JP2002508326A - インテグリン受容体拮抗薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、化合物および該化合物の誘導体、それらの合成、ならびにそれらのインテグリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物は、インテグリンαｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６の拮抗薬であり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに再狭窄、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒および転移の阻害に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （技術分野） 本発明は、化合物およびそれの誘導体、それらの合成ならびにそれらのインテ
グリン受容体拮抗薬としての使用に関するものである。詳細には本発明の化合物
は、インテグリン受容体αｖβ３、αｖβ５および／またはαｖβ６の拮抗薬で
あり、骨吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病
性網膜症、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、創傷治癒、ウィ
ルス疾患、腫瘍成長および転移の阻害に有用である。

【０００２】 （背景技術） 非常に多様な疾患状況および状態にインテグリン受容体での作用が介在してお
り、インテグリン受容体拮抗薬が有用な種類の医薬品を代表するものであると考
えられている。インテグリン受容体は、それを介して細胞が細胞外の基質および
他の細胞に付着し、伝達を行うヘテロダイマー膜横断蛋白である（S.B.Rodan an
d G.A.Rodan, "Ingegrin Function In Osteoclasts", Journal of Endocrinolog
y, Vol. 154, S47-S56 (1997)（引用によって全体が本明細書に含まれるものと する）。

【０００３】 本発明の１態様において、本発明の化合物は骨吸収の阻害に有用である。骨吸
収には、破骨細胞として知られる細胞の作用が介在する。破骨細胞は、脊椎動物
における石化組織、主として炭酸カルシウムおよびリン酸カルシウムを吸収する
、直径約４００ｍｍ以下の大型多核細胞である。破骨細胞は骨の表面を移動する
活発な運動性細胞であり、骨に結合し、必要な酸類およびプロテアーゼ類を分泌
し、それによって骨からの石化組織の実際の吸収を起こすことができる。より具
体的には、破骨細胞は、少なくとも２つの生理的状態、すなわち分泌状態と移動
状態すなわち運動状態とで存在していると考えられる。分泌状態では、破骨細胞
は平坦であり、密着領域（密封領域）を介して骨基質に付着し、非常に極性とな
り、境界を波打たせ、リソソーム酵素類およびプロトン類を分泌して、骨を吸収
する。骨の表面への破骨細胞の付着は、骨吸収における重要な初期段階である。
移動状態すなわち運動状態では、破骨細胞は骨基質を横切って移動し、再度骨に
付着するまで吸収には関与しない。

【０００４】 インテグリンは、破骨細胞の付着、活性化および移動に関与する。破骨細胞（
例えば、ラット、ニワトリ、マウスおよびヒトの破骨細胞）で最も豊富なインテ
グリンは、αｖβ３と称されるインテグリン受容体であり、ＲＧＤ配列を有する
基質蛋白と骨の中で相互作用すると考えられる。αｖβ３に対する抗体は、in v
itroで骨吸収を遮断し、そのインテグリンが吸収プロセスにおいて重要な役割を
果たしていることを示している。αｖβ３リガンドを用いて、哺乳動物において
in vivoで破骨細胞介在骨吸収を効果的に阻害できることを示唆する証拠が多く 得られるようになっている。

【０００５】 現在一般的に関心を持たれている主要な骨疾患としては、骨粗鬆症、悪性の高
カルシウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、
慢性関節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステ
オペニアおよび糖質コルチコイド誘発骨粗鬆症である。これらの状態はいずれも
、年平均約１４％の速度で一生を通じて続く骨吸収（すなわち骨破壊）と骨形成
の間の不均衡によって生じる骨損失を特徴とするものである。しかしながら、骨
代謝の速度は部位によって異なり、例えば椎骨の柱骨および顎における歯槽骨の
方が、長骨の皮質より高い。骨損失の可能性は代謝に直接関係し、閉経直後の椎
骨で年５％を超える量になると考えられ、その状態によって、骨折のリスクが高
くなる。

【０００６】 現在米国では、骨粗鬆症による椎骨骨折が認められる患者は２０００万人に及
ぶ。さらに、骨粗鬆症が原因とされる臀部骨折は年間で２５万例である。この臨
床状態では、最初の２年間で死亡率が１２％であり、患者の３０％が骨折後に家
庭での介護を必要とする。

【０００７】 上記の全ての状態を患う患者には、骨吸収を阻害する薬剤を投与するのが有効
であると考えられる。

【０００８】 さらに、αｖβ３リガンドは、再狭窄（すなわち、心臓弁に対する矯正手術後
の狭窄再発）、アテローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性および血管形
成（すなわち、新たな血管の形成）の治療および／または阻害に有用であること
が認められている。さらに、腫瘍の成長が十分な血液供給に依存していて、腫瘍
中への新たな血管の成長に依存していることから、血管形成阻害によって、動物
モデルで腫瘍の退行を起こすことが可能であると予想されている（Harrison’s Principles of Internal Medicine , 12th ed., 1991参照；当該文献は、引用に よってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。従って、血管形成を阻害
するαｖβ３拮抗薬は、腫瘍成長を阻害することで癌治療において有用となり得
る（例えば、Brooks et al., Cell, 79: 1157-1164 (1994)参照；当該文献は、 引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。

【０００９】 さらに、本発明の化合物は、インテグリン受容体αｖβ５の拮抗薬として作用
することで、新血管新生を阻害することもできる。αｖβ５に対するモノクロー
ナル抗体は、ウサギ角膜およびヒヨコ漿尿膜モデルにおいてＶＥＧＦ誘発血管形
成を阻害することが明らかになっている（M.C.Friedlander et al., Science 27 0 : 1500-1502, 1995参照；当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含
まれるものとする）。従って、αｖβ５に拮抗する化合物は、黄斑変性、糖尿病
性網膜症、腫瘍成長および転移を治療および予防する上で有用である。

【００１０】 さらに本発明の化合物は、創傷治癒の後期段階時に発現され、創傷が閉じるま
で発現された状態が続くインテグリン受容体αｖβ６の拮抗薬として作用するこ
とで、血管形成および炎症を阻害することができる（Christofidou-Solomidou e
t al., "Expression and Function of Endothelial Cell αv Integrin Recepto
rs in Wound-Induced Human Angiogenesis in Human Skin/SCID Mice Chimeras,
American Journal of Pathology, Vol.151, No.4, pp.975-983 (October 1997)
参照；当該文献は、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする）
。αｖβ６は、血管形成の後期段階における血管の再構築においてある役割を果
たすと考えられている。さらにαｖβ６は、上皮炎症の調節に関与しており、局
所的な怪我または炎症に反応して誘発される（Xiao-Zhu Huang et al., "Inacti
vation of the Integrin β6 Subunit Gene Reveals a Role of Epithelial Int
egrins in Regulating Inflammation in the Lungs and Skin", Journal of Cel l Biology , Vol. 133, No.4, pp.921-928 (May 1996)参照；当該文献は、引用に
よってその全内容が本明細書に含まれるものとする）。従って、αｖβ６に拮抗
する化合物は、腫瘍の成長および転移を阻害することで、癌の治療または予防に
おいて有用である。

【００１１】 さらに、本発明のある種の化合物は、αｖβ３受容体とαｖβ５受容体の両方
に拮抗する。「αｖβ３／αｖβ５二重拮抗薬」と称されるこれら化合物は、骨
吸収の阻害、骨粗鬆症の治療および予防、ならびに血管再狭窄、糖尿病性網膜症
、黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、腫瘍成長および転移の阻
害に有用である。

【００１２】 さらに本発明のある種の化合物は、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６受容体
多重拮抗薬として有用である。

【００１３】 そこで本発明の目的は、インテグリン受容体拮抗薬として有用な化合物を提供
することにある。

【００１４】 本発明の別の目的は、αｖβ３受容体拮抗薬として有用な化合物を提供するこ
とにある。

【００１５】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ５受容体拮抗薬として有用な化合物を提供
することにある。

【００１６】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ６受容体拮抗薬として有用な化合物を提供
することにある。

【００１７】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬として有用
な化合物を提供することにある。

【００１８】 本発明のさらに別の目的は、αｖβ３、αｖβ５およびαｖβ６受容体多重拮
抗薬として有用な化合物を提供することにある。

【００１９】 本発明のさらに別の目的は、インテグリン受容体拮抗薬を含む医薬組成物を提
供することにある。

【００２０】 本発明のさらに別の目的は、本発明の医薬組成物の製造方法を提供することに
ある。

【００２１】 本発明のさらに別の目的は、本発明の化合物および医薬組成物を投与すること
で、処置を必要とする哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する
方法を提供することにある。

【００２２】 本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、
ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、腫瘍成長および転移の阻
害に有用な化合物および医薬組成物を提供することにある。

【００２３】 本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療に有用な化合物および医薬組成物
を提供することにある。

【００２４】 本発明のさらに別の目的は、骨吸収、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、
ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑変性、血管形成、腫瘍成長および転移の阻
害方法を提供することにある。

【００２５】 本発明のさらに別の目的は、骨粗鬆症の治療方法を提供することにある。

【００２６】 上記およびその他の目的は、以下の詳細な説明から容易に明らかになるであろ
う。

【００２７】 （発明の開示） 本発明は、下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩に関するも
のである。

【００２８】

【化８】 式中、 Ｗは

【００２９】

【化９】

【００３０】 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環におい
て、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換され
ている）、および １以上の環が芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１
、２、３または４個のヘテロ原子を有する９〜１４員の多環系（該多環系におい
て、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換され
ている） から選択され； Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｖ−（メチレン（ＣＨ_２）炭素原子は未置換であるかある
いは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）；Ｎ、ＯおよびＳからな
る群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５員もしく
は６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環において、環窒素原子は未置換
であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であ
るかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）からなる群から
選択され； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； ＹにおけるＲ^４以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３ 置換基によって置換されていても良く； Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有す
る６〜１１員の芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは多環式の環系（該環系
は、未置換であるか０、１、２、３もしくは４個のオキソもしくはチオ置換基に
よって置換されており、未置換であるかＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３か
らなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）；た
だし、Ｚはフェニルおよびピリジルではなく； Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキ
ルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリー
ル、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３ア
シルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐ アミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカ
ルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキ
シカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ
、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
エトキシ、Ｃ_１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカ
ルボニル、Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノ
カルボニルオキシ、（アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐア
ミノ、アリールＣ_１−８アルキルスルホニルアミノおよびＣ_１−８アルキルスル
ホニルアミノからなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場
合に２個のＲ^１置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボ
ニル基を形成しており； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ ^３ 置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基または
シクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３ が結合している１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合
するような形で行われ； 各Ｒ^４は独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^４におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており； Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６とが、それらが結合している
炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており； Ｒ^５またはＲ^６におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１ 置換基によって置換されており；ただし、Ｒ^５およびＲ^６それぞれの選択は、得
られる化合物において、Ｒ^５およびＲ^６が結合している炭素原子自体が１個以下
のヘテロ原子に結合するような形で行われ； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキルおよび Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され； Ｒ^７およびＲ^８におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１ 置換基によって置換されており；ただし、Ｒ^７およびＲ^８それぞれの選択は、得
られる化合物において、Ｒ^７およびＲ^８が結合している炭素原子自体が１個以下
のヘテロ原子に結合するような形で行われ； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３におけるアルキル基は未置換であるかあ
るいは３個までのＲ^１置換基によって置換されており； 各ｍは独立に０〜６の整数であり； 各ｎは独立に０〜６の整数であり； 各ｐは独立に０〜２の整数であり； 各ｒは独立に１〜３の整数であり； 各ｓは独立に０〜３の整数であり； 各ｔは０〜３の整数であり； ｖは独立に０〜６の整数である。

【００３１】 本発明はさらに、本発明の化合物と医薬的に許容される担体とを含む医薬組成
物に関するものでもある。

【００３２】 本発明はさらに、本発明の医薬組成物の製造方法に関するものでもある。

【００３３】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、処置を
必要とする哺乳動物においてインテグリン受容体拮抗効果を誘発する方法に関す
るものでもある。

【００３４】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨吸収
、再狭窄、アテローム性動脈硬化、炎症、ウィルス疾患、糖尿病性網膜症、黄斑
変性、血管形成、創傷治癒、腫瘍成長および転移の阻害を行う方法に関するもの
でもある。

【００３５】 本発明はさらに、本発明の化合物および医薬組成物を投与することで、骨粗鬆
症を治療する方法に関するものでもある。

【００３６】 （発明を実施するための最良の形態） 本発明は、インテグリン受容体拮抗薬として有用な化合物に関するものである
。本発明の化合物の代表的なものは、以下の化学式によって表されるものおよび
該化合物の医薬的に許容される塩である。

【００３７】

【化１０】 式中、 Ｗは

【００３８】

【化１１】

【００３９】 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環におい
て、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換され
ている）、および １以上の環が芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１
、２、３または４個のヘテロ原子を有する９〜１４員の多環系（該多環系におい
て、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換され
ている） から選択され； Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｖ−（メチレン（ＣＨ_２）炭素原子は未置換であるかある
いは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）；Ｎ、ＯおよびＳからな
る群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５員もしく
は６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環において、環窒素原子は未置換
であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であ
るかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）からなる群から
選択され； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； ＹにおけるＲ^４以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３ 置換基によって置換されていても良く； Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有す
る６〜１１員の芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは多環式の環系（該環系
は、未置換であるか０、１、２、３もしくは４個のオキソもしくはチオ置換基に
よって置換されており、未置換であるかＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３か
らなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）；た
だし、Ｚはフェニルおよびピリジルではなく； Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキ
ルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリー
ル、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３ア
シルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐ アミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカ
ルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキ
シカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ
、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
エトキシ、Ｃ_１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカ
ルボニル、Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノ
カルボニルオキシ、（アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐア
ミノ、アリールＣ_１−８アルキルスルホニルアミノおよびＣ_１−８アルキルスル
ホニルアミノからなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場
合に２個のＲ^１置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボ
ニル基を形成しており； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 カルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキルアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ ^３ 置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基または
シクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３ が結合している１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合
するような形で行われ； 各Ｒ^４は独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^４におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており； Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６とが、それらが結合している
炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており； Ｒ^５またはＲ^６におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１ 置換基によって置換されており；ただし、Ｒ^５およびＲ^６それぞれの選択は、得
られる化合物において、Ｒ^５およびＲ^６が結合している炭素原子自体が１個以下
のヘテロ原子に結合するような形で行われ； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキルおよび Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され； Ｒ^７およびＲ^８におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１ 置換基によって置換されており；ただし、Ｒ^７およびＲ^８それぞれの選択は、得
られる化合物において、Ｒ^７およびＲ^８が結合している炭素原子自体が１個以下
のヘテロ原子に結合するような形で行われ； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３におけるアルキル基は未置換であるかあ
るいは１〜３個のＲ^１置換基によって置換されており； 各ｍは独立に０〜６の整数であり； 各ｎは独立に０〜６の整数であり； 各ｐは独立に０〜２の整数であり； 各ｒは独立に１〜３の整数であり； 各ｓは独立に０〜３の整数であり； 各ｔは０〜３の整数であり； ｖは独立に０〜６の整数である。

【００４０】 本発明の化合物において、Ｗは好ましくは、１個もしくは２個の窒素原子を有
する６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環において各炭素原子は未置換
であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されている）、あるいは１以上の環が
芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２、３または
４個のヘテロ原子を有する９〜１４員の多環系（該多環系において、環窒素原子
は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は未
置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）である
。

【００４１】 より好ましくはＷは、下記のものからなる群から選択される。

【００４２】

【化１２】 より好ましくはＷは、

【００４３】

【化１３】 である。

【００４４】 本発明の化合物において、Ｘは好ましくは−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、該基にお
いてメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個の
Ｒ^１置換基で置換されている。

【００４５】 より好ましくはＸは、直接の結合（すなわち、ｖが０である）である。

【００４６】 本発明の化合物において、Ｙは好ましくは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； ＹにおけるＲ^４以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３ 置換基によって置換されていても良い。

【００４７】 より好ましくはＹは、（ＣＨ_２）_ｍ、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎおよび
（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎからなる群から選択され、ＹにおけるＲ^４ 以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３置換基によって置
換されていても良い。

【００４８】 本発明の化合物において、Ｚは好ましくは下記のものからなる群から選択され
る。

【００４９】

【化１４】

【００５０】 より好ましくはＺは、下記のものからなる群から選択される。

【００５１】

【化１５】 最も好ましくはＺは、

【００５２】

【化１６】 である。

【００５３】 本発明の化合物において、Ｒ^１およびＲ^２は好ましくは、水素、ハロゲン、Ｃ _１−１０ アルキル、Ｃ_３−８シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、
水酸基、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシから
なる群から選択される。

【００５４】 より好ましくはＲ^１およびＲ^２は、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからな
る群から選択される。

【００５５】 本発明の化合物において、Ｒ^３は好ましくは、 水素、 フッ素、 トリフルオロメチル、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 水酸基、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 および アミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択される。

【００５６】 より好ましくはＲ^３は、 フッ素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 水酸基、 オキソおよび アリールアミノカルボニル からなる群から選択される。

【００５７】 本発明の化合物において、Ｒ^４は好ましくは、 水素、 アリール、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルおよび Ｃ_１−８アルコキシカルボニル からなる群から選択される。

【００５８】 より好ましくはＲ^４は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニルおよび アリールＣ_１−６アルキルスルホニル からなる群から選択される。

【００５９】 本発明の１実施態様において、Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ− からなる群から選択される。

【００６０】 本発明のこの実施態様の１群において、Ｒ^６は水素であり、Ｒ^５は 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ− からなる群から選択される。

【００６１】 本発明のこの群の１小群において、Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８は水素であり、Ｒ^５ は 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ− からなる群から選択される。

【００６２】 本発明の別の実施態様においては、Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル からなる群から選択される。

【００６３】 本発明のこの実施態様の１群においては、Ｒ^８は水素であり、Ｒ^７は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ からなる群から選択される。

【００６４】 本発明のこの群の１小群においては、Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８はそれぞれ水素で
あり、Ｒ^７は、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ からなる群から選択される。

【００６５】 本発明の化合物において、Ｒ^９は好ましくは、水素、メチルおよびエチルから
なる群から選択される。

【００６６】 より好ましくはＲ^９は水素である。

【００６７】 本発明の化合物において、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は好ましくは
、それぞれ独立に水素およびＣ_１−８アルキルからなる群から選択される。

【００６８】 より好ましくはＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３は水素である。

【００６９】 本発明の化合物において、ｍは好ましくは０〜４、より好ましくは０〜３の整
数である。

【００７０】 本発明の化合物において、ｎは好ましくは０〜４、より好ましくは０〜３の整
数である。

【００７１】 本発明の化合物において、ｒは好ましくは１〜２の整数である。

【００７２】 本発明の化合物において、ｓは好ましくは０〜２の整数である。

【００７３】 本発明の化合物において、ｔは好ましくは０〜２、より好ましくは０〜１の整
数である。

【００７４】 本発明の化合物において、ｖは好ましくは０である。

【００７５】 本発明のある種の実施態様では、化合物は下記に指定した立体化学の式で表さ
れる。

【００７６】

【化１７】 式中、置換基Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、
Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３、ならびに下付文字ｍ、ｎ、
ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｖは上記に記載の通りである。

【００７７】 インテグリン受容体拮抗薬として有用である本発明の化合物の具体的なものと
しては、 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキ
ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−
イル）−プロピル］−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル}−プロピオン酸エ チル； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＳまたはＲ）
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチル； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＲまたはＳ）
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチル； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキ
ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−
イル）−プロピル］−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル}−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＳまたはＲ）
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＲまたはＳ）
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸； ならびにこれらの医薬的に許容される塩があるが、本発明はこれらに限定される
ものではない。

【００７８】 本発明のさらなる例としては、 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキ
ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−
イル）−プロピル］−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル}−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＳまたはＲ）
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＲまたはＳ）
−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
−プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸 からなる群から選択される化合物ならびにこれらの医薬的に許容される塩である
。

【００７９】 医薬品で使用する場合、本発明の化合物の塩は、無毒性の「医薬的に許容され
る塩」を指す。しかしながら、本発明による化合物または該化合物の医薬的に許
容される塩の製造においては、他の塩が有用な場合もある。「医薬的に許容され
る塩」という用語に含まれる塩とは、当該遊離塩基を好適な有機もしくは無機酸
と反応させることで得られる本発明の化合物の無毒性塩を指す。代表的な塩には
、酢酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、安息香酸塩、重炭酸塩、重硫酸塩、重酒石酸
塩、ホウ酸塩、臭化物、カルシウム、カンシル酸塩、炭酸塩、塩化物、クラブラ
ン酸塩、クエン酸塩、２塩酸塩、エデト酸塩、エジシレート（Edisylate）、エ ストレート、エシレート、フマル酸塩、グルセプテート、グルコン酸塩、グルタ
ミン酸塩、グリコリルアルサニレート（glycollylarsanilate）、ヘキシルレゾ ルシン塩、ヒドラバミン、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヒドロキシナフトエ酸、ヨウ
化物、イソチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオチン酸塩、ラウリン酸塩、リンゴ酸
塩、マレイン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチルブロマイド、メチル硝酸
塩、メチル硫酸塩、粘液酸塩、ナプシレート（napsylate）、硝酸塩、Ｎ−メチ ルグルカミンアンモニウム塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パモ酸塩（エンボネ
ート（embonate））、パルミチン酸塩、パントテン酸塩、リン酸塩／二リン酸塩
、ポリガラクツロン酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、硫酸塩、塩基性酢酸
塩、コハク酸塩、タンニン酸塩、酒石酸塩、テオクレート（teoclate）、トシル
酸塩、トリエチオジド（triethiodide）および吉草酸塩などがある。さらに、本
発明の化合物が酸性部分を有する場合、それの好適な医薬的に許容される塩には
、ナトリウム塩もしくはカリウム塩などのアルカリ金属塩；カルシウム塩もしく
はマグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩；ならびに４級アンモニウム塩など
の好適な有機配位子と形成される塩などがあり得る。

【００８０】 本発明の化合物は、キラル中心を有する場合があり、ラセミ体、ラセミ混合物
、ジアステレオマー混合物として、さらには個々のジアステレオマーまたはエナ
ンチオマーとして得られる場合があり、それらの異性体は全て本発明に含まれる
。従って、化合物がキラルである場合、実質的に他方のエナンチオマーを含まな
い個別のエナンチオマーまたはジアステレオマーは本発明の範囲に含まれ、さら
には、２個のエナンチオマーの全ての混合物も本発明に含まれる。さらには、本
発明の化合物の多形体および水和物も本発明の範囲に含まれる。

【００８１】 本発明の範囲には、本発明の化合物のプロドラッグも含まれる。そのようなプ
ロドラッグは、in vivoで必要な化合物に容易に変換可能な本発明の化合物の官 能基誘導体である。従って、本発明の治療方法においては、「投与」という用語
は、具体的に開示した化合物または具体的に開示されていないが患者に投与した
後にin vivoで指定の化合物に変換する化合物による、記載の各種状態の治療を 含むものとする。好適なプロドラッグ誘導体の選択および製造についての従来の
方法については、例えばバンガードの編著に記載されている（"Design of Prodr
ugs", ed. H.Bundgaard, Elsevier, 1985；当該文献は、引用によってその全体 的内容が本明細書に含まれるものとする）。これら化合物の代謝物には、本発明
の化合物を生体環境に導入した時に生成する活性化学種が含まれる。

【００８２】 「治療上有効な量」という用語は、研究者または臨床医が求めている組織、系
、動物もしくはヒトの生物学的もしくは医学的応答を誘発する薬剤または医薬品
の量を意味するものとする。

【００８３】 本明細書で使用される「インテグリン受容体拮抗薬」という用語は、αｖβ３
受容体、αｖβ５受容体またはαｖβ６受容体のいずれかに結合して、それに拮
抗する化合物、あるいはそれら受容体の組み合わせに結合して、それに拮抗する
化合物（例：αｖβ３／αｖβ５受容体二重拮抗薬）を指す。

【００８４】 本明細書で使用している「骨吸収」という用語は、破骨細胞が骨を劣化させる
プロセスを指す。

【００８５】 「アルキル」という用語は、総炭素数１〜１０またはその範囲内にいずれかの
数の直鎖もしくは分岐アルカンを意味するものとする（すなわち、メチル、エチ
ル、１−プロピル、２−プロピル、ｎ−ブチル、ｓ−ブチル、ｔ−ブチルなど）
。

【００８６】 「アルケニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれか
の数の直鎖もしくは分岐アルケンを意味するものとする。

【００８７】 「アルキニル」という用語は、総炭素数２〜１０またはその範囲内のいずれか
の数の直鎖もしくは分岐アルキンを意味するものとする。

【００８８】 「シクロアルキル」という用語は、総炭素数３〜８またはその範囲内のいずれ
かの数の環状アルカンを意味するものとする（すなわち、シクロプロピル、シク
ロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチルまたはシクロオク
チル）。

【００８９】 本明細書で使用している「シクロヘテロアルキル」という用語は、Ｎ、Ｏまた
はＳから選択される１個もしくは２個のヘテロ原子を有する３〜８員の完全に飽
和した複素環を意味するものとする。シクロヘテロアルキル基の例としては、ピ
ペリジニル、ピロリジニル、アゼチジニル、モルホリニル、ピペラジニルなどが
あるが、これらに限定されるものではない。

【００９０】 本明細書で使用している「アルコキシ」という用語は、指定された炭素数（例
：Ｃ_１−５アルコキシ）またはその範囲内のいずれかの数の直鎖もしくは分岐の
アルコキシドを指す（すなわち、メトキシ、エトキシなど）。

【００９１】 本明細書で使用している「アリール」という用語は、１以上の芳香環を有する
単環式または多環式の系を指し、該単環式または多環式の系はＮ、ＯもしくはＳ
から選択される０、１、２、３もしくは４個のヘテロ原子を有し、該単環式また
は多環式の系は未置換であるかまたは水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノ
Ｃ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アル
キル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ _１−６ ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_{１− ４} アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、
ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、Ｃ_{１ −３} アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６ア
ルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリフルオロメ
チル、オキソまたはＣ_１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択される１
以上の基で置換されている。アリールの例としては、フェニル、ナフチル、ピリ
ジル、ピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンゾ
チアゾリル、ベンゾオキサゾリル、インドリル、チエニル、フリル、ピリル、ピ
ラゾリル、ジヒドロベンゾフリル、ベンゾ（１，３）ジオキソラン、オキサゾリ
ル、イソオキサゾリルおよびチアゾリルなどがあるが、これらに限定されるもの
ではなく、それらは未置換であるかまたは水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル
、Ｃ_３−８シクロアルキル、アリール、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、ア
ミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３アシルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８ アルキル、Ｃ_１−６アルキルアミノ、Ｃ_１−６アルキルアミノＣ_１−８アルキル
、Ｃ_１−６ジアルキルアミノ、Ｃ_１−６ジアルキルアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ _１−４ アルコキシ、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニ
ル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、
Ｃ_１−３アルコキシカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_{１− ６} アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、シアノ、トリフルオ
ロメチル、オキソまたはＣ_１−５アルキルカルボニルオキシから独立に選択され
る１以上の基で置換されている。好ましくはアリール基は、未置換であるか、１
〜４個の上記の置換基によってモノ、ジ、トリもしくはテトラ置換されている。
より好ましくはアリール基は、未置換であるか、１〜３個の上記の置換基によっ
てモノ、ジもしくはトリ置換されている。最も好ましくはアリール基は、未置換
であるか、１〜２個の上記の置換基によってモノもしくはジ置換されている。

【００９２】 「アルキル」もしくは「アリール」という用語またはそれらの接頭語のいずれ
かが置換基の名称にある場合は必ず（例：アリールＣ_０−８アルキル）、それは
「アルキル」および「アリール」についての上記の制限を含むものと解釈するも
のとする。指定された炭素数（例：Ｃ_１−１０）は、独立に、アルキル部分もし
くは環状アルキル部分における炭素原子数またはアルキルがその接頭語としてあ
る相対的に大きい方の置換基のアルキル部分を指すものとする。

【００９３】 「アリールアルキル」および「アルキルアリール」という用語は、アルキルが
上記で定義した通りであるアルキル部分を有し、アリールが上記で定義した通り
であるアリール部分を有するものである。アリールアルキルの例としては、ベン
ジル、フルオロベンジル、クロロベンジル、フェニルエチル、フェニルプロピル
、フルオロフェニルエチル、クロロフェニルエチル、チエニルメチル、チエニル
エチルおよびチエニルプロピルなどがあるが、これらに限定されるものではない
。アルキルアリールの例としては、トルエン、エチルベンゼン、プロピルベンゼ
ン、メチルピリジン、エチルピリジン、プロピルピリジンおよびブチルピリジン
などがあるが、これらに限定されるものではない。

【００９４】 本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^１置換基が
、それらが結合している炭素原子と一体となって、カルボニル基を形成すること
ができる。

【００９５】 本発明の化合物において、同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ^３置換基が
、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基を形成することが
できる。そのような場合、得られる化合物において、Ｒ^３が結合している１個も
しくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合するという限定は適用
されない。さらに、本発明の化合物においては、同一の炭素原子上にある場合に
２個のＲ^３置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってシクロプロ
ピル基を形成することができる。

【００９６】 本発明の化合物において、Ｒ^５とＲ^６とが、それらが結合している炭素原子と
一体となってカルボニル基を形成することができる。そのような場合、得られる
化合物において、Ｒ^５およびＲ^６が結合している炭素原子自体が１個以下のヘテ
ロ原子に結合するという限定は適用されない。

【００９７】 「ハロゲン」という用語は、ヨウ素、臭素、塩素およびフッ素を含むものとす
る。

【００９８】 「オキシ」という用語は、酸素（Ｏ）原子を意味する。「チオ」という用語は
、硫黄（Ｓ）原子を意味する。「オキソ」という用語は、「＝Ｏ」を意味するも
のとする。「カルボニル」という用語は、「Ｃ＝Ｏ」を意味するものとする。

【００９９】 「置換（された）」という用語は、指定の置換基による置換程度が複数含まれ
ると考えるものとする。複数の置換基部分が開示または特許請求されている場合
、置換化合物は独立に、１以上の開示もしくは特許請求置換基部分によって、１
箇所もしくは複数箇所で置換されていても良い。独立に置換されているという場
合、（２個以上の）置換基が同一であっても異なっていても良いことを意味する
。

【０１００】 本開示を通じて使用される標準的な命名法では、指定の側鎖の末端部分を最初
に記載し、次に隣接する官能基を記載し、そして結合点に向かう。例えば、Ｃ_{１ −５} アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル置換基は、下記式のものに等し
い。

【０１０１】

【化１８】

【０１０２】 本発明の化合物を選択するに当たり、当業者であれば、化学構造の連結性につ
いての公知の原理に従って、各種置換基（すなわち、Ｗ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ^１、Ｒ ^２ 、Ｒ^３、Ｒ^４、Ｒ^５、Ｒ^６、Ｒ^７、Ｒ^８、Ｒ^９、Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およ
びＲ^１３、ならびに下付文字ｍ、ｎ、ｐ、ｒ、ｓ、ｔおよびｖを選択すべきであ
ることは明らかであろう。

【０１０３】 本発明の代表的な化合物は、インテグリン受容体、特にαｖβ３、αｖβ５お
よび／またはαｖβ６受容体に対してサブミクロ的親和性を示すのが普通である
。従って、本発明の化合物は、骨吸収増加が原因であるかまたはそれが介在する
骨状態を患う哺乳動物であって、そのような治療を必要とする哺乳動物の治療に
有用である。医薬的に許容できる塩を含む薬理的に有効な量の当該化合物を哺乳
動物に投与して、哺乳動物の破骨細胞の活性を阻害する。

【０１０４】 本発明の化合物は、例えば骨粗鬆症の予防または治療のような処置が必要な場
合に、αｖβ３受容体に拮抗する上で有効な用量で投与する。

【０１０５】 本発明のさらに別の例としては、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗
効果である方法がある。本発明の１例としては、αｖβ３拮抗効果が、骨吸収、
再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、腫瘍成長
または転移の阻害から選択される方法がある。好ましくはαｖβ３拮抗効果は、
骨吸収の阻害である。

【０１０６】 本発明の１例は、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果である方法
である。より具体的には、αｖβ５拮抗効果は、再狭窄、血管形成、糖尿病性網
膜症、黄斑変性、炎症、腫瘍成長または転移の阻害から選択される。

【０１０７】 本発明の例としては、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３／αｖβ５二重
拮抗効果である方法がある。詳細にはαｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果は、骨吸
収、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患、腫瘍
成長または転移の阻害から選択される。

【０１０８】 本発明の例としては、インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ６拮抗効果である
方法がある。詳細にはαｖβ６拮抗効果は、血管形成、炎症応答または創傷治癒
の阻害から選択される。

【０１０９】 本発明の例としては、αｖβ３拮抗効果が、骨吸収阻害；再狭窄阻害；血管形
成阻害；糖尿病性網膜症阻害；黄斑変性阻害；アテローム性動脈硬化、炎症、ウ
ィルス疾患の阻害；あるいは腫瘍成長または転移の阻害から選択される方法があ
る。好ましくはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害である。

【０１１０】 本発明のより詳細な例としては、上記のいずれかの化合物および医薬的に許容
される担体を含む医薬組成物がある。本発明の別の例としては、上記のいずれか
の化合物と医薬的に許容される担体とを組み合わせることで製造される医薬組成
物がある。本発明のさらに別の例としては、上記のいずれかの化合物と医薬的に
許容される担体とを組み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法がある。

【０１１１】 本発明のさらに別の例としては、処置を必要とする哺乳動物におけるインテグ
リン受容体の拮抗が介在する状態の治療および／または予防方法であって、該哺
乳動物に治療上有効量の上記のいずれかの化合物を投与する段階を有してなる方
法である。好ましくは該状態は、骨吸収、骨粗鬆症、再狭窄、糖尿病性網膜症、
黄斑変性、血管形成、アテローム性動脈硬化、炎症、ウィルス疾患、癌、腫瘍成
長および転移から選択される。より好ましくは、該状態は骨粗鬆症および癌から
選択される。最も好ましくは該状態は骨粗鬆症である。

【０１１２】 本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物においてインテ
グリン拮抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の上記のい
ずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有してなる
方法がある。好ましくはインテグリン拮抗効果は、αｖβ３拮抗効果である。よ
り具体的にはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害、再狭窄阻害、アテローム性動脈
硬化阻害、血管形成阻害、糖尿病性網膜症阻害、黄斑変性阻害、炎症阻害、ウィ
ルス疾患阻害あるいは腫瘍の成長または転移の阻害から選択される。最も好まし
くはαｖβ３拮抗効果は、骨吸収阻害である。別の形態としては、インテグリン
拮抗効果はαｖβ５拮抗効果、αｖβ６拮抗効果、あるいはαｖβ３，αｖβ５
およびαｖβ６多重拮抗効果である。αｖβ５拮抗効果の例としては、再狭窄、
アテローム性動脈硬化、血管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス
疾患あるいは腫瘍成長の阻害がある。αｖβ６二重拮抗効果の例としては、血管
形成、炎症応答および創傷治癒の阻害がある。

【０１１３】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における骨吸収の阻害方
法ならびに骨粗鬆症の治療および／または予防方法であって、該哺乳動物に治療
上有効量の上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与す
る段階を有する方法である。

【０１１４】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物における悪性の高カルシ
ウム血症、骨代謝によるオステオペニア、歯周病、副甲状腺機能亢進症、慢性関
節リウマチにおける関節周囲びらん、ページェット病、固定化誘発オステオペニ
アおよび糖コルチコイド投与の治療方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の
上記のいずれかの化合物または上記のいずれかの医薬組成物を投与する段階を有
する方法である。

【０１１５】 本発明のより具体的な例としては、処置を必要とする哺乳動物での骨粗鬆症の
治療および／または予防用医薬品の製造における、上記のいずれかの化合物の使
用がある。本発明のさらに別の例としては、骨吸収、腫瘍成長、癌、再狭窄、ア
テローム性動脈硬化、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患および／
または血管形成の治療および／または予防用の医薬品製造における上記のいずれ
かの化合物の使用がある。

【０１１６】 本発明のさらに別の例は、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしく
はエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤； ｃ）細胞毒剤／抗増殖剤； ｄ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤； ｅ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子； ｆ）ＶＥＧＦ阻害剤； ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１
の阻害剤； ｈ）カテプシンＫ阻害剤；および ｉ）ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルト
ランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラ
ーゼ二重阻害薬などのプレニル化阻害薬；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される有効成分をさらに含む組成物である（B.Millauer et
al., "Dominant-Negative Inhibition of Flk-1 Suppresses the Growth of Man
y Tumor Types in Vivo", Cancer Research, 56, 1615-1620 (1996)参照；該文 献は引用によって、その全内容が本明細書に含まれるものとする）。

【０１１７】 好ましくは上記有効成分は、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしく
はエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤；および ｃ）カテプシンＫ阻害剤；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される。

【０１１８】 そのようなビスホスホン酸化合物の例としては、アレンドロン酸化合物（alen
dronate）、エチドロン酸化合物、パミドロン酸化合物（pamidronate）、リセド
ロン酸化合物（risedronate）、イバンドロン酸化合物（ibandronate）ならびに
それらの医薬的に許容される塩およびエステルなどがあるが、これらに限定され
るものではない。特に好ましいビスホスホン酸化合物は、アレンドロン酸化合物
、特にはアレンドロン酸モノナトリウム・３水和物である。

【０１１９】 エストロゲン受容体調節剤の例としては、エストロゲン、プロゲステリン（pr
ogesterin）、エストラジオール、ドロロキシフェン（droloxifene）、ラロキシ
フェン（raloxifene）およびタモキシフェンなどがあるが、これらに限定される
ものではない。

【０１２０】 細胞毒剤／抗増殖剤の例としては、タキソール、ビンクリスチン、ビンブラス
チンおよびドキソルビシンなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１２１】 以前はカテプシンＯ２と呼ばれていたカテプシンＫはシステインプロテアーゼ
であり、１９９６年５月９日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９６／１３５ ２３号；１９９６年３月３日発行の米国特許５５０１９６９号；および１９９８
年４月７日発行の米国特許５７３６３５７号（これらはいずれも、引用によって
その全内容が本明細書に含まれるものとする）に記載されている。システインプ
ロテアーゼ類、特にカテプシン類は、腫瘍転移、炎症、関節炎および骨再形成な
どの多くの疾患状態に関連している。酸性ｐＨでカテプシン類は、Ｉ型コラーゲ
ンを分解することができる。カテプシンプロテアーゼ阻害薬は、コラーゲン繊維
の分解を阻害することで破骨細胞性骨吸収を阻害できることから、骨粗鬆症など
の骨吸収疾患の治療において有用である。

【０１２２】 本発明はさらに、本発明の化合物と骨粗鬆症の予防もしくは治療に有用な１以
上の薬剤との組み合わせに関するものでもある。例えば、本発明の化合物を有機
ビスホスホネート化合物、エストロゲン受容体調節剤またはカテプシンＫ阻害剤
などの有効量の他薬剤との組み合わせで効果的に投与することができる。

【０１２３】 本発明の別の例としては、処置を必要とする哺乳動物での腫瘍成長の治療方法
であって、治療上有効量の上記の化合物と細胞毒性／抗増殖性であることが知ら
れている１以上の薬剤とを該哺乳動物に投与する段階を有する方法がある。さら
に、本発明の化合物は、腫瘍の成長および転移の治療のために、放射線療法と組
み合わせて投与することもできる。

【０１２４】 さらに、本発明のインテグリンαｖβ３拮抗薬化合物は、カルシウムもしくは
リン酸代謝における障害および関連疾患の治療もしくは予防処置において、成長
ホルモン分泌促進剤と併用して有効である場合がある。その疾患としては、骨吸
収低下が有効となり得る状態などがある。骨吸収低下は、吸収と形成の間の均衡
を改善するか、骨損失を低減するか、あるいは骨増加を生じるはずである。骨吸
収の低下により、溶骨性病変に関連する疼痛を緩和し、そのような病変の発生率
および／または成長を低下させることができる。そのような疾患には、骨粗鬆症
（エストロゲン欠乏性、固定化性、糖コルチコイド誘発および老人性など）、骨
形成異常、ページェット病、骨化性筋炎、ベヒテレフ病、悪性高カルシウム血症
、転移性骨疾患、歯周病、胆石症、腎石症、尿道結石、尿路結石、動脈の硬直化
（硬化症）、関節炎、滑液嚢炎、神経炎およびテタニーなどがある。骨吸収の増
加には、血漿中での病的に高いカルシウム濃度およびリン酸濃度を伴う場合があ
り、それらはこの治療によって軽減されると考えられる。同様に本発明は、成長
ホルモン欠乏の患者における骨量増加に有用であると考えられる。従って好まし
い組み合わせは、本発明のαｖβ３受容体拮抗薬と成長ホルモン分泌促進剤の同
時投与または交互投与であり、適宜に有機ビスホスホン酸化合物、好ましくはア
レンドロン酸モノナトリウム・３水和物を含む第３の成分を含有させることがで
きる。

【０１２５】 本発明の方法によれば、その組み合わせの個々の成分は、治療の途中の異なっ
た時点で別個に投与することができるか、あるいは分割もしくは単一の併用製剤
で同時に投与することができる。従って本発明が、そのような同時投与法もしく
は交互投与法を全て含むものであることは明らかであり、「投与」という用語は
それに従って解釈されるべきものである。インテグリン介在状態の治療に有用な
他薬剤と本発明の化合物との組み合わせの範囲には、原則的に、骨粗鬆症治療に
有用な医薬組成物との組み合わせが含まれることは明らかであろう。

【０１２６】 本明細書で使用する場合、「組成物」という用語は、指定の成分を指定の量で
含有するもの、ならびに直接もしくは間接に、指定量の指定成分の組み合わせか
ら得られるものを含むものである。

【０１２７】 本発明の化合物は、錠剤、カプセル（それぞれ、徐放製剤または持続性製剤を
含む）、丸薬、粉剤、粒剤、エリキシル剤、チンキ、懸濁液、シロップおよび乳
濁液などの経口製剤で投与することができる。同様に本発明の化合物は、静脈投
与（ボーラスまたは注入）、腹腔内投与、局所投与（例：点眼剤）、皮下投与、
筋肉投与もしくは経皮投与（例：膏薬）用の製剤で投与することもでき、それら
はいずれも、製薬分野の当業者には公知の製剤を用いるものである。有効である
が無毒性の量の所望の化合物をαｖβ３阻害薬として用いることができる。

【０１２８】 本発明の化合物を使用する投与法は、患者の種類、動物種、年齢、体重、性別
および医学的状態；治療対象状態の重度；投与経路；患者の腎臓および肝臓の機
能；ならびに使用する特定の化合物もしくはその塩などの各種要素に従って選択
される。通常の技術を有する医師、獣医もしくは臨床医であれば、その状態の予
防、処置もしくは進行停止に必要な薬剤の有効量を容易に決定・処方することが
できる。

【０１２９】 上記で示した効果を得るのに使用される本発明の経口用量は、約０．０１ｍｇ
／ｋｇ／日〜約１００ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０．０１〜１０ｍｇ／ｋｇ／
日、最も好ましくは０．１〜５．０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。経口投与の場
合、組成物は好ましくは、治療対象患者への用量の対症的調節のために、有効成
分を０．０１、０．０５、０．１、０．５、１．０、２．５、５．０、１０．０
、１５．０、２５．０、５０．０、１００および５００ｍｇ含む錠剤の形で提供
する。医薬品は代表的には約０．０１ｍｇ〜約５００ｍｇの有効成分、好ましく
は約１ｍｇ〜約１００ｍｇの有効成分を含む。静脈投与では、最も好ましい用量
は、定速注入時で約０．１〜約１０ｍｇ／ｋｇ／分の範囲である。有利には、本
発明の化合物は、１日１回投与で投与することができるか、あるいは総１日用量
を１日２回、３回もしくは４回の分割用量で投与することができる。さらに、本
発明の好ましい化合物は、好適な経鼻媒体の局所使用を介しての経鼻的形態でま
たは当業者には公知の経皮膏薬の形態のものを用いる経皮経路を介して投与する
ことができる。経皮投与系の形で投与するには、当然のことながら投与は、投与
法を通じて間歇的ではなく、連続的なものとなる。

【０１３０】 本発明の方法においては、本明細書で詳細に説明した化合物を有効成分とする
ことができ、それは代表的には、所期の投与形態、すなわち経口錠剤、カプセル
、エリキシル剤、シロップなどに関して適切に選択され、従来の医薬実務に適合
する好適な医薬用希釈剤、賦形剤もしくは担体（本明細書ではこれらを総称して
「担体」材料と称する）と混合して投与する。

【０１３１】 例えば、錠剤もしくはカプセルでの経口投与の場合、活性薬剤成分は、乳糖、
デンプン、ショ糖、グルコース、メチルセルロース、ステアリン酸マグネシウム
、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、マニトール、ソルビトールなどの経口
用の無毒性で医薬的に許容される不活性担体と組み合わせることができる。液体
製剤での経口投与の場合、経口薬剤成分は、エタノール、グリセリン、水などの
経口用の無毒性で医薬的に許容される不活性な担体と組み合わせることができる
。さらに、所望もしくは必要に応じて、好適な結合剤、潤滑剤、崩壊剤および着
色剤も、混合物に組み入れることができる。好適な結合剤には、デンプン、ゼラ
チン、グルコースもしくはβ−乳糖などの天然糖、コーン甘味剤、アカシア、ト
ラガカントもしくはアルギン酸ナトリウムなどの天然および人工のガム、カルボ
キシメチルセルロース、ポリエチレングリコール、ロウなどがある。これらの製
剤で使用される潤滑剤には、オレイン酸ナトリウム、ステアリン酸ナトリウム、
ステアリン酸マグネシウム、安息香酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、塩化ナトリ
ウムなどがある。崩壊剤には、デンプン、メチルセルロース、寒天、ベントナイ
ト、キサンタンガムなどがあるが、これらに限定されるものではない。

【０１３２】 本発明の化合物は、小単ラメラ小胞、大単ラメラ小胞および多ラメラ小胞など
のリポソーム投与系の形態で投与することもできる。リポソームは、コレステロ
ール、ステアリルアミンもしくはホスファチジルコリン類などの各種リン脂質か
ら形成することができる。

【０１３３】 本発明の化合物はさらに、化合物分子が結合した個々の担体としてのモノクロ
ーナル抗体を用いて投与することもできる。本発明の化合物は、標的指向性（ta
rgetable）薬剤担体などの可溶性ポリマーと組み合わせることもできる。そのよ
うなポリマーには、ポリビニルピロリドン、ピラン共重合体、ポリヒドロキシプ
ロピルメタクリルアミド−フェノール、ポリヒドロキシエチルアスパルタミド−
フェノールまたはパルミトイル残基で置換されたポリエチレンオキサイド−ポリ
リジンなどがあり得る。さらに、本発明の化合物は、例えばポリ酢酸、ポリグリ
コール酸、ポリ酢酸とポリグリコール酸の共重合体、ポリε−カプロラクトン、
ポリヒドロキシ酪酸、ポリオルトエステル類、ポリアセタール類、ポリジヒドロ
ピラン類、ポリシアノアクリル酸類およびヒドロゲルの架橋もしくは両親媒性ブ
ロック共重合体などの薬剤の徐放を行う上で有用な生体分解性ポリマー類と組み
合わせることができる。

【０１３４】 以下の図式および実施例において、各種試薬の記号および略称は以下の意味を
有する。

【０１３５】 ＡｃＯＨ：酢酸 ＢＨ_３・ＤＭＳ：ボラン・ジメチルスルフィド ＢＯＣ（Ｂｏｃ）：ｔ−ブチルオキシカルボニル ＢＯＰ：ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホス
ホニウム・ヘキサフルオロホスフェート ＣＢＺ（Ｃｂｚ）：カルボベンジルオキシまたはベンジルオキシカルボニル ＣＤＩ：カルボニルジイミダゾール ＣＨ_２Ｃｌ_２：塩化メチレン ＣＨ_３ＣＮ：アセトニトリル ＣＨＣｌ_３：クロロホルム ＤＥＡＤ：ジエチルアゾジカルボキシレート ＤＩＡＤ：ジイソプロピルアゾジカルボキシレート ＤＩＢＡＨまたはＤＩＢＡＬ−Ｈ：水素化ジイソブチルアルミニウム ＤＩＰＥＡ：ジイソプロピルエチルアミン ＤＭＡＰ：４−ジメチルアミノピリジン ＤＭＥ：１，２−ジメトキシエタン ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド ＤＰＦＮ：硝酸３，５−ジメチル−１−ピラゾリルホルムアミジン ＥＤＣ：１−（３−ジメチルアミノプロピル）−３−エチルカルボジイミド・
ＨＣｌ ＥｔＯＡｃ：酢酸エチル ＥｔＯＨ：エタノール ＨＯＡｃ：酢酸 ＨＯＡＴ：１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール ＨＯＢＴ：１−ヒドロキシベンゾトリアゾール ＩＢＣＦ：クロロギ酸イソブチル ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド ＭｅＯＨ：メタノール ＭＭＮＧ：１，１−メチル−３−ニトロ−１−ニトロソグアニジン ＮＥｔ_３：トリエチルアミン ＮＭＭ：Ｎ−メチルモルホリン ＰＣＡ・ＨＣｌ：ピラゾールカルボキサミジン塩酸塩 Ｐｄ／Ｃ：パラジウム−活性炭触媒 Ｐｈ：フェニル ｐＴＳＡ：ｐ−トルエンスルホン酸 ＴＥＡ：トリエチルアミン ＴＦＡ：トリフルオロ酢酸 ＴＨＦ：テトラヒドロフラン ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー ＴＭＥＤＡ：Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルエチレンジアミン ＴＭＳ：トリメチルシリル。

【０１３６】 本発明の新規化合物は、適切な材料を用いて、以下の図式および実施例の手順
に従って製造することができ、以下の具体的な実施例によってさらに例示してあ
る。しかしながら、実施例に示した化合物は本発明と見なされる唯一の属を形成
するものと解釈すべきではない。さらに以下の実施例は、本発明の化合物の製造
についての詳細を示したものである。当業者であれば、以下の製造手順の条件お
よび工程についての公知の変法を用いてこれら化合物を製造できることは容易に
理解できよう。別段の断りがない限り、温度はいずれも摂氏である。

【０１３７】 以下の図式および実施例は、本発明の代表的化合物の製造手順を説明するもの
である。さらに、１９９５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９ ５／３２７１０号および１９９５年６月２９日公開のＷＯ ９５／１７３９７号 （これらはいずれも、引用によってその全内容が本明細書に含まれるものとする
）に記載の手順を、本明細書に記載の開示内容とともに利用することで、当業者
であれば、本明細書で特許請求される本発明の別の化合物を容易に製造できる。
さらに、本発明の化合物のＣ末端として利用可能なβ−アラニン類の合成につい
て説明した総説については、コールの報告およびジュアリスティらの報告を参照
する（Cole, D.C., Recent Stereoselective Synthetic Approaches to β-Amin o Acids , Tetrahedron, 1994, 50, 9517-9582; Juaristi, E. et al., Enantios elective Synthesis of β-Amino Acids , Aldrichemica Acta, 1994, 27, 3）。
特に、３−メチル−β−アラニンの合成についてはドゥガンらの報告に（Duggan
,M.F. et al., J.Med.Chem., 1995, 38, 3332-3341）、３−エチニル−β−アラ
ニンについてはザブロッキらの報告に（Zablocki,J.A. et al., J.Med.Chem., 1
995, 38, 2378-2394）、３−（ピリジン−３−イル）−β−アラニンについては
リコらの報告に（Rico,J.G. et al., J.Org.Chem., 1993, 58, 7948-7951）、２
−アミノ−β−アラニンおよび２−トシルアミノ−β−アラニンについてはシュ
エイらの報告に（Xue,C-B et al., Biorg.Med.Chem.Letts., 1996, 6, 339-344 ）記載されている。本段落に記載の参考文献はいずれも、引用によってその全内
容が本明細書に含まれるものとする。

【０１３８】

【化１９】

【０１３９】 ３−フルオロケイ皮酸エチル（１−２） ３−フルオロベンズアルデヒド１−１（１８．１６ｇ、１４６ｍｍｏｌ）の塩
化メチレン（５００ｍＬ）溶液に、（トリフェニルホスホラニリデン）酢酸エチ
ル（６１．２ｇ、１７６ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を室温で１８時間撹拌
した。溶媒留去後、残留物をエーテル／ヘキサンとともに渦撹拌し、濾過した。
濾液を濃縮し、溶離液をヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１とするシリカゲル層での 精製を行った。溶媒除去後、標題化合物１−２を油状物として得て（約９５％ト
ランス）、それをそれ以上精製せずに次の段階で用いた。

【０１４０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．３６（３Ｈ、ｔ）、４．２８（２Ｈ、ｑ ）、６．４３（１Ｈ、ｄ）、７．０８（１Ｈ、ｍ）、７．２〜７．４（３Ｈ、ｍ
）、７．６４（１Ｈ、ｄ）。

【０１４１】 Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジル−３（Ｓ）−フルオロフェニル− β−アラニンエチルエステル（１−３） Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン（３３．４ｇ、１５８ｍｍ
ｏｌ）のＴＨＦ（４５０ｍＬ）溶液に０℃で、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍヘ
キサン溶液９９ｍＬ、１５８ｍｍｏｌ）を加えた。暗青紫色溶液を０℃で３０分
間撹拌し、冷却して−７８℃とし、エステル１−２（２９．２ｇ、１５０ｍｍｏ
ｌ）のＴＨＦ（１００ｍＬ）溶液を５分間かけて加えた。得られた溶液を−７８
℃で１時間撹拌し、昇温させて室温とした。２時間後、混合物を水に投入し、Ｅ
ｔＯＡｃで抽出し、水および次にブラインで洗浄し、脱水し、減圧下に濃縮して
油状物を得た。カラムクロマトグラフィー（シリカゲル；ヘキサン／ＥｔＯＡｃ
１：１から純粋なＥｔＯＡｃ）によって標題化合物１−３を得た。

【０１４２】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）：δ１．０６（３Ｈ、ｔ）、１．２８（３Ｈ、ｄ ）、２．５２（１Ｈ、ｄｄ）、２．６２（１Ｈ、ｄｄ）、３．６６（１Ｈ、ｄ）
、３．７２（１Ｈ、ｄ）、３．９５（２Ｈ、ｑ）、４．４４（１Ｈ、ｄｄ）、６
．９５（１Ｈ、ｍ）、７．１〜７．５（１３Ｈ、ｍ）。

【０１４３】 ３（Ｓ）−フルオロフェニル−β−アラニンエチルエステル塩酸塩（１−４） Ｎ−ベンジル−（Ｒ）−α−メチルベンジルアミン誘導体１−３（２８．２ｇ
、６９．６ｍｍｏｌ）のエタノール（３００ｍＬ）、酢酸（３０ｍＬ）および水
（３ｍＬ）溶液をアルゴンで３０分間脱気した。Ｐｄ（ＯＨ）_２／炭素（２０％
乾燥重；２．６ｇ）を加え、混合物を水素雰囲気（風船）下に２時間撹拌した。
混合物をセライト濾過し、溶媒を減圧下に除去して油状物を得た。その油状物を
エーテル２００ｍＬに溶かし、その溶液に１Ｎ ＨＣｌのエーテル溶液６０ｍＬ を加えて沈殿を得た。濾過および固体のエーテル／ヘキサンによる洗浄で、標題
化合物１−４を白色固体として得た。

【０１４４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ_３ＯＤ）：δ１．２１（３Ｈ、ｔ）、３．０〜３．２（２ Ｈ、ｍ）、４．１６（２Ｈ、ｑ）、４．７６（１Ｈ、ｔ）、７．２〜７．３５（
３Ｈ、ｍ）、７．５（１Ｈ、ｍ）。

【０１４５】

【化２０】

【０１４６】

【化２１】

【０１４７】

【化２２】

【０１４８】 ５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタン酸（２− ２） ケトン２−１（１８ｇ、１０５ｍｍｏｌ）、エチレングリコール（３．２ｍＬ
、１１０ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（５０ｍｇ、０．２７１３ｍｍｏｌ）およびト
ルエン（３００ｍＬ）を、水の共沸除去を行いながら２４時間加熱還流した。反
応混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、脱水し
（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。残留物をＥｔＯＨ（２００ｍＬ）に溶かし、１Ｎ ＮａＯＨ（１２０ｍＬ、１２０ｍｍｏｌ）で処理した。２時間後、反応液を２：
１ Ｅｔ_２Ｏ／１０％ＫＨＳＯ_４（６００ｍＬ）に投入した。有機層を分液し、 ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮して、酸２−２を無色油状物と
して得た。

【０１４９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．９３（ｍ、４Ｈ）、２． ３６（ｍ、２Ｈ）、１．６３（ｍ、４Ｈ）、１．４６（ｍ、２Ｈ）、１．３１（
ｓ、３Ｈ）。

【０１５０】 ３−［５−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−ペンタノイ ル］−オキサゾリジン−２−オン（２−３） ２−２（１６．０ｇ、８５．５ｍｍｏｌ）、ＮＥｔ_３（１３．１ｍＬ、９４．
１ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液を−７８℃で撹拌しながら、それ
にピバロイルクロライド（１１．６ｍＬ、９４．１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物
を昇温させて０℃とし１．０時間経過させ、再度冷却して−７８℃とした。２−
オキサゾリジノン（９．３ｇ、１０６．９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（２００ｍＬ
）の溶液を−７８℃で撹拌しながら、それにｎＢｕＬｉ（４３．０ｍＬ、１０６
．９ｍｍｏｌ、２．５Ｍヘキサン溶液）を１０分間かけて滴下した。２０分後、
得られたリチウム試薬をカニューレを介して混成無水物に移動させた。１０分後
、反応液を昇温させて０℃とし、１．０時間経過させた。混合物を酢酸エチルで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒の
留去後、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、４０％から５０％Ｅ
ｔＯＡｃ／ヘキサン）を行って、２−３を無色泡状物として得た。

【０１５１】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１９（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．４１（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈ ｚ、２Ｈ）、４．０２（ｔ、Ｊ＝８．１Ｈｚ、２Ｈ）、３．９３（ｍ、４Ｈ）、
３．９３（ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ、２Ｈ）、１．６６（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ
、２Ｈ）、１．３１（ｓ、３Ｈ）。

【０１５２】 ３−（２−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロ ピル］−ヘキス−５−エンオイル）−オキサゾリジン−２−オン（２−４） ２−３（３．０ｇ、１１．７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（１２５ｍＬ）の溶液を
−７８℃で撹拌し、それにＮａＮ（ＴＭＳ）_２（１５．２ｍＬ、１５．２ｍｍｏ
ｌ、１．０Ｍ ＴＨＦ溶液）を２０分間かけて滴下した。ブテニル−４−トリフ レート（５．０ｍＬ、２９．２ｍｍｏｌ）を滴下し、１時間後に反応液を昇温さ
せて０℃とした。１時間後、反応液をＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３お
よびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した。フラッシュクロマト
グラフィー（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）によって、２−４を黄色油
状物として得た。

【０１５３】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２８（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ５．８０（ｍ、１Ｈ）、５． ００（ｍ、２Ｈ）、４．４０（ｍ、２Ｈ）、４．０２（ｍ、２Ｈ）、３．９２（
ｍ、４Ｈ）、２．４０〜１．３５（ｍ、１１Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）。

【０１５４】 ７−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−４−（２−オキソ −オキサゾリジン−３−カルボニル）−ヘプタナール（２−５） ２−４（１．８ｇ、５．８ｍｍｏｌ）、スダンＩＩＩ（１０ｍｇ）およびＣＨ _２ Ｃｌ_２（１５０ｍＬ）の溶液をアルゴン下に−７８℃で撹拌しながら、それに
黄色溶液が黄橙赤色に変化するまでオゾンを吹き込んだ。溶液をアルゴンで３０
分間パージした。ＰＰｈ_３（２．２６ｇ、８．７ｍｍｏｌ）を加え、次に冷却浴
を外した。１．５時間後、反応液を濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー（
シリカ、２０％から５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン）により、２−５を黄色固体と
して得た。

【０１５５】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１７（シリカ、５０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．７４（ｓ、１Ｈ）、４． ４３（ｍ、２Ｈ）、４．０３（ｍ、２Ｈ）、３．９１（ｍ、４Ｈ）、３．８０（
１Ｈ）、３．０４（ｍ、１Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１０〜１．４０（
ｍ、８Ｈ）、１．２９（ｓ、３Ｈ）。

【０１５６】 ３（Ｓ）−（３−フルオロ−フェニル）−３−｛２−オキソ−［３−（２−メ チル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピル］−ピペリジン−１−イ ル｝−プロピオン酸エチルエステル（２−６） ２−５（６００ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ）、１−４（２４０ｍｇ、１．０ｍｍｏ
ｌ）、Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（３１３ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）およびＮＥｔ_３（
０．２８ｍＬ、２．０ｍｍｏｌ）のＤＣＥ（１０ｍＬ）中混合物を２４時間撹拌
した。混合物を酢酸エチルで希釈し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｍ
ｇＳＯ_４で脱水した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って
（シリカゲル、５０：３５：１４：１ヘキサン／クロロホルム／酢酸エチル／Ｍ
ｅＯＨ）、２−６を黄色固体として得た。

【０１５７】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５３（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル ／ＭｅＯＨ） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０（ｍ、１Ｈ）、７． ０７（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、３Ｈ）、６．３５（ｍ、０．５Ｈ）、６．２
３（ｍ、０．５Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．９２（ｍ、４Ｈ
）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．３８（ｍ、１Ｈ）、２
．００〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．３０（ｓ、３Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１５８】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［２−オキソ−３−（４−オキソ −ペンチル）−ピペリジン−１−イル］−プロピオン酸エチルエステル（２−７ ） ２−６（５００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ）、ｐ−ＴＳＡ（１０ｍｇ）およびア
セトン（５０ｍＬ）を４時間加熱還流した。冷却した反応混合物をＥｔＯＡｃで
希釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃
縮して、２−７を黄色油状物として得た。

【０１５９】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．３０（ｍ、１Ｈ）、７． ０６（ｍ、１Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．３２（ｍ、０．５Ｈ）、６．２
０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１２（ｑ、Ｊ＝７Ｈｚ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ
）、２．９５（ｍ、３Ｈ）、２．４５（ｍ、２Ｈ）、２．３３（ｍ、１Ｈ）、２
．１４（ｓ、３Ｈ）、２．００〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．２２（ｔ、Ｊ＝７
Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１６０】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−［３−（３−［１，８］ナフチリ ジン−２−イル−プロピル）−２−オキソ−ピペリジン−１−イル］−プロピオ ン酸エチルエステル（２−８） ２−７（４５０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ホルミルピリジン
（１４５ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ；製造に関しては、JOC 1983, 48, 3401参照）お
よびプロリン（１３７ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）の純粋エタノール（２０ｍＬ）中
混合物を１２時間加熱還流した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィ
ーを行って（シリカゲル、５０％酢酸エチル／クロロホルムから７０：２５：５
クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）、２−８を黄色油状物として得た。

【０１６１】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３４（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ Ｈ） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．０８（ｍ、１Ｈ）、８． １６（ｄｄ、Ｊ＝２．０Ｈｚ，８．０Ｈｚ、１Ｈ）、８．１１（ｄ、Ｊ＝８．３
Ｈｚ、１Ｈ）、７．４２（ｍ、２Ｈ）、７．０６（ｍ、１Ｈ）、６．９７（ｍ、
２Ｈ）、６．３５（ｍ、０．５Ｈ）、６．２０（ｍ、０．５Ｈ）、４．１１（ｍ
、２Ｈ）、３．２０〜２．８０（ｍ、５Ｈ）、２．４０（ｍ、１Ｈ）、２．１０
〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．１９（ｍ、３Ｈ）。

【０１６２】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３−［３−（５， ６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］ −ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチルエステル（２−９） ２−８（４００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／炭素（１３００
ｍｇ）のＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を水素風船下で６時間撹拌した。濾過お
よび溶媒の留去後、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、
７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯＨ）、２−９を黄色油状物と
して得た。

【０１６３】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２１（７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル／ＭｅＯ Ｈ） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．２９（ｍ、１Ｈ）、７． ０５（ｍ、２Ｈ）、６．９８（ｍ、２Ｈ）、６．３３（ｍ、１Ｈ）、６．３０（
ｍ、０．５Ｈ）、６．２０（ｍ、０．５Ｈ）、４．７６（ｂｓ、１Ｈ）、４．１
０（ｍ、２Ｈ）、３．４０（ｍ、２Ｈ）、３．２０（ｍ、１Ｈ）、３．００〜２
．９０（ｍ、３Ｈ）、２．７０（ｔ、Ｊ＝６．３Ｈｚ、２Ｈ）、２．５５（ｍ、
２Ｈ）、２．３５（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．４０（ｍ、８Ｈ）、１．２３（
ｔ、Ｊ＝７Ｈｚ、３Ｈ）。

【０１６４】 ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＲまたはＳ） −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル ）−プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸および３（Ｓ）−（３ −フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＳまたはＲ）−［３−（５，６ ，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］− ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸（２−１０および２−１１） ２−９（３００ｍｇ、０．６６１４ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）溶液に、
１Ｎ ＮａＯＨ（０．７２５ｍＬ、０．７２５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌 後、溶媒を留去し、残留物についてクロマトグラフィーを行って（シリカゲル、
２５：１０：１：１から１５：１０：１：１ 酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ _４ ＯＨ）、２−１０および２−１１を純粋なジアステレオマー白色固体として得
た。

【０１６５】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６２（異性体Ａ）（１０：１０：１：１ 酢酸エチル／Ｅｔ
ＯＨ／水／ＮＨ_４ＯＨ） ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．５１（異性体Ｂ）（１０：１０：１：１ 酢酸エチル／Ｅｔ
ＯＨ／水／ＮＨ_４ＯＨ） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、異性体Ａ）：δ７．４６（ｄ、Ｊ ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３７（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（
ｍ、１Ｈ）、７．０３（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ、）、６
．４３（ｍ、１Ｈ）、３．４８（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．００
（ｍ、１Ｈ）、２．９０（ｍ、２Ｈ）、２．７０（ｍ、２Ｈ）、２．８０〜２．
５５（ｍ、３Ｈ）、２．１２〜１．４０（ｍ、１０Ｈ） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ、異性体Ｂ）：δ７．４０（ｄ、Ｊ ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、７．３４（ｍ、１Ｈ）、７．１５（ｍ、１Ｈ）、７．１０（
ｍ、１Ｈ）、７．００（ｍ、１Ｈ）、６．５０（ｄ、Ｊ＝７Ｈｚ、１Ｈ）、５．
６３（ｍ、１Ｈ）、３．４５（ｍ、２Ｈ）、３．３６（ｍ、２Ｈ）、３．１５（
ｍ、２Ｈ）、２．８２（ｍ、１Ｈ）、２．７８（ｍ、２Ｈ）、２．６３（ｍ、２
Ｈ）、２．４７（ｍ、１Ｈ）、２．００〜１．５０（ｍ、１０Ｈ）。

【０１６６】

【化２３】

【０１６７】 １−ブロモ−３−（２，２−ジエトキシ−エトキシ）−ベンゼン（３−２） ＮａＨ（２．７７ｇ、１１５．６ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１００ｍＬ）懸濁液に
０℃で、３−ブロモフェノール３−１のＤＭＦ（４０ｍＬ）溶液を４０分間かけ
て加えた。添加完了後、溶液をさらに３０分間撹拌した。次に溶液を無希釈のブ
ロモアセトアルデヒド・ジエチルアセタール（１７．３６ｇ、１１５．６ｍｍｏ
ｌ）で処理した。溶液を１００℃で８時間加熱し、冷却して室温とし、Ｅｔ_２Ｏ
で抽出した（２００ｍＬで３回）。合わせた有機抽出液を１０％ＮａＯＨ水溶液
（１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、
濾過し、濃縮して、３−２を黄色油状物として得た。

【０１６８】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（１０％酢酸エチル／ヘキサン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．１９〜７．０５（ｍ、３ Ｈ）、６．８５（ｄ、１Ｈ）、４．８１（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．９
９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝６．８Ｈｚ）、３．７１（ｍ、４Ｈ）、１．２２（ｔ、６Ｈ
、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。

【０１６９】 ６−ブロモ−ベンゾフラン（３−３） アセタール３−２のトルエン（２００ｍＬ）溶液に、ポリリン酸（２０ｇ）を
加えた。二相混合物を加熱して１００℃とし、その温度で４時間撹拌した。混合
物を冷却して室温とし、氷に投入し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（２００ｍＬで２回）
。合わせた有機抽出液を飽和ＮａＨＣＯ_３水溶液およびブラインで洗浄した。溶
液をＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてフラッシュクロマ
トグラフィー精製（１００％ヘキサン）を行って、生成物３−３を黄色油状物と
して得た。

【０１７０】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（１００％ヘキサン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．６８（ｓ、１Ｈ）、７． ６０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．１Ｈｚ）、７．４６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、
７．３６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１，１．５Ｈｚ）、６．７５（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ
＝７．１，０．９Ｈｚ）ｐｐｍ。

【０１７１】 ３−（ベンゾフラン−６−イル）−アクリル酸エチルエステル（３−４） ６−ブロモ−ベンゾフラン３−３（１．７４ｇ、８．７９ｍｍｏｌ）、アクリ
ル酸エチル（１．０９ｇ、１０．９８ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）_２（０．０９
９ｇ、０．４４ｍｍｏｌ）、トリ−ｏ−トリルホスフィン（０．２６８ｇ、０．
８８０ｍｍｏｌ）および酢酸ナトリウム（３．６０ｇ、４３．９ｍｍｏｌ）のＤ
ＭＦ（１０ｍＬ）中混合物を封入管中、１００℃で４時間加熱した。混合物を冷
却して室温とし、水で希釈し、Ｅｔ_２Ｏで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせ
た有機抽出液をブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、
濃縮した。残留物についてフラッシュクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチ
ル／ヘキサン）を行って、エステル３−４をオフホワイト固体として得た。

【０１７２】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３（１０％酢酸エチル／ヘキサン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．７８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ５．９Ｈｚ）、７．６８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２．４Ｈｚ）、７．６６（ｓ、１Ｈ）
、７．５９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．４Ｈｚ）、７．４３（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝９．０
，１．５Ｈｚ）、６．７８（ｍ、１Ｈ）、６．４７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１５．９Ｈ
ｚ）、４．２７（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）、１．３４（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）ｐｐｍ。

【０１７３】 ３（Ｓ）−ベンゾフラン−６−イル−３−［ベンジル−（１（Ｒ）−フェニル −エチル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（３−５） Ｎ−ベンジル−α−（Ｒ）−メチルベンジルアミン（１．３２ｇ、６．３０ｍ
ｍｏｌ）のＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液に０℃で、ｎ−ＢｕＬｉ（２．５Ｍヘキサン
溶液２．５２ｍＬ）を加えた。得られた溶液を０℃で３０分間撹拌し、冷却して
−７８℃とした。アクリル酸エステル３−４（０．６８１ｇ、３．１５ｍｍｏｌ
）のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を加えた。−７８℃で１５分間撹拌後、飽和ＮＨ_４Ｃ
ｌ水溶液（５ｍＬ）を加え、冷却浴を外した。混合物を昇温させて室温とし、Ｅ
ｔ_２Ｏで抽出した（４０ｍＬで２回）。合わせた有機抽出液をブライン（３０ｍ
Ｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水し、濾過し、濃縮した。残留物についてフラッ
シュクロマトグラフィー精製（１０％酢酸エチル／ヘキサン）を行って、β−ア
ミノエステル３−５を黄色油状物として得た。

【０１７４】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．８（１０％エタノール／塩化メチレン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．５８（ｍ、３Ｈ）、７． ４１（ｍ、２Ｈ）、７．２２（ｍ、９Ｈ）、７．５９（ｓ、１Ｈ）、４．５８（
ｍ、１Ｈ）、４．０５（ｍ、１Ｈ）、３．９１（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）、
３．７２（ｍ、２Ｈ）、２．６２（ｍ、２Ｈ）、１．２１（ｄ、３Ｈ、Ｊ＝７．
２Ｈｚ）、１．０３（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）ｐｐｍ。

【０１７５】 ３（Ｓ）−アミノ−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−プロピ オン酸エチルエステル（３−６） ジベンジルアミン３−５（１．１９ｇ、２．７８ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ／Ｈ_２ Ｏ／ＡｃＯＨ（２６ｍＬ／３ｍＬ／１．０ｍＬ）中混合物をアルゴンで３０分間
脱気し、Ｐｄ（ＯＨ）_２（１．１９ｇ）を加えた。混合物を１気圧のＨ_２下に置
いた。１８時間撹拌後、混合物をＥｔＯＡｃで希釈し、セライト濾過した。濾液
を濃縮し、残留物についてフラッシュクロマトグラフィー（１０％酢酸エチル／
塩化メチレン）を行って、エステル３−６を白色固体として得た。

【０１７６】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２５（１０％エタノール／塩化メチレン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）（トリフルオロ酢酸塩として）： δ７．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８．１Ｈｚ）、６．８８（ｍ、１Ｈ）、７．６６（
ｓ、１Ｈ）、６．８２（ｓ、１Ｈ）、４．５８（ｍ、３Ｈ）、４．１２（ｍ、２
Ｈ）、３．３０（ｍ、１Ｈ）、３．１９（ｍ、２Ｈ）、２．９８（ｍ、２Ｈ）、
１．１１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈｚ）ｐｐｍ。

【０１７７】

【化２４】

【０１７８】

【化２５】

【０１７９】

【化２６】

【０１８０】 ４−オキソ−ペンタン酸メトキシ−メチル−アミド（４−１） レブリン酸（３０ｇ、０．２５８ｍｏｌ）のＣＨＣｌ_３（８５０ｍＬ）溶液を
０℃で撹拌しながら、それにトリエチルアミン（４３．２ｍＬ、０．３１０ｍｏ
ｌ）を加え、次にクロロギ酸イソブチル（３７ｍＬ、０．２８４ｍｏｌ）を１５
分かけて加えた。３０分後、トリエチルアミン（５７．６ｍＬ、０．４１３ｍｏ
ｌ）を加え、次にＮ，Ｏ−ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３７．８ｇ、０
．３８７ｍｏｌ）を５分間かけて５回に分けて加えた。激しい発泡が停止し、混
合物を昇温させて室温とし、１時間撹拌した。混合物について減圧下にロータリ
ーエバポレータでの溶媒留去を行って減量して含水固体を得て、それをＥｔＯＡ
ｃ（５００ｍＬ）中でスラリーとし、１０％Ｋ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎ
ａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒を留去して、４−１を黄色油状物として得た。

【０１８１】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４２（シリカ、１：１クロロホルム／酢酸エチル） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．７４（ｓ、３Ｈ）、３． １８（ｓ、３Ｈ）、２．６５〜２．９５（ｍ、４Ｈ）、２．２１（ｓ、３Ｈ）。

【０１８２】 Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２ −イル）−プロピオンアミド（４−２） ４−１（３８ｇ、０．２３９ｍｏｌ）のベンゼン（５００ｍＬ）溶液に、エチ
レングリコール（１７．３ｍＬ、０．３１０ｍｏｌ）およびｐ−トルエンスルホ
ン酸（１ｇ）を加えた。混合物を、水の共沸除去を行いながら２時間加熱還流し
た。冷却後、溶液を飽和ＮａＨＣＯ_３（２００ｍＬ）、ブラインで洗浄し、Ｎａ _２ ＳＯ_４で脱水した。溶媒留去により、４−２を黄色油状物として得た。

【０１８３】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．６２（シリカ、酢酸エチル） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ３．９５（ｍ、４Ｈ）、３． ６８（ｓ、３Ｈ）、３．１７（ｓ、３Ｈ）、２．５１（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）
、２．００（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝６Ｈｚ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。

【０１８４】 ３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピオンアルデ ヒド（４−３） ５−２（４４．７４ｇ、０．２２ｍｏｌ）のＴＨＦ（４００ｍＬ）溶液に−７
８℃で、ＤＩＢＡＬ（１Ｍヘキサン溶液２６４ｍＬ、０．２６４ｍｏｌ）を１０
分間かけて加えた。１時間撹拌後、１．０Ｍロシェル塩（３５０ｍＬ）およびエ
ーテル（３００ｍＬ）を加え、次に冷却浴を外した。１時間撹拌後、有機部分を
分液し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒留去により、４−３を無色油状物として
得た。

【０１８５】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．８０（シリカ、酢酸エチル） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．７３（ｓ、１Ｈ）、３． ５０（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１６Ｈｚ）、２．６１（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝２１Ｈｚ）、２．
４８（ｍ、１Ｈ）、２．０７（ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈ）、１．３３（ｓ、３Ｈ）。

【０１８６】 ［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソラン−２−イル）−プロピルアミノ ）−プロピオン酸エチルエステル（４−４） ４−３（１０ｇ、０．６９ｍｍｏｌ）の１，２−ジクロロエタン（２００ｍＬ
）溶液に０℃で、β−アラニンエチルエステル塩酸塩（２１ｇ、０．１３８ｍｏ
ｌ）、トリエチルアミン（３４ｍＬ）およびＮａＢ（ＯＡｃ）_３Ｈ（２０．５ｇ
、０．０９７ｍｏｌ）を加えた。混合物を昇温させて室温とし、１５時間撹拌し
た。混合物の溶媒留去を行って容量を最初の量の１／３とし、ＥｔＯＡｃで希釈
し、１０％Ｋ_２ＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒留去
後、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：２５：５クロロホ
ルム／酢酸エチル／メタノール）を行って、４−４を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１９（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル ／メタノール）。

【０１８７】 ｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（２−メチル−［１，３］ジオキソ ラン−２−イル）−プロピル］−アミノ｝−プロピオン酸エチルエステル（４− ５） ４−４（１０ｇ、０．０４１ｍｏｌ）のＴＨＦ（２００ｍＬ）溶液に、ごく少
量のＤＭＡＰ、トリエチルアミン２０滴およびＢＯＣ_２Ｏ（９．５ｇ、０．０４
５ｍｏｌ）を加えた。１時間後、溶媒留去によって４−５を無色油状物として得
た。

【０１８８】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．９１（シリカ、７０：２５：１０クロロホルム／酢酸エチ ル／メタノール） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ４．１５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝４ Ｈｚ）、３．９３（ｍ、４Ｈ）、３．４６（ｍ、２Ｈ）、３．２２（ｍ、２Ｈ）
、２．５８（ｍ、２Ｈ）、１．６１（ｍ、４Ｈ）、１．４８（ｍ、９Ｈ）、１．
２８（ｍ、６Ｈ）。

【０１８９】 ［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（４−オキソ−ペンチル）−アミノ］−プ ロピオン酸エチルエステル（４−６） ４−５（１３．９ｇ、０．０４０ｍｏｌ）のアセトン（１００ｍＬ）溶液に、
ｐ−トルエンスルホン酸（．０５ｇ）を加えた。混合物を２時間加熱還流した。
冷却後、混合物の溶媒留去を行って最初の容量の１／５量とし、ＥｔＯＡｃで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒留
去により、４−６を黄色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３６（シリカ、３０％酢酸エチル／ヘキサン）。

【０１９０】 ［ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−（３−［１，８］ナフチリジン−２−イル −プロピル）−アミノ］−プロピオン酸エチルエステル（４−７） ４−６（１２ｇ、４０ｍｍｏｌ）、２−アミノ−３−ホルミルピリジン（６．
３ｇ、５２ｍｍｏｌ）、プロリン（４．６ｇ、４０ｍｍｏｌ）およびエタノール
（３００ｍＬ）の溶液を１５時間加熱還流した。冷却および溶媒留去後、残留物
についてクロマトグラフィー（シリカゲル、１：１クロロホルム／酢酸エチル）
を行って、４−７を黄色油状物として得た。

【０１９１】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４７（シリカ、７０：２５：５クロロホルム／酢酸エチル ／メタノール） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ９．０９（ｍ、１Ｈ）、８． １３（ｍ、２Ｈ）、７．４３（ｍ、２Ｈ）、４．１２（ｑ、２Ｈ、７Ｈｚ）、３
．４２（ｍ、４Ｈ）、３．０３（ｍ、２Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）、２．１６
（ｍ、２Ｈ）、１．４２（ｍ、９Ｈ）、１．２２（ｍ、３Ｈ）。

【０１９２】 ｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−アミノ｝−プロピオン酸エ チルエステル（４−８） ５−７（７．０ｇ、１８．１ｍｍｏｌ）、１０％Ｐｄ／Ｃ（５ｇ）およびエタ
ノール（１００ｍＬ）の溶液を水素ガス風船下で１５時間撹拌した。濾過および
溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、７０：２８：２
クロロホルム／酢酸エチル／メタノール）を行って、４−８を黄色油状物とし て得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３２（シリカ、７０：２８：２クロロホルム／酢酸エチル ／メタノール）。

【０１９３】 ［（メトキシ−メチル−カルバモイル）−エチル］−［３−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−カルバミ ン酸ｔｅｒｔ−ブチルエステル（４−９） ４−８（５．６ｇ、１２．８ｍｍｏｌ）のエタノール（５０ｍＬ）溶液に、Ｎ
ａＯＨ（１Ｍ水溶液１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加えた。１時間撹拌後、ＨＣｌ
（１Ｍ水溶液１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ）を加え、混合物の溶媒留去を行って、油
状残留物を得た。残留物についてエタノールから３回留去を行い、次にアセトニ
トリルから３回留去を行って、黄色の表面が硬い固体を得た。それを＜２ｍｍＨ
ｇの減圧下に２時間乾燥した。残留物をクロロホルム（５ｍＬ）およびアセトニ
トリル（５０ｍＬ）中でスラリーとし、ＮＭＭ（８．５ｍＬ）、Ｎ，Ｏ−ジメチ
ルヒドロキシルアミン塩酸塩（２．５ｇ、２６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１．７ｇ
、１３ｍｍｏｌ）およびＥＤＣ（２．４ｇ、１３ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間
撹拌後、混合物の溶媒留去を行って乾固させ、残留物をＥｔＯＡｃ中でスラリー
とし、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、Ｎａ_２ＳＯ_４で脱水した。溶媒留
去により、４−９を黄色油状物として得た。

【０１９４】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２０（シリカ、７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチ ル／メタノール） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．０５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、６．２８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．８３（ｍ、１Ｈ）、３．６９
（ｍ、３Ｈ）、３．５１（ｍ、２Ｈ）、３．３９（ｍ、２Ｈ）、３．１４（ｍ、
２Ｈ）、３．１８（ｓ、３Ｈ）、２．６３（ｍ、４Ｈ）、２．４８（ｍ、２Ｈ）
、１．８３（ｍ、９Ｈ）。

【０１９５】 ｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ− ［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−アミノ｝−プロピオンアル デヒド（４−９Ａ） ４−９（１２．８ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（５０ｍＬ）の溶液を−７８℃で撹
拌しながら、それにＤＩＢＡＬ（１．０Ｍヘキサン溶液１５ｍＬ、１５ｍｍｏｌ
）を２０分間かけて滴下した。１．０時間後、１．０Ｍロシェル塩（２０ｍＬ）
を加え、冷却浴を外した。３０分間撹拌後、有機部分を分液し、ＭｇＳＯ_４で脱
水した。溶媒留去により、粗アルデヒド４−９Ａを無色油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１３（シリカ、７５：２０：１０クロロホルム／ＥｔＯＡ ｃ／ＭｅＯＨ）。

【０１９６】 ３（Ｓ）−（２−｛ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル−［３−（５，６，７，８ −テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２−イル）−プロピル］−アミノ｝ −プロピルアミノ）−３−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−プ ロピオン酸エチルエステル（４−１０） 粗アルデヒド４−９Ａ（０．４ｇ、１．１５ｍｍｏｌ）、３−６（０．５ｇ、
１．５ｍｍｏｌ）、粉末モレキュラーシーブス（１ｇ）、酢酸ナトリウム（１ｇ
）および２−プロパノール（２０ｍＬ）の混合物を０℃で３０分間撹拌した。Ｎ
ａＣＮＢＨ_３（０．２１５ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加えた。１５時間後、反応液
に１０％ＫＨＳＯ_４を加えてｐＨ＝約２とし、５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで希釈
し、Ｋ_２ＣＯ_３でｐＨ＝約１２とした。混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、ＭｇＳＯ _４ で脱水した。溶媒留去後、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、
１％［１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ］／９９％ ７５：２５：５
クロロホルム／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）を行って、４−１０を黄色油状物として
得た。

【０１９７】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１９（シリカ、１％［１０：１：１ ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ
／Ｈ_２Ｏ］／９９％ ７５：２５：５クロロホルム／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．１０（ｍ、２Ｈ）、６． ７８（ｍ、２Ｈ）、６．３７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．６９（ｂｒｓ、１
Ｈ）、４．４７（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、４．１１（ｍ、２Ｈ）、３．９５（
ｔ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．３８（ｍ、２Ｈ）、３．１７（ｍ、６Ｈ）、２．
７〜２．４（ｍ、８Ｈ）、１．８２（ｍ、５Ｈ）、１．６１（ｍ、２Ｈ）、１．
４０（ｍ、９Ｈ）、１．２１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝Ｈｚ）。

【０１９８】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキ ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２ −イル）−プロピル］−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル｝−プロピオン酸 エチルエステル（４−１２） ４−１０（０．３ｇ、０．５３ｍｍｏｌ）の塩化メチレン（１０ｍＬ）溶液に
０℃で、ＨＣｌガスを１０分間急速に吹き込んだ。３０分後、溶液をアルゴンで
３０分間パージした。溶液を濃縮してアミン４−１１を黄色固体として得た。４ −１１ （０．５３ｍｍｏｌ）のＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）およびｉＰｒＮＥｔ（
０．５６ｍＬ、３．３ｍｍｏｌ）中混合物を撹拌しながら、それにクロロギ酸ｐ
−ニトロフェニル（０．１１２ｇ、０．５５ｍｍｏｌ）を加えた。３０分後、ジ
オキサン（１０ｍＬ）を加え、混合物を加熱して１００℃とし、塩化メチレンを
留去した。１２時間後、混合物を冷却し、ＥｔＯＡｃで希釈し、１Ｎ ＮａＯＨ 、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ_４で脱水した。溶媒留去により、４−１２を黄色
油状物として得た。 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．３７（シリカ、７０：２０：１０クロロホルム／酢酸エチ ル／メタノール）。

【０１９９】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキ ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ−［１，８］ナフチリジン−２ −イル）−プロピル］−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル｝−プロピオン酸 （４−１３） ４−１２（０．２０ｇ、０．４１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５ｍＬ）溶液に、１
Ｎ ＮａＯＨ（０．５ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）を加えた。２時間撹拌後、溶媒を 留去し、残留物についてクロマトグラフィー（シリカゲル、２５：１０：１：１
と次に１５：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ／水／ＮＨ_４ＯＨ）を行って、 ４−１３ を白色固体として得た。

【０２００】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．１３（シリカ、１０：１０：１：１酢酸エチル／ＥｔＯＨ ／水／ＮＨ_４ＯＨ） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．４４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７ Ｈｚ）、７．１６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．７６（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ
）、６．６５（ｓ、１Ｈ）、５．９７（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．０６（ｍ
、１Ｈ）、４．５２（ｔ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、３．９５（ｍ、１Ｈ）、３．４
６（ｍ、２Ｈ）、３．３８（ｍ、１Ｈ）、３．１８（ｍ、３Ｈ）、２．７５（ｍ
、８Ｈ）、１．９１（ｍ、６Ｈ）、１．７６（ｍ、２Ｈ）。

【０２０１】

【化２７】

【０２０２】

【化２８】

【０２０３】

【化２９】

【０２０４】

【化３０】

【０２０５】 Ｎ−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−Ｌ−アスパラギン（Ａ−２ ） 酸Ａ−１（４．３９ｇ、３３．２ｍｍｏｌ）、ＮａＯＨ（１．４９ｇ、３７．
２ｍｍｏｌ）、ジオキサン（３０ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（３０ｍＬ）の０℃溶液を
攪拌しながら、それに塩化ピプシル（１０．３４ｇ、３４．２ｍｍｏｌ）を加え
た。約５分後、ＮａＯＨ（１．４９、３７．２ｍｍｏｌ）をＨ_２Ｏ １５ｍＬに 溶かしたものを加えてから、冷却浴を外した。２．０時間後、反応混合物を濃縮
した。残留物をＨ_２Ｏ（３００ｍＬ）に溶かし、ＥｔＯＡｃで洗浄した。水層を
冷却して０℃とし、濃ＨＣｌで酸性とした。固体を回収し、Ｅｔ_２Ｏで洗浄して
、Ａ−２を白色固体として得た。

【０２０６】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ７．８６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、３．７０（ｍ、１Ｈ）、２．３９（ｍ
、２Ｈ）。

【０２０７】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ− ３） ＮａＯＨ（７．１４ｇ、１８１．８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（４０ｍＬ）の攪
拌溶液を０℃とし、それにＢｒ_２（１．３０ｍＬ、２４．９ｍｍｏｌ）を１０分
間かけて滴下した。約５分後、酸Ａ−２（９．９ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）、Ｎａ
ＯＨ（２．００ｇ、４９．８ｍｍｏｌ）およびＨ_２Ｏ（３５ｍＬ）を合わせ、冷
却して０℃とし、それを上記反応液に一気に加えた。０℃で２０分間攪拌後、反
応液を加熱して９０℃とし、３０分間経過させ、再度冷却して０℃とした。濃Ｈ
Ｃｌを滴下することでｐＨを約７に調節した。固体を回収し、ＥｔＯＡｃで洗浄
し、減圧乾燥して、酸Ａ−３を白色固体として得た。

【０２０８】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、Ｄ_２Ｏ）：δ８．０２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３６（ｍ、１Ｈ）、３．５１（ｄ
ｄ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ、１３Ｈｚ）３．２１（ｍ、１Ｈ）。

【０２０９】 ２（Ｓ）−（４−ヨード−フェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル 塩酸塩（Ａ−４） 酸Ａ−３（４．０ｇ、１０．８１ｍｍｏｌ）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）懸濁液に
、０℃で１０分間ＨＣｌガスを急速に吹き込んだ。冷却浴を外し、反応液を加熱
して６０℃とした。１８時間後、反応液を濃縮して、エステルＡ−４を白色固体
として得た。

【０２１０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．６３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２５（ｑ、１Ｈ、Ｊ＝５Ｈｚ
）、３．９２（ｍ、２Ｈ）、３．３３（ｍ、１Ｈ）、３．０６（ｍ、１Ｈ）、１
．０１（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０２１１】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸エチル（Ａ− ５ａ） エステルＡ−５（７００ｍｇ、２．６３ｍｍｏｌ）（製造については、１９９
５年１２月７日公開のＰＣＴ国際出願公開番号ＷＯ ９５／３２７１０号の図式 ２９参照）、１０％Ｐｄ／Ｃ（３５０ｍｇ）およびＥｔＯＨの混合物を１気圧Ｈ _２ 下に攪拌した。２０時間後、反応液をセライト層濾過し、濃縮して、エステル Ａ−５ａ を褐色油状物として得た。

【０２１２】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．２３（シリカ、４０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサン） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ_３）：δ７．９５（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．２６（ｍ、３Ｈ）、６．４３（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．３５
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．３７（ｍ、４Ｈ）、３．０５（ｍ、２Ｈ）、２
．９１（ｍ、２Ｈ）、１．３９（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０２１３】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］安息香酸塩酸塩（Ａ− ６） エステルＡ−５ａ（６２５ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ）の６Ｎ ＨＣｌ（１２ｍ Ｌ）懸濁液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応液を濃縮して、酸Ａ− ６ を黄褐色固体として得た。

【０２１４】 ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．９６（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８ Ｈｚ）、７．８０（ｍ、１Ｈ）、７．３３（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．８４
（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）、６．６９（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．０９（ｍ
、４Ｈ）。

【０２１５】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニンエチル（Ａ−７） 酸１５−６（４００ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）、アミンＡ−４（６８６ｍｇ、
１．５７ｍｍｏｌ）、ＥＤＣ（３５８ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（２
５２ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ）、ＮＭＭ（６３２μＬ、５．７２ｍｍｏｌ）およ
びＤＭＰ（１０ｍＬ）の溶液を、約２０時間攪拌した。反応液をＥｔＯＡｃで希
釈し、飽和ＮａＨＣＯ_３、ブラインで洗浄し、脱水し（ＭｇＳＯ_４）、濃縮した
。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ＥｔＯＡｃから５％イソプロパノー
ル／ＥｔＯＡｃ）によって、アミドＡ−７を白色固体として得た。

【０２１６】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４（シリカ、１０％イソプロパノール／ＥｔＯＡｃ） ^１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ、ＣＤ_３ＯＤ）：δ７．７９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９ Ｈｚ）７．６１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．５２（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝９Ｈｚ）
、７．２９（ｍ、１Ｈ）、７．２７（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、４．２０（ｍ、
１Ｈ）、３．９５（ｑ、２Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、３．６６（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝６Ｈ
ｚ，１４Ｈｚ）、３．４９（ｄｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ，１３Ｈｚ）、３．０１（
ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）、１．０８（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）。

【０２１７】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−ヨードフェニルスルホニルアミノ）−β−アラニン（Ａ−８） エステルＡ−７（２００ｍｇ、０．３２１３ｍｍｏｌ）および６Ｎ ＨＣｌ（ ３０ｍＬ）の溶液を加熱して６０℃とした。約２０時間後、反応混合物を濃縮し
た。フラッシュクロマトグラフィー（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ ／ＥｔＯＨ／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ）によって、酸Ａ−８を白色固体として得た。

【０２１８】 ＴＬＣ Ｒ_ｆ＝０．４５（シリカ、２０：２０：１：１ ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ
／ＮＨ_４ＯＨ／Ｈ_２Ｏ） ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１ ４（Ｂｓ、１Ｈ）、７．８１（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６２（ｄ、２Ｈ、
Ｊ＝８Ｈｚ）、７．４８（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．２７（ｍ、３Ｈ）、６
．３４（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝７Ｈｚ）、６．２５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、５．８
５（ｂｓ、２Ｈ）、３．８９（ｂｓ、１Ｈ）、３．３５（ｍ、２Ｈ）、２．９７
（ｍ、２Ｈ）、２．７９（ｍ、２Ｈ）。

【０２１９】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −（４−トリメチルスタニル−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ− ９） ヨウ化物Ａ−８（７０ｍｇ、０．１１７８ｍｍｏｌ）、［（ＣＨ_３）_３Ｓｎ］ _２ （４９μＬ、０．２３５６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＰＰｈ_３）_４（５ｍｇ）および
ジオキサン（７ｍＬ）の溶液を加熱して９０℃とした。２時間後、反応液を濃縮
し、分取ＨＰＬＣ（Delta-Pak Ｃ_１８ １５μＭ １００Å、４０×１００ｍｍ；
９５：５から次に５：９５Ｈ_２Ｏ／ＣＨ_３ＣＮ）精製を行って、トリフルオロ酢
酸塩を得た。その塩をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）に懸濁させ、ＮＨ_４ＯＨ（５滴）で処
理し、凍結乾燥して、アミドＡ−９を白色固体として得た。

【０２２０】 ^１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＤＭＳＯ）：δ８．４０（ｍ、１Ｈ）、８．１ ８（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、７．６７（ｍ、５Ｈ）、７．５６（ｄ、２Ｈ、Ｊ
＝８Ｈｚ）、７．２９（ｄ、２Ｈ、Ｊ＝８Ｈｚ）、６．９５〜７．５２（ｍ、２
Ｈ）、６．４５（ｂｓ、２Ｈ）、４．００（ｍ、１Ｈ）、３．５０（ｍ、１Ｈ）
、３．３３（ｍ、１Ｈ）、２．９７（ｍ、２Ｈ）、２．８６（ｍ、２Ｈ）。

【０２２１】 ４−［２−（２−アミノピリジン−６−イル）エチル］ベンゾイル−２（Ｓ） −４−^１２５ヨード−フェニルスルホニルアミノ−β−アラニン（Ａ−１０） ５ｍＣｉのＮａ^１２５Ｉ（Amersham, IMS30）の輸送用瓶にヨウ素玉（Pierce ）を入れ、室温で５分間攪拌した。Ａ−９ ０．１ｍｇの１０％Ｈ_２ＳＯ_４／Ｍ ｅＯＨ（０．０５ｍＬ）溶液を調製し、直ちにＮａ^１２５Ｉ／ヨウ素玉瓶に加え
た。室温で３分間攪拌後、ＮＨ_４ＯＨ約０．０４〜０．０５ｍＬを加えて、反応
混合物をｐＨ６〜７とした。全反応混合物をＨＰＬＣに注入して精製した［Ｖｙ
ｄａｃペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム、４．６×２５０ｍｍ、３０分間かけての
１０％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）から９０
％アセトニトリル（０．１％ＴＦＡ）：Ｈ_２Ｏ（０．１％ＴＦＡ）への直線勾配
、１ｍＬ／分］。この条件下でのＡ−１０の保持時間は１７分である。放射能の
大半を含む分画を集め、凍結乾燥し、エタノールで希釈して、約１ｍＣｉのＡ− １０ を得た。それをＡ−８の標品とともにＨＰＬＣ分析で同時に溶離させた。

【０２２２】 装置：分析および分取ＨＰＬＣは、レオダイン（Rheodyne）７１２５インジェ
クタを搭載した０．１ｍＬヘッドを有するウォーターズ（Waters）の装置（600E
Powerline Multi Solvent Delivery System）およびギルソン（Gilson）のＦＣ
２０３微量フラクションコレクタを搭載したウォーターズの９９０フォトダイオ
ードアレイ検出器を用いて行った。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダック（
Vydac）ペプチド−蛋白Ｃ−１８カラム（４．６×２５０ｍｍ）を、Ｃ−１８ブ ラウンリー（Brownlee）モジュール保護カラムとともに使用した。ＨＰＬＣ分析
に使用したアセトニトリルは、フィッシャーオプティマ（Fisher Optima）用で あった。使用したＨＰＬＣ放射能検出器は、ベックマン（Beckman）１７０放射 性同位元素検出器であった。分析および分取ＨＰＬＣには、バイダックＣ−１８
蛋白−ペプチドカラム（３．９×２５０ｍｍ）を使用した。放射能溶液は、スピ
ードバック（Speedvac）真空遠心機を用いて濃縮した。ヒューレットパッカード
（Hewlett Packard）８４５２Ａ型ＵＶ／Ｖｉｓダイオードアレイ分光光度計を 用いて、較正曲線および化学濃度を測定した。サンプルの放射能は、パッカード
（Packard）Ａ５５３０ガンマカウンタで測定した。

【０２２３】 本発明の化合物のαｖβ３およびαｖβ５結合ならびに骨吸収阻害活性の測定
に用いた試験方法について以下に記載する。

【０２２４】 骨吸収−孔（ＰＩＴ）アッセイ 破骨細胞が骨吸収を行っている時は、その細胞が作用している骨の表面に孔を
形成する。従って、化合物が破骨細胞を阻害する能力を調べる場合、阻害化合物
が存在している場合での破骨細胞の上記吸収孔形成能力を測定するのが有用であ
る。

【０２２５】 ウシ大腿骨幹の６ｍｍ円柱からの厚さ２００μｍの連続断面片を、低速ダイヤ
モンドノコ（Isomet, Beuler, Ltd., Lake Bluff, II）によって切り取った。骨
切片を蓄積し、１０％エタノール溶液に入れ、用時まで冷蔵した。

【０２２６】 実験に先だって、各骨切片をＨ_２Ｏ中で２０分間２回超音波処理した。清浄と
なった切片を９６ウェルプレートに入れて、２列の対照と各薬剤用量について１
列とを使えるようにした。各列が３連または４連の培養を示す。９６ウェルプレ
ートに入れた骨切片をＵＶ照射によって滅菌した。破骨細胞とのインキュベーシ
ョンに先だって、５％ウシ胎仔血清および１％ペニシリン／ストレプトマイシン
を含むｐＨ６．９のαＭＥＭ（０．１ｍＬ）を加えることで、骨切片を水和させ
た。

【０２２７】 ７〜１４日齢ウサギ（New Zealand White Hare）からの長骨を切り取り、軟組
織を清浄化し、２０ｍＭを含むαＭＥＭに入れる。細片が＜１ｍｍとなるまで鋏
を用いて骨を刻み、容量２５ｍＬで５０ｍＬ管に移し入れる。管を手で６０回ゆ
っくり振盪し、１分間組織を沈降させ、上清を除去する。追加の培地２５ｍＬを
組織に加え、再度振盪する。第２の上清を第１の上清と合わせる。赤血球以外の
細胞数をカウントする（代表的には細胞２×１０^７個／ｍＬ）。５％ウシ胎仔血
清、１０ｎＭ １，２５（ＯＨ）_２Ｄ_３およびペニシリン−ストレプトマイシン を含むαＭＥＭ中、５×１０^６／ｍＬからなる細胞懸濁液を調製する。ウシ骨切
片（２００ｍｍ×６ｍｍ）に２００ｍＬずつを加え、加湿５％ＣＯ_２雰囲気下、
３７℃で２時間インキュベートする。培地を微量ピペッタで丁寧に除去し、被験
化合物を含む新鮮な培地を加える。培養液を４８時間インキュベートし、培地に
ついてのクロスラップス（Crosslaps；Herlev, Denmark）によってｃ−テロペプ
チド（Ｉ型コラーゲンのａ１鎖の断片）のアッセイを行う。

【０２２８】 ウシ骨切片を２０〜２４時間破骨細胞に曝露する。各骨切片から組織培地を除
去する。各ウェルをＨ_２Ｏ ２００ｍＬで洗浄し、骨切片を２．５％グルタルア ルデヒド、０．１Ｍカコジル酸（ｐＨ７．４）中で２０分間固定する。固定後、
０．２５Ｍ ＮＨ_４ＯＨ存在下での２分間の超音波処理と次にＨ_２Ｏ中での１５ 分間の超音波処理２回によって細胞残滓を除去する。骨切片を直ちに、濾過した
１％トルイジンブルーおよび１％ホウ砂によって６〜８分間染色する。

【０２２９】 骨切片を乾燥した後、吸収孔を試験切片および対照切片でカウントする。偏光
ニコンＩＧＳフィルターキューブを用いるマイクロフォト（Microphot）Ｆｘ（ ニコン）蛍光顕微鏡で見る。試験用量結果を対照と比較し、各被験化合物につい
て得られるＩＣ_５０値を求める。

【０２３０】 このアッセイからのデータを哺乳動物（ヒトを含む）疾患状態に外挿すること
が適切であることは、サトウらの報告に記載の内容によって裏付けられている（
Sato, M. et al., Journal of Bone and Mineral Research, Vol.5, No.1, 1990
）；該報告の内容は全て、引用によって本明細書に含まれるものとする）。その
論文では、ある種のビスホスホネートを臨床的に用いて、それがページェット病
、悪性高カルシウム血症、骨代謝によって生じる溶骨性病変、固定化もしくは性
ホルモン欠乏による骨損失に有効であるように思われることが記載されている。
次に、上記の吸収孔アッセイでそれらと同じビスホスホネートについて試験を行
って、それらの公知の有用性とアッセイにおける陽性の成績との間の相関を確認
する。

【０２３１】 ＥＩＢアッセイ デュオンらの報告（Duong et al., J.Bone Miner.Res., 8:S 378 (1993)）に は、ヒトインテグリンαｖβ３を発現する系について記載されている。エキスタ
チン（echistatin；欧州特許公開３８２４５１号）などのインテグリンすなわち
含ＲＧＤ分子に対する抗体は骨吸収を効果的に遮断し得ることから、インテグリ
ンが骨基質への破骨細胞の付着を刺激することが提言されている。

【０２３２】 反応混合物： １．ＴＢＳ緩衝液１７５μＬ（５０ｍＭトリス・ＨＣｌ ｐＨ７．２、１５０ ｍＭ ＮａＣｌ、１％ＢＳＡ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２、１ｍＭ ＭｇＣｌ_２） ２．細胞抽出物２５μＬ（１００ｍＭオクチルグルコシド緩衝液で希釈して、
２０００ｃｐｍ／２５μＬとする） ３．^１２５Ｉ−エキスタチン（２５μＬ／５００００ｃｐｍ）（ＥＰ ３８２ ４５１号参照） ４．緩衝液（全結合）または未標識エキスタチン（非特異的結合）２５μＬ。

【０２３３】 次に、反応混合物を室温で１時間インキュベーションした。未結合および結合
αｖβ３を、濾過（Skatron Cell Harvester使用）によって分離した。次に、フ
ィルター（予め１．５％ポリエチレンイミンで１０分間濡らしたもの）を洗浄緩
衝液（５０ｍＭトリスＨＣｌ、１ｍＭ ＣａＣｌ_２／ＭｇＣｌ_２、ｐＨ７．２） で洗浄した。そして、γ−カウンタでフィルターのカウンティングを行った。

【０２３４】 ＳＰＡアッセイ 材料： １．小麦胚凝集素シンチレーション近接ビーズ（Scintillation Proximity Be
ads（ＳＰＡ）；Amersham） ２．オクチルグルコピラノシド(Calbiochem） ３．ＨＥＰＥＳ（Calbiochem） ４．ＮａＣｌ（Fisher） ５．ＣａＣｌ_２（Fisher） ６．ＭｇＣｌ_２（SIGMA） ７．フェニルメチルスルホニルフルオライド（ＰＭＳＦ）（SIGMA） ８．オプティプレート（Optiplate；PACKARD） ９．化合物Ａ−１０（比放射能５００〜１０００Ｃｉ／ｍｍｏｌｅ） １０．被験化合物 １１．精製インテグリン受容体：αｖβ３は、ピテラの方法（Pytela, Method s in Enzymology , 144:475, 1987）に従ってαｖβ３（Duong et al., J.Bone M in. Res ., 8:S378, 1993）を過剰発現する２９３細胞から精製した。 １２．結合緩衝液：５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．８、１００ｍＭ ＮａＣｌ
、１ｍＭ Ｃａ^２＋／Ｍｇ^２＋、０．５ｍＭ ＰＭＳＦ １３．オクチルグルコシドの５０ｍＭ結合緩衝液溶液：５０−ＯＧ緩衝液。

【０２３５】 手順： １．ＳＰＡビーズの前処理 凍結乾燥ＳＰＡビーズ５００ｍｇを最初に５０−ＯＧ緩衝液２００ｍＬで４回
、結合緩衝液１００ｍＬで１回洗浄し、結合緩衝液１２．５ｍＬに再度懸濁させ
た。

【０２３６】 ２．ＳＰＡビーズと受容体との混合物の調製 各アッセイ管中で、前処理したビーズ２．５μＬ（４０ｍｇ／ｍＬ）を、結合
緩衝液９７．５μＬおよび５０−ＯＧ緩衝液２０μＬに懸濁させた。精製受容体
５μＬ（約３０ｎｇ／μＬ）をビーズの懸濁液に加え、室温で３０分間攪拌した
。混合物を４℃でベックマンの遠心管（Beckman GPR Benchtop遠心管）中２５０
０ｒｐｍにて１０分間遠心した。得られたペレットを結合緩衝液５０μＬおよび
５０−ＯＧ緩衝液２５μＬに再懸濁させた。

【０２３７】 ３．反応 以下のものを、相当するウェル中のオプティプレートにこの順序で加えた。

【０２３８】 （ｉ）受容体／ビーズ混合物（７５ｍＬ） （ｉｉ）以下のそれぞれを２５μＬ：被験化合物、全結合用の結合緩衝液、ま
たは非特異的結合用のＡ−８（最終濃度１μＭ） （ｉｉｉ）結合緩衝液中のＡ−１０（２５μＬ、最終濃度４０ｐＭ） （ｉｖ）結合緩衝液（１２５μＬ） （ｖ）各プレートをプレートシーラー（PACKARD）で密封し、４℃で振盪しな がら終夜インキュベートした。

【０２３９】 ４．プレートのカウンティングを行った（PACKARD TOPCOUNT）。

【０２４０】 ５．阻害％を以下のように計算した。 Ａ＝総カウント Ｂ＝非特異的カウント Ｃ＝サンプルカウント 阻害％＝［｛（Ａ−Ｂ）−（Ｃ−Ｂ）｝／（Ａ−Ｂ）］／（Ａ−Ｂ）×１００
。

【０２４１】 ＯＣ型アッセイ マウス頭蓋冠由来の骨芽細胞様細胞（１．８細胞）を、ＣＯＲＮＩＮＧ２４ウ
ェル組織培養プレートに入ったリボヌクレオシドおよびデオキシリボヌクレオシ
ド、１０％ウシ胎仔血清およびペニシリン−ストレプトマイシンを含むαＭＥＭ
培地に入れた。細胞は、午前中に４００００個／ウェルで接種した。午後に、以
下の方法に従って６週齢オスＢａｌｂ／Ｃマウスから骨髄細胞を得た。

【０２４２】 マウスを屠殺し、脛骨を摘出し、上記の培地に入れた。末端を切り落とし、骨
髄を骨小腔から試験管中に、２７．５ゲージ針を有する１ｍＬ注射器を用いて流
し出した。ピペットで吸引・吐き出しを行って、骨髄を懸濁させた。懸濁液を＞
１００μｍナイロン細胞濾過器に通した。得られた懸濁液を３５０×ｇで７分間
遠心した。ペレットを再懸濁させ、サンプルを２％酢酸で希釈して、赤血球を溶
解させた。残った細胞を血球計数器でカウントした。細胞をペレット状とし、１
×１０^６個／ｍＬで再懸濁させた。１．８細胞の各ウェルに５０μＬを加えて５
００００個／ウェルとし、各ウェルに１，２５−ジヒドロキシ−ビタミンＤ_３（
Ｄ_３）を加えて、最終濃度を１０ｎＭとした。培養液を、加湿５％ＣＯ_２雰囲気
中、３７℃でインキュベートした。４８時間後、培地を交換した。骨髄を加えて
から７２時間後に、４連ウェルに、Ｄ_３を含む新鮮な培地とともに被験化合物を
加えた。４８時間後に再度、Ｄ_３を含む新鮮な培地とともに化合物を加えた。さ
らに４８時間後、培地を除去し、細胞を室温で１０分間、１０％ホルムアルデヒ
ドのリン酸緩衝生理食塩水溶液で固定し、次にエタノール：アセトン（１：１）
で１〜２分間処理し、風乾した。以下のようにして、細胞を酒石酸耐性酸ホスフ
ァターゼについて染色した。

【０２４３】 ３０ｍＭ酒石酸ナトリウム、０．３ｍｇ／ｍＬＦａｓｔ Ｒｅｄ Ｖｉｏｌｅｔ
ＬＢ塩および０．１ｍｇ／ｍＬナフトールＡＳ−ＭＸホスフェートを含む５０ ｍＭ酢酸緩衝液（ｐＨ５．０）で、室温にて１０〜１５分間細胞を染色した。染
色後、プレートを脱イオン水で十分に洗浄し、風乾した。各ウェルについて多核
の染色陽性細胞の数をカウントした。

【０２４４】 αｖβ５付着アッセイ デュオンらの報告（Duong et al., J.Bone Miner.Res., 11:S 290 (1996)）に
は、ヒトαｖβ５インテグリンを発現する系について記載されている。

【０２４５】 材料： １．本アッセイで使用される培地および溶液は、ＢＳＡを除いてＢＲＬ／Ｇｉ
ｂｃｏから購入し、化学薬品はシグマ（Sigma）から購入する。 ２．付着培地：１ｍｇ／ｍＬの熱失活脂肪酸を含まないＢＳＡおよび２ｍＭ Ｃ ａＣｌ_２を含むＨＢＳＳ ３．グルコサミニダーゼ基質溶液：３．７５ｍＭ ｐ−ニトロフェニル−Ｎ− アセチル−β−Ｄ−グルコサミニド、０．１Ｍクエン酸ナトリウム、０．２５％
トリトン（ｐＨ５．０） ４．グリシン−ＥＤＴＡ現像液：５０ｍＭグリシン、５ｍＭＥＤＴＡ（ｐＨ１
０．５）。

【０２４６】 方法： １．ウェル当たり１００μＬを用いて、ヒトビトロネクチン（３μｇ／ｍＬ）
の５０ｍＭ炭酸緩衝液（ｐＨ９．６）溶液により、プレート（９６ウェル、Nunc
Maxi Sorp）を４℃で終夜コーティングした。次に、プレートをＤＰＢＳで２回
洗浄し、２％ＢＳＡのＤＰＢＳ溶液で室温にて２時間ブロックした。ＤＰＢＳに
よってさらに洗浄した後（２回）、プレートを細胞付着アッセイに用いた。

【０２４７】 ２．１０％ウシ胎仔血清存在下に、（αｖβ５）細胞２９３個をＭＥＭ培地で
、集密度９０％まで成長させた。次に、細胞をトリプシン／ＥＤＴＡによって１
回、シャーレから浮遊させ、血清を含まないＭＥＭで３回洗浄した。細胞を再度
付着培地に懸濁させた（細胞３×１０^５個／ｍＬ）。

【０２４８】 ３．２倍濃度の連続希釈液として被験化合物を調製し、５０μＬ／ウェルで加
えた。次に、細胞懸濁液を５０μＬ／ウェルで加えた。プレートを、５５ＣＯ_２ で３７℃にて１時間インキュベートして、付着を行った。

【０２４９】 ４．プレートをＤＰＢＳで丁寧に洗浄して（３回）非付着細胞を除去し、暗所
・室温にて、グルコサミニダーゼ基質溶液（１００μＬ／ウェル）とともに終夜
インキュベートした。細胞数を定量するため、酵素基質溶液の入ったウェルに直
接細胞懸濁液サンプルを加えることで、各実験についてグルコサミニダーゼ活性
の標準曲線を求めた。

【０２５０】 ５．翌日、グリシン／ＥＤＴＡ溶液を１８５μＬ／ウェルで加えることで、反
応液の現像を行い、平板読取装置（Molecular DevicesのV-Max平板読取装置）を
用いて、４０５ｎｍでの吸光度を読み取った。平均試験吸光度値（被験サンプル
当たり４ウェル）を計算した。次に、ソフトマックス（Softmax）プログラムを 用いて、各薬剤濃度での付着細胞数を細胞の標準曲線に照らして定量した。

【０２５１】 医薬製剤例 経口用組成物の具体的な実施態様として、本発明の化合物１００ｍｇを、十分
に粉砕した乳糖とともに製剤して、総量５８０〜５９０ｍｇとし、それをサイズ
Ｏの硬ゲルカプセルに充填する。

【０２５２】 本発明の代表的化合物について調べたところ、ヒトαｖβ３インテグリンに結
合することが認められた。それらの化合物は、ＳＰＡアッセイで約１００ｎＭ未
満のＩＣ_５０値を有することが認められる。

【０２５３】 本発明の代表的化合物について調べたところ、濃度約１μＭのビトロネクチン
でコーティングを行ったプレートへのαｖβ５発現細胞の付着を５０％以上阻害
することが認められた。

【０２５４】 以上、本発明のある種の好ましい実施態様を参照しながら、本発明について説
明・解説したが、当業者であれば、本発明の精神および範囲から逸脱しない限り
において、各種変更、修正および切り替えを行うことができることは明らかであ
る。例えば、吸収によって生じる骨障害の重度あるいは上記の本発明の化合物に
おける他の適応症についての治療対象哺乳動物の応答性における変動の結果とし
て、本明細書に記載のような好ましい用量以外の有効な用量を用いることが可能
である。同様に、認められる具体的な薬理的応答は、選択される特定の活性化合
物または医薬担体の有無、ならびに用いられる製剤および投与形態の種類によっ
て変動し、それらによって決まり得るものであり、結果においてそのように予想
される変動もしくは相違は、本発明の対象および実務に応じて想到されるもので
ある。従って、本発明は、特許請求の範囲のみによって限定されるものであって
、そのような特許請求の範囲は妥当な限り広く解釈すべきものである。

【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書

【提出日】平成１１年１２月１日（１９９９．１２．１）

【手続補正１】

【補正対象書類名】明細書

【補正対象項目名】特許請求の範囲

【補正方法】変更

【補正内容】

【特許請求の範囲】

【化１】 ［式中、 Ｗは

【化２】 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ
原子を有する５員もしくは６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環におい
て、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換され
ている）、および １以上の環が芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１
、２、３または４個のヘテロ原子を有する９〜１４員の多環系（該多環系におい
て、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、
環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換され
ている） から選択され； Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｖ−（メチレン（ＣＨ_２）炭素原子は未置換であるかある
いは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）；Ｎ、ＯおよびＳからな
る群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５員もしく
は６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環において、環窒素原子は未置換
であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であ
るかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）からなる群から
選択され； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； ＹにおけるＲ^４以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３ 置換基によって置換されていても良く； Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有す
る６〜１１員の芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは多環式の環系（該環系
は、未置換であるか、１、２、３もしくは４個のオキソ置換基によって置換され
ており、未置換であるかＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３からなる群から独
立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）；ただし、Ｚはフェ
ニルおよびピリジルではなく； Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキ
ルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリー
ル、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３ア
シルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐ アミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ
、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカ
ルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキ
シカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ
、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル
、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
エトキシ、Ｃ_１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカ
ルボニル、Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノ
カルボニルオキシ、（アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐア
ミノ、アリールＣ_１−８アルキルスルホニルアミノおよびＣ_１−８アルキルスル
ホニルアミノからなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場
合に２個のＲ^１置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボ
ニル基を形成しており； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ ^３ 置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基または
シクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３ が結合している１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合
するような形で行われ； 各Ｒ^４は独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^４におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
って置換されており； Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６とが、それらが結合している
炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており； Ｒ^５またはＲ^６におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１ 置換基によって置換されており；ただし、Ｒ^５およびＲ^６それぞれの選択は、得
られる化合物において、Ｒ^５およびＲ^６が結合している炭素原子自体が１個以下
のヘテロ原子に結合するような形で行われ； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキルおよび Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され； Ｒ^７およびＲ^８におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１ 置換基によって置換されており；ただし、Ｒ^７およびＲ^８それぞれの選択は、得
られる化合物において、Ｒ^７およびＲ^８が結合している炭素原子自体が１個以下
のヘテロ原子に結合するような形で行われ； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３におけるアルキル基は未置換であるかあ
るいは１〜３個のＲ^１置換基によって置換されており； 各ｍは独立に０〜６の整数であり； 各ｎは独立に０〜６の整数であり； 各ｐは独立に０〜２の整数であり； 各ｒは独立に１〜３の整数であり； 各ｓは独立に０〜３の整数であり； 各ｔは０〜３の整数であり； ｖは独立に０〜６の整数である。］

【化３】 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。

【化４】 からなる群から選択され； Ｚが

【化５】 からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。

【化６】 であり； Ｘが−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、該基においてメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は未
置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されており； Ｙが、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； ＹにおけるＲ^４以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子が１個もしくは２個のＲ^３ 置換基によって置換されていても良く； Ｚが

【化７】 である請求項３に記載の化合物。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/00 Ａ６１Ｐ 9/00 17/02 17/02 19/08 19/08 19/10 19/10 27/02 27/02 29/00 29/00 31/12 31/12 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４ Ｃ０７Ｄ 471/04 １１４Ａ 471/08 471/08 487/04 １３７ 487/04 １３７ (31)優先権主張番号 ６０／０８３，２５０ (32)優先日 平成10年４月27日(1998．4．27) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ６０／０９２，６３０ (32)優先日 平成10年７月13日(1998．7．13) (33)優先権主張国 米国（ＵＳ） (31)優先権主張番号 ９８１５８０３．３ (32)優先日 平成10年７月21日(1998．7．21) (33)優先権主張国 イギリス（ＧＢ） (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，Ｈ Ｒ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ， ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｇ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 パーキンス，ジエイムス・ジエイ アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 (72)発明者 マイスナー，ロバート・エス アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07065、ローウエイ、イースト・リンカー ン・アベニユー・126 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC04 EE02 HH01 4C065 AA04 BB09 CC06 DD02 EE02 HH02 HH05 KK01 PP07 PP13 PP14 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC42 BC69 CB09 GA02 GA07 GA09 MA01 MA04 NA14 ZA33 ZA45 ZA97 ZB11 ZC42

Claims (38)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式の化合物および該化合物の医薬的に許容される塩。 【化１】 ［式中、 Ｗは 【化２】 Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ
   原子を有する５員もしくは６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環におい
   て、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、
   環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換され
   ている）、および １以上の環が芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０、１
   、２、３または４個のヘテロ原子を有する９〜１４員の多環系（該多環系におい
   て、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、
   環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換され
   ている） から選択され； Ｘは、−（ＣＨ_２）_ｖ−（メチレン（ＣＨ_２）炭素原子は未置換であるかある
   いは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）；Ｎ、ＯおよびＳからな
   る群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する５員もしく
   は６員の単環式芳香環もしくは非芳香環系（該環において、環窒素原子は未置換
   であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置換されており、環炭素原子は未置換であ
   るかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されている）からなる群から
   選択され； Ｙは、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； ＹにおけるＲ^４以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は１個もしくは２個のＲ^３ 置換基によって置換されていても良く； Ｚは、Ｎ、ＯおよびＳからなる群から選択される０〜６個のヘテロ原子を有す
   る６〜１１員の芳香族もしくは非芳香族の単環式もしくは多環式の環系（該環系
   は、未置換であるか０、１、２、３もしくは４個のオキソもしくはチオ置換基に
   よって置換されており、未置換であるかＲ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３か
   らなる群から独立に選択される１個以上の置換基によって置換されている）；た
   だし、Ｚはフェニルおよびピリジルではなく； Ｒ^１およびＲ^２はそれぞれ独立に、水素、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキル、Ｃ _３−８ シクロアルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキル、Ｃ_３−８シクロアルキ
   ルＣ_１−６アルキル、Ｃ_３−８シクロヘテロアルキルＣ_１−６アルキル、アリー
   ル、アリールＣ_１−８アルキル、アミノ、アミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−３ア
   シルアミノ、Ｃ_１−３アシルアミノＣ_１−８アルキル、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐ アミノ、（Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−８アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ
   、Ｃ_１−４アルコキシＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニル、ヒドロキシカ
   ルボニルＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−３アルコキシカルボニル、Ｃ_１−３アルコキ
   シカルボニルＣ_１−６アルキル、ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキルオキシ
   、水酸基、ヒドロキシＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルコキシＣ_１−６アルキル
   、ニトロ、シアノ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、トリフルオロ
   エトキシ、Ｃ_１−８アルキル−Ｓ（Ｏ）_ｐ−、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカ
   ルボニル、Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、（Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノ
   カルボニルオキシ、（アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノ、（アリール）_ｐア
   ミノ、アリールＣ_１−８アルキルスルホニルアミノおよびＣ_１−８アルキルスル
   ホニルアミノからなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場
   合に２個のＲ^１置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボ
   ニル基を形成しており； 各Ｒ^３は独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 トリフルオロメチル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいは同一の炭素原子上にある場合に２個のＲ ^３ 置換基が、それらが結合している炭素原子と一体となってカルボニル基または
   シクロプロピル基を形成しており； Ｒ^３におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
   って置換されており；ただし、各Ｒ^３の選択は、得られる化合物において、Ｒ^３ が結合している１個もしくは複数の炭素原子自体が１個以下のヘテロ原子に結合
   するような形で行われ； 各Ｒ^４は独立に、 水素、 アリール、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニルおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル からなる群から選択され； Ｒ^４におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１置換基によ
   って置換されており； Ｒ^５およびＲ^６はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択されるか；あるいはＲ^５とＲ^６とが、それらが結合している
   炭素原子と一体となってカルボニル基を形成しており； Ｒ^５またはＲ^６におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１ 置換基によって置換されており；ただし、Ｒ^５およびＲ^６それぞれの選択は、得
   られる化合物において、Ｒ^５およびＲ^６が結合している炭素原子自体が１個以下
   のヘテロ原子に結合するような形で行われ； Ｒ^７およびＲ^８はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−１０アルキル、 アリール、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ハロゲン、 水酸基、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 ヒドロキシカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキルおよび Ｃ_７−２０ポリシクリルＣ_０−８アルキルスルホニルアミノ からなる群から選択され； Ｒ^７およびＲ^８におけるアルキル基は未置換であるかあるいは１〜３個のＲ^１ 置換基によって置換されており；ただし、Ｒ^７およびＲ^８それぞれの選択は、得
   られる化合物において、Ｒ^７およびＲ^８が結合している炭素原子自体が１個以下
   のヘテロ原子に結合するような形で行われ； Ｒ^９は、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 アリールＣ_１−８アルキル Ｃ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 アリールＣ_１−８アルキルカルボニルオキシＣ_１−４アルキル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニルメチレンおよび Ｃ_１−８ジアルキルアミノカルボニルメチレン からなる群から選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３はそれぞれ独立に、 水素、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール、 ハロゲン、 水酸基、 オキソ、 アミノカルボニル、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 アミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニル、 （アリールＣ_１−５アルキル）_ｐアミノカルボニル、 ヒドロキシカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_２−６アルキル、 Ｃ_１−８アルキルスルホニル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニル、 アリールオキシカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 アミノスルホニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノスルホニル、 （アリール）_ｐアミノスルホニル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリールチオカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニル、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｓ（Ｏ）_ｐ−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｃ（Ｏ）−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−Ｃ（Ｏ）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 アリール−（ＣＨ_２）_ｒ−Ｎ（Ｒ^４）−（ＣＨ_２）_ｓ−、 ＨＣ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−Ｃ≡Ｃ（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_３−７シクロアルキル−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＣＨ＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキル−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−６アルキルアリール−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｔ−、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−５アルコキシ、 Ｃ_１−５アルコキシカルボニル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 アミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルコキシ、 アリールＣ_１−６アルコキシ、 （アリール）_ｐアミノ、 （アリール）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノ、 （アリールＣ_１−６アルキル）_ｐアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルオキシ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルオキシ、 （Ｃ_１−６アルキル）_ｐアミノカルボニルオキシ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールオキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択され； Ｒ^１０、Ｒ^１１、Ｒ^１２およびＲ^１３におけるアルキル基は未置換であるかあ
   るいは１〜３個のＲ^１置換基によって置換されており； 各ｍは独立に０〜６の整数であり； 各ｎは独立に０〜６の整数であり； 各ｐは独立に０〜２の整数であり； 各ｒは独立に１〜３の整数であり； 各ｓは独立に０〜３の整数であり； 各ｔは０〜３の整数であり； ｖは独立に０〜６の整数である。］
2. 【請求項２】 Ｗが、１個もしくは２個の窒素原子を有する６員の単環式芳
   香環（該環において各炭素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置換基で置
   換されている）、あるいは１以上の環が芳香族であり、Ｎ、ＯおよびＳからなる
   群から選択される０、１、２、３または４個のヘテロ原子を有する９〜１４員の
   多環系（該多環系において、環窒素原子は未置換であるかあるいは１個のＲ^１置
   換基で置換されており、環炭素原子は未置換であるかあるいは１個もしくは２個
   のＲ^１置換基で置換されている）であり； Ｘが−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、該基においてメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は未
   置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されており； Ｚが 【化３】 からなる群から選択される請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｗが 【化４】 からなる群から選択され； Ｚが 【化５】 からなる群から選択される請求項２に記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｗが 【化６】 であり； Ｘが−（ＣＨ_２）_ｖ−であり、該基においてメチレン（ＣＨ_２）炭素原子は未
   置換であるかあるいは１個もしくは２個のＲ^１置換基で置換されており； Ｙが、 −（ＣＨ_２）_ｍ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＳＯ_２−（ＣＨ_２）_ｎ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−、 −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｐ−および −（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｏ−（ＣＨ_２）_ｐ− からなる群から選択され； ＹにおけるＲ^４以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子が１個もしくは２個のＲ^３ 置換基によって置換されていても良く； Ｚが 【化７】 である請求項３に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｙが、（ＣＨ_２）_ｍ、（ＣＨ_２）_ｍ−Ｓ−（ＣＨ_２）_ｎおよ
   び（ＣＨ_２）_ｍ−ＮＲ^４−（ＣＨ_２）_ｎからなる群から選択され；ＹにおけるＲ ^４ 以外のメチレン（ＣＨ_２）炭素原子が１個もしくは２個のＲ^３置換基によって
   置換されていても良く； ｍおよびｎが０〜３の整数であり； ｖが０である請求項４に記載の化合物。
6. 【請求項６】 各Ｒ^３が独立に、 水素、 フッ素、 トリフルオロメチル、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−６アルキル、 水酸基、 オキソ、 アリールアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アミノカルボニル および アミノカルボニルＣ_１−６アルキル からなる群から選択され； 各Ｒ^４が独立に、 水素、 アリール、 Ｃ_３−８シクロアルキル、 Ｃ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニル、 アリールカルボニル、 Ｃ_１−６アルキルスルホニル、 アリールスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニル、 Ｃ_１−８アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−５アルキルアミノカルボニル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルおよび Ｃ_１−８アルコキシカルボニル からなる群から選択される請求項５に記載の化合物。
7. 【請求項７】 Ｒ^６、Ｒ^７およびＲ^８がそれぞれ水素であり、Ｒ^５が 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキル、 アリール−Ｃ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ−、 アリールＣ_１−６アルキル、 ＣＨ_２＝ＣＨ−（ＣＨ_２）_ｔ−および ＨＣ≡Ｃ−（ＣＨ_２）_ｔ− からなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
8. 【請求項８】 Ｒ^９が水素、メチルおよびエチルからなる群から選択される
   請求項７に記載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｒ^９が水素である請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^５、Ｒ^６およびＲ^８がそれぞれ水素であり、Ｒ^７が、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノＣ_１−８アルキル、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリール）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノＣ_１−６アルキル、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノ、 Ｃ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル、 アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノおよび アリールＣ_１−６アルキルチオカルボニルアミノＣ_１−６アルキル からなる群から選択される請求項６に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^７が、 水素、 アリール、 Ｃ_１−８アルキルカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルカルボニルアミノ、 アリールカルボニルアミノ、 Ｃ_１−８アルキルスルホニルアミノ、 アリールＣ_１−６アルキルスルホニルアミノ、 アリールスルホニルアミノ、 Ｃ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールＣ_１−８アルコキシカルボニルアミノ、 アリールアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノカルボニルアミノ、 （Ｃ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノおよび （アリールＣ_１−８アルキル）_ｐアミノスルホニルアミノ からなる群から選択される請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^９が水素、メチルおよびエチルからなる群から選択され
    る請求項１１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^９が水素である請求項１２に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキ
    ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−
    イル）−プロピル］−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル}−プロピオン酸エ チル； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＳまたはＲ）
    −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチル； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＲまたはＳ）
    −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸エチル； ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキ
    ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−
    イル）−プロピル］−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＳまたはＲ）
    −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＲまたはＳ）
    −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸 からなる群から選択される請求項６に記載の化合物ならびに該化合物の医薬的
    に許容される塩。
15. 【請求項１５】 ３（Ｓ）−（２，３−ジヒドロ−ベンゾフラン−６−イル）−３−｛２−オキ
    ソ−３−［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−
    イル）−プロピル］−テトラヒドロ−ピリミジン−１−イル}−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＳまたはＲ）
    −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸； ３（Ｓ）−（３−フルオロフェニル）−３−（２−オキソ−３（ＲまたはＳ）
    −［３−（５，６，７，８−テトラヒドロ［１，８］ナフチリジン−２−イル）
    −プロピル］−ピペリジン−１−イル）−プロピオン酸 からなる群から選択される請求項１４に記載の化合物ならびに該化合物の医薬
    的に許容される塩。
16. 【請求項１６】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを含
    む医薬組成物。
17. 【請求項１７】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせることで製造される医薬組成物。
18. 【請求項１８】 請求項１に記載の化合物と医薬的に許容される担体とを組
    み合わせる段階を有する医薬組成物の製造方法。
19. 【請求項１９】 ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしく
    はエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤； ｃ）細胞毒剤／抗増殖剤； ｄ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤； ｅ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子； ｆ）ＶＥＧＦ阻害剤； ｇ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１
    の阻害剤； ｈ）カテプシンＫ阻害剤；および ｉ）ファルネシル蛋白トランスフェラーゼ阻害薬もしくはゲラニルゲラニルト
    ランスフェラーゼ阻害薬またはファルネシル／ゲラニルゲラニルトランスフェラ
    ーゼ二重阻害薬などのプレニル化阻害薬；ならびにそれらの混合物 からなる群から選択される有効成分をさらに含む請求項１６に記載の組成物。
20. 【請求項２０】 前記有効成分が、 ａ）有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に許容される塩もしく
    はエステル； ｂ）エストロゲン受容体調節剤；および ｃ）カテプシンＫ阻害剤；ならびに それらの混合物 からなる群から選択される請求項１９に記載の組成物。
21. 【請求項２１】 前記有機ビスホスホン酸化合物または該化合物の医薬的に
    許容される塩もしくはエステルが、アレンドロン酸モノナトリウム・３水和物で
    ある請求項２０に記載の化合物。
22. 【請求項２２】 前記有効成分が、 ａ）細胞毒剤／抗増殖剤； ｂ）マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤； ｃ）表皮由来、線維芽細胞由来または血小板由来の成長因子； ｄ）ＶＥＧＦ阻害剤； ｅ）Ｆｌｋ−１／ＫＤＲ、Ｆｌｔ−１、Ｔｃｋ／Ｔｉｅ−２またはＴｉｅ−１
    の阻害剤；ならびに それらの混合物 からなる群から選択される請求項１９に記載の組成物。
23. 【請求項２３】 処置を必要とする哺乳動物でインテグリン受容体拮抗効果
    を誘発する方法であって、治療上有効量の請求項１に記載の化合物を該哺乳動物
    に投与する段階を有してなる方法。
24. 【請求項２４】 前記インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３拮抗効果であ
    る請求項２３に記載の方法。
25. 【請求項２５】 αｖβ３拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、血管形成、糖尿病
    性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患および腫瘍成長の阻害からなる群から
    選択される請求項２４に記載の方法。
26. 【請求項２６】 αｖβ３拮抗効果が骨吸収阻害である請求項２５に記載の
    方法。
27. 【請求項２７】 前記インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ５拮抗効果であ
    る請求項２３に記載の方法。
28. 【請求項２８】 αｖβ５拮抗効果が、再狭窄、血管形成、糖尿病性網膜症
    、黄斑変性、炎症および腫瘍成長の阻害からなる群から選択される請求項２７に
    記載の方法。
29. 【請求項２９】 前記インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ３／αｖβ５二
    重拮抗効果である請求項２３に記載の方法。
30. 【請求項３０】 αｖβ３／αｖβ５二重拮抗効果が、骨吸収、再狭窄、血
    管形成、糖尿病性網膜症、黄斑変性、炎症、ウィルス疾患および腫瘍成長の阻害
    からなる群から選択される請求項２９に記載の方法。
31. 【請求項３１】 前記インテグリン受容体拮抗効果がαｖβ６拮抗効果であ
    る請求項２３に記載の方法。
32. 【請求項３２】 αｖβ６拮抗効果が、血管形成、炎症応答および創傷治癒
    の阻害からなる群から選択される請求項３１に記載の方法。
33. 【請求項３３】 処置を必要とする哺乳動物においてインテグリン受容体拮
    抗効果を誘発する方法であって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１６に記載
    の組成物を投与する段階を有してなる方法。
34. 【請求項３４】 処置を必要とする哺乳動物におけるインテグリン受容体の
    拮抗が介在する状態の治療または予防方法であって、該哺乳動物に治療上有効量
    の請求項１６に記載の組成物を投与する段階を有してなる方法。
35. 【請求項３５】 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であっ
    て、該哺乳動物に治療上有効量の請求項１６に記載の組成物を投与する段階を有
    してなる方法。
36. 【請求項３６】 処置を必要とする哺乳動物における骨吸収阻害方法であっ
    て、該哺乳動物に治療上有効量の請求項２０に記載の組成物を投与する段階を有
    してなる方法。
37. 【請求項３７】 処置を必要とする哺乳動物における腫瘍成長の治療方法で
    あって、該哺乳動物に治療上有効量の請求項２２に記載の組成物を投与する段階
    を有してなる方法。
38. 【請求項３８】 処置を必要とする哺乳動物における腫瘍成長の治療方法で
    あって、該哺乳動物に対して、放射線療法との併用で、治療上有効量の請求項１
    に記載の化合物を投与する段階を有してなる方法。