JP2007262090A - 高度に濃縮された、凍結乾燥された、および液体の、因子ix処方 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】因子IXおよびアルギニンを含む組成物。
【選択図】なし
Description
組み換え因子IXの製造はUSPN4770999(Kaufmanら)に記載されている。1の適当な精製方法はHrinda, et al., Preclinical Studies of a Monoclonal Antibody-Purified Factor IX, MononineTM Seminars in Hematology, 28(3):6 (July 1991)に記載されている。他の製造方法は、Tharakan, et al., "Physical and biochemical properties of five commercial resins for immunoaffinity purification of factor IX." Journal of Chromatography 595:103-111 (1992);およびLiebman, et al., "Immunoaffinity purification of factor IX (Christmas factor) by using conformation-specific antibodies directed against the factor IX-metal complex." Proc. Nat. Acad. Sci., USA 82:3879-3883により記載されたコンホーメーション特異的モノクローナル抗体の使用、ならびに例えばHashimoto, et al., "A Method for Systematic Purification from Bovine Plasma of Six Vitamin K-Dependent Coagulation Factors: Prothrombin, Factor X, Factor IX, Protein C, and Protein Z."J. Biochem. 97:1347-1355 (1985)およびBajaj, P. et al. Prep. Biochem. 11:397 (1981) "Large-scale preparation and biochemical characterization of a new high purity factor IX concentrate prepared by metal chelate affinity chromatography", P.A. Feldman et a., Blood Coagulation and Fibrinolysis 5:939-948 (1994)により記載された慣用的なクロマトグラフィー法を包含する。さらにもう1つの精製方法は1995年6月7日出願のUSSN08/472823に記載されており、参照により本明細書に記載されているものとみなす。
表1に類似および表1のバッファー/賦形剤混合物中に処方した、カルシウム不含かつpH7.0の試料の平均比活性は4℃で8カ月保存した後において112.5±10.5U/mgであるが、pH7.5のものはわずか84.0±22.1U/mgであり、微妙なpHシフトが長期間の因子IX安定性の維持にとり重要であることが示される。
高濃度の因子IX含むもう1つの処方のセットを調製する。表5掲載の処方において試料を調製する(8mg/ml(2000U/ml))。すべては15mMのクエン酸ナトリウムを含有し、pH6.8に緩衝化される(界面活性剤不含)。BG4はわずかに高張であり、残りは等張である。
表7に示す因子IX処方のもう1つのセット(すべてがクエン酸塩を含有)を調製する。すべての処方は等張であり、濃度1ないし2mg/ml(平均208ないし481U/ml)の因子IXを含有し、10mMないし15mMのクエン酸ナトリウムをpH調節剤として使用し、pHを6.8に調節する。
pH6.8、かつ等張である)。
理想的には、最終剤形に用いるのと類似の処方をバルク蛋白に使用する。このことは、長期間の保存によるストレスに対して因子IXを安定化するのと同じ処方が、バルク蛋白が通常遭遇するストレスに対して因子IXを安定化するのに適していることを必要とする。
クエン酸ナトリウム 0.0075M〜0.04M 0.19%〜1% w/v
アルギニン(−HCl) 0.13M〜0.16M 2.8%〜3.3% w/v
スクロース 0〜0.06M 0〜2% w/v
ポリソルベート−80 0〜0.0000382M 0〜0.005% w/v
因子IX 600〜56000ユニット/ml 0.1〜160mg/ml
クエン酸ナトリウム 0.0075M〜0.04M 0.19%〜1% w/v
アルギニン(−HCl) 0.06M〜0.07M 1.3%〜1.5%
スクロース 0〜0.02M 0〜0.7%
マンニトール 0.165M 3%
ポリソルベート−80 0〜0.0000382M 0〜0.005% w/v
因子IX 600〜56000ユニット/ml 0.1〜160mg/ml
15mMクエン酸ナトリウム(0.38%)、0.16Mアルギニン(3.3%),pH6.8中に因子IXを2mg/ml(500U/ml)として処方し、4℃で1年間保存する。活性の回収率は95%であり、%HMWは0.32%である。15mMクエン酸ナトリウム、3%マンニトール、1.5%アルギニン,pH6.8中に因子IXを2mg/mlとして処方し、4℃で1年間保存する。活性の回収率は76%であり、%HMWは0.36%である。活性の損失は脱アミド化によるものである。
10mMヒスチジン、260mMグリシン、1%スクロース、0.005%ツイン−80,pH7.0中に因子IXを4000U/ml、8000U/ml、16000U/mlおよび30000U/ml以上(すなわち、16ないし120mg/ml以上)として処方する。因子IXをCentricon-10中で遠心濃縮し、次いで、YM-10膜を用いるAmiconスターセル(stir cell)中でスターセル濃縮する。蛋白の濃縮に用いる他の方法、特に、分子量に基づいて蛋白種を保持および排除する膜を用いる方法、例えば十字流濾過を用いることができる。さらに、検出可能な凝集蛋白(SEC−HPLCにより決定されるHMW)は、これらの異常に高い蛋白濃度においてさえ生成しない。
高度に濃縮された因子IXは、皮下、皮内または筋肉内投与した場合に効果的である。高度に濃縮(すなわち、4000U/mlないし56000U/ml以上)された因子IXの処方を用いると、以下に説明するように単一部位での小体積の皮下注射が可能である。
Claims (54)
- 因子IX、アルギニン、ならびにクエン酸塩、マレイン酸、ヒスチジン、トリス、およびジエタノールアミンからなる群より選択される緩衝化剤、ならびにスクロースおよびマンニトールからなる群より選択されるメンバーを含む組成物。
- さらにポリソルベートおよびキレート剤からなる群より選択されるメンバーを含む請求項1の組成物。
- 因子IX;
アルギニン;
スクロースおよびマンニトールからなる群より選択される第1のメンバー;
クエン酸塩、マレイン酸、ヒスチジン、
トリス、およびジエタノールアミンからなる群より選択される第2のメンバー;および
ポリソルベートおよびキレート剤からなる群より選択される第3のメンバー
を含む組成物。 - 該アルギニン濃度が130mM±13mMないし235mM±23.5mMである請求項1の組成物。
- 該アルギニン濃度が60mM±6mMないし70mM±7mMである請求項1の組成物。
- 該アルギニン濃度が160mM±16mMである請求項4の組成物。
- 該第1のメンバーがスクロースである請求項3の組成物。
- 該スクロース濃度が3mM±0.3mMないし60mM±6mMである請求項7の組成物。
- 該緩衝化剤がクエン酸塩である請求項1の組成物。
- 該クエン酸塩の濃度が1mM±0.1mMないし40mM±4mMである請求項9の組成物。
- 該クエン酸塩の濃度が15mM±1.5mMである請求項10の組成物。
- 該ポリソルベートの濃度が0.005%±0.0005%ないし1%±0.1%である請求項2または3の組成物。
- 該第2のメンバーがクエン酸塩である請求項3の組成物。
- 該第1のメンバーがマンニトールである請求項3の組成物。
- 該アルギニンの濃度が130mM±13mMないし160mM±16mMである請求項3の組成物。
- 該アルギニンの濃度が60mM±6mMないし70mM±7mMである請求項3の組成物。
- 該アルギニンの濃度が130mM±13mMないし160mM±16mMであり、該スクロースの濃度が3mM±0.3mMないし60mM±6mMであり、該ポリソルベートの濃度が0.005%±0.0005%ないし1%±0.1%である請求項2または3の組成物。
- 該アルギニンの濃度が60mM±6mMないし70mM±7mMであり、該第1のメンバーが3mM±0.3mMないし60mM±6mMのスクロースおよび165mMのマンニトールであり、該第3のメンバーが0.005ないし1%のポリソルベートである請求項3の組成物。
- 該因子IXの濃度が0.1mg/ml±0.1mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlである請求項3の組成物。
- 該因子IXの濃度が2mg/ml±0.2mg/mlないし100mg/ml±10mg/mlである請求項19の組成物。
- 該因子IXの濃度が0.1mg/ml±0.01mg/mlないし10mg/ml±1mg/mlである請求項19の組成物。
- 0.1mg/ml±0.01mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlの因子IX、
130mM±13mMないし235mM±23.5mMのアルギニン、および
7.5mM±0.75mMないし40mM±4mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 0.1mg/ml±0.01mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlの因子IX、
130mM±13mMないし235mM±23.5mMのアルギニン、
0ないし60mM±6mMのスクロース、
0ないし0.005%±0.0005%のポリソルベート、および
7.5mM±0.75mMないし40mM±4mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 0.1mg/ml±0.01mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlの因子IX、
66mM±6.6mMないし90mM±9mMのアルギニン、
110mM±11mMないし165mM±16.5mMのマンニトール
7.5mM±0.75mMないし40mM±4mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 2U/ml±0.2U/mlないし40U/ml±4U/mlの因子IX、
130mM±13mMないし235mM±23.5mMのアルギニン、および
7.5mM±0.75mMないし40mM±4mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 2U/ml±0.2U/mlないし40U/ml±4U/mlの因子IX、
130mM±13mMないし235mM±23.5mMのアルギニン、
0ないし60mM±6mMのスクロース、
0ないし0.005%±0.0005%のポリソルベート、および
7.5mM±0.75mMないし40mM±4mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 2U/ml±0.2U/mlないし40U/ml±4U/mlの因子IX、
66mM±6.6mMないし90mM±9mMのアルギニン、
110mM±11mMないし165mM±16.5mMのマンニトール、および
7.5mM±0.75mMないし40mM±4mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 0.1mg/ml±0.01mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlの因子IX、
70mM±7mMのアルギニン、
165mM±16.5mMのマンニトール、
15mM±1.5mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 0.1mg/ml±0.01mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlの因子IX、
160mM±16mMのアルギニン、および
15mM±1.5mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 120mg/ml±12mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlの因子IX、グリシン、アルギニン、ポリソルベート、ならびにヒスチジン、トリスおよびジエタノールアミンからなる群より選択される緩衝化剤、スクロースおよびマンニトールからなる群より選択される凍結保護剤、ならびに界面活性剤を含む組成物。
- 該緩衝化剤がリン酸ナトリウムであり、該凍結保護剤がスクロースである請求項30の組成物。
- 該グリシンの濃度が0.1M±0.01Mないし0.3M±0.03Mである請求項30の組成物。
- 該グリシンの濃度が0.26M±0.026Mである請求項32の組成物。
- 該緩衝化剤が5mM±0.5mMないし30mM±3mMのヒスチジンである請求項30の組成物。
- 該ヒスチジンの濃度が10mM±1mMである請求項34の組成物。
- 該凍結保護剤が0.5%±0.05%ないし2%±0.2%のスクロースである請求項30の組成物。
- 該スクロースの濃度が1%±0.1%である請求項36の組成物。
- 該界面活性剤が0.005±0.0005%ないし0.05%±0.005%のポリソルベートである請求項30の組成物。
- 該ポリソルベートの濃度が0.005%±0.0005%である請求項38の組成物。
- 120mg/ml±12mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlの因子IX、10mMのヒスチジン、0.26Mのグリシン、1%のスクロース、および0.005%のポリソルベートを含む組成物。
- 因子IX濃度を増加させるために静脈および皮下の両方から投与される請求項3記載の組成物。
- 因子IX濃度を増加させるために静脈および皮下の両方から投与される請求項19記載の組成物。
- 因子IX濃度を増加させるために静脈および皮下の両方から投与される請求項40記載の組成物。
- 因子IX、
47ないし237mMのアルギニン、および
5ないし50mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 因子IX、
47ないし237mMのアルギニン、
0ないし60mMのスクロース、および
5ないし50mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 因子IX、
47ないし237mMのアルギニン、
110ないし165mMのマンニトール、および
5ないし50mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 因子IX、
130ないし235mMのアルギニン、および
5ないし50mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 因子IX、
10ないし200mMのアルギニン、
20ないし100mMのスクロース、および
5ないし50mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 因子IX、
66ないし90mMのアルギニン、
0ないし60mMのスクロース、
110ないし165mMのマンニトール、および
10ないし25mMのクエン酸塩
を含む組成物。 - 因子IX濃度が0.1mg/ml±0.01mg/mlないし160mg/ml±16mg/mlである請求項1記載の組成物。
- 因子IX、160mM±16mMのアルギニン、および15mM±1.5mMのクエン酸塩を含む組成物。
- 因子IX、70mM±7mMのアルギニン、165mM±16.5mMのマンニトール、および15mM±1.5mMのクエン酸塩を含む組成物。
- pHが5.8±0.58ないし8.0±0.8の範囲である請求項1記載の組成物。
- pHが6.2±0.62ないし7.2±0.72の範囲である請求項1記載の組成物。
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