JP2007502300A - Gsk−3インヒビターおよびその使用 - Google Patents
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Abstract
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)の活性を阻害するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体をヒトまたは動物被験体に投与することによって骨減量を処置または予防する方法、上記化合物を含有する薬学的組成物、ならびに上記化合物および組成物の単独または他の薬学的に活性な薬剤と組み合わせての使用に関する。本発明の化合物の投与によって処置または予防される骨減量としては、オステオペニア、骨粗鬆症、薬物療法、閉経後骨減量、加齢、活動停止、食餌、リウマチ、慢性関節リウマチ、ページェット病、歯周疾患、癌、癌処置、または骨折に関連する骨減量が挙げられるが、それらに限定されない。
Description
(関連出願の相互参照)
本出願は、2003年8月13日出願の米国特許出願第60/494、859号の優先権を主張する。上記仮出願の開示は、参照によって、その全体がすべての目的に関して、本明細書中に完全に記載されているのと同様に、本明細書に参考として援用される。
本出願は、2003年8月13日出願の米国特許出願第60/494、859号の優先権を主張する。上記仮出願の開示は、参照によって、その全体がすべての目的に関して、本明細書中に完全に記載されているのと同様に、本明細書に参考として援用される。
(発明の背景)
(1.発明の分野)
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)の活性を阻害するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体を、ヒトまたは動物被験体に投与することによって、骨減量を処置または予防する方法に関する。本発明は、さらに、上記化合物を含有する医薬品組成物、ならびに骨形成の促進における前記化合物および組成物の単独または他の薬学的に活性な成分との組み合わせのどちらかでの使用に関する。
(1.発明の分野)
本発明は、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)の活性を阻害するピリミジン誘導体およびピリジン誘導体を、ヒトまたは動物被験体に投与することによって、骨減量を処置または予防する方法に関する。本発明は、さらに、上記化合物を含有する医薬品組成物、ならびに骨形成の促進における前記化合物および組成物の単独または他の薬学的に活性な成分との組み合わせのどちらかでの使用に関する。
(2.技術水準)
(参考文献)
本節では、以下の文献刊行物が引用される。以下で特定されるすべての刊行物は、各個々の刊行物が具体的にかつ個々にその全体が参考として援用されるのと同じ程度に、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
(参考文献)
本節では、以下の文献刊行物が引用される。以下で特定されるすべての刊行物は、各個々の刊行物が具体的にかつ個々にその全体が参考として援用されるのと同じ程度に、それらの全体が本明細書に参考として援用される。
骨形成は、間葉系前駆細胞依存性である。これらの細胞は、骨芽細胞に分化し得るだけでなく、脂肪細胞、筋細胞およびその他の細胞型にも分化し得る(Asakuraら、2001およびC
aplanら、2001)。Wntは、発生過程を含む多くの細胞事象を調節する分泌型シグナル伝達タンパク質のファミリーである。脂肪形成と、他の系統への分化との間には、インビトロおよびインビボで逆数関係が存在し、その結果、骨または筋肉の減量は、同じ組織内の脂肪細胞の数の増加と関連する(Nuttallら、2000およびKirklandら、2002)。多分化能間葉系前駆細胞の細胞運命を支配する調節因子の一つの候補は、インビトロで脂肪形成を阻害するWnt10bである(Rossら、2000およびBennettら、2002)。正規のシグナル伝達経路では、分泌されたWnt類は、frizzled受容体およびLRP補助受容体を介して作用してグリコーゲンシンターゼキナーゼ3を阻害し、β−カテニンを安定化し、T細胞因子TCF/リンパ増殖因子LEFの転写因子の活性に影響を及ぼす(Moonら、2002およびHe、2003)。正規のWntシグナル伝達が活性化すると、脂肪細胞変換が阻害され、前駆脂肪細胞中でWntシグナル伝達が阻害されると、自発性脂肪形成が引き起こされる。内因性阻害Wntの最善の候補は、脂肪細胞変換を妨げ、脂肪細胞ではなく前駆細胞において発現するWnt10bである。WO第99/65897号に開示されているGSK3インヒビターCHIR99021、6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルは、Wntを活性化し、従って脂肪細胞変換を妨げることによって、3T3−L1前駆脂肪細胞において、インビトロで、Wntシグナル伝達を模倣することが見いだされた(Bennettら、2002)。
aplanら、2001)。Wntは、発生過程を含む多くの細胞事象を調節する分泌型シグナル伝達タンパク質のファミリーである。脂肪形成と、他の系統への分化との間には、インビトロおよびインビボで逆数関係が存在し、その結果、骨または筋肉の減量は、同じ組織内の脂肪細胞の数の増加と関連する(Nuttallら、2000およびKirklandら、2002)。多分化能間葉系前駆細胞の細胞運命を支配する調節因子の一つの候補は、インビトロで脂肪形成を阻害するWnt10bである(Rossら、2000およびBennettら、2002)。正規のシグナル伝達経路では、分泌されたWnt類は、frizzled受容体およびLRP補助受容体を介して作用してグリコーゲンシンターゼキナーゼ3を阻害し、β−カテニンを安定化し、T細胞因子TCF/リンパ増殖因子LEFの転写因子の活性に影響を及ぼす(Moonら、2002およびHe、2003)。正規のWntシグナル伝達が活性化すると、脂肪細胞変換が阻害され、前駆脂肪細胞中でWntシグナル伝達が阻害されると、自発性脂肪形成が引き起こされる。内因性阻害Wntの最善の候補は、脂肪細胞変換を妨げ、脂肪細胞ではなく前駆細胞において発現するWnt10bである。WO第99/65897号に開示されているGSK3インヒビターCHIR99021、6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルは、Wntを活性化し、従って脂肪細胞変換を妨げることによって、3T3−L1前駆脂肪細胞において、インビトロで、Wntシグナル伝達を模倣することが見いだされた(Bennettら、2002)。
ステロイド誘発骨粗鬆症を促進する上でのグルココルチコイドステロイドの作用の研究によると、キナーゼGSK3βは、GSK3βの活性化によって骨芽細胞の細胞周期を撹乱することによって、この疾患に重要な役割を果たし得ることが示された(Smithら、2002)。グリコーゲンシンターゼキナーゼ−3としても知られるGSK3は、αおよびβの二つのアイソフォームが同定されているセリン/トレオニンキナーゼである。GSK3β自体が、タンパク質合成、細胞増殖、細胞分化およびアポトーシスから免疫増強にわたる広い範囲の細胞機能に影響を及ぼすWntおよび成長因子経路に参加しているので、グルココルチコイドがGSK3βに影響を及ぼす作用機序および特定の経路は不明である。
(発明の要旨)
本発明は、ヒトまたは動物被験体の骨減量を処置または予防するための組成物および方法を提供する。一つの局面では、本発明は、次式(I):
本発明は、ヒトまたは動物被験体の骨減量を処置または予防するための組成物および方法を提供する。一つの局面では、本発明は、次式(I):
Wは、任意に置換される炭素または窒素であり、
XおよびYは、独立に、窒素、酸素、および任意に置換される炭素からなる群から選ばれ、
Aは、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシルおよび任意に置換される低級アルキル、シクロ低級アルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、R1′、R2′、R3′およびR4′は、独立に、水素および任意に置換される低級アルキルからなる群から選ばれ、
R5およびR7は、独立に、水素、ハロおよび任意に置換される低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアリールスルホンアミドからなる群から選ばれ、
R6は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、置換または非置換の低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、ヘテロアラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、およびアリールスルホンアミドからなる群から選ばれる。
本発明のいくつかの実施形態では、式(IV)および(V)、
本発明の別の局面は、ヒトまたは動物被験体の骨減量を処置または予防する方法を提供し、この方法は、化合物(VI)または薬学的に受容可能な化合物(VI)の塩、立体異性体、互変異性体、水和物または溶媒和化合物を含む本明細書に開示される化合物を、このヒトまたは動物被験体に投与する工程を含み、上記化合物(VI)は、6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルであり、式:
本発明の化合物の投与によって処置または予防される骨減量としては、オステオペニア、骨粗鬆症、薬物療法、閉経後骨減量、加齢、活動停止(disuse)、食餌、リウマチ、慢性関節リウマチ、ページェット病、歯周疾患、癌、癌処置、または骨折に関連する骨減量が挙げられるが、それらに限定されない。薬物治療療法の一部としてのステロイド投与によって、または癌処置の間の細胞毒性薬剤の使用によって起こる骨減量も、本発明の化合物の投与によって処置または予防される。本発明が意図する骨減量に関連する癌および癌処置は、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌または肺癌を含む。
本発明のさらに別の局面は、式(I)、(IV)、(V)または(VI)を有する本発明の化合物または薬学的に受容可能なそれらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体、水和物または溶媒和物を、ヒトまたは動物被験体に投与することによって、骨の生成または骨の成長を増加または促進する方法を提供する。
本発明は、さらに、式(I)、(IV)、(V)または(VI)を有する化合物またはそれらの化合物の薬学的に受容可能な塩、立体異性体、互変異性体、水和物または溶媒和物のヒトまたは動物被験体への投与によって、骨折を治癒させる方法を提供する。本明細書に開示される化合物の投与によって、腰または脊柱の骨折を含む任意の骨折を処置し得る。
本発明は、式(I)、(IV)、(V)または(VI)を有する化合物またはその薬学的に受容可能な塩、立体異性体、互変異性体、水和物または溶媒和物を、骨減量の処置または予防のための少なくとも一つの別の薬剤と組み合わせて、ヒトまたは動物被験体に投与する工程を含む、ヒトまたは動物被験体の骨減量を処置または予防する方法も提供する。
本発明は、さらに、式(I)、(IV)、(V)または(VI)を有する化合物、薬学的に受容可能なそれらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体、水和物または溶媒和物と、骨減量の処置または予防のための少なくとも一つの別の薬剤とを含む組成物を提供する。
本発明によってこれらの方法および組成物に使用するために提供される別の薬剤としては、エストロゲン、カルシウム、抗吸収薬剤、ラロキシフェン、カルシトニン、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、ゾレドロン酸、リセドロネートおよびチルドロネートが挙げられる。副甲状腺ホルモン、あるいは組換え型または合成副甲状腺ホルモンなどの骨形成促進薬剤も含まれる。
本発明は、骨減量の予防または処置のための医薬品の製造における式(I)、(IV)、(V)または(VI)を有する化合物または薬学的に受容可能なそれらの化合物の塩、立体異性体、互変異性体、水和物または溶媒和物の使用を提供する。
本発明の方法、化合物および組成物は、糖尿病、アルツハイマー病およびその他の神経変性障害、肥満、アテローム硬化性心血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、虚血、特に脳虚血、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全または癌の処置におけるように、GSK3活性によって媒介される障害の予防または処置において、単独または薬学的に活性な他の薬剤と組み合わせて使用され得る。
(詳細な説明)
本発明によれば、ヒトまたは動物被験体の骨減量の処置または予防において、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)活性の阻害のための化合物、組成物および方法が提供される。一つの局面では、本発明は、式(I):
本発明によれば、ヒトまたは動物被験体の骨減量の処置または予防において、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3(GSK3)活性の阻害のための化合物、組成物および方法が提供される。一つの局面では、本発明は、式(I):
Wは、任意に置換される炭素または窒素であり、
XおよびYは、独立に、窒素、酸素および任意に置換される炭素からなる群から選ばれ、
Aは、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシルおよび任意に置換される低級アルキル、シクロ低級アルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリール、およびヘテロアリールからなる群から選ばれ、R1′、R2′、R3′およびR4′は、独立に、水素および任意に置換される低級アルキルからなる群から選ばれ、
R5およびR7は、独立に、水素、ハロおよび任意に置換される低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アラルキルアミノ、ヘテロアラルキルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキル、およびアリールスルホンアミドからなる群から選ばれ、
R6は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノおよび置換または非置換の低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニル、およびアリールスルホンアミドからなる群から選ばれる。
現時点で好ましい本発明の一つの実施形態では、XおよびYの少なくとも一つは窒素である。このグループの代表的な化合物は、XおよびYの一方が窒素であり、XおよびYの他方が酸素または任意に置換される炭素である化合物を含む。好ましくは、XおよびYはともに窒素である。
構成要素Aは、3個から10個の炭素環原子および必要に応じて1つ以上の環ヘテロ原子を有する芳香族環であり得る。従って、一つの実施形態では、Aは、任意に置換される炭素環アリールであり得る。あるいは、Aは、例えば置換または非置換のピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チオフェニル、フラニル、キノリニル、プリニル、ナフチル、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジルおよびベンゾイミダゾリルなどの任意に置換されるヘテロアリールであり、少なくとも一つ、多くても3つを超えない置換基で置換されていてもよい。代表的な置換基は、独立に、例えばニトロ、アミノ、シアノ、ハロ、チオアミド、アミジノ、オキサミジノ、アルコキシアミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、低級アルキルアミノ低級アルコキシ、低級アルキルカルボニル、低級アラルキルカルボニル、低級ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキルおよびシアノアルキルからなる群から選ぶことができる。
本発明のいくつかの実施形態では、Aは、式
本発明の他の実施形態では、R1、R2、R3およびR4の少なくとも一つは、水素、あるいは、ハロ低級アルキル、ヘテロシクロアミノアルキルおよび低級アルキルアミノ低級アルキルからなる群から選ばれる非置換または置換の低級アルキル;あるいは低級アルキルアミノ低級アルキルである。現時点で好ましい本発明の実施形態は、R1、R2およびR3は水素であり、R4は、水素、メチル、エチル、アミノエチル、ジメチルアミノエチル、ピリジルエチル、ピペリジニル、ピロリジニルエチル、ピペラジニルエチルおよびモルホリニルエチルからなる群から選ばれる化合物を含む。
本発明の他の実施形態は、R5およびR7の少なくとも一つは置換および非置換のアリール、ヘテロアリールおよびビアリールからなる群から選ばれる式(I)の化合物を含む。いくつかの実施形態では、R5およびR7の少なくとも一つは、式(III):
いくつかの実施形態では、本発明は、R10、R11、R13およびR14は水素であり、かつR12は、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキル、アミノカルボニル、アルキルアミノカルボニルおよびシアノからなる群から選ばれる化合物;R11、R13およびR14は水素であり、かつR10およびR12は、独立に、ハロ、低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハロ低級アルキルおよびシアンからなる群から選ばれる化合物;R10、R11、R13およびR14は水素であり、かつR12はヘテロアリールである化合物;R10、R11、R13およびR14は水素であり、かつR12はヘテロシクロアルキルである化合物;ならびにR10、R11、R12、R13およびR14の少なくとも一つはハロであり、かつR10、R11、R12、R13およびR14の残りは水素である化合物を提供する。好ましくは、R5およびR7の少なくとも一つは、ジクロロフェニル、ジフルオロフェニル、トリフルオロメチルフェニル、クロロフルオロフェニル、ブロモクロロフェニル、エチルフェニル、メチルクロロフェニル、イミダゾリルフェニル、シアノフェニル、モルホリノフェニルおよびシアノクロロフェニルからなる群から選ばれる。
本発明の他の代表的な実施形態では、式(I)のR6は、例えばアラルキル、ヒドロキシアルキル、アミノアルキル、アミノアラルキル、カルボニルアミノアルキル、アルキルカルボニルアミノアルキル、アリールカルボニルアミノアルキル、アラルキルカルボニルアミノアルキル、アミノアルコキシアルキルおよびアリールアミノアルキルなどの置換アルキル;アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルコキシカルボニルアミノ、アリールアルキルアミノ、アリールカルボニルアミノ、アルキルチオカルボニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールアミノアルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノおよびヘテロアラルキルカルボニルアミノなどの置換アミノ;または非置換または置換のアミノカルボニル、アルキルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニルおよびアルキルアミノアルキルオキシカルボニルなどの置換カルボニルであり得る。他の実施形態では、R6は、アミジノ、グアニジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、シクロアミド、ヘテロシクロアミド、シクロチオアミドおよびヘテロシクロ低級アルキルからなる群から選ばれ得る。さらにまた他の実施形態では、R6は、例えば、置換または非置換のピリジル、ピリミジニル、チアゾリル、インドリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、ピラジニル、トリアゾリル、チエニル、フラニル、キノリニル、ピロロピリジル(pyrrolyopyridyl)、ベンゾチアゾリル、ベンゾピリジル、ベンゾトリアゾリルおよびベンゾイミダゾリルなどのアリールまたはヘテロアリールであり得る。
本明細書で用いられる代表的なヘテロシクロ基は、例えば、下に示すもの(下に示す置換基およびその他の置換基の結合点は左上の結合手による)を含む。本明細書の開示内容によって有機化学および薬化学分野の当業者には自明であるように、これらのヘテロシクロ基は、さらに置換されていてもよく、さまざまな位置で結合されていてもよい。
代表的なヘテロアリール基は、例えば、下に示すものを含む。本明細書の開示内容によって有機化学および薬化学分野の当業者には自明であるように、これらのヘテロアリール基は、さらに置換されていてもよく、さまざまな位置で結合されていてもよい。
代表的なシクロイミド基およびヘテロシクロイミド基は、例えば、下に示すものを含む。本明細書の開示内容によって有機化学および薬化学分野の当業者には自明であるように、これらのシクロイミド基およびヘテロシクロイミド基は、さらに置換されていてもよく、さまざまな位置で結合されていてもよい。
代表的な置換アミジノ基およびヘテロシクロアミジノ基は、例えば、下に示すものを含む。本明細書の開示内容によって有機化学および薬化学分野の当業者には自明であるように、これらのアミジノ基およびヘテロシクロアミジノ基は、さらに置換されていてもよい。
代表的な置換アルキルカルボニルアミノ基、アルキルオキシカルボニルアミノ基、アミノアルキルオキシカルボニルアミノ基およびアリールカルボニルアミノ基は、例えば、下に示すものを含む。本明細書の開示内容によって有機化学および薬化学分野の当業者には自明であるように、これらの基は、さらに置換されていてもよい。
代表的な置換アミノカルボニル基は、例えば、下に示すものを含む。本明細書の開示内容によって有機化学および薬化学分野の当業者には自明であるように、これらのヘテロシクロ基は、さらに置換されていてもよい。
代表的な置換アルコキシカルボニル基は、例えば、下に示すものを含む。本明細書の開示内容によって有機化学および薬化学分野の当業者には自明であるように、これらのアルコキシカルボニル基は、さらに置換されていてもよい。
いくつかの実施形態では、本発明の化合物は、構造式:
ミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル、6−[2−({2−[(6−アミノ−5−ニトロ(2−ピリジル))アミノ]エチル}アミノ)−4−(2,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−5−イル]−3−ピロリノ[3,4−b]ピリジン−5,7−ジオン、N−[2−({2−[(6−アミノ−5−ニトロ(2−ピリジル))アミノ]エチル}アミノ)−4−(2,4−ジクロロフェニル)ピリミジン−5−イル]−2−(メチルアミノ)アセトアミド、{2−[(6−アミノ−5−ニトロ(2−ピリジル))アミノ]エチル}[4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミン、6−[(2−{[4−(4−ブロモ−2−クロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル、{2−[(6−アミノ−5−ニトロ(2−ピリジル))アミノ]エチル}[4−(2−クロロ−4−フルオロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミンおよび6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(5−クロロ−2−オキソヒドロピリジル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルが挙げられる。
他の実施形態では、本発明は、構造式:
好ましい式(I)の化合物は、次式:
別の局面では、本発明は、薬学的に許容されるキャリアとともにヒト被験体または動物被験体に投与されるとき、ヒト被験体または動物被験体のGSK3活性を調節するのに有効な量の式Iの化合物を含む組成物を提供する。
さらに他の実施形態では、本発明は、ヒト被験体または動物被験体のGSK3活性を阻害する方法を提供し、前記方法は、GSK3を阻害する量の上記式(I)の化合物を前記ヒト被験体または動物被験体に投与することを含む。
本発明は、さらに、ヒト被験体または動物被験体のGSK3媒介疾患にかかっているヒトまたは動物被験体を処置する方法を提供し、前記方法は、処置のために有効な量の式(I)の化合物を単独で、または処置のために活性な他の薬剤と組み合わせて、前記ヒトまたは動物被験体に投与することを含む。
上記を含む本明細書全体を通じて使用される場合、以下の用語は、下記で定義される意味を有する。
本明細書では、「グリコーゲンシンターゼキナーゼ3」と「GSK3」とは交換可能に用いられ、ヒトGSK3βアミノ酸配列(Genbankアクセス番号L33801)の位置56と位置340との間のアミノ酸に対して、60%を超える配列相同性を有する任意のタンパク質を指す。二つのアミノ酸配列または二つの核酸のパーセント相同性を決定するために、最適に比較し得るようにそれらの配列を並べる(例えば、他方のポリペプチドまたは核酸と最適に整列するように、一方のポリペプチドまたは核酸の配列にギャップを設けてもよい)。次に、対応するアミノ酸位置またはヌクレオチド位置のアミノ酸残基またはヌクレオチドを比較する。一方の配列のある位置が、他方の配列の対応する位置と同じアミノ酸残基またはヌクレオチドで占められている場合、これらの分子はその位置で相同である(すなわち、本明細書で用いられるアミノ酸または核酸の「相同性」は、アミノ酸または核酸の「同一性」と等価である)。二つの配列の間のパーセント相同性は、二つの配列が共有する同一な位置の数の関数(すなわち、%相同性=同一な位置の数/すべての位置の数×100)である。最初、GSK3は、参考として本明細書中に援用されるWoodgettら、Trends Biochem.Sci.16巻:177〜81頁(1991)に記載されているように、グリコーゲンシンターゼのリン酸化によって同定された。GSK3キナーゼ活性を阻害することによって、GSK3活性の下流の活性は、阻害されることも、活性化されることもある。例えば、GSK3活性が阻害されると、グリコーゲンシンターゼは活性化され、グリコーゲン産生の増加を招き得る。GSK3はまた、例えば、c−jun、β−カテニンおよびτタンパク質のリン酸化を含むさまざまな他の状況でも、キナーゼとして作用することが知られている。GSK3キナーゼ活性の阻害によって、さまざまな生物学的状況でさまざまな効果がもたらされ得ると理解される。しかし、本発明がどのように機能するかに関して、本発明は、いかなる機序の理論によっても限定されない。
本明細書では、「GSK3インヒビター」は、下記で概略を説明するGSK3阻害活性のための無細胞アッセイで測定されるとき、GSK3に対して約100μM以下、より代表的には約50μM以下のIC50を示す化合物を指すために用いられる。「IC50」は、酵素(例えばGSK3)の活性を最大値の二分の一のレベルに低下させるインヒビターの濃度である。本発明の代表的な化合物は、GSK3に対して阻害活性を示すことが発見された。本発明の化合物は、無細胞GSK3キナーゼアッセイで測定されるとき、好ましくは約10μM以下、より好ましくは約5μM以下、さらに好ましくは約1μM以下、最も好ましくは約200nM以下のGSK3に対するIC50を示す。
「任意に置換される」は、一価または二価ラジカルによる水素の置換を指す。適切な置換基としては、例えば、ヒドロキシル、ニトロ、アミノ、イミノ、シアノ、ハロ、チオ、チオアミド、アミジノ、イミジノ、オキソ、オキサミジノ、メトキサミジノ、イミジノ、グアニジノ、スルホンアミド、カルボキシル、ホルミル、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ低級アルコキシ、低級アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルチオ、アミノアルキル、シアノアルキルなどが挙げられる。
置換基は、それ自体が置換されていてもよい。置換基上に置換される基は、カルボキシル、ハロ、ニトロ、アミノ、シアノ、ヒドロキシル、低級アルキル、低級アルコキシ、アミノカルボニル、−SR、チオアミド、−SO3H、−SO2Rまたはシクロアルキルであり得、式中、Rは通常、水素、ヒドロキシルまたは低級アルキルである。
置換された置換基が直鎖基を含むとき、置換は、鎖の内部(例えば2−ヒドロキシプロピル、2−アミノブチルなど)または鎖の末端(例えば2−ヒドロキシエチル、3−シアノプロピルなど)のどちらで起こってもよい。置換された置換基は、共有結合した炭素またはヘテロ原子の直鎖、分岐または環状の構造であり得る。
本明細書で用いられる「低級アルキル」は、非置換または置換、例えば一つ以上のハロゲン、ヒドロキシル、または、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、n−ブチル、t−ブチル、ネオペンチル、トリフロロメチル、ペンタフルオロエチルなどを含む他の基で置換されている、1個から10個の炭素原子を含む分岐鎖または直鎖のアルキル基を指す。
「アルキレニル」は、1個から20個の炭素原子を有する二価の直鎖または分枝鎖の飽和脂肪族ラジカルを指す。本発明の化合物に使用される代表的なアルキレニル基は、主鎖に1個から約6個の炭素原子を有する低級アルキレニル基である。本明細書では、「アルケニル」は、一つ以上の二重結合および2個から20個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状のラジカルを指す。本明細書では、「アルキニル」は、一つ以上の三重結合および2個から20個の炭素原子を有する直鎖、分岐鎖または環状のラジカルを指す。
本明細書で用いられる「低級アルコキシ」は、RO−を指し、この式において、Rは低級アルキルである。低級アルコキシ基の代表的な例としては、メトキシ、エトキシ、t−ブトキシ、トリフルオロメトキシなどが挙げられる。
「シクロアルキル」は、単環または多環の複素環または炭素環アルキル置換基を指す。代表的なシクロアルキル置換基は、3個から8個の骨格(すなわち環)原子を有し、各骨格原子は炭素またはヘテロ原子のどちらかである。本明細書では、用語「ヘテロシクロアルキル」は、環構造中に1個から5個、より代表的には1個から4個のヘテロ原子を有するシクロアルキル置換基を指す。本発明の化合物に使用される適切なヘテロ原子は、窒素、酸素および硫黄である。代表的なヘテロシクロアルキル部分としては、例えば、モルホリノ、ピペラジニル、ピペラジニル(piperadinyl)などが挙げられる。炭素環アルキル基は、すべての環原子が炭素であるシクロアルキル基である。本明細書では、用語「多環」は、シクロアルキル置換基とともに用いられるとき、縮合および非縮合アルキル環構造を指す。
本明細書では、「ハロ」は、フッ素、塩素、臭素またはヨウ素のようなハロゲンラジカルを指す。「ハロアルキル」は、一つ以上のハロゲン原子で置換されたアルキルラジカルを指す。用語「ハロ低級アルキル」は、一つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルキルラジカルを指す。用語「ハロアルコキシ」は、一つ以上のハロゲン原子で置換されたアルコキシラジカルを指す。用語「ハロ低級アルコキシ」は、一つ以上のハロゲン原子で置換された低級アルコキシラジカルを指す。
「アリール」は、3個から14個の骨格炭素またはヘテロ原子を有する単環および多環の芳香族基を指し、炭素環アリール基および複素環アリール基の両方を含む。炭素環アリール基は、芳香環のすべての環原子が炭素であるアリール基である。本明細書では、用語「ヘテロアリール」は、芳香環中の環原子として1個から4個のヘテロ原子を有し、環原子の残りは炭素原子であるアリール基を指す。本明細書では、用語「多環」は、アリール置換基とともに用いられるとき、例えば、フェニル基と縮合した複素環構造、すなわち
「アラルキル」は、アリール基で置換されたアルキル基を指す。代表的に、本発明の化合物に使用されるアラルキル基は、アラルキル基のアルキル部分に組み込まれる1個から6個の炭素原子を有する。本発明の化合物に使用される適切なアラルキル基としては、例えば、ベンジル、ピコリルなどが挙げられる。
本明細書では、「アミノ」は、基−NH2を指す。本明細書では、用語「アルキルアミノ」は、RおよびR’が、それぞれ独立に水素または低級アルキルから選ばれる、基−NRR’を指す。本明細書では、用語「アリールアミノ」は、Rがアリールであり、R’が水素、低級アルキルまたはアリールである、基−NRR’を指す。本明細書では、用語「アラルキルアミノ」は、Rが低級アラルキルであり、R’が、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである、基−NRR’を指す。
本明細書では、用語「アリールシクロアルキルアミノ」は、シクロアルキルが二価のシクロアルキル基である、基アリール−シクロアルキル−NH−を指す。代表的に、シクロアルキルは、3個から6個の骨格原子を有し、必要に応じて、そのうち1個から約4個はヘテロ原子であり得る。用語「アミノアルキル」は、末端がアミノ基で置換されたアルキル基を指す。
用語「アルコキシアルキル」は、alk1がアルキレニルまたはアルケニルであり、そしてalk2がアルキルまたはアルケニルである、基−alk1−O−alk2を指す。用語「低級アルコキシアルキル」は、alk1が低級アルキレニルまたは低級アルケニルであり、alk2が低級アルキルまたは低級アルケニルであるアルコキシアルキルを指す。用語「アリールオキシアルキル」は、基−アルキレニル−O−アリールを指す。用語「アラルコキシアルキル」は、アラルキルが低級アラルキルである、基−アルキレニル−O−アラルキルを指す。
本明細書では、用語「アルコキシアルキルアミノ」は、Rが、代表的に、水素、低級アラルキルまたは低級アルキルである、基−NR−(アルコキシルアルキル)を指す。本明細書では、用語「アミノ低級アルコキシアルキル」は、アルコキシアルキルが低級アルコキシアルキルである、アミノアルコキシアルキルを指す。
本明細書では、用語「アミノカルボニル」は、基−C(O)−NH2を指す。本明細書では、「置換アミノカルボニル」は、Rが低級アルキルであり、R’が、水素または低級アルキルである、基−C(O)−NRR’を指す。本明細書では、用語「アリールアミノカルボニル」は、Rがアリールであり、R’が水素、低級アルキルまたはアリールである、基−C(O)−NRR’を指す。本明細書では、「アラルキルアミノカルボニル」は、Rが低級アラルキルであり、R’が水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルである、基−C(O)−NRR’を指す。
本明細書では、「アミノスルホニル」は、基−S(O)2−NH2を指す。本明細書では、「置換アミノスルホニル」は、Rが、低級アルキルであり、R’が水素または低級アルキルである、基−S(O)2−NRR’を指す。本明細書では、用語「アラルキルアミノスルホニルアリール」は、アラルキルが低級アラルキルである、基−アリール−S(O)2−NH−アラルキルを指す。
「カルボニル」は、二価の基−C(O)−を指す。
一般に、「カルボニルオキシ」は、基−C(O)−O−を指す。このような基としては、エステル類−C(O)−O−Rが挙げられ、この式において、Rは、低級アルキル、シクロアルキル、アリールまたは低級アラルキルである。一般に、本明細書では、用語「カルボニルオキシシクロアルキル」は「カルボニルオキシカルボシクロアルキル」および「カルボニルオキシヘテロシクロアルキル」の両方を指し、すなわち、ここでRは、それぞれカルボシクロアルキルまたはヘテロシクロアルキルである。本明細書では、用語「アリールカルボニルオキシ」は、基−C(O)−O−アリールを指し、この式において、アリールは、単環または多環のカルボシクロアリールまたはヘテロシクロアリールである。本明細書では、用語「アラルキルカルボニルオキシ」は、アラルキルが、低級アラルキルである、基−C(O)−O−アラルキルを指す。
本明細書では、用語「スルホニル」は、基−SO2−を指す。「アルキルスルホニル」は、Rが、アルキルである、構造−SO2R−の置換スルホニルを指す。本発明の化合物に使用されるアルキルスルホニル基は、代表的に、主鎖構造中に1個から6個の炭素原子を有する低級アルキルスルホニル基である。従って、本発明の化合物に使用される通常のアルキルスルホニル基としては、例えばメチルスルホニル(すなわちこの場合Rは、メチルである)、エチルスルホニル(すなわちこの場合Rは、エチルである)、プロピルスルホニル(すなわち、この場合Rはプロピルである)などが挙げられる。本明細書では、用語「アリールスルホニル」は、基−SO2−アリールを指す。本明細書では、用語「アラルキルスルホニル」は、基−SO2−アラルキルを指し、この式において、アラルキルは、低級アラルキルである。本明細書では、用語「スルホンアミド」は−SO2NH2を指す。
本明細書で用いられる用語「カルボニルアミノ」は、二価の基−NH−C(O)−を指し、この式において、カルボニルアミノ基のアミド窒素の水素原子は、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキル基で置換されていてもよい。このような基としては、カルバミン酸エステル(−NH−C(O)−O−R)およびアミド−NH−C(O)−O−Rのような部分が挙げられ、これらの式において、Rは、直鎖または分岐鎖の低級アルキル、シクロアルキル、またはアリールまたは低級アラルキルである。用語「低級アルキルカルボニルアミノ」は、アルキルカルボニルアミノを指し、ここでRは、その主鎖構造中に1個から約6個の炭素原子を有する低級アルキルである。用語「アリールカルボニルアミノ」は基−NH−C(O)−Rを指し、ここでRはアリールである。同様に、用語「アラルキルカルボニルアミノ」はカルボニルアミノを指し、ここでRは低級アラルキルである。
本明細書で用いられる用語「グアニジノ」または「グアニジル」は、グアニジンH2N−C(=NH)−NH2から導かれる部分を指す。このような部分としては、形式二重結合を有する窒素原子(グアニジンの「2」−位置、例えばジアミノメチレンアミノ(H2N)2C=NH−)に結合する部分、および形式単結合を有する窒素原子(グアニジンの「1」−位置および/または「3」−位置、例えばH2N−C(=NH)−NH−)のどちらかに結合する部分が挙げられる。これらの窒素の任意のものにおける水素原子は、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルなどの適切な置換基で置換され得る。
本明細書で用いられる用語「アミジノ」は、部分R−C(=N)−NR’−(ラジカルは「N1」窒素にある)およびR(NR’)C=N−(ラジカルは「N2」窒素にある)を指し、これらの式において、RおよびR’は、水素、低級アルキル、アリールまたは低級アラルキルであり得る。
用語「骨減量」は、骨無機質密度の減量が存在する任意の状態を指す。
用語「抗再吸収薬剤」は、ビスホスホネート類、選択的エストロゲンレセプタ調節因子(SERM)、エストロゲン類、RANKL(核因子NF−κBリガンドのレセプタアクチベータ)拮抗物質、ανβ3拮抗物質、scrインヒビター、カテプシンKインヒビターおよびカルシトニンのような再吸収インヒビターを指す。
用語「骨形成促進薬剤」は、骨形成を刺激する化合物およびペプチドを指す。骨形成促進薬剤は、テリパラタイド(Teriparatide)のような組換え副甲状腺ホルモンを含む。
本発明の化合物は、本明細書で説明する方法、あるいは当該分野で周知の他の方法を用いて容易に合成され得る。本発明の化合物は、米国特許第6,417,185号、同第6,489,344号、PCT WO99/65897号明細書およびWO02/20495号明細書に記載されている方法によって、合成され得る。
例えば、参考として本明細書中に援用されるD.J.Brown,”The Pyrimidines”第54巻、Wiley(1994)には、非常に広範な置換基を有するピリミジン類の合成が包括的に解説されている。本明細書で説明する化合物は、溶液相技法および樹脂利用(すなわち固相)技法の両方を用いて合成された。
本発明のピリミジン系化合物は、カルボニル含有誘導体とN,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタール(DMFDMA)との反応によって、溶液中で容易に合成され得る。生成する中間体エナミノケトンを、次に有機溶媒、およびナトリウムエトキシド、ナトリウムメトキシド、水酸化ナトリウムまたは炭酸セシウムのような適切な塩基の存在下、さまざまな温度でグアニジンと反応させてピリミジンを得る。この方法は、すべて参考として本明細書中に援用されるMenozziら、J.Heterocyclic Chem.,24:1669(1987)、P.Schenoneら、J.Heterocyclic Chem.,27:295(1990)、R.Paulら、J.Med.Chem.,36:2716(1993)およびJ.Zimmermannら、Arch.Pharm.,329:371(1996)に、概略的に記載されている。
この反応スキームに適するカルボニル含有出発試薬は、例えばβ−ケトエステル、アルキルアリールケトン、β−ケトスルホン、α−ニトロケトン、β−ケトニトリル、デスオキシベンゾイン、アリールヘテロアリールメチルケトンなどを含む。カルボニル含有出発試薬は、購入しても、あるいは既知の方法を用いて合成してもよい。
例えば、β−ケトエステルは、参考として本明細書中に援用されるR.J.Clay ら、Synthesis,1992:290(1992)に記載されている方法によって、トリエチルアミンの存在下、酸塩化物またはその他の活性カルボン酸とマロン酸エチルカリウムとの反応によって容易に合成され得る。あるいは、所望のβ−ケトエステルは、参考として本明細書中に援用されるSircarら、J.Med.Chem.,28:1405(1985)に記載されている方法に従って、水素化ナトリウムなどの適切な塩基で適切なメチルケトンを脱プロトンした後、炭酸ジエチルとの縮合によって合成され得る。
同様に、β−ケトスルホンおよびα−ニトロケトンは、参考としてともに本明細書に援用されるN.S.Simpkins、”Sulphones in Organic Synthesis,”Pergamon(1993)(β−ケトスルホン)、およびM.Jungら、J.Org.Chem.,52:4570(1987)(α−ニトロケトン)に記載されている方法のような既知の方法を用いて調製され得る。β−ケトニトリルは、α−ハロケトンとシアン化ナトリウムまたはカリウムとの反応によって、容易に調製され得る。
基質が二重に活性されたカルボニル化合物(例えばβ−ケトエステル、β−ケトスルホン、β−ケトニトリルなど)のとき、代表的に、一段目の縮合は、THFのような溶媒中、小過剰のDMFDMAを用いて70〜80℃にて、数時間で実行される。
メチルケトンのような一つの活性化基で活性化された基質が関与するときには、多くの場合、高温(90〜100℃)で長時間(例えば一晩)、DMFDMAを溶媒として用いる。縮合反応の完了後、溶媒および過剰のDMFDMAを減圧で除去する。得られた固体またはオイルを適切な溶媒に溶解し、等モル量のグアニジンおよび塩基と一緒に加熱する。
エステルが生成したら、得られたピリミジンのアルカリ性または酸性の加水分解によって、対応するカルボン酸を得る。次に、さらに、この酸をさまざまなアルコールまたはアミンとカップリングして、さまざまなエステルまたはアミド誘導体を得ることができる。
本発明の化合物の合成に使用されるグアニジン類は、購入しても、あるいは、対応するアミンを、例えばベンゾトリアゾールカルボキサミニジニウム4−メチルベンゼンスルホナートなどのグアニジノ転移試薬と反応させることによって合成し得る。このグアニジノ転移試薬は、参考として本明細書中に援用されるA.R.Katrizkyら、1995,Synthetic Communications,25:1173(1995)に記載されている。従って、例えば、ベンゾトリアゾールカルボキサミニジニウム4−メチルベンゼンスルホナートを、アセトニトリル中室温で一晩、アミンおよび一当量のジイソプロピルエチルアミン(DIEA)と等モル量で反応させ、ジエチルエーテルを添加するとグアニジニウム4−メチルベンゼンスルホナートが得られる。窒素複素環アリールを含むアミンは、例えばエチレンジアミンまたはプロピレンジアミンなどの適切なジアミンによりハロ置換窒素複素環アリールの求核置換によって調製され得る。これらのジアミンは、約25℃〜125℃の範囲の反応温度での反応溶媒に用いるために特に適している。本明細書に記載する実施例に、具体的なアミンの調製法を示してある。
その他の既知の合成方法を用いて、本発明の化合物を調製され得る。例えば、5−アリール2−アミノピリミジンは、参考として本明細書中に援用されるR.M.Wagner and C.Jutz,Chem.Berichte,p.2975(1971)に記載されている方法に従って、グアニジンをビナミジニウム塩と反応させることによって調製され得る。
同様に、アニリンを2,4−ジクロロピリミジンと反応させることによって、4−アニロ−2−クロロピリミジンを合成され得る。同じように、アニリンを、2,4−ジクロロピリミジンで処理して、4−アニロ−2−クロロピリミジンを得ることができる。さらに第二のアミンで置換すれば、2−アミノ−4−アニリノピリミジンが得られる。
溶液相合成法に加えて、特に並列合成およびコンビナトリアル合成方法論の場合に、固体支持体(樹脂ベースのものを含む)合成法を用いてもまた、本発明の化合物を合成され得る。例えば、四置換ピリミジン類の合成は、例えばRinkアミド樹脂(Novabiochem,San Diego,California)などの適切な樹脂のアミノ基に、例えば4−ホルミル安息香酸などの芳香族カルボン酸アルデヒドを充填することによって開始される(「樹脂法A」)。β−ケトエステルをKnoevenagel縮合させて、不飽和中間体を生成させ、この中間体を、適切な塩基(例えば炭酸カリウム)の存在下で1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(Aldrich)と反応させ得る。次に、中間体ジヒドロピリミジンをベンゼン中で2,3−ジクロロ−5,6−ジシアノ−1,4−ベンゾキノン(DDQ)によって酸化し、樹脂に結合したピリミジンとされ得る。最後に、1−メチルピロリドン(NMP)またはその他の適切な溶媒中でアミンとともに加熱することによってピラゾロ部分を置換した後、酸開裂によって所望のピリミジンを得る。この合成方法を用いて、ピリミジン環の4−位に置換基を有するピリミジン類を生成され得る。
樹脂法Bを用いて、6−位が置換されていないピリミジン類を合成され得る。参考として本明細書中に援用されるK.Nguら、Tetrahedron Letters,38:973(1997)に概略的に記載されている方法によって、市販のSasrin樹脂(Bachem Biosciences,King of Prussia,Pennsylvania)のようなヒドロキシメチル樹脂をジクロロメタン中のトリフェニルホスフィンジブロミドで処理して、樹脂上のヒドロキシメチル基をブロモメチル基に変換する。次に、NMP中の第一アミンとの反応(室温または70〜80℃)によって、臭素を置換する。次に、このアミンを、アセチル基を含有する適切な芳香族化合物とカップリングさせる。カップリングは、NMP中でPyBOP(登録商標)(Novabiochem,San Diego,California)および4−メチルモルホリンを用いて実行され得る。
生成するピリミジンにアミノ酸残基を導入するために、樹脂法Bを用いることもできる。例えば、標準的なペプチド合成の条件および方法を用いて、アミノ樹脂を、9−フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)で保護したアミノ酸にカップリングされ得る。4−アセチル安息香酸とさらにカップリングした後、N,N−ジメチルホルムアミドジメチルアセタールと反応させ、次にグアニジンで環化させると、アミノ酸残基を組み込んだピリミジン誘導体が得られる。
例えば6−位にカルボキサミドフェニル基を有し、5−位に水素を有するピリミジンは、Rinkアミド樹脂(Novabiochem,San Diego,California)などのアミノ(すなわち−NH2)含有樹脂から調製され得る(「樹脂法C」)。
本発明の化合物はまた、2,4−ジアミノピリミジン類を調製する樹脂法Dに従って調製され得る。樹脂に結合したアミンを、2,4−ジクロロピリミジンと反応させて、樹脂に結合した6−アミノ−2−クロロピリミジンを得る。樹脂に結合したアミンは、任意の適切な第一アミンから誘導され得るが、通常、アニリン類は適当でない。第二アミンによる置換および樹脂からの生成物の切断によって、2,4−ジアミノピリミジンが得られる。二番目の置換については、非保護ヒドロキシ基などの他の官能基を含有し得る第一または第二アミンが適する。得られるジクロロピリミジンは、例えば5−位をエステル基でさらに置換し得る。2,4−ジクロロピリミジンの代わりに2,6−ジクロロピリジンを用いて、2,6−ジアミノピリジンを製造し得る。
樹脂法Eを用いて、2,6−ジアミノピリジンを製造され得る。この方法は、求電子試薬として2,6−ジクロロピリジンが用いられ、最終生成物が2,6−ジアミノピリジンである点を除けば、樹脂法Dに類似している。
樹脂法Fを用いて、本発明の5−アミノ置換化合物を合成され得る。樹脂に結合されたアミンをハロメチルアリールケトンと反応させる。得られる樹脂に結合されたアミノメチルケトンを、次に、DMFDMA(無溶媒)で処理した後、グアニジンを用いて環化し、2,5−ジアミノ−6−アリールピリミジンを得る。
樹脂法Gを用いて、5−位にカルボキシル基を有する本発明の化合物を合成され得る。
本発明のGSK3インヒビター化合物は、例えばクロマトグラフィー、結晶化などのような、既知の方法を用いて精製され得る。
好ましくは、本発明の化合物は、少なくとも一つの他の種類のキナーゼと比較して、相対的に実質的に選択的な阻害活性を示す。本明細書で用いられる用語「選択的」は、少なくとも一つの他の種類のキナーゼと比べて、相対的に大きなGSK3に対する阻害の能力を指す。好ましくは、本発明のGSK3インヒビターは、少なくとも二つの他の種類のキナーゼと比べて、GSK3に対して選択的である。GSK3以外のキナーゼのキナーゼ活性アッセイは、一般に知られている。例えば、参考として本明細書中に援用されるHavlicekら、J.Med.Chem.,40:408〜12(1997)を参照すること。GSK3選択性は、以下によって定量化され得る:GSK3選択性=IC50(他のキナーゼ)÷IC50(GSK3)、ここで、IC50(他のキナーゼ)>IC50(GSK3)のとき、GSK3インヒビターはGSK3に対して選択的である。従って、GSK3に選択的なインヒビターは、GSK3以外のキナーゼの阻害と比べると1倍より大きなGSK3選択性を示す。本明細書で用いられる用語「他のキナーゼ」は、GSK3以外のキナーゼを指す。一般に、このような選択性は、無細胞アッセイで測定される。
代表的に、本発明のGSK3インヒビターは、別のキナーゼと比べると、少なくとも約2倍(すなわち、IC50(他キナーゼ)÷IC50(GSK3))のGSK3選択性を示し、より代表的には少なくとも約5倍の選択性を示す。通常、本発明のGSK3インヒビターは、少なくとも一つの他キナーゼと比べると、少なくとも約10倍、望ましくは少なくとも約100倍、さらに好ましくは少なくとも約1000倍のGSK3選択性を示す。
GSK3阻害活性は、一般に、当業者に公知のアッセイだけでなく、本明細書で説明するアッセイを用いて容易に検出され得る。GSK3の特異的インヒビターを同定するための方法の例は、無細胞GSK3キナーゼアッセイおよび細胞ベースのGSK3キナーゼアッセイの両方を含む。無細胞GSK3キナーゼアッセイは、ポリペプチドGSK3との直接相互作用によって作用するインヒビターを検出し、一方、細胞ベースのGSK3キナーゼアッセイは、GSK3それ自体との直接の相互作用か、あるいはGSK3発現または成熟した活性なGSK3を産生するために必要な翻訳後プロセッシングとの干渉か、のどちらかによって機能するインヒビターを同定し得る。
一般に、無細胞GSK3キナーゼアッセイは、(1)ペプチド基質、放射標識ATP(例えば、ともにAmersham,Arlington Heights,Illinoisから入手し得るγ33P−ATPまたはγ32P−ATPなど)、マグネシウムイオン、および必要に応じて一つ以上のインヒビター候補物質と一緒にGSK3を培養し;(2)前記混合物を、ある時間培養して、GSK3活性による放射標識リン酸のペプチド基質中への取り込みを行なわせ;(3)前記酵素反応ミックスの全体または一部を、別の容器、代表的にはペプチド基質上のアンカーリガンドに結合され得る均一な量の捕獲リガンドを含むマイクロタイターウェルに移し;(4)洗浄して未反応の放射標識ATPを除いた後;(5)各ウェルに残っている33Pまたは32Pの量を定量することによって容易に実行され得る。この量は、ペプチド基質に取り込まれた放射標識リン酸の量を表す。阻害作用は、ペプチド基質中への放射標識リン酸の取り込み量の減少として観測される。
無細胞アッセイに用いられる適切なペプチド基質は、適切な量のATPの存在下でGSK3によってリン酸化され得る任意のペプチド、ポリペプチドまたは合成ペプチド誘導体であってよい。適切なペプチド基質は、GSK3のさまざまな天然タンパク質基質の配列の部分に基づいてもよく、また、スペーサ配列およびアンカーリガンドを含むN−末端およびC−末端修飾物または拡張物を含んでもよい。従って、ペプチド基質は、大きなポリペプチド中の一部であってもよく、GSK3によるリン酸化のために設計された単離されたペプチドであってもよい。
例えば、引用によって本明細書に組み込まれるWangら、Anal.Biochem.,220:397〜402(1994)に記載されているCREB DNA結合タンパク質中のSGSG−結合CREBペプチド配列のようなDNA結合タンパク質CREBの部分配列にもとづいて、ペプチド基質を設計し得る。Wangらが報告したアッセイでは、CREBペプチドのSXXXSモチーフ中のC−末端セリンを、cAMP依存性プロテインキナーゼ(PKA)で酵素的に予備リン酸化している。この工程は、前記モチーフ中のN−末端セリンをGSK3でリン酸化され得るようにするために必要である。あるいは、同じSXXXSモチーフを有し、N−末端アンカーリガンドも含有するが、C−末端セリンを予備リン酸化して合成した、修飾CREBペプチド基質を使用し得る(Chiron Technologies PTY Ltd.,Clayton,Australiaからこのような基質が市販されている)。ペプチド合成時にSXXXSモチーフ中の第二のセリンをリン酸化することによって、別個の工程として残基をPKAで酵素的にリン酸化する必要はなくなり、アンカーリガンドを組み込むことによって、GSK3との反応の後のペプチド基質の捕捉が容易になる。
一般に、キナーゼ活性アッセイに用いられるペプチド基質は、GSK3によってリン酸化され得る一つ以上の部位、および他のキナーゼによってリン酸化され得るがGSK3によってリン酸化することはできない一つ以上の他部位を有し得る。従って、GSK3によってリン酸化され得るモチーフを作り出すために、これらの他部位を予備リン酸化され得る。本明細書では、用語「予備リン酸化」は、その基質ペプチドを用いてキナーゼアッセイを実行する前の、放射標識していないフォスフェートによる基質ペプチドのリン酸化を指す。このような予備リン酸化は、ペプチド基質の合成の間に簡便に実行され得る。
SGSG−結合CREBペプチドは、ビオチンなどのアンカーリガンドに結合させ得、この場合、C末端近傍のPとYとの間のセリンが予備リン酸化される。本明細書で用いられる用語「アンカーリガンド」は、ペプチド基質と結合して捕捉リガンドへのペプチド基質の捕捉を容易にし、洗浄工程の間ペプチド基質をそのまま保持する機能を果たすが、未反応の放射標識ATPの除去は可能なリガンドを指す。アンカーリガンドの例は、ビオチンである。本明細書では、用語「捕捉リガンド」は、高い親和性でアンカーリガンドと結合し得、固体構造物に固定化されている分子を指す。固定化された捕捉リガンドの例としては、例えば、アビジンまたはストレプトアビジンで被覆したマイクロタイターウェルまたはアガロースビーズが挙げられる。さらに、捕捉リガンドを担持するビーズを、シンチレーション物質と結合させて捕捉された放射標識基質ペプチドを検出するための手段を提供してもよく、あるいは、後の工程で捕捉されたペプチドに、シンチレーション物質を加えてもよい。
捕捉された放射性元素標識化ペプチド基質は、公知の方法を用いてシンチレーションカウンターで定量され得る。限られた比率(例えば20%未満)の上記ペプチド基質だけしかリン酸化されない条件で酵素反応が実行された場合、シンチレーションカウンターで検出される信号は、GSK3活性に比例する。反応時にインヒビターが存在する場合、GSK3活性は低下し、従って、もっと少量の放射性元素標識化リン酸しかペプチド基質中に取り込まれない。そのため、より低いシンチレーション信号が検出される。その結果、GSK3阻害活性は、反応時にインヒビターが存在しないネガティブコントロールで観測されるシンチレーションシグナルと比較したシンチレーションシグナルの低下として、検出される。
代表的には、細胞ベースのGSK3キナーゼ活性アッセイは、例えば、遺伝子発現の調節制御配列を含む、GSK3をコードする遺伝子およびその基質をコードする遺伝子で形質転換された細胞など、GSK3およびGSK3基質の両方を発現し得る細胞を利用する。細胞ベースのアッセイを実行するにあたっては、本発明の化合物の存在下で、上記遺伝子を発現し得る細胞をインキュベートする。細胞を溶菌し、例えば、SDS PAGE上で移動度を非リン酸化形と比較して観測することによって、または基質のリン酸化形に特異的な抗体によって認識される基質の量を決定することによって、リン酸化形の基質の割合を測定する。基質のリン酸化の量は、化合物の阻害活性の尺度である。すなわち、阻害は、インヒビターをまったく存在させないで実行したアッセイと比較したリン酸化の減少として検出される。細胞ベースのアッセイで検出されるGSK3阻害活性は、例えば、GSK3の発現の阻害に起因することもあり得、あるいはGSK3のキナーゼ活性の阻害によることもあり得る。
従って、細胞ベースのアッセイを用いて、例えば、tauタンパク質リン酸化の阻害、インシュリンシグナル伝達の増強など、GSK3阻害が関与する活性を特異的にアッセイし得る。例えば、微小管関連タンパク質tauのアルツハイマー様リン酸化を阻害するGSK3インヒビターの能力を評価するために、細胞に、ヒトGSK3βおよびヒトtauタンパク質を一緒にトランスフェクトした後、一つ以上の候補インヒビターと一緒にインキュベートし得る。この種類のアッセイに、さまざまな哺乳動物細胞系統および発現ベクターを用い得る。例えば、参考として本明細書中で援用される、Stambolicら,1996,Current Biology,6:1664〜68に記載されているプロトコルによるヒトGSK3β発現プラスミドと、早期SV40プロモーター下にヒトtauタンパク質コード配列を含むpSG5などの発現プラスミドとの両方を、COS細胞に形質移入させ得る。参考として本明細書中で援用される、Goedertら,EMBO J.,8:393〜399(1989)も参照すること。tauのアルツハイマー様リン酸化は、細胞を溶菌した後、例えば、Polymedco Inc.(Cortland Manor,New York)から入手できるAT8などの特異抗体を用いて、容易に検出し得る。
同じように、細胞ベースのグリコーゲンシンターゼ活性アッセイを用いて、グリコーゲンシンターゼを活性化させることによってインシュリンシグナル伝達を強化するGSK3インヒビター化合物の能力を容易に確認し得る。このアッセイは、野生型インシュリン受容体を過剰発現(約100,000結合部位/細胞)するCHO−HIRC細胞系統など、グリコーゲンシンターゼ活性を増加させることによってインシュリン刺激に応答する細胞を使用する。CHO−HIRC細胞系統は、参考としてともに本明細書に援用される、Mollerら、J.Biol.Chem.,265:14979〜14985(1990)およびMollerら、Mol.Endocrinol.,4:1183〜1191(1990)に記載されている方法に従って、生成させ得る。このアッセイは、さまざまな濃度の本発明の化合物の存在下、培地中で血清欠乏CHO−HIRC細胞をインキュベートした後、インキュベート期間の終わりに溶菌することによって、実行し得る。グリコーゲンシンターゼ活性は、Thomasら、Anal.Biochem.,25:486〜499(1968)に記載されている方法に従って、溶菌液中で検出し得る。Thomasらの上記文献に記載されている方法に従って、それぞれの試料について、最大グリコーゲンシンターゼ活性百分率として、グリコーゲンシンターゼ活性を計算し、候補GSK3インヒビターの濃度の関数としてプロットする。当業者に周知である慣用的曲線適合方法を用いて、4パラメータS字形曲線をあてはめることによって、グリコーゲンシンターゼ活性をその最大レベルの半分に増加させた候補GSK3インヒビターの濃度(すなわちEC50)を、計算し得る。
GSK3インヒビターは、例えば、当業者に周知の方法を用いるなどして、インビボ活性を容易にスクリーニングし得る。例えば、2型糖尿病の動物モデルのグルコース耐性を向上させる能力を検出することによって、2型糖尿病の処置に処置活性の可能性を有する候補化合物を容易に同定し得る。詳しくは、糖尿病マウス(例えばKK、db/db、ob/ob)または糖尿病ラット(例えばZucker Fa/FaまたはGK)のどちらかで、グルコースボーラスの投与に先立って、いくつかの経路の任意のものを用いて、候補化合物を投与し得る。候補化合物およびグルコースの投与に続いて、あらかじめ選定した時間間隔で血液試料を採血して、血清グルコースおよびインシュリンレベルを評価する。高い分泌レベルの内因性インシュリンがない状況でのグルコース排出の改善は、インシュリン感作として考えられ得、化合物の効力を示し得る。
本発明の化合物は、無機酸または有機酸から誘導される塩の形で用い得る。これらの塩としては、酢酸塩、アジピン酸塩、アルギン酸塩、クエン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、重硫酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、カンファースルホン酸塩、二グルコン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプタン酸塩、ヘキサン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素塩、2−ヒドロキシエタンスルホン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、メタンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、2−ナフタレンスルホン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、硫酸塩、3−フェニルプロピオン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびウンデカン酸塩が挙げられるが、それらに限定されない。また、塩基性窒素含有基は、ハロゲン化低級アルキル(塩化メチル、塩化エチル、塩化プロピル、塩化ブチル、臭化メチル、臭化エチル、臭化プロピル、臭化ブチル、およびヨウ化メチル、ヨウ化エチル、ヨウ化プロピルおよびヨウ化ブチルなど)、硫酸ジアルキル(硫酸ジメチル、硫酸ジエチル、硫酸ジブチルおよび硫酸ジアミルなど)、長鎖ハロゲン化物(塩化デシル、塩化ラウリル、塩化ミリスチル、塩化ステアリル、、臭化デシル、臭化ラウリル、臭化ミリスチル、臭化ステアリル、およびヨウ化デシル、ヨウ化ラウリル、ヨウ化ミリスチルおよびヨウ化ステアリルなど)、ハロゲン化アラルキル(臭化ベンジルおよび臭化フェネチルなど)などのような試薬で四級化し得る。その結果、水溶性生成物、油溶性生成物または水分散可能生成物、または油分散可能生成物を取得し得る。
薬学的に受容可能な酸付加塩を形成させるために使用し得る酸の例としては、無機酸(塩酸、硫酸およびリン酸など)、および有機酸(シュウ酸、マレイン酸、コハク酸およびクエン酸など)が、挙げられる。塩基付加塩は、式(I)の化合物の最終的な単離および精製の間に、インサイチュで調製され得るか、あるいは個別にカルボン酸部分を、薬学的に受容可能な金属カチオンの水酸化物、炭酸塩もしくは炭酸水素塩などの適切な塩基、またはアンモニアまたは有機一級アミン、有機二級アミンまたは、有機三級アミンと反応させることによって調製され得る。薬学的に受容可能な塩としては、アルカリ金属系カチオンおよびアルカリ土類金属系カチオン(ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウム、アルミニウムの塩など)、ならびに非毒性のアンモニウム、四級アンモニウムおよびアミンカチオン(アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどを含むがそれらに限定されない)が挙げられるが、それらに限定されない。塩基付加塩の形成に有用なその他の代表的な有機アミンとしては、ジエチルアミン、エチレンジアミン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、ピペラジンなどが挙げられる。
本発明の化合物は、経腸投与経路、非経口投与経路、吸入投与経路および局所投与経路を含むさまざまな方法で、投与し得る。例えば、適切な投与様式は、経口投与、皮下投与、経皮投与、経粘膜投与、イオン導入投与、脳内投与、静脈内投与、動脈内投与、筋肉内投与、腹腔内投与、鼻腔内投与、髄腔内投与、硬膜下投与、直腸内投与などが挙げられる。
本発明の他の実施形態によれば、本発明のGSK3インヒビター化合物を、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と一緒に含む組成物が、提供される。
薬学的に受容可能な適切な賦形剤としては、プロセッシング試薬、薬物送達調節剤および薬物送達促進剤(例えば、リン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、タルク、単糖類、二糖類、澱粉、ゼラチン、セルロース、メチルセルロース、カルボキシルメチルセルロースナトリウム、デキストロース、ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン、ポリビニルピロリジノン、低融点ワックス、イオン交換樹脂などなど)、ならびにそれらのうちの任意の二つ以上の組み合わせが挙げられる。参考として本明細書中で援用される「Remington’s Pharmaceutical Sciences」Mack Pub.Co.,New Jersey(1991)には、薬学的に受容可能なその他の適切な賦形剤が記載されている。
本発明のGSK−3インヒビター化合物を含む薬学的組成物は、例えば溶液、懸濁液または乳化液を含む、意図される任意の投与方法に適する形であってよい。通常、溶液、懸濁液および乳化液を調製するにあたっては、液体キャリアが用いられる。本発明の実施に用いるために企図される液体キャリアとしては、水、食塩水、薬学的に受容可能な有機溶媒(単数または複数)、薬学的に受容可能な油状物または脂肪など、ならびにそれらの二つ以上の混合物が挙げられる。液体キャリアは、可溶化剤、乳化剤、栄養剤、緩衝剤、防腐剤、懸濁剤、増粘剤、粘度調整剤、安定剤など、薬学的に受容可能な他の適切な賦形剤を含み得る。適当な有機溶媒としては、例えば、エタノールなどの一価アルコール、およびグリコールなどの多価アルコールが挙げられる。適切な油としては、例えば、ダイズ油、ココナッツ油、オリーブ油、ベニバナ油、綿実油などが挙げられる。非経口投与の場合、キャリアはまた、オレイン酸エチル、ミリスチン酸イソプロピルなどの、油状エステルであってよい。本発明の組成物はまた、微粒子、マイクロカプセル、リポソームカプセル化物など、ならびにそれらの任意の二つの組み合わせあってよい。
本発明の化合物は、所望により、従来の非毒性の薬学的に受容可能なキャリア、補助剤およびビヒクルを含有する投与単位処方物として、経口投与、非経口投与、舌下投与、吸入スプレーによる投与、直腸投与、または局所投与し得る。局所投与には、経皮パッチまたはイオン泳動装置のような、経皮投与の使用もまた、含むことがある。本明細書で用いられる用語、非経口は、皮下注射、静脈内注射、静脈内注入、筋肉内注射、筋肉内注入、胸骨内注射または胸骨内注入の技法を含む。
注射用調製物(例えば、無菌の注射用水性懸濁物または注射用油性懸濁物)は、適当な分散剤または湿潤剤と、懸濁剤とを用いる、当該分野で公知の技術に従って、処方し得る。無菌の注射用調製物はまた、非毒性の非経口使用で許容される希釈剤または溶媒(例えば1,3−プロパンジオールの溶液)のように、無菌の注射用溶液または懸濁液であってよい。使用し得る許容されるビヒクルおよび溶媒には、水、リンゲル液および等張食塩水溶液がある。さらに、無菌の不揮発性油が、通常、溶媒または懸濁媒体として使用される。このために、合成モノグリセリドまたは合成ジグリセリドを含む任意の非刺激性不揮発性油を、使用し得る。さらに、オレイン酸などの脂肪酸が、注射用薬物の調製に使用される。
本薬物の直腸投与のための坐剤は、本薬物を、常温では固体であるが、直腸の温度では液体となり、従って直腸中で溶けて本薬物を放出する適切な非刺激性賦形剤(カカオバターおよびポリエチレングリコールなど)と混合することによって、調製し得る。
経口投与のための固体剤形は、カプセル、錠剤、丸薬、粉末及び顆粒を包含し得る。そのような固体剤形中で、活性化合物は、スクロース、ラクトースまたは澱粉などの、少なくとも一つの不活性な希釈剤と混合してもよい。そのような剤形はまた、通常の実施の場合のように、不活性希釈剤以外の追加物質(例えば、ステアリン酸マグネシウムなどの潤滑剤)を含み得る。カプセル、錠剤および丸剤の場合、剤形はまた、緩衝剤を含み得る。錠剤及び丸剤は、さらに腸溶コーティングを用いて調製してもよい。
経口投与のための液体剤形は、水などの当該分野で一般に用いられる不活性な希釈剤を含む、薬学的に受容可能なエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシル剤を包含し得る。そのような組成物はまた、補助剤(湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、シクロデキストリン、および甘味料、香味料および芳香剤など)を含み得る。
さらに他の実施形態によれば、本発明は、ヒト被験体または動物被験体におけるGSK3活性を阻害するための方法を提供し、上記方法は、被験体に、その被験体におけるGSK3活性を阻害するために有効な量の構造(I)、(IV)、(V)または(VI)を有するGSK3インヒビター化合物(またはそのような化合物を含む組成物)を投与する工程を包含する。他の実施形態は、ヒト被験体または動物被験体における細胞またはGSK3媒介疾患を処置するための方法を提供し、この方法は、その細胞または被験体におけるGSK3活性を阻害するために有効な量の本発明の化合物または組成物を、上記細胞、ヒト被験体または動物被験体に投与する工程を包含する。好ましくは、被験体は、ヒト被験体または非ヒト動物被験体である。GSK3活性の阻害は、コントロール標準と比較して、または予測されるGSK3活性と比較して、GSK3活性の検出可能な抑制を含む。
本発明の化合物の有効量は、一般的には、本明細書で説明するアッセイの任意のものによって、当業者にとって公知である他のGSK3キナーゼ活性アッセイによって、またはGSK3媒介疾患に罹患している被験体の症状の改善を検知することによって、GSK3活性を検出できるように阻害するのに十分な任意の量を含む。
本発明によって処置し得るGSK3媒介疾患は、GSK3活性がかかわっているか、あるいは処置される疾患において特徴として欠損した経路を介するシグナル伝達がGSK3の阻害によって強化される、任意の生物学的障害または医学的障害を包含する。このような状態または疾患は、異常なGSK3活性を原因とするものであってもよく、あるいは異常なGSK3活性を特徴とするものであってもよい。代表的なGSK3媒介疾患としては、例えば、2型糖尿病、アルツハイマー病およびその他の神経変性疾患、肥満、アテローム性動脈硬化症性心血管疾患、本態性高血圧症、多嚢胞性卵巣症候群、エックス症候群、虚血(特に脳虚血)、外傷性脳損傷、双極性障害、免疫不全、癌などが、挙げられる。
本発明による被験体の首尾よい処置によって、医学的障害または生物学的障害に罹患している被験体の症状の軽減または緩和が誘起され、例えば、その障害の進行を停止させ、あるいはその障害を予防する結果となる。従って、例えば、糖尿病の処置は、患者のグルコースレベルまたはHbA1cレベルを低下させ得る。同じように、アルツハイマー病の処置は、例えば、痴呆の進行速度の低下を測定することによって検出される、疾患の進行速度の低下をもたらし得る。
一個の剤形をつくるためにキャリア物質と組み合わされる活性成分の量は、処置を受ける宿主および特定の投与様式によって変化する。しかし、任意の特定の患者のための具体的な投薬量レベルは、使用される特定の化合物の活性、年齢、体重、総合的な健康状態、性別、食餌、投与回数、投与経路、排出速度、薬物の組み合わせ、および処置を受けている特定の疾患の重篤さを含む、さまざまな要因に依存することが、理解される。所定の状況の処置に有効な量は、慣用的な実験によって容易に決定され得、通常の臨床医師の技術および判断の範囲内にある。
本発明のためには、処置に有効な用量は、一般的には、約0.1mg/kg/日から約100mg/kg/日、好ましくは約1mg/kg/日から約20mg/kg/日、最も好ましくは約2mg/kg/日から約10mg/kg/日の本発明のGSK3インヒビター化合物であり、これは、単回投与または複数回投与で投与され得る。
本発明の化合物はまた、リポソームの形態で投与してもよい。当該分野で公知であるように、一般に、リポソームは、リン脂質またはその他の脂質物質から誘導される。リポソームは、水性媒質中に分散した単層または多層の水和液晶によって形成される。リポソームを形成し得る任意の非毒性、生理許容性、代謝性の脂質を用いてもよい。リポソーム形態の本組成物は、本発明の化合物に加えて、安定剤、防腐剤、賦形剤などを含有してもよい。好ましい脂質は、天然および合成の両方の、リン脂質およびホスファチジルコリン(レシチン)である。リポソームを形成させる方法は、当該分野では公知である。例えば、Prescot編、Methods in Cell Biology,XIV巻、Academic Press,New York,N.Y.,p.33(1976)以下を参照すること。
本発明の化合物は、単独の活性な医薬品として投与してもよいが、一方、障害の処置に用いられる一つ以上の他の薬剤と一緒に用いてもよい。本発明の化合物と組み合わせた2型糖尿病の処置に有用な代表的な薬剤としては、例えば、インシュリン、トログリタゾン、ロシグリタゾン、ピオグリタゾン、グリピジド、メトホルミン、アカルボースなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせたアルツハイマー病の処置に有用な代表的な薬剤としては、例えば、ドネペジル、タクリンなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた双極性障害の処置に有用な代表的な薬剤としては、例えば、リチウム塩、バルプロエートなどが挙げられる。本発明の化合物と組み合わせた脳卒中の処置に有用な代表的な薬剤は、例えば、組織プラスミノーゲン活性化因子である。
本発明の化合物と組み合わせてさらなる活性薬剤を用いた場合、参考として本明細書中で援用されるthe Physician’s Desk Reference(PDR)53rd Edition(1999)に示される処置量で、または当業者に公知の処置に有用な量で、上記さらなる活性薬剤を一般に使用し得る。
本発明の化合物および他の処置のために活性な薬剤は、推奨されている最高臨床投薬量以下の投薬量で投与し得る。本発明の組成物中の活性化合物の投与量レベルは、投与の経路、疾患の重篤さおよび患者の応答によって、所望の処置応答が得られるように変化させ得る。上記組み合わせは、別々の組成物として投与してもよく、あるいは両方の薬剤を含む単一の剤形として投与してもよい。組み合わせとして投与された場合、これらの処置薬剤は、同じ時間または別々の時間に投与される別々の組成物として処方してもよいし、あるいは、処置薬剤は、単一の組成物として投与してもよい。
本発明の上記の局面および他の局面は、以下の代表的な実施例によってさらによく理解し得る。
(実施例1)
Wnt10bが脂肪生成をインビボで阻害するかどうかを決定するために、本発明者らは、脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)プロモーターの制御下でWnt10bを発現するトランスジェニックマウスを創った。三種類の創始系統において、類似の表現型が認められる。FABP4−Wnt10b創始世代(C57BL/6 X SJL)F2を、C57BL/6に戻し交配し、N2世代からN4世代の子孫を、実験に用いた。FABP4プロモーター由来のWnt10bは、白色脂肪組織および褐色脂肪組織ならびに骨髄において選択的に発現される。雄および雌のFABP4−Wnt10bマウスは、野生型同腹子と比較して、体重が増加した。代謝分析によって、野生型マウスとFABP4−Wnt10bマウスとでは食物摂取量は同程度であるが、FABP4−Wnt10bマウスの酸素消費量は7.4%少なかったことが、明らかになった。組織重量の測定によって、FABP4−Wnt10bの体質量の増加は、ほとんど、体毛を含む皮膚の重量が重いこと(8週齢で野生型雄の3.9±0.3gに対して、トランスジェニック雄の6.0±0.6g)にのみ起因することが明らかになった。皮膚の表皮層および筋肉層は極めて正常に見えるが、一方、脂肪細胞の欠如および皮下組織の減少と同時に真皮層の劇的な膨張が、FABP4−Wnt10bマウスでは観測される。従って、真皮中で、Wnt10bは、コラーゲン分泌細胞の増殖を刺激し、脂肪生成を阻害する。
Wnt10bが脂肪生成をインビボで阻害するかどうかを決定するために、本発明者らは、脂肪酸結合タンパク質4(FABP4)プロモーターの制御下でWnt10bを発現するトランスジェニックマウスを創った。三種類の創始系統において、類似の表現型が認められる。FABP4−Wnt10b創始世代(C57BL/6 X SJL)F2を、C57BL/6に戻し交配し、N2世代からN4世代の子孫を、実験に用いた。FABP4プロモーター由来のWnt10bは、白色脂肪組織および褐色脂肪組織ならびに骨髄において選択的に発現される。雄および雌のFABP4−Wnt10bマウスは、野生型同腹子と比較して、体重が増加した。代謝分析によって、野生型マウスとFABP4−Wnt10bマウスとでは食物摂取量は同程度であるが、FABP4−Wnt10bマウスの酸素消費量は7.4%少なかったことが、明らかになった。組織重量の測定によって、FABP4−Wnt10bの体質量の増加は、ほとんど、体毛を含む皮膚の重量が重いこと(8週齢で野生型雄の3.9±0.3gに対して、トランスジェニック雄の6.0±0.6g)にのみ起因することが明らかになった。皮膚の表皮層および筋肉層は極めて正常に見えるが、一方、脂肪細胞の欠如および皮下組織の減少と同時に真皮層の劇的な膨張が、FABP4−Wnt10bマウスでは観測される。従って、真皮中で、Wnt10bは、コラーゲン分泌細胞の増殖を刺激し、脂肪生成を阻害する。
皮膚の脂肪細胞数の減少に加えて、FABP4−Wnt10bマウスは、低脂肪の餌を与えたとき(44%減少、P<0.05)も、高脂肪の餌を与えたとき(46%低下、P<0.01)も、二重エネルギーX線吸光光度定量法によって評価される全体脂肪が少ない。同じように、B系統のFABP4−Wnt10bマウスは、低脂肪の餌を与えたとき(40%減少、P<0.06)も、高脂肪の餌を与えたとき(47%減少、P<0.001)も、精巣上体脂肪体が小さく、類似の結果が腎周脂肪組織でも認められる。野生型マウスとFABP4−Wnt10bマウスとの間で、C/EBPα、PPARγなどの脂肪細胞マーカーの発現は同じであるように見える。しかし、FABP4−Wnt10bマウスは、脂肪組織が少なくなるとともに、野生型マウスと比較して血清レプチン量が少ない(2.0ng/ml対3.9ng/ml、P<0.01)。脂肪組織発達の阻止にもかかわらず、2ヶ月齢または6ヶ月齢のFABP4−Wnt10bマウスの肝臓、筋肉または膵臓β細胞への脂質の蓄積は認められない。FABP4−Wnt10bマウスは、脂肪組織と全身インシュリン抵抗性との間の十分確実な関係(Kahnら、2000)と矛盾なく、8週齢でグルコース耐性およびインシュリン感受性の改善を示す。さらに、FABP4−Wnt10bマウスは、高脂肪の餌を20週間与えることによって引き起こされるグルコース不耐性に抵抗する。従って、Wnt10bは、白色脂肪組織の成長を阻害し、食餌によって誘起される肥満およびグルコース不耐性に対して保護する。
Wnt10bの発達的な役割をさらに検討するために、本発明者らは、Wnt10bのオープンリーディングフレームを取り除いたマウスを創った。新生Wnt10bヌルマウスは、予測されるメンデル頻度で発生し、成長または生殖上の明らかな欠陥を示さない。共通遺伝子系FVBバックグラウンドでは、Wnt10b−/−マウスおよび野生型マウスは、同程度の量の精巣上体脂肪組織を有し、脂肪組織の膨張は、非調節脂肪生成によってではなく、摂食増加および/または全身エネルギー消費減少の結果として起こることを明白に示す。しかし、Wntシグナル伝達を阻害するとC2C12筋芽細胞内で自発性脂肪形成が起こり、加齢とともに脂肪細胞分化の増加と軌を一にして、筋芽細胞中のWnt10b mRNAが減少する(Taylor−Jonesら、2002)ので、本発明者らは、脂肪形成と筋形成との間のスイッチとしてのWnt10bを検討した。本発明者らは、衛星細胞が活性化され、野生型マウスでは迅速に増殖して分化して筋繊維を再生させる(Pavlathら、1998)、凍結損傷モデルを利用した。しかし、Wnt10b−/−マウスでは、活性化した筋芽細胞は、脂質を蓄積し、脂肪細胞マーカーFABP4を発現する。脛骨筋をカルジオトキシンで傷つけると、類似の結果が観察される。衛星細胞の脂肪形成は、Wnt10b−/−マウスに高脂肪の餌を与えたときにだけ観察され、このことは、脂肪形成を行なわせる刺激も必要なことを示唆する。
本発明者らはまた、褐色脂肪組織(BAT)の発達におけるWnt10bの役割も検討した。BATは、齧歯類、ヒト幼児および潜在的にはヒト成人において、適応性発熱のために必須である(LowellおよびSpiegelman,2000)。野生型マウスでは、肩甲骨間領域において、胸椎から脊柱にかけて、暗赤色に染色される結節部付き組織として、大きなBAT集積が観察される。褐色脂肪細胞ではミトコンドリアが増量し、トリアシルグリセロールで満たされた多室小液胞を含む。対照的に、FABP4−Wnt10bマウス由来の肩甲骨間部組織は、組織学的に白色脂肪細胞に類似し、トリアシルグリセロールで満たされた大きな単室性液胞および変位した核を有する、細胞を含む。脂肪小滴の拡大は、BATの発達または機能が低下した他のマウスモデルで観察される(Enerbackら、1997、Thomasら、1997、Moitraら、1998およびShimomuraら、1998)。FABP4−Wnt10bマウスの肩甲骨間部組織の特徴をさらに明らかにするために、さまざまな脂肪細胞マーカーの発現を検討した。FABP4−Wnt10bマウスは、白色脂肪組織に類似する肩甲骨間部組織を有するが、脂肪形成転写因子であるC/EBPαおよびPPARγ、ならびに脂肪細胞脂肪酸結合タンパク質であるFABP−4は、発現しない。さらに、PGC−1α、PGC−1β、UCP−1およびβ3−アドレナリン受容体などの重要な褐色脂肪細胞遺伝子の発現(LowellおよびSpiegelman 2000、Rosenら 2000)もまた、著しく減少する。最後に、FABP4−Wnt10bマウスは、4℃に置かれるとコア体温を持続することができず、72時間以内に温度調節機能を失う。以上を総合すると、これらのデータから、Wnt10bは、BATの発達および機能を妨害することが分かる。
骨髄中で、Wntシグナル伝達は、間葉系前駆細胞が脂肪細胞に分化するか、あるいは骨芽細胞に分化するかを決定し得る。Wnt10bは脂肪形成および脂肪組織発達を阻害するが、一方、標準的なWntシグナル伝達の活性化は、骨芽細胞生成および骨形成を刺激する(Bainら2003、Gongら 2001、Boydenら 2002)。しかし、骨発達に関与する内因性Wntは、まだ特定されていない。従って、本発明者らは、FABP4−Wnt10bヌルマウスおよびWnt10bヌルマウスの骨格表現型を検討した。
コンピュータ顕微断層撮影によるFABP4−Wnt10bマウスの分析によって、内皮質骨区画全体の至る所で広範な骨梁の存在が明らかになった。この骨表現型は、雌雄の両方に存在し、10週齢で早くも観察される。遠位大腿骨の骨梁骨体積分率(BV/TV)は、野生型コントロール群と比較して約4倍増加(15.8%対3.7%、P<0.001)し、遠位骨幹端骨梁は、数の増加(Tb.N.、4.71対1.43、P<0.001)、厚みの増加(Tb.Th.、0.033対0.024mm、P<0.05)、および間隔の接近(Tb.Sp.、0.19mm対0.95mm、P<0.001)を示した(表1)。3cmの中皮質セグメントの分析によると、骨断面積、皮質厚さ、および曲げモーメントの増加が明らかになったが、骨梁含量が高いために、骨幹分析は複雑になった。4点屈曲法による機械的試験によると、FABP4−Wnt10bマウスの大腿骨は、野生型同腹子と比較して、終局荷重の増加(42.8N対32.0N、P<0.01)および剛性の増加(326.6N/mm対235.4N/mm、P<0.01)を示した。FABP4−Wnt10bマウスは、脛骨、上腕骨および椎骨の骨が増加しているので、Wnt10bの効果は、大腿骨に限定されない。FABP4−Wnt10bマウスの骨梁の増加は、Wnt10bが間葉系前駆体の発達を脂肪形成から骨芽細胞形成の方へとシフトさせるという仮説を、強く支持する。骨の発達の増加は、部分的には、血清レプチンの減少によるものであり得る(Takedaら、2002)が、グリコーゲンシンターゼキナーゼ3インヒビター(CHIR99021)によるWntシグナル伝達の活性化によって、二分化能ST2細胞の骨芽細胞形成および無機化が増加することを考慮すると、Wntシグナル伝達の直接的な効果の可能性が高い(図1B)。
表1.Wnt10bは、FABP4−Wnt10bマウスの骨の生成および強度を増加させる。文献(Hankensonら、2000)に記載の方法によって、野生型(n=6)マウスおよびFABP4−Wnt10b(n=6)マウスの遠位大腿骨のコンピュータ顕微断層撮影を実行し、GE Medical Systems MicroviewのソフトウェアStereology機能によって解析した。図1Aの下の図の強調部分に対応する1mm3の部分を分析した。Servohydraulic Testing machine(810 Materials Test System、Eden Prairie,MN)を用いて、文献(Hankensonら、2000)記載の方法によって大腿骨の物性を評価した。
表2.Wnt10b−/−マウスの骨質量および骨梁数は減少した。野生型(n=8)マウスおよびWnt10b−/−(n=8)マウスの遠位大腿骨のコンピュータ顕微断層撮影を、文献(Hankensonら、2000)に記載されるように実行し、GE Medical Systems MicroviewソフトウェアのStereology機能によって解析した。
(実施例2)
(VI) 6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルの合成)
(VI) 6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルの合成)
ジクロロメタン(25ml)中の2,4−ジクロロベンゾイルクロリドの溶液(7.24M)を、ジクロロメタン(75ml)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(Huenigの塩基)(34ml)中の2,4ジメチルイミダゾールの撹拌溶液(0.80M)に、20分間かけて滴下して加えた。添加の間、水浴を用いて反応混合物を冷却した。次に、反応混合物を加熱して5時間還流した。反応物の色は、暗くなることがある。減圧下、生成物から溶媒を除去して、得られた固体を真空中で1時間乾燥した。
乾燥したこの固体(上記で説明した)に、氷酢酸と濃HCl水溶液との溶液(体積/体積2:1、120ml)を加えた。次に、この混合物を還流下で約90分間撹拌した。ロータリーエバポレータで酢酸を除去した。冷却後、固体残留物に蒸留水(200ml)およびトルエン(100ml)を加え、30分間強く撹拌した。固体をろ別し、蒸留水50mlですすいでから廃棄した。ろ液を分液ロートに移した。有機層を捨てた後、水層をトルエン(2×100ml)で洗浄した。水層を大きなビーカー(2L)に移し、イソプロピルエーテル(50ml)で希釈した。この混合物を撹拌しながら、慎重に重炭酸ナトリウムを加えて塩基性(pH7〜8)にし、粘着性の白色固体を生成させた。ジクロロメタン(200ml)を加え、10分間撹拌を続けた。有機層を分離し、水層をジクロロメタン(100ml)でもう一度抽出した。有機層を合せ、飽和NaHCO3水溶液(100ml)、蒸留水(100ml)、ブライン(100ml)で洗い、Na2SO4で乾燥してろ過し、真空中で乾固して、1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−メチルイミダゾール−2−イル)エタン−1−オンを収率46%で得た。
(2. (2Z)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−メチルイミダゾール−2−イル)−プロプ−2−エン−1−オンの合成)
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−メチルイミダゾール−2−イル)エタン−1−オン(0.33M)とN,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(DMFDMA)(25ml)との混合物を、70〜75℃で2.5時間撹拌した。次に、減圧下でDMFDMAを留去し、高真空下で数時間乾固して、淡い橙赤色の固体を定量的な収率で得た。このエナミノン生成物(2Z)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−メチルイミダゾール−2−イル)プロプ−2−エン−1−オンは、通常それ以上精製せずに用いた。
1−(2,4−ジクロロフェニル)−2−(4−メチルイミダゾール−2−イル)エタン−1−オン(0.33M)とN,N−ジメチルホルムアミド−ジメチルアセタール(DMFDMA)(25ml)との混合物を、70〜75℃で2.5時間撹拌した。次に、減圧下でDMFDMAを留去し、高真空下で数時間乾固して、淡い橙赤色の固体を定量的な収率で得た。このエナミノン生成物(2Z)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−メチルイミダゾール−2−イル)プロプ−2−エン−1−オンは、通常それ以上精製せずに用いた。
(3. 6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルの合成)
アセトニトリル(120ml)およびエチレンジアミン(85ml)中の2−クロロ−5−シアノピリジンの混合物(0.60M)を、アルゴン下75〜80℃で一夜(約16時間)撹拌した。減圧下で、エチレンジアミンを除去した後、真空で2〜3時間乾固した。残留溶液を、1M水酸化ナトリウム溶液(約100ml)で塩基性にした。この水溶液を、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル95%とメタノール5%との溶液(3×150ml)およびアセトニトリル95%とメタノール5%との溶液(3×150ml)で抽出した。有機抽出液を合せて、飽和塩化ナトリウム溶液(2×70ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗製の白色から褐色の固体を、エーテル(2×50ml)で粉砕し、真空で一夜乾燥して、6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルを収率78%で得た。
アセトニトリル(120ml)およびエチレンジアミン(85ml)中の2−クロロ−5−シアノピリジンの混合物(0.60M)を、アルゴン下75〜80℃で一夜(約16時間)撹拌した。減圧下で、エチレンジアミンを除去した後、真空で2〜3時間乾固した。残留溶液を、1M水酸化ナトリウム溶液(約100ml)で塩基性にした。この水溶液を、塩化ナトリウムで飽和させ、酢酸エチル95%とメタノール5%との溶液(3×150ml)およびアセトニトリル95%とメタノール5%との溶液(3×150ml)で抽出した。有機抽出液を合せて、飽和塩化ナトリウム溶液(2×70ml)で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで脱水し、ろ過して減圧下で濃縮した。粗製の白色から褐色の固体を、エーテル(2×50ml)で粉砕し、真空で一夜乾燥して、6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルを収率78%で得た。
(4. アミノ{2−[(5−シアノ(2−ピリジル))アミノ]エチル}カルボキサミジン塩酸塩の合成)
6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル(0.47M)、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.47M)およびアセトニトリル(120ml)の混合物を、75〜80℃で約24時間撹拌した。冷却時に、ろ過して沈殿物を集めた。白色の固体を、アセトニトリル(2×100ml)、エチルエーテル(3×100ml)で十分に洗浄し、減圧下で一夜乾固して、アミノ{2−[(5−シアノ(2−ピリジル))アミノ]エチル}カルボキサミジンをHCl塩として収率82%で得た。
6−[(2−アミノエチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル(0.47M)、1H−ピラゾール−1−カルボキサミジン塩酸塩(0.47M)およびアセトニトリル(120ml)の混合物を、75〜80℃で約24時間撹拌した。冷却時に、ろ過して沈殿物を集めた。白色の固体を、アセトニトリル(2×100ml)、エチルエーテル(3×100ml)で十分に洗浄し、減圧下で一夜乾固して、アミノ{2−[(5−シアノ(2−ピリジル))アミノ]エチル}カルボキサミジンをHCl塩として収率82%で得た。
(5. 6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルの合成)
無水エタノール(15ml)中に溶かしたナトリウムエトキシドの溶液(0.58M)を、(2Z)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−メチルイミダゾール−2−イル)−2−プロペン−1−オン(0.41M)、アミノ{2−[(5−シアノ(2−ピリジル))アミノ]エチル}カルボキサミジン塩酸塩(0.43M)および無水エタノール(20ml)の攪拌混合物に、加えた。次に、この反応混合物を75〜80℃まで2.5時間加熱した。冷却時に、反応混合物を酢酸エチル(400ml)で希釈し、飽和水NaHCO3(100ml)、蒸留水(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物(約50%純度)を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムは、酢酸エチル対ヘキサンの1:1で開始した後、速く移動する不純物がすべて除かれるまで酢酸エチルで行なった。生成物は、酢酸エチル中1.5%のメタノールで溶出させた。酢酸エチル中の5%メタノールを溶媒系として用いるTLCによって、カラムをモニターする。生成物は、長波長領域でUV活性を有し、非染色TLCプレート上で青く「輝く」。適切な画分を濃縮した。オフホワイトの固体を減圧下で一夜乾燥し、6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルを28%の収率で得た。
無水エタノール(15ml)中に溶かしたナトリウムエトキシドの溶液(0.58M)を、(2Z)−1−(2,4−ジクロロフェニル)−3−(ジメチルアミノ)−2−(4−メチルイミダゾール−2−イル)−2−プロペン−1−オン(0.41M)、アミノ{2−[(5−シアノ(2−ピリジル))アミノ]エチル}カルボキサミジン塩酸塩(0.43M)および無水エタノール(20ml)の攪拌混合物に、加えた。次に、この反応混合物を75〜80℃まで2.5時間加熱した。冷却時に、反応混合物を酢酸エチル(400ml)で希釈し、飽和水NaHCO3(100ml)、蒸留水(2×100ml)、ブライン(100ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。粗生成物(約50%純度)を、シリカゲル上でフラッシュクロマトグラフィーによって精製した。カラムは、酢酸エチル対ヘキサンの1:1で開始した後、速く移動する不純物がすべて除かれるまで酢酸エチルで行なった。生成物は、酢酸エチル中1.5%のメタノールで溶出させた。酢酸エチル中の5%メタノールを溶媒系として用いるTLCによって、カラムをモニターする。生成物は、長波長領域でUV活性を有し、非染色TLCプレート上で青く「輝く」。適切な画分を濃縮した。オフホワイトの固体を減圧下で一夜乾燥し、6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリルを28%の収率で得た。
HPLC 20.7分(>99%純度)
MS M+H=465.3(C22H18C12N8+H=465)。
MS M+H=465.3(C22H18C12N8+H=465)。
上記の要旨および詳細な説明を参照すると、添付の図面とともに参照するとき、前述の局面および本発明の付随する利点の多くは、さらに容易に理解される。
図1A。Wnt10bは、海綿質および骨形成を増加させる。文献(Hankensonら、2000)記載の方法によって、野生型およびFABP4−Wnt10bマウスの大腿骨の顕微コンピュータ断層撮影(上の写真)を実施した。強調したボックス区域(下の写真)の骨幹端小柱の三次元再構成。図1B。文献(HankensonおよびBornstein、2002)記載の方法によって、多分化能ST2細胞を誘導して骨形成を行なわせた。0日目および2日目に、細胞をDMSO(コントロール)または3μMのCHIR99021、6−[(2−{[4−(2,4−ジクロロフェニル)−5−(4−メチルイミダゾール−2−イル)ピリミジン−2−イル]アミノ}エチル)アミノ]ピリジン−3−カルボニトリル(Chiron Corporation,Emeryville,CA)で処理した。10日目に、鉱化作用識別用のアリザリンレッド−Sで細胞を染色した。
Claims (20)
- ヒトまたは動物被験体の骨減量を処置または予防するための医薬品の製造における式(I):
Wは、任意に置換される炭素または窒素であり、
XおよびYは、独立に、窒素、酸素および任意に置換される炭素からなる群から選ばれ、
Aは、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシル、および任意に置換される低級アルキル、シクロ低級アルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、R1′、R2′、R3′およびR4′は、独立に、水素および任意に置換される低級アルキルからなる群から選ばれ、
R5およびR7は、独立に、水素、ハロ、任意に置換される低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリールスルホンアミドからなる群から選ばれ、
R6は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、および置換または非置換の低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から選ばれる、
使用。 - 前記化合物は、
- 前記骨減量は、オステオペニア、骨粗鬆症、薬物治療、閉経後骨減量、加齢、活動停止、食餌、リウマチ、慢性関節リウマチ、ページェット病、歯周疾患、癌、癌処置または骨折に関連している、請求項1に記載の使用。
- 前記骨減量は、腰部骨折および脊髄骨折から選ばれる骨折の結果として起こる、請求項3に記載の使用。
- 前記骨減量は、ステロイドの投与の結果として起こる、請求項3に記載の使用。
- 前記減量は、多発性骨髄腫、乳癌、前立腺癌および肺癌からなる群から選ばれる癌の結果として起こる、請求項3に記載の使用。
- 前記化合物は、骨減量の処置または予防のための少なくとも一つの別の薬剤と組み合わせてさらに投与される、請求項1に記載の使用。
- 前記別の薬剤は、エストロゲンまたはカルシウムである、請求項7に記載の使用。
- 前記別の薬剤は、抗吸収剤である、請求項7に記載の使用。
- 前記抗吸収剤は、ラロキシフェン、カルシトニン、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、ゾレドロン酸、リセドロネートおよびチルドロネートからなる群から選ばれる、請求項9に記載の使用。
- 前記別の薬剤は、骨形成促進剤である、請求項7に記載の使用。
- 前記骨形成促進剤は、副甲状腺ホルモンである、請求項11に記載の使用。
- 前記使用は、骨形成を促進する、請求項1に記載の使用。
- 式(I):
Wは、任意に置換される炭素または窒素であり、
XおよびYは、独立に、窒素、酸素および任意に置換される炭素からなる群から選ばれ、
Aは、任意に置換されるアリールまたはヘテロアリールであり、
R1、R2、R3およびR4は、独立に、水素、ヒドロキシル、任意に置換される低級アルキル、シクロ低級アルキル、アルキルアミノアルキル、低級アルコキシ、アミノ、アルキルアミノ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アリールおよびヘテロアリールからなる群から選ばれ、R′1、R′2、R′3およびR′4は、独立に、水素および任意に置換される低級アルキルからなる群から選ばれ、
R5およびR7は、独立に、水素、ハロ、任意に置換される低級アルキル、シクロアルキル、アルコキシ、アミノ、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、アルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、アミジノ、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、グアニジニル、アリール、ビアリール、ヘテロアリール、ヘテロビアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリールスルホンアミドからなる群から選ばれ、
R6は、水素、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシル、ニトロ、アミノ、アミド、アミジノ、イミド、シアノ、および置換または非置換の低級アルキル、低級アルコキシ、アルキルカルボニル、アリールカルボニル、アラルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアラルキルカルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ、アルキルアミノカルボニルオキシ、アリールアミノカルボニルオキシ、ホルミル、低級アルキルカルボニル、低級アルコキシカルボニル、アミノカルボニル、アミノアリール、アルキルスルホニル、スルホンアミド、アミノアルコキシ、アルキルアミノ、ヘテロアリールアミノ、アルキルカルボニルアミノ、アルキルアミノカルボニルアミノ、アリールアミノカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ、ヘテロアラルキルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、シクロアミド、シクロチオアミド、シクロアミジノ、ヘテロシクロアミジノ、シクロイミド、ヘテロシクロイミド、グアニジニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクロ、ヘテロシクロアルキル、アリールスルホニルおよびアリールスルホンアミドからなる群から選ばれる、
組成物。 - 前記別の薬剤は、エストロゲンまたはカルシウムである、請求項14に記載の組成物。
- 前記別の薬剤は、抗吸収薬剤である、請求項14に記載の組成物。
- 前記抗吸収薬剤は、ラロキシフェン、カルシトニン、アレンドロネート、クロドロネート、エチドロネート、パミドロネート、イバンドロネート、ゾレドロン酸、リセドロネート、ジチルドロネートからなる群から選ばれる、請求項16に記載の組成物。
- 前記別の薬剤は、骨形成促進薬剤である、請求項14に記載の組成物。
- 前記骨形成促進薬剤は、副甲状腺ホルモンである、請求項18に記載の組成物。
- 式(1)の化合物は、
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