JP2007510411A - Nadph消費生合成経路のために最適化された微生物菌株 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】本発明の菌株はNADPHを消費するバイオトランスフォーメーションプロセスで利用できる。それらの菌株は、NADPHを酸化する1つまたは複数の活性が制限されていることを特徴とする。
【選択図】なし
Description
1)物質が簡単な炭素源から微生物によって生成される、発酵(たとえば、グルコースの存在下でのC.グルタミカムの発酵によるリジンの生成について述べる、国際公開第01/02547号)。
2)微生物による、所与の補基質の興味のある物質への生物変換(たとえばR−ピペリジンの誘導体の生成について述べる、国際公開第00/12745号、およびタガトースの生成について述べる、国際公開第00/68397号)。補基質は同化されず、炭素源とは異なり、バイオマスおよび生物変換に必要なNADPHを生成するためのみに使用される。
a)その増殖に好都合であり、NADPHを除いて、発酵または生物変換によるバイオトランスフォーメーションを実施するために必要な物質を含有する適切な培養培地における、本発明に従って最適化された微生物の培養での増殖。
b)培地からの興味のある物質の抽出および必要ならばその精製。
a)E.コリによる生物変換
METabolic EXplorer社が開発した化学量論モデルであるアルゴリズムMetOpt(登録商標)−Coliを使用して予測モデル化を実施し、それを用いると1)エチルアセトアセテートからのエチル−3−ヒドロキシブチラートの最大生成収率と、2)細胞が増殖して、最大生物変換収率に達するために必要な増殖および酸化還元平衡への要求を満足する、グルコースからの最良の流量分布を決定することが可能であった。
本発明に従って最適化された菌株の理論的最適収率をさらに改善するために、さらなる修飾、たとえばzwf、gnd、pntA、pntBまたはicdでありうる少なくとも1つの遺伝子の過剰発現および/またはedd、aceA、aceBまたはaceKでありうる少なくとも1つの遺伝子の欠失を実施できる。
METabolic EXplorer社が開発した化学量論モデルであるアルゴリズムMetOpt(登録商標)−Scereを使用して予測モデル化を実施し、それを用いると1)エチルアセトアセテートからのエチル−3−ヒドロキシブチラートの最大生成収率と、2)細胞が増殖して、最大生物変換収率に達するために必要な増殖および酸化還元平衡への要求を満足する、グルコースからの最良の流量分布を決定することが可能であった。
本発明に従って最適化された菌株の理論的最適収率をさらに改善するために、さらなる修飾、たとえばZWF、SOL1、SOL2、SOL3、SOL4、GND1、GND2、IDP1、IDP2またはIDP3でありうる少なくとも1つの遺伝子の過剰発現および/またはICL1またはDAL7でありうる少なくとも1つの遺伝子の欠失を実施できる。
udhA遺伝子の不活性化は、DatsenkoおよびWanner(One−step inactivation of chromosomal genes in Escherichia coli K−12 using PCR products,Prac.Natl.Acad.,Sci.USA,2000,97:6640−6645)によって述べられた方法を使用して、相同組換えによって実施した。
DudhAF
ggtgcgcgcgtcgcagttatcgagcgttatcaaaatgttggcggcggttgcacccactggggcaccatcccgtcgaaagcCATATGAATATCCTCCTTAG
DudhAR
CccagaatctcttttgtttcccgatggaacaaaattttcagcgtgcccacgttcatgccgacgatttgtgcgcgtgccagTGTAGGCTGGAGCTGCTTCG
UdhaF
Ggccgctcaggatatagccagataaatgac
UdhaR
Gcgggatcactttactgccagcgctggctg
DqorF
ggtggcccggaagtacttcaagccgtagagttcactcctgccgatccggcggagaatgaaatccaggtcgaaaataaagcCATATGAATATCCTCCTTAG
DqorR
cgcccggctttccagaatctcatgcgcacgctgcgcatccttcagcggatatttctgctgctcggcgacatcgaccttaaTGTAGGCTGGAGCTGCTTCG
QorF
Cgcccaacaccgactgctccgcttcgatcg
QorR
cagcgttatgaccgctggcgttactaaggg
プラスミドpSK−PgapAは、プロモータgapAのベクターpBluescript−SK(pSK)への挿入によって作成した。これを行うために、E.コリのプロモータgapAを、染色体DNAからポリメラーゼPwoを用いて増幅した。
Ome119_GRE2F (NdeI)
Acgtacgtggcatatgtcagttttcgtttcaggtgctaacggg
Ome120_GRE2R (PstI)
Acgtacctgcagttatattctgccctcaaattttaaaatttggg
−生物変換段階での各菌株のバイオマスの時間経過
−細胞外培地に生成されたエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−細胞中に蓄積したエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−エチル−3−ヒドロキシブチラートに関しての生産性
−収率グルコース/エチル−3−ヒドロキシブチラート
実施例2で述べた方法および以下のオリゴヌクレオチドを使用して、菌株E.コリ[Δ(udhA,qor)](実施例2)における遺伝子pgiの不活性化を実施した。
DpgiF
ccaacgcagaccgctgcctggcaggcactacagaaacacttcgatgaaatgaaagacgttacgatcgccgatctttttgcTGTAGGCTGGAGCTGCTTCG
DpgiR
gcgccacgctttatagcggttaatcagaccattggtcgagctatcgtggctgctgatttctttatcatctttcagctctgCATATGAATATCCTCCTTAG
pgiF
gcggggcggttgtcaacgatggggtcatgc
pgiR
cggtatgatttccgttaaattacagacaag
−生物変換段階での各菌株のバイオマスの時間経過
−細胞外培地に生成されたエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−細胞中に蓄積したエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−エチル−3−ヒドロキシブチラートに関しての生産性
−収率グルコース/エチル−3−ヒドロキシブチラート
実施例2で述べた方法および以下のオリゴヌクレオチドを使用して、菌株E.コリ[Δ(udhA,qor,pgi)](実施例4)における遺伝子eddの不活性化を実施した。
DeddF (1932582-1932499)
CgcgcgagactcgctctgcttatctcgcccggatagaacaagcgaaaacttcgaccgttcatcgttcgcagttggcatgcggTGTAGGCTGGAGCTGCTTCG
DeddR (1930866-1930943)
cgcaaggcgctgaataattcacgtcctgttcccacgcgtgacgcgctcaggtcaggaatgtgcggttcgcgagcagccCATATGAATATCCTCCTTAG
EddF (1932996-1932968)
Gggtagactccattactgaggcgtgggcg
EddR (1930439-1930462)
Ccccggaatcagaggaatagtccc
−生物変換段階での各菌株のバイオマスの時間経過
−細胞外培地に生成されたエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−細胞中に蓄積したエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−エチル−3−ヒドロキシブチラートに関しての生産性
−収率グルコース/エチル−3−ヒドロキシブチラート
実施例2で述べた方法および以下のオリゴヌクレオチドを使用して、菌株E.コリ[Δ(udhA,qor)](実施例2)における遺伝子pfkAおよびpfkBの不活性化を実施した。
DpfkAF
ggt gtg ttg aca agc ggc ggt gat gcg cca ggc atg aac gcc gca att cgc ggg gtt gtt cgt tct gcg ctg aca gaa ggTGTAGGCTGGAGCTGCTTCG
DpfkAR
Ttcgcgcagtccagccagtcacctttgaacggacgcttcatgttttcgatagcgtcgatgatgtcgtggtgaaccagctgcatatgaatatcctccttag
PfkAF
Cgcacgcggcagtcagggccgacccgc
PfkAR
ccctacgccccacttgttcatcgcccg
DpfkBF (1804421-1804499)
gcgccctctctcgatagcgcaacaattaccccgcaaatttatcccgaaggaaaactgcgctgtaccgcaccggtgttcgTGTAGGCTGGAGCTGCTTCG
DpfkBR (1805320-1805241)
gcgggaaaggtaagcgtaaattttttgcgtatcgtcatgggagcacagacgtgttccctgattgagtgtggctgcactccCATATGAATATCCTCCTTAG
PfkBF (1803996-1804025)
tggcaggatcatccatgacagtaaaaacgg
PfkBR (1805657-1805632)
gccggttgcactttgggtaagccccg
−生物変換段階での各菌株のバイオマスの時間経過
−細胞外培地に生成されたエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−細胞中に蓄積したエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−エチル−3−ヒドロキシブチラートに関しての生産性
−収率グルコース/エチル−3−ヒドロキシブチラート
多酵素複合体ピルビン酸デヒドロゲナーゼに関与するNAD依存性ジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼをコード化する遺伝子lpdを、初期菌株が野生菌株の代わりに実施例4で述べた菌株E.コリ[Δ(udhA,qor,pgi)]であることを除いて、実施例2で述べた方法を使用して欠失させた。修飾菌株の作成および選択は、富栄養培地(たとえばLB)で実施した。得られた菌株はE.コリ[Δ(udhA,qor,pgi,lpd)]であった。
−生物変換段階での各菌株のバイオマスの時間経過
−細胞外培地に生成されたエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−細胞中に蓄積したエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−エチル−3−ヒドロキシブチラートに関しての生産性
−収率グルコース/エチル−3−ヒドロキシブチラート
プラスミドpYGKは、ベクターpYPG2のプロモータPpgk、マルチクローニング部位およびターミネータcyc1の、ベクターpBluescript−SK(pSK)への挿入によって作成した。これを行うために、プロモータPpgk、マルチクローニング部位、およびターミネータcyc1をベクターpYPG2からPfu Turboポリメラーゼを用いて増幅した。得られたPCR生成物を次に、制限酵素SacII−NotIによって消化して、制限酵素ApaI−SmaIによって消化し、連結し、制限酵素NotI−SacIIによって消化し、脱リン酸化したベクターpSKに連結して、プラスミドpYGKを得た。
Ome376_Gre2 pYGK F (SmaI)
Acgtacgtcccccgggaaaaatgtcagttttcgtttcaggtgc
Ome377_Gre2 pYGK R (ApaI)
ACGTACGGGCCCTTATATTCTGCCCTCAAATTTTAAAATTTGGG
遺伝子ZTA1の不活性化は、マーカー(抗生物質耐性、栄養要求性)を挿入すると同時に、関与する遺伝子の大半を欠失させることによって実施した。使用した技法は、Brachmannらによって述べられている(Designer deletion strains derived from Saccharomyces cerevisae S288C:a useful set of strains and plasmids for PCR−mediated gene disruption and other applications,Yeast,1998,14:115−32)。Wachらによって述べられた方法を使用することも可能である(New heterologous modules for classical or PCR−based gene disruptions in Saccharomyces cerevisiae,Yeast,1994,10:1793−1808)。
−生物変換段階での各菌株のバイオマスの時間経過
−細胞外培地に生成されたエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−細胞中に蓄積したエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−エチル−3−ヒドロキシブチラートに関しての生産性
−収率グルコース/エチル−3−ヒドロキシブチラート
実施例9で述べた方法および以下のオリゴヌクレオチドを使用して、菌株S.セレビシエ[Δ(ZTA1)pRSGK−GRE2p]における遺伝子PGI1の不活性化を実施した。
Dpgi1F
CCAACGCAGACCGCTGCCTGGCAGGCACTACAGAAACACTTCGATGAAATGAAAGACGTTACGATCGCCGATCTTTTTGCTGTAGGCTGGAGCTGCTTCG
Dpgi1R
GCGCCACGCTTTATAGCGGTTAATCAGACCATTGGTCGAGCTATCGTGGCTGCTGATTTCTTTATCATCTTTCAGCTCTGCATATGAATATCCTCCTTAG
Pgi1F
GCGGGGCGGTTGTCAACGATGGGGTCATGC
Pgi1R
CGGTATGATTTCCGTTAAATTACAGACAAG
−生物変換段階での各菌株のバイオマスの時間経過
−細胞外培地に生成されたエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−細胞中に蓄積したエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−エチル−3−ヒドロキシブチラートに関しての生産性
−収率グルコース/エチル−3−ヒドロキシブチラート
実施例9で述べた方法および以下のオリゴヌクレオチドを使用して、菌株S.セレビシエ[Δ(ZTA1)]において遺伝子PFK1およびPFK2を欠失させた。
Dpfk1F
ATGCAATCTCAAGATTCATGCTACGGTGTTGCATTCAGATCTATCATCACAAATGATGAAAAGCTTCGTACGCTGCAGGTCG
Dpfk1R
TTTGTTTTCAGCGGCTAAAGCGGCTACCTCAGCTCTCAACTTTAATCTACCGGACAGGATGGGCCACTAGTGGATCTGATATC
Pfk1 int F
GCTTTCTTAGAAGCTACCTCCG
Pfk1 int R
GAACCGACAAGACCAACAATGG
Pfk2 int F
CAGTTGTACACTTTGGACCC
Pfk2 int R
GATCAGCACCAGTCAAAGAACC
−生物変換段階での各菌株のバイオマスの時間経過
−細胞外培地に生成されたエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−細胞中に蓄積したエチル−3−ヒドロキシブチラートの量
−エチル−3−ヒドロキシブチラートに関しての生産性
−収率グルコース/エチル−3−ヒドロキシブチラート
発明者らは、予測モデル化(実施例1)と実施例3、4、5、6、7、9、10および11に述べた実験結果との間に密接な相関を見出した。
実施例12は、METabolic EXplorer社によって開発されたモデルMetOpt(登録商標)が生物変換に利用可能であり、発酵などのバイオトランスフォーメーションにより一般的に利用可能なはずであることを示している。
a)グルコースの発酵によるシステインの生成の場合
本発明に従って最適化された菌株の理論的最適収率をさらに改善するために、さらなる修飾、たとえばzwf、gnd、pntA、pntBまたはicdでありうる少なくとも1つの遺伝子の過剰発現および/またはedd、aceA、aceBまたはaceKでありうる少なくとも1つの遺伝子の欠失を実施できる。
3−ヒドロキシプロピオナートの生成は、3−ヒドロキシプロピオナート合成経路の酵素、たとえばChloroflexus aurantiacusのマロニル−coAレダクターゼをコード化する遺伝子を含有するE.コリの菌株において実施した(Hugler et al.,Journal of Bacteriology,2002,184:2404−2410)。
本発明に従って最適化された菌株の理論的最適収率をさらに改善するために、さらなる修飾、たとえばzwf、gnd、pntA、pntBまたはicdでありうる少なくとも1つの遺伝子の過剰発現および/またはedd、aceA、aceBまたはaceKでありうる少なくとも1つの遺伝子の欠失を実施できる。
実施例12は、METabolic EXplorer社によって開発されたモデルMetOpt(登録商標)が生物変換に利用可能であり、発酵などのバイオトランスフォーメーションにより一般的に利用可能なはずであることを示している。
遺伝子PFK1およびPFK2が欠失した菌株は、ヒドロコルチゾンを生成することができず、生存可能ですらない可能性がある。これは、ヒドロコルチゾンの生成がNADPH要件によってよりも、炭素要求によってより制限されるためである。1つの解決策は、酵母におけるトランスヒドロゲナーゼタイプ活性の弱い発現を可能にすることである。しかしながらモデル化は、PGII遺伝子が欠失されたときほどにはヒドロコルチゾン生成が高くならないことを示している。
Claims (13)
- NADPH酸化活性の1つ以上が制限されていることを特徴とする、微生物の菌株。
- NADPH酸化活性の1つ以上がキノンオキシドレダクターゼおよび/または可溶性トランスヒドロゲナーゼをコード化する1つ以上の遺伝子の欠失によって制限されていることを特徴とする、請求項1に記載の菌株。
- NADP+還元酵素活性の1つ以上に好都合である修飾も受けていることを特徴とする、請求項1および2のいずれかに記載の菌株。
- ホスホグルコースイソメラーゼおよび/またはホスホフルクトキナーゼをコード化する1つ以上の遺伝子の欠失を受けていることを特徴とする、請求項3に記載の菌株。
- NADPを優先的に利用させるためにジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼおよび/またはグリセルアルデヒド3−ホスフェートデヒドロゲナーゼをコード化する1つ以上の遺伝子の修飾も受けていることを特徴とする、請求項1〜4のいずれかに記載の菌株。
- グルコース6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、または6−ホスホグルコノラクトナーゼ、または6−ホスホグルコナートデヒドロゲナーゼ、またはイソシトレートデヒドロゲナーゼまたは膜結合性トランスヒドロゲナーゼをコード化する1つ以上の遺伝子も過剰発現することを特徴とする、請求項1〜5のいずれかに記載の菌株。
- 6−ホスホグルコナートデヒデヒドラターゼ、またはマレートシンターゼ、またはイソシトレートリアーゼ、またはイソシトレートデヒドロゲナーゼキナーゼ/ホスファターゼをコード化する1つ以上の遺伝子の欠失も受けていることを特徴とする、請求項1〜6のいずれかに記載の菌株。
- 興味のある物質のバイオトランスフォーメーションに関与する酵素をコード化する1つ以上の内在性または外来性遺伝子を保有することを特徴とする、請求項1〜7のいずれかに記載の菌株。
- 1つ以上の選択マーカー遺伝子を保有することを特徴とする、請求項1〜8のいずれかに記載の菌株。
- アスペルギルス種、バチラス種、ブレビバクテリウム種、クロストリジウム種、コリネバクテリウム種、エシェリキア種、グルコノバクター種、ペニシリウム種、ピキア種、シュードモナス種、ロドコッカス種、サッカロミセス種、ストレプトミセス種、キサントモナス種、またはカンジダ種から選択されることを特徴とする、請求項1〜9のいずれかに記載の菌株。
- 興味のある物質のバイオトランスフォーメーションに関与する1つ以上の酵素をコード化する1つ以上の遺伝子および/または1つ以上の選択マーカー遺伝子を含有する適切なベクターによって菌株を変換すること、あるいは過剰発現させる1つまたは複数の遺伝子を制御する内在性の1つまたは複数のプロモータの強度を変更することのどちらかによる、NADPを優先的に利用させるための、キノンオキシドレダクターゼおよび/または可溶性トランスヒドロゲナーゼをコード化する1つ以上の遺伝子の欠失、ならびに必要ならばホスホグルコースイソメラーゼ、またはホスホフルクトキナーゼ、または6−ホスホグルコナートデヒドラターゼ、またはマレートシンターゼ、またはイソシトレートリアーゼまたはイソシトレートデヒドロゲナーゼキナーゼ/ホスファターゼをコード化する1つ以上の遺伝子の欠失、ならびに/またはジヒドロリポアミドデヒドロゲナーゼおよび/またはグリセルアルデヒド3−ホスフェートデヒドロゲナーゼをコード化する1つ以上の遺伝子の修飾であって、適切な手段によって実施される修飾および欠失、ならびに/またはグルコース6−ホスフェートデヒドロゲナーゼ、または6−ホスホグルコノラクトナーゼ、または6−ホスホグルコナートデヒドロゲナーゼ、またはイソシトレートデヒドロゲナーゼまたは膜トランスヒドロゲナーゼをコード化する1つ以上の遺伝子の過剰発現を含むことを特徴とする、請求項1〜10のいずれかに記載の最適化された菌株を調製する方法。
- 少なくとも1つのステップがNADPH依存性である生合成経路によって形成される興味のある物質の生成のための方法であって、
a)その増殖に好都合であり、NADPHを除いて、発酵または生物変換によるバイオトランスフォーメーションを実施するために必要な物質を含有する適切な培養培地における、請求項1〜10のいずれかに記載の最適化された微生物の培養での増殖と、
b)培地からの興味のある物質の抽出および必要ならばその精製、
を含むことを特徴とする方法。 - 興味のある物質がアミノ酸、ビタミン、ステロール、フラボノイド、脂肪酸、有機酸、ポリオール、またはヒドロキシエステルであることを特徴とする、請求項12に記載の方法。
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