JP2007224037A - Cd11/cd18接着レセプター媒介疾患の治療用アンタゴニスト - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、(CD11/DC18)接着レセプター媒介疾患、特に白血球LFA-1媒介疾患に罹患した又は感受性の哺乳動物、好ましくはヒトの治療のための方法及び治療用組成物に関する。特に、例えば乾癬、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植片の移植に続く拒絶などの炎症、自己免疫反応及び宿主−移植片拒絶によって生ずる免疫反応を改善又は変調させる方法に関する。
本発明は、(CD11/DC18)接着レセプター媒介疾患、特に白血球LFA-1媒介疾患に罹患した又は感受性の哺乳動物、好ましくはヒトの治療のための方法及び治療用組成物に関する。特に、例えば乾癬、慢性関節リウマチ、喘息、多発性硬化症、移植片の移植に続く拒絶などの炎症、自己免疫反応及び宿主−移植片拒絶によって生ずる免疫反応を改善又は変調させる方法に関する。
(発明の背景)
炎症
ヒト末梢血液は、主に赤血球、血小板及び白血球(white blood cell)又は白血球(leukocyte)からなる。白血球のファミリーは、さらに好中球、リンパ球(殆どB-及びT-細胞サブタイプ)、単球、好酸球及び好塩基球に分類される。好中球、好酸球及び好塩基球は、それらの細胞質の顆粒状の外観及びそれらの複数の核により「顆粒球」又は「多形核(PMN)顆粒球」と呼ばれることがある。顆粒球及び単球は、それらの微生物及び一般に「抗原」と呼ばれる外来物を貪食作用又は接種する能力により、しばしば「貪食細胞」として分類される。単球は、それらの大きな単一の核によりそう呼ばれ、これらの細胞は翻ってマクロファージになることもある。貪食細胞は種々の感染に対して宿主を防御するのに重要であり、リンパ球とともに炎症疾患にも含まれている。好中球は、ヒトの末梢血液中で最も普通に見られる白血球であり、リンパ球がそれに直ぐ続く。正常なヒト末梢血液1マイクロリットル中に、約6,000の白血球があり、その約4,000が好中球、1,500がリンパ球、250が単球、150が好酸球、そして25が好塩基球である。
炎症反応の間に、末梢血液白血球は、連続した特異的な細胞性相互作用により炎症又は損傷部位に補充される(図1参照)。免疫機能の開始及び維持は、細胞間接着相互作用並びに白血球と他の細胞との間の相互作用によってもたらされるシグナル伝達によって調節される。白血球の血管内皮への接着及び循環から炎症部位への泳動は、炎症反応における重要な過程である(図1)。T細胞リンパ球免疫認識は、T細胞レセプターと(主要組織絵記号性複合体を持つ)抗原、並びにT細胞の抗原提示細胞への結合及びT細胞活性化シグナルの伝達を促進する接着レセプターとの相互作用を必要とする。リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)は、リンパ球接着及び正常な免疫反応に導く活性化、並びに幾つかの病理学的状態を媒介する主要なインテグリンとして同定された(Springer, T.A., Nature 346: 425-434)。免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである細胞間接着分子(ICAM)-1、-2、及び-3は、内皮、白血球及び他の細胞型で見られるLFA-1のリガンドである。LFA-1のICAMへの結合は、抗原提示細胞に対するヘルパーT細胞のリインホカイン生成、Tリンパ球媒介標的細胞溶解、腫瘍細胞の自然殺傷、及びT細胞-B細胞相互作用を介する免疫グロブリン生成を含むリンパ球機能の範囲を媒介する。即ち、リンパ球機能の多くの側面は、LFA-1インテグリンとそのICAMリガンドとの相互作用を含む。これらのLFA-1:ICAMに媒介された相互作用は、移植片拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息及び慢性関節リウマチを含む多くの炎症性疾患状態に直接関与している。
リンパ球上のLFA-1(CD11a/CD18)は、慢性炎症及び免疫反応において鍵となる役割を果たすが、白血球インテグリンファミリーの他のメンバー(CD11b/CD18、CD11c/CD18及びCD11d/CD18)も、顆粒球及び単球などの他の白血球に対して、特に感染薬に対する初期反応及び急性炎症反応において重要な役割を果たす。
好中球、好酸球及び好塩基球直系から誘導された多型核白血球の主要な機能は、炎症性刺激を知覚し、内皮障壁を横切って遊出して宿主防御の第一線として捕捉作用を行うことである。インテグリンMac-1(CD11b/CD18)は、活性化及びその多数のリガンドへの結合に際してこれらの細胞上で即座にアップレギュレートされ、酸素由来のフリーラジカル、プロテアーゼ及びホスホリパーゼの放出をもたらす。或る種の慢性的炎症状態では、この補充が不正に調節され、重大な細胞性及び組織損傷をもたらす。(Harkan, J.M., Acta Med Scand Suppl., 715: 123 (1987); Weiss, S., New England J. of Med., 320: 365 (1989))。
炎症
ヒト末梢血液は、主に赤血球、血小板及び白血球(white blood cell)又は白血球(leukocyte)からなる。白血球のファミリーは、さらに好中球、リンパ球(殆どB-及びT-細胞サブタイプ)、単球、好酸球及び好塩基球に分類される。好中球、好酸球及び好塩基球は、それらの細胞質の顆粒状の外観及びそれらの複数の核により「顆粒球」又は「多形核(PMN)顆粒球」と呼ばれることがある。顆粒球及び単球は、それらの微生物及び一般に「抗原」と呼ばれる外来物を貪食作用又は接種する能力により、しばしば「貪食細胞」として分類される。単球は、それらの大きな単一の核によりそう呼ばれ、これらの細胞は翻ってマクロファージになることもある。貪食細胞は種々の感染に対して宿主を防御するのに重要であり、リンパ球とともに炎症疾患にも含まれている。好中球は、ヒトの末梢血液中で最も普通に見られる白血球であり、リンパ球がそれに直ぐ続く。正常なヒト末梢血液1マイクロリットル中に、約6,000の白血球があり、その約4,000が好中球、1,500がリンパ球、250が単球、150が好酸球、そして25が好塩基球である。
炎症反応の間に、末梢血液白血球は、連続した特異的な細胞性相互作用により炎症又は損傷部位に補充される(図1参照)。免疫機能の開始及び維持は、細胞間接着相互作用並びに白血球と他の細胞との間の相互作用によってもたらされるシグナル伝達によって調節される。白血球の血管内皮への接着及び循環から炎症部位への泳動は、炎症反応における重要な過程である(図1)。T細胞リンパ球免疫認識は、T細胞レセプターと(主要組織絵記号性複合体を持つ)抗原、並びにT細胞の抗原提示細胞への結合及びT細胞活性化シグナルの伝達を促進する接着レセプターとの相互作用を必要とする。リンパ球機能関連抗原-1(LFA-1)は、リンパ球接着及び正常な免疫反応に導く活性化、並びに幾つかの病理学的状態を媒介する主要なインテグリンとして同定された(Springer, T.A., Nature 346: 425-434)。免疫グロブリンスーパーファミリーのメンバーである細胞間接着分子(ICAM)-1、-2、及び-3は、内皮、白血球及び他の細胞型で見られるLFA-1のリガンドである。LFA-1のICAMへの結合は、抗原提示細胞に対するヘルパーT細胞のリインホカイン生成、Tリンパ球媒介標的細胞溶解、腫瘍細胞の自然殺傷、及びT細胞-B細胞相互作用を介する免疫グロブリン生成を含むリンパ球機能の範囲を媒介する。即ち、リンパ球機能の多くの側面は、LFA-1インテグリンとそのICAMリガンドとの相互作用を含む。これらのLFA-1:ICAMに媒介された相互作用は、移植片拒絶、皮膚炎、乾癬、喘息及び慢性関節リウマチを含む多くの炎症性疾患状態に直接関与している。
リンパ球上のLFA-1(CD11a/CD18)は、慢性炎症及び免疫反応において鍵となる役割を果たすが、白血球インテグリンファミリーの他のメンバー(CD11b/CD18、CD11c/CD18及びCD11d/CD18)も、顆粒球及び単球などの他の白血球に対して、特に感染薬に対する初期反応及び急性炎症反応において重要な役割を果たす。
好中球、好酸球及び好塩基球直系から誘導された多型核白血球の主要な機能は、炎症性刺激を知覚し、内皮障壁を横切って遊出して宿主防御の第一線として捕捉作用を行うことである。インテグリンMac-1(CD11b/CD18)は、活性化及びその多数のリガンドへの結合に際してこれらの細胞上で即座にアップレギュレートされ、酸素由来のフリーラジカル、プロテアーゼ及びホスホリパーゼの放出をもたらす。或る種の慢性的炎症状態では、この補充が不正に調節され、重大な細胞性及び組織損傷をもたらす。(Harkan, J.M., Acta Med Scand Suppl., 715: 123 (1987); Weiss, S., New England J. of Med., 320: 365 (1989))。
LFA-1(CD11a/CD18)及びMac-1(CD11b/CD18)
接着レセプター分子の(CD11/CD18)ファミリーは、4つの高度に関連する細胞表面糖タンパク質;LFA-1(CD11a/CD18)、Mac-1(CD11b/CD18)、p150.95(CD11c/CD18)及び(CD11d/CD18)を含む。LFA-1はマクロファージのサブセットを除く全ての成熟白血球の表面に存在し、主要なリンパ球インテグリンと考えられる。Mac-1、p150.95及びCD11d/CD18の発現は、骨髄直系の細胞(好中球、単球、マクロファージ及び肥満細胞)に主に制限されている。機能的研究は、LFA-1が、ICAM-1(Rothleinet等, J. Immunol. 137: 1270-1274 (1986))、ICAM-2(Stauton等, Nature 339: 361-364 (1989))、ICAM-3(Fawcett等, Nature 360: 481-484 (1992); Vezeux等, Nature 360: 485-488 (1992); de Fougerolles及びSpringer, J. Exp. Med. 175: 185-190 (1990))及びテレンセファリン(Telencephalin)(Tian 等, J. Immunol. 158: 928-936 (1997))を含む幾つかのリガンドと相互作用することを示唆している。
CD11/CD18ファミリーは、胚形成、細胞外基質への接着、及び細胞分化を含む細胞接着性相互作用を変調させるレセプターのより大きなインテグリンファミリーと構造的かつ遺伝指摘に関連している(Hynes, R.O., Cell 48: 549-554 (1987); Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989); Kishimoto等, Cell 48: 681-690 (1987); Ruoslahti等, Science 238: 491-497 (1987))。
インテグリンは、βサブユニットと非共有結合したαサブユニットを含む膜貫通異種二量体である。βサブユニットは一般的に1以上のαサブユニットと結合でき、共通のβサブユニットを有する異種二量体はインテグリン集団のサブファミリーとして分類されている(Larson及びSpringer, 「Structure and function of leukocyte integrins」, Immunol. Rev. 114: 181-217 (1990))。
CD11/CD18ファミリーのインテグリン分子、及びそれらの細胞性リガンドは、特に免疫における種々の細胞−細胞相互作用を媒介することが見出された。これらのタンパク質は、免疫系における接着作用に重要であることが示された(Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989))。LFA-1に対するモノクローナル抗体が、内皮細胞への白血球接着を阻止すること(Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008-2017 (1989))、及びT細胞活性化(Kuypers等, Immunol., 140: 461 (1989))、抗原特異的なCTL殺傷に必要な複合体形成(Kishimito等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989))、T細胞増殖(Krensky等, J. Immunol. 131: 611-616 (1983))を阻害することが示された。
接着レセプター分子の(CD11/CD18)ファミリーは、4つの高度に関連する細胞表面糖タンパク質;LFA-1(CD11a/CD18)、Mac-1(CD11b/CD18)、p150.95(CD11c/CD18)及び(CD11d/CD18)を含む。LFA-1はマクロファージのサブセットを除く全ての成熟白血球の表面に存在し、主要なリンパ球インテグリンと考えられる。Mac-1、p150.95及びCD11d/CD18の発現は、骨髄直系の細胞(好中球、単球、マクロファージ及び肥満細胞)に主に制限されている。機能的研究は、LFA-1が、ICAM-1(Rothleinet等, J. Immunol. 137: 1270-1274 (1986))、ICAM-2(Stauton等, Nature 339: 361-364 (1989))、ICAM-3(Fawcett等, Nature 360: 481-484 (1992); Vezeux等, Nature 360: 485-488 (1992); de Fougerolles及びSpringer, J. Exp. Med. 175: 185-190 (1990))及びテレンセファリン(Telencephalin)(Tian 等, J. Immunol. 158: 928-936 (1997))を含む幾つかのリガンドと相互作用することを示唆している。
CD11/CD18ファミリーは、胚形成、細胞外基質への接着、及び細胞分化を含む細胞接着性相互作用を変調させるレセプターのより大きなインテグリンファミリーと構造的かつ遺伝指摘に関連している(Hynes, R.O., Cell 48: 549-554 (1987); Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989); Kishimoto等, Cell 48: 681-690 (1987); Ruoslahti等, Science 238: 491-497 (1987))。
インテグリンは、βサブユニットと非共有結合したαサブユニットを含む膜貫通異種二量体である。βサブユニットは一般的に1以上のαサブユニットと結合でき、共通のβサブユニットを有する異種二量体はインテグリン集団のサブファミリーとして分類されている(Larson及びSpringer, 「Structure and function of leukocyte integrins」, Immunol. Rev. 114: 181-217 (1990))。
CD11/CD18ファミリーのインテグリン分子、及びそれらの細胞性リガンドは、特に免疫における種々の細胞−細胞相互作用を媒介することが見出された。これらのタンパク質は、免疫系における接着作用に重要であることが示された(Kishimoto等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989))。LFA-1に対するモノクローナル抗体が、内皮細胞への白血球接着を阻止すること(Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008-2017 (1989))、及びT細胞活性化(Kuypers等, Immunol., 140: 461 (1989))、抗原特異的なCTL殺傷に必要な複合体形成(Kishimito等, Adv. Immunol. 46: 149-182 (1989))、T細胞増殖(Krensky等, J. Immunol. 131: 611-616 (1983))を阻害することが示された。
ICAM類
ICAM-1(CD54)は、免疫グロブリンタンパク質スーパーファミリーのメンバーである細胞表面接着レセプターである(Rothlein等, J. Immunol. 137: 1270-1274 (1986); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988))。このスーパーファミリーのメンバーは、一又は複数のIg相同性領域の存在を特徴とし、各々がジスルフィド架橋ループをからなり、それは2つのシートに配置される多数の反平行βプリーツ鎖を有する。3つの型の相同性領域が同定されており、各々が典型的な長さを持ちジスルフィド結合のシステインの間に位置するアミノ酸残基のコンセンサス配列を有する(Williams, A.F.等, Ann Rev. Immunol. 6: 381-405 (1988); Hunkapillar, T.等, Adv. Immunol. 44: 1-63 (1989))。ICAM-1は、種々の造血及び非造血細胞で発現され、種々の炎症メディエータによって炎症部位においてアップレギュレートされる(Dustin等, J. Immunol., 137: 256-254 (1986))。ICAM-1は90,000−110,000Mr糖タンパク質であり、低いメッセンジャーRNAレベル及び非刺激内皮細胞上での中程度の表面発現を有する。LPS、IL-1及びTNFはICAM-1mRNA及び約18−24時間におけるピーク発現を持つ表面発現を強くアップレギュレートする(Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988))。ICAM-1は5つの細胞外Ig様ドメイン(ドメイン1,2,3,4及び5、又はD1,D2,D3,D4及びD5と命名される)及び細胞内又は細胞質ドメインを有する。ドメインの構造及び配列Stauton等(Cell 52: 925-933 (1988))に記載されている。
ICAM-1は最初にLFA-1に対する対レセプターとして同定された(Springer等, Ann. Rev. Immunol., 5: 223-252 (1987); Marlin, Cell 51: 813-819 (1987); Simmons等, Nature 331: 624-627 (1988); Staunton, Nature 339: 61-64 (1989); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988))。LFA-1/ICAM-1相互作用は、少なくとも部分的に内皮細胞へのリンパ球接着(Dustin等, Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Mentzer等, J. Cell. Physiol. 126: 285-290 (1986))、単球接着(Amaout等, J. Cell Physiol. 137: 305 (1988); Mentzer等, J. Cel. Physiol. 130: 410-415 (1987))、及び好中球接着(Lo等, J. Immunol. 143(10): 3325-3329 (1989); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008-2017 (1989))に寄与していることが知られている。ICAM-1に対する機能阻止モノクローナル抗体の開発を通して、LFA-1に対するさらなるリガンド、ICAM-2及びICAM-3が同定され(Simmons, Cancer Surveys 24, Cell Adhesion and Cancer, 1995)、それらはリンパ球の多の白血球並びに非造血細胞への接着を媒介する。LFA-1とICAM-2との相互作用はナチュラルキラー細胞活性を介すると考えられ(Helander等, Nature 382: 265-267 (1996))、ICAM-3結合はリンパ球活性化及び免疫反応の開始において役割を果たすと考えられる(Simmons, 上掲)。正常又は異常な免疫反応におけるこれらのリガンドの正確な役割は未だに決定されていない。
ICAM-1(CD54)は、免疫グロブリンタンパク質スーパーファミリーのメンバーである細胞表面接着レセプターである(Rothlein等, J. Immunol. 137: 1270-1274 (1986); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988))。このスーパーファミリーのメンバーは、一又は複数のIg相同性領域の存在を特徴とし、各々がジスルフィド架橋ループをからなり、それは2つのシートに配置される多数の反平行βプリーツ鎖を有する。3つの型の相同性領域が同定されており、各々が典型的な長さを持ちジスルフィド結合のシステインの間に位置するアミノ酸残基のコンセンサス配列を有する(Williams, A.F.等, Ann Rev. Immunol. 6: 381-405 (1988); Hunkapillar, T.等, Adv. Immunol. 44: 1-63 (1989))。ICAM-1は、種々の造血及び非造血細胞で発現され、種々の炎症メディエータによって炎症部位においてアップレギュレートされる(Dustin等, J. Immunol., 137: 256-254 (1986))。ICAM-1は90,000−110,000Mr糖タンパク質であり、低いメッセンジャーRNAレベル及び非刺激内皮細胞上での中程度の表面発現を有する。LPS、IL-1及びTNFはICAM-1mRNA及び約18−24時間におけるピーク発現を持つ表面発現を強くアップレギュレートする(Dustin等, J. Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988))。ICAM-1は5つの細胞外Ig様ドメイン(ドメイン1,2,3,4及び5、又はD1,D2,D3,D4及びD5と命名される)及び細胞内又は細胞質ドメインを有する。ドメインの構造及び配列Stauton等(Cell 52: 925-933 (1988))に記載されている。
ICAM-1は最初にLFA-1に対する対レセプターとして同定された(Springer等, Ann. Rev. Immunol., 5: 223-252 (1987); Marlin, Cell 51: 813-819 (1987); Simmons等, Nature 331: 624-627 (1988); Staunton, Nature 339: 61-64 (1989); Staunton等, Cell 52: 925-933 (1988))。LFA-1/ICAM-1相互作用は、少なくとも部分的に内皮細胞へのリンパ球接着(Dustin等, Cell. Biol. 107: 321-331 (1988); Mentzer等, J. Cell. Physiol. 126: 285-290 (1986))、単球接着(Amaout等, J. Cell Physiol. 137: 305 (1988); Mentzer等, J. Cel. Physiol. 130: 410-415 (1987))、及び好中球接着(Lo等, J. Immunol. 143(10): 3325-3329 (1989); Smith等, J. Clin. Invest. 83: 2008-2017 (1989))に寄与していることが知られている。ICAM-1に対する機能阻止モノクローナル抗体の開発を通して、LFA-1に対するさらなるリガンド、ICAM-2及びICAM-3が同定され(Simmons, Cancer Surveys 24, Cell Adhesion and Cancer, 1995)、それらはリンパ球の多の白血球並びに非造血細胞への接着を媒介する。LFA-1とICAM-2との相互作用はナチュラルキラー細胞活性を介すると考えられ(Helander等, Nature 382: 265-267 (1996))、ICAM-3結合はリンパ球活性化及び免疫反応の開始において役割を果たすと考えられる(Simmons, 上掲)。正常又は異常な免疫反応におけるこれらのリガンドの正確な役割は未だに決定されていない。
Tリンパ球に媒介される疾患
機能阻止モノクローナル抗体は、Tリンパ球媒介死滅、T-ヘルパーリンパ球反応、自然死滅、及び抗体依存的死滅においてLFA-1が重要であることを示した(Springer等, Ann. Rev. Immunol. 5: 223-252 (1987))。標的細胞への接着並びに活性化及びシグナル伝達が、LFA-1に対する抗体によって阻止される過程である。
多くの疾患及び疾病がTリンパ球を通して媒介され、これらの疾患の治療は多くの経路を通してなされてきた。慢性関節リウマチ(RA)は、そのような疾患の1つである。RAの現在の治療法は、ベッドでの休息、温度及び薬剤の適用を含む。サリチル酸塩は、特に免疫抑制剤及びアデノコルチコステロイド等の他の代替物が、その疾患自体より大きな病的状態を生ずる可能性があるため、現在好ましいとされる治療薬である。非ステロイド抗炎症薬が利用可能であり、それらの多くはRA患者における有効な鎮痛、解熱及び抗炎症活性を有する。これらは、シクロスポリン、インドメタシン、フェニルブタゾン、イブプロフェン及びフェノプロフェン等のフェニル酢酸誘導体、ナフタレン酢酸(ナプロキセン)、ピロールアルカン酸(トメチン(tometin))、インドール酢酸(スリンダク)、ハロゲン化アンスラニル酸(メクロフェナム酸ナトリウム)、ピロキシカム、及びジフルニサルを含む。RAで用いられる他の薬剤は、クロロキン、金塩及びペニシラミン等の抗マラリア薬を含む。これらの代替物は、網膜損傷及び腎臓及び骨髄毒を含む重篤な副作用を生ずることが多い。メトトレキセート等の免疫抑制剤は、それらの毒性のため、重篤で絶え間のないRAの治療にのみ使用されていた。またコルチコステロイドも望ましくない副作用を起こし(例えば、白内障、骨粗しょう症、及びクッシング病症候群)、多くのRA患者で良好に寛容されない。
Tリンパ球に媒介される他の疾患は、移植後の移植片の宿主拒絶である。移植された同種移植片及び異種移植片の生存を長くし、宿主対移植片拒絶を防止するための試みは、実験モデル及び医療実務の両方において、主に宿主/受容者の免疫装置の抑制に集中していた。この治療は、その目的として、予防的免疫抑制及び/又は移植片拒絶の治療を有している。予防的免疫抑制に使用する薬剤の例は、細胞毒性薬、抗-代謝薬、コルチコステロイド、及び抗-リンパ球血清を含む。予防的免疫抑制において特に有効であることがわかった非特異的免疫抑制剤(アザチオプリン、ブロモクリプチン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、最も最近ではシクロスポリンA)は、有意な移植の臨床的成功をもたらした。網膜移植後のシクロスポリンAの腎毒性は、プレドニゾロン等のステロイドの同時投与、又はアザチオプリンと組み合わせたプレドニゾロンによって低減された。さらに、抗-リンパ球グロブリン、次いでシクロスポリンAを用いることにより腎臓が成功裏に移植された。評価された他のプロトコールは、移植前に受容者の全リンパ照射をし、移植後の免疫抑制を最小化するものである。
機能阻止モノクローナル抗体は、Tリンパ球媒介死滅、T-ヘルパーリンパ球反応、自然死滅、及び抗体依存的死滅においてLFA-1が重要であることを示した(Springer等, Ann. Rev. Immunol. 5: 223-252 (1987))。標的細胞への接着並びに活性化及びシグナル伝達が、LFA-1に対する抗体によって阻止される過程である。
多くの疾患及び疾病がTリンパ球を通して媒介され、これらの疾患の治療は多くの経路を通してなされてきた。慢性関節リウマチ(RA)は、そのような疾患の1つである。RAの現在の治療法は、ベッドでの休息、温度及び薬剤の適用を含む。サリチル酸塩は、特に免疫抑制剤及びアデノコルチコステロイド等の他の代替物が、その疾患自体より大きな病的状態を生ずる可能性があるため、現在好ましいとされる治療薬である。非ステロイド抗炎症薬が利用可能であり、それらの多くはRA患者における有効な鎮痛、解熱及び抗炎症活性を有する。これらは、シクロスポリン、インドメタシン、フェニルブタゾン、イブプロフェン及びフェノプロフェン等のフェニル酢酸誘導体、ナフタレン酢酸(ナプロキセン)、ピロールアルカン酸(トメチン(tometin))、インドール酢酸(スリンダク)、ハロゲン化アンスラニル酸(メクロフェナム酸ナトリウム)、ピロキシカム、及びジフルニサルを含む。RAで用いられる他の薬剤は、クロロキン、金塩及びペニシラミン等の抗マラリア薬を含む。これらの代替物は、網膜損傷及び腎臓及び骨髄毒を含む重篤な副作用を生ずることが多い。メトトレキセート等の免疫抑制剤は、それらの毒性のため、重篤で絶え間のないRAの治療にのみ使用されていた。またコルチコステロイドも望ましくない副作用を起こし(例えば、白内障、骨粗しょう症、及びクッシング病症候群)、多くのRA患者で良好に寛容されない。
Tリンパ球に媒介される他の疾患は、移植後の移植片の宿主拒絶である。移植された同種移植片及び異種移植片の生存を長くし、宿主対移植片拒絶を防止するための試みは、実験モデル及び医療実務の両方において、主に宿主/受容者の免疫装置の抑制に集中していた。この治療は、その目的として、予防的免疫抑制及び/又は移植片拒絶の治療を有している。予防的免疫抑制に使用する薬剤の例は、細胞毒性薬、抗-代謝薬、コルチコステロイド、及び抗-リンパ球血清を含む。予防的免疫抑制において特に有効であることがわかった非特異的免疫抑制剤(アザチオプリン、ブロモクリプチン、メチルプレドニゾロン、プレドニゾン、最も最近ではシクロスポリンA)は、有意な移植の臨床的成功をもたらした。網膜移植後のシクロスポリンAの腎毒性は、プレドニゾロン等のステロイドの同時投与、又はアザチオプリンと組み合わせたプレドニゾロンによって低減された。さらに、抗-リンパ球グロブリン、次いでシクロスポリンAを用いることにより腎臓が成功裏に移植された。評価された他のプロトコールは、移植前に受容者の全リンパ照射をし、移植後の免疫抑制を最小化するものである。
拒絶の治療は、ステロイド、2-アミノ-6-アリール-5-置換ピリミジン、異種抗-リンパ球グロブリン、及びOKT-3を含む種々の白血球集団に対するモノクローナル抗体の使用を含んでいた。一般に、J. Pediatrics, 111: 1004-1007 (1987)、特に米国特許第4,665,077号を参照のこと。
免疫抑制剤の第1に厄介な問題は感染である。さらに、望ましくない毒性作用(例えば、網膜移植後にシクロスポリンAが使用された場合の腎毒性)及び造血幹細胞のレベル低下により全身性免疫抑制が達成される。また免疫抑制剤は、肥満、創傷治癒の低下、ステロイド高血糖、ステロイド精神病、白血球減少、胃腸出血、リンパ腫及び高血圧をもたらすことがある。
これらの厄介な問題に鑑みて、移植免疫学者等は、抗原特異的な方式で免疫反応を抑制する(そして供与者の同種抗原に対する反応のみをなくす)方法を探索した。さらに、自己免疫疾患が専門の医師は、自己免疫反応性を抑制して自己抗原に対する反応のみを無くす方法を得ようと努力した。このような特異的な免疫抑制は一般的に、移植される組織の抗原性あるいは拒絶を媒介することにできる特定の細胞のいずれかを変調させることにより達成された。例えば、免疫性又は寛容性が、抗原が免疫系に提示される方式に依存して誘発されるか否かである。同種移植組織を移植前に組織培地で成長させることにより前処理すると、2つのマウスモデル系においてMHC障壁を介して永久に許容されることが見出された。Lafferty等, Transplantation, 22: 138-149 (1976); Browen等, Lancet 2: 585-586 (1979)。このような処理が通過するリンパ球の枯渇、即ち組織免疫原性に必要な刺激細胞集団の不在をもたらすと仮説された。Lafferty等, Annu. Rev. Immunol., 1: 143 (1983)。また、Lafferty等, Science, 188: 259-261 (1975)(器官培地に保持された甲状腺)、及びGores等, J. Immunol., 137: 1482-1485 (1986)及びFaustman等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 78: 5156-5159 (1981)(移植前にマウス抗-Ia抗血清及び補体で処理された島細胞)も参照のこと。また、リンパ球毒性薬及びガンマ線照射で前処理され、インビトロで10日間培養された供与者動物から取り出した甲状腺は、任意の正常な同種受容者に拒絶されなかった(Gose及びBach, J. Exp. Med., 149: 1254-1259 (1979))。これらの技術は全て供与者のリンパ球細胞の枯渇又は除去を含んでいる。
血管及び腎臓移植などの幾つかのモデルでは、クラスII一致と同種移植変生存の長さの間に相関があるが、皮膚移植片では相関は存在しない(pescovitz等, J. Exp. Med., 160: 1495-1508 (1984); Conti等, Transplant. Proc., 19: 652-654 (1987))。従って、供与者−受容者HLA一致が利用された。さらに、移植前の輸血が有効であることもわかった(Opelz等, Transplant. Proc., 4: 253 (1973); Persijn等, Transplant. Proc., 23: 396 (1979))。移植前の輸血、供与者−受容者HLA一致、及び移植後の免疫抑制治療(シクロスポリンA)の組み合わせは、移植変生存の割合を有意に増加させ、この効果は積算的であることがわかった(Opelz等, Transplant. Proc., 17: 2179 (1985))。
免疫抑制剤の第1に厄介な問題は感染である。さらに、望ましくない毒性作用(例えば、網膜移植後にシクロスポリンAが使用された場合の腎毒性)及び造血幹細胞のレベル低下により全身性免疫抑制が達成される。また免疫抑制剤は、肥満、創傷治癒の低下、ステロイド高血糖、ステロイド精神病、白血球減少、胃腸出血、リンパ腫及び高血圧をもたらすことがある。
これらの厄介な問題に鑑みて、移植免疫学者等は、抗原特異的な方式で免疫反応を抑制する(そして供与者の同種抗原に対する反応のみをなくす)方法を探索した。さらに、自己免疫疾患が専門の医師は、自己免疫反応性を抑制して自己抗原に対する反応のみを無くす方法を得ようと努力した。このような特異的な免疫抑制は一般的に、移植される組織の抗原性あるいは拒絶を媒介することにできる特定の細胞のいずれかを変調させることにより達成された。例えば、免疫性又は寛容性が、抗原が免疫系に提示される方式に依存して誘発されるか否かである。同種移植組織を移植前に組織培地で成長させることにより前処理すると、2つのマウスモデル系においてMHC障壁を介して永久に許容されることが見出された。Lafferty等, Transplantation, 22: 138-149 (1976); Browen等, Lancet 2: 585-586 (1979)。このような処理が通過するリンパ球の枯渇、即ち組織免疫原性に必要な刺激細胞集団の不在をもたらすと仮説された。Lafferty等, Annu. Rev. Immunol., 1: 143 (1983)。また、Lafferty等, Science, 188: 259-261 (1975)(器官培地に保持された甲状腺)、及びGores等, J. Immunol., 137: 1482-1485 (1986)及びFaustman等, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 78: 5156-5159 (1981)(移植前にマウス抗-Ia抗血清及び補体で処理された島細胞)も参照のこと。また、リンパ球毒性薬及びガンマ線照射で前処理され、インビトロで10日間培養された供与者動物から取り出した甲状腺は、任意の正常な同種受容者に拒絶されなかった(Gose及びBach, J. Exp. Med., 149: 1254-1259 (1979))。これらの技術は全て供与者のリンパ球細胞の枯渇又は除去を含んでいる。
血管及び腎臓移植などの幾つかのモデルでは、クラスII一致と同種移植変生存の長さの間に相関があるが、皮膚移植片では相関は存在しない(pescovitz等, J. Exp. Med., 160: 1495-1508 (1984); Conti等, Transplant. Proc., 19: 652-654 (1987))。従って、供与者−受容者HLA一致が利用された。さらに、移植前の輸血が有効であることもわかった(Opelz等, Transplant. Proc., 4: 253 (1973); Persijn等, Transplant. Proc., 23: 396 (1979))。移植前の輸血、供与者−受容者HLA一致、及び移植後の免疫抑制治療(シクロスポリンA)の組み合わせは、移植変生存の割合を有意に増加させ、この効果は積算的であることがわかった(Opelz等, Transplant. Proc., 17: 2179 (1985))。
また移植反応は、免疫レセプターにおいてMHC抗原に向けられた抗体によっても変調されうる(Bluestone等, Immunol. Rev. 90: 5-27 (1986))。さらに、移植片生存は、逆に特異的免疫抑制を生ずる宿主反応を導く抗移植片抗体の存在によっても延長できる(Lancaster等, Nature, 315: 336-337 (1985))。宿主のMHC抗原に対する免疫反応は、器官移植のための調製手法として骨髄移植を用いることにより変調させうる。即ち、抗-T細胞モノクローナル抗体は供与者骨髄接種材料から成熟T細胞を除去し、宿主対移植片疾患を起こさない骨髄移植を可能にするために使用される(Mueller-Ruchholtz等, Transplant Proc., 8: 5537-541 (1976))。さらに、骨髄移植のために残される宿主のリンパ細胞の成分は、全体に同種異系の移植が用いられる場合に起こる免疫機能不全の問題を解決する。
図1に示すように、内皮へのリンパ球接着は炎症過程の鍵となる事象である。T細胞及び内皮細胞の活性化状態に依存して、内皮へのリンパ球接着の少なくとも3つの知られた経路がある。T細胞免疫認識は、T細胞レセプター並びに接着レセプターの寄与を必要とし、それはT細胞の抗原提示細胞への結合及びT細胞活性化の電卓調節シグナルを促進する。リンパ球機能関連(LFA)抗原-1(LFA-1、CD11a/CD18、αLβ2:ここで、αLはCD11aでありβ2はCD18である)は、幾つかの病理学的状態を導くこれらの細胞接着性相互作用に含まれるリンパ球上の主要なインテグリンレセプターとして同定された。ICAM-1、内皮細胞免疫グロブリン様接着分子は、LFA-1の周知のリガンドであり、移植拒絶、乾癬、及び喘息に直接関与している。
LFA-1は、抗原提示細胞に対するヘルパーT細胞のリンホカイン生成、キラーT細胞媒介標的細胞溶解、及びT細胞/B細胞相互作用を介する免疫グロブリン生成を含む白血球機能の範囲に必要とされる。T細胞及びB細胞上の抗原レセプターの活性化は、LFA-1がそのリガンドに高い親和性で結合するのを可能にする。
LFA-1に対するモノクローナル抗体(MAbs)は、LFA-1の機能の最初の同定及び実験を導く(Davignon等, J. Immunol., 127: 590 (1981))。LFA-1は白血球にのみ存在し(Krenskey等, J. Immunol., 131: 611 (1983))、ICAM-1は活性化白血球、皮膚繊維芽細胞、及び内皮に分布している(Dustin等, J. Immunol. 137: 245 (1986))。
以前の研究で、多数のインビトロでのT細胞依存的免疫作用及び限られた数のインビボの免疫反応に対する抗-CD11aMAbsの影響を実験した。インビトロでは、抗-CD11aMAbsはT細胞活性化(Kuypers等, Res. Immunol., 140: 461 (1989))、T細胞依存的B細胞増殖及び分化(Davignon等, 上掲; Fischer等, J. Immunol., 136: 3198 (1986))、細胞毒性Tリンパ球による標的細胞溶解(Krensky等, 上掲)、免疫複合体の形成(Sanders等, J. Immunol., 137: 2395 (1986); Mentzer等, J. Immunol., 135: 9 (1985))、及びT細胞の血管内皮への接着(Lo等, J. Immunol., 143: 3325 (1989))を阻害する。また、CD11b/CD18に対する抗体5C6は、マウスにおいて、マクロファージ及びT細胞の両方により島内浸潤を防止し、インシュリン依存性真性糖尿病の発達を阻害することがわかった(Hutchings等, Nature, 348: 639 (1990))。
図1に示すように、内皮へのリンパ球接着は炎症過程の鍵となる事象である。T細胞及び内皮細胞の活性化状態に依存して、内皮へのリンパ球接着の少なくとも3つの知られた経路がある。T細胞免疫認識は、T細胞レセプター並びに接着レセプターの寄与を必要とし、それはT細胞の抗原提示細胞への結合及びT細胞活性化の電卓調節シグナルを促進する。リンパ球機能関連(LFA)抗原-1(LFA-1、CD11a/CD18、αLβ2:ここで、αLはCD11aでありβ2はCD18である)は、幾つかの病理学的状態を導くこれらの細胞接着性相互作用に含まれるリンパ球上の主要なインテグリンレセプターとして同定された。ICAM-1、内皮細胞免疫グロブリン様接着分子は、LFA-1の周知のリガンドであり、移植拒絶、乾癬、及び喘息に直接関与している。
LFA-1は、抗原提示細胞に対するヘルパーT細胞のリンホカイン生成、キラーT細胞媒介標的細胞溶解、及びT細胞/B細胞相互作用を介する免疫グロブリン生成を含む白血球機能の範囲に必要とされる。T細胞及びB細胞上の抗原レセプターの活性化は、LFA-1がそのリガンドに高い親和性で結合するのを可能にする。
LFA-1に対するモノクローナル抗体(MAbs)は、LFA-1の機能の最初の同定及び実験を導く(Davignon等, J. Immunol., 127: 590 (1981))。LFA-1は白血球にのみ存在し(Krenskey等, J. Immunol., 131: 611 (1983))、ICAM-1は活性化白血球、皮膚繊維芽細胞、及び内皮に分布している(Dustin等, J. Immunol. 137: 245 (1986))。
以前の研究で、多数のインビトロでのT細胞依存的免疫作用及び限られた数のインビボの免疫反応に対する抗-CD11aMAbsの影響を実験した。インビトロでは、抗-CD11aMAbsはT細胞活性化(Kuypers等, Res. Immunol., 140: 461 (1989))、T細胞依存的B細胞増殖及び分化(Davignon等, 上掲; Fischer等, J. Immunol., 136: 3198 (1986))、細胞毒性Tリンパ球による標的細胞溶解(Krensky等, 上掲)、免疫複合体の形成(Sanders等, J. Immunol., 137: 2395 (1986); Mentzer等, J. Immunol., 135: 9 (1985))、及びT細胞の血管内皮への接着(Lo等, J. Immunol., 143: 3325 (1989))を阻害する。また、CD11b/CD18に対する抗体5C6は、マウスにおいて、マクロファージ及びT細胞の両方により島内浸潤を防止し、インシュリン依存性真性糖尿病の発達を阻害することがわかった(Hutchings等, Nature, 348: 639 (1990))。
インビトロでのT細胞機能の最適化にLFA-1:ICAM-1相互作用が必要であること、及び抗-CD11aMAbsがタンパク質抗原に対する寛容を誘発し(Benjamin等, Eur. J. Immunol., 18: 1079 (1988))、マウスにおける主要移植片生存を延長させる(Heagy等, Transplantation, 37: 520-523 (1984))という観察は、ヒトにおける移植片拒絶の防止のためにこれらの分子に対するMAbsを試験することの基礎となった。
実験は霊長類でも行った。例えば、サルにおける実験に基づいて、ICAM-1に対するMAbが腎臓移植拒絶を防止又は回復さえできることが示唆された(Cosimi等, 「Immunosuppression of Cynomolgus Recipients of Renal Allografts by R6.5, a Monoclonal Antibody to In tercellular Adhesion Molecule-1」, Springer等, (編), Leukocyte Adhesion Molecules, New York: Spronger, (1988), p.274; Cosimi等, J. Imminology, 144: 4604-4612 (1990))。さらに、抗-CD11aMAbのカニクイザルへのインビボ投与は、皮膚移植片の生存を延長させた(Berlin等, Transplantation, 53: 840-849 (1992))。
遺伝疾患を持つ子供において骨髄不一致ハプロ同一(haploidentical)移植片の拒絶を防止するための、ラット抗-マウスCD11a抗体(25-3; IgG1)の使用の最初の成功は、Fischer等, Lancet, 2: 1058 (1986)に報告された。最小の副作用が観察された。また、Fischer等, Blood, 77: 249 (1991); van Diken等, Transplantation, 49: 882 (1990);及びPerez等, Bone Marrow Transplantation, 4: 379 (1989)も参照のこと。さらに、抗体25-3は、ヒトのステロイド耐性急性宿主対移植片疾患の抑制において有効であった(Stoppa等, Transplant. Int., 4: 3-7 (1991))。
しかしながら、これらの結果は、このMAbで(Maraninchi等, Bone Marrow Transplant, 4: 147-150 (1989))、又は他の試験的な実験におけるLFA-1のインバリアント鎖に対する抗-CD18MAbでは(Baume等, Transplantation, 47: 472 (1989))、白血病成人において再現性が無かった。さらに、ラット抗-マウスCD11aMAb、25-3は、ヒト腎臓移植のおける急性拒絶の発生を抑制できなかった(leMauff等, Transplantation, 52: 291 (1991))。
ヒト移植におけるモノクローナル抗体の使用の概説は、Dantal及びSoulillou, Current Opinion in Immunology, 3: 740-747 (1991)に与えられている。
以前の報告は、抗-LFA-1又は抗-ICAM-1MAbsのいずれかでの簡単な処理が、マウスにおいて原発性血管新生化する異所心臓同種移植片の生存を僅かに延長させた事を示している(Isobe等, Science, 255: 1125 (1992))。しかしながら、このモデルで長時間の移植片生存を達成するには両方のMAbsを組み合わせた処理が必要であった。
実験は霊長類でも行った。例えば、サルにおける実験に基づいて、ICAM-1に対するMAbが腎臓移植拒絶を防止又は回復さえできることが示唆された(Cosimi等, 「Immunosuppression of Cynomolgus Recipients of Renal Allografts by R6.5, a Monoclonal Antibody to In tercellular Adhesion Molecule-1」, Springer等, (編), Leukocyte Adhesion Molecules, New York: Spronger, (1988), p.274; Cosimi等, J. Imminology, 144: 4604-4612 (1990))。さらに、抗-CD11aMAbのカニクイザルへのインビボ投与は、皮膚移植片の生存を延長させた(Berlin等, Transplantation, 53: 840-849 (1992))。
遺伝疾患を持つ子供において骨髄不一致ハプロ同一(haploidentical)移植片の拒絶を防止するための、ラット抗-マウスCD11a抗体(25-3; IgG1)の使用の最初の成功は、Fischer等, Lancet, 2: 1058 (1986)に報告された。最小の副作用が観察された。また、Fischer等, Blood, 77: 249 (1991); van Diken等, Transplantation, 49: 882 (1990);及びPerez等, Bone Marrow Transplantation, 4: 379 (1989)も参照のこと。さらに、抗体25-3は、ヒトのステロイド耐性急性宿主対移植片疾患の抑制において有効であった(Stoppa等, Transplant. Int., 4: 3-7 (1991))。
しかしながら、これらの結果は、このMAbで(Maraninchi等, Bone Marrow Transplant, 4: 147-150 (1989))、又は他の試験的な実験におけるLFA-1のインバリアント鎖に対する抗-CD18MAbでは(Baume等, Transplantation, 47: 472 (1989))、白血病成人において再現性が無かった。さらに、ラット抗-マウスCD11aMAb、25-3は、ヒト腎臓移植のおける急性拒絶の発生を抑制できなかった(leMauff等, Transplantation, 52: 291 (1991))。
ヒト移植におけるモノクローナル抗体の使用の概説は、Dantal及びSoulillou, Current Opinion in Immunology, 3: 740-747 (1991)に与えられている。
以前の報告は、抗-LFA-1又は抗-ICAM-1MAbsのいずれかでの簡単な処理が、マウスにおいて原発性血管新生化する異所心臓同種移植片の生存を僅かに延長させた事を示している(Isobe等, Science, 255: 1125 (1992))。しかしながら、このモデルで長時間の移植片生存を達成するには両方のMAbsを組み合わせた処理が必要であった。
これとは別に、抗-LFA-1MAbのみでの処理が、4mg/kg/日の最大用量及び毎日投与後の週に1回の投与を用いて、異所(耳−耳介)非原発性血管新生マウス心臓移植片の生存を強力かつ有効に延長することが示された(Nakamura等, J. Heart Lung Transplant., 11: 223 (1992))。非原発性血管新生心臓同種移植片は、原発性血管新生心臓同種移植片より免疫原性でありMAbsによる生存延長に対して耐性が強い(Warren等, Transplant. Proc., 5: 717 (1973); Trager等, Transplantation, 47: 587 (1989))。後者の参考文献は、高い初期用量及び続く低用量を用いたL3T4抗体での処理を議論している。
上掲のNakamura等で使用されたものと類似の抗体を用いた齧歯類における硬化症型の疾患の治療についての他の研究は、Yedock等, Nature, 356: 63-66 (1992)に報告されている。
LFA-1媒介疾患の治療のための抗-LFA-1抗体及びICAM-1、ICAM-2、及びICAM-3及びそれらの抗体の使用に関するさらなる開示は、11/28/91に発行されたWO 91/18011、11/14/91に発行されたWO 91/16928、11/14/91に発行されたWO 91/16927、6/13/91に発行されたカナダ国特許出願2,008,368、WO 90/03400、12/13/90に発行されたWO 90/15076、9/20/90に発行されたWO 90/10652、9/19/90に発行されたEP 387,668、7/26/90に発行されたWO 90/08187、WO 90/13281、WO 90/13316、WO 90/13281、WO 93/06864、WO 93/21953、WO 93/13210、WO 94/11400、8/1/90に発行されたEP 379,904、12/13/89に発行されたEP 346,078、米国特許第5,002,869号、米国特許第5,071,964号、米国特許第5,209,928号、米国特許第5,223,396号、米国特許第5,235,049号、米国特許第5,284,931号、米国特許第5,288,854号、米国特許第5,354,659号、11/10/88に発行されたオーストラリア国特許出願15518/88、11/9/88に発行されたEP 289,949、及び2/22/89に発行されたEP 303,692、EP 365,837、EP 314,863、EP 319,815、EP 468,257、EP 362,526、EP 362,531、EP 438,310を含む。
LFA-1及びICAMペプチド断片及びアンタゴニストの使用に関する他の開示は、米国特許第5,149,780号、米国特許第5,288,854号、米国特許第5,340,800号、米国特許第5,424,399号、米国特許第5,470,,953号、WO 90/03400、WO 90/13316、WO 90/10652、WO 91/19511、WO 92/03473、WO 94/11400、WO 95/28170、JP 4193895、EP 314,863、EP 362,526、及びEP 362,531を含む。
抗-LFA-1又は抗ICAM-1抗体、LFA-1又はICAM-1ペプチド、断片又はペプチドアンタゴニストを成功裏に使用する上述の方法は、伝統的な免疫抑制剤治療を越える改善を代表している。これらの研究はLFA-1及びICAM-1が拮抗作用の適当な標的であることを示している。この分野では、自己免疫疾患、宿主対移植片拒絶、及びT細胞性炎症反応を含むLFA-1に媒介される疾患を、副作用を最小にし、自己又は異種抗原に対する特異的寛容を維持するようなより良い治療の必要性がある。また、この分野には、LFA-1:ICAM-1相互作用に対する非ペプチド又はペプチド類似アンタゴニストを提供する必要性もある。
LFA-1:ICAM-1相互作用の少なくとも1つのペプチド類似アンタゴニストは、種々のインビトロアッセイで約束されている。
上掲のNakamura等で使用されたものと類似の抗体を用いた齧歯類における硬化症型の疾患の治療についての他の研究は、Yedock等, Nature, 356: 63-66 (1992)に報告されている。
LFA-1媒介疾患の治療のための抗-LFA-1抗体及びICAM-1、ICAM-2、及びICAM-3及びそれらの抗体の使用に関するさらなる開示は、11/28/91に発行されたWO 91/18011、11/14/91に発行されたWO 91/16928、11/14/91に発行されたWO 91/16927、6/13/91に発行されたカナダ国特許出願2,008,368、WO 90/03400、12/13/90に発行されたWO 90/15076、9/20/90に発行されたWO 90/10652、9/19/90に発行されたEP 387,668、7/26/90に発行されたWO 90/08187、WO 90/13281、WO 90/13316、WO 90/13281、WO 93/06864、WO 93/21953、WO 93/13210、WO 94/11400、8/1/90に発行されたEP 379,904、12/13/89に発行されたEP 346,078、米国特許第5,002,869号、米国特許第5,071,964号、米国特許第5,209,928号、米国特許第5,223,396号、米国特許第5,235,049号、米国特許第5,284,931号、米国特許第5,288,854号、米国特許第5,354,659号、11/10/88に発行されたオーストラリア国特許出願15518/88、11/9/88に発行されたEP 289,949、及び2/22/89に発行されたEP 303,692、EP 365,837、EP 314,863、EP 319,815、EP 468,257、EP 362,526、EP 362,531、EP 438,310を含む。
LFA-1及びICAMペプチド断片及びアンタゴニストの使用に関する他の開示は、米国特許第5,149,780号、米国特許第5,288,854号、米国特許第5,340,800号、米国特許第5,424,399号、米国特許第5,470,,953号、WO 90/03400、WO 90/13316、WO 90/10652、WO 91/19511、WO 92/03473、WO 94/11400、WO 95/28170、JP 4193895、EP 314,863、EP 362,526、及びEP 362,531を含む。
抗-LFA-1又は抗ICAM-1抗体、LFA-1又はICAM-1ペプチド、断片又はペプチドアンタゴニストを成功裏に使用する上述の方法は、伝統的な免疫抑制剤治療を越える改善を代表している。これらの研究はLFA-1及びICAM-1が拮抗作用の適当な標的であることを示している。この分野では、自己免疫疾患、宿主対移植片拒絶、及びT細胞性炎症反応を含むLFA-1に媒介される疾患を、副作用を最小にし、自己又は異種抗原に対する特異的寛容を維持するようなより良い治療の必要性がある。また、この分野には、LFA-1:ICAM-1相互作用に対する非ペプチド又はペプチド類似アンタゴニストを提供する必要性もある。
LFA-1:ICAM-1相互作用の少なくとも1つのペプチド類似アンタゴニストは、種々のインビトロアッセイで約束されている。
2-ブロモベンゾイルトリプトファンは、ここに記載するヒトLFA-1:ICAM-1レセプター結合及びヒトT細胞接着アッセイにおいて、各々2μM及び10μMのIC50を示す。
最近、フルオレンのアミノ安息香酸誘導体が米国特許第5,472,973号に記載され、有用な抗炎症薬である。代表的な化合物は以下の通りである:
最近、フルオレンのアミノ安息香酸誘導体が米国特許第5,472,973号に記載され、有用な抗炎症薬である。代表的な化合物は以下の通りである:
(発明の目的)
従って、本発明の目的は、細胞内接着分子(例えばICAM-1、-2及び-3)と白血球インテグリンファミリーのレセプターとの間の接着を変調させる組成物及び方法を提供することである。
目的は、白血球、特に最小の副作用を持つMac-1及びLFA-1媒介疾患に関連するCD11/CD18レセプターに拮抗することである。
目的は、不適当な炎症反応を抑制し健常組織への損傷を防止することである。
より詳細には、目的は、LFA-1媒介疾患を治療することであり、それらの疾患は、乾癬;炎症性腸疾患に関連する反応(クローン病及び潰瘍性大腸結腸炎など)、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹及び喘息を含むアレルギー状態、T細胞の浸潤及び急性炎症反応を含む状態、皮膚過敏反応(ツタウルシ及びオーク過敏症を含む);アテローム製硬化症、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、全身エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Sjorgen症候群、若年発症性糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びTリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応;悪性貧血;白血球血管外遊出を含む疾患;CNS炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群;自己免疫性溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植、HIV及びレトロウイルス感染、肺性線維症などを含む。
これら及び他の目的は、当業者には明らかになるであろう。
従って、本発明の目的は、細胞内接着分子(例えばICAM-1、-2及び-3)と白血球インテグリンファミリーのレセプターとの間の接着を変調させる組成物及び方法を提供することである。
目的は、白血球、特に最小の副作用を持つMac-1及びLFA-1媒介疾患に関連するCD11/CD18レセプターに拮抗することである。
目的は、不適当な炎症反応を抑制し健常組織への損傷を防止することである。
より詳細には、目的は、LFA-1媒介疾患を治療することであり、それらの疾患は、乾癬;炎症性腸疾患に関連する反応(クローン病及び潰瘍性大腸結腸炎など)、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹及び喘息を含むアレルギー状態、T細胞の浸潤及び急性炎症反応を含む状態、皮膚過敏反応(ツタウルシ及びオーク過敏症を含む);アテローム製硬化症、慢性関節リウマチなどの自己免疫疾患、全身エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Sjorgen症候群、若年発症性糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びTリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応;悪性貧血;白血球血管外遊出を含む疾患;CNS炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群;自己免疫性溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植、HIV及びレトロウイルス感染、肺性線維症などを含む。
これら及び他の目的は、当業者には明らかになるであろう。
(発明の概要)
これらの目的は、細胞内接着分子(例えばICAM-1、-2及び-3)と白血球インテグリンファミリーのレセプターとの間の接着を変調させるための方法及びアンタゴニスト組成物を提供することにより達成される。この方法及びアンタゴニストは、哺乳動物に治療的有効量のアンタゴニストを投与することを含んでなる、哺乳動物、特にヒトにおけるCD11/CD18、特にMac-1及びLFA-1に媒介される疾患の治療に有用である。本発明の好適な白血球インテグリンアンタゴニスト、特にMac-1及びLFA-1アンタゴニストは、下記の構造式Iで表される。好ましくは、LFA-1アンタゴニストは、白血球インテグリンCD11a(αL)/CD18(β2)の特異的アンタゴニストである。このようなアンタゴニストは、慢性LFA-1媒介疾患の治療に特に有用である。好ましくは、これらのLFA-1アンタゴニストは、乾癬、脱毛症、器官移植、炎症性腸疾患(IBD)、慢性関節リウマチ(RA)、全身エリテマトーデス(SLE)、I型糖尿病、多発性硬化症(MS)、喘息、宿主対移植片(GVH)疾患、水腫性硬化症、子宮内膜症及び白斑の治療に用いられる。場合によっては、式Iに含まれる或る種の化合物は、ICAM-1及びiC3b、フィブリノーゲン及び因子Xを含む他のリガンドに結合するMac-1CD11b(αM)/CD18(β2)に拮抗することができる。従ってこれらの化合物は、
急性及び慢性の白血球/好中球媒介疾患においてLFA-1及びMac-1の両方又はいずれかを発現する好中球及び白血球の接着を阻害するのに有用である。より詳細には、これらの疾患は、急性心筋梗塞などの好中球に媒介される虚血性再還流障害、PTCA後の再狭窄、心肺バイパス手術などの侵襲性の手法、脳水腫、発作、外傷性脳障害、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、出血性ショック、火傷、虚血性腎疾患、多発性器官障害、創傷治癒及び瘢痕形成、アテローム性硬化症、並びに移植後の器官障害を含む。
これらの目的は、細胞内接着分子(例えばICAM-1、-2及び-3)と白血球インテグリンファミリーのレセプターとの間の接着を変調させるための方法及びアンタゴニスト組成物を提供することにより達成される。この方法及びアンタゴニストは、哺乳動物に治療的有効量のアンタゴニストを投与することを含んでなる、哺乳動物、特にヒトにおけるCD11/CD18、特にMac-1及びLFA-1に媒介される疾患の治療に有用である。本発明の好適な白血球インテグリンアンタゴニスト、特にMac-1及びLFA-1アンタゴニストは、下記の構造式Iで表される。好ましくは、LFA-1アンタゴニストは、白血球インテグリンCD11a(αL)/CD18(β2)の特異的アンタゴニストである。このようなアンタゴニストは、慢性LFA-1媒介疾患の治療に特に有用である。好ましくは、これらのLFA-1アンタゴニストは、乾癬、脱毛症、器官移植、炎症性腸疾患(IBD)、慢性関節リウマチ(RA)、全身エリテマトーデス(SLE)、I型糖尿病、多発性硬化症(MS)、喘息、宿主対移植片(GVH)疾患、水腫性硬化症、子宮内膜症及び白斑の治療に用いられる。場合によっては、式Iに含まれる或る種の化合物は、ICAM-1及びiC3b、フィブリノーゲン及び因子Xを含む他のリガンドに結合するMac-1CD11b(αM)/CD18(β2)に拮抗することができる。従ってこれらの化合物は、
急性及び慢性の白血球/好中球媒介疾患においてLFA-1及びMac-1の両方又はいずれかを発現する好中球及び白血球の接着を阻害するのに有用である。より詳細には、これらの疾患は、急性心筋梗塞などの好中球に媒介される虚血性再還流障害、PTCA後の再狭窄、心肺バイパス手術などの侵襲性の手法、脳水腫、発作、外傷性脳障害、多発性硬化症、全身エリテマトーデス、出血性ショック、火傷、虚血性腎疾患、多発性器官障害、創傷治癒及び瘢痕形成、アテローム性硬化症、並びに移植後の器官障害を含む。
アンタゴニストは下記式Iで表されるもの及びその製薬的に許容される塩である。
ここで、Dは、モノ-、ビ-、トリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環であり、各環は環内に5-、6-又は7-原子を有し、環内原子は炭素又は窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4のヘテロ原子であり、任意のイオウ環原子は場合によっては酸化されていてもよく、任意の炭素環原子はO、NRn及びCR1R1’と二重結合を形成してもよく、各環窒素はRnで置換され、任意の環炭素はRdで置換されていてもよい。
ここで、Dは、モノ-、ビ-、トリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環であり、各環は環内に5-、6-又は7-原子を有し、環内原子は炭素又は窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4のヘテロ原子であり、任意のイオウ環原子は場合によっては酸化されていてもよく、任意の炭素環原子はO、NRn及びCR1R1’と二重結合を形成してもよく、各環窒素はRnで置換され、任意の環炭素はRdで置換されていてもよい。
場合によっては、Dは芳香族ホモサイクル又はN、S及びOから選択される1−3のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロサイクリックであり、ホモ又はヘテロサイクリックは以下から選択される:
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、CH、CRd及びNであり、Z1は、O、S、NH又はNRnであり、nは0−3である。
より詳細には、Dは以下のものであってよい。
1)以下から選択される5-員芳香族ヘテロサイクリック又はhet;
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、CH、CRd及びNであり、Z1は、O、S、NH又はNRnであり、nは0−3である。
より詳細には、Dは以下のものであってよい。
1)以下から選択される5-員芳香族ヘテロサイクリック又はhet;
Lは、以下から選択される二価の結合基である。
ここで、
L1は、オキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-Rn)、C(=CR1R1’)、C(R1R1’)、C(R1)、het、N(Rn)又はNであり、
L2は、オキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、C(=CR2R2’)、C(R2R2’)、C(R2)、het、N(Rn)又はNであり、
L3は、オキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、C(=CR3R3’)、C(R3R3’)、C(R3)、het、N(Rn)又はNであり、
L4は、存在しないか、又はオキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、C(=CR4R4’)、C(R4R4’)、C(R4)、C、NRn又はNであり、
L5は、存在しないか、又はオキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-Rn)、C(R5R5’)、C(=CR5R5’)、C(R5)、C、NRn又はNである;
但し、L1−L3の1つのみがhetであってよく、L1−L3の1つがhetである場合に他のL1−L5は存在しなくてもよい。
ここで、
L1は、オキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-Rn)、C(=CR1R1’)、C(R1R1’)、C(R1)、het、N(Rn)又はNであり、
L2は、オキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、C(=CR2R2’)、C(R2R2’)、C(R2)、het、N(Rn)又はNであり、
L3は、オキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、C(=CR3R3’)、C(R3R3’)、C(R3)、het、N(Rn)又はNであり、
L4は、存在しないか、又はオキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、C(=CR4R4’)、C(R4R4’)、C(R4)、C、NRn又はNであり、
L5は、存在しないか、又はオキソ(O)、S(O)S、C(=O)、C(=N-Rn)、C(R5R5’)、C(=CR5R5’)、C(R5)、C、NRn又はNである;
但し、L1−L3の1つのみがhetであってよく、L1−L3の1つがhetである場合に他のL1−L5は存在しなくてもよい。
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5及びR5’の各々は独立にRa、Rc及びU-Q-V-Wから選択される。場合によっては、R2及びR2’は別々に又は共に、BとともにB上の置換基Rpを介して、飽和、不飽和又は芳香族の融合環を形成してもよく、この融合環は環内に5、6又は7原子を含み、場合によってはO、S及びNの群から選択される1−3のヘテロ原子を含んでもよく、S又はNは任意に酸化されていてもよい。場合によっては、R3及びR3’は別々に又は共に、そして、R4及びR4’は別々に又は共に、DとともにD上の置換基Rdを介して、飽和、不飽和又は芳香族の融合環を形成してもよく、融合環は環内に5、6又は7原子を含み、場合によってはO、S及びNの群から選択される1−3のヘテロ原子を含んでもよく、S又はNは任意に酸化されていてもよい。また、場合によっては、各R1−R5’、又はNRnは、他の任意のR1−R5’又はNRnとともに5、6又は7員の、飽和、不飽和又は芳香族のホモ又はヘテロサイクリックを形成してもよく、それは場合によってはN、O及びSから選択される1−3の付加的ヘテロ原子を含み、各環は0−3のRdで置換されており、sは0−2であり、炭素又はイオウの環原子は任意に酸化されていてもよい。
より詳細には、二価の結合基Lは以下のものであってよい:
-(CR6R6’)O-Ai-(CR8R8’)p-、
-(CR6R6’)O-het-(CR8R8’)p-、
-(CR6=CR7)q-Ai-(CR8R8’)p-、及び
-(CR6R6’)O-Ai-(CR8=CR9)r-
-(CR6R6’)O-Ai-(CR8R8’)p-、
-(CR6R6’)O-het-(CR8R8’)p-、
-(CR6=CR7)q-Ai-(CR8R8’)p-、及び
-(CR6R6’)O-Ai-(CR8=CR9)r-
hetは、モノ-、ビ-又はトリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環であり、少なくとも1つの環は、窒素、酸素、及びイオウの群から選択される1から4のヘテロ原子を含む5-、6-、又は7-員環、0から2の二重結合を有する5-員環、及び0から3の二重結合を有する6-又は7-員環であり、環内の任意の炭素又はイオウ原子は場合によっては酸化されていてもよく、任意の窒素ヘテロ原子は場合によっては第4級化されていてもよく、任意の環は0−3のRdで置換されていてもよい。
場合によっては、Lは、以下の群から選択される二価の結合基である:
-C3-C5アルキル-、-C3-C5アルケニル-、-CH2C(=O)NH-、-CH2NH-C(=O)-、-O-CH2-C(=O)-、-CH2-CH2-C(=O)-、-CH=CH-C(=O)NH-CH2-、-CH=CH-C(=O)NH-CH-(CH3)-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH-(CH3)-NH-C(=O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-CH2-SO2NH-、-SO2NH-CH2-、-C(=O)-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-C(=O)-NH-、-C(=O)NH-CH2-C(=O)NH-、-NH-C(=O)-O-、及び-O-C(=O)-NH-。
場合によっては、Lは、以下の群から選択される二価の結合基である:
-C3-C5アルキル-、-C3-C5アルケニル-、-CH2C(=O)NH-、-CH2NH-C(=O)-、-O-CH2-C(=O)-、-CH2-CH2-C(=O)-、-CH=CH-C(=O)NH-CH2-、-CH=CH-C(=O)NH-CH-(CH3)-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-N(CH3)-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH-(CH3)-NH-C(=O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-CH2-SO2NH-、-SO2NH-CH2-、-C(=O)-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-CH2-、-CH2-NH-CH2-C(=O)-NH-、-C(=O)NH-CH2-C(=O)NH-、-NH-C(=O)-O-、及び-O-C(=O)-NH-。
Bは以下の群から選択される:
ここで、
は、5、6又は7原子を含む融合ヘテロ-又はホモサイクリック環であり、この環は不飽和、部分的飽和又は芳香族であり、ヘテロ原子は1−3のO、S及びNから選択される。
Y1はCH及びNから選択され、nは0−3である。
Gは水素及びC1−C6アルキルから選択され、場合によってはGはTとともにC3−C6シクロアルキルを形成し、それは任意に-V-Wで置換されていてもよい。
Tは、1)天然発生α-アミノ酸側鎖又はその誘導体及びU-Q-V-Wの群から選択される。
Uは、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q、C2−C6アルケニル-Q、及びC2−C6アルキニル-Qの群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル、又はアルキニル上の置換基は1−3Raである。
ここで、
は、5、6又は7原子を含む融合ヘテロ-又はホモサイクリック環であり、この環は不飽和、部分的飽和又は芳香族であり、ヘテロ原子は1−3のO、S及びNから選択される。
Y1はCH及びNから選択され、nは0−3である。
Gは水素及びC1−C6アルキルから選択され、場合によってはGはTとともにC3−C6シクロアルキルを形成し、それは任意に-V-Wで置換されていてもよい。
Tは、1)天然発生α-アミノ酸側鎖又はその誘導体及びU-Q-V-Wの群から選択される。
Uは、C1−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q、C2−C6アルケニル-Q、及びC2−C6アルキニル-Qの群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル、又はアルキニル上の置換基は1−3Raである。
Qは存在しないか、又は、-O-、-S(O)S- 、-SO2-N(Rn)-、-N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-、-N(Rn)-C(=O)-O-、-N(Rn)-SO2-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、-het-、-C(=O)-N(Rn)-、-PO(ORc)O-、及び-P(O)O-の群から選択され、ここで、sは0−2であり、hetはモノ-又はビサイクリックの5、6、7、9又は10員ヘテロサイクリックであり、各環はN、O及びSから選択される1−4のヘテロ原子を含み、このヘテロサイクリックは飽和、部分的飽和、又は芳香族であり、N又はSは任意に酸化されていてもよく、ヘテロサイクリックは0−3のRhで置換されている。
Vは、存在しないか、又は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル-C1−C10アリール、及びC0−C6アルキル-hetから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
Wは、水素、-ORO、-SRm、-NRnRn’、-NH-C(=O)-O-Rc、-NH-C(=O)-NRnRn’、-NH-C(=O)-Rc、-NH-SO2-Rs、-NH-SO2-NRnRn’、-NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、-NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、-C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、-C(=O)-NH-C(=O)-Rc、-C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn’、-C(=O)-NH-SO2-Rs、-C(=O)-NH-SO2-NRnRn’、-C(=S)-NRnRn’、-SO2-Rs、-SO2-O-Rs、-SO2-NRnRn’、-SO2-NH-C(=O)-O-Rc、-SO2-NH-C(=O)-NRnRn’、-SO2-NH-C(=O)-Rc、-O-C(=O)-NRnRn’、-O-C(=O)-Rc、-O-C(=O)-NH-C(=O)-Rc、-O-C(=O)-NH-SO2-Rs、及び-O-SO2-Rsの群から選択される。
Vは、存在しないか、又は、C1−C6アルキル、C3−C8シクロアルキル、C0−C6アルキル-C1−C10アリール、及びC0−C6アルキル-hetから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
Wは、水素、-ORO、-SRm、-NRnRn’、-NH-C(=O)-O-Rc、-NH-C(=O)-NRnRn’、-NH-C(=O)-Rc、-NH-SO2-Rs、-NH-SO2-NRnRn’、-NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、-NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、-C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、-C(=O)-NH-C(=O)-Rc、-C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn’、-C(=O)-NH-SO2-Rs、-C(=O)-NH-SO2-NRnRn’、-C(=S)-NRnRn’、-SO2-Rs、-SO2-O-Rs、-SO2-NRnRn’、-SO2-NH-C(=O)-O-Rc、-SO2-NH-C(=O)-NRnRn’、-SO2-NH-C(=O)-Rc、-O-C(=O)-NRnRn’、-O-C(=O)-Rc、-O-C(=O)-NH-C(=O)-Rc、-O-C(=O)-NH-SO2-Rs、及び-O-SO2-Rsの群から選択される。
Rは、-C(=O)-RZ、-C(=O)-H、-CH2(OH)、及び-CH2O-C(=O)-C1−C6アルキルから選択される。
Raは、Ra’又は1−3のRa’で置換されたRa”である。
Ra’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ-C1−C11アルキル、アミノ、アミノ-C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキシルアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択される。
Ra”は、C0−C10アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル-Q-C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル-Q-C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル-Q-C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル-Q-C0−C6アルキル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール-Q-C0−C6アルキル、C6−C10アリール-C1−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-het-C0−C6アルキル、het-C0−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-C6−C12アリール、及びQ-C1−C6アルキルの群から選択される。
Rcは、水素及び置換又は非置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、及びhetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
RdはRp及びRhから選択される。
Rhは、OH、OCF3、ORc、SRm、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル-NRnRn’、C0−C6アルキル-C(=O)-NRnRn’、C0−C6アルキル-C(=O)-Ra、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル-フェニル、フェニル-C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル-C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、SO2-het、-O-C6−C12アリール、-SO2-C6−C12アリール、-SO2-C1−C6アルキル、及びhetの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によってはOH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はhetの置換基は1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノである。
Rmは、S-C1−C6アルキル、C(=O)-C1−C6アルキル、C(=O)-NRnRn’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択される。
Raは、Ra’又は1−3のRa’で置換されたRa”である。
Ra’は、水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ-C1−C11アルキル、アミノ、アミノ-C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキシルアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択される。
Ra”は、C0−C10アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル-Q-C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル-Q-C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル-Q-C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル-Q-C0−C6アルキル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール-Q-C0−C6アルキル、C6−C10アリール-C1−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-het-C0−C6アルキル、het-C0−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-C6−C12アリール、及びQ-C1−C6アルキルの群から選択される。
Rcは、水素及び置換又は非置換のC1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、及びhetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
RdはRp及びRhから選択される。
Rhは、OH、OCF3、ORc、SRm、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル-NRnRn’、C0−C6アルキル-C(=O)-NRnRn’、C0−C6アルキル-C(=O)-Ra、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル-フェニル、フェニル-C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル-C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、SO2-het、-O-C6−C12アリール、-SO2-C6−C12アリール、-SO2-C1−C6アルキル、及びhetの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によってはOH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はhetの置換基は1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノである。
Rmは、S-C1−C6アルキル、C(=O)-C1−C6アルキル、C(=O)-NRnRn’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択される。
Rnは、Rc、NH-C(=O)-O-Rc、NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NHRc、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-O-Rc、C(=O)-Rc、C(=O)-NHRc、C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-Rc、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NHRs、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-N(Rc)2、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、及びSO2-NH-C(=O)-Rcの群から選択される。
Rn’は、水素及び置換又は非置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C6−C10アリール-C0−C6アルコキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、 ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール、het又はヘテロアリール上の置換基は1−3のRdである。
Rn及びRn’は、それらが結合する共通の窒素とともに、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は1−3のRaである。
ROは、水素及び置換又は非置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びベンゾイルから選択され、ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール上の置換基は1−3のRpである。
Rpは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、ORc、SRm、SORc、NO2、CF3、Rc、NRnRn’、NRn-C(=O)-O-Rc、N(Rn)-C(=O)-Rc、C0−C6アルキル-SO2-Rc、C0−C6アルキル-SO2-NRnRn’、C(=O)-Rc、O-C(=O)-Rc、C(=O)-O-Rc、及びC(=O)-NRnRn’の群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
Rsは、 C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル-フェニル、フェニル-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het、及びhet-C0−C6アルキルの群から選択される置換又は非置換の基であり、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
Rn’は、水素及び置換又は非置換のC1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C6−C10アリール-C0−C6アルコキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、 ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール、het又はヘテロアリール上の置換基は1−3のRdである。
Rn及びRn’は、それらが結合する共通の窒素とともに、モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は1−3のRaである。
ROは、水素及び置換又は非置換のC1−C6アルキル、C1−C6アルキルカルボニル、C2−C6アルケニル、C2−C6アルキニル、C3−C8シクロアルキル、及びベンゾイルから選択され、ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール上の置換基は1−3のRpである。
Rpは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、ORc、SRm、SORc、NO2、CF3、Rc、NRnRn’、NRn-C(=O)-O-Rc、N(Rn)-C(=O)-Rc、C0−C6アルキル-SO2-Rc、C0−C6アルキル-SO2-NRnRn’、C(=O)-Rc、O-C(=O)-Rc、C(=O)-O-Rc、及びC(=O)-NRnRn’の群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
Rsは、 C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル-フェニル、フェニル-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het、及びhet-C0−C6アルキルの群から選択される置換又は非置換の基であり、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
Rzは、ヒドロキシ、C1−C11アルコキシ、C3−C12シクロアルコキシ、C8−C12アラルコキシ、C8−C12アルシクロアルコキシ、C6−C10アリールオキシ、C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、(Rn)(Rn’)N(C1−C10アルコキシ)、
から選択される置換又は非置換の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
から選択される置換又は非置換の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdである。
(好ましい実施態様の説明)
A.定義
「LFA-1媒介疾患」という用語は、リンパ球上のLFA-1レセプターを含む細胞接着性相互作用によって生ずる病理学的状態を意味する。そのような疾患の例は、乾癬を含む炎症性皮膚疾患などのT細胞炎症反応;炎症性腸疾患に伴う反応(クローン病及び潰瘍性大腸炎など);成人呼吸窮迫症候群;皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;湿疹及び喘息及びT細胞及び慢性炎症反応を含む他の状態などのアレルギー状態;皮膚過敏反応(ツタウルシ及びオーク過敏症を含む);アテローム製硬化症;白血球接着欠損;慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Sjorgen症候群、I型糖尿病、若年発症糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びTリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応といった自己免疫疾患;悪性貧血;白血球血管外遊出を含む疾患;CNS炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群;自己免疫性溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;移植片対宿主又は宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植などを含む。
このような疾患の「治療」は、治癒、予防的処置、移植片拒絶の防止、及び長時間ベースでの移植片の寛容の誘発を含む。
A.定義
「LFA-1媒介疾患」という用語は、リンパ球上のLFA-1レセプターを含む細胞接着性相互作用によって生ずる病理学的状態を意味する。そのような疾患の例は、乾癬を含む炎症性皮膚疾患などのT細胞炎症反応;炎症性腸疾患に伴う反応(クローン病及び潰瘍性大腸炎など);成人呼吸窮迫症候群;皮膚炎;髄膜炎;脳炎;ブドウ膜炎;湿疹及び喘息及びT細胞及び慢性炎症反応を含む他の状態などのアレルギー状態;皮膚過敏反応(ツタウルシ及びオーク過敏症を含む);アテローム製硬化症;白血球接着欠損;慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Sjorgen症候群、I型糖尿病、若年発症糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びTリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応といった自己免疫疾患;悪性貧血;白血球血管外遊出を含む疾患;CNS炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群;自己免疫性溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;移植片対宿主又は宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植などを含む。
このような疾患の「治療」は、治癒、予防的処置、移植片拒絶の防止、及び長時間ベースでの移植片の寛容の誘発を含む。
ここで使用される「移植片」という用語は、受容者への移植のために供与者から誘導された生物学的材料を意味する。移植片は、例えば、島細胞などの単離された細胞、新生児の羊膜、骨髄、造血前駆細胞などの組織、皮膚、心臓、肝臓、脾臓、膵臓、甲状腺、甲状腺葉、肺、腎臓、管状器官(例えば、腸,血管、又は食道)等の器官などといった種々の材料を含む。管状器官は、食道、血管、又は胆管の損傷部分と置き換えるのに使用できる。皮膚移植片は火傷のみならず、損傷した腸の修復として又は横隔膜ヘルニアの欠損部を閉じるために使用できる。移植片は、ヒトを含む任意の哺乳動物供給源から誘導され、死体からでも生きた供給者からでもよい。好ましくは、移植片は骨髄又は心臓などの器官であり、移植片の供給者と宿主とはHLAクラスII抗原について一致している。
「哺乳動物」という用語は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、ヒト、家畜及び農業用動物、動物園、スポーツ、又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む。好ましくは、ここでの動物はヒトである。
ここで用いられる「哺乳動物宿主」という用語は、任意の適合可能な移植受容者を意味する。「適合可能な」とは、供与された移植片を許容する哺乳動物宿主を意味する。好ましくは、宿主はヒトである。移植片の供給者及び宿主がともにヒトである場合、彼(女)らは、好ましくはHLAクラスII抗原について一致して組織適合性を向上させる。
「哺乳動物」という用語は、哺乳類に分類される任意の動物を意味し、ヒト、家畜及び農業用動物、動物園、スポーツ、又はペット動物、例えばイヌ、ウマ、ネコ、ウシなどを含む。好ましくは、ここでの動物はヒトである。
ここで用いられる「哺乳動物宿主」という用語は、任意の適合可能な移植受容者を意味する。「適合可能な」とは、供与された移植片を許容する哺乳動物宿主を意味する。好ましくは、宿主はヒトである。移植片の供給者及び宿主がともにヒトである場合、彼(女)らは、好ましくはHLAクラスII抗原について一致して組織適合性を向上させる。
ここで用いられる「供給者」は、移植片が誘導される、死亡した又は生きている哺乳動物種を意味する。好ましくは供給者はヒトである。ヒト供給者は、好ましくは自発的な血液関連供給者であり、理学的検査で正常であり主要なABO血液型が同じであるが、これは、主要な血液型障壁が交差すると同種移植片の生存を害する可能性があるからでる。しかしながら、例えば、O型供給者の腎臓をA、B又はAB受容者に移植することは可能である。
「移植」という用語及びその変形は、移植片を宿主に挿入することを意味し、その移植は同系(供給者と受容者が遺伝的に一致している)、同種異系(供給者と受容者が遺伝的起源で相違するが同種である)又は異種(供給者と受容者が異なる種からである)のいずれかである。即ち、典型的なシナリオでは、宿主はヒトであり、移植片は、同じ又は異なる遺伝的起源のヒトから誘導された同種移植片である。他のシナリオでは、移植片は、ヒト受容者宿主に移植されるヒヒ心臓などの、それが移植される者と異なる種から誘導され、ヒト宿主に移植された系統的に広く分布した種からの動物、例えばブタ心臓弁、又は動物ベータ島細胞又はニューロン細胞を含む。
ここで用いられる「LFA-1アンタゴニスト」という用語は、一般的に、ベンゾイル-アミノ酸(AA)誘導体またはそのペプチド類似物であり、ICAM-1、ICAM-1の可溶化形態及びICAM-2、ICAM-3及びテレンセファリンの結合又は可溶化形態とのCD11a/CD18相互作用の競合的阻害剤として作用するものを意味する。
「移植」という用語及びその変形は、移植片を宿主に挿入することを意味し、その移植は同系(供給者と受容者が遺伝的に一致している)、同種異系(供給者と受容者が遺伝的起源で相違するが同種である)又は異種(供給者と受容者が異なる種からである)のいずれかである。即ち、典型的なシナリオでは、宿主はヒトであり、移植片は、同じ又は異なる遺伝的起源のヒトから誘導された同種移植片である。他のシナリオでは、移植片は、ヒト受容者宿主に移植されるヒヒ心臓などの、それが移植される者と異なる種から誘導され、ヒト宿主に移植された系統的に広く分布した種からの動物、例えばブタ心臓弁、又は動物ベータ島細胞又はニューロン細胞を含む。
ここで用いられる「LFA-1アンタゴニスト」という用語は、一般的に、ベンゾイル-アミノ酸(AA)誘導体またはそのペプチド類似物であり、ICAM-1、ICAM-1の可溶化形態及びICAM-2、ICAM-3及びテレンセファリンの結合又は可溶化形態とのCD11a/CD18相互作用の競合的阻害剤として作用するものを意味する。
添加剤療法についてここで用いられる「免疫抑制剤」という用語は、移植片が移植された宿主の免疫系を抑制又はマスクするために作用する物質を意味する。サイトカイン生成を抑制する、自己抗原発現をダウンレギュレート又は抑制する、あるいはMHC抗原をマスクする物質を含む。このような薬剤の例は、2-アミノ-6-アリール-5-置換ピリミジン(上掲の米国特許第4,665,077号参照、、その開示はここに参考として取り入れるものとする)、アザチオプリン(あるいは、アザチオプリンに対して不利な反応がある場合、シクロホスファミド);ブロモクリプチン;グルタルアルデヒド(上掲の米国特許第4,120,649号に記載されているように、MHC抗原をマスクする);MHC抗原及びMHC断片に対する抗イディオタイプ抗体;シクロスポリンA;グルココルチコステロイド、例えばプレドニゾン、メチルプレドニソロン、及びデキサメタゾンなどのステロイド;抗-インターフェロン-β、又は-a抗体を含むサイトカイン又はサイトカインレセプターアンタゴニスト;抗-腫瘍壊死因子-a抗体;抗-腫瘍壊死因子-β抗体;抗-インターロイキン-2抗体及び;抗-IL-2レセプター抗体;抗-L3T4抗体;異種抗-リンパ球グロブリン;全T抗体、好ましくは抗-CD3又は抗-CD4/CD4a抗体;LFA-3結合ドメインを持つ可溶性ペプチド(7/26/90に発行されたWO 90/08187);ストレプトキナーゼ;TGF-β;ストレプトドルナーゼ;宿主からのRNA又はDNA;FK506;RS-61443;デオキシスペルグアリン(deoxyspergualin);ラパマイシイン(rapamycin);T細胞レセプター(Cohen等, 米国特許第5,114,721号);T細胞レセプター断片(Offner等, Science, 251: 430-432 (1991); 1992年3月18日に出願された係属中の米国特許出願番号07/853,362、この開示は参考としてここに取り入れる;Howell, WO 90/11294; Ianeway, nature, 341: 482 (1989); 及びVandenbark, WO 91/01133);及びT10B9等のT細胞レセプター抗体(EP 340,109)を含む。これらの薬剤は、この発明で使用されるCD11a又はCD18アンタゴニストと同時又は別に投与され、この分野で設定されるのと同じ又は少ない用量で使用される。
好ましい添加剤免疫抑制剤は、実施される移植の型を含む治療される疾患の型、並びに患者の履歴を含む多くの因子に応じて変化するが、一般に全体として好ましいのは、薬剤をシクロスポリンA、グルココルチコステロイド(最も好ましくはプレドニゾン又はメチルプレドニソロン)、OKT-3モノクローナル抗体、アザチオプリン、ブロモクリプチン、異種抗-リンパ球グロブリン、又はこれらの混合物から選択することである。
宿主による「移植した移植片の寛容の向上」とは、それが移植された宿主における移植片の生存を延長すること、即ち、宿主の免疫系を抑制して外来移植をより良く寛容することを意味する。
好ましい添加剤免疫抑制剤は、実施される移植の型を含む治療される疾患の型、並びに患者の履歴を含む多くの因子に応じて変化するが、一般に全体として好ましいのは、薬剤をシクロスポリンA、グルココルチコステロイド(最も好ましくはプレドニゾン又はメチルプレドニソロン)、OKT-3モノクローナル抗体、アザチオプリン、ブロモクリプチン、異種抗-リンパ球グロブリン、又はこれらの混合物から選択することである。
宿主による「移植した移植片の寛容の向上」とは、それが移植された宿主における移植片の生存を延長すること、即ち、宿主の免疫系を抑制して外来移植をより良く寛容することを意味する。
「アルキル」という用語は、分岐又は非分岐の、飽和脂肪族炭化水素基であって、特定の炭素原子数を持ち、数が特定されていない場合には12までの炭素原子を持つ基を意味する。特に断らない場合には、この用語は、下記で「シクロアルキル」、「アルケニル」及び「アルキニル」と定義する不飽和アルキルも包含する。好ましいアルキル基の例は、メチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、イソ-ブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、n-ペンチル、2-メチルブチル、2,2-ジメチルプロピル、n-ヘキシル、2-メチルフェニル、2,2-ジメチルブチル、n-ヘプチル、2-メチルヘキシル等を含む。「C0−C6アルキル」及び「C0」を含む類似の用語は、炭素数がゼロ(C0)のときは共有結合を意味し、あるいはC1−C6アルキルを意味する。原子価のぶら下がりを防止することが必要ならば、用語「C0」は水素原子を含んでもよい。好ましい「C1−C6アルキル」基はメチルである。
用語「置換Cn−Cmアルキル」であって、m及びnがアルキル基に含まれる炭素数の範囲を特定する整数であるものは、上記のアルキル基において、列挙された基で、あるいは基が列挙されていない場合は、1、2又は3のハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、C1−C7アシロキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ又はC1−C4アルコキシ基で置換されたもの示す。置換アルキル基は、同じ又は異なる置換基で1回、2回又は3回置換されていてもよい。
上記の置換アルキル基の例は、これらに限られないが、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6-ヒドロキシヘキシル、2,4-ジクロロ(n-ブチル)、2-アミノ(イソ-プロピル)、2-カルバモイルオキシエチル等を含む。上記「C1−C12置換アルキル」基の例の好ましい基は、置換メチル基、例えば、「Cn−Cmアルキル」基と同様の置換基で置換されたメチル基を含む。置換メチル基の例は、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基を含む。
用語「置換Cn−Cmアルキル」であって、m及びnがアルキル基に含まれる炭素数の範囲を特定する整数であるものは、上記のアルキル基において、列挙された基で、あるいは基が列挙されていない場合は、1、2又は3のハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、C1−C7アシロキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ又はC1−C4アルコキシ基で置換されたもの示す。置換アルキル基は、同じ又は異なる置換基で1回、2回又は3回置換されていてもよい。
上記の置換アルキル基の例は、これらに限られないが、シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、トリチルオキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t-ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、6-ヒドロキシヘキシル、2,4-ジクロロ(n-ブチル)、2-アミノ(イソ-プロピル)、2-カルバモイルオキシエチル等を含む。上記「C1−C12置換アルキル」基の例の好ましい基は、置換メチル基、例えば、「Cn−Cmアルキル」基と同様の置換基で置換されたメチル基を含む。置換メチル基の例は、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えばテトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル及びヨードメチルなどの基を含む。
用語「C1−C12アルキルオキシ」又は「C1−C12アルコキシ」は、ここで交換可能に使用され、メトキシ、エトキシ、n-プロポキシ、イソプロポキシ、n-ブトキシ、t-ブトキシ等の基を示す。
用語「C1−C12アシルオキシ」又は「C1−C12アルカノイルオキシ」は交換可能に使用され、ここで、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなどの基を示す。
用語「C1−C12アルキルカルボニル」、「C1−C12アルカノイル」及び「C1−C12アシル」は、ここで交換可能に使用され、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどの基を含む。
ここで用いられる用語「シクロアルキル」は、モノ-、ビ-、又はトリサイクリックの飽和又は不飽和の環を意味し、各環は3から14の炭素原子、好ましくは3から7の炭素原子を有する。場合によっては、環炭素は酸化されてカルボニルを形成していてもよい。
用語「アルケニル」は、一又は複数の炭素−炭素二重結合を含むように設計された所定数の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味し、各二重結合は独立にシス、トランス、又は非幾何学的異性である。
「アルキニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素三重結合を含むように設計された所定数の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。
「C1−C12アルキルチオ」及び「C1−C12置換アルキルチオ」という用語は、各々イオウに結合したC1−C12アルキル及びC1−C12置換アルキル基を意味し、それは、アルキルチオ又は置換アルキルチオ基が所定の基又は置換基に結合する点である。
「アリール」という用語は単独で用いられる場合は、融合又は非融合の、所定の炭素原子数を持つホモサイクリック芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニル(naphthacenyl)等を含む(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]参照)。
用語「C1−C12アシルオキシ」又は「C1−C12アルカノイルオキシ」は交換可能に使用され、ここで、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシなどの基を示す。
用語「C1−C12アルキルカルボニル」、「C1−C12アルカノイル」及び「C1−C12アシル」は、ここで交換可能に使用され、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイルなどの基を含む。
ここで用いられる用語「シクロアルキル」は、モノ-、ビ-、又はトリサイクリックの飽和又は不飽和の環を意味し、各環は3から14の炭素原子、好ましくは3から7の炭素原子を有する。場合によっては、環炭素は酸化されてカルボニルを形成していてもよい。
用語「アルケニル」は、一又は複数の炭素−炭素二重結合を含むように設計された所定数の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味し、各二重結合は独立にシス、トランス、又は非幾何学的異性である。
「アルキニル」という用語は、一又は複数の炭素−炭素三重結合を含むように設計された所定数の炭素原子を有する分岐又は非分岐の炭化水素基を意味する。
「C1−C12アルキルチオ」及び「C1−C12置換アルキルチオ」という用語は、各々イオウに結合したC1−C12アルキル及びC1−C12置換アルキル基を意味し、それは、アルキルチオ又は置換アルキルチオ基が所定の基又は置換基に結合する点である。
「アリール」という用語は単独で用いられる場合は、融合又は非融合の、所定の炭素原子数を持つホモサイクリック芳香族基を意味する。好ましいアリール基は、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタレニル(naphthacenyl)等を含む(Lang's Handbook of Chemistry (Dean, J.A.編)13版, 表7-2[1985]参照)。
「置換フェニル」又は「置換アリール」という用語は、列挙された基又はハロゲン(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、保護されたアルコキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチルN-(メチルスルホニルアミノ)又は他の特定の基から選択される1、2又は3の置換基で置換されたフェニル基又はアリール基を示す。
用語「置換フェニル」の例は、これらに限られないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニルなど;モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル、例えば4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体など;ニトロフェニル基、例えば3-又は4-ニトロフェニル;シアノフェニル基、例えば4-シアノフェニル;モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-(イソ-プロピル)フェニル、4-エチルフェニル、3-(n-プロピル)フェニル等;モノ又はジ(アルコキシ)フェニル、例えば2,6-ジメトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-(イソプロポキシ)フェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニル等;3-又は4-トリフルオロメチルフェニル;モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば4-カルボキシフェニル;モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば3-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は3,4-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル;モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば2-(アミノメチル)フェニル又は2,4-(保護されたアミノメチル)フェニル;あるいはモノ-又はジ(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば3-(N-メチルスルホニルアミノ)フェニルを含む。また、「置換フェニル」という用語は2置換フェニル基も表し、その置換基は異なっており、例えば3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル等である。好ましい置換フェニル基は、2-及び3-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-アミノメチルフェニル及び3-(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニル基を含む。
用語「アリールアルキル」は、所定数の炭素原子を有するアルキル基に結合した所定数の炭素原子を有する1、2、または3のアリール基を意味し、これらに限定されないが、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、トリチル等を含む。好ましいアリールアルキル基はベンジル基である。
用語「置換フェニル」の例は、これらに限られないが、モノ-又はジ(ハロ)フェニル基、例えば4-クロロフェニル、2,6-ジクロロフェニル、2,5-ジクロロフェニル、3,4-ジクロロフェニル、3-クロロフェニル、3-ブロモフェニル、4-ブロモフェニル、3,4-ジブロモフェニル、3-クロロ-4-フルオロフェニル、2-フルオロフェニルなど;モノ-又はジ(ヒドロキシ)フェニル、例えば4-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシフェニル、2,4-ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体など;ニトロフェニル基、例えば3-又は4-ニトロフェニル;シアノフェニル基、例えば4-シアノフェニル;モノ-又はジ(低級アルキル)フェニル基、例えば、4-メチルフェニル、2,4-ジメチルフェニル、2-メチルフェニル、4-(イソ-プロピル)フェニル、4-エチルフェニル、3-(n-プロピル)フェニル等;モノ又はジ(アルコキシ)フェニル、例えば2,6-ジメトキシフェニル、4-メトキシフェニル、3-エトキシフェニル、4-(イソプロポキシ)フェニル、4-(t-ブトキシ)フェニル、3-エトキシ-4-メトキシフェニル等;3-又は4-トリフルオロメチルフェニル;モノ-又はジカルボキシフェニル又は(保護されたカルボキシ)フェニル基、例えば4-カルボキシフェニル;モノ-又はジ(ヒドロキシメチル)フェニル又は(保護されたヒドロキシメチル)フェニル、例えば3-(保護されたヒドロキシメチル)フェニル又は3,4-ジ(ヒドロキシメチル)フェニル;モノ-又はジ(アミノメチル)フェニル又は(保護されたアミノメチル)フェニル、例えば2-(アミノメチル)フェニル又は2,4-(保護されたアミノメチル)フェニル;あるいはモノ-又はジ(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニル、例えば3-(N-メチルスルホニルアミノ)フェニルを含む。また、「置換フェニル」という用語は2置換フェニル基も表し、その置換基は異なっており、例えば3-メチル-4-ヒドロキシフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、2-メトキシ-4-ブロモフェニル、4-エチル-2-ヒドロキシフェニル、3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル、2-ヒドロキシ-4-クロロフェニル等である。好ましい置換フェニル基は、2-及び3-トリフルオロメチルフェニル、4-ヒドロキシフェニル、2-アミノメチルフェニル及び3-(N-(メチルスルホニルアミノ))フェニル基を含む。
用語「アリールアルキル」は、所定数の炭素原子を有するアルキル基に結合した所定数の炭素原子を有する1、2、または3のアリール基を意味し、これらに限定されないが、ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンズヒドリル(ジフェニルメチル)、トリチル等を含む。好ましいアリールアルキル基はベンジル基である。
用語「置換C6−C10アリール-C1−C8アルキル」は、任意の炭素においてC6−C10アリール基で置換されたC1−C8アルキル基であって、該C6−C10アリール基が任意アリール環位置でアルキル基に結合し、C1−C8アルキルが、ハロゲン(F、Cl、Br,I)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、C1−C7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、C1−C6アルキルチオ、N-(メチルスルホニルアミノ)又はC1−C4アルコキシから選択される1、2又は3の基で置換されている基を意味する。場合によっては、アリール基は、
ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、またはN-(メチルスルホニルアミノ)基から選択される1、2又は3の基で置換されていてもよい。上記のように、C1−C8アルキル部分又はアリール部分のいずれか又は両方は二置換されている場合、置換基は同じでも異なってもよい。
「置換C6−C10アリール-C1−C8アルキル」という用語の例は、2-フェニル-1-クロロエチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2,6-ジヒドロキシ-4-フェニル(n-ヘキシル)、5-シアノ-3-メトキシ-2-フェニル(n-ペンチル)、3-(2,6-ジメチルフェニル)-n-プロピル、4-クロロ-3-アミノベンジル、6-(4-メトキシフェニル)-3-カルボキシ(n-ヘキシル)、5-(4-アミノメチルフェニル)-3-(アミノメチル)(n-ペンチル)等を含む。
ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、またはN-(メチルスルホニルアミノ)基から選択される1、2又は3の基で置換されていてもよい。上記のように、C1−C8アルキル部分又はアリール部分のいずれか又は両方は二置換されている場合、置換基は同じでも異なってもよい。
「置換C6−C10アリール-C1−C8アルキル」という用語の例は、2-フェニル-1-クロロエチル、2-(4-メトキシフェニル)エチル、2,6-ジヒドロキシ-4-フェニル(n-ヘキシル)、5-シアノ-3-メトキシ-2-フェニル(n-ペンチル)、3-(2,6-ジメチルフェニル)-n-プロピル、4-クロロ-3-アミノベンジル、6-(4-メトキシフェニル)-3-カルボキシ(n-ヘキシル)、5-(4-アミノメチルフェニル)-3-(アミノメチル)(n-ペンチル)等を含む。
ここで用いられる「カルボキシ保護基」という用語は、化合物上の他の官能基に対して反応が行われている間、カルボン酸基をブロック又は保護するのに通常用いられるカルボン酸基のエステル誘導体の1つを意味する。そのようなカルボン酸保護基の例としては、4-ニトロベンジル、4-メトキシベンジル、3,4-ジメトキシベンジル、2,4-ジメトキシベンジル、2,4,6-トリメトキシベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4-メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、4,4’-ジメトキシベンズヒドリル、2,2’,4,4’-テトラメトキシベンズヒドリル、t-ブチル、t-アミル、トリチル、4-メトキシトリチル、4,4’-ジメトキシトリチル、4,4’,4”-トリメチトキシトリチル、2-フェニルプロプ-2-イル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル、フェナシル、2,2,2-トリクロロエチル、b-(トリメチルシリル)エチル、b-(ジ(n-ブチル)メチルシリル)エチル、p-トルエンスルホニルエチル、4-ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、1-(トリメチルシリルメチル)プロプ-1-エン-3-イル、及び類似部分が含まれる。誘導されるカルボン酸が、ベンゾジアゼピンジオン分子の他の部分に対する引き続く反応の条件に対して安定であり、適当な時点で分子の残りの部分を破壊することなく除去できる限り、用いられるカルボキシ保護基の化学種は重要ではない。特に、カルボキシ保護されたベンゾジアゼピンジオン分子を強い求核塩基や、ラネーニッケル等の高活性化金属触媒を用いる還元条件を施さないのが重要である。(このような過酷な還元条件は、下記のアミノ保護基及びヒドロキシ保護基を除去する際にも避けるべきである。)好ましいカルボン酸保護基は、アリル及びp-ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリン及びペプチド分野で使用されるのと類似のカルボキシ保護基も、ベンゾジアゼピンジオンのカルボキシ置換基の保護に使用できる。これらの基の更なる例は、
E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie, 編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見られる。「保護されたカルボキシ」という用語は、上記のカルボキシ保護基の1つで置換されたカルボキシ基を意味する。
ここで用いられる用語「アミド保護基」は、ペプチド分野でペプチド窒素を望ましくない副反応から保護するのに典型的に用いられる任意の基を意味する。このような基は、p-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシベンジル、ベンジル、O-ニトロベンジル、ジ-(pメトキシフェニル)メチル、トリフェニルメチル、(p-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ジフェニル-4-ピリジルメチル、m-2-(ピコリル)-N’-オキシド、5-ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル等を含む。これらの保護基の更なる記載は、「Protective Groups in Organic Synthesis」, Theodora W. Greene, 1981, John Wiley and Sons, New York に見出すことができる。
E. Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」, J.G.W. McOmie, 編, Plenum Press, New York, N.Y., 1973, Chapter 5,及びT.W. Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」, John Wiley and Sons, New York, NY, 1981, Chapter 5に見られる。「保護されたカルボキシ」という用語は、上記のカルボキシ保護基の1つで置換されたカルボキシ基を意味する。
ここで用いられる用語「アミド保護基」は、ペプチド分野でペプチド窒素を望ましくない副反応から保護するのに典型的に用いられる任意の基を意味する。このような基は、p-メトキシフェニル、3,4-ジメトキシベンジル、ベンジル、O-ニトロベンジル、ジ-(pメトキシフェニル)メチル、トリフェニルメチル、(p-メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ジフェニル-4-ピリジルメチル、m-2-(ピコリル)-N’-オキシド、5-ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、t-ブチルジメチルシリル等を含む。これらの保護基の更なる記載は、「Protective Groups in Organic Synthesis」, Theodora W. Greene, 1981, John Wiley and Sons, New York に見出すことができる。
特に述べなければ、用語「ヘテロサイクリック基」又は「ヘテロサイクリック」又は「HET」、「het」又は「ヘテロサイクル」は、ここで交換可能に使用され、任意のモノ-、ビ-又はトリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環を意味し、それは所定の原子数を有し、少なくとも1つの環は窒素、酸素及びイオウの群から選択される1から4のヘテロ原子を含む5-、6-又は7-員環である(Lang's Handbook of Chemistry, 上掲)。典型的には、5-員環は0から2の二重結合を有し、6-又は7-員環は0から3の二重結合を有し、環内の窒素、炭素又はイオウ原子は場合によっては酸化されていてもよく(例えば、NO2、C=O及びSO2)、任意の窒素へテロ原子が場合によっては第4級化していてもよい。定義に含まれるのは、任意のビサイクリック基であり、上記のヘテロサイクリック環の任意のものはベンゼン環に融合していてもよい。ヘテロサイクリックが式Iの「D」の全部又は一部を形成する場合は、酸素及びイオウがヘテロ原子であるヘテロサイクリックが好ましい。
以下の環系は、用語「ヘテロサイクリック(ヘテロ環)」又はhetで示されるヘテロサイクリック(置換又は非置換)の例である:チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、及びプリニル並びにベンゾ-融合誘導体、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。
以下の環系は、用語「ヘテロサイクリック(ヘテロ環)」又はhetで示されるヘテロサイクリック(置換又は非置換)の例である:チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、チアジアゾリル、オキサゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジニル、及びプリニル並びにベンゾ-融合誘導体、例えばベンズオキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリル及びインドリル。
イオウ又は酸素原子及び1から3の窒素原子を含むヘテロサイクリック5-員環系も、本発明での使用に適している。そのような好ましい基の例は、チアゾール、特にチアゾール-2-イル及びチアゾール-2-イル N-オキシド、チアジアゾリル、特に1,3,4-チアジアゾリル-5-イル及び1,2,4-チアジアゾール-5-イル、オキサゾリル、好ましくはオキサゾル-2-イル、及びオキサジアゾリル、例えば1,3,4-オキサジアゾル-5イル、及び1,2,4-オキサジアゾル-5イルである。2から4の窒素原子を持つ5-員環系のさらに好ましい例の基は、イミダゾリル、好ましくはイミダゾル-2-イル;トリアゾリル、好ましくは1,3,4-トリアゾル-5-イル、1,2,3-トリアゾ-5イル、1,2,4-トリアゾ-5-イル、及びテトラゾリル、好ましくは1H-テトラゾル-5-イルを含む。ベンゾ-融合誘導体の例の好ましい基は、ベンズオキサゾル-2-イル、ベンズチアゾル-2-イル及びベンズイミダゾル-2-イルである。
上記のヘテロサイクリック環系のさらなる好ましい特定の例は、1から3の窒素原子を含む6-員環系である。そのような例は、ピリジル、例えばピリド-2-イル、ピリド-3-イル、及びピリド-4-イル;ピリミジル、好ましくはピリミド-2イル及びピリミド-4-イル;トリアジニル、好ましくは1,3,4-トリアジン-2-イル、1,3,5-トリアジン-4-イル;ピリダジニル、特にピリダジン-3-イル、及びピラジニルを含む。ピリジンN-オキシド及びピリダジンN-オキシド及びピリジル、ピリミド-2-イル、ピリミド-4-イル、ピリダジニル及び1,3,4-トリアジン-2-イル基は、好ましい基である。
任意に置換されていてもよいヘテロサイクリック環系の置換基、及び上記の5-及び6-員環系の更なる例は、W. Druckheimer等, 米国特許第4,278,793号に見出すことができる。
上記のヘテロサイクリック環系のさらなる好ましい特定の例は、1から3の窒素原子を含む6-員環系である。そのような例は、ピリジル、例えばピリド-2-イル、ピリド-3-イル、及びピリド-4-イル;ピリミジル、好ましくはピリミド-2イル及びピリミド-4-イル;トリアジニル、好ましくは1,3,4-トリアジン-2-イル、1,3,5-トリアジン-4-イル;ピリダジニル、特にピリダジン-3-イル、及びピラジニルを含む。ピリジンN-オキシド及びピリダジンN-オキシド及びピリジル、ピリミド-2-イル、ピリミド-4-イル、ピリダジニル及び1,3,4-トリアジン-2-イル基は、好ましい基である。
任意に置換されていてもよいヘテロサイクリック環系の置換基、及び上記の5-及び6-員環系の更なる例は、W. Druckheimer等, 米国特許第4,278,793号に見出すことができる。
「ヘテロサイクリック」又は「het」の他の好ましい例は以下を含む:1,3-チアゾール-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾール-2-イルのナトリウム塩、1,2,4-チアジアゾール-5-イル、3-メチル-1,2,4-チアジアゾール-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-ヒドロキシ-1,3,4-トリアゾール-5-イル、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イルのナトリウム塩、2-カルボキシ-4-メチル-1,3,4-トリアゾル-5イル、1,3-オキサゾル-2-イル、1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、2-(ヒドロキシメチル)-1,3,4-オキサジアゾル-5-イル、1,2,4-オキサジアゾル-5-イル、1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-チオール-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-(メチルチオ)-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、2-アミノ-1,3,4-チアジアゾル-5-イル、1H-テトラゾル-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1-(1-(ジメチルアミノ)エト-2-イル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イルのナトリウム塩、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル5-イルのナトリウム塩、2-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1,2,3-トリアゾル-5-イル、1-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、4-メチル-1,2,3-トリアゾル-5-イル、ピリド-2-イルN-オキシド、6-メトキシ-2-(n-オキシド)-ピリダズ-3-イル、6-ヒドロキシピリダズ-3-イル、1-メチルピリド-2-イル、1-メチルピリド-4-イル、2-ヒドロキシピリミド-4-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-as-トリアジン-3-イルのナトリウム塩、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-as-トリアジン-3-イルのナトリウム塩、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6--ヒドロキシ-2-メチル-asトリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-メトキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-2,6-ジメチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル及び8-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル。
これらに換わる「ヘテロサイクリック」は以下を含む:4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾル-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾル-2-イルのナトリウム塩、1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イル、1H-テトラゾル-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1(1-(ジメチルアミノ)エト-2-イル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イルのナトリウム塩、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イルのナトリウム塩、1,2,3-トリアゾル-5-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イルのナトリウム塩、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、及び8-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル。
二価の基Lは、分岐又は非分岐であり、任意にO、N及び/又はS原子を含むアルカン、アルケン、アルカジエン、アルキン、アルカジイン、及びアレーン、あるいは芳香族又は脂肪族のホモ又はヘテロサイクルから誘導され、対応する一価の基の両末端に自由原子価「−」を付けて表す。自由原子価を持つ原子団は、任意にC、O、N又はSを含んでいてもよい。
これらに換わる「ヘテロサイクリック」は以下を含む:4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾル-2-イル、4-(カルボキシメチル)-5-メチル-1,3-チアゾル-2-イルのナトリウム塩、1,3,4-トリアゾル-5-イル、2-メチル-1,3,4-トリアゾル-5-イル、1H-テトラゾル-5-イル、1-メチル-1H-テトラゾル-5-イル、1(1-(ジメチルアミノ)エト-2-イル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(カルボキシメチル)-1H-テトラゾル-5-イルのナトリウム塩、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イル、1-(メチルスルホン酸)-1H-テトラゾル-5-イルのナトリウム塩、1,2,3-トリアゾル-5-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-5,6-ジオキソ-4-メチル-as-トリアジン-3-イル、1,4,5,6-テトラヒドロ-4-(2-ホルミルメチル)-5,6-ジオキソ-as-トリアジン-3-イル、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イルのナトリウム塩、2,5-ジヒドロ-5-オキソ-6-ヒドロキシ-2-メチル-as-トリアジン-3-イル、テトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル、及び8-アミノテトラゾロ[1,5-b]ピリダジン-6-イル。
二価の基Lは、分岐又は非分岐であり、任意にO、N及び/又はS原子を含むアルカン、アルケン、アルカジエン、アルキン、アルカジイン、及びアレーン、あるいは芳香族又は脂肪族のホモ又はヘテロサイクルから誘導され、対応する一価の基の両末端に自由原子価「−」を付けて表す。自由原子価を持つ原子団は、任意にC、O、N又はSを含んでいてもよい。
「製薬的に許容される塩」は、酸及び塩基付加塩を含む。「製薬的に許容される酸付加塩」とは、遊離の塩基の生物学的効果及び特性を保持し、生物学的又は他に望ましくないものではなく、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸などの無機酸、及び有機で形成され、有機酸は、脂肪族、脂環式、芳香族、アラリファチック(araliphatic)、複素環式、カルボン酸及びスルホン酸類の有機酸、例えば、蟻酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、オキサル酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸(maloneic acid)、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイヒ酸、マンデル酸、エムボン酸(embonic acid)、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、サリチル酸などを含む。
「製薬的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無機塩基から誘導されたものを含む。製薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然発生置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペリジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
ここで用いられる「プロドラッグ」という用語は、親薬剤分子の誘導体又は前駆体を意味し、それは製薬的に望ましい特徴又は特性(例えば、輸送、生体適合性、薬力学など)を向上させ、活性な親薬剤が放出される器官内で自発的又は酵素的に生変換される。カルボン酸プロドラッグの例は、アルデヒド、アルコール又はアミン等の前駆体又はエステル等の誘導体を含む。
「製薬的に許容される塩基付加塩」は、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩等の無機塩基から誘導されたものを含む。製薬的に許容される有機非毒性塩基から誘導される塩は、第1級、第2級、及び第3級アミン、天然発生置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例えば、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2-ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン(hydrabamine)、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン(theobromine)、プリン、ピペリジン、ピペリジン、N-エチルピペリジン、ポリアミン樹脂などを含む。特に好ましい有機非毒性塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、及びカフェインである。
ここで用いられる「プロドラッグ」という用語は、親薬剤分子の誘導体又は前駆体を意味し、それは製薬的に望ましい特徴又は特性(例えば、輸送、生体適合性、薬力学など)を向上させ、活性な親薬剤が放出される器官内で自発的又は酵素的に生変換される。カルボン酸プロドラッグの例は、アルデヒド、アルコール又はアミン等の前駆体又はエステル等の誘導体を含む。
B.用途
本発明のLFA-1及び/又はMac-1アンタゴニストは、LFA-1及び/又はMac-1のICAM、特にICAM-1との相互作用の阻害又は変調が示されるような疾患及び状態における治療用途に有用である。このような疾患及び状態は、乾癬;炎症性腸疾患に関連する反応(クローン病及び潰瘍性大腸結腸炎など)、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹及び喘息を含むアレルギー状態、T細胞の浸潤及び急性炎症反応を含む状態、皮膚過敏反応(ツタウルシ及びオーク過敏症を含む);アテローム製硬化症、慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Sjorgen症候群、若年発症性糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びTリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応などの自己免疫疾患;悪性貧血;白血球血管外遊出を含む疾患;CNS炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群;自己免疫性溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植、HIV感染などを含む。
この競合的阻害剤が使用できる他の白血球媒介疾患は、出血性ショック、虚血/再還流障害、バイパス手術、火傷、発作、CABG手術後、脳水腫(broader)、再狭窄、AMI及び非Q波MIを含む。
本発明のLFA-1及び/又はMac-1アンタゴニストは、LFA-1及び/又はMac-1のICAM、特にICAM-1との相互作用の阻害又は変調が示されるような疾患及び状態における治療用途に有用である。このような疾患及び状態は、乾癬;炎症性腸疾患に関連する反応(クローン病及び潰瘍性大腸結腸炎など)、皮膚炎、髄膜炎、脳炎、ブドウ膜炎、湿疹及び喘息を含むアレルギー状態、T細胞の浸潤及び急性炎症反応を含む状態、皮膚過敏反応(ツタウルシ及びオーク過敏症を含む);アテローム製硬化症、慢性関節リウマチ、全身エリテマトーデス(SLE)、真性糖尿病、多発性硬化症、レーノー症候群、自己免疫性甲状腺炎、実験的自己免疫性脳脊髄炎、Sjorgen症候群、若年発症性糖尿病、及び結核、サルコイドーシス、多発性筋炎、肉芽腫症及び脈管炎において典型的に見られるサイトカイン及びTリンパ球に媒介される遅延過敏症に関連する免疫反応などの自己免疫疾患;悪性貧血;白血球血管外遊出を含む疾患;CNS炎症性疾患、敗血症又は外傷の二次的な多発性器官障害症候群;自己免疫性溶血性貧血;重症筋無力症;抗原−抗体複合体媒介疾患;宿主対移植片疾患を含む全ての型の移植、HIV感染などを含む。
この競合的阻害剤が使用できる他の白血球媒介疾患は、出血性ショック、虚血/再還流障害、バイパス手術、火傷、発作、CABG手術後、脳水腫(broader)、再狭窄、AMI及び非Q波MIを含む。
C.好ましい実施態様
1CD11a/CD18:ICAM-1競合阻害剤
本発明の一実施態様は、式Iで表される化合物を含み、それは、白血球LFA-1レセプターのその天然インビボリガンド、特にICAM-1への結合を阻害することができる。好ましい阻害剤は、構造式Iで表される化合物を含む:
式Iを参照して、このペプチド類似LFA-1阻害剤の以下の重要な特徴を同定することができる:
a.負に荷電した酸性部分R又はそのプロドラッグ形態;
b.置換基T、天然発生アミノ酸側鎖又はその誘導体;
c.アミド窒素(N)及び置換基(Rn);
d.置換された「ベンゾイル」環B;
e.B環の置換基、即ちRp;
f.スペーサ又は結合部分L;
g.遠位芳香族部分D;及び
h.Dの置換基、即ちRd。
1CD11a/CD18:ICAM-1競合阻害剤
本発明の一実施態様は、式Iで表される化合物を含み、それは、白血球LFA-1レセプターのその天然インビボリガンド、特にICAM-1への結合を阻害することができる。好ましい阻害剤は、構造式Iで表される化合物を含む:
式Iを参照して、このペプチド類似LFA-1阻害剤の以下の重要な特徴を同定することができる:
a.負に荷電した酸性部分R又はそのプロドラッグ形態;
b.置換基T、天然発生アミノ酸側鎖又はその誘導体;
c.アミド窒素(N)及び置換基(Rn);
d.置換された「ベンゾイル」環B;
e.B環の置換基、即ちRp;
f.スペーサ又は結合部分L;
g.遠位芳香族部分D;及び
h.Dの置換基、即ちRd。
(a)負に荷電した酸性部分R
好ましい負に荷電した酸性部分Rは、カルボキシル基(-COOH)又はそのプロドラッグである。一般的に、カルボキシル基R及びそのプロドラッグ形態は、CORZで表される。好ましいRZは、C1−C8アルコキシ、C1−C8ジアルキル-アミノカルボニルメトキシ及びC6−C10アリールC1−C8ジアルキルアミノカルボニルメトキシを含む。他の好ましいRZは以下の基を含む:
好ましい負に荷電した酸性部分Rは、カルボキシル基(-COOH)又はそのプロドラッグである。一般的に、カルボキシル基R及びそのプロドラッグ形態は、CORZで表される。好ましいRZは、C1−C8アルコキシ、C1−C8ジアルキル-アミノカルボニルメトキシ及びC6−C10アリールC1−C8ジアルキルアミノカルボニルメトキシを含む。他の好ましいRZは以下の基を含む:
(b)置換基T又はU-Q-V-W
式IのTは、通常はα-アミノ酸、好ましくはL配置のもの、又はその相同体又は誘導体である。好ましくは、Tは、CONH2、NHCOH、NH2、OH又はNHなどの水素供与性基を含む。Tは、アミド、カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、及び場合によっては置換フェニル又はヘテロサイクリックを含む1−4炭素のアルカンであることが多い。ヘテロサイクリックは通常はN、O及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を持つ5又は6員環である。このようなヘテロサイクリックは、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン及びピペリジンを含む。置換基は、クロロ及びフルオロ等のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル及びハロ置換アルキル、置換又は非置換のアミド、アミン、カルバメートスルホンアミド、ウレイドなどを含む。
また、Tの例は、0−3のRdで置換された芳香族環、特にヘテロアリール又はC6−C14アリールで置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを含む。好ましい芳香族環は、環内に3から7原子を有するモノ-、ビ-又はトリサイクリックの飽和、不飽和又は芳香族環を含み、少なくとも1つの環は窒素、酸素及びイオウから選択されるゼロから4のヘテロ原子を含む5-、6-又は7-員環であり、任意にRdで置換されていてもよい。好ましい環は上記で定義した置換フェニル及びhetであり、場合によってはRdで置換されていてもよい。より好ましい、任意に置換されていてもよい芳香族環は以下から選択される:
ここで、RA1は0−3のRd又はU-V-Wである。
他の場合によっては好ましい置換基Tは下記に定義するU-Q-V-Wである。特に、Tは、好ましくは、-C1−C6アルキル-Q-V-Wであり、ここでQは、-N(Rn)-、-C(=O)-、-N(Rn)-C(=O)-、-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)C(=O)--N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-O-、-O-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)S(=O)2-、-S(=O)2-N(Rn)-、-C(=O)-O-又は-O-であり;Vはhetであるか又は存在せず、Wは表1に提供される。
式IのTは、通常はα-アミノ酸、好ましくはL配置のもの、又はその相同体又は誘導体である。好ましくは、Tは、CONH2、NHCOH、NH2、OH又はNHなどの水素供与性基を含む。Tは、アミド、カルバメート、ウレイド、スルホンアミド、及び場合によっては置換フェニル又はヘテロサイクリックを含む1−4炭素のアルカンであることが多い。ヘテロサイクリックは通常はN、O及びSから選択される1又は2のヘテロ原子を持つ5又は6員環である。このようなヘテロサイクリックは、フラン、チオフェン、ピロール、ピリジン及びピペリジンを含む。置換基は、クロロ及びフルオロ等のハロゲン、ニトロ、シアノ、アルキル及びハロ置換アルキル、置換又は非置換のアミド、アミン、カルバメートスルホンアミド、ウレイドなどを含む。
また、Tの例は、0−3のRdで置換された芳香族環、特にヘテロアリール又はC6−C14アリールで置換された低級アルキル、シクロアルキル、アルケニルまたはアルキニルを含む。好ましい芳香族環は、環内に3から7原子を有するモノ-、ビ-又はトリサイクリックの飽和、不飽和又は芳香族環を含み、少なくとも1つの環は窒素、酸素及びイオウから選択されるゼロから4のヘテロ原子を含む5-、6-又は7-員環であり、任意にRdで置換されていてもよい。好ましい環は上記で定義した置換フェニル及びhetであり、場合によってはRdで置換されていてもよい。より好ましい、任意に置換されていてもよい芳香族環は以下から選択される:
ここで、RA1は0−3のRd又はU-V-Wである。
他の場合によっては好ましい置換基Tは下記に定義するU-Q-V-Wである。特に、Tは、好ましくは、-C1−C6アルキル-Q-V-Wであり、ここでQは、-N(Rn)-、-C(=O)-、-N(Rn)-C(=O)-、-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)C(=O)--N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-O-、-O-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)S(=O)2-、-S(=O)2-N(Rn)-、-C(=O)-O-又は-O-であり;Vはhetであるか又は存在せず、Wは表1に提供される。
一般的に、U、Q、V及びWの各々は、下記の表1に従って独立に選択される。またU、Q及びVは、各々独立に存在しなくてもよい(即ち、U、Q、Vの一又は複数は共有結合であってよい)。
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは0−3のRaで置換され、任意のアリール又はhetは0−3のRdで置換されており、Ra、Rc、Rd、Rm、Rn、Rn’、RO、及びRs、は上記の定義による。
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは0−3のRaで置換され、任意のアリール又はhetは0−3のRdで置換されており、Ra、Rc、Rd、Rm、Rn、Rn’、RO、及びRs、は上記の定義による。
(c)アミド窒素Nの置換基(Rn)は低級アルキル又は水素であり、好ましくは水素である。
(d)置換「ベンゾイル」環Bは、好ましくは以下から選択される:
は、5、6又は7原子を含む融合ヘテロ-又はホモサイクリック環であり、この環は不飽和、部分的飽和又は芳香族であり、ヘテロ原子は1−3のO、S及びNから選択され、Y1はCH及びNから選択され、nは0−3である。好ましくはパラ-置換ベンゾイル基である。
(e)B(Rp)の置換基は上記で定義した。好ましくは、Bがパラ-置換ベンゾイル基である場合、B上の他の部分は一又は複数のハロ(F、Cl、Br)又は低級アルキル基で置換される。
(d)置換「ベンゾイル」環Bは、好ましくは以下から選択される:
は、5、6又は7原子を含む融合ヘテロ-又はホモサイクリック環であり、この環は不飽和、部分的飽和又は芳香族であり、ヘテロ原子は1−3のO、S及びNから選択され、Y1はCH及びNから選択され、nは0−3である。好ましくはパラ-置換ベンゾイル基である。
(e)B(Rp)の置換基は上記で定義した。好ましくは、Bがパラ-置換ベンゾイル基である場合、B上の他の部分は一又は複数のハロ(F、Cl、Br)又は低級アルキル基で置換される。
(f)結合基L
二価の基Lの長さが最適な生物学的活性に重要であることがわかった。長さとは、「B」又はベンゾイル部分(例えば、Bのパラ位から)、ベンゾイル部分に結合したアミド又はアミド等価物(isostere)を含む、と遠位基Dとの間の距離を意味する。好ましくは、Lは、Lの原子及びDの性質に応じて3、4又は5のメチレン(-CH2-)等価物である。即ちLはL1−L3及び場合によってはL4及びL5からなる。L1−5の各々は独立にオキソ(-O-)、S(O)S、C(=O)、CR1-5RL1’-5’、CR1-5、het、NRn又はNから選択され、ここでsは0−2である。例えば、Lの官能基(-CH2-又はCR1-5R1’-5’に加えて)は、以下のものの一又は複数を含む:
これらは、リンカーL内に位置してよく(例えば、アミド、イミド、アミジン、グアニジノ、ウレイド、カルバメート、エーテル、チオエーテル、ケトン、スルホキシド、スルホンアミド等を形成してよく)、又は任意の組み合わせで結合してよいが、但し、そのようにして生成される化合物が水溶液中で安定であり、上記の必要な長さを越えることはない。例えば、C3−C5アルキル以外のLの好ましい官能基は、エーテル、ジエーテル、ケトン、アルコール、エステル、アミド、ウレイド、カルバメート、カーボネート、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、及びこれらの組み合わせである。Lについての好ましい長さは0から4であるが、最も好ましいのは1から3のメチレン等価物である。Lを構成する原子を数える際に、ベンゾイル部分Bと遠位基Dとを連続的につなぐ原子のみを数えるが、Lがホモ-又はヘテロサイクル(例えばhet)を含むときはのぞき、この場合にはこれらの部分を罹患させる最小の原子数を数える。
二価の基Lの長さが最適な生物学的活性に重要であることがわかった。長さとは、「B」又はベンゾイル部分(例えば、Bのパラ位から)、ベンゾイル部分に結合したアミド又はアミド等価物(isostere)を含む、と遠位基Dとの間の距離を意味する。好ましくは、Lは、Lの原子及びDの性質に応じて3、4又は5のメチレン(-CH2-)等価物である。即ちLはL1−L3及び場合によってはL4及びL5からなる。L1−5の各々は独立にオキソ(-O-)、S(O)S、C(=O)、CR1-5RL1’-5’、CR1-5、het、NRn又はNから選択され、ここでsは0−2である。例えば、Lの官能基(-CH2-又はCR1-5R1’-5’に加えて)は、以下のものの一又は複数を含む:
これらは、リンカーL内に位置してよく(例えば、アミド、イミド、アミジン、グアニジノ、ウレイド、カルバメート、エーテル、チオエーテル、ケトン、スルホキシド、スルホンアミド等を形成してよく)、又は任意の組み合わせで結合してよいが、但し、そのようにして生成される化合物が水溶液中で安定であり、上記の必要な長さを越えることはない。例えば、C3−C5アルキル以外のLの好ましい官能基は、エーテル、ジエーテル、ケトン、アルコール、エステル、アミド、ウレイド、カルバメート、カーボネート、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン、及びこれらの組み合わせである。Lについての好ましい長さは0から4であるが、最も好ましいのは1から3のメチレン等価物である。Lを構成する原子を数える際に、ベンゾイル部分Bと遠位基Dとを連続的につなぐ原子のみを数えるが、Lがホモ-又はヘテロサイクル(例えばhet)を含むときはのぞき、この場合にはこれらの部分を罹患させる最小の原子数を数える。
二価の結合基Lの好ましい例は、-C3-C5アルキル-、-C3-C5アルケニル-、-CH2C(=O)NH-、-CH2NH-C(=O)-、-O-CH2-C(=O)-、-CH2-CH2-C(=O)-、-CH=CH-C(=O)NH-CH2-、-CH=CH-C(=O)NH-CH-(CH3)-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-CH2-、-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH(OH)-CH2-、-O-CH2-CH2-CH(OH)-、-O-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH2-CH(OH)-CH2-O-、-CH2-CH2-O-、-CH(OH)-CH2-O-、-CH-(CH3)-NH-C(=O)-、-CH2-NH-SO2-、-NH-SO2-CH2-、-CH2-SO2NH-、-SO2NH-CH2-、-C(=O)-NH-C(=O)-、-NH-C(=O)-NH-、-NH-C(=O)-NH-CH2-、-CH2-NH-C(=O)-NH-、-C(=O)NH-CH2-C(=O)NH-、-NH-C(=O)-O-、及び-O-C(=O)-NH-を含む。
ヘテロサイクリックを含む二価の結合基Lの好ましい例は以下を含む:
二価の結合基内の任意の炭素は、場合によってハロゲン、特にフッ素で置換されていてもよい。
ヘテロサイクリックを含む二価の結合基Lの好ましい例は以下を含む:
二価の結合基内の任意の炭素は、場合によってハロゲン、特にフッ素で置換されていてもよい。
(g)遠位部分Dは、モノ-、ビ-、又はトリサイクリックの飽和、不飽和、又は芳香族環であり、各環は環内に5-、6-又は7原子を有し、環内の原子は炭素又は1−4の窒素、酸素、及びイオウから選択されるヘテロ原子であり、各環は0−3のRdで置換されている。
場合によっては、Dは芳香族ホモサイクル又はN、S及びOから選択される1−3のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロサイクルであり、そのホモ-又はヘテロサイクルは以下から選択される:
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、CH、CRd又はNであり、Z1はO、S、NH又はNRnであり、nは0−3である。
場合によっては、Dは芳香族ホモサイクル又はN、S及びOから選択される1−3のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロサイクルであり、そのホモ-又はヘテロサイクルは以下から選択される:
ここで、Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、CH、CRd又はNであり、Z1はO、S、NH又はNRnであり、nは0−3である。
より詳細には、Dは次のものであってよい:
1)以下から選択される5-員芳香族ヘテロサイクル:
2)以下から選択される9-員芳香族ヘテロビサイクル:
3)以下から選択される6-員芳香族ヘテロ-又はホモサイクル:
芳香族基Dとして、上記の1及び2の、前記した好ましい5-員芳香族ヘテロサイクル及び9-員芳香族ヘテロビサイクルを含む化合物は、LFA-1特異的アンタゴニストとして好ましいが、上記3の6-員芳香族ヘテロ-又はホモサイクルは、LFA-1及びMac-1の両方を阻害するのに適したD基として好ましい。この後者の例では、Dは好ましくはヒドロキシル基又はその前駆物質で置換される。
(h)Dの好ましい置換基は、OH、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CH3、CH2OH、CN、CH3-C(=O)-NH-、NH2C(=O)-、NHCONH2、SF3 C1−C6アルコキシ及びハロ(F、Cl、Br、I)から選択される一又は複数の基である。
1)以下から選択される5-員芳香族ヘテロサイクル:
2)以下から選択される9-員芳香族ヘテロビサイクル:
3)以下から選択される6-員芳香族ヘテロ-又はホモサイクル:
芳香族基Dとして、上記の1及び2の、前記した好ましい5-員芳香族ヘテロサイクル及び9-員芳香族ヘテロビサイクルを含む化合物は、LFA-1特異的アンタゴニストとして好ましいが、上記3の6-員芳香族ヘテロ-又はホモサイクルは、LFA-1及びMac-1の両方を阻害するのに適したD基として好ましい。この後者の例では、Dは好ましくはヒドロキシル基又はその前駆物質で置換される。
(h)Dの好ましい置換基は、OH、NH2、SO2NH2、SO2CH3、CH3、CH2OH、CN、CH3-C(=O)-NH-、NH2C(=O)-、NHCONH2、SF3 C1−C6アルコキシ及びハロ(F、Cl、Br、I)から選択される一又は複数の基である。
D.製造方法
LFA-1アンタゴニストを製造する一方法は、「ペプチド」又は「ペプチド類似物」の化学合成を含む。これは、当業者に知られた方法論を用いて実施される(Stewart及びYoung,, Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chemical Co. Rockford, IL (1984)参照;米国特許第4,105,603号、第3,972,89号、第3,842,067号、及び第3,862,925号も参照)。
上記の化合物の検討から、それらが全て一又は複数のアミド結合を含み、よってペプチド類似物であることは理解されるであろう。また、本発明のペプチド類似物は固相ペプチド合成を用いて便利に調製される(Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85: 2149 (1964); Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 5132 (1985))。上掲のStewart及びYoungの第2及び4頁の図1-1及び1-2に記載されているように、固相合成は、保護されたアミノ酸を適当な樹脂(例えば、クロロメチル化ポリスチレン樹脂)に結合させることにより推定ペプチドのカルボキシ末端において開始される。α-アミノ酸保護基を、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸(TFA)で除去して、例えばTEA中で中性化し、合成における次のα-アミノ-及び側鎖保護したアミノ酸を添加する。残りのα-アミノ酸、必要ならば側鎖保護されたアミノ酸を縮合により所定の順序で続けて結合させ、樹脂に結合した中間体化合物を得る。あるいは、ペプチドを成長している固相ペプチド鎖に付加する前に、幾つかのアミン及び酸を互いに結合させてペプチドを形成してもよい。
LFA-1アンタゴニストを製造する一方法は、「ペプチド」又は「ペプチド類似物」の化学合成を含む。これは、当業者に知られた方法論を用いて実施される(Stewart及びYoung,, Solid Phase Peptide Synthesis Pierce Chemical Co. Rockford, IL (1984)参照;米国特許第4,105,603号、第3,972,89号、第3,842,067号、及び第3,862,925号も参照)。
上記の化合物の検討から、それらが全て一又は複数のアミド結合を含み、よってペプチド類似物であることは理解されるであろう。また、本発明のペプチド類似物は固相ペプチド合成を用いて便利に調製される(Merrifield, J. Am. Chem. Soc., 85: 2149 (1964); Houghten, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 82: 5132 (1985))。上掲のStewart及びYoungの第2及び4頁の図1-1及び1-2に記載されているように、固相合成は、保護されたアミノ酸を適当な樹脂(例えば、クロロメチル化ポリスチレン樹脂)に結合させることにより推定ペプチドのカルボキシ末端において開始される。α-アミノ酸保護基を、例えば塩化メチレン中のトリフルオロ酢酸(TFA)で除去して、例えばTEA中で中性化し、合成における次のα-アミノ-及び側鎖保護したアミノ酸を添加する。残りのα-アミノ酸、必要ならば側鎖保護されたアミノ酸を縮合により所定の順序で続けて結合させ、樹脂に結合した中間体化合物を得る。あるいは、ペプチドを成長している固相ペプチド鎖に付加する前に、幾つかのアミン及び酸を互いに結合させてペプチドを形成してもよい。
2つのアミノ酸間の縮合は、通常の縮合方法に従って実施され、その方法は、アジド法、混合酸無水物法、DCC(N,N’-ジシクロヘキシルカルボジイミド)又はDIPC(N,N’-ジイソプロピルカルボジイミド)法、活性エステル法(P-ニトロフェニルエステル法)、BOP[ベンゾトリアゾール-1-イル-オキシ-トリス(ジメチルアミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート]法、N-ヒドロキシコハク酸イミドエステル法など、及びウッドワード試薬K法等である。
ペプチドの化学合成に共通なのは、アミノ酸の任意の反応性側鎖基を適切な保護基で保護することである。最終的には、これらの保護基は、所望のポリペプチド鎖が連続的に組み立てられた後に除去される。さらに共通なのは、アミノ酸又は断片上のα-アミノ酸を保護するが、それがカルボキシル基で反応するに続いてα-アミノ酸保護基を選択的に除去し、その位置で次の反応が起こるのを可能にすることである。従って、ペプチド合成においては、中間体化合物が生成され、それはペプチド鎖の所望の配列に局在化した各アミノ酸残基を含み、これら種々の残基は結合した保護基を有するのが通常である。これらの保護基は、次いで、実質的に同時に共通して除去され、樹脂から取り外した後に所望の結果的生成物が生成される。
ペプチドの化学合成に共通なのは、アミノ酸の任意の反応性側鎖基を適切な保護基で保護することである。最終的には、これらの保護基は、所望のポリペプチド鎖が連続的に組み立てられた後に除去される。さらに共通なのは、アミノ酸又は断片上のα-アミノ酸を保護するが、それがカルボキシル基で反応するに続いてα-アミノ酸保護基を選択的に除去し、その位置で次の反応が起こるのを可能にすることである。従って、ペプチド合成においては、中間体化合物が生成され、それはペプチド鎖の所望の配列に局在化した各アミノ酸残基を含み、これら種々の残基は結合した保護基を有するのが通常である。これらの保護基は、次いで、実質的に同時に共通して除去され、樹脂から取り外した後に所望の結果的生成物が生成される。
α-及びε-アミノ酸側鎖基を保護するための好適な保護基として、ベンジルオキシカルボニル(CBZ)、イソニコチニルオキシカルボニル(iNOC)、O-クロロベンジルオキシカルボニル(2-Cl-CBZ)、p-ニトロベンジルオキシカルボニル[Z(NO2]p-メトキシベンジルオキシカルボニル[Z(OMe)]、t-ブトキシカルボニル(BOC)、t-アミルオキシカルボニル(AOC)、イソボロニルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、2-(4-ビフェニル)-2-プロピル-オキシカルボニル(BPOC)、9-フルオレニルメトキシカルボニル(FMOC)、メチルスルホニエトキシカルボニル(methylsulfo-nyiethoxycarbonyl)(Msc)、トリフルオロアセチル、フタリル、ホルミル、2-ニトロフェニルスルフェニル(NPS)、ジフェニルホスフィノチオイル(Ppt)、ジメチロホスフィノチオイル(Mpt)などが例示される。
カルボキシ官能基の保護基としては、ベンジルエステル(OBzl)、シクロヘキシルエステル(Chx)、4-ニトロベンジルエステル(ONb)、t-ブチルエステル(OtBu)、4-ピリジルメチルエステル(OPic)等が例示される。アミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有するアルギニン、システイン、及びセリンなどの特定のアミノ酸は、適当な保護基で保護するのが望ましいことが多い。例えば、アルギニンのグアニジノ基は、ニトロ、p-トルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、p-メトキシベンゼンスルホニル、4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼンスルホニル(Mds)、1,3,5-トリメチルフェニルスルホニル(Mts)等で保護される。システインのチオール基は、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセチルアミノメチル エチルカルバモイル、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル(Tmb)等で保護され、セリンのヒドロキシル基は、ベンジル、t-ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニルなどで保護される。
カルボキシ官能基の保護基としては、ベンジルエステル(OBzl)、シクロヘキシルエステル(Chx)、4-ニトロベンジルエステル(ONb)、t-ブチルエステル(OtBu)、4-ピリジルメチルエステル(OPic)等が例示される。アミノ及びカルボキシル基以外の官能基を有するアルギニン、システイン、及びセリンなどの特定のアミノ酸は、適当な保護基で保護するのが望ましいことが多い。例えば、アルギニンのグアニジノ基は、ニトロ、p-トルエンスルホニル、ベンジルオキシカルボニル、アダマンチルオキシカルボニル、p-メトキシベンゼンスルホニル、4-メトキシ-2,6-ジメチルベンゼンスルホニル(Mds)、1,3,5-トリメチルフェニルスルホニル(Mts)等で保護される。システインのチオール基は、p-メトキシベンジル、トリフェニルメチル、アセチルアミノメチル エチルカルバモイル、4-メチルベンジル、2,4,6-トリメチルベンジル(Tmb)等で保護され、セリンのヒドロキシル基は、ベンジル、t-ブチル、アセチル、テトラヒドロピラニルなどで保護される。
上掲のStewart及びYoungは、ペプチド調製のための詳細な情報を提供する。α-アミノ酸の保護は第14-18頁に記載され、側鎖ブロックは第18-24頁に記載されている。アミン、ヒドロキシル及びスルフヒドリル官能基の保護基の表が第149-151頁に与えられている。
所望のアミノ酸配列が完成した後、液体HF及び一又は複数のイオウ含有捕捉剤などで処理することにより中間体ペプチドを樹脂支持体から取り外すが、それらの薬剤はペプチドを樹脂から切断するのみならず残っている側鎖保護基も切断する。HF切断の後、ペプチド残基をエーテルで洗浄し、水性アセトニトリル及び酢酸で洗浄することにより樹脂から抽出する。
好ましくは、ポリペプチド中の残基のアルキル化(例えば、メチオニン、システイン、及びチロシン残基のアルキル化)を回避するために、チオ-クレゾール及びクレゾール捕捉剤混合物を使用する。
所望のアミノ酸配列が完成した後、液体HF及び一又は複数のイオウ含有捕捉剤などで処理することにより中間体ペプチドを樹脂支持体から取り外すが、それらの薬剤はペプチドを樹脂から切断するのみならず残っている側鎖保護基も切断する。HF切断の後、ペプチド残基をエーテルで洗浄し、水性アセトニトリル及び酢酸で洗浄することにより樹脂から抽出する。
好ましくは、ポリペプチド中の残基のアルキル化(例えば、メチオニン、システイン、及びチロシン残基のアルキル化)を回避するために、チオ-クレゾール及びクレゾール捕捉剤混合物を使用する。
他の一般的手法
この発明のペプチド類似化合物は、(「Principles of Peptide synthesis」M. Bodanszky, Springer-Verlag, 第2版, 1993; 「Synthetic Peptides: A Users Guide」, G.A. Grant, 編, W.H. Freeman及び共同研究者, 1992; 及びそれらに挙げられた参考文献)等の研究論文に記載されたペプチド合成の方法、あるいは当業者に一般的に知られた方法によっても便利に調製される。ペプチド類似物の性質を持つ(即ち、2又はそれ以上のアミノ酸間の標準的なアミド結合以外を含む)この発明の化合物の合成は、実施例6に記載する方法を拡張することにより、及び「Comprehensive Organic Transformations」, R.C. Larock, VCH出版, 1989に記載された方法により、及び当業者に一般的に知られた方法により調製される。
請求項1の化合物について、アミド結合(-C(=O)-NH-)がアミド等価(Ai)結合、例えば、(-C(=S)-NH-)、(-S(=O)2-NH-)、-CH2-NH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シス及びトランス)、-C(=O)-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(CN)-NH-、-O-C(=O)-NH-、及び-CH2-SO-で置換されている場合、この分野で知られたアミド置換方法が用いられる。以下の参考文献は、これらの代替的結合部分を含むアミド等価結合の調製を記載している:Spatola, A.F., Vega Data 1(3):「Peptid Backbone Modification」(一般的概説)(Mar 1983), Spatola, A.F., 「Chemistry and biochemistry of Amino Acids peptides and Proteins」, B. Weinstein, 編, Marcel Dekker, new York, P. 267 (1983); Morley Trends Pharm. sci. pp. 463-468; Hudson等, Int. J. Pept. Prot. Res. 14: 17-185 (1979)(-CH2NH-, -CH2CH2-); Spatola等, Life Sci. 38: 1243-1249 (1986)(-CH2-S-); Hann, J. Chem. Soc. Perkin. trans. I 307-314 (1982)(-CH=CH-, シス及びトランス); Almquist等, J. Med. Chem. 23: 1392-1398 (1980)(-C(=O)-CH2-); Jennings-White等, Tetrahedron Lett. 23: (1982)(-C(=O)-CH2-); Szelke等, EP 出願番号 45665 (1982) Chem Abs: 9739405 (1982)(-CH(OH)-CH2-); Holladay等, Tetrahedron Lett. 24: 4401-4404 (1983)(-C(OH)-CH2-); Hruby, Life Sci, 31: 189-199 (1982)(-CH2S-); Cho等, Science 261: 1303-1305 (1993)(-O-C(=O)-NH-); Sherman等, Biochem. Biophys. Res. Comm. 162(3): 1126-1132 (1989)(-C(=S)-NH-); Calcagni等, Int. J. Peptide Protein Res. 34: 319-324 (1989)(-S(=O)2-NH-); TenBrink, J. Org. Chem. 52: 418-422 (1987) -CH2-O-)。
この発明のペプチド類似化合物は、(「Principles of Peptide synthesis」M. Bodanszky, Springer-Verlag, 第2版, 1993; 「Synthetic Peptides: A Users Guide」, G.A. Grant, 編, W.H. Freeman及び共同研究者, 1992; 及びそれらに挙げられた参考文献)等の研究論文に記載されたペプチド合成の方法、あるいは当業者に一般的に知られた方法によっても便利に調製される。ペプチド類似物の性質を持つ(即ち、2又はそれ以上のアミノ酸間の標準的なアミド結合以外を含む)この発明の化合物の合成は、実施例6に記載する方法を拡張することにより、及び「Comprehensive Organic Transformations」, R.C. Larock, VCH出版, 1989に記載された方法により、及び当業者に一般的に知られた方法により調製される。
請求項1の化合物について、アミド結合(-C(=O)-NH-)がアミド等価(Ai)結合、例えば、(-C(=S)-NH-)、(-S(=O)2-NH-)、-CH2-NH-、-CH2-S-、-CH2-O-、-CH2-CH2-、-CH=CH-(シス及びトランス)、-C(=O)-CH2-、-CH(OH)-CH2-、-CH(CN)-NH-、-O-C(=O)-NH-、及び-CH2-SO-で置換されている場合、この分野で知られたアミド置換方法が用いられる。以下の参考文献は、これらの代替的結合部分を含むアミド等価結合の調製を記載している:Spatola, A.F., Vega Data 1(3):「Peptid Backbone Modification」(一般的概説)(Mar 1983), Spatola, A.F., 「Chemistry and biochemistry of Amino Acids peptides and Proteins」, B. Weinstein, 編, Marcel Dekker, new York, P. 267 (1983); Morley Trends Pharm. sci. pp. 463-468; Hudson等, Int. J. Pept. Prot. Res. 14: 17-185 (1979)(-CH2NH-, -CH2CH2-); Spatola等, Life Sci. 38: 1243-1249 (1986)(-CH2-S-); Hann, J. Chem. Soc. Perkin. trans. I 307-314 (1982)(-CH=CH-, シス及びトランス); Almquist等, J. Med. Chem. 23: 1392-1398 (1980)(-C(=O)-CH2-); Jennings-White等, Tetrahedron Lett. 23: (1982)(-C(=O)-CH2-); Szelke等, EP 出願番号 45665 (1982) Chem Abs: 9739405 (1982)(-CH(OH)-CH2-); Holladay等, Tetrahedron Lett. 24: 4401-4404 (1983)(-C(OH)-CH2-); Hruby, Life Sci, 31: 189-199 (1982)(-CH2S-); Cho等, Science 261: 1303-1305 (1993)(-O-C(=O)-NH-); Sherman等, Biochem. Biophys. Res. Comm. 162(3): 1126-1132 (1989)(-C(=S)-NH-); Calcagni等, Int. J. Peptide Protein Res. 34: 319-324 (1989)(-S(=O)2-NH-); TenBrink, J. Org. Chem. 52: 418-422 (1987) -CH2-O-)。
以下の代表的「R」基は、上記の図式のアルキル化によりLFA-1アンタゴニストに導入することができる。
ここで、図式Iの「R」が、アミノ酸lys、orn又はDAPAから調製される、上記の代表的ニトリルの還元、又は保護された(例えばFMOC)アミノアルキルハライドから調製されるアルキルアミンである場合、周知の手法により尿素類、カルバメート及びスルホンアミドを含むTの誘導体を作製する合成経路が利用できる。
ここで、図式Iの「R」が、アミノ酸lys、orn又はDAPAから調製される、上記の代表的ニトリルの還元、又は保護された(例えばFMOC)アミノアルキルハライドから調製されるアルキルアミンである場合、周知の手法により尿素類、カルバメート及びスルホンアミドを含むTの誘導体を作製する合成経路が利用できる。
鍵となる中間体(4)は、種々のアルキンと結合して種々の長さのアルキルリンカーを生成する。例えば、3炭素リンカーは、図式IIIaに従って製造した中間体(5)に(4)をカップリングさせることにより製造できる。
図式IIIa
図式IIIa
図式Xは、5原子アルキルリンカーの合成を例示し、遠位基「D」は5-員芳香族環である。好ましい環は、チオフェン、フラン、チアゾール及びオキサゾールを含み、Z1はO又はSであり、Y2、Y3又はY4はN又はCHから選択される。
図式X
図式X
図式XIIは、3−5原子オキサジアゾールリンカーの合成を例示し、遠位基「D」はフェニル又はhetである。
図式XII
オキサジアゾールは、ヒドロキシアミジンと活性化カルボン酸との脱水条件下での組み合わせから調製される。ヒドロキシアミジンは、ニトリルとヒドロキシアミンとの反応を介して便利に調製される。
以下のような化合物が調製される:
図式XII
オキサジアゾールは、ヒドロキシアミジンと活性化カルボン酸との脱水条件下での組み合わせから調製される。ヒドロキシアミジンは、ニトリルとヒドロキシアミンとの反応を介して便利に調製される。
以下のような化合物が調製される:
図式XIIIは、5原子アミノテトラゾールリンカーの合成を例示し、遠位基「D」はフェニル又はhetである。
図式XIII
アミノテトラゾール調製の鍵となる工程は、5-ハロ-1-フェニルテトラゾールとアミンとの反応である。アミノテトラゾールは、N-ブロモスクシンイミド及びアジ化ナトリウムのフェニルイソシアニドとの相転移条件下での反応から形成される。
左側アミノ酸を付加するためのカルボキシレートにおける脱保護及びカップリングは、他の化合物について既に述べたように実施する。
図式XIII
アミノテトラゾール調製の鍵となる工程は、5-ハロ-1-フェニルテトラゾールとアミンとの反応である。アミノテトラゾールは、N-ブロモスクシンイミド及びアジ化ナトリウムのフェニルイソシアニドとの相転移条件下での反応から形成される。
左側アミノ酸を付加するためのカルボキシレートにおける脱保護及びカップリングは、他の化合物について既に述べたように実施する。
E.発明の実施の形態
優れた免疫抑制効果は、LFA-1アンタゴニストの高用量での初期誘発と、それに続くアンタゴニストの低用量での長時間処置を用いた処理療法で見られる。
典型的には、本発明の方法で用いられるLFA-1アンタゴニストは、それを適当なpHで室温において、そして所定の純度で、生理学的に許容される担体、即ち用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性の担体と混合することにより製剤される。製剤のpHは主に特定の用途及びアンタゴニストの濃度に依存するが、ともかく好ましい範囲は約3から約8である。pH5の酢酸塩バッファー中の製剤は好ましい実施態様である。ここで用いるためのLFA-1アンタゴニストは、好ましくは無菌である。LFA-1アンタゴニストは通常固体組成物として貯蔵されるが、凍結製剤又は水溶液も可能である。
優れた免疫抑制効果は、LFA-1アンタゴニストの高用量での初期誘発と、それに続くアンタゴニストの低用量での長時間処置を用いた処理療法で見られる。
典型的には、本発明の方法で用いられるLFA-1アンタゴニストは、それを適当なpHで室温において、そして所定の純度で、生理学的に許容される担体、即ち用いられる用量及び濃度で受容者に非毒性の担体と混合することにより製剤される。製剤のpHは主に特定の用途及びアンタゴニストの濃度に依存するが、ともかく好ましい範囲は約3から約8である。pH5の酢酸塩バッファー中の製剤は好ましい実施態様である。ここで用いるためのLFA-1アンタゴニストは、好ましくは無菌である。LFA-1アンタゴニストは通常固体組成物として貯蔵されるが、凍結製剤又は水溶液も可能である。
アンタゴニスト組成物は、良好な医学的実務に合致する方式で製剤され、調薬され、そして投与される。このときに考慮する因子は、治療される特定の疾患、治療される特定の哺乳動物、個々の患者の臨床的状態、疾病の原因、薬剤の送達部位、投与方法、投与の日程計画、及び医療実務者に知られた他の因子を含む。投与されるLFA-1アンタゴニストの「治療的有効量」は、そのような考察によって決定され、慢性関節リウマチ、多発性硬化症、喘息、乾癬(局所又は全身)の治療、免疫刺激物の寛容を含む免疫反応の抑制、宿主又は逆による移植片の拒絶をもたらす免疫反応の防止、又は移植された移植片の生存の延長を含むLFA-1媒介疾患の防止、改善、又は治療に必要な最小量である。このような量は、好ましくは宿主に毒性な量、又は宿主を感染に対して更に有意に感受性とする量より少ない。
一般的な提案として、腸管外投与される調薬当たりのLFA-1アンタゴニストの初期の製薬的有効量は、患者体重1kg当たり1日に約0.1から20mgであり、用いられるLFA-1アンタゴニストの典型的な初期範囲は0.3から15mg/kg/日である。
LFA-1アンタゴニストは、経口、局所、経皮、腸管外、皮下、腹腔内、肺内、及び鼻内、そして局所的免疫抑制治療が望まれる場合は、病変部内(移植の前に灌流その他で移植片にアンタゴニストを接触させることを含む)を含む任意の適当な手段によって投与される。腸管外注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与を含む。乾癬のために好ましい投与方法は、感染領域の極近傍での局所である。
一般的な提案として、腸管外投与される調薬当たりのLFA-1アンタゴニストの初期の製薬的有効量は、患者体重1kg当たり1日に約0.1から20mgであり、用いられるLFA-1アンタゴニストの典型的な初期範囲は0.3から15mg/kg/日である。
LFA-1アンタゴニストは、経口、局所、経皮、腸管外、皮下、腹腔内、肺内、及び鼻内、そして局所的免疫抑制治療が望まれる場合は、病変部内(移植の前に灌流その他で移植片にアンタゴニストを接触させることを含む)を含む任意の適当な手段によって投与される。腸管外注入は、筋肉内、静脈内、動脈内、腹膜内、又は皮下投与を含む。乾癬のために好ましい投与方法は、感染領域の極近傍での局所である。
LFA-1アンタゴニストは、現在問題とされる疾病の予防又は治療に使用されている一又は複数の薬剤とともに製剤する必要はないが、場合によってはそのようにされる。例えば、慢性関節リウマチでは、LFA-1アンタゴニストはグルココルチコステロイドと組み合わせてもよい。さらに、T細胞レセプターペプチド療法は、自己免疫性脳脊髄炎の臨床的徴候の好ましい添加剤治療である(Dffner等, 上掲)。移植のために、LFA-1アンタゴニストを、上記で定義した免疫抑制剤、例えばシクロスポリンAと同時に又は別に投与して、免疫抑制剤効果を変調させてもよい。そのような他の薬剤の有効量は、製剤中に存在するLFA-1アンタゴニストの量、治療する疾患の型、及び上記の他の因子に依存する。
上記の種々の自己免疫疾患は、疾患の結果として攻撃下にある自己抗原に対して寛容を誘発する様な方式で、LFA-1により治療される。この点において自己免疫疾患は宿主対移植片拒絶に類似しており、同様の方式でLFA-1アンタゴニストで治療される。しかしながらこれらの疾患においては、移植前の移植組織での場合とは異なり、患者は既に標的抗原を備えている。よって、そのような患者においては、従来の方法により、例えばシクロスポリンAの従来の使用又は他の従来の免疫抑制剤(単独又はLFA-1アンタゴニストとともに)により免疫抑制の過渡的状態を誘発及び維持する、あるいは寛解(自己免疫反応の病理学的又は機能的徴候が消失又は有意に減少する)時期が始まるまで患者を監視するのが望ましい。
本発明は、以下の実施例を参照することにより更に良く理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限するものではない。全ての引用文献は、参考として取り入れるものとする。
上記の種々の自己免疫疾患は、疾患の結果として攻撃下にある自己抗原に対して寛容を誘発する様な方式で、LFA-1により治療される。この点において自己免疫疾患は宿主対移植片拒絶に類似しており、同様の方式でLFA-1アンタゴニストで治療される。しかしながらこれらの疾患においては、移植前の移植組織での場合とは異なり、患者は既に標的抗原を備えている。よって、そのような患者においては、従来の方法により、例えばシクロスポリンAの従来の使用又は他の従来の免疫抑制剤(単独又はLFA-1アンタゴニストとともに)により免疫抑制の過渡的状態を誘発及び維持する、あるいは寛解(自己免疫反応の病理学的又は機能的徴候が消失又は有意に減少する)時期が始まるまで患者を監視するのが望ましい。
本発明は、以下の実施例を参照することにより更に良く理解されるであろう。しかしながら、それらは本発明の範囲を制限するものではない。全ての引用文献は、参考として取り入れるものとする。
(実施例)
実施例1
293細胞からの全長LFA-1の調製及び精製
LFA-1cDNA発現ベクターの作成
293細胞での発現のために、ヒトCD11a(αL)及びCD18(β2)の両方の配列を持ち、各々がCMVプロモーターで離間されているプラスミドを以下のように作成した。全長CD18cDNAを含むプラスミド、pRKCD18を、制限酵素HpaI及びAvrIIで切断した。全長CD11acDNAを含むプラスミドpRKCD11aを酵素TaqIメチラーゼで処理して2つのXmnI部位の1つをメチル化し、次いでXmnI及びSpeIで切断した。CD18コード化配列、CMVプロモーター、抗生物質耐性遺伝子及び他のプラスミド配列を含むpRKCD18消化物からの断片を、CD11aコード化配列及びCMVプロモーターを含むpRKCD11a消化物からの断片と結合させた。SpeI及びAvrII粘着末端は適合性であり、互いに結合した。HpaI及びXmnI末端はともに平滑であり、互いに結合してpRKLFAa+bプラスミドを生成した。
LFA-1発現293細胞系の生成
ヒトLFA-1を発現する細胞系は、293細胞を、既に記載されている方法を用いてaL(CD11a)及びb2(CD18)サブユニットに対する全長cDNAを含むプラスミド(pRK LFAa+b)で、RSVプロモーターの制御下でG418耐性マーカーをコードするpRSVneoとともに同時形質移入することにより生成した(Bodary, Napier及びMcLean, J. Biol. Chem., 264, 32, 18859-18862, 1989)。0.8mg/mlのG418の存在下での20日の成長の際、Lサブユニット(フルオレセインイソチオシアネート標識モノクローナル抗体クローン25.3、カタログ番号# 0860, AMAC, Inc.)又はb2サブユニット複合体(フィコエリスリン標識MHM23)に対するモノクローナル抗体での2色FACS(蛍光活性化セルソーター)を用いて、薬剤耐性細胞の集団をLFA-1発現のために選択した(MHM23抗体の参考文献:Hildreth JEK, 及びaugust JT, J. Immunol., 134, 3272-3280, 1985)。3回のFACSの後、クローン集団を単離し(クローン19)、スキャッチャード分析により細胞当たり約106LFA-1のレセプター数を決定した。この細胞系を、無血清懸濁培養条件下で成長させてLFA-1の精製のための細胞ペレットを生成した。
実施例1
293細胞からの全長LFA-1の調製及び精製
LFA-1cDNA発現ベクターの作成
293細胞での発現のために、ヒトCD11a(αL)及びCD18(β2)の両方の配列を持ち、各々がCMVプロモーターで離間されているプラスミドを以下のように作成した。全長CD18cDNAを含むプラスミド、pRKCD18を、制限酵素HpaI及びAvrIIで切断した。全長CD11acDNAを含むプラスミドpRKCD11aを酵素TaqIメチラーゼで処理して2つのXmnI部位の1つをメチル化し、次いでXmnI及びSpeIで切断した。CD18コード化配列、CMVプロモーター、抗生物質耐性遺伝子及び他のプラスミド配列を含むpRKCD18消化物からの断片を、CD11aコード化配列及びCMVプロモーターを含むpRKCD11a消化物からの断片と結合させた。SpeI及びAvrII粘着末端は適合性であり、互いに結合した。HpaI及びXmnI末端はともに平滑であり、互いに結合してpRKLFAa+bプラスミドを生成した。
LFA-1発現293細胞系の生成
ヒトLFA-1を発現する細胞系は、293細胞を、既に記載されている方法を用いてaL(CD11a)及びb2(CD18)サブユニットに対する全長cDNAを含むプラスミド(pRK LFAa+b)で、RSVプロモーターの制御下でG418耐性マーカーをコードするpRSVneoとともに同時形質移入することにより生成した(Bodary, Napier及びMcLean, J. Biol. Chem., 264, 32, 18859-18862, 1989)。0.8mg/mlのG418の存在下での20日の成長の際、Lサブユニット(フルオレセインイソチオシアネート標識モノクローナル抗体クローン25.3、カタログ番号# 0860, AMAC, Inc.)又はb2サブユニット複合体(フィコエリスリン標識MHM23)に対するモノクローナル抗体での2色FACS(蛍光活性化セルソーター)を用いて、薬剤耐性細胞の集団をLFA-1発現のために選択した(MHM23抗体の参考文献:Hildreth JEK, 及びaugust JT, J. Immunol., 134, 3272-3280, 1985)。3回のFACSの後、クローン集団を単離し(クローン19)、スキャッチャード分析により細胞当たり約106LFA-1のレセプター数を決定した。この細胞系を、無血清懸濁培養条件下で成長させてLFA-1の精製のための細胞ペレットを生成した。
細胞抽出(全ての手法は0-4℃における)
凍結293細胞を、5容量の0.3Mスクロース/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2/2mg/mlアプロチニンpH7.4中に、ポリトロンホモジナイザー(Brinkman)を用いて約8000rpmで懸濁させた。均一な懸濁物が得られたら、細胞を約20,000rpmで1分間ホモジナイズした。次いで、フェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF、100mMイソプロパノール中)をホモジネートに最終濃度1mMで添加し、ホモジネートを21,000xgで40分間遠心分離した。上清を捨て、ペレットを、上記のスクロースバッファーと等容量の1%のトリトンX-100(超純粋)/0.15MNaCl/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2/20mg/mlアプロチニン/1mMPMSFpH7.4中に懸濁させた。細胞をポリトロンで約8000rpmにおいて簡単にホモジナイズし、次いでロッカーに30分間置いた。抽出物を上記にように遠心分離して上清を保存した。
凍結293細胞を、5容量の0.3Mスクロース/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2/2mg/mlアプロチニンpH7.4中に、ポリトロンホモジナイザー(Brinkman)を用いて約8000rpmで懸濁させた。均一な懸濁物が得られたら、細胞を約20,000rpmで1分間ホモジナイズした。次いで、フェニルメタンスルホニルフルオリド(PMSF、100mMイソプロパノール中)をホモジネートに最終濃度1mMで添加し、ホモジネートを21,000xgで40分間遠心分離した。上清を捨て、ペレットを、上記のスクロースバッファーと等容量の1%のトリトンX-100(超純粋)/0.15MNaCl/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2/20mg/mlアプロチニン/1mMPMSFpH7.4中に懸濁させた。細胞をポリトロンで約8000rpmにおいて簡単にホモジナイズし、次いでロッカーに30分間置いた。抽出物を上記にように遠心分離して上清を保存した。
レンチルレクチンカラム
約3から4カラム容量の細胞抽出物を、0.1%トリトンX-100/0.15MNaCl/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2pH7.4で平衡化したレンチルレクチンセファロースカラム(Pharmacia)上に15cm/時間で負荷した。試料を負荷したら、カラムを平衡化バッファーでA280nmがベースラインに達するまで洗浄した。LFA-1を、平衡化バッファー中の0.5Mのa-メチルマンノシドで溶離した。回収を最大にするため、LFA-1が出現したら溶離を停止し、カラムを終夜溶離液中で放置し、次いで溶離を再開した。
Qセファロースカラム
レンチル溶離物を等量の0.1%トリトンX-100/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2pH7.4で希釈し、同じバッファーで平衡化したQセファロース高性能カラム(Pharmacia)上に15cm/時間で負荷した。試料を負荷したら、カラムをA280nmがベースラインに達するまで平衡化バッファーで、次いで1%オクチルグルコシド/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2pH7.4でトリトンX-100が除去されるまで洗浄した。LFA-1を、10カラム容量の同じバッファー中の0から0.3MのNaCl勾配で溶離した。画分をSDS PAGEで分析し、ピーク画分をプールして-70℃で凍結貯蔵した。
約3から4カラム容量の細胞抽出物を、0.1%トリトンX-100/0.15MNaCl/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2pH7.4で平衡化したレンチルレクチンセファロースカラム(Pharmacia)上に15cm/時間で負荷した。試料を負荷したら、カラムを平衡化バッファーでA280nmがベースラインに達するまで洗浄した。LFA-1を、平衡化バッファー中の0.5Mのa-メチルマンノシドで溶離した。回収を最大にするため、LFA-1が出現したら溶離を停止し、カラムを終夜溶離液中で放置し、次いで溶離を再開した。
Qセファロースカラム
レンチル溶離物を等量の0.1%トリトンX-100/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2pH7.4で希釈し、同じバッファーで平衡化したQセファロース高性能カラム(Pharmacia)上に15cm/時間で負荷した。試料を負荷したら、カラムをA280nmがベースラインに達するまで平衡化バッファーで、次いで1%オクチルグルコシド/20mMHEPES/5mMCaCl2/5mMMgCl2pH7.4でトリトンX-100が除去されるまで洗浄した。LFA-1を、10カラム容量の同じバッファー中の0から0.3MのNaCl勾配で溶離した。画分をSDS PAGEで分析し、ピーク画分をプールして-70℃で凍結貯蔵した。
実施例2
ICAM-1イムノアドヘシン
ヒトICAM-1-イムノアドヘシンの発現のためのプラスミド
ヒトICAM-1イムノアドヘシンの発現のためのプラスミドを作成し、pRK.5dICAMGaIgと命名した。このプラスミドは、CMV(サイトメガロウイルス)プロモーター及びエンハンサー領域、リボプローブ作成用SP6プロモーター、ICAM-1の5つの免疫グロブリン様ドメイン、ゲネナーゼ(サブチリシンの遺伝子的に加工された形態)に認識される6つのアミノ酸切断部位、ヒトIgGからのFc領域、SV40初期ポリアデニル化部位、SV40複製開始点、細菌複製開始点、及びアンピシリン耐性のための細菌遺伝子コード化を含む。
このプラスミドを、2つの他のプラスミドからの断片を用いて作成した。第1のプラスミド、pRKICAMm.2は、全長ICAM-1の発現のためのプラスミドである。ICAM-1の5つの免疫グロブリン様ドメインを含む断片をPCRにより生成するのに、次の2つのプライマーを用いた:1)ICAM-1コード化配列-5' TGC CTT TCT CTC CAC AG3'のベクター配列5'の一部と相同性の17bpの正方向プライマー、及び2)Ig-様ドメイン5の3'末端における7アミノ酸と相同性でプロテアーゼ切断部位-5' GG TGG GCA CAG AGT GTA GTG CGC AGC CTC ATA CCG GGG GGA GAG CAC A 3'のコード化配列を含む48bpの逆方向プライマー。PCR反応は、0.2μgのpRKICAMm.2、10OD/mlでの1μlの正方向プライマー、10OD/mlでの2μlの逆方向プライマー、各0.2mMのdATP、dCTP、dGTP、及びdTTP、0.5mMの付加的MgCl2、1xVENTポリメラーゼバッファー(New England Biolabs)、及び2単位/μlでの1μlのVENTポリメラーゼ(New England Biolabs)を使用した。反応は、98℃で5'を変性させ、次の温度:98℃1"、98℃10"、60℃1"、60℃1'、72℃1"、72℃1'を通して20回サイクルさせた。反応を72℃で20'延長した後に4℃に終夜保持した。この反応は、1579bpの断片を生成し、それはキアクイック-スピン(Qiaquick-spin)PCR精製キット(Qiagen)を用いて精製し、制限酵素CIaI及びDraIII(New England Biolabs)で消化した。得られた1515bpの断片を1xTBE中の5%アクリルアミドゲル上でゲル精製し、0.1xTBE中で電気溶離させ、スピンバインド(SpinBind)カラム(FMC)で精製した。この挿入断片は、ICAM-1の最初の5つの免疫グロブリンドメイン及びゲネナーゼ切断部位を含む。
第2のプラスミド、trkcfcgenは、同じプロテアーゼ切断部位を含むTrkCイムノアドヘシンの発現のためのプラスミドである。このプラスミドをClaI(New England Biolabs)で完全に消化した。次いでこの材料を、最適に次ぐ量の酵素を用いてDraIII(New England Biolabs)で消化し、部分的に切断された一連の断片を生成した。望まれる5378bpの断片を1xTBE(BRL)中で走らせた0.6%GTGアガロース(FMC)ゲル上で単離し、0.1X TBE中で電気溶離した。材料を、最初はブタノール、次いでフェノール、次いでクロロホルムで抽出し、0.1容量の3M酢酸ナトリウム、pH7.0及び2.5容量のEtOHで析出させた。このベクター断片は、ICAM-1の最初の5つの免疫グロブリンドメイン及びプロテアーゼ切断部位以外の上記全てのプラスミドの特徴を含む。
上記2つの断片を、挿入物:ベクター比率3:1で、約50ngの1xリガーゼバッファー中のベクター及び2μlの400単位/μlのリガーゼ(New England Biolabs)を用いて、室温で2時間結合させた。反応物の半分を標準的方法によってMM294競合細胞に移した。
ICAM-1イムノアドヘシン
ヒトICAM-1-イムノアドヘシンの発現のためのプラスミド
ヒトICAM-1イムノアドヘシンの発現のためのプラスミドを作成し、pRK.5dICAMGaIgと命名した。このプラスミドは、CMV(サイトメガロウイルス)プロモーター及びエンハンサー領域、リボプローブ作成用SP6プロモーター、ICAM-1の5つの免疫グロブリン様ドメイン、ゲネナーゼ(サブチリシンの遺伝子的に加工された形態)に認識される6つのアミノ酸切断部位、ヒトIgGからのFc領域、SV40初期ポリアデニル化部位、SV40複製開始点、細菌複製開始点、及びアンピシリン耐性のための細菌遺伝子コード化を含む。
このプラスミドを、2つの他のプラスミドからの断片を用いて作成した。第1のプラスミド、pRKICAMm.2は、全長ICAM-1の発現のためのプラスミドである。ICAM-1の5つの免疫グロブリン様ドメインを含む断片をPCRにより生成するのに、次の2つのプライマーを用いた:1)ICAM-1コード化配列-5' TGC CTT TCT CTC CAC AG3'のベクター配列5'の一部と相同性の17bpの正方向プライマー、及び2)Ig-様ドメイン5の3'末端における7アミノ酸と相同性でプロテアーゼ切断部位-5' GG TGG GCA CAG AGT GTA GTG CGC AGC CTC ATA CCG GGG GGA GAG CAC A 3'のコード化配列を含む48bpの逆方向プライマー。PCR反応は、0.2μgのpRKICAMm.2、10OD/mlでの1μlの正方向プライマー、10OD/mlでの2μlの逆方向プライマー、各0.2mMのdATP、dCTP、dGTP、及びdTTP、0.5mMの付加的MgCl2、1xVENTポリメラーゼバッファー(New England Biolabs)、及び2単位/μlでの1μlのVENTポリメラーゼ(New England Biolabs)を使用した。反応は、98℃で5'を変性させ、次の温度:98℃1"、98℃10"、60℃1"、60℃1'、72℃1"、72℃1'を通して20回サイクルさせた。反応を72℃で20'延長した後に4℃に終夜保持した。この反応は、1579bpの断片を生成し、それはキアクイック-スピン(Qiaquick-spin)PCR精製キット(Qiagen)を用いて精製し、制限酵素CIaI及びDraIII(New England Biolabs)で消化した。得られた1515bpの断片を1xTBE中の5%アクリルアミドゲル上でゲル精製し、0.1xTBE中で電気溶離させ、スピンバインド(SpinBind)カラム(FMC)で精製した。この挿入断片は、ICAM-1の最初の5つの免疫グロブリンドメイン及びゲネナーゼ切断部位を含む。
第2のプラスミド、trkcfcgenは、同じプロテアーゼ切断部位を含むTrkCイムノアドヘシンの発現のためのプラスミドである。このプラスミドをClaI(New England Biolabs)で完全に消化した。次いでこの材料を、最適に次ぐ量の酵素を用いてDraIII(New England Biolabs)で消化し、部分的に切断された一連の断片を生成した。望まれる5378bpの断片を1xTBE(BRL)中で走らせた0.6%GTGアガロース(FMC)ゲル上で単離し、0.1X TBE中で電気溶離した。材料を、最初はブタノール、次いでフェノール、次いでクロロホルムで抽出し、0.1容量の3M酢酸ナトリウム、pH7.0及び2.5容量のEtOHで析出させた。このベクター断片は、ICAM-1の最初の5つの免疫グロブリンドメイン及びプロテアーゼ切断部位以外の上記全てのプラスミドの特徴を含む。
上記2つの断片を、挿入物:ベクター比率3:1で、約50ngの1xリガーゼバッファー中のベクター及び2μlの400単位/μlのリガーゼ(New England Biolabs)を用いて、室温で2時間結合させた。反応物の半分を標準的方法によってMM294競合細胞に移した。
ICAM-1-イムノアドヘシン発現293細胞系の生成
ICAM-1-イムノアドヘシンを発現する細胞系は、LFA-1細胞系について既に記載したように、293細胞に、ヒトICAM-1の5つの免疫グロブリンドメインをコードするcDNAを、ヒトFc配列(pRK.5dICAMGaIg)の上流にpRSVneoとともに形質移入することにより生成させた。0.8mg/mlG418での選択の際に、薬剤耐性細胞の個々のクローンを単離した。これらのクローンの培地上清を、ヒトFcに対するポリクローナル抗体(カタログ番号# H10507, H10700)を用いて、ELISAによりヒトICAM-1-イムノアドヘシンの発現について検定した。FcELISAで測定して約1mg/mlのICAM-1-イムノアドヘシンを発現するクローナル細胞系は、ヒトICAM-1に対するモノクローナル抗体(AMACクローン84H10, カタログ番号 # 0544)と反応することがわかった。この細胞系を無血清培養条件下で成長させ、ICAM-1-イムノアドヘシンの精製のために培地上清を回収した。
ICAM-1-イムノアドヘシンを発現する細胞系は、LFA-1細胞系について既に記載したように、293細胞に、ヒトICAM-1の5つの免疫グロブリンドメインをコードするcDNAを、ヒトFc配列(pRK.5dICAMGaIg)の上流にpRSVneoとともに形質移入することにより生成させた。0.8mg/mlG418での選択の際に、薬剤耐性細胞の個々のクローンを単離した。これらのクローンの培地上清を、ヒトFcに対するポリクローナル抗体(カタログ番号# H10507, H10700)を用いて、ELISAによりヒトICAM-1-イムノアドヘシンの発現について検定した。FcELISAで測定して約1mg/mlのICAM-1-イムノアドヘシンを発現するクローナル細胞系は、ヒトICAM-1に対するモノクローナル抗体(AMACクローン84H10, カタログ番号 # 0544)と反応することがわかった。この細胞系を無血清培養条件下で成長させ、ICAM-1-イムノアドヘシンの精製のために培地上清を回収した。
ICAM-1:LFA-1レセプター結合アッセイ
(タンパク質/タンパク質アッセイ)
ヒトICAM-1:LFA-1レセプター結合アッセイ(PPFF)の進行方式を例示する模式図を図2に提供する。CD11a/CD18-ICAM-1相互作用の競合的阻害は、以下に記載する2つのタンパク質/タンパク質アッセイに従って既知量の阻害剤を添加することにより定量化した。
進行方式LFA-1:ICAM-1アッセイ(PPFF):
精製した全長組換えヒトLFA-1タンパク質を、0.02MHepes、0.15MNaCl、及び1mMMnCl2中で2.5μg/mlに希釈し、96-ウェルプレート(50μl/ウェル)を4℃で終夜コートする。プレートを洗浄バッファー(PBS中0.05%Tween20)で洗浄し、0.02MHepes、0.15MNaCl、及び1mMMnCl2中1%のBSAで室温において1時間ブロックする。プレートを洗浄する。アッセイ用バッファー(0.02MHepes、0.15MNaCl、及び1mMMnCl2中の0.5%BSA)で適当に希釈した5μl/ウェルの阻害剤を、2Xの最終濃度まで添加し、室温で1時間インキュベートする。アッセイ用バッファーに50ng/mlまで希釈した精製組換えヒト5ドメインICAM-Igの50μl/ウェルを添加し、室温で2時間インキュベートする。プレートを洗浄し、結合したICAM-Igをヤギ抗-HuIgG(Fc)-HRPで室温において1時間検出する。プレートを洗浄し、100μl/ウェルのTMB基質で10-30’室温で展開する。100μl/ウェルの1MH3PO4で比色展開を停止し、プレートリーダー上で450nMにおいて読み取る。
また、以下に記載する代替タンパク質/タンパク質アッセイ系も、CD11a/CD18-ICAM-1相互作用の競合的阻害を定量化する。
PLM2抗体捕捉LFA-1:ICAM-1アッセイ(PLM2):
ヒトCD18に対する非機能ブロックモノクローナル抗体であるPLM-2(Hildreth等, Molecular Immunology, Vol. 26, No. 9, pp. 883-895, 1989に記載されている)を、PBS中で5μg/mlまで希釈し、96-ウェル平底プレートを100μl/ウェルで4℃において終夜コートする。プレートをアッセイ用バッファー(0.02MHepes、0.15MNaCl、及び1mMMnCl2)中の0.5%BSAで室温において1時間ブロックする。プレートを、50mMトリスpH7.5、0.1MNaCl、0.05%Tween20及び1mMMnCl2で洗浄する。精製全長組換えヒトLFA-1タンパク質をアッセイ用バッファー中に2μg/mlに希釈し、100μl/ウェルでプレートに添加し、37℃で1時間インキュベートする。プレートを3X洗浄する。アッセイ用バッファーで適当に希釈した50μl/ウェルの阻害剤を2X最終濃度まで添加し、37℃で30’インキュベートする。
アッセイ用バッファーに161ng/mlまで希釈した精製組換えヒト5ドメインICAM-Igの50μl/ウェルを添加し、37℃で2時間インキュベートする。プレートを洗浄し、結合したICAM-Igをヤギ抗-HuIgG(Fc)-HRPで室温において1時間検出する。プレートを洗浄し、100μl/ウェルのTMB基質で5-10’室温で展開する。100μl/ウェルの1MH3PO4で比色展開を停止し、プレートリーダー上で450nMにおいて読み取る。
(タンパク質/タンパク質アッセイ)
ヒトICAM-1:LFA-1レセプター結合アッセイ(PPFF)の進行方式を例示する模式図を図2に提供する。CD11a/CD18-ICAM-1相互作用の競合的阻害は、以下に記載する2つのタンパク質/タンパク質アッセイに従って既知量の阻害剤を添加することにより定量化した。
進行方式LFA-1:ICAM-1アッセイ(PPFF):
精製した全長組換えヒトLFA-1タンパク質を、0.02MHepes、0.15MNaCl、及び1mMMnCl2中で2.5μg/mlに希釈し、96-ウェルプレート(50μl/ウェル)を4℃で終夜コートする。プレートを洗浄バッファー(PBS中0.05%Tween20)で洗浄し、0.02MHepes、0.15MNaCl、及び1mMMnCl2中1%のBSAで室温において1時間ブロックする。プレートを洗浄する。アッセイ用バッファー(0.02MHepes、0.15MNaCl、及び1mMMnCl2中の0.5%BSA)で適当に希釈した5μl/ウェルの阻害剤を、2Xの最終濃度まで添加し、室温で1時間インキュベートする。アッセイ用バッファーに50ng/mlまで希釈した精製組換えヒト5ドメインICAM-Igの50μl/ウェルを添加し、室温で2時間インキュベートする。プレートを洗浄し、結合したICAM-Igをヤギ抗-HuIgG(Fc)-HRPで室温において1時間検出する。プレートを洗浄し、100μl/ウェルのTMB基質で10-30’室温で展開する。100μl/ウェルの1MH3PO4で比色展開を停止し、プレートリーダー上で450nMにおいて読み取る。
また、以下に記載する代替タンパク質/タンパク質アッセイ系も、CD11a/CD18-ICAM-1相互作用の競合的阻害を定量化する。
PLM2抗体捕捉LFA-1:ICAM-1アッセイ(PLM2):
ヒトCD18に対する非機能ブロックモノクローナル抗体であるPLM-2(Hildreth等, Molecular Immunology, Vol. 26, No. 9, pp. 883-895, 1989に記載されている)を、PBS中で5μg/mlまで希釈し、96-ウェル平底プレートを100μl/ウェルで4℃において終夜コートする。プレートをアッセイ用バッファー(0.02MHepes、0.15MNaCl、及び1mMMnCl2)中の0.5%BSAで室温において1時間ブロックする。プレートを、50mMトリスpH7.5、0.1MNaCl、0.05%Tween20及び1mMMnCl2で洗浄する。精製全長組換えヒトLFA-1タンパク質をアッセイ用バッファー中に2μg/mlに希釈し、100μl/ウェルでプレートに添加し、37℃で1時間インキュベートする。プレートを3X洗浄する。アッセイ用バッファーで適当に希釈した50μl/ウェルの阻害剤を2X最終濃度まで添加し、37℃で30’インキュベートする。
アッセイ用バッファーに161ng/mlまで希釈した精製組換えヒト5ドメインICAM-Igの50μl/ウェルを添加し、37℃で2時間インキュベートする。プレートを洗浄し、結合したICAM-Igをヤギ抗-HuIgG(Fc)-HRPで室温において1時間検出する。プレートを洗浄し、100μl/ウェルのTMB基質で5-10’室温で展開する。100μl/ウェルの1MH3PO4で比色展開を停止し、プレートリーダー上で450nMにおいて読み取る。
実施例4
ヒトT細胞接着アッセイ
(細胞結合アッセイ)
ヒトT細胞接着比色アッセイを例示する模式図を図3に提示する。細胞接着アッセイは、ヒトTリンパ細胞系HuT78を用いて実施した。ヤギ抗-HuIgG(Fc)をPBS中で2μl/mlに希釈し、96-ウェルプレート50μl/ウェルで37℃において1時間コートした。プレートをPBSで洗浄し、PBS中の1%BSAで室温において1時間ブロックした。5ドメインICAM-IgをPBS中で100ng/mlに希釈し、50μl/ウェルを4℃でプレートO/Nに添加した。HuT細胞を100gで遠心分離し、5%CO2インキュベータ内で37℃において細胞ペレットを5mMのEDTAで約5’処理した。細胞を0.14MNaCl、0.02MHepes、0.2%グルコース及び0.1mMMnCl2(アッセイ用バッファー)中で洗浄して遠心分離した。細胞を3.0x106c/mlでアッセイ用バッファーに再懸濁させた。阻害剤をアッセイ用バッファー中で2X最終濃度に希釈し、HuT78細胞とともに室温で30’プレインキュベートした。100μl/ウェルの細胞及び阻害剤をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。100μl/ウェルのPBSを添加してプレートをシールし、100gで5’遠心分離した。非接着細胞をプレートからはじき出し、過剰のPBSを紙タオルに吸い取らせた。60μl/ウェルのp-ニトロフェニルn-アセチル-β-D-グルコサミニド(1000mlのクエン酸バッファーに0.257g)をプレートに添加し、37℃で1.5時間インキュベートした。90μl/ウェルの50mMグリシン/5mMEDTAで酵素反応を停止させ、プレートリーダーで450nMにおいて読み取った。5dICAM-IgへのHUT78細胞接着は、Landegren, U. (1984) J. Immunol. Methods 57, 379-388のp-ニトロフェニルn-アセチル-β-D-グルコサミニド法を用いて測定した。
ヒトT細胞接着アッセイ
(細胞結合アッセイ)
ヒトT細胞接着比色アッセイを例示する模式図を図3に提示する。細胞接着アッセイは、ヒトTリンパ細胞系HuT78を用いて実施した。ヤギ抗-HuIgG(Fc)をPBS中で2μl/mlに希釈し、96-ウェルプレート50μl/ウェルで37℃において1時間コートした。プレートをPBSで洗浄し、PBS中の1%BSAで室温において1時間ブロックした。5ドメインICAM-IgをPBS中で100ng/mlに希釈し、50μl/ウェルを4℃でプレートO/Nに添加した。HuT細胞を100gで遠心分離し、5%CO2インキュベータ内で37℃において細胞ペレットを5mMのEDTAで約5’処理した。細胞を0.14MNaCl、0.02MHepes、0.2%グルコース及び0.1mMMnCl2(アッセイ用バッファー)中で洗浄して遠心分離した。細胞を3.0x106c/mlでアッセイ用バッファーに再懸濁させた。阻害剤をアッセイ用バッファー中で2X最終濃度に希釈し、HuT78細胞とともに室温で30’プレインキュベートした。100μl/ウェルの細胞及び阻害剤をプレートに添加し、室温で1時間インキュベートした。100μl/ウェルのPBSを添加してプレートをシールし、100gで5’遠心分離した。非接着細胞をプレートからはじき出し、過剰のPBSを紙タオルに吸い取らせた。60μl/ウェルのp-ニトロフェニルn-アセチル-β-D-グルコサミニド(1000mlのクエン酸バッファーに0.257g)をプレートに添加し、37℃で1.5時間インキュベートした。90μl/ウェルの50mMグリシン/5mMEDTAで酵素反応を停止させ、プレートリーダーで450nMにおいて読み取った。5dICAM-IgへのHUT78細胞接着は、Landegren, U. (1984) J. Immunol. Methods 57, 379-388のp-ニトロフェニルn-アセチル-β-D-グルコサミニド法を用いて測定した。
実施例5
細胞増殖アッセイ(同時刺激アッセイ)
ヒトT細胞増殖アッセイを例示する模式図を図4に提示する。このアッセイは、抗原提示細胞との相互作用に当たり、T細胞レセプター及びLFA-1の結合により誘発される活性化によるリンパ球増殖のインビトロモデルである(Springer, Nature 346: 425 (1990))。
ミクロタイタープレート(Nunc 96 well ELISA認証)を、無菌のPBS中の2μg/mlのヤギ抗-ヒトFc(カタログ番号H10700)の50μl及び0.07μg/mlのCD3に対するモノクローナル抗体の50μlで4℃において終夜コートした。次の日に、コート溶液を吸引した。次いでプレートをPBSで2回洗浄し、100μlの17ng/mlの5d-ICAM-1IgGを37℃で4時間添加した。プレートをPBSで2回洗浄した後にCD4+T細胞を添加した。末梢血液からのリンパ球を健常な供与者から取り出したヘパリン化全血から分離した。代替的方法は、白血球搬出法を通して健常供与者から全血を得ることである。血液を塩水で1:1に希釈し、層状とし、2500xgで30分間LSM(100ml当たり6.2g Ficoll及び9.4g diztrizoate)(Organon Technica, NJ)上で遠心分離した。骨髄細胞枯渇剤法(Myeloclear, Cedarlane Labs, Hornby, Ontario, Canada)を用いて単球を枯渇させた。PBLを90%加熱不活性化ウシ胎児血清及び10%DMSO中に再懸濁し、分割し、液体窒素中で保存した。解凍した後、10%加熱不活性化ウシ胎児血清(Intergen, Purchase, Ny)、1mMピルビン酸ナトリウム、3mML-グルタミン、1mM非必須アミノ酸、500μg/mlのペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン(Gibco)を添加したRPMI1640培地(Gibco, Grand island, NY)中に細胞を再懸濁させた。
CD4+T細胞の精製は、ネガティブ選択法(ヒトCD4細胞回収カラムキット #CL110-5 Accurate)により得た。ミクロタイタープレート当たり100,000の精製CD4+T細胞(純度90%)を、100μlの培養培地(10%加熱不活性化FBS(Intergen)、0.1mM非必須アミノ酸、1nMピルビン酸ナトリウム、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン、10mMHepes及び2mMグルタミンを添加したRPMI1640培地(Gibco))中で、5%CO2中37℃において72時間培養した。培養開始時に阻害剤をプレートに添加した。これらの培地の増殖反応を、細胞回収前の最後の6時間の間に1μCi/ウェルのトリチル化チミジンを添加することにより測定した。放射活性標識を液体シンチレーションカウント(Packard96ウェル細胞回収器及びカウンター)により測定した。結果を1分当たりのカウント(cpm)で表す。
細胞増殖アッセイ(同時刺激アッセイ)
ヒトT細胞増殖アッセイを例示する模式図を図4に提示する。このアッセイは、抗原提示細胞との相互作用に当たり、T細胞レセプター及びLFA-1の結合により誘発される活性化によるリンパ球増殖のインビトロモデルである(Springer, Nature 346: 425 (1990))。
ミクロタイタープレート(Nunc 96 well ELISA認証)を、無菌のPBS中の2μg/mlのヤギ抗-ヒトFc(カタログ番号H10700)の50μl及び0.07μg/mlのCD3に対するモノクローナル抗体の50μlで4℃において終夜コートした。次の日に、コート溶液を吸引した。次いでプレートをPBSで2回洗浄し、100μlの17ng/mlの5d-ICAM-1IgGを37℃で4時間添加した。プレートをPBSで2回洗浄した後にCD4+T細胞を添加した。末梢血液からのリンパ球を健常な供与者から取り出したヘパリン化全血から分離した。代替的方法は、白血球搬出法を通して健常供与者から全血を得ることである。血液を塩水で1:1に希釈し、層状とし、2500xgで30分間LSM(100ml当たり6.2g Ficoll及び9.4g diztrizoate)(Organon Technica, NJ)上で遠心分離した。骨髄細胞枯渇剤法(Myeloclear, Cedarlane Labs, Hornby, Ontario, Canada)を用いて単球を枯渇させた。PBLを90%加熱不活性化ウシ胎児血清及び10%DMSO中に再懸濁し、分割し、液体窒素中で保存した。解凍した後、10%加熱不活性化ウシ胎児血清(Intergen, Purchase, Ny)、1mMピルビン酸ナトリウム、3mML-グルタミン、1mM非必須アミノ酸、500μg/mlのペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン(Gibco)を添加したRPMI1640培地(Gibco, Grand island, NY)中に細胞を再懸濁させた。
CD4+T細胞の精製は、ネガティブ選択法(ヒトCD4細胞回収カラムキット #CL110-5 Accurate)により得た。ミクロタイタープレート当たり100,000の精製CD4+T細胞(純度90%)を、100μlの培養培地(10%加熱不活性化FBS(Intergen)、0.1mM非必須アミノ酸、1nMピルビン酸ナトリウム、100単位/mlのペニシリン、100μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン、10mMHepes及び2mMグルタミンを添加したRPMI1640培地(Gibco))中で、5%CO2中37℃において72時間培養した。培養開始時に阻害剤をプレートに添加した。これらの培地の増殖反応を、細胞回収前の最後の6時間の間に1μCi/ウェルのトリチル化チミジンを添加することにより測定した。放射活性標識を液体シンチレーションカウント(Packard96ウェル細胞回収器及びカウンター)により測定した。結果を1分当たりのカウント(cpm)で表す。
実施例6
インビトロ混合リンパ球培養モデル
混合リンパ球反応を示す模式ぞを図5に提示する。この混合リンパ球培養モデルは、移植のインビトロモデルであり(A.J. Cunningham, 「Understanding Immunology」, Tsansplantation Immunology 157-159頁 (1978))、ヒト混合リンパ球反応の増殖及びエフェクターアームの両方における種々のLFA-1アンタゴニストの効果を試験する。
細胞の単離:末梢血液からの単核細胞(PBMC)を、健常な供与者から取り出したヘパリン化全血から分離した。血液を塩水で1:1に希釈し、層状とし、2500xgで30分間LSM(100ml当たり6.2g Ficoll及び9.4g diztrizoate)(Organon Technica, NJ)上で遠心分離した。代替的方法は、白血球搬出法を通して健常供与者から全血を得ることである。PBMCを上記のように分離し、90%加熱不活性化ウシ胎児血清及び10%DMSO中に再懸濁し、分割し、液体窒素中で保存した。解凍した後、10%加熱不活性化ウシ胎児血清(Intergen, Purchase, Ny)、1mMピルビン酸ナトリウム、3mML-グルタミン、1mM非必須アミノ酸、500μg/mlのペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン(Gibco)を添加したRPMI1640培地(Gibco, Grand island, NY)中に細胞を再懸濁させた。
混合リンパ球反応(MLR):一方向ヒト混合リンパ球培地を、96-ウェルの平底ミクロタイタープレートに確立した。簡単には、1.5x105レスポンダーPBMCを同じ数の異質遺伝子型の照射した(3000radsを3分間、52秒間)刺激性PBMCとともに200μlの完全培地中で同時培養した。LFA-1アンタゴニストを培養の初期に添加した。培地を5%CO2で37℃において6日間インキュベートし、次いで1μCi/ウェルの3H-チミジン(6.7 Ci/mmol, NEN, Boston, MA)で6時間パルスした。培地をパッカード細胞回収器(Packard, Canberra, Canada)上に回収した。[3H]TdR取り込みを液体シンチレーションカウントで測定した。結果を1分当たりのカウント(cpm)で表す。
インビトロ混合リンパ球培養モデル
混合リンパ球反応を示す模式ぞを図5に提示する。この混合リンパ球培養モデルは、移植のインビトロモデルであり(A.J. Cunningham, 「Understanding Immunology」, Tsansplantation Immunology 157-159頁 (1978))、ヒト混合リンパ球反応の増殖及びエフェクターアームの両方における種々のLFA-1アンタゴニストの効果を試験する。
細胞の単離:末梢血液からの単核細胞(PBMC)を、健常な供与者から取り出したヘパリン化全血から分離した。血液を塩水で1:1に希釈し、層状とし、2500xgで30分間LSM(100ml当たり6.2g Ficoll及び9.4g diztrizoate)(Organon Technica, NJ)上で遠心分離した。代替的方法は、白血球搬出法を通して健常供与者から全血を得ることである。PBMCを上記のように分離し、90%加熱不活性化ウシ胎児血清及び10%DMSO中に再懸濁し、分割し、液体窒素中で保存した。解凍した後、10%加熱不活性化ウシ胎児血清(Intergen, Purchase, Ny)、1mMピルビン酸ナトリウム、3mML-グルタミン、1mM非必須アミノ酸、500μg/mlのペニシリン、50μg/mlストレプトマイシン、50μg/mlゲンタマイシン(Gibco)を添加したRPMI1640培地(Gibco, Grand island, NY)中に細胞を再懸濁させた。
混合リンパ球反応(MLR):一方向ヒト混合リンパ球培地を、96-ウェルの平底ミクロタイタープレートに確立した。簡単には、1.5x105レスポンダーPBMCを同じ数の異質遺伝子型の照射した(3000radsを3分間、52秒間)刺激性PBMCとともに200μlの完全培地中で同時培養した。LFA-1アンタゴニストを培養の初期に添加した。培地を5%CO2で37℃において6日間インキュベートし、次いで1μCi/ウェルの3H-チミジン(6.7 Ci/mmol, NEN, Boston, MA)で6時間パルスした。培地をパッカード細胞回収器(Packard, Canberra, Canada)上に回収した。[3H]TdR取り込みを液体シンチレーションカウントで測定した。結果を1分当たりのカウント(cpm)で表す。
実施例7
化合物合成及び活性
以下の部分で使用する略号:
Wang樹脂=p-アルコキシベンジルアルコール樹脂;Fmoc=9-フルオレニルメチルオキシカルボニル;Fmoc-Osu=9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-N-ヒドロキシスクシンイミド;Boc=t-ブチルオキシカルボニル;Boc2O=t-ブチルオキシカルボニル無水物;DMA=ジメチルアセチミド;DMF=ジメチルホルムアミド;BOP=(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチル-アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;Hobt=1-ヒドロキシベンズトリアゾール;NMM=4-メチルモルホリン;TFA=トリフルオロ酢酸;DCM=ジクロロメタン;MeOH=メタノール;HOAc=酢酸;HCl=塩酸;H2SO4=硫酸;K2CO3=炭酸カリウム;Ph3P=トリフェニルホスフィン;THF=テトラヒドロフラン;EtOAc=酢酸エチル;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;NaHCO3=重炭酸ナトリウム;NMP=N-メチルピロリジノン;DIPC=ジイソプロピルカルボジイミド;ACN=アセトニトリル;HBTU=2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;NCS=Nクロロスクシンイミド;Na2・EDTA=エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩;TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド;EDC=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・HCl;DEAD=ジエチルアゾカルボキシレート;TEA=トリエチルアミン;MgSO4=硫酸マグネシウム;TES=トリエチルシラン;Et2O=ジエチルエーテル;BBr3=三臭化ホウ素。
化合物合成及び活性
以下の部分で使用する略号:
Wang樹脂=p-アルコキシベンジルアルコール樹脂;Fmoc=9-フルオレニルメチルオキシカルボニル;Fmoc-Osu=9-フルオレニルメチルオキシカルボニル-N-ヒドロキシスクシンイミド;Boc=t-ブチルオキシカルボニル;Boc2O=t-ブチルオキシカルボニル無水物;DMA=ジメチルアセチミド;DMF=ジメチルホルムアミド;BOP=(ベンゾトリアゾール-1-イルオキシ)トリス(ジメチル-アミノ)ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート;Hobt=1-ヒドロキシベンズトリアゾール;NMM=4-メチルモルホリン;TFA=トリフルオロ酢酸;DCM=ジクロロメタン;MeOH=メタノール;HOAc=酢酸;HCl=塩酸;H2SO4=硫酸;K2CO3=炭酸カリウム;Ph3P=トリフェニルホスフィン;THF=テトラヒドロフラン;EtOAc=酢酸エチル;DIPEA=ジイソプロピルエチルアミン;NaHCO3=重炭酸ナトリウム;NMP=N-メチルピロリジノン;DIPC=ジイソプロピルカルボジイミド;ACN=アセトニトリル;HBTU=2-(1H-ベンゾトリアゾル-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート;NCS=Nクロロスクシンイミド;Na2・EDTA=エチレンジアミン四酢酸ナトリウム塩;TBAF=テトラブチルアンモニウムフルオリド;EDC=1-(3-ジメチルアミノプロピル)-3-エチルカルボジイミド・HCl;DEAD=ジエチルアゾカルボキシレート;TEA=トリエチルアミン;MgSO4=硫酸マグネシウム;TES=トリエチルシラン;Et2O=ジエチルエーテル;BBr3=三臭化ホウ素。
一般的合成法
方法G1
適当なBoc保護分子をDCM中のTFAの溶液に溶解した(1:1)。20分後、反応物を真空中で濃縮した。得られたオイルをトルエンに溶解し、次いで真空中で2回濃縮した。
方法G2
適当なアミンをEt2Oに溶解し、H2O中の10%のK2CO3溶液で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に別の精製に使用した。
方法G3
DMA中で、3当量の適当なカルボン酸を1当量の適当なアミンと、3当量のEDC及び1当量のHobtを用いてカップリングさせた。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。完了時に、混合物を真空中で濃縮した。得られたオイルをEt2O中に懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層をMg2SO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に別の精製に使用した。
方法G4
1当量の適当なメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解し、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。完了時に、混合物を濃HClでpH2まで注意深く酸性化し、ついで真空中で濃縮した。得られた固体をEt2O中に懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。
方法G5
1当量の適当なアミノ酸及び2.5当量のNaHCO3をTHF/H2O(3/1)も溶解した。溶液が透明になったら、1.5当量のFmoc-Osuを添加した。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。完了時に、混合物を水層のみが残るまで真空中で濃縮した。次いで、水溶液をEt2Oで2回抽出し、ついでHClでpH2まで注意深く酸性化して生成物を析出させた。次に、水層及び生成物をEtOAcで抽出した。次いで有機層をブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に精製することなく使用した。
方法G1
適当なBoc保護分子をDCM中のTFAの溶液に溶解した(1:1)。20分後、反応物を真空中で濃縮した。得られたオイルをトルエンに溶解し、次いで真空中で2回濃縮した。
方法G2
適当なアミンをEt2Oに溶解し、H2O中の10%のK2CO3溶液で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に別の精製に使用した。
方法G3
DMA中で、3当量の適当なカルボン酸を1当量の適当なアミンと、3当量のEDC及び1当量のHobtを用いてカップリングさせた。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。完了時に、混合物を真空中で濃縮した。得られたオイルをEt2O中に懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層をMg2SO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に別の精製に使用した。
方法G4
1当量の適当なメチルエステルをTHF/H2O(3/1)に溶解し、3当量のLiOH・H2Oを添加した。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。完了時に、混合物を濃HClでpH2まで注意深く酸性化し、ついで真空中で濃縮した。得られた固体をEt2O中に懸濁させ、0.1NのH2SO4で2回、ブラインで1回洗浄した。有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。
方法G5
1当量の適当なアミノ酸及び2.5当量のNaHCO3をTHF/H2O(3/1)も溶解した。溶液が透明になったら、1.5当量のFmoc-Osuを添加した。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。完了時に、混合物を水層のみが残るまで真空中で濃縮した。次いで、水溶液をEt2Oで2回抽出し、ついでHClでpH2まで注意深く酸性化して生成物を析出させた。次に、水層及び生成物をEtOAcで抽出した。次いで有機層をブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に精製することなく使用した。
方法G6
1当量のフルオレニルメタノール及び2.5当量のHobtをNMPに溶解した。混合物を攪拌しながら0℃に冷却した。冷却されたら、1当量のDIPCを攪拌しながら5分間かけて添加し、次に1当量の2-ブロモテレフタル酸、次いで0.01当量の4-ピロリジノピリジンを滴下した。混合物を0℃で2時間攪拌し、室温まで加温し、4時間攪拌し、次いで0℃に再冷却して、H2Oを滴下してクエンチした。1時間攪拌した後、混合物をEtOAcで分配させた。次いで有機層を希HClで2回、ブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。粗精製物(9:1の正しいもの対正しくない異性体)を、3/1ヘキサン/EtOAc及び3%のHOAcを用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製した。
方法G7
適当なメトキシ含有化合物をDCMに溶解し、窒素下の氷/アセトンバス中で-5℃まで冷却した。2当量のBBr3をDCM溶液として30分間で滴下した。反応物を室温まで加温し、TLC(DCM/2%HOAc/2%MeOH)で完結するまで攪拌した。溶液を氷中に投入して融解させた。次いで混合物をEtOAcで2回分配させ、有機層を混合してMgSO4上で乾燥させた。次いで濾過物をシリカゲルのプラグに通して真空中で濃縮した。
方法G8
1当量のジメチル2-クロロテレフタル酸を方法G9により一加水分解して正しい一保護二酸とした。次いでモノエステルを方法G10によりt-ブチルエステル化した。次いでメチルエステルを方法G4により除去してカルボン酸(化合物A)を精製させた。
方法G9
ジエステルをDCMに溶解し、窒素下の氷/アセトンバス中で-5℃まで冷却した。1当量のBBr3をDCM溶液として30分間で滴下した。反応物を室温まで加温し、TLC(DCM/2%HOAc/2%MeOH)で完結するまで攪拌した。溶液を氷中に投入して融解させた。次いで混合物をEtOAcで分配させて真空中で濃縮した。この生成物を、pHを約8より上に維持するように飽和NaHCO3を添加しながらH2Oに溶解させた。この溶液を等量のDCMで1回分配させて未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃HClでpH=1-1.5まで0℃で酸性化し、析出物を等容量のEtOAcで抽出した。有機層をブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。生成物は、HPLCにより7:1の正しい立体異性体であった。
方法G10
モノエステルをDCMに溶解し、攪拌棒を具備する予備秤量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下のドライアイス/アセトンバス中で-5℃まで冷却した。冷却させたら、約30当量のイソブチレンを攪拌しながら溶液にポンプ注入した。2.1当量の濃硫酸を添加し、フラスコを輪ゴムストッパーでシールして攪拌しながら室温まで加温した。溶液を透明化するまで(1-2日)攪拌した。溶液が透明になったら、アイスバス中で0℃まで冷却した。ストッパーを取り外し、過剰のイソブチレンを窒素通気でとばした。酸を中和するため飽和NaHCO3を添加し、混合物をDCMを含まなくなるまで真空濃縮した。次いで溶液をEtOAcで分配させた。有機物を希HClで2回、飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。
1当量のフルオレニルメタノール及び2.5当量のHobtをNMPに溶解した。混合物を攪拌しながら0℃に冷却した。冷却されたら、1当量のDIPCを攪拌しながら5分間かけて添加し、次に1当量の2-ブロモテレフタル酸、次いで0.01当量の4-ピロリジノピリジンを滴下した。混合物を0℃で2時間攪拌し、室温まで加温し、4時間攪拌し、次いで0℃に再冷却して、H2Oを滴下してクエンチした。1時間攪拌した後、混合物をEtOAcで分配させた。次いで有機層を希HClで2回、ブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。粗精製物(9:1の正しいもの対正しくない異性体)を、3/1ヘキサン/EtOAc及び3%のHOAcを用いたフラッシュシリカクロマトグラフィーを用いて精製した。
方法G7
適当なメトキシ含有化合物をDCMに溶解し、窒素下の氷/アセトンバス中で-5℃まで冷却した。2当量のBBr3をDCM溶液として30分間で滴下した。反応物を室温まで加温し、TLC(DCM/2%HOAc/2%MeOH)で完結するまで攪拌した。溶液を氷中に投入して融解させた。次いで混合物をEtOAcで2回分配させ、有機層を混合してMgSO4上で乾燥させた。次いで濾過物をシリカゲルのプラグに通して真空中で濃縮した。
方法G8
1当量のジメチル2-クロロテレフタル酸を方法G9により一加水分解して正しい一保護二酸とした。次いでモノエステルを方法G10によりt-ブチルエステル化した。次いでメチルエステルを方法G4により除去してカルボン酸(化合物A)を精製させた。
方法G9
ジエステルをDCMに溶解し、窒素下の氷/アセトンバス中で-5℃まで冷却した。1当量のBBr3をDCM溶液として30分間で滴下した。反応物を室温まで加温し、TLC(DCM/2%HOAc/2%MeOH)で完結するまで攪拌した。溶液を氷中に投入して融解させた。次いで混合物をEtOAcで分配させて真空中で濃縮した。この生成物を、pHを約8より上に維持するように飽和NaHCO3を添加しながらH2Oに溶解させた。この溶液を等量のDCMで1回分配させて未反応ジエステルを除去した。塩基性溶液を濃HClでpH=1-1.5まで0℃で酸性化し、析出物を等容量のEtOAcで抽出した。有機層をブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。生成物は、HPLCにより7:1の正しい立体異性体であった。
方法G10
モノエステルをDCMに溶解し、攪拌棒を具備する予備秤量したパールフラスコに移した。フラスコを窒素下のドライアイス/アセトンバス中で-5℃まで冷却した。冷却させたら、約30当量のイソブチレンを攪拌しながら溶液にポンプ注入した。2.1当量の濃硫酸を添加し、フラスコを輪ゴムストッパーでシールして攪拌しながら室温まで加温した。溶液を透明化するまで(1-2日)攪拌した。溶液が透明になったら、アイスバス中で0℃まで冷却した。ストッパーを取り外し、過剰のイソブチレンを窒素通気でとばした。酸を中和するため飽和NaHCO3を添加し、混合物をDCMを含まなくなるまで真空濃縮した。次いで溶液をEtOAcで分配させた。有機物を希HClで2回、飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。得られた生成物をさらに精製することなく使用した。
方法G11
t-ブチルエステル生成物をDCMに溶解し、等容量のTFAを添加した。30分後、反応物を真空濃縮し、トルエンに2回再溶解させて濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
方法G12
化合物Aを方法G3により3-クロロベンジルアミンにカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去してカルボン酸を生成した(化合物B)。
方法G13
化合物Aを3-メトキシベンジルアミン、方法G38に方法G3によりカップリングさせた。この生成物を方法G15によりメチルエステルに変換した。メチル基を方法G7により脱メチル化してフェノールとした。メチルエステルを方法G4によりケン化してカルボン酸として、最終生成物(化合物C)は更に精製することなく使用した。
方法G14
1当量の4-ブロモ2-クロロ安息香酸を方法G15によりメチルエステルに変換し、臭素は方法G16によりニトリルに変換した。方法G4によるケン化の後、ニトリルを方法G17により保護されたアミン及びFmocに還元した。最終生成物(化合物D)をフラッシュクロマトグラフィ(95/5DCM/MeOH)で精製してエレクトロスプレーマススペクトログラフィーで確認した。
方法G15
適当なカルボン酸を乾燥MeOHに溶解し、10当量のHCl/ジオキサンを添加し、混合物を終夜攪拌してメチルエステル生成物を生じさせた。溶液を真空中で濃縮し、トルエンに2回再溶解させて濃縮した。最終生成物はフラッシュクロマトグラフィ(95/5DCM/MeOH)で精製してエレクトロスプレーマススペクトログラフィーで確認した。
t-ブチルエステル生成物をDCMに溶解し、等容量のTFAを添加した。30分後、反応物を真空濃縮し、トルエンに2回再溶解させて濃縮した。生成物をさらに精製することなく使用した。
方法G12
化合物Aを方法G3により3-クロロベンジルアミンにカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去してカルボン酸を生成した(化合物B)。
方法G13
化合物Aを3-メトキシベンジルアミン、方法G38に方法G3によりカップリングさせた。この生成物を方法G15によりメチルエステルに変換した。メチル基を方法G7により脱メチル化してフェノールとした。メチルエステルを方法G4によりケン化してカルボン酸として、最終生成物(化合物C)は更に精製することなく使用した。
方法G14
1当量の4-ブロモ2-クロロ安息香酸を方法G15によりメチルエステルに変換し、臭素は方法G16によりニトリルに変換した。方法G4によるケン化の後、ニトリルを方法G17により保護されたアミン及びFmocに還元した。最終生成物(化合物D)をフラッシュクロマトグラフィ(95/5DCM/MeOH)で精製してエレクトロスプレーマススペクトログラフィーで確認した。
方法G15
適当なカルボン酸を乾燥MeOHに溶解し、10当量のHCl/ジオキサンを添加し、混合物を終夜攪拌してメチルエステル生成物を生じさせた。溶液を真空中で濃縮し、トルエンに2回再溶解させて濃縮した。最終生成物はフラッシュクロマトグラフィ(95/5DCM/MeOH)で精製してエレクトロスプレーマススペクトログラフィーで確認した。
方法G16
0.6当量のシアン化亜鉛及び0.04当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を丸底フラスコに配し、窒素を30分間回流させてパージ。メチルエステルを無水DMFに溶解し、窒素で30分間脱気した。脱気が完了したら、メチルエステル溶液をシアン化亜鉛及びパラジウムにカニューレを通して添加し、80℃で終夜撹拌した。反応が完了したら、溶液を真空濃縮し、EtOAcに再溶解した。有機物をHClで2回、飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM)で精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認した。
方法G17
1当量のニトリルをTHFに溶解し、アイスバスで0℃まで冷却した。冷却されたら4当量のスーパー水素化物をカニューレを通してニトリルに迅速に添加した。5分後、反応物を5当量の硫酸を含む氷に投入し、全ての氷が溶けるまで撹拌した。2容量のTHFを溶液に添加し、NaHCO3を分けて添加することによりpHを8に注意深く調節した。1.5当量のFmoc-OSuを添加した。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。反応完了時に、混合物を水層のみが残るまで真空中で濃縮した。次いで水溶液をEt2Oで2回抽出し、次いで濃HClでpH2まで注意深く酸性化して生成物を析出させた。次いで水層及び生成物をEtOAcで抽出した。次いで有機層をブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。
方法G18
1当量の適当なヒドロキシカルボン酸、2.2当量のt-ブチルジメチルシリルクロリド及び3当量のイミダゾールをDMFに溶解して室温で撹拌した。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。反応が完了したら、混合物を真空濃縮した。得られたオイルをEt2Oに再溶解し、NaHCO3で2回、そしてブラインで1回洗浄した。次いで有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に精製することなく使用した。
方法G19
DMEで2回リンスした樹脂に、DMA中に20%ピペリジンを含む溶液を添加した。20分後、樹脂を濾過してDMAで5回洗浄した。
方法G20
3当量の適当なカルボン酸を3当量のBOP、1当量のHOBt、及び6当量のNMMと、DMA中で30分間カップリングさせた。カップリングは、カイザーニンヒドリン試験によって監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なカルボン酸を同様にして再度カップリングさせた。
0.6当量のシアン化亜鉛及び0.04当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)を丸底フラスコに配し、窒素を30分間回流させてパージ。メチルエステルを無水DMFに溶解し、窒素で30分間脱気した。脱気が完了したら、メチルエステル溶液をシアン化亜鉛及びパラジウムにカニューレを通して添加し、80℃で終夜撹拌した。反応が完了したら、溶液を真空濃縮し、EtOAcに再溶解した。有機物をHClで2回、飽和NaHCO3で2回、ブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。生成物をフラッシュシリカクロマトグラフィー(DCM)で精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認した。
方法G17
1当量のニトリルをTHFに溶解し、アイスバスで0℃まで冷却した。冷却されたら4当量のスーパー水素化物をカニューレを通してニトリルに迅速に添加した。5分後、反応物を5当量の硫酸を含む氷に投入し、全ての氷が溶けるまで撹拌した。2容量のTHFを溶液に添加し、NaHCO3を分けて添加することによりpHを8に注意深く調節した。1.5当量のFmoc-OSuを添加した。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。反応完了時に、混合物を水層のみが残るまで真空中で濃縮した。次いで水溶液をEt2Oで2回抽出し、次いで濃HClでpH2まで注意深く酸性化して生成物を析出させた。次いで水層及び生成物をEtOAcで抽出した。次いで有機層をブラインで1回分配させ、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。
方法G18
1当量の適当なヒドロキシカルボン酸、2.2当量のt-ブチルジメチルシリルクロリド及び3当量のイミダゾールをDMFに溶解して室温で撹拌した。反応はTLC(9/1DMC/MeOH)で監視した。反応が完了したら、混合物を真空濃縮した。得られたオイルをEt2Oに再溶解し、NaHCO3で2回、そしてブラインで1回洗浄した。次いで有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。次いで生成物を更に精製することなく使用した。
方法G19
DMEで2回リンスした樹脂に、DMA中に20%ピペリジンを含む溶液を添加した。20分後、樹脂を濾過してDMAで5回洗浄した。
方法G20
3当量の適当なカルボン酸を3当量のBOP、1当量のHOBt、及び6当量のNMMと、DMA中で30分間カップリングさせた。カップリングは、カイザーニンヒドリン試験によって監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なカルボン酸を同様にして再度カップリングさせた。
方法G21
リンスして乾燥させた樹脂から、5%トリイソプロピルシランを含むTHF溶液中で1時間分子を切断した。次いで粗分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法G22
3当量の適当なアミンを3当量のBOP、1当量のHOBt、及び6当量のNMMと、DMA中で60分間カップリングさせた。
方法G23
樹脂を、DMA、DCM、DCM中の20%HOAc、MeOH及びDMFで続けて洗浄した。2当量の適当なアルデヒドをDMF中1%のHOAcの最小量に溶解させ、新たに洗浄した樹脂に添加した。5分後、DMF中の2当量のナトリウムシアノボロハイドライドを添加し、樹脂に終夜通気した。次いで樹脂をDMF、DCM中20%DIPEA、DCM、及びMeOHで洗浄した。カップリングは、カイザーニンヒドリン試験によって監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なアルデヒドを同様にして再度カップリングさせた。
方法G24
3当量の適当なカルボン酸(R)を、3当量のHBTU、及び3当量のDIPEAとDMA中でカップリングさせた。反応はTCLで追跡した。完了時に、混合物をEtOAcで希釈した。有機層を希硫酸、飽和NaHCO3で分配し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。得られたメチルエステル生成物を、次いで更に精製することなく使用した。
方法G25
適当なカルボン酸のメチルエステルを方法G15により作成し、フェノールを方法G10によりt-ブチルエステルに変換した。1当量の得られた生成物を、THF及びEtOHの1:2混合物中に溶解させ、3当量の塩化リチウム及び3当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして反応物を終夜撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、真空濃縮した。残りをEtOAc及びH2Oに分配し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。粗アルコールをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製した。
リンスして乾燥させた樹脂から、5%トリイソプロピルシランを含むTHF溶液中で1時間分子を切断した。次いで粗分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法G22
3当量の適当なアミンを3当量のBOP、1当量のHOBt、及び6当量のNMMと、DMA中で60分間カップリングさせた。
方法G23
樹脂を、DMA、DCM、DCM中の20%HOAc、MeOH及びDMFで続けて洗浄した。2当量の適当なアルデヒドをDMF中1%のHOAcの最小量に溶解させ、新たに洗浄した樹脂に添加した。5分後、DMF中の2当量のナトリウムシアノボロハイドライドを添加し、樹脂に終夜通気した。次いで樹脂をDMF、DCM中20%DIPEA、DCM、及びMeOHで洗浄した。カップリングは、カイザーニンヒドリン試験によって監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なアルデヒドを同様にして再度カップリングさせた。
方法G24
3当量の適当なカルボン酸(R)を、3当量のHBTU、及び3当量のDIPEAとDMA中でカップリングさせた。反応はTCLで追跡した。完了時に、混合物をEtOAcで希釈した。有機層を希硫酸、飽和NaHCO3で分配し、MgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。得られたメチルエステル生成物を、次いで更に精製することなく使用した。
方法G25
適当なカルボン酸のメチルエステルを方法G15により作成し、フェノールを方法G10によりt-ブチルエステルに変換した。1当量の得られた生成物を、THF及びEtOHの1:2混合物中に溶解させ、3当量の塩化リチウム及び3当量の水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そして反応物を終夜撹拌した。反応物をH2Oでクエンチし、真空濃縮した。残りをEtOAc及びH2Oに分配し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。粗アルコールをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製した。
方法G26
1当量のアルコール及び1.1当量のPh3PのTHF溶液をアイス-エタノールバス中で10℃まで冷却した。撹拌しながら、THF中の1.1当量フェノール及び1.1当量のDEADを滴下した。冷却バスを取り外し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残物を最小量のDCMに取り込み、シリカゲルプラグを通してDCMを溶離剤として用いて濾過した。この溶液を真空濃縮した後、残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(8/2/0.5へキサン/DCM/Et2O)を用いて精製して純粋なエーテルを得た。
方法G27
1当量のアルコールをアセトンに溶解して-10℃に冷却した。1.1当量のジョーンズ試薬を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をシリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。残物をEtOAcとH2Oの間に分配させた。残物をEtOAcとH2Oの間に分配させ、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。黄色固体をEt2Oとともに粉砕して不純物を除去し、純粋なケトンを得た。
方法G28
1当量の適当なジヒドロキシナフタレンをピリジンに溶解した。4当量の固体水酸化ナトリウムを、次いで2当量の臭化物及び0.4当量の塩化第1銅を添加した。得られた混合物を強く撹拌し、オイルバス中で100℃まで2日間加熱した。真空濃縮した後、残物をEtOAcと1MのHClの間に分配させた。水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をEt2Oとともに粉砕した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、得られた残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5:4:1へキサン/DCM/Et2O)で精製した。
方法G29
乾燥トルエン中の1当量の適当なメチルエステルの-78℃の撹拌溶液に1.5MのDIBALのトルエン溶液(1.7当量)を滴下した。反応混合物を、-78℃で更に2時間、又はTCLが明確な生成物の形成と出発物質の痕跡のみを示すまで撹拌した。反応物に冷(-78℃)MeOHを徐々に添加してクエンチした。得られた白色エマルションを氷冷した1NのHCl及びEtOAc中に投入し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘキサン/Et2O)で精製した。
方法G30
1当量の方法G28によって作成したアミノアルコール及び1.5当量のPh3PをTHFに溶解して-5℃まで冷却した。1.5当量のDEADを滴下し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮した後、残物を最小量のDCMに取り込み、フラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製して純粋なオキサゾリンを得た。
1当量のアルコール及び1.1当量のPh3PのTHF溶液をアイス-エタノールバス中で10℃まで冷却した。撹拌しながら、THF中の1.1当量フェノール及び1.1当量のDEADを滴下した。冷却バスを取り外し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残物を最小量のDCMに取り込み、シリカゲルプラグを通してDCMを溶離剤として用いて濾過した。この溶液を真空濃縮した後、残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(8/2/0.5へキサン/DCM/Et2O)を用いて精製して純粋なエーテルを得た。
方法G27
1当量のアルコールをアセトンに溶解して-10℃に冷却した。1.1当量のジョーンズ試薬を添加し、反応物を室温で2時間撹拌した。反応物をシリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。残物をEtOAcとH2Oの間に分配させた。残物をEtOAcとH2Oの間に分配させ、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。黄色固体をEt2Oとともに粉砕して不純物を除去し、純粋なケトンを得た。
方法G28
1当量の適当なジヒドロキシナフタレンをピリジンに溶解した。4当量の固体水酸化ナトリウムを、次いで2当量の臭化物及び0.4当量の塩化第1銅を添加した。得られた混合物を強く撹拌し、オイルバス中で100℃まで2日間加熱した。真空濃縮した後、残物をEtOAcと1MのHClの間に分配させた。水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をEt2Oとともに粉砕した。混合物を濾過し、濾過物を濃縮し、得られた残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5:4:1へキサン/DCM/Et2O)で精製した。
方法G29
乾燥トルエン中の1当量の適当なメチルエステルの-78℃の撹拌溶液に1.5MのDIBALのトルエン溶液(1.7当量)を滴下した。反応混合物を、-78℃で更に2時間、又はTCLが明確な生成物の形成と出発物質の痕跡のみを示すまで撹拌した。反応物に冷(-78℃)MeOHを徐々に添加してクエンチした。得られた白色エマルションを氷冷した1NのHCl及びEtOAc中に投入し、水層をEtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1ヘキサン/Et2O)で精製した。
方法G30
1当量の方法G28によって作成したアミノアルコール及び1.5当量のPh3PをTHFに溶解して-5℃まで冷却した。1.5当量のDEADを滴下し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮した後、残物を最小量のDCMに取り込み、フラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製して純粋なオキサゾリンを得た。
方法G31
THF中の1当量の臭化物の-78℃の撹拌溶液に1.6Mのn-BuLi(1.05当量)を滴下した。0.5時間後、THF中の1.1当量のアルデヒドをカニューレを通して-78℃で添加し、反応物を-78℃で撹拌した。2時間後、反応物をTHF中の冷(-78℃)HOAcでクエンチした。混合物を室温まで加温し、真空濃縮し、オイル状残物をEt2OとH2Oとに分配させた。水層をEt2Oで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/Et2O)を用いて精製した。
方法G32
オキサゾリンアルコールを13:1のエタノールと硫酸の混合物に溶解し、次いで還流温度で3日間加熱した。反応物を真空濃縮し、残物をEt2OとH2Oとに分配させた。水層をEt2Oで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(7:3ヘキサン/Et2O)を用いて精製して純粋なエチルエステルを得た。
方法G33
新たにリンスした樹脂に、1,2-ジクロロエタン中の2.2当量のDIPEA及び2.2当量の適当なイソシアネート(R)を添加し、樹脂を終夜強く撹拌した。次いで樹脂をNMP中の10%ピペリジン、THF、DCM中の30%HOAc及びMeOHで洗浄した。
方法G34
1当量の4-ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂(Wang樹脂)をDMA及びDCMで洗浄した。樹脂に、3当量の適当なFmoc保護アミノ酸、DCM中の3当量のDIPC及び0.5当量のDMAPを添加した。樹脂を2時間強く撹拌し、DCM及びDMAで洗浄した。次いで樹脂をDCM中の10%無水酢酸で5分間処理した。樹脂をDCM及びMeOHで洗浄して真空乾燥させた。
方法G35
樹脂をDCM及びクロロホルムで洗浄した。クロロホルム中の2.5%NMM、5%HOAc中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の0.14M溶液を樹脂に添加した。1時間強く撹拌した後、樹脂をカイザーニンヒドリン試験でチェックした。カイザー試験がネガティブの場合、新たなPd(0)溶液を作成し、ポジティブなカイザー試験結果となるまで反応を行った。樹脂をDCM、MeOH及びDCMでリンスした。
THF中の1当量の臭化物の-78℃の撹拌溶液に1.6Mのn-BuLi(1.05当量)を滴下した。0.5時間後、THF中の1.1当量のアルデヒドをカニューレを通して-78℃で添加し、反応物を-78℃で撹拌した。2時間後、反応物をTHF中の冷(-78℃)HOAcでクエンチした。混合物を室温まで加温し、真空濃縮し、オイル状残物をEt2OとH2Oとに分配させた。水層をEt2Oで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:1ヘキサン/Et2O)を用いて精製した。
方法G32
オキサゾリンアルコールを13:1のエタノールと硫酸の混合物に溶解し、次いで還流温度で3日間加熱した。反応物を真空濃縮し、残物をEt2OとH2Oとに分配させた。水層をEt2Oで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(7:3ヘキサン/Et2O)を用いて精製して純粋なエチルエステルを得た。
方法G33
新たにリンスした樹脂に、1,2-ジクロロエタン中の2.2当量のDIPEA及び2.2当量の適当なイソシアネート(R)を添加し、樹脂を終夜強く撹拌した。次いで樹脂をNMP中の10%ピペリジン、THF、DCM中の30%HOAc及びMeOHで洗浄した。
方法G34
1当量の4-ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂(Wang樹脂)をDMA及びDCMで洗浄した。樹脂に、3当量の適当なFmoc保護アミノ酸、DCM中の3当量のDIPC及び0.5当量のDMAPを添加した。樹脂を2時間強く撹拌し、DCM及びDMAで洗浄した。次いで樹脂をDCM中の10%無水酢酸で5分間処理した。樹脂をDCM及びMeOHで洗浄して真空乾燥させた。
方法G35
樹脂をDCM及びクロロホルムで洗浄した。クロロホルム中の2.5%NMM、5%HOAc中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の0.14M溶液を樹脂に添加した。1時間強く撹拌した後、樹脂をカイザーニンヒドリン試験でチェックした。カイザー試験がネガティブの場合、新たなPd(0)溶液を作成し、ポジティブなカイザー試験結果となるまで反応を行った。樹脂をDCM、MeOH及びDCMでリンスした。
方法G36
脱保護樹脂をDMA中の10当量のベンゾフェノンイミン及び1.3当量のHOAcの溶液で処理してグリシンベンゾフェノンイミンを形成した。DMAで洗浄した後、樹脂を3.5当量の2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルパーヒドロ-1,2,3-ジアザホスホリンで1時間処理した。3当量の適当なアルキル化剤を添加して反応物を2時間強く撹拌した。樹脂を廃液し、NMP、DCM中20%DIPEA、DCM、DCM中10%HOAc及びDCMで洗浄した。THF/H2O中の10当量のヒドロキシルアミン・HCl溶液で3時間ベンゾフェノンを除去した。樹脂をH2O、THF、DCM中20%DIPEA及びDCMで洗浄した。
方法G37
10当量の2-ブロモテレフタル酸、20当量のHBTU、20当量のHobt及び22当量のDIPEAをDMAに溶解して15分間撹拌し、ビス活性化2-ブロモテレフタル酸エステルを生成させた。この溶液に15当量の3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、及び15当量のDIPEAを添加して活性なエステルの化合物Eを生成させた。反応物を30分間撹拌し、次いで終夜強く撹拌しておいた樹脂に添加した。
方法G38
1当量の3-シアノフェノールをEtOH、0.02当量のHCl及び10%(w/w)の炭素上のPdとともにパールボトルに配した。容器をパールシェーカーに配置し、50psiのH2を充填し、12時間振盪させた。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、Et2Oで1:10に希釈した。一晩放置したところ、白色の針状物が形成された。生成物を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥させた。得られた塩酸塩を、次いで更に精製することなく使用した。
方法G39
樹脂をDCM及びクロロホルムで洗浄した。クロロホルム中の2.5%NMM、5%HOAc中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の新たな0.14M溶液を樹脂に添加した。2時間強く撹拌した後、樹脂を廃液しDCM及びDMAで洗浄した。樹脂をDMA中の10%DIPEAで10分間処理し、次いでDMAで数回、次いでDMA中のジエチルジチオカルバミン酸の5%溶液で15分間洗浄した。次いで樹脂をDMA、DCM、MeOH及びDCMで洗浄した。
方法G40
樹脂をACN中に懸濁して0℃に冷却した。冷却したら、3当量のPh3P及び3当量のNCSを樹脂に添加し、樹脂を室温まで加温されるように強く撹拌した。室温で更に10分間の後、反応物を3当量のHOAcでクエンチし、樹脂をACN中の10%HOAc、DCM及びMeOHで洗浄した。
脱保護樹脂をDMA中の10当量のベンゾフェノンイミン及び1.3当量のHOAcの溶液で処理してグリシンベンゾフェノンイミンを形成した。DMAで洗浄した後、樹脂を3.5当量の2-t-ブチルイミノ-2-ジエチルアミノ-1,3-ジメチルパーヒドロ-1,2,3-ジアザホスホリンで1時間処理した。3当量の適当なアルキル化剤を添加して反応物を2時間強く撹拌した。樹脂を廃液し、NMP、DCM中20%DIPEA、DCM、DCM中10%HOAc及びDCMで洗浄した。THF/H2O中の10当量のヒドロキシルアミン・HCl溶液で3時間ベンゾフェノンを除去した。樹脂をH2O、THF、DCM中20%DIPEA及びDCMで洗浄した。
方法G37
10当量の2-ブロモテレフタル酸、20当量のHBTU、20当量のHobt及び22当量のDIPEAをDMAに溶解して15分間撹拌し、ビス活性化2-ブロモテレフタル酸エステルを生成させた。この溶液に15当量の3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、及び15当量のDIPEAを添加して活性なエステルの化合物Eを生成させた。反応物を30分間撹拌し、次いで終夜強く撹拌しておいた樹脂に添加した。
方法G38
1当量の3-シアノフェノールをEtOH、0.02当量のHCl及び10%(w/w)の炭素上のPdとともにパールボトルに配した。容器をパールシェーカーに配置し、50psiのH2を充填し、12時間振盪させた。反応物をセライトのパッドを通して濾過し、Et2Oで1:10に希釈した。一晩放置したところ、白色の針状物が形成された。生成物を濾過し、Et2Oで洗浄し、真空乾燥させた。得られた塩酸塩を、次いで更に精製することなく使用した。
方法G39
樹脂をDCM及びクロロホルムで洗浄した。クロロホルム中の2.5%NMM、5%HOAc中のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)の新たな0.14M溶液を樹脂に添加した。2時間強く撹拌した後、樹脂を廃液しDCM及びDMAで洗浄した。樹脂をDMA中の10%DIPEAで10分間処理し、次いでDMAで数回、次いでDMA中のジエチルジチオカルバミン酸の5%溶液で15分間洗浄した。次いで樹脂をDMA、DCM、MeOH及びDCMで洗浄した。
方法G40
樹脂をACN中に懸濁して0℃に冷却した。冷却したら、3当量のPh3P及び3当量のNCSを樹脂に添加し、樹脂を室温まで加温されるように強く撹拌した。室温で更に10分間の後、反応物を3当量のHOAcでクエンチし、樹脂をACN中の10%HOAc、DCM及びMeOHで洗浄した。
方法G41
樹脂を、DMA中の3当量のHBTU、3当量のHobt及び6当量のDIPEAで予備活性化した。2当量の適当なアミンを添加し、樹脂を30分間強く撹拌した。この手法を繰り返した。樹脂をDMA及びDCMでリンスした。
方法G42
樹脂をDMA、DCM及びジクロロエタンでリンスした。1.1当量の適当なスルホニルクロリド及び3当量のDIPEAをジクロロエタン中で添加し、樹脂を12時間強く撹拌した。反応は、カイザーニンヒドリン試験で追跡でき、この手法をネガティブカイザー試験結果まで繰り返した。樹脂をジクロロエタン及びDCMで洗浄した。
方法G43
樹脂をDMA、DCM及びジクロロエタンでリンスした。1.1当量の適当なクロロホルメート及び3当量のDIPEAをジクロロエタン中で添加し、樹脂を12時間強く撹拌した。反応は、カイザーニンヒドリン試験で追跡でき、この手法をネガティブカイザー試験結果まで繰り返した。樹脂をジクロロエタン及びDCMで洗浄した。
方法G44
1当量の適当なアミンを3:2のTHF/H2Oに溶解した。1.1当量の固体NaHCO3及び1.1当量のBoc2Oを添加し、溶液を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残物をH2O及びEt2Oに分配させた。水層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させて固体に真空濃縮した。Et2O/へキサンからの再結晶により純粋な生成物を得た。
方法G45
1当量適当なフェノールを、2.6当量の2,6-ルチジンを含むDCM中に溶解し、混合物を-78℃に冷却した。1.25当量の無水トリフル酸(triflic anhydride)を添加した後、撹拌反応物を終夜室温まで加温した。次いで反応物を濃縮し、残物をEt2O及びH2O間に分配させた。水層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製して純粋なトリフレート(triflate)を得た。
樹脂を、DMA中の3当量のHBTU、3当量のHobt及び6当量のDIPEAで予備活性化した。2当量の適当なアミンを添加し、樹脂を30分間強く撹拌した。この手法を繰り返した。樹脂をDMA及びDCMでリンスした。
方法G42
樹脂をDMA、DCM及びジクロロエタンでリンスした。1.1当量の適当なスルホニルクロリド及び3当量のDIPEAをジクロロエタン中で添加し、樹脂を12時間強く撹拌した。反応は、カイザーニンヒドリン試験で追跡でき、この手法をネガティブカイザー試験結果まで繰り返した。樹脂をジクロロエタン及びDCMで洗浄した。
方法G43
樹脂をDMA、DCM及びジクロロエタンでリンスした。1.1当量の適当なクロロホルメート及び3当量のDIPEAをジクロロエタン中で添加し、樹脂を12時間強く撹拌した。反応は、カイザーニンヒドリン試験で追跡でき、この手法をネガティブカイザー試験結果まで繰り返した。樹脂をジクロロエタン及びDCMで洗浄した。
方法G44
1当量の適当なアミンを3:2のTHF/H2Oに溶解した。1.1当量の固体NaHCO3及び1.1当量のBoc2Oを添加し、溶液を終夜撹拌した。反応物を濃縮し、残物をH2O及びEt2Oに分配させた。水層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させて固体に真空濃縮した。Et2O/へキサンからの再結晶により純粋な生成物を得た。
方法G45
1当量適当なフェノールを、2.6当量の2,6-ルチジンを含むDCM中に溶解し、混合物を-78℃に冷却した。1.25当量の無水トリフル酸(triflic anhydride)を添加した後、撹拌反応物を終夜室温まで加温した。次いで反応物を濃縮し、残物をEt2O及びH2O間に分配させた。水層をEt2Oで抽出し、混合した有機層をMgSO4で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製して純粋なトリフレート(triflate)を得た。
方法G46
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパン及び2.5当量のTEAを添加した。この溶液に一酸化炭素ガスを15分間通気し、次いで0.15当量のPd(OAc)2を添加し、反応物を70℃で5-7時間、(COで充満したバルーンを用いて)CO雰囲気下で撹拌した。次いで反応物を真空濃縮し、残物をEt2OとH2Oとに分配させた。水層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02へキサン/DCM/Et2O)で精製して純粋なメチルエステルを得た。
方法G47
1当量の適当なBoc-アニリンをメタノールに溶解し、溶液をHClで飽和させた。反応物を50℃で3時間加熱し、次いで真空濃縮した。薄黄色固体を35%のH2SO4中で完全に溶解するまで加熱した。氷冷H2Oの添加により混合物を冷却すると重硫酸塩アミンが析出した。反応フラスコをアイスバスで冷却し、混合物を強く撹拌しながら、H2O中の1.1当量の硝酸ナトリウムを滴下した。反応物を0℃で更に1.5時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈した後、反応物を80℃で10時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(14:6:1へキサン/DCM/Et2O)で精製して純粋なフェノールを得た。
方法G48
1当量の適当な安息香酸メチルをDCMに溶解し、BBr3の1.0M溶液の1.5当量を添加した。反応物を終夜撹拌した後、反応物を氷でクエンチし、更に1.5時間撹拌した。反応物をEt2Oで3回抽出した後、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物を、飽和NaHCO3の最小量で取り込んだ。この水溶液から濃HClの添加により生成物を析出させ、次いでEt2Oに抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮し、純粋な安息香酸を得た。
方法G49
1当量の適当なカルボン酸をDMFに溶解した。1.1当量の固体NaHCO3及び5当量の臭化アリルを添加し、得られた混合物を45℃で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残物をEt2O及びH2Oに分配させた。水層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(7:3へキサン/Et2O)で精製して純粋なアリルエステルを得た。
方法G50
1当量の適当なアリルエステルのTHF溶液に0.1当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び10当量のモルホリンを添加した。反応物を1.5時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残物をDCMに取り込み、1NのHClで3回抽出し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物を、1:1のへキサン/Et2Oとともに粉砕し、ガラスウールのプラグを通して濾過し、真空濃縮して純粋な安息香酸を得た。
DMF/MeOHの2/1混合物中の1当量のトリフレートの撹拌溶液に、0.15当量の1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)-プロパン及び2.5当量のTEAを添加した。この溶液に一酸化炭素ガスを15分間通気し、次いで0.15当量のPd(OAc)2を添加し、反応物を70℃で5-7時間、(COで充満したバルーンを用いて)CO雰囲気下で撹拌した。次いで反応物を真空濃縮し、残物をEt2OとH2Oとに分配させた。水層をEt2Oで2回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1:0.02へキサン/DCM/Et2O)で精製して純粋なメチルエステルを得た。
方法G47
1当量の適当なBoc-アニリンをメタノールに溶解し、溶液をHClで飽和させた。反応物を50℃で3時間加熱し、次いで真空濃縮した。薄黄色固体を35%のH2SO4中で完全に溶解するまで加熱した。氷冷H2Oの添加により混合物を冷却すると重硫酸塩アミンが析出した。反応フラスコをアイスバスで冷却し、混合物を強く撹拌しながら、H2O中の1.1当量の硝酸ナトリウムを滴下した。反応物を0℃で更に1.5時間撹拌した。反応物をH2Oで希釈した後、反応物を80℃で10時間加熱した。反応物を室温まで冷却し、EtOAcで抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(14:6:1へキサン/DCM/Et2O)で精製して純粋なフェノールを得た。
方法G48
1当量の適当な安息香酸メチルをDCMに溶解し、BBr3の1.0M溶液の1.5当量を添加した。反応物を終夜撹拌した後、反応物を氷でクエンチし、更に1.5時間撹拌した。反応物をEt2Oで3回抽出した後、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物を、飽和NaHCO3の最小量で取り込んだ。この水溶液から濃HClの添加により生成物を析出させ、次いでEt2Oに抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮し、純粋な安息香酸を得た。
方法G49
1当量の適当なカルボン酸をDMFに溶解した。1.1当量の固体NaHCO3及び5当量の臭化アリルを添加し、得られた混合物を45℃で終夜撹拌した。次いで反応物を濃縮し、残物をEt2O及びH2Oに分配させた。水層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(7:3へキサン/Et2O)で精製して純粋なアリルエステルを得た。
方法G50
1当量の適当なアリルエステルのTHF溶液に0.1当量のテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)及び10当量のモルホリンを添加した。反応物を1.5時間撹拌し、次いで真空濃縮した。残物をDCMに取り込み、1NのHClで3回抽出し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物を、1:1のへキサン/Et2Oとともに粉砕し、ガラスウールのプラグを通して濾過し、真空濃縮して純粋な安息香酸を得た。
方法G51
1当量のフェノールをDMFに溶解し、2.05当量のK2CO3及び4当量の1,3-ジブロモプロパンを添加した。反応物を終夜撹拌しながら反応フラスコを50℃に維持したオイルバス中で加熱した。混合物を真空濃縮した。残物をEt2O及びH2Oに分配させた。水層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5へキサン/Et2O)で精製して純粋な臭化物を得た。
方法G52
1当量の適当なヒドロキシフェノール及び1当量のK2CO3をDMF中の0.5当量の臭化物溶液に添加した。終夜撹拌した後、反応物を真空濃縮した。残物をEt2O及びH2Oに分配させた。水層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(18:1DCM/Et2O)で精製して純粋なフェノールを得た。
方法G53
窒素パージしたガラス圧力管に1当量の適当な臭化物、5当量のn-ブチルビニルエーテル、15当量のTEA、0.1当量の1,3-ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン、1当量の酢酸タリウム、0.09当量の酢酸パラジウム、及びDMFを添加した。管に栓をして終夜100℃に加熱した。反応物を冷却して触媒を濾別した。混合物をEtOAcで希釈してH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカ上で精製した(4/1へキサン/DCM)。これをTHF及びジオキサン中の4NのHClに溶解して終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカ上で精製し(4/1へキサン/EtOAc)、純粋な生成物を得た。
1当量のフェノールをDMFに溶解し、2.05当量のK2CO3及び4当量の1,3-ジブロモプロパンを添加した。反応物を終夜撹拌しながら反応フラスコを50℃に維持したオイルバス中で加熱した。混合物を真空濃縮した。残物をEt2O及びH2Oに分配させた。水層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5へキサン/Et2O)で精製して純粋な臭化物を得た。
方法G52
1当量の適当なヒドロキシフェノール及び1当量のK2CO3をDMF中の0.5当量の臭化物溶液に添加した。終夜撹拌した後、反応物を真空濃縮した。残物をEt2O及びH2Oに分配させた。水層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(18:1DCM/Et2O)で精製して純粋なフェノールを得た。
方法G53
窒素パージしたガラス圧力管に1当量の適当な臭化物、5当量のn-ブチルビニルエーテル、15当量のTEA、0.1当量の1,3-ビス(ジフェニルホスフィン)プロパン、1当量の酢酸タリウム、0.09当量の酢酸パラジウム、及びDMFを添加した。管に栓をして終夜100℃に加熱した。反応物を冷却して触媒を濾別した。混合物をEtOAcで希釈してH2Oで洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。粗生成物をシリカ上で精製した(4/1へキサン/DCM)。これをTHF及びジオキサン中の4NのHClに溶解して終夜撹拌した。溶媒を蒸発させ、生成物をシリカ上で精製し(4/1へキサン/EtOAc)、純粋な生成物を得た。
方法54
1当量の適当なBoc-アニリンをメタノールに溶解し、溶液をHClで飽和させた。版汚物を50℃で3時間加熱し、次いで真空濃縮した。薄黄色固体を35%のH2SO4中で完全に溶解するまで加熱した。氷冷H2Oの添加により混合物を冷却すると重硫酸塩アミンが析出した。反応フラスコをアイスバスで冷却し、混合物を強く撹拌しながら、H2O中の1.1当量の硝酸ナトリウムを滴下した。反応物を0℃で更に1.5時間撹拌した。10当量のKI水溶液を、次いで即座に17当量のCuIを添加した。反応物を室温で14時間撹拌し、次いでEt2Oで3回抽出した。混合した有機層を1MのNaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次いで真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5へキサン/Et2O)で精製して純粋なヨウ化物を得た。
方法G55
2.3当量のヨウ化リチウムを、ピリジン中の1当量のメチル-2,6-ジクロロ-4-安息香酸ヨウ化物に添加し、還流温度で8時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残物をEtOAcと1NのHClに分配させた。。水層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。NMMに溶解し、溶液を真空濃縮した。残物をDCM中に取り込み、次いで1NのHClで3回抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮し、更に精製しないで使用するのに十分に高い純度で安息香酸を得た。
1当量の適当なBoc-アニリンをメタノールに溶解し、溶液をHClで飽和させた。版汚物を50℃で3時間加熱し、次いで真空濃縮した。薄黄色固体を35%のH2SO4中で完全に溶解するまで加熱した。氷冷H2Oの添加により混合物を冷却すると重硫酸塩アミンが析出した。反応フラスコをアイスバスで冷却し、混合物を強く撹拌しながら、H2O中の1.1当量の硝酸ナトリウムを滴下した。反応物を0℃で更に1.5時間撹拌した。10当量のKI水溶液を、次いで即座に17当量のCuIを添加した。反応物を室温で14時間撹拌し、次いでEt2Oで3回抽出した。混合した有機層を1MのNaHCO3、ブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、次いで真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(95:5へキサン/Et2O)で精製して純粋なヨウ化物を得た。
方法G55
2.3当量のヨウ化リチウムを、ピリジン中の1当量のメチル-2,6-ジクロロ-4-安息香酸ヨウ化物に添加し、還流温度で8時間加熱した。反応物を真空濃縮し、残物をEtOAcと1NのHClに分配させた。。水層をEtOAcで3回抽出し、混合した有機層を1MのNaHCO3で洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。NMMに溶解し、溶液を真空濃縮した。残物をDCM中に取り込み、次いで1NのHClで3回抽出した。有機層を、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮し、更に精製しないで使用するのに十分に高い純度で安息香酸を得た。
方法G56
1.3当量のDIPEAをDMF中の1当量の3-ヒドロキシ安息香酸、1.3当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロリド、1.3当量のHOBt及び1.3当量のEDCの不均一撹拌混合物中に添加した。全ての固体は室温で28時間撹拌したときに最終的に溶解した。混合物を濃縮した後、残物をEt2O及びH2Oに分配させた。水層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2O)で精製して純粋なヒドロキサメートを得た。
方法G57
THF中の1当量の適当な保護ヒドロキサメートの-78℃の撹拌溶液に1.2当量の1.5MDIBALトルエン溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で更に3時間、又は透明な生成物の形成と出発物質の僅かな痕跡のみが見られるまで撹拌した。Et2O及び0.23MのNaHSO4を含む別の漏斗に添加することにより反応物をクエンチした。層を分離させた。水層をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を1NのHCl、NaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。アルデヒドの更なる精製は不要であった。
方法G58
THF中の1当量の適当なアルデヒド溶液を-78℃に冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した後、Et2Oで希釈して10%のクエン酸で2回洗浄した。混合した有機層をEt2Oで逆抽出した。混合した有機層をNaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1〜3:2へキサン/Et2O)で精製して純粋なアルキンを得た。
方法G59
1当量のヨウ化アリールをERtOAcに溶解し、ピペットを通してN2を溶液に10分間通気することにより溶液を脱気した。1.25当量のアルキン、次いで0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAcに対するEt2Oを用いる勾配溶離)で精製して純粋なアリールアルキンを得た。
1.3当量のDIPEAをDMF中の1当量の3-ヒドロキシ安息香酸、1.3当量のN,O-ジメチルヒドロキシルアミンハイドロクロリド、1.3当量のHOBt及び1.3当量のEDCの不均一撹拌混合物中に添加した。全ての固体は室温で28時間撹拌したときに最終的に溶解した。混合物を濃縮した後、残物をEt2O及びH2Oに分配させた。水層をEt2Oで3回抽出し、混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2O)で精製して純粋なヒドロキサメートを得た。
方法G57
THF中の1当量の適当な保護ヒドロキサメートの-78℃の撹拌溶液に1.2当量の1.5MDIBALトルエン溶液を滴下した。反応混合物を-78℃で更に3時間、又は透明な生成物の形成と出発物質の僅かな痕跡のみが見られるまで撹拌した。Et2O及び0.23MのNaHSO4を含む別の漏斗に添加することにより反応物をクエンチした。層を分離させた。水層をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を1NのHCl、NaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、シリカゲルのプラグを通して濾過して真空濃縮した。アルデヒドの更なる精製は不要であった。
方法G58
THF中の1当量の適当なアルデヒド溶液を-78℃に冷却し、1.1当量の0.5M臭化エチニルマグネシウム/THFを添加した。反応物を室温で3時間撹拌した後、Et2Oで希釈して10%のクエン酸で2回洗浄した。混合した有機層をEt2Oで逆抽出した。混合した有機層をNaHCO3飽和水溶液で2回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1〜3:2へキサン/Et2O)で精製して純粋なアルキンを得た。
方法G59
1当量のヨウ化アリールをERtOAcに溶解し、ピペットを通してN2を溶液に10分間通気することにより溶液を脱気した。1.25当量のアルキン、次いで0.02当量のジクロロビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(II)、0.04当量のCuI及び5当量のTEAを添加した。反応物を14時間撹拌し、EtOAcで希釈し、5%のNa2・EDTA、ブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAcに対するEt2Oを用いる勾配溶離)で精製して純粋なアリールアルキンを得た。
方法G60
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解し、ピペットを通してN2を溶液に10分間通気することにより溶液を脱気した。5%のRh/Al2O3を添加し、1バルーンいっぱいの水素を溶液に通気し、反応物を(バルーンを用いた)H2雰囲気下で7時間撹拌し、その後反応物をセライトのパッドを通して濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAcに対するEt2Oを用いる勾配溶離)で精製して純粋生成物を得た。
方法G61
2当量の適当な保護アミノ酸及び2当量のPh3PをDCMに懸濁させた。2.2当量のNCSを添加し、混合物を30分間撹拌した。1当量のアニリン含有樹脂及び1.1当量のNMMをDCM中に懸濁させ、透明な酸溶液を添加した。樹脂を2時間強く撹拌し、DCM、DMA及びDCMでリンスした。この手法を繰り返した。
方法G62
適当なベンズアルデヒドを方法G63により対応するヒダントインに変換し、次いで方法G64によりアミノ酸に加水分解した。純粋なラセミ体アミノ酸を、次いで方法G5により保護した。
方法G63
1当量の適当なベンズアルデヒド、2当量のシアン化カリウム及び4当量の炭酸アンモニウムを、50%EtOH中で2.5時間還流させた。0℃に冷却した後、溶液を濃HClでpH2まで酸性化した。冷蔵庫内に終夜置いた後、結晶を濾過し、H2Oで洗浄し、煮沸H2O/EtOHから再結晶させた。
方法G64
純粋なヒダントインを10%のNaOH中で終夜還流させた。冷却後、活性炭を添加し、溶液をセライトを通して濾過した。溶液を濃HClでpH7まで酸性化し、冷蔵庫内に終夜置いた。得られた結晶を濾過し、H2Oで洗浄し、真空中で終夜乾燥させ、純粋なラセミ体アミノ酸を得た。
方法G65
4-ブロモ-2-クロロ安息香酸を方法G10によりt-ブチルエステルに変換した。t-ブチルビニルエステルを方法G53により臭化物とカップリングさせて4-アセチル-2-クロロ安息香酸t-ブチルエステルを得た。ケトンを方法G66によりアルコールに還元し、ラセミ混合物を方法G67により分離して純粋なS異性体を得た。フタルアミドを方法G68によりアルコールにカップリングさせ、生成物を方法G69により加水分解してアミンを得た。
1当量のアリールアルキンをMeOHに溶解し、ピペットを通してN2を溶液に10分間通気することにより溶液を脱気した。5%のRh/Al2O3を添加し、1バルーンいっぱいの水素を溶液に通気し、反応物を(バルーンを用いた)H2雰囲気下で7時間撹拌し、その後反応物をセライトのパッドを通して濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAcに対するEt2Oを用いる勾配溶離)で精製して純粋生成物を得た。
方法G61
2当量の適当な保護アミノ酸及び2当量のPh3PをDCMに懸濁させた。2.2当量のNCSを添加し、混合物を30分間撹拌した。1当量のアニリン含有樹脂及び1.1当量のNMMをDCM中に懸濁させ、透明な酸溶液を添加した。樹脂を2時間強く撹拌し、DCM、DMA及びDCMでリンスした。この手法を繰り返した。
方法G62
適当なベンズアルデヒドを方法G63により対応するヒダントインに変換し、次いで方法G64によりアミノ酸に加水分解した。純粋なラセミ体アミノ酸を、次いで方法G5により保護した。
方法G63
1当量の適当なベンズアルデヒド、2当量のシアン化カリウム及び4当量の炭酸アンモニウムを、50%EtOH中で2.5時間還流させた。0℃に冷却した後、溶液を濃HClでpH2まで酸性化した。冷蔵庫内に終夜置いた後、結晶を濾過し、H2Oで洗浄し、煮沸H2O/EtOHから再結晶させた。
方法G64
純粋なヒダントインを10%のNaOH中で終夜還流させた。冷却後、活性炭を添加し、溶液をセライトを通して濾過した。溶液を濃HClでpH7まで酸性化し、冷蔵庫内に終夜置いた。得られた結晶を濾過し、H2Oで洗浄し、真空中で終夜乾燥させ、純粋なラセミ体アミノ酸を得た。
方法G65
4-ブロモ-2-クロロ安息香酸を方法G10によりt-ブチルエステルに変換した。t-ブチルビニルエステルを方法G53により臭化物とカップリングさせて4-アセチル-2-クロロ安息香酸t-ブチルエステルを得た。ケトンを方法G66によりアルコールに還元し、ラセミ混合物を方法G67により分離して純粋なS異性体を得た。フタルアミドを方法G68によりアルコールにカップリングさせ、生成物を方法G69により加水分解してアミンを得た。
方法G66
2当量の適当なケトンをMeOHに溶解し、1当量のNaBH4を添加した。1時間撹拌した後、反応物を濃HClでクエンチして真空濃縮した。残物をEt2O及びH2Oに分配させた。有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。アルコールは更に精製することなく使用できる。
方法G67
1当量のアルコール混合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、2当量の酢酸ビニル及びアマノ(Amano)リパーゼ(100mg)を添加した。懸濁物を終夜撹拌し、次いで真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5/1EtOAC/へキサン)で精製して純粋なR及びS異性体を得た。
方法G68
1当量のアルコール及び3当量のPh3PのTHF溶液をアイス-EtOHバス中で10℃まで冷却した。撹拌しながら、3当量のアミン及び3当量のDEADのTHF溶液を滴下した。冷却バスを取り外し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残物をDCMの最小量で取り込み、シリカゲルのプラグを通してDCMを溶離剤として用いて濾過した。この溶液を真空中で濃縮した後、残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(8/2/0.5へキサン/DCM/Et2O)を用いて精製して生成物を得た。
方法G69
1当量のフタルアミドをEtOH及びTHFに溶解し、次いで8当量のヒドラジン水素化物を添加した。反応物を室温で1.5時間、次いで50℃で1時間撹拌した。溶液を冷却し、濾過紙、固体をEtOAcで洗浄した。透明溶液を真空濃縮し、残物をシリガゲルフラッシュクロマトグラフィー(94/4DCM/MeOH)で精製して純粋なアミンを得た。
2当量の適当なケトンをMeOHに溶解し、1当量のNaBH4を添加した。1時間撹拌した後、反応物を濃HClでクエンチして真空濃縮した。残物をEt2O及びH2Oに分配させた。有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。アルコールは更に精製することなく使用できる。
方法G67
1当量のアルコール混合物をジイソプロピルエーテルに溶解し、2当量の酢酸ビニル及びアマノ(Amano)リパーゼ(100mg)を添加した。懸濁物を終夜撹拌し、次いで真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(5/1EtOAC/へキサン)で精製して純粋なR及びS異性体を得た。
方法G68
1当量のアルコール及び3当量のPh3PのTHF溶液をアイス-EtOHバス中で10℃まで冷却した。撹拌しながら、3当量のアミン及び3当量のDEADのTHF溶液を滴下した。冷却バスを取り外し、反応物を室温で終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、得られた残物をDCMの最小量で取り込み、シリカゲルのプラグを通してDCMを溶離剤として用いて濾過した。この溶液を真空中で濃縮した後、残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(8/2/0.5へキサン/DCM/Et2O)を用いて精製して生成物を得た。
方法G69
1当量のフタルアミドをEtOH及びTHFに溶解し、次いで8当量のヒドラジン水素化物を添加した。反応物を室温で1.5時間、次いで50℃で1時間撹拌した。溶液を冷却し、濾過紙、固体をEtOAcで洗浄した。透明溶液を真空濃縮し、残物をシリガゲルフラッシュクロマトグラフィー(94/4DCM/MeOH)で精製して純粋なアミンを得た。
方法G70
1当量の適当な市販のケトン、5当量のヒドロキシルアミンハイドロクロリド及び10当量の酢酸ナトリウムをMeoH中で混合し、終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、残物をEtOAcとNaHCO3に分配させた。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2O)で精製して純粋なオキシムを得た。
方法G71
1当量の適当なベンズアルデヒドをTHF中の2.5当量の適当なR’MgBrで、-20℃においてN2雰囲気下で処理した。室温まで加温した後、反応物を0.1N硫酸及び氷のスラリーに投入し、生成物をEtOAcで抽出した。分配及びブラインでの洗浄の後、有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を得た。ケトンへの酸化は、1.1当量の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンを含むジオキサンにおいて48時間実施した。反応内容物を濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(へキサン/EtOAC1:1)で精製して黄色固体として生成物を得た。
方法G72
S-トリチル又はO-トリチル保護基を持つ樹脂をDCMで3回洗浄した。次いでそれをDCM中の1%TFA1%TESを含む溶液で10分間3回洗浄した。次いでDCMで3回洗浄した。次いで樹脂の少量を試験管に配置して濃TFAで処理することにより樹脂をチェックした。黄色な現れない場合は、除去が完了している。黄色が現れた場合は、クリア試験が達成されるまで上記の手法を繰り返した。
方法G73
適当な遊離のヒドロキシル基を含む樹脂をDCMで3回洗浄した。DCMac-1中の10%DIPEA溶液を樹脂に添加し、トルエン中の0.3Mホスゲン溶液を樹脂に添加した。室温で10分間反応させ、その後廃液してDCMで3回洗浄した。DCM中の適当なアミンの0.3M溶液を樹脂に添加して終夜反応させた。次いで樹脂を廃液してDCMで3回洗浄した。
方法G74
適当な樹脂をDCMで3回洗浄し、次いでDIPEAの0.33MのNMP溶液中の適当なクロロホルメート(R)の0.3M溶液で終夜処理した。カップリングはカイザーニンヒドリン試験で監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なクロロホルメートを同様にして再度カップリングさせた。次いで樹脂をNMPで3回、DCMで3回洗浄した。
1当量の適当な市販のケトン、5当量のヒドロキシルアミンハイドロクロリド及び10当量の酢酸ナトリウムをMeoH中で混合し、終夜撹拌した。反応物を真空濃縮し、残物をEtOAcとNaHCO3に分配させた。有機層をブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。生成物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(Et2O)で精製して純粋なオキシムを得た。
方法G71
1当量の適当なベンズアルデヒドをTHF中の2.5当量の適当なR’MgBrで、-20℃においてN2雰囲気下で処理した。室温まで加温した後、反応物を0.1N硫酸及び氷のスラリーに投入し、生成物をEtOAcで抽出した。分配及びブラインでの洗浄の後、有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮し、粗生成物を得た。ケトンへの酸化は、1.1当量の2,3-ジクロロ-5,6-ジシアノ-1,4-ベンゾキノンを含むジオキサンにおいて48時間実施した。反応内容物を濾過して真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(へキサン/EtOAC1:1)で精製して黄色固体として生成物を得た。
方法G72
S-トリチル又はO-トリチル保護基を持つ樹脂をDCMで3回洗浄した。次いでそれをDCM中の1%TFA1%TESを含む溶液で10分間3回洗浄した。次いでDCMで3回洗浄した。次いで樹脂の少量を試験管に配置して濃TFAで処理することにより樹脂をチェックした。黄色な現れない場合は、除去が完了している。黄色が現れた場合は、クリア試験が達成されるまで上記の手法を繰り返した。
方法G73
適当な遊離のヒドロキシル基を含む樹脂をDCMで3回洗浄した。DCMac-1中の10%DIPEA溶液を樹脂に添加し、トルエン中の0.3Mホスゲン溶液を樹脂に添加した。室温で10分間反応させ、その後廃液してDCMで3回洗浄した。DCM中の適当なアミンの0.3M溶液を樹脂に添加して終夜反応させた。次いで樹脂を廃液してDCMで3回洗浄した。
方法G74
適当な樹脂をDCMで3回洗浄し、次いでDIPEAの0.33MのNMP溶液中の適当なクロロホルメート(R)の0.3M溶液で終夜処理した。カップリングはカイザーニンヒドリン試験で監視した。カイザー試験がポジティブである場合、適当なクロロホルメートを同様にして再度カップリングさせた。次いで樹脂をNMPで3回、DCMで3回洗浄した。
方法G75
適当な2,6-二置換フェノール(化合物Fでは2,6-ジクロロフェノール、化合物Hでは2,6-ジメチルフェノール、化合物Iでは2,6-ジフルオロフェノール)を方法G76によりアルキル化した。得られたフタルイミドを加水分解し、方法G77により保護した。次いでフェノールを方法G78によりトリフレートに変換し、方法G79によりカルボニル化して所望の二保護化合物を得た。
方法G76
丸底フラスコに有効な攪拌機を装着し、濃H2SO4(H2Oの2.7x容量)及びH2Oを充填し、エタノールアイスバスで〜-5℃に冷却した。冷却されたら、1当量の適当な二置換フェノール及び1当量のN-(ヒドロキシメチル)フタルイミドを強く撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したままとし、次いで一定に撹拌しながら終夜室温に加温した。反応は、丸底フラスコ中にちょうど固体が現れる点まで徐々に進行した。この点において固体にEtOAcとH2Oを添加して撹拌した。大きな塊が破壊され、次いで析出物を濾過し、更にEtOAcとH2Oで洗浄した。真空乾燥機内で終夜乾燥させた後、生成物を更に精製することなく使用した。
方法G77
方法G76からの1当量の生成物及びメタノールの(出発物質の22.5mlx#g)をH2O冷却管及び撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水素化物を添加し、混合物を4時間還流させた。室温まで冷却した後、(出発物質の4.5mlx#g)の濃HClを注意深く添加した。添加の完了時に、混合物を再度終夜還流させた(>8時間)。反応物を0℃まで冷却し、析出した副生成物を濾別した。次いで濾過物を進級濃縮した。次いで残物を方法G44によりBoc保護したが、生成物は熱メタノール及びH2Oから再結晶させた。
方法G78
1当量の適当なフェノール及び1.5当量の2,6-ルチジンを、必要なら穏やかに加熱して、丸底フラスコ中のDCMに溶解させた。出発材料が完全に溶解したら、混合物をN2下でアイスエタノールバスで-78℃に冷却した。冷却したら、2.5当量の無水トリフル酸を添加し、反応物を撹拌しながら徐々に室温にした。反応はTLCで監視し、4時間中に徐々に行った。完了時に反応物を真空濃縮し、残物をEtOAcとH2Oに分配させた。有機層を0.1NのH2SO4で2回、NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。次いで残物を、DCMを溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。
適当な2,6-二置換フェノール(化合物Fでは2,6-ジクロロフェノール、化合物Hでは2,6-ジメチルフェノール、化合物Iでは2,6-ジフルオロフェノール)を方法G76によりアルキル化した。得られたフタルイミドを加水分解し、方法G77により保護した。次いでフェノールを方法G78によりトリフレートに変換し、方法G79によりカルボニル化して所望の二保護化合物を得た。
方法G76
丸底フラスコに有効な攪拌機を装着し、濃H2SO4(H2Oの2.7x容量)及びH2Oを充填し、エタノールアイスバスで〜-5℃に冷却した。冷却されたら、1当量の適当な二置換フェノール及び1当量のN-(ヒドロキシメチル)フタルイミドを強く撹拌しながら添加した。反応物を4時間冷却したままとし、次いで一定に撹拌しながら終夜室温に加温した。反応は、丸底フラスコ中にちょうど固体が現れる点まで徐々に進行した。この点において固体にEtOAcとH2Oを添加して撹拌した。大きな塊が破壊され、次いで析出物を濾過し、更にEtOAcとH2Oで洗浄した。真空乾燥機内で終夜乾燥させた後、生成物を更に精製することなく使用した。
方法G77
方法G76からの1当量の生成物及びメタノールの(出発物質の22.5mlx#g)をH2O冷却管及び撹拌棒を備えた丸底フラスコに添加した。1.2当量のヒドラジン一水素化物を添加し、混合物を4時間還流させた。室温まで冷却した後、(出発物質の4.5mlx#g)の濃HClを注意深く添加した。添加の完了時に、混合物を再度終夜還流させた(>8時間)。反応物を0℃まで冷却し、析出した副生成物を濾別した。次いで濾過物を進級濃縮した。次いで残物を方法G44によりBoc保護したが、生成物は熱メタノール及びH2Oから再結晶させた。
方法G78
1当量の適当なフェノール及び1.5当量の2,6-ルチジンを、必要なら穏やかに加熱して、丸底フラスコ中のDCMに溶解させた。出発材料が完全に溶解したら、混合物をN2下でアイスエタノールバスで-78℃に冷却した。冷却したら、2.5当量の無水トリフル酸を添加し、反応物を撹拌しながら徐々に室温にした。反応はTLCで監視し、4時間中に徐々に行った。完了時に反応物を真空濃縮し、残物をEtOAcとH2Oに分配させた。有機層を0.1NのH2SO4で2回、NaHCO3で2回、ブラインで1回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。次いで残物を、DCMを溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。
方法G79
1当量のトリフレートを、高圧パールボン(high pressure Parr bomb)のガラス挿入物中のDMF及びMeOHに溶解した。次いで出発物質を撹拌しながらCOで10分間脱気した。0.15当量の酢酸パラジウム(II)及び0.15当量の1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを次いで添加し、次に混合物を撹拌しながらCOで更に10分間脱気した。2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加してパールボンを組み立てた。ボンを正しく組み立てた後、終夜撹拌しながら、それに300psiのCOガスを充填して70℃に加熱した。次いでボンを冷却しで通気させた。混合物を丸底フラスコに移して真空濃縮した。次いで残物を、1%のアセトン及び1%のTEAを含むDCMを溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。
方法G81
1当量の適当なアルケン及び1.5当量のKOHを、適当な大きさのパールシェーカーフラスコ中のH2Oに溶解させた。少量(50mmolのアルケン当たり約100mg)の5%Pd/C触媒を添加し、フラスコに50psiのH2を充填して終夜振盪させた。次いで混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。得られた生成物は、更に精製することなく使用した。
方法G80
1当量の適当なエチルエステル及び1.5当量のKOHをH2O中に溶解し、3時間還流させた。完了後、反応物を真空濃縮し、生成物は更に精製することなく使用した。
方法G82
1.2当量のNaH(60%鉱油分散物)をベンゼンに懸濁させ、アイスH2Oバスで0度に冷却した。1.2当量のホスホノ酢酸トリエチルを徐々に添加し、溶液が透明になるまで反応物を撹拌した。1当量の適当なケトン(R)を徐々に添加し、反応物を4時間撹拌した。完了時に、反応物をトルエンとH2Oとに分配させた。水層を逆抽出した。混合した有機層をMgCO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(85:15へキサン/EtOAc)で精製した。
1当量のトリフレートを、高圧パールボン(high pressure Parr bomb)のガラス挿入物中のDMF及びMeOHに溶解した。次いで出発物質を撹拌しながらCOで10分間脱気した。0.15当量の酢酸パラジウム(II)及び0.15当量の1,3-ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパンを次いで添加し、次に混合物を撹拌しながらCOで更に10分間脱気した。2.5当量のジイソプロピルエチルアミンを添加してパールボンを組み立てた。ボンを正しく組み立てた後、終夜撹拌しながら、それに300psiのCOガスを充填して70℃に加熱した。次いでボンを冷却しで通気させた。混合物を丸底フラスコに移して真空濃縮した。次いで残物を、1%のアセトン及び1%のTEAを含むDCMを溶離剤として用いてシリカゲル上で精製した。
方法G81
1当量の適当なアルケン及び1.5当量のKOHを、適当な大きさのパールシェーカーフラスコ中のH2Oに溶解させた。少量(50mmolのアルケン当たり約100mg)の5%Pd/C触媒を添加し、フラスコに50psiのH2を充填して終夜振盪させた。次いで混合物をセライトを通して濾過し、真空で濃縮した。得られた生成物は、更に精製することなく使用した。
方法G80
1当量の適当なエチルエステル及び1.5当量のKOHをH2O中に溶解し、3時間還流させた。完了後、反応物を真空濃縮し、生成物は更に精製することなく使用した。
方法G82
1.2当量のNaH(60%鉱油分散物)をベンゼンに懸濁させ、アイスH2Oバスで0度に冷却した。1.2当量のホスホノ酢酸トリエチルを徐々に添加し、溶液が透明になるまで反応物を撹拌した。1当量の適当なケトン(R)を徐々に添加し、反応物を4時間撹拌した。完了時に、反応物をトルエンとH2Oとに分配させた。水層を逆抽出した。混合した有機層をMgCO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(85:15へキサン/EtOAc)で精製した。
方法G83
1.2当量のNaH(60%鉱油分散物)をベンゼンに懸濁させ、ドライアイスH2Oバスで-10度に冷却した。1.2当量の2-ホスホノプロピオン酸トリエチルを徐々に添加し、溶液が透明になるまで反応物を撹拌した。1当量の適当なアルデヒド(R)を徐々に添加し、反応物を4時間撹拌した。完了時に、反応物をトルエンとH2Oとに分配させた。水層を逆抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(85:15へキサン/EtOAc)で精製した。
方法G84
1当量の適当な保護トルエンを無水酢酸及びHOAcに溶解し、次いで氷-塩バス(-5℃)中で冷却した後に濃H2SO4を添加した。無水酢酸及びHOAc中のCrO3の溶液(2.6当量)を滴下し、反応物を-5℃で3.5時間撹拌した。反応物を冷H2Oに投入して30分間撹拌した。混合物をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、真空濃縮してオイルとした。オイルにトルエンを添加して溶液を再度真空濃縮した。結晶固体が得られるまでこれを繰り返した。固体をメタノール及び濃HClに溶解して還流温度で12時間加熱した。反応物を真空濃縮して残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製して純粋なアルデヒドを得た。
方法G85
1当量の適当なアルコールをDMFに溶解し、氷-塩H2Oバスで-5℃に冷却した。THF中の1.4当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴下した。反応物を0.5時間撹拌し、次いで1当量のヨウ化メチルを添加し、反応物を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応物をエチルエーテルと10%のクエン酸とに分配させた。水層をエチルエーテルで抽出し、混合した有機層を飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、真空濃縮してオイルとした。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製して純粋なメチルエーテルを得た。
方法G86
市販のニトロテレフタル酸を方法G87によりそのジエチルエステルに変換した。ニトロ基を方法G88によりベンジルメルカプタンに置換し、方法G89を用いてAlBr3により脱保護した。次いでチオールを方法G90によりブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでアルキル化し、次いで方法G91により脱水した。ジエチルエステルをLiOHで処理し、方法G4、次いで方法G3により3-ヒドロキシベンジルアミンにカップリングさせた、方法G38。最終的なエチルエステルは方法G4により除去した。
方法G87
1当量の適当な市販のカルボン酸を、過剰なエタノール及び0.6当量のH2SO4とともにトルエンに溶解し、混合物を4日間還流させた。完了時に、反応物を真空濃縮してEtOAcとH2Oとに分配させた。有機層を飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮した。生成物は更に精製することなく使用した。
1.2当量のNaH(60%鉱油分散物)をベンゼンに懸濁させ、ドライアイスH2Oバスで-10度に冷却した。1.2当量の2-ホスホノプロピオン酸トリエチルを徐々に添加し、溶液が透明になるまで反応物を撹拌した。1当量の適当なアルデヒド(R)を徐々に添加し、反応物を4時間撹拌した。完了時に、反応物をトルエンとH2Oとに分配させた。水層を逆抽出した。混合した有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(85:15へキサン/EtOAc)で精製した。
方法G84
1当量の適当な保護トルエンを無水酢酸及びHOAcに溶解し、次いで氷-塩バス(-5℃)中で冷却した後に濃H2SO4を添加した。無水酢酸及びHOAc中のCrO3の溶液(2.6当量)を滴下し、反応物を-5℃で3.5時間撹拌した。反応物を冷H2Oに投入して30分間撹拌した。混合物をエチルエーテルで3回抽出した。混合した有機層を飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、真空濃縮してオイルとした。オイルにトルエンを添加して溶液を再度真空濃縮した。結晶固体が得られるまでこれを繰り返した。固体をメタノール及び濃HClに溶解して還流温度で12時間加熱した。反応物を真空濃縮して残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製して純粋なアルデヒドを得た。
方法G85
1当量の適当なアルコールをDMFに溶解し、氷-塩H2Oバスで-5℃に冷却した。THF中の1.4当量のリチウムビス(トリメチルシリル)アミドを滴下した。反応物を0.5時間撹拌し、次いで1当量のヨウ化メチルを添加し、反応物を窒素雰囲気下で終夜撹拌した。反応物をエチルエーテルと10%のクエン酸とに分配させた。水層をエチルエーテルで抽出し、混合した有機層を飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、次いでMgSO4上で乾燥させ、真空濃縮してオイルとした。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/Et2O)で精製して純粋なメチルエーテルを得た。
方法G86
市販のニトロテレフタル酸を方法G87によりそのジエチルエステルに変換した。ニトロ基を方法G88によりベンジルメルカプタンに置換し、方法G89を用いてAlBr3により脱保護した。次いでチオールを方法G90によりブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールでアルキル化し、次いで方法G91により脱水した。ジエチルエステルをLiOHで処理し、方法G4、次いで方法G3により3-ヒドロキシベンジルアミンにカップリングさせた、方法G38。最終的なエチルエステルは方法G4により除去した。
方法G87
1当量の適当な市販のカルボン酸を、過剰なエタノール及び0.6当量のH2SO4とともにトルエンに溶解し、混合物を4日間還流させた。完了時に、反応物を真空濃縮してEtOAcとH2Oとに分配させた。有機層を飽和NaHCO3とブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、真空濃縮した。生成物は更に精製することなく使用した。
方法G88
1.25当量の95%NaHをDMF中に懸濁させ、N2下でアイスバスで-5℃に冷却した。1.25当量のベンジルメルカプタンを滴下し、溶液を40分間撹拌した。1当量の適当なアリールニトロ化合物を20分間で添加し、混合物を更に30分間撹拌した。反応の終了を確認した後、溶液を氷中に投入して氷が溶けるまで撹拌した。水溶液をEtOAcで3回分配させ、混合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:4へキサン/EtOAc)で精製して生成物を得た。
方法G89
1当量のベンジル保護物質及び2.2当量のAlBr3をトルエン中で3時間還流させ、その時点でH2O及び十分なEtOAcを添加して混合物を分配させた。有機層をH2O、ブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1へキサン/EtOAc)で精製して生成物を得た。
方法G90
1当量のチオールをDMFに溶解し、2当量のK2CO3を添加した。1.1当量のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを20分間に渡って徐々に添加し、次いで0.1当量のNaIを分けて添加した。反応物を2時間撹拌し、次いでEtOAcとH2Oに分配させた。有機層をH2O、ブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/EtOAc)で精製して生成物を得た。
方法G91
1当量(重量)の適当なジエチルアセタール及び2当量(重量)のポリリン酸をクロロベンゼンに溶解した。反応はTLCで監視した。反応の完了時に、混合物を真空濃縮し、次いでEtOAcとNaHCO3に分配させた。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで2回以上洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1へキサン/EtOAc)で精製して生成物を得た。
方法G92
1当量の適当なカルボン酸をDCMに溶解し、アイスH2Oバスで0℃に冷却した。冷却時に、3滴のDMF及び1.5当量のオキサリルクロリドを添加した。反応物を0℃で1.5時間、次いで0.5時間室温d撹拌した。この時点で、反応物を真空濃縮して即座に使用した。
方法G93
1当量のビス-N-カルボキシベンゾイル-シスチンジベンジルエステルをHOAc/H2O(9/1)に溶解し、塩素ガスで10分間処理した。反応物を真空で濃縮し、トルエンに溶解し、再度真空濃縮して白色固体を生成した。この生成物をDCMに溶解し、0.5当量の適当なアミン(R)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでEtOAcで希釈して0.1NのH2SO4、次いでブラインで分配させた。有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/へキサン1:1)で精製して純粋な生成物を得た。保護基を方法G38により除去し、生成物は更に精製することなく使用した。
1.25当量の95%NaHをDMF中に懸濁させ、N2下でアイスバスで-5℃に冷却した。1.25当量のベンジルメルカプタンを滴下し、溶液を40分間撹拌した。1当量の適当なアリールニトロ化合物を20分間で添加し、混合物を更に30分間撹拌した。反応の終了を確認した後、溶液を氷中に投入して氷が溶けるまで撹拌した。水溶液をEtOAcで3回分配させ、混合した有機層をブラインで洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:4へキサン/EtOAc)で精製して生成物を得た。
方法G89
1当量のベンジル保護物質及び2.2当量のAlBr3をトルエン中で3時間還流させ、その時点でH2O及び十分なEtOAcを添加して混合物を分配させた。有機層をH2O、ブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1へキサン/EtOAc)で精製して生成物を得た。
方法G90
1当量のチオールをDMFに溶解し、2当量のK2CO3を添加した。1.1当量のブロモアセトアルデヒドジエチルアセタールを20分間に渡って徐々に添加し、次いで0.1当量のNaIを分けて添加した。反応物を2時間撹拌し、次いでEtOAcとH2Oに分配させた。有機層をH2O、ブラインで3回洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(9:1へキサン/EtOAc)で精製して生成物を得た。
方法G91
1当量(重量)の適当なジエチルアセタール及び2当量(重量)のポリリン酸をクロロベンゼンに溶解した。反応はTLCで監視した。反応の完了時に、混合物を真空濃縮し、次いでEtOAcとNaHCO3に分配させた。有機層を飽和NaHCO3、ブラインで2回以上洗浄し、MgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(4:1へキサン/EtOAc)で精製して生成物を得た。
方法G92
1当量の適当なカルボン酸をDCMに溶解し、アイスH2Oバスで0℃に冷却した。冷却時に、3滴のDMF及び1.5当量のオキサリルクロリドを添加した。反応物を0℃で1.5時間、次いで0.5時間室温d撹拌した。この時点で、反応物を真空濃縮して即座に使用した。
方法G93
1当量のビス-N-カルボキシベンゾイル-シスチンジベンジルエステルをHOAc/H2O(9/1)に溶解し、塩素ガスで10分間処理した。反応物を真空で濃縮し、トルエンに溶解し、再度真空濃縮して白色固体を生成した。この生成物をDCMに溶解し、0.5当量の適当なアミン(R)を添加した。反応物を30分間撹拌し、次いでEtOAcで希釈して0.1NのH2SO4、次いでブラインで分配させた。有機層をMgSO4上で乾燥させて真空濃縮した。残物をシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(EtOAc/へキサン1:1)で精製して純粋な生成物を得た。保護基を方法G38により除去し、生成物は更に精製することなく使用した。
特定実施例の方法
方法S1
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なイソシアネート(R)は、方法G33によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S2
化合物は、Fmoc-L-ジアミオブチル酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なイソシアネート(R)は、方法G33によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S3
化合物は、Fmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なイソシアネート(R)は、方法G33によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S4
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なイソシアネート(R)は、方法G33によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S5
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S1
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なイソシアネート(R)は、方法G33によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S2
化合物は、Fmoc-L-ジアミオブチル酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なイソシアネート(R)は、方法G33によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S3
化合物は、Fmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なイソシアネート(R)は、方法G33によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S4
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なイソシアネート(R)は、方法G33によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S5
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S6
化合物は、Fmoc-L-ジアミオブチル酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S7
化合物は、Fmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S8
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S9
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、Fmoc-L-ジアミオブチル酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S7
化合物は、Fmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S8
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S9
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S10
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-イソニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S11
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-3-アミノ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S12
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-4-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S13
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-β-アラニンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-イソニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S11
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-3-アミノ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S12
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-4-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S13
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-β-アラニンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S14
化合物は、市販のFmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-グリシンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S15
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S16
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-イソニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S17
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ピペコリン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、市販のFmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-グリシンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S15
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S16
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-イソニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S17
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ピペコリン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S18
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-3-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S19
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-4-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S20
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-β-アラニンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S21
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-グリシンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-3-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S19
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-4-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S20
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-β-アラニンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S21
化合物は、市販のFmoc-L-オルニチン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-グリシンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S22
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S23
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-イソニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S24
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ピペコリン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S25
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-3-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S26
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-4-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S23
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-イソニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S24
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ピペコリン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S25
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-3-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S26
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-4-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S27
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-β-アラニンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S28
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-グリシンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S29
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S30
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-イソニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-β-アラニンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S28
化合物は、N-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-グリシンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S29
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S30
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-イソニペコチン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S31
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ピペコリン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S32
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-3-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S33
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-4-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S34
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-β-アラニンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-ピペコリン酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S32
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-3-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S33
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-4-アミノメチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S34
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-β-アラニンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S35
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-グリシンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S36
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なクロロホルメート(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S37
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、は方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S38
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、は方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S39
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、は方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。市販のFmoc-グリシンを方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S36
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なクロロホルメート(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S37
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、は方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S38
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、は方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S39
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、は方法G20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)は、方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S40
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。4-アミノ-2-メチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。適当なカルボン酸をシリル保護し、方法G18、酸塩化物を方法G92により生成し、DCM中で終夜アミンとカップリングさせた。樹脂をDCM及び微THFで洗浄した後、THF中の3当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。20分後、樹脂をTHF、H2O及び希釈HOAcで洗浄した。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S41
化合物は、市販のFmoc-L-アミノ酸-Wang樹脂(0.5mmol/g)(R)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。4-アミノ-2-メチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。3-ヒドロキシフェニル酢酸をシリル保護し、方法G18、酸塩化物を方法G92により生成し、DCM中で終夜アミンとカップリングさせた。樹脂をDCM及び微THFで洗浄した後、THF中の3当量のTBAFを添加した。20分後、樹脂をTHF、H2O及び希釈HOAcで洗浄した。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S42
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。適当なカルボン酸をシリル保護し、方法G18、酸塩化物を方法G92により生成し、Fmoc-グリシンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S43
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc-L-アラニンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S44
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc-L-フェニルグリシンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。4-アミノ-2-メチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。適当なカルボン酸をシリル保護し、方法G18、酸塩化物を方法G92により生成し、DCM中で終夜アミンとカップリングさせた。樹脂をDCM及び微THFで洗浄した後、THF中の3当量のテトラブチルアンモニウムフルオリドを添加した。20分後、樹脂をTHF、H2O及び希釈HOAcで洗浄した。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S41
化合物は、市販のFmoc-L-アミノ酸-Wang樹脂(0.5mmol/g)(R)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。4-アミノ-2-メチル安息香酸を方法G20によりカップリングした。3-ヒドロキシフェニル酢酸をシリル保護し、方法G18、酸塩化物を方法G92により生成し、DCM中で終夜アミンとカップリングさせた。樹脂をDCM及び微THFで洗浄した後、THF中の3当量のTBAFを添加した。20分後、樹脂をTHF、H2O及び希釈HOAcで洗浄した。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S42
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。適当なカルボン酸をシリル保護し、方法G18、酸塩化物を方法G92により生成し、Fmoc-グリシンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S43
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc-L-アラニンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S44
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc-L-フェニルグリシンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S45
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc-L-グルタミンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S46
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。3-クロロベンズアルデヒドを方法G62によりFmoc-3-クロロ-フェニルグリシンに変換し、方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S47
化合物は、市販のFmoc-L-ジアミノプロピオン酸(Alloc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、を方法20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S48
化合物は、市販のFmoc-L-リシン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、を方法20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S49
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。3-メトキシベンズアルデヒドを方法G62によりFmoc-3-クロロ-フェニルグリシンに変換し、方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S50
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc-メタチロシンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc-L-グルタミンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S46
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。3-クロロベンズアルデヒドを方法G62によりFmoc-3-クロロ-フェニルグリシンに変換し、方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S47
化合物は、市販のFmoc-L-ジアミノプロピオン酸(Alloc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、を方法20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S48
化合物は、市販のFmoc-L-リシン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物D、方法G14、を方法20によりカップリングした。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S49
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。3-メトキシベンズアルデヒドを方法G62によりFmoc-3-クロロ-フェニルグリシンに変換し、方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S50
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。Fmoc-メタチロシンを方法G61によりアニリンにカップリングさせた。Fmoc基は方法G19により切断した。適当なカルボン酸(R)を方法20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S51
3-ヒドロキシアニリンを方法G3により市販のBoc-d-セリンにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、このアミンを化合物A、方法G8、にカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去し、方法G3により酸を適当なアミノ酸O-t-ブチルエステル(R)にカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、カップリング分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S52
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G2により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により適当な脱保護した市販のFmoc保護アミノ酸Wang樹脂(0.5mmol/g)(R)にカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S53
化合物F、方法G75、のメチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法20により市販のL-アスパラギン-t-ブチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去した後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S54
化合物F、方法G75、のBoc基を方法2G1により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S55
化合物I、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、3-ヒドロキシ安息香酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のL-トリプトファンメチルエステルにカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S56
化合物H、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、3-ヒドロキシ安息香酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のアミノ酸メチルエステル(R)にカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
3-ヒドロキシアニリンを方法G3により市販のBoc-d-セリンにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、このアミンを化合物A、方法G8、にカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去し、方法G3により酸を適当なアミノ酸O-t-ブチルエステル(R)にカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、カップリング分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S52
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G2により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により適当な脱保護した市販のFmoc保護アミノ酸Wang樹脂(0.5mmol/g)(R)にカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S53
化合物F、方法G75、のメチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法20により市販のL-アスパラギン-t-ブチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去した後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S54
化合物F、方法G75、のBoc基を方法2G1により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S55
化合物I、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、3-ヒドロキシ安息香酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のL-トリプトファンメチルエステルにカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S56
化合物H、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、3-ヒドロキシ安息香酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のアミノ酸メチルエステル(R)にカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S57
化合物H、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により適当な市販のアミノ酸メチルエステル(R)にカップリングさせた。必要ならBoc基を方法G1により除去し、ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S58
化合物H、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、3-(2-チエニル)アクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により適当な市販のアミノ酸メチルエステル(R)にカップリングさせた。必要ならBoc基を方法G1により除去し、ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S59
化合物H、方法G75、のBoc基を方法2G1により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S60
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なアルデヒド(R)を、方法G23によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S61
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なアルデヒド(R)を方法G23によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物H、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により適当な市販のアミノ酸メチルエステル(R)にカップリングさせた。必要ならBoc基を方法G1により除去し、ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S58
化合物H、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、3-(2-チエニル)アクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により適当な市販のアミノ酸メチルエステル(R)にカップリングさせた。必要ならBoc基を方法G1により除去し、ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S59
化合物H、方法G75、のBoc基を方法2G1により除去し、フリルアクリル酸をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S60
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なアルデヒド(R)を、方法G23によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S61
化合物は、Fmoc-L-ジアミオプロピオン酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Dapa(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当なアルデヒド(R)を方法G23によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S62
適当なアミン(R)を、化合物A、方法G8、に方法G3によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去した。得られた酸を、Fmoc基が方法G19により切断された市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した樹脂に方法G3によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S63
適当なアミン(R)を、化合物A、方法G8、に方法G3によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去した。得られた酸を、Fmoc基が方法G19により切断された市販のN-α-Fmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂に方法G3によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S64
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、還元フリルアクリル酸、方法G81、をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S65
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去した。2-アセチルフランを方法G82によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換し、方法G80によるケン化の後にアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S66
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去した。2-アセチルフランを方法G82によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換した後、方法G80によりケン化して方法G81により還元し、それをアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
適当なアミン(R)を、化合物A、方法G8、に方法G3によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去した。得られた酸を、Fmoc基が方法G19により切断された市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した樹脂に方法G3によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S63
適当なアミン(R)を、化合物A、方法G8、に方法G3によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去した。得られた酸を、Fmoc基が方法G19により切断された市販のN-α-Fmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂に方法G3によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S64
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、還元フリルアクリル酸、方法G81、をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S65
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去した。2-アセチルフランを方法G82によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換し、方法G80によるケン化の後にアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S66
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去した。2-アセチルフランを方法G82によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換した後、方法G80によりケン化して方法G81により還元し、それをアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S67
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去した。フリルアルデヒドを方法G83によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換し、方法G80によるケン化の後にアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S68
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去した。フリルアルデヒドを方法G83によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換した後、方法G80によりケン化すて方法G81により還元し、それをアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S69
化合物は、適当な市販のFmoc-L-アミノ酸-Wang樹脂(0.5mmol/g)(R)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2,6-ジメチルテレフタル酸を方法G20によりカップリングさせた。3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法S70
化合物を、市販のN-a-Fmoc-N-b-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した樹脂上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2,6-ジメチルテレフタル酸を方法G20によりカップリングさせた。3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、を方法G20によりカップリングさせた。Alloc基は方法G35により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去した。フリルアルデヒドを方法G83によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換し、方法G80によるケン化の後にアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S68
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去した。フリルアルデヒドを方法G83によりメチルアクリル酸エチルエステルに変換した後、方法G80によりケン化すて方法G81により還元し、それをアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S69
化合物は、適当な市販のFmoc-L-アミノ酸-Wang樹脂(0.5mmol/g)(R)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2,6-ジメチルテレフタル酸を方法G20によりカップリングさせた。3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法S70
化合物を、市販のN-a-Fmoc-N-b-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した樹脂上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2,6-ジメチルテレフタル酸を方法G20によりカップリングさせた。3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、を方法G20によりカップリングさせた。Alloc基は方法G35により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法S71
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、適当なカルボン酸(R)をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S72
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2-ブロモテレフタル酸を方法G6によりFmoc基で保護し、得られた生成物を方法G20によりカップリングさせた。適当なアミン(R)を方法G22によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S73
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2-ブロモテレフタル酸を方法G6によりFmoc基で保護し、得られた生成物を方法G20によりカップリングさせた。適当なアミン(R)を方法G22によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S74
化合物は、Fmoc-L-ジアミオブチル酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販の塩化スルホニル(R)を方法G42によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S75
化合物は、N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-オルニチン-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販の塩化スルホニル(R)を、方法G42によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S76
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販の塩化スルホニル(R)を方法G42によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物F、方法G75、のBoc基を方法G1により除去し、適当なカルボン酸(R)をアミンに遊離塩基化、方法G2、の後に方法G3によりカップリングした。メチルエステルを方法G55により除去し、得られた酸を方法G20により市販のβ-Boc-ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングさせた。Boc基を方法G1により除去し、チオフェン-2-カルボン酸(R)を方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4、の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S72
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2-ブロモテレフタル酸を方法G6によりFmoc基で保護し、得られた生成物を方法G20によりカップリングさせた。適当なアミン(R)を方法G22によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S73
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2-ブロモテレフタル酸を方法G6によりFmoc基で保護し、得られた生成物を方法G20によりカップリングさせた。適当なアミン(R)を方法G22によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S74
化合物は、Fmoc-L-ジアミオブチル酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販の塩化スルホニル(R)を方法G42によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S75
化合物は、N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-オルニチン-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販の塩化スルホニル(R)を、方法G42によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S76
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販の塩化スルホニル(R)を方法G42によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S77
化合物は、Fmoc-L-ジアミオブチル酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販のクロロホルメート(R)を方法G43によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S78
化合物は、N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-オルニチン-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販のクロロホルメート(R)を、方法G43によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S79
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販のクロロホルメート(R)を方法G43によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S80
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2-ブロモテレフタル酸を方法G6によりFmoc基で保護し、得られた生成物を方法G20によりカップリングした。適当なアミン(R)を方法G22によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S81
化合物は、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した樹脂上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2-ブロモテレフタル酸を方法G6によりFmoc基で保護し、得られた生成物を方法G20によりカップリングした。適当なアミン(R)を方法G22によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
化合物は、Fmoc-L-ジアミオブチル酸(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Daba(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-γ-Alloc-L-ジアミノブチル酸を用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販のクロロホルメート(R)を方法G43によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S78
化合物は、N-α-Fmoc-N-δ-Alloc-オルニチン-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Orn(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-δ-Alloc-L-オルニチンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販のクロロホルメート(R)を、方法G43によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S79
化合物は、Fmoc-L-リシン(alloc)-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc-L-Lys(alloc)-Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。樹脂を、市販のN-α-Fmoc-N-ε-Alloc-L-リシンを用いて方法G34により作成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、は方法G20によりカップリングした。Alloc基は方法G35により除去した。適当な市販のクロロホルメート(R)を方法G43によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S80
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2-ブロモテレフタル酸を方法G6によりFmoc基で保護し、得られた生成物を方法G20によりカップリングした。適当なアミン(R)を方法G22によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S81
化合物は、市販のN-α-Fmoc-N-β-Alloc-L-ジアミノプロピオン酸を用いて方法G34により作成した樹脂上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の2-ブロモテレフタル酸を方法G6によりFmoc基で保護し、得られた生成物を方法G20によりカップリングした。適当なアミン(R)を方法G22によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S82
化合物は、適当な市販のFmoc-アミノ酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(R)(Wang樹脂)(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、を方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S83
化合物は、適当な市販のFmoc-アミノ酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(R)(Wang樹脂)(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物B、方法G12、を方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S84
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。樹脂を、過剰の0.5M4-ニトロフェニルクロロホルメート及び0.5MDIPEAで45分間処理した。樹脂をTHF/DCMで2回洗浄した後、過剰のDIPEA/DMF中の0.5Mの適当なアミン(R)でを添加し、20分間通気した。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S85
適当なアミノ酸(R)を方法G15によりメチルエステルの変換した。方法G2によりアミンを遊離塩基化した後、化合物C、方法G13、をアミノ酸メチルエステルに方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S86
3-ヒドロキシアセトフェノンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S87
3-ヒドロキシアセトフェノンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法G4により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
化合物は、適当な市販のFmoc-アミノ酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(R)(Wang樹脂)(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物C、方法G13、を方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S83
化合物は、適当な市販のFmoc-アミノ酸-p-アルコキシベンジルアルコール樹脂(R)(Wang樹脂)(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物B、方法G12、を方法G20によりカップリングした。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S84
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。市販の4-アミノ-2-クロロ安息香酸を方法G20によりカップリングした。樹脂を、過剰の0.5M4-ニトロフェニルクロロホルメート及び0.5MDIPEAで45分間処理した。樹脂をTHF/DCMで2回洗浄した後、過剰のDIPEA/DMF中の0.5Mの適当なアミン(R)でを添加し、20分間通気した。完成した分子は方法G21により仕上げた。
方法S85
適当なアミノ酸(R)を方法G15によりメチルエステルの変換した。方法G2によりアミンを遊離塩基化した後、化合物C、方法G13、をアミノ酸メチルエステルに方法G3によりカップリングさせた。ケン化、方法G4の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S86
3-ヒドロキシアセトフェノンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S87
3-ヒドロキシアセトフェノンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法G4により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S88
3-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化エチルマグネシウムを方法G71によりケトンに変換した。次いでケトンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S89
3-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化エチルマグネシウムを方法G71によりケトンに変換した。次いでケトンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法G4により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S90
3-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化N-プロピルマグネシウムを方法G71によりケトンに変換した。次いでケトンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S91
3-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化N-プロピルマグネシウムを方法G71によりケトンに変換した。次いでケトンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法G4により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S92
適当なスルホンアミドを方法G93によりアミン(R)としてアンモニアを用いて合成し。この生成物を方法G15によりメチルエステルに変換した。化合物C、方法G13、を方法G3によりスルホンアミドにカップリングさせた。最終的なメチルエステルを方法G4により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
3-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化エチルマグネシウムを方法G71によりケトンに変換した。次いでケトンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S89
3-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化エチルマグネシウムを方法G71によりケトンに変換した。次いでケトンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法G4により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S90
3-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化N-プロピルマグネシウムを方法G71によりケトンに変換した。次いでケトンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングした。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S91
3-ヒドロキシベンズアルデヒド及び臭化N-プロピルマグネシウムを方法G71によりケトンに変換した。次いでケトンを方法G70によりオキシムに変換し、次いで方法G38により水素化してアミンとした。次いでこのアミンを化合物A、方法G8、に方法G24によりカップリングした。方法G11によりt-ブチルエステルを除去した後、酸を方法G24により市販のL-トリプトファンメチルエステルにカップリングした。最終的なメチルエステルを方法G4により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S92
適当なスルホンアミドを方法G93によりアミン(R)としてアンモニアを用いて合成し。この生成物を方法G15によりメチルエステルに変換した。化合物C、方法G13、を方法G3によりスルホンアミドにカップリングさせた。最終的なメチルエステルを方法G4により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S93
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G65の生成物は、それを方法G67によって分解しなかったが、方法G5によりFmoc保護し、方法G11によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法G20により樹脂にカップリングさせた。Fmoc基を方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21によって仕上げた。
方法S94
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G65のS異性体を方法G5によりFmoc保護し、方法G11によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法G20により樹脂にカップリングさせた。Fmoc基を方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21によって仕上げた。
方法S95
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G65のS異性体を方法G5によりFmoc保護し、方法G11によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法G20により樹脂にカップリングさせた。Fmoc基を方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21によって仕上げた。
方法S96
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。適当な市販の二酸(R)を方法G20によりカップリングした。3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法S97
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。適当な市販の二酸(R)を方法G20によりカップリングした。3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法S98
方法G86の生成物を、適当な市販のFmoc-アミノ酸-Wang樹脂(R)に、方法G19によりFmoc基を切断した後に、方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G65の生成物は、それを方法G67によって分解しなかったが、方法G5によりFmoc保護し、方法G11によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法G20により樹脂にカップリングさせた。Fmoc基を方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21によって仕上げた。
方法S94
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G65のS異性体を方法G5によりFmoc保護し、方法G11によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法G20により樹脂にカップリングさせた。Fmoc基を方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21によって仕上げた。
方法S95
化合物は、市販のFmoc-L-アラニン-Wang樹脂(0.5mmol/g)上で合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G65のS異性体を方法G5によりFmoc保護し、方法G11によりt-ブチルエステルを除去した。この生成物を方法G20により樹脂にカップリングさせた。Fmoc基を方法G19により除去し、適当なカルボン酸(R)を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21によって仕上げた。
方法S96
化合物は、市販のFmoc-L-トリプトファン(Boc)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。適当な市販の二酸(R)を方法G20によりカップリングした。3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法S97
化合物は、市販のFmoc-L-アスパラギン(Trt)-Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を用いて合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。適当な市販の二酸(R)を方法G20によりカップリングした。3-ヒドロキシベンジルアミン、方法G38、を方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法S98
方法G86の生成物を、適当な市販のFmoc-アミノ酸-Wang樹脂(R)に、方法G19によりFmoc基を切断した後に、方法G20によりカップリングさせた。完成した分子は方法G21により仕上げ、活性により正しい立体化学をあてはめた。
方法S99
3-ヒドロキシマンデル酸を方法G25により対応するアルコールに変換し、4-ヒドロキシ-2-クロロ安息香酸、方法G15、のメチルエステルに方法G26によってカップリングさせた。メチルエステルを方法G4により除去し、カルボン酸を方法G3によりL-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S100
3-ヒドロキシマンデル酸を方法G25により対応するアルコールに変換し、4-ヒドロキシ-2-クロロ安息香酸、方法G15、のメチルエステルに方法G26によってカップリングさせた。メチルエステルを方法G4により除去し、カルボン酸を方法G3によりL-アラニンt-ブチルエステルにカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S101
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸のメチルエステルを方法15により作成し、方法G29によりアルデヒドに変換した。4-ブロモ-2-クロロ-安息香酸のオキサゾリンを方法G30により作成した。アルデヒドを方法G31により臭素にカップリングし、オキサゾリンを方法G32によりエチルエステルに変換した。方法4によるケン化の後、カルボン酸を方法G3によりL-アラニンメチルエステルにカップリングした。方法G4によるケン化の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S102
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸のメチルエステルを方法15により作成し、方法G29によりアルデヒドに変換した。4-ブロモ-2-クロロ-安息香酸のオキサゾリンを方法G30により作成した。アルデヒドを方法G31により臭素にカップリングし、オキサゾリンを方法G32によりエチルエステルに変換した。アリルアルコールを方法G27によりケトンに酸化し、エチルエステルを方法4によりケン化した。カルボン酸を方法G3によりL-アラニンメチルエステルにカップリングし;方法G4によるケン化の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S103
4-ヒドロキシ-2-クロロ-安息香酸のメチルエステルを方法G15により作成した。1,2-ジブロモエタンを方法G51によりフェノールにカップリングさせた。適当なヒドロキシフェノール(R)を方法G52によりカップリングし、メチルエステルを方法G4により除去した。L-アラニン-O-t-ブチルエステルを方法G3によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
3-ヒドロキシマンデル酸を方法G25により対応するアルコールに変換し、4-ヒドロキシ-2-クロロ安息香酸、方法G15、のメチルエステルに方法G26によってカップリングさせた。メチルエステルを方法G4により除去し、カルボン酸を方法G3によりL-アスパラギンt-ブチルエステルにカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S100
3-ヒドロキシマンデル酸を方法G25により対応するアルコールに変換し、4-ヒドロキシ-2-クロロ安息香酸、方法G15、のメチルエステルに方法G26によってカップリングさせた。メチルエステルを方法G4により除去し、カルボン酸を方法G3によりL-アラニンt-ブチルエステルにカップリングさせた。最終的なt-ブチルエステルを方法G11により除去し、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S101
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸のメチルエステルを方法15により作成し、方法G29によりアルデヒドに変換した。4-ブロモ-2-クロロ-安息香酸のオキサゾリンを方法G30により作成した。アルデヒドを方法G31により臭素にカップリングし、オキサゾリンを方法G32によりエチルエステルに変換した。方法4によるケン化の後、カルボン酸を方法G3によりL-アラニンメチルエステルにカップリングした。方法G4によるケン化の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S102
3-(3-ヒドロキシフェニル)プロピオン酸のメチルエステルを方法15により作成し、方法G29によりアルデヒドに変換した。4-ブロモ-2-クロロ-安息香酸のオキサゾリンを方法G30により作成した。アルデヒドを方法G31により臭素にカップリングし、オキサゾリンを方法G32によりエチルエステルに変換した。アリルアルコールを方法G27によりケトンに酸化し、エチルエステルを方法4によりケン化した。カルボン酸を方法G3によりL-アラニンメチルエステルにカップリングし;方法G4によるケン化の後、分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S103
4-ヒドロキシ-2-クロロ-安息香酸のメチルエステルを方法G15により作成した。1,2-ジブロモエタンを方法G51によりフェノールにカップリングさせた。適当なヒドロキシフェノール(R)を方法G52によりカップリングし、メチルエステルを方法G4により除去した。L-アラニン-O-t-ブチルエステルを方法G3によりカップリングさせた。t-ブチルエステルを方法G11により除去し、完成した分子を逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S104
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G47によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法G48により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法49によりそのアリルエステルに変換した(化合物G)。3-ヒドロキシマンデル酸を方法G25により対応するアルコールに変換し、方法G26によりフェノールにカップリングさせた(化合物G)。アリルエステルを方法G50により除去した。得られた安息香酸を方法3により市販のL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S105
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G47によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法G48により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法49によりそのアリルエステルに変換した(化合物G)。1,3-ジブロモプロパンを方法G51によりフェノールにカップリングさせた(化合物G)。3-ヒドロキシフェノールを方法G52によりカップリングし、メチルエステルを方法G4により除去した。アリルエステルを方法G50により除去した。得られた安息香酸を方法3により市販のL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S106
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G47によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法G48により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法49によりそのアリルエステルに変換した(化合物G)。1,2-ジブロモプロパンを方法G51によりフェノールにカップリングさせた(化合物G)。3-ヒドロキシフェノールを方法G52によりカップリングし、メチルエステルを方法G4により除去した。アリルエステルを方法G50により除去した。得られた安息香酸を方法3により市販のL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G47によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法G48により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法49によりそのアリルエステルに変換した(化合物G)。3-ヒドロキシマンデル酸を方法G25により対応するアルコールに変換し、方法G26によりフェノールにカップリングさせた(化合物G)。アリルエステルを方法G50により除去した。得られた安息香酸を方法3により市販のL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S105
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G47によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法G48により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法49によりそのアリルエステルに変換した(化合物G)。1,3-ジブロモプロパンを方法G51によりフェノールにカップリングさせた(化合物G)。3-ヒドロキシフェノールを方法G52によりカップリングし、メチルエステルを方法G4により除去した。アリルエステルを方法G50により除去した。得られた安息香酸を方法3により市販のL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S106
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G47によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法G48により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法49によりそのアリルエステルに変換した(化合物G)。1,2-ジブロモプロパンを方法G51によりフェノールにカップリングさせた(化合物G)。3-ヒドロキシフェノールを方法G52によりカップリングし、メチルエステルを方法G4により除去した。アリルエステルを方法G50により除去した。得られた安息香酸を方法3により市販のL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S107
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G47によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法G48により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法49によりそのアリルエステルに変換した(化合物G)。1,2-ジブロモプロパンを方法G51によりフェノールにカップリングさせた(化合物G)。3-ヒドロキシフェノールを方法G52によりカップリングし、メチルエステルを方法G4により除去した。アリルエステルを方法G50により除去した。得られた安息香酸を方法3により市販のL-アラニン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S108
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G54によりヨウ化物に変換し、次いでメチルエステルを方法G55により除去した。次いでこの安息香酸を方法G3によってL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。3-ヒドロキシ安息香酸を方法G56によりヒドロキサメートに変換した。ヒドロキシルを方法G10によりt-ブチルエーテルとして保護し、ヒドロキサメートを方法G57によってアルデヒドに変換した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムにカップリングし、得られた生成物を方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。次いでアルキンを方法G60によりアルカンに還元した。t-ブチルエステル及びエーテルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S109
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G54によりヨウ化物に変換し、次いでメチルエステルを方法G55により除去した。次いでこの安息香酸を方法G3によってL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。3-ヒドロキシ安息香酸を方法G56によりヒドロキサメートに変換した。
ヒドロキシルを方法G10によりt-ブチルエーテルとして保護し、ヒドロキサメートを方法G57によってアルデヒドに変換した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムにカップリングし、得られた生成物を方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。次いでアルキンを方法G60によりアルカンに還元した。t-ブチルエステル及びエーテルを方法G11により除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G47によりフェノールに変換し、次いでメチルエステルを方法G48により除去した。得られたカルボン酸を、次いで方法49によりそのアリルエステルに変換した(化合物G)。1,2-ジブロモプロパンを方法G51によりフェノールにカップリングさせた(化合物G)。3-ヒドロキシフェノールを方法G52によりカップリングし、メチルエステルを方法G4により除去した。アリルエステルを方法G50により除去した。得られた安息香酸を方法3により市販のL-アラニン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。t-ブチルエステルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S108
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G54によりヨウ化物に変換し、次いでメチルエステルを方法G55により除去した。次いでこの安息香酸を方法G3によってL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。3-ヒドロキシ安息香酸を方法G56によりヒドロキサメートに変換した。ヒドロキシルを方法G10によりt-ブチルエーテルとして保護し、ヒドロキサメートを方法G57によってアルデヒドに変換した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムにカップリングし、得られた生成物を方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。次いでアルキンを方法G60によりアルカンに還元した。t-ブチルエステル及びエーテルを方法G11によりTES無しで除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S109
4-アミノ-2,6-ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに変換した。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに変換した。Bocアラニンを方法G54によりヨウ化物に変換し、次いでメチルエステルを方法G55により除去した。次いでこの安息香酸を方法G3によってL-アスパラギン-O-t-ブチルエステルにカップリングした。3-ヒドロキシ安息香酸を方法G56によりヒドロキサメートに変換した。
ヒドロキシルを方法G10によりt-ブチルエーテルとして保護し、ヒドロキサメートを方法G57によってアルデヒドに変換した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムにカップリングし、得られた生成物を方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。次いでアルキンを方法G60によりアルカンに還元した。t-ブチルエステル及びエーテルを方法G11により除去した。次いで完成した分子を真空濃縮し、逆相HPLCで精製し、エレクトロスプレーマススペクトロメトリーで確認し、凍結乾燥して粉末とした。
方法S110
3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムにカップリングさせ、この生成物を方法G59により3−インドアニソールにカップリングさせた。アルキノールを、生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(3/6/1ヘキサン/DCM/Et2O)により精製した以外は、方法G38によってアルカンに水素化して、純粋なアリールアルコールを得た。アルコールを方法G18によりシリル保護した。フェノールは方法G45によりその対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。メチルエーテルとエステルを方法G55により取り除いた。方法G3により酸をL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングさせた。t−ブチルエステルをTESなしで方法G11により取り除き、シリルエステルを3当量のTBAFを添加することにより同じ反応中で取り除いた。ついで、完成した分子を真空で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S111
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させ、ついでメチルエステルを方法G55により除去した。この安息香酸をついで方法G3によりL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングさせた。3’−ヒドロキシアセトフェノンを方法G10を使用してt−ブチルエーテルに転換させた。G58の結果として得られたアルキンを方法G59を使用してヨウ化アリールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。ベンジルアルコールの還元除去、並びにt−ブチルエーテル及びエステル基の切断を方法G11(過剰のTESを含む)を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S112
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを方法G45に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法G46を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法G84によりアルデヒドに転換した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59を使用して3−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法G55を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法G3によりL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングさせた。t−ブチルエステル基の切断を方法G11(TESを含まず)を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
3,5−ジメチル−4−ヒドロキシベンズアルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムにカップリングさせ、この生成物を方法G59により3−インドアニソールにカップリングさせた。アルキノールを、生成物をシリカフラッシュクロマトグラフィー(3/6/1ヘキサン/DCM/Et2O)により精製した以外は、方法G38によってアルカンに水素化して、純粋なアリールアルコールを得た。アルコールを方法G18によりシリル保護した。フェノールは方法G45によりその対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。メチルエーテルとエステルを方法G55により取り除いた。方法G3により酸をL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングさせた。t−ブチルエステルをTESなしで方法G11により取り除き、シリルエステルを3当量のTBAFを添加することにより同じ反応中で取り除いた。ついで、完成した分子を真空で濃縮し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S111
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させ、ついでメチルエステルを方法G55により除去した。この安息香酸をついで方法G3によりL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングさせた。3’−ヒドロキシアセトフェノンを方法G10を使用してt−ブチルエーテルに転換させた。G58の結果として得られたアルキンを方法G59を使用してヨウ化アリールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。ベンジルアルコールの還元除去、並びにt−ブチルエーテル及びエステル基の切断を方法G11(過剰のTESを含む)を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S112
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを方法G45に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法G46を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法G84によりアルデヒドに転換した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59を使用して3−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法G55を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法G3によりL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングさせた。t−ブチルエステル基の切断を方法G11(TESを含まず)を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S113
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを方法G45に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法G46を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法G84によりアルデヒドに転換した。3−インドフェノールを方法G18に従ってシリル化して、O−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59を使用してO−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。得られたアルコールを方法G85によりメチルエーテルに転換し、方法G55を使用してメチルエステルを切断した。得られたカルボン酸を方法G3によりL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングさせた。t−ブチルエステルをTESなしで方法G11により取り除き、シリルエーテルを3当量のTBAFを添加することにより同じ反応中で取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S114
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを方法G45に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法G46を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法G84によりアルデヒドに転換した。3−インドフェノールを方法G18に従ってシリル化して、O−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59を使用してO−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法G55を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法G3を使用して(1当量のDIPEAを添加)N−β−alloc−L−α,β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。シリルエーテルを、3当量のTBAFを添加してTESなしで方法G11により取り除いた。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化させた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S115
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを方法G45に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法G46を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法G84によりアルデヒドに転換した。3−インドフェノールを方法G18に従ってシリル化して、O−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59を使用してO−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法G55を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法G3を使用して(1当量のDIPEAを添加)N−ε−Boc−L−リジンメチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化し、Boc基をTESなしの方法G11により取り除き、3当量のTBAFを添加して同じ反応中でシリルエーテルを取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを方法G45に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法G46を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法G84によりアルデヒドに転換した。3−インドフェノールを方法G18に従ってシリル化して、O−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59を使用してO−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。得られたアルコールを方法G85によりメチルエーテルに転換し、方法G55を使用してメチルエステルを切断した。得られたカルボン酸を方法G3によりL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングさせた。t−ブチルエステルをTESなしで方法G11により取り除き、シリルエーテルを3当量のTBAFを添加することにより同じ反応中で取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S114
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを方法G45に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法G46を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法G84によりアルデヒドに転換した。3−インドフェノールを方法G18に従ってシリル化して、O−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59を使用してO−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法G55を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法G3を使用して(1当量のDIPEAを添加)N−β−alloc−L−α,β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。シリルエーテルを、3当量のTBAFを添加してTESなしで方法G11により取り除いた。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化させた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S115
2,6−ジクロロ−4−メチルフェノールを方法G45に従ってトリフレートに転換させた。このトリフレートを方法G46を使用してメチルエステルにカルボニル化させ、ついで方法G84によりアルデヒドに転換した。3−インドフェノールを方法G18に従ってシリル化して、O−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールを得た。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59を使用してO−t−ブチル−ジメチルシリル−3−インドフェノールにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化し、メチルエステルを方法G55を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法G3を使用して(1当量のDIPEAを添加)N−ε−Boc−L−リジンメチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化し、Boc基をTESなしの方法G11により取り除き、3当量のTBAFを添加して同じ反応中でシリルエーテルを取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S116
3−ヒドロキシ安息香酸を方法G56を使用してN−メトキシ−N−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法G10によりt−ブチルエーテルとして保護した。N−メトキシ−N−メチルアミドを方法G57によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理した。4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法G59により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55を使用して切断した。カルボン酸を方法G3を使用して(1当量のDIPEAを添加)N−β−alloc−L−α,β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化した。t−ブチルエーテルを方法G11(TESを含まず)を使用して切断した。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法S117
3−ヒドロキシ安息香酸を方法G56を使用してN−メトキシ−N−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法G10によりt−ブチルエーテルとして保護した。N−メトキシ−N−メチルアミドを方法G57によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理した。4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法G59により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。得られたアルコールを方法G85によりメチルエーテルに転換し、メチルエステルを方法G55を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法G3を使用してL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングした。t−ブチルエステル基の切断を方法G11(TESを含まず)を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
3−ヒドロキシ安息香酸を方法G56を使用してN−メトキシ−N−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法G10によりt−ブチルエーテルとして保護した。N−メトキシ−N−メチルアミドを方法G57によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理した。4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法G59により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55を使用して切断した。カルボン酸を方法G3を使用して(1当量のDIPEAを添加)N−β−alloc−L−α,β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化した。t−ブチルエーテルを方法G11(TESを含まず)を使用して切断した。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法S117
3−ヒドロキシ安息香酸を方法G56を使用してN−メトキシ−N−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法G10によりt−ブチルエーテルとして保護した。N−メトキシ−N−メチルアミドを方法G57によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理した。4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法G59により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。得られたアルコールを方法G85によりメチルエーテルに転換し、メチルエステルを方法G55を使用して切断した。得られたカルボン酸を方法G3を使用してL−アスパラギン−O−t−ブチルエステルにカップリングした。t−ブチルエステル基の切断を方法G11(TESを含まず)を使用して行った。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法S118
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。3−クロロベンズアルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55を使用して切断した。カルボン酸を方法G3を使用して(1当量のDIPEAを添加)N−β−alloc−L−α,β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化した。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法S119
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。3−クロロベンズアルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55を使用して取り除き、得られた酸を方法G20により市販のβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。Boc基を方法G1により取り除き、チオフェン2−カルボン酸を方法G3によりカップリングさせた。方法G4の鹸化後、分子を逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。3−クロロベンズアルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55を使用して切断した。カルボン酸を方法G3を使用して(1当量のDIPEAを添加)N−β−alloc−L−α,β−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化した。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法S119
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。3−クロロベンズアルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55を使用して取り除き、得られた酸を方法G20により市販のβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。Boc基を方法G1により取り除き、チオフェン2−カルボン酸を方法G3によりカップリングさせた。方法G4の鹸化後、分子を逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S120
3−ヒドロキシ安息香酸を方法G56を使用してN−メトキシ−N−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法G10によりt−ブチルエーテルとして保護した。N−メトキシ−N−メチルアミドを方法G57によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理した。4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法G59により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55により取り除き、得られた酸を方法G20により市販のβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。Boc基を方法G1により取り除き、チオフェン2−カルボン酸を方法G3によりカップリングさせた。方法G4の鹸化後、分子を逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S121
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。3−クロロベンズアルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55を使用して取り除き、得られた酸を方法G20により市販のN−ε−Boc−L−リジン−メチルエステルに方法G3(1当量のDIPEAを添加)を使用してカップリングした。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化し、Boc基を方法G11(TESを含まず)により取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法S122
市販のFmoc−グリシン−Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。αグリシンα炭素を方法G36により適当な市販の臭化物又は塩化物でアルキル化し、対応するラセミアミノ酸を得た。化合物Eを方法G37により樹脂にカップリングさせ、完成した分子を方法G21により仕上げた。
3−ヒドロキシ安息香酸を方法G56を使用してN−メトキシ−N−メチルアミドに転換した。ヒドロキシルを方法G10によりt−ブチルエーテルとして保護した。N−メトキシ−N−メチルアミドを方法G57によりアルデヒドに還元した。アルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理した。4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。ついで得られたヨウ化アリールを方法G59により上記のアルキンにカップリングさせた。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55により取り除き、得られた酸を方法G20により市販のβ−Boc−ジアミノプロピオン酸メチルエステルにカップリングした。Boc基を方法G1により取り除き、チオフェン2−カルボン酸を方法G3によりカップリングさせた。方法G4の鹸化後、分子を逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した。
方法S121
4−アミノ−2,6−ジクロロフェノールを方法G44によりBoc保護し、フェノールを方法G45により対応するトリフレートに転換させた。トリフレートを方法G46によりカルボン酸メチルエステルに転換させた。Bocアニリンを方法G54によりヨウ化物に転換させた。3−クロロベンズアルデヒドを方法G58により臭化エチニルマグネシウムで処理し、得られたアルキンを方法G59により上記のヨウ化アリールにカップリングした。アルキンを方法G60を使用してアルカンに水素化した。メチルエステルを方法G55を使用して取り除き、得られた酸を方法G20により市販のN−ε−Boc−L−リジン−メチルエステルに方法G3(1当量のDIPEAを添加)を使用してカップリングした。メチルエステルを方法G4を使用して鹸化し、Boc基を方法G11(TESを含まず)により取り除いた。粗生成物を真空濃縮により単離し、逆相HPLCにより精製し、エレクトロスプレー質量分析により検証し、粉末に凍結乾燥した
方法S122
市販のFmoc−グリシン−Wang樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。Fmoc基は方法G19により切断した。αグリシンα炭素を方法G36により適当な市販の臭化物又は塩化物でアルキル化し、対応するラセミアミノ酸を得た。化合物Eを方法G37により樹脂にカップリングさせ、完成した分子を方法G21により仕上げた。
方法S123
Fmoc−L−アスパラギン酸(アリル)−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−β−アリル−L−アスパラギン酸を使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物Eを方法G37により樹脂にカップリングさせた。アリル基を方法G39により取り除いた。適当なアニリン(R)を方法G40によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
方法S124
Fmoc−L−アスパラギン酸(アリル)−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc−L−asp(alloc)−Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−β−アリル−L−アスパラギン酸を使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G13の化合物Cを方法G20によりカップリングさせた。アリル基を方法G39により取り除いた。適当なアミン(R)を方法G41によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
方法S125
Fmoc−L−グルタミン酸(アリル)−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc−L−glu(alloc)−Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−β−アリル−L−グルタミン酸を使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G13の化合物Cを方法G20によりカップリングさせた。アリル基を方法G39により取り除いた。適当なアミン(R)を方法G41によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
Fmoc−L−アスパラギン酸(アリル)−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−β−アリル−L−アスパラギン酸を使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。化合物Eを方法G37により樹脂にカップリングさせた。アリル基を方法G39により取り除いた。適当なアニリン(R)を方法G40によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
方法S124
Fmoc−L−アスパラギン酸(アリル)−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc−L−asp(alloc)−Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−β−アリル−L−アスパラギン酸を使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G13の化合物Cを方法G20によりカップリングさせた。アリル基を方法G39により取り除いた。適当なアミン(R)を方法G41によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
方法S125
Fmoc−L−グルタミン酸(アリル)−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc−L−glu(alloc)−Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−β−アリル−L−グルタミン酸を使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G13の化合物Cを方法G20によりカップリングさせた。アリル基を方法G39により取り除いた。適当なアミン(R)を方法G41によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
方法S126
N−α−Fmoc−O−トリチル−L−セリン−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc−L−Ser(trityl)−Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−O−トリチル−L−セリンを使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G13の化合物Cを方法G20によりカップリングさせた。トリチル基を方法G72により取り除いた。適当なアミン(R)を方法G73によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
方法S127
N−α−Fmoc−O−トリチル−L−トレオニン−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc−L−thr(trityl)−Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−O−トリチル−L−セリンを使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G13の化合物Cを方法G20によりカップリングさせた。トリチル基を方法G72により取り除いた。適当なアミン(R)を方法G73によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
N−α−Fmoc−O−トリチル−L−セリン−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc−L−Ser(trityl)−Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−O−トリチル−L−セリンを使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G13の化合物Cを方法G20によりカップリングさせた。トリチル基を方法G72により取り除いた。適当なアミン(R)を方法G73によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
方法S127
N−α−Fmoc−O−トリチル−L−トレオニン−p−アルコキシベンジルアルコール樹脂(0.5mmol/g)(Fmoc−L−thr(trityl)−Wang樹脂)上での標準的なFmoc固相法を使用して化合物を合成した。樹脂は方法G34により市販のN−α−Fmoc−O−トリチル−L−セリンを使用して調製した。Fmoc基は方法G19により切断した。方法G13の化合物Cを方法G20によりカップリングさせた。トリチル基を方法G72により取り除いた。適当なアミン(R)を方法G73によりカップリングさせた。完成した分子を方法G21により仕上げた。
実施例1−39
実施例1−39は方法S1により合成した。
実施例# R基
1 2-イソプロピルフェニルイソシアネート
2 フェネチルイソシアネート
3 1-ナフチルイソシアネート
4 (S)-(−)-a-メチルベンジルイソシアネート
5 シクロヘキシルイソシアネート
6 エトキシカルボニルイソシアネート
7 イソプロピルイソシアネート
8 トランス-2-フェニルシクロプロピルイソシアネート
9 1-アダマンチルイソシアネート
10 フェニルイソシアネート
11 4-(メチルチオ)フェニルイソシアネート
12 3-(メチルチオ)フェニルイソシアネート
13 3-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
14 4-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
15 4-フルオロフェニルイソシアネート
16 2-フルオロフェニルイソシアネート
17 2-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート
18 3-フルオロフェニルイソシアネート
19 3-ブロモフェニルイソシアネート
20 4-メトキシフェニルイソシアネート
21 4-イソピロピルフェニルイソシアネート
22 3-(2-ヒドロキシ)エチルフェニルイソシアネート
23 4-エチルフェニルイソシアネート
24 2-ニトロフェニルイソシアネート
25 3-ニトロフェニルイソシアネート
26 4-ニトロフェニルイソシアネート
27 3-シアノフェニルイソシアネート
28 4-トリフルオロメチルイソシアネート
29 3-トリフルオロメチルイソシアネート
30 2-トリフルオロメチルイソシアネート
31 3-メチルフェニルイソシアネート
32 4-クロロフェニルイソシアネート
33 3-クロロフェニルイソシアネート
34 3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート
35 3-エチルフェニルイソシアネート
36 アリルイソシアネート
37 (S)-(−)-a-メチルベンジルイソシアネート
38 シクロヘキシルイソシアネート
39 トランス-2-フェニルシクロプロピルイソシアネート
実施例1−39は方法S1により合成した。
実施例# R基
1 2-イソプロピルフェニルイソシアネート
2 フェネチルイソシアネート
3 1-ナフチルイソシアネート
4 (S)-(−)-a-メチルベンジルイソシアネート
5 シクロヘキシルイソシアネート
6 エトキシカルボニルイソシアネート
7 イソプロピルイソシアネート
8 トランス-2-フェニルシクロプロピルイソシアネート
9 1-アダマンチルイソシアネート
10 フェニルイソシアネート
11 4-(メチルチオ)フェニルイソシアネート
12 3-(メチルチオ)フェニルイソシアネート
13 3-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
14 4-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
15 4-フルオロフェニルイソシアネート
16 2-フルオロフェニルイソシアネート
17 2-(トリフルオロメトキシ)フェニルイソシアネート
18 3-フルオロフェニルイソシアネート
19 3-ブロモフェニルイソシアネート
20 4-メトキシフェニルイソシアネート
21 4-イソピロピルフェニルイソシアネート
22 3-(2-ヒドロキシ)エチルフェニルイソシアネート
23 4-エチルフェニルイソシアネート
24 2-ニトロフェニルイソシアネート
25 3-ニトロフェニルイソシアネート
26 4-ニトロフェニルイソシアネート
27 3-シアノフェニルイソシアネート
28 4-トリフルオロメチルイソシアネート
29 3-トリフルオロメチルイソシアネート
30 2-トリフルオロメチルイソシアネート
31 3-メチルフェニルイソシアネート
32 4-クロロフェニルイソシアネート
33 3-クロロフェニルイソシアネート
34 3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート
35 3-エチルフェニルイソシアネート
36 アリルイソシアネート
37 (S)-(−)-a-メチルベンジルイソシアネート
38 シクロヘキシルイソシアネート
39 トランス-2-フェニルシクロプロピルイソシアネート
実施例40−43
実施例40−43は方法S2により合成した。
実施例# R基
40 ベンジルイソシアネート
41 エトキシカルボニルイソシアネート
42 2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート
43 エトキシカルボニルイソシアネート
実施例40−43は方法S2により合成した。
実施例# R基
40 ベンジルイソシアネート
41 エトキシカルボニルイソシアネート
42 2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート
43 エトキシカルボニルイソシアネート
実施例44−62
実施例44−62は方法S3により合成した。
実施例# R基
44 フェネチルイソシアネート
45 イソプロピルイソシアネート
46 シクロヘキシルイソシアネート
47 3-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
48 4-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
49 4-フルオロフェニルイソシアネート
50 2-フルオロフェニルイソシアネート
51 3-フルオロフェニルイソシアネート
52 4-メトキシフェニルイソシアネート
53 4-イソプロピルフェニルイソシアネート
54 3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルイソシアネート
55 2-ニトロフェニルイソシアネート
56 4-ニトロフェニルイソシアネート
57 3-シアノフェニルイソシアネート
58 3-メチルフェニルイソシアネート
59 4-クロロフェニルイソシアネート
60 3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート
61 2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート
62 4-エチルフェニルイソシアネート
実施例44−62は方法S3により合成した。
実施例# R基
44 フェネチルイソシアネート
45 イソプロピルイソシアネート
46 シクロヘキシルイソシアネート
47 3-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
48 4-エトキシカルボニルフェニルイソシアネート
49 4-フルオロフェニルイソシアネート
50 2-フルオロフェニルイソシアネート
51 3-フルオロフェニルイソシアネート
52 4-メトキシフェニルイソシアネート
53 4-イソプロピルフェニルイソシアネート
54 3-(2-ヒドロキシエチル)フェニルイソシアネート
55 2-ニトロフェニルイソシアネート
56 4-ニトロフェニルイソシアネート
57 3-シアノフェニルイソシアネート
58 3-メチルフェニルイソシアネート
59 4-クロロフェニルイソシアネート
60 3-クロロ-4-メチルフェニルイソシアネート
61 2-クロロ-6-メチルフェニルイソシアネート
62 4-エチルフェニルイソシアネート
実施例63−71
実施例63−71は方法S4により合成した。
実施例# R基
63 フェネチルイソシアネート
64 イソプロピルイソシアネート
65 ベンジルイソシアネート
66 プロピルイソシアネート
67 エトキシカルボニルイソシアネート
68 エチル-2-イソシアナト-4メチルバレレート
69 (S)-(−)-a-メチルベンジルイソシアネート
70 ベンゼンスルホニルイソシアネート
71 ベンジルイソシアネート
実施例63−71は方法S4により合成した。
実施例# R基
63 フェネチルイソシアネート
64 イソプロピルイソシアネート
65 ベンジルイソシアネート
66 プロピルイソシアネート
67 エトキシカルボニルイソシアネート
68 エチル-2-イソシアナト-4メチルバレレート
69 (S)-(−)-a-メチルベンジルイソシアネート
70 ベンゼンスルホニルイソシアネート
71 ベンジルイソシアネート
実施例72−95
実施例72−95は方法S5により合成した。
実施例# R基
72 3-メチリデン-2-カルボン酸
73 3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸
74 4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボン酸
75 1,2,5-トリメチル-1H-ピロール3-カルボン酸
76 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
77 4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
78 3-クロロ-2-チオフェンカルボン酸
79 3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸
80 3-メチル-2-フロル酸(furoic acid)
81 3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸
82 2-フロル酸
83 3-フロル酸
84 2-チオフェンカルボン酸
85 3-チオフェンカルボン酸
86 5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸
87 5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸
88 インドール-5-カルボン酸
89 インドール-4-カルボン酸
90 インドール-6-カルボン酸
91 安息香酸
92 シクロヘキシルカルボン酸
93 酢酸
94 イソニペコチン酸
95 ピペコリン酸
実施例72−95は方法S5により合成した。
実施例# R基
72 3-メチリデン-2-カルボン酸
73 3-メチルベンゾフラン-2-カルボン酸
74 4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボン酸
75 1,2,5-トリメチル-1H-ピロール3-カルボン酸
76 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
77 4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
78 3-クロロ-2-チオフェンカルボン酸
79 3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸
80 3-メチル-2-フロル酸(furoic acid)
81 3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸
82 2-フロル酸
83 3-フロル酸
84 2-チオフェンカルボン酸
85 3-チオフェンカルボン酸
86 5-クロロ-2-チオフェンカルボン酸
87 5-ブロモ-2-チオフェンカルボン酸
88 インドール-5-カルボン酸
89 インドール-4-カルボン酸
90 インドール-6-カルボン酸
91 安息香酸
92 シクロヘキシルカルボン酸
93 酢酸
94 イソニペコチン酸
95 ピペコリン酸
実施例96−113
実施例96−113は方法S6により合成した。
実施例# R基
96 3,4,5-トリメトキシ安息香酸
97 プロピオン酸
98 シクロプロピルカルボン酸
99 トリメチル酢酸
100 1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸
101 3-クロロ-4-メタンスルホニル-チオフェン-2-カルボン酸
102 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
103 4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
104 4-ブロモ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
105 3-クロロチオフェン-2-カルボン酸
106 3,5-ジメチル-イソオキサゾール-カルボン酸
107 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
108 3-メチル-2-フロル酸
109 3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸 110 安息香酸
111 シクロヘキシルカルボン酸
112 酢酸
113 無し
実施例96−113は方法S6により合成した。
実施例# R基
96 3,4,5-トリメトキシ安息香酸
97 プロピオン酸
98 シクロプロピルカルボン酸
99 トリメチル酢酸
100 1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸
101 3-クロロ-4-メタンスルホニル-チオフェン-2-カルボン酸
102 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
103 4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
104 4-ブロモ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
105 3-クロロチオフェン-2-カルボン酸
106 3,5-ジメチル-イソオキサゾール-カルボン酸
107 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]トリアゾール-4-カルボン酸
108 3-メチル-2-フロル酸
109 3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸 110 安息香酸
111 シクロヘキシルカルボン酸
112 酢酸
113 無し
実施例114−126
実施例114−126は方法S7により合成した。
実施例# R基
114 トリメチル酢酸
115 3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
116 3-クロロチオフェン-2-カルボン酸
117 3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸
118 3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸
119 3-メチリデン-2-カルボン酸
120 4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボン酸
121 3-クロロ-4-メタンスルホニル-チオフェン-2-カルボン酸
122 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
123 4-ブロモ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
124 安息香酸
125 シクロへキサンカルボン酸
126 酢酸
実施例114−126は方法S7により合成した。
実施例# R基
114 トリメチル酢酸
115 3-クロロ-ベンゾ[b]チオフェン-2-カルボン酸
116 3-クロロチオフェン-2-カルボン酸
117 3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸
118 3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸
119 3-メチリデン-2-カルボン酸
120 4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボン酸
121 3-クロロ-4-メタンスルホニル-チオフェン-2-カルボン酸
122 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
123 4-ブロモ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
124 安息香酸
125 シクロへキサンカルボン酸
126 酢酸
実施例127−144
実施例127−144は方法S8により合成した。
実施例# R基
127 3,4,5-トリメトキシ安息香酸
128 イソ吉草酸
129 プロピオン酸
130 シクロプロピルカルボン酸
131 4-アセチル-3,5ジメチル-2-ピロールカルボン酸
132 3-メチリデン-2-カルボン酸
133 4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボン酸
134 1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸
135 3-クロロ-4-メタンスルホニル-チオフェン-2-カルボン酸
136 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
137 4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
138 4-ブロモ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
139 3-クロロチオフェン-2-カルボン酸
140 3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸
141 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]チアゾール-4-カルボン酸
142 3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸
143 安息香酸
144 シクロヘキシルカルボン酸
実施例127−144は方法S8により合成した。
実施例# R基
127 3,4,5-トリメトキシ安息香酸
128 イソ吉草酸
129 プロピオン酸
130 シクロプロピルカルボン酸
131 4-アセチル-3,5ジメチル-2-ピロールカルボン酸
132 3-メチリデン-2-カルボン酸
133 4-オキソ-4,5,6,7-テトラヒドロ-ベンゾフラン-3-カルボン酸
134 1,2,5-トリメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸
135 3-クロロ-4-メタンスルホニル-チオフェン-2-カルボン酸
136 4-メチル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
137 4-フェニル-[1,2,3]チアジアゾール-5-カルボン酸
138 4-ブロモ-2-エチル-5-メチル-2H-ピラゾール-3-カルボン酸
139 3-クロロチオフェン-2-カルボン酸
140 3,5-ジメチル-イソキサゾール-4-カルボン酸
141 5-メチル-2-フェニル-2H-[1,2,3]チアゾール-4-カルボン酸
142 3-ブロモチオフェン-2-カルボン酸
143 安息香酸
144 シクロヘキシルカルボン酸
実施例145−147
実施例145−147は方法S9により合成した。
実施例# R基
145 プロピオン酸
146 酢酸
147 無し
実施例148−150
実施例148−150は方法S10により合成した。
実施例# R基
148 プロピオン酸
149 ブチル酸
150 酢酸
実施例145−147は方法S9により合成した。
実施例# R基
145 プロピオン酸
146 酢酸
147 無し
実施例148−150
実施例148−150は方法S10により合成した。
実施例# R基
148 プロピオン酸
149 ブチル酸
150 酢酸
実施例151−154
実施例151−154は方法S11により合成した。
実施例# R基
151 プロピオン酸
152 ブチル酸
153 酢酸
154 無し
実施例155−158
実施例155−158は方法S12により合成した。
実施例# R基
155 プロピオン酸
156 ブチル酸
157 酢酸
158 無し
実施例151−154は方法S11により合成した。
実施例# R基
151 プロピオン酸
152 ブチル酸
153 酢酸
154 無し
実施例155−158
実施例155−158は方法S12により合成した。
実施例# R基
155 プロピオン酸
156 ブチル酸
157 酢酸
158 無し
実施例159−161
実施例159−161は方法S13により合成した。
実施例# R基
159 プロピオン酸
160 酢酸
161 無し
実施例162−163
実施例162−163は方法S14により合成した。
実施例# R基
162 酢酸
163 無し
実施例164−167
実施例164−167は方法S15により合成した。
実施例# R基
164 プロピオン酸
165 ブチル酸
166 酢酸
167 無し
実施例159−161は方法S13により合成した。
実施例# R基
159 プロピオン酸
160 酢酸
161 無し
実施例162−163
実施例162−163は方法S14により合成した。
実施例# R基
162 酢酸
163 無し
実施例164−167
実施例164−167は方法S15により合成した。
実施例# R基
164 プロピオン酸
165 ブチル酸
166 酢酸
167 無し
実施例168−171
実施例168−171は方法S16により合成した。
実施例# R基
168 プロピオン酸
169 ブチル酸
170 酢酸
171 無し
実施例172
実施例172は方法S17により合成した。
実施例173−176
実施例168−171は方法S16により合成した。
実施例# R基
168 プロピオン酸
169 ブチル酸
170 酢酸
171 無し
実施例172
実施例172は方法S17により合成した。
実施例173−176
実施例173−176は方法S18により合成した。
実施例# R基
173 プロピオン酸
174 ブチル酸
175 酢酸
176 無し
実施例177−180
実施例177−180は方法S19により合成した。
実施例# R基
177 プロピオン酸
178 ブチル酸
179 酢酸
180 無し
実施例# R基
173 プロピオン酸
174 ブチル酸
175 酢酸
176 無し
実施例177−180
実施例177−180は方法S19により合成した。
実施例# R基
177 プロピオン酸
178 ブチル酸
179 酢酸
180 無し
実施例181−184
実施例181−184は方法S20により合成した。
実施例# R基
181 プロピオン酸
182 ブチル酸
183 酢酸
184 無し
実施例185−188
実施例185−188は方法S21により合成した。
実施例# R基
185 プロピオン酸
186 ブチル酸
187 酢酸
188 無し
実施例181−184は方法S20により合成した。
実施例# R基
181 プロピオン酸
182 ブチル酸
183 酢酸
184 無し
実施例185−188
実施例185−188は方法S21により合成した。
実施例# R基
185 プロピオン酸
186 ブチル酸
187 酢酸
188 無し
実施例189−192
実施例189−192は方法S22により合成した。
実施例# R基
189 プロピオン酸
190 ブチル酸
191 酢酸
192 無し
実施例193−196
実施例193−196は方法S23により合成した。
実施例# R基
193 プロピオン酸
194 ブチル酸
195 酢酸
196 無し
実施例189−192は方法S22により合成した。
実施例# R基
189 プロピオン酸
190 ブチル酸
191 酢酸
192 無し
実施例193−196
実施例193−196は方法S23により合成した。
実施例# R基
193 プロピオン酸
194 ブチル酸
195 酢酸
196 無し
実施例197
実施例197は方法S24により合成した。
実施例198−201
実施例198−201は方法S25により合成した。
実施例# R基
198 プロピオン酸
199 ブチル酸
200 酢酸
201 無し
実施例202−205
実施例202−205は方法S26により合成した。
実施例# R基
202 プロピオン酸
203 ブチル酸
204 酢酸
205 無し
実施例197は方法S24により合成した。
実施例198−201
実施例198−201は方法S25により合成した。
実施例# R基
198 プロピオン酸
199 ブチル酸
200 酢酸
201 無し
実施例202−205
実施例202−205は方法S26により合成した。
実施例# R基
202 プロピオン酸
203 ブチル酸
204 酢酸
205 無し
実施例206−209
実施例206−209は方法S27により合成した。
実施例# R基
206 プロピオン酸
207 ブチル酸
208 酢酸
209 無し
実施例210−213
実施例210−213は方法S28により合成した。
実施例# R基
210 プロピオン酸
211 ブチル酸
212 酢酸
213 無し
実施例206−209は方法S27により合成した。
実施例# R基
206 プロピオン酸
207 ブチル酸
208 酢酸
209 無し
実施例210−213
実施例210−213は方法S28により合成した。
実施例# R基
210 プロピオン酸
211 ブチル酸
212 酢酸
213 無し
実施例214−217
実施例214−217は方法S29により合成した。
実施例# R基
214 プロピオン酸
215 ブチル酸
216 酢酸
217 無し
実施例218−221
実施例218−221は方法S30により合成した。
実施例# R基
218 プロピオン酸
219 ブチル酸
220 酢酸
221 無し
実施例214−217は方法S29により合成した。
実施例# R基
214 プロピオン酸
215 ブチル酸
216 酢酸
217 無し
実施例218−221
実施例218−221は方法S30により合成した。
実施例# R基
218 プロピオン酸
219 ブチル酸
220 酢酸
221 無し
実施例222−223
実施例222−223は方法S31により合成した。
実施例# R基
222 酢酸
223 無し
実施例224−225
実施例224−225は方法S32により合成した。
実施例# R基
224 プロピオン酸
225 無し
実施例226−227
実施例226−227は方法S33により合成した。
実施例# R基
226 酢酸
227 無し
実施例222−223は方法S31により合成した。
実施例# R基
222 酢酸
223 無し
実施例224−225
実施例224−225は方法S32により合成した。
実施例# R基
224 プロピオン酸
225 無し
実施例226−227
実施例226−227は方法S33により合成した。
実施例# R基
226 酢酸
227 無し
実施例231−237
実施例231−237は方法S36により合成した。
実施例# R基
231 プロピルクロロホルメート
232 ベンジルクロロホルメート
233 イソプロピルクロロホルメート
234 メチルクロロホルメート
235 エチルクロロホルメート
236 ブチルクロロホルメート
237 3-ブテニルクロロホルメート
実施例238−240
実施例238−240は方法S37により合成した。
実施例# R基
238 3-ヒドロキシ安息香酸
239 2-ヒドロキシケイヒ酸
240 3-ヒドロキシ安息香酸
実施例241−245
実施例241−245は方法S38により合成した。
実施例# R基
241 3-ヒドロキシ安息香酸
242 2-ヒドロキシケイヒ酸
243 3-クロロ安息香酸
244 インドール-5-カルボン酸
245 3-(2-チエニル)アクリル酸
実施例231−237は方法S36により合成した。
実施例# R基
231 プロピルクロロホルメート
232 ベンジルクロロホルメート
233 イソプロピルクロロホルメート
234 メチルクロロホルメート
235 エチルクロロホルメート
236 ブチルクロロホルメート
237 3-ブテニルクロロホルメート
実施例238−240
実施例238−240は方法S37により合成した。
実施例# R基
238 3-ヒドロキシ安息香酸
239 2-ヒドロキシケイヒ酸
240 3-ヒドロキシ安息香酸
実施例241−245
実施例241−245は方法S38により合成した。
実施例# R基
241 3-ヒドロキシ安息香酸
242 2-ヒドロキシケイヒ酸
243 3-クロロ安息香酸
244 インドール-5-カルボン酸
245 3-(2-チエニル)アクリル酸
実施例246−253
実施例246−253は方法S39により合成した。
実施例# R基
246 3-クロロ安息香酸
247 3-(2-チエニル)アクリル酸
248 2-フランアクリル酸
249 3-ヒドロキシ安息香酸
250 インドール-5-カルボン酸
251 ベンゾフラン-5-カルボン酸
252 ベンゾフラン-4-カルボン酸
253 インドール-6-カルボン酸
実施例254
実施例254は方法S40により合成した。
実施例255−256
実施例255−256は方法S41により合成した。
実施例# R基
255 L-Ala
256 L-Thr
実施例246−253は方法S39により合成した。
実施例# R基
246 3-クロロ安息香酸
247 3-(2-チエニル)アクリル酸
248 2-フランアクリル酸
249 3-ヒドロキシ安息香酸
250 インドール-5-カルボン酸
251 ベンゾフラン-5-カルボン酸
252 ベンゾフラン-4-カルボン酸
253 インドール-6-カルボン酸
実施例254
実施例254は方法S40により合成した。
実施例255−256
実施例255−256は方法S41により合成した。
実施例# R基
255 L-Ala
256 L-Thr
実施例257
実施例257は方法S42により合成した。
実施例258−259
実施例258−259は方法S43により合成した。
実施例# R基
258 2-チオフェンカルボン酸
259 3-ヒドロキシ安息香酸
実施例260−261
実施例260−261は方法S44により合成した。
実施例# R基
260 3-ヒドロキシ安息香酸
261 2-チオフェンカルボン酸
実施例262−263
実施例262−263は方法S45により合成した。
実施例# R基
262 安息香酸
263 2-チオフェンカルボン酸
実施例257は方法S42により合成した。
実施例258−259
実施例258−259は方法S43により合成した。
実施例# R基
258 2-チオフェンカルボン酸
259 3-ヒドロキシ安息香酸
実施例260−261
実施例260−261は方法S44により合成した。
実施例# R基
260 3-ヒドロキシ安息香酸
261 2-チオフェンカルボン酸
実施例262−263
実施例262−263は方法S45により合成した。
実施例# R基
262 安息香酸
263 2-チオフェンカルボン酸
実施例264−265
実施例264−265は方法S46により合成した。
実施例# R基
264 3-ヒドロキシ安息香酸
265 2-チオフェンカルボン酸
実施例266−267
実施例266−267は方法S47により合成した。
実施例# R基
266 3-(2-チエニル)アクリル酸
267 フリルアクリル酸
実施例268
実施例268は方法S48により合成した。
実施例264−265は方法S46により合成した。
実施例# R基
264 3-ヒドロキシ安息香酸
265 2-チオフェンカルボン酸
実施例266−267
実施例266−267は方法S47により合成した。
実施例# R基
266 3-(2-チエニル)アクリル酸
267 フリルアクリル酸
実施例268
実施例268は方法S48により合成した。
実施例269
実施例269は方法S49により合成した。
実施例270−271
実施例270−271は方法S50により合成した。
実施例# R基
270 3-ヒドロキシ安息香酸
271 2-チオフェンカルボン酸
実施例272
実施例272は方法S51により合成した。
実施例273−275
実施例273−275は方法S52により合成した。
実施例# R基
273 L-Ala
274 L-Asn
275 L-ジアミノプロピオン酸(alloc)
実施例269は方法S49により合成した。
実施例270−271
実施例270−271は方法S50により合成した。
実施例# R基
270 3-ヒドロキシ安息香酸
271 2-チオフェンカルボン酸
実施例272
実施例272は方法S51により合成した。
実施例273−275
実施例273−275は方法S52により合成した。
実施例# R基
273 L-Ala
274 L-Asn
275 L-ジアミノプロピオン酸(alloc)
実施例276
実施例276は方法S53により合成した。
実施例277−282
実施例277−282は方法S54により合成した。
実施例# R基
277 チオフェン-2-カルボン酸
278 2-フロル酸
279 2-ピラジンカルボン酸
280 3-メチルチオフェン-2-カルボン酸
281 3-メチル-2-フロル酸
282 3-クロロチオフェン-2-カルボン酸
実施例283
実施例283は方法S55により合成した。
実施例276は方法S53により合成した。
実施例277−282
実施例277−282は方法S54により合成した。
実施例# R基
277 チオフェン-2-カルボン酸
278 2-フロル酸
279 2-ピラジンカルボン酸
280 3-メチルチオフェン-2-カルボン酸
281 3-メチル-2-フロル酸
282 3-クロロチオフェン-2-カルボン酸
実施例283
実施例283は方法S55により合成した。
実施例284−285
実施例284−285は方法S56により合成した。
実施例# R基
284 L-Ala
285 L-Asn
実施例286−287
実施例286−287は方法S57により合成した。
実施例# R基
286 L-ジアミノプロピオン酸(alloc)
287 L-Lys
実施例288−289
実施例288−289は方法S58により合成した。
実施例# R基
288 L-ジアミノプロピオン酸(alloc)
289 L-Lys
実施例290
実施例290は方法S59により合成した。
実施例284−285は方法S56により合成した。
実施例# R基
284 L-Ala
285 L-Asn
実施例286−287
実施例286−287は方法S57により合成した。
実施例# R基
286 L-ジアミノプロピオン酸(alloc)
287 L-Lys
実施例288−289
実施例288−289は方法S58により合成した。
実施例# R基
288 L-ジアミノプロピオン酸(alloc)
289 L-Lys
実施例290
実施例290は方法S59により合成した。
実施例291−292
実施例291−292は方法S60により合成した。
実施例# R基
291 2-フラルデヒド(furaldehyde)
292 3-メチル-2-フラルデヒド
実施例293−294
実施例293−294は方法S61により合成した。
実施例# R基
293 2-フラルデヒド
294 3-メチル-2-フラルデヒド
実施例295−296
実施例295−296は方法S62により合成した。
実施例# R基
295 6-アミノメチルベンゾフラン
296 4-アミノメチルベンゾフラン
実施例291−292は方法S60により合成した。
実施例# R基
291 2-フラルデヒド(furaldehyde)
292 3-メチル-2-フラルデヒド
実施例293−294
実施例293−294は方法S61により合成した。
実施例# R基
293 2-フラルデヒド
294 3-メチル-2-フラルデヒド
実施例295−296
実施例295−296は方法S62により合成した。
実施例# R基
295 6-アミノメチルベンゾフラン
296 4-アミノメチルベンゾフラン
実施例297
実施例297は方法S63により合成した。
実施例298
実施例298は方法S64により合成した。
実施例299
実施例299は方法S65により合成した。
実施例300
実施例300は方法S66により合成した。
実施例297は方法S63により合成した。
実施例298
実施例298は方法S64により合成した。
実施例299
実施例299は方法S65により合成した。
実施例300
実施例300は方法S66により合成した。
実施例301
実施例301は方法S67により合成した。
実施例302
実施例302は方法S68により合成した。
実施例303−305
実施例303−305は方法S69により合成した。
実施例# R基
303 L-Asn
304 L-ジアミノプロピオン酸(alloc)
305 L-lys
実施例301は方法S67により合成した。
実施例302
実施例302は方法S68により合成した。
実施例303−305
実施例303−305は方法S69により合成した。
実施例# R基
303 L-Asn
304 L-ジアミノプロピオン酸(alloc)
305 L-lys
実施例306
実施例306は方法S70により合成した。
実施例307
実施例307は方法S71により合成した。
実施例308−309
実施例308−309は方法S72により合成した。
実施例# R基
308 3-ヒドロキシベンジルアミン
309 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパルギルアミン(propargylamine)
実施例310−312
実施例310−312は方法S73により合成した。
実施例# R基
310 3-フルオロベンジルアミン
311 ベンジルアミン
312 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパルギルアミン
実施例306は方法S70により合成した。
実施例307
実施例307は方法S71により合成した。
実施例308−309
実施例308−309は方法S72により合成した。
実施例# R基
308 3-ヒドロキシベンジルアミン
309 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパルギルアミン(propargylamine)
実施例310−312
実施例310−312は方法S73により合成した。
実施例# R基
310 3-フルオロベンジルアミン
311 ベンジルアミン
312 3-(3-ヒドロキシフェニル)プロパルギルアミン
実施例313−315
実施例313−315は方法S74により合成した。
実施例# R基
313 N-アセチルスルファニリルクロリド
314 2-ブロモベンゼンスルホニルクロリド
315 2-チオフェンスルホニルクロリド
実施例316−317
実施例316−317は方法S75により合成した。
実施例# R基
316 2-チオフェンスルホニルクロリド
317 8-キノリンスルホニルクロリド
実施例313−315は方法S74により合成した。
実施例# R基
313 N-アセチルスルファニリルクロリド
314 2-ブロモベンゼンスルホニルクロリド
315 2-チオフェンスルホニルクロリド
実施例316−317
実施例316−317は方法S75により合成した。
実施例# R基
316 2-チオフェンスルホニルクロリド
317 8-キノリンスルホニルクロリド
実施例318−322
実施例318−322は方法S76により合成した。
実施例# R基
318 ベンゼンスルホニルクロリド
319 N-アセチルスルファニリルクロリド
320 2-チオフェンスルホニルクロリド
321 2-ブロモベンゼンスルホニルクロリド
322 2-アセタミド-4-メチル-5-チアゾールスルホニルクロリド
実施例323−328
実施例323−328は方法S77により合成した。
実施例# R基
323 イソブチルクロロホルメート
324 アリルクロロホルメート
325 ブチルクロロホルメート
326 エチルクロロホルメート
327 イソプロピルクロロホルメート
328 プロピルクロロホルメート
実施例318−322は方法S76により合成した。
実施例# R基
318 ベンゼンスルホニルクロリド
319 N-アセチルスルファニリルクロリド
320 2-チオフェンスルホニルクロリド
321 2-ブロモベンゼンスルホニルクロリド
322 2-アセタミド-4-メチル-5-チアゾールスルホニルクロリド
実施例323−328
実施例323−328は方法S77により合成した。
実施例# R基
323 イソブチルクロロホルメート
324 アリルクロロホルメート
325 ブチルクロロホルメート
326 エチルクロロホルメート
327 イソプロピルクロロホルメート
328 プロピルクロロホルメート
実施例329−333
実施例329−333は方法S78により合成した。
実施例# R基
329 イソブチルクロロホルメート
330 シクロプロピルクロロホルメート
331 エチルクロロホルメート
332 メチルクロロホルメート
333 2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート
実施例334−337
実施例334−337は方法S79により合成した。
実施例# R基
334 ブチルクロロホルメート
335 プロピルクロロホルメート
336 エチルクロロホルメート
337 メチルクロロホルメート
実施例329−333は方法S78により合成した。
実施例# R基
329 イソブチルクロロホルメート
330 シクロプロピルクロロホルメート
331 エチルクロロホルメート
332 メチルクロロホルメート
333 2,2,2-トリクロロエチルクロロホルメート
実施例334−337
実施例334−337は方法S79により合成した。
実施例# R基
334 ブチルクロロホルメート
335 プロピルクロロホルメート
336 エチルクロロホルメート
337 メチルクロロホルメート
実施例340−354
実施例340−354は方法S82により合成した。
実施例# R基
340 L-Ala
341 L-Thr
342 L-Trp
343 L-アザTrp
344 L-Ser(OBzl)
345 L-Asn
346 L-Lys
347 L-His
348 L-Lys(N-e-Ac)
349 L-Gln
350 L-ジアミノプロピオン(alloc)酸
351 L-ジアミノブチル(alloc)酸
352 L-lys(alloc)
353 L-orn(alloc)
354 L-Tyr
実施例340−354は方法S82により合成した。
実施例# R基
340 L-Ala
341 L-Thr
342 L-Trp
343 L-アザTrp
344 L-Ser(OBzl)
345 L-Asn
346 L-Lys
347 L-His
348 L-Lys(N-e-Ac)
349 L-Gln
350 L-ジアミノプロピオン(alloc)酸
351 L-ジアミノブチル(alloc)酸
352 L-lys(alloc)
353 L-orn(alloc)
354 L-Tyr
実施例355−357
実施例355−357は方法S83により合成した。
実施例# R基
355 L-Ala
356 L-His
357 L-Asn
実施例358
実施例358は方法S84により合成した。
実施例359−362
実施例359−362は方法S85により合成した。
実施例# R基
359 1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸
360 m-チロシン
361 o-ヒドロキシチロシン
362 L-ヨードチロシン
実施例355−357は方法S83により合成した。
実施例# R基
355 L-Ala
356 L-His
357 L-Asn
実施例358
実施例358は方法S84により合成した。
実施例359−362
実施例359−362は方法S85により合成した。
実施例# R基
359 1-アミノ-1-シクロプロパンカルボン酸
360 m-チロシン
361 o-ヒドロキシチロシン
362 L-ヨードチロシン
実施例363
実施例363は方法S86により合成した。
実施例364
実施例364は方法S87により合成した。
実施例365
実施例365は方法S88により合成した。
実施例366
実施例366は方法S89により合成した。
実施例363は方法S86により合成した。
実施例364
実施例364は方法S87により合成した。
実施例365
実施例365は方法S88により合成した。
実施例366
実施例366は方法S89により合成した。
実施例367
実施例367は方法S90により合成した。
実施例368
実施例368は方法S91により合成した。
実施例369
実施例369は方法S92により合成した。
実施例370−371
実施例370−371は方法S93により合成した。
実施例# R基
370 3-ヒドロキシ安息香酸
371 安息香酸
実施例367は方法S90により合成した。
実施例368
実施例368は方法S91により合成した。
実施例369
実施例369は方法S92により合成した。
実施例370−371
実施例370−371は方法S93により合成した。
実施例# R基
370 3-ヒドロキシ安息香酸
371 安息香酸
実施例372−375
実施例372−375は方法S94により合成した。
実施例# R基
372 フリルアクリル酸
373 3-(2-チエニル)アクリル酸
374 3-ヒドロキシ安息香酸
375 安息香酸
実施例376−377
実施例376−377は方法S95により合成した。
実施例# R基
376 3-ヒドロキシ安息香酸
377 3-(2-チエニル)アクリル酸
実施例378
実施例378は方法S96により合成した。
実施例372−375は方法S94により合成した。
実施例# R基
372 フリルアクリル酸
373 3-(2-チエニル)アクリル酸
374 3-ヒドロキシ安息香酸
375 安息香酸
実施例376−377
実施例376−377は方法S95により合成した。
実施例# R基
376 3-ヒドロキシ安息香酸
377 3-(2-チエニル)アクリル酸
実施例378
実施例378は方法S96により合成した。
実施例379
実施例379は方法S97により合成した。
実施例380−383
実施例380−383は方法S98により合成した。
実施例# R基
380 L-Trp
381 L-Asn
382 L-dapa(alloc)
383 L-Lys
実施例384
実施例384は方法S99により合成した。
実施例385
実施例385は方法S100により合成した。
実施例379は方法S97により合成した。
実施例380−383
実施例380−383は方法S98により合成した。
実施例# R基
380 L-Trp
381 L-Asn
382 L-dapa(alloc)
383 L-Lys
実施例384
実施例384は方法S99により合成した。
実施例385
実施例385は方法S100により合成した。
実施例386
実施例386は方法S101により合成した。
実施例387
実施例387は方法S102により合成した。
実施例388
実施例388は方法S103により合成した。
実施例389
実施例389は方法S104により合成した。
実施例390
実施例390は方法S105により合成した。
実施例386は方法S101により合成した。
実施例387
実施例387は方法S102により合成した。
実施例388
実施例388は方法S103により合成した。
実施例389
実施例389は方法S104により合成した。
実施例390
実施例390は方法S105により合成した。
実施例391
実施例391は方法S106により合成した。
実施例392
実施例392は方法S107により合成した。
実施例393
実施例393は方法S108により合成した。
実施例394
実施例394は方法S109により合成した。
実施例395
実施例395は方法S110により合成した。
実施例391は方法S106により合成した。
実施例392
実施例392は方法S107により合成した。
実施例393
実施例393は方法S108により合成した。
実施例394
実施例394は方法S109により合成した。
実施例395
実施例395は方法S110により合成した。
実施例396
実施例396は方法S111により合成した。
実施例397
実施例397は方法S112により合成した。
実施例398
実施例398は方法S113により合成した。
実施例399
実施例399は方法S114により合成した。
実施例396は方法S111により合成した。
実施例397
実施例397は方法S112により合成した。
実施例398
実施例398は方法S113により合成した。
実施例399
実施例399は方法S114により合成した。
実施例400
実施例400は方法S115により合成した。
実施例401
実施例401は方法S116により合成した。
実施例402
実施例402は方法S117により合成した。
実施例403
実施例403は方法S118により合成した。
実施例400は方法S115により合成した。
実施例401
実施例401は方法S116により合成した。
実施例402
実施例402は方法S117により合成した。
実施例403
実施例403は方法S118により合成した。
実施例407−416
実施例407−416は方法S122により合成した。
実施例# R基
407 臭化3-メチルベンジル
408 臭化3-ブロモベンジル
409 臭化3,5-ジメトキシベンジル
410 5-ブロモバレロニトリル
411 6-ブロモへキサニトリル
412 臭化3-ニトロベンジル
413 臭化3-シアノベンジル
414 5-ブロモメチル-フラン-2-カルボン酸エチルエステル
415 5-ブロモメチル-フラン-2-カルボン酸エチルエステル
416 3-ブロモメチルベンズアミド
実施例407−416は方法S122により合成した。
実施例# R基
407 臭化3-メチルベンジル
408 臭化3-ブロモベンジル
409 臭化3,5-ジメトキシベンジル
410 5-ブロモバレロニトリル
411 6-ブロモへキサニトリル
412 臭化3-ニトロベンジル
413 臭化3-シアノベンジル
414 5-ブロモメチル-フラン-2-カルボン酸エチルエステル
415 5-ブロモメチル-フラン-2-カルボン酸エチルエステル
416 3-ブロモメチルベンズアミド
実施例417−423
実施例417−423は方法S123により合成した。
実施例# R基
417 1-アミノナフタレン
418 2-シアノアニリン
419 3-シアノアニリン
420 2-フルオロアニリン
421 3-フルオロアニリン
422 4-フルオロアニリン
423 3-メトキシアニリン
実施例417−423は方法S123により合成した。
実施例# R基
417 1-アミノナフタレン
418 2-シアノアニリン
419 3-シアノアニリン
420 2-フルオロアニリン
421 3-フルオロアニリン
422 4-フルオロアニリン
423 3-メトキシアニリン
実施例424−436
実施例424−436は方法S124により合成した。
実施例# R基
424 2-(アミノメチル)ピリジン
425 3-フルオロベンジルアミン
426 ベンジルアミン
427 アリルアミン
428 フェネチルアミン
429 ヒスタミン
430 4-フルオロベンジルアミン
431 3-メトキシフェネチルアミン
432 4-アミノベンジルアミン
433 2-アミノベンジルアミン
434 2-[1,3]ジオキサン-5-イル-エチルアミン
435 ピペロニルアミン
436 アニリン
実施例424−436は方法S124により合成した。
実施例# R基
424 2-(アミノメチル)ピリジン
425 3-フルオロベンジルアミン
426 ベンジルアミン
427 アリルアミン
428 フェネチルアミン
429 ヒスタミン
430 4-フルオロベンジルアミン
431 3-メトキシフェネチルアミン
432 4-アミノベンジルアミン
433 2-アミノベンジルアミン
434 2-[1,3]ジオキサン-5-イル-エチルアミン
435 ピペロニルアミン
436 アニリン
実施例437−440
実施例437−440は方法S125により合成した。
実施例# R基
437 イソアミルアミン
438 4-(アミノメチル)ピリジン
439 2-[1,3]ジオキサン-5-イル-エチルアミン
440 アニリン
実施例441−443
実施例441−443は方法S126により合成した。
実施例# R基
441 o-トルイジン
442 アリルアミン
443 プロピルアミン
実施例437−440は方法S125により合成した。
実施例# R基
437 イソアミルアミン
438 4-(アミノメチル)ピリジン
439 2-[1,3]ジオキサン-5-イル-エチルアミン
440 アニリン
実施例441−443
実施例441−443は方法S126により合成した。
実施例# R基
441 o-トルイジン
442 アリルアミン
443 プロピルアミン
実施例444−459
実施例444−459は方法S127により合成した。
実施例# R基
444 プロピルアミン
445 3-(アミノメチル)ピリジン
446 4-(アミノメチル)ピリジン
447 2-メチルベンジルアミン
448 3-メチルベンジルアミン
449 4-メチルベンジルアミン
450 (S)-(−)-a-メチルベンジルアミン
451 2-(アミノメチル)ピリジン
452 2-フルオロベンジルアミン
453 3-フルオロベンジルアミン
454 4-フルオロベンジルアミン
455 3-クロロベンジルアミン
456 4-クロロベンジルアミン
457 4-メトキシベンジルアミン
458 1-ナフタレンメチルアミン
459 ベンジルアミン
実施例444−459は方法S127により合成した。
実施例# R基
444 プロピルアミン
445 3-(アミノメチル)ピリジン
446 4-(アミノメチル)ピリジン
447 2-メチルベンジルアミン
448 3-メチルベンジルアミン
449 4-メチルベンジルアミン
450 (S)-(−)-a-メチルベンジルアミン
451 2-(アミノメチル)ピリジン
452 2-フルオロベンジルアミン
453 3-フルオロベンジルアミン
454 4-フルオロベンジルアミン
455 3-クロロベンジルアミン
456 4-クロロベンジルアミン
457 4-メトキシベンジルアミン
458 1-ナフタレンメチルアミン
459 ベンジルアミン
Claims (15)
- 細胞接着分子のCD11/CD18ファミリーの細胞接着分子を通して媒介される哺乳動物における免疫又は炎症又は疾患を治療又は改善する方法において、
当該哺乳動物に、構造式(I)で表される化合物:
(ここで、
Dは、モノ-、ビ-、トリサイクリック飽和、不飽和、又は芳香族環であり、各環は環内に5-、6-又は7-原子を有し、環内原子は炭素又は窒素、酸素及びイオウから選択される1〜4のヘテロ原子であり、炭素又はイオウの環原子は任意に酸化されていてもよく、各環は0−3Rdで置換されていてもよく;
Lは、
の群から選択される二価の結合基であり、
ここで、
L1は、オキソ(-O-)、S(O)S、C(=O)、CR1R1’、CR1、het、NRn及びNから選択され、
L2は、オキソ(-O-)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、CR2R2’、CR2、het、NRn及びNから選択され、
L3は、オキソ(-O-)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、CR3R3’、CR3、het、NRn及びNから選択され、
L4は、存在しないか、又はオキソ(-O-)、S(O)S、C(=O)、C(=N-O-RO)、CR4R4’、CR4、NRn及びNから選択され、
L5は、存在しないか、又はオキソ(-O-)、S(O)S、C(=O)、CR5R5’、CR5、NRn及びNから選択され、但し、L1−L3の1つのみがhetであってよく、L1−L3の1つがhetである場合に他のL1−L5は存在しなくてもよく、
ここで、
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R4、R4’、R5及びR5’の各々はRa、Rc及びU-Q-V-Wから選択され、
場合によっては、R2及びR2’は別々に又は共に、BとともにB上の置換基Rpを介して、飽和、不飽和又は芳香族の融合環を形成してもよく、融合環は環内に5、6又は7原子を含み、場合によってはO、S及びNの群から選択される1−3のヘテロ原子を含んでもよく、S又はNは任意に酸化されていてもよく;
場合によっては、R3及びR3’は別々に又は共に、そして、R4及びR4’は別々に又は共に、DとともにD上の置換基Rdを介して、飽和、不飽和又は芳香族の融合環を形成してもよく、融合環は環内に5、6又は7原子を含み、場合によってはO、S及びNの群から選択される1−3のヘテロ原子を含んでもよく、S又はNは任意に酸化されていてもよく;
また場合によっては、L1−L5中のR1−R5’、NRn又はNは、L1−L5中の他の任意のR1−R5’、NRn又はNとともに5、6又は7員の、飽和、不飽和又は芳香族のヘテロサイクリックを形成してもよく、それは場合によってはN、O及びSから選択される1−3の付加的ヘテロ原子を含み、炭素又はイオウの環原子は任意に酸化されていてもよく、各環は0−3のRdで置換されており;sは0−2であり;
Bは、
の群から選択され、ここで、
は、5、6又は7原子を含む融合ヘテロ-又はホモサイクリック環であり、この環は不飽和、部分的不飽和又は芳香族であり、ヘテロ原子は1−3のO、S及びNから選択され、
Y1はCH及びNRnから選択され;
nは0−3であり:
Gは水素及びC1−C6アルキルから選択され、場合によってはGはTとともにC3−C6シクロアルキルを形成し、それは任意に-V-Wで置換されていてもよく;
Tは、天然発生α-アミノ酸側鎖、
及びU-Q-V-Wの群から選択され、
Uは、C1−C6アルキル、
C0−C6アルキル-Q、
C2−C6アルケニル-Q、及び
C2−C6アルキニル-Q
の群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり:
ここで任意のアルキル、アルケニル、又はアルキニル上の置換基は1−3Raであり;
Qは存在しないか、又は、
-O-、
-S(O)S- 、
-SO2-N(Rn)-、
-N(Rn)-、
-N(Rn)-C(=O)-、
-N(Rn)-C(=O)-N(Rn)-、
-N(Rn)-C(=O)-O-、
-N(Rn)-SO2-、
-C(=O)-、
-C(=O)-O-、
-het-
-C(=O)-N(Rn)-、
-O-C(=O)-N(Rn)-、
-PO(ORc)O-、及び
-P(O)O-の群から選択され、ここで、
sは0−2であり、
hetはモノ-又はビサイクリックの5、6、7、9又は10員ヘテロサイクリック環であり、各環はN、O及びSから選択される1−4のヘテロ原子を含み、このヘテロサイクリックは飽和、部分的飽和、又は芳香族であり、N又はSは任意に酸化されていてもよく、ヘテロサイクリックは0−3のRhで置換されており;
Vは、存在しないか、又は、
C1−C6アルキル、
C3−C8シクロアルキル、
C0−C6アルキル-C1−C10アリール、及び
C0−C6アルキル-hetから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3Raであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3Rdであり;
Wは、
水素、
ORO、
SRm、
NRnRn’、
NH-C(=O)-O-Rc、
NH-C(=O)-NRnRn’、
NH-C(=O)-Rc、
NH-SO2-Rs、
NH-SO2-NRnRn’、
NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、
NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、
C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、
C(=O)-NH-C(=O)-Rc、
C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn’、
C(=O)-NH-SO2-Rs、
C(=O)-NH-SO2-NRnRn’、
C(=S)-NRnRn’、
SO2-Rs、
SO2-O-Rs、
SO2-NRnRn’、
SO2-NH-C(=O)-O-Rc、
SO2-NH-C(=O)-NRnRn’、
SO2-NH-C(=O)-Rc、
O-C(=O)-NRnRn’、
O-C(=O)-Rc、
O-C(=O)-NH-C(=O)-Rc、
O-C(=O)-NH-SO2-Rs、及び
O-SO2-Rsの群から選択され;
Rは、
C(=O)-RZ、
C(=O)-H、
CH2(OH)、及び
CH2O-C(=O)-C1−C6アルキルから選択され;
Raは、Ra’又は1−3Ra’で置換されたRa”であり、ここで、
Ra’は、
水素、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-C1−C11アルキル、
アミノ、
アミノ-C1−C8アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシルアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
アジド、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
het、
フェノキシ、
フェニル、
ベンズアミド、
トシル、
モルホリノ、
モルホリニル、
ピペラジニル、
ピペリジニル、
ピロリニル、
イミダゾリル、及び
インドリルの群から選択され;
Ra”は、
C0−C10アルキル-Q-C0−C6アルキル、
C0−C10アルケニル-Q-C0−C6アルキル、
C0−C10アルキニル-Q-C0−C6アルキル、
C3−C11シクロアルキル-Q-C0−C6アルキル、
C3−C10シクロアルケニル-Q-C0−C6アルキル、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール-Q-C0−C6アルキル、
C6−C10アリール-C1−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、
C0−C6アルキル-het-Q-C0−C6アルキル、
C0−C6アルキル-Q-het-C0−C6アルキル、
het-C0−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、
C0−C6アルキル-Q-C6−C12アリール、及び
Q-C1−C6アルキルの群から選択され;
Rcは、水素及び置換又は非置換の
C1−C10アルキル、
C2−C10アルケニル、
C2−C10アルキニル、
C3−C11シクロアルキル、
C3−C10シクロアルケニル、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール、
C6−C10アリール-C1−C6アルキル、
C1−C6アルキル-het、
het-C1−C6アルキル、
C6−C12アリール、及び
hetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3Raであり、任意のアリール基又はhet上の置換基は1−3Rdであり;
RdはRp及びRhから選択され;
Rhは、
OH、
OCF3、
ORc、
SRm、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
CN、
イソシアネート
NO2、
CF3、
C0−C6アルキル-NRnRn’、
C0−C6アルキル-C(=O)-NRnRn’、
C0−C6アルキル-C(=O)-Ra、
C1−C8アルキル、
C1−C8アルコキシ、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C3−C6シクロアルキル、
C3−C6シクロアルケニル、
C1−C6アルキル-フェニル、
フェニル-C1−C6アルキル、
C1−C6アルキルオキシカルボニル、
フェニル-C0−C6アルキルオキシ、
C1−C6アルキル-het、
het-C1−C6アルキル、
SO2-het、
-O-C6−C12アリール、
-SO2-C6−C12アリール、
-SO2-C1−C6アルキル、及び
hetの群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はhetの置換基は1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rmは、
S-C1−C6アルキル、
C(=O)-C1−C6アルキル、
C(=O)-NRnRn’、
C1−C6アルキル、
ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキル、
ベンジル、及び
フェニルから選択され;
Rnは、
Rc、
NH-C(=O)-O-Rc、
NH-C(=O)-Rc、
NH-C(=O)-NHRc、
NH-SO2-Rs、
NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、
NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、
C(=O)-O-Rc、
C(=O)-Rc、
C(=O)-NHRc、
C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、
C(=O)-NH-C(=O)-Rc、
C(=O)-NH-SO2-Rs、
C(=O)-NH-SO2-NHRs、
SO2-Rs、
SO2-O-Rs、
SO2-N(Rc)2’、
SO2-NH-C(=O)-O-Rc、
SO2-NH-C(=O)-O-Rc、及び
SO2-NH-C(=O)-Rcの群から選択され、
Rn’は、水素及び置換又は非置換の
C1−C11アルキル、
C1−C11アルコキシ、
C2−C10アルケニル、
C2−C10アルキニル、
C3−C11シクロアルキル、
C3−C10シクロアルケニル、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール、
C6−C10アリール-C1−C6アルキル、
C6−C10アリール-C0−C6アルコキシ、
C1−C6アルキル-het、
het-C1−C6アルキル、
C6−C12アリール、
het、
C1−C6アルキルカルボニル、
C1−C8アルコキシカルボニル、
C3−C8シクロアルキルカルボニル、
C3−C8シクロアルコキシカルボニル、
C6−C11アリールオキシカルボニル、
C7−C11アリールアルコキシカルボニル、
ヘテロアリールアルコキシカルボニル、
ヘテロアリールアルキルカルボニル、
ヘテロアリールカルボニル、
ヘテロアリールアルキルスルホニル、
ヘテロアリールスルホニル、
C1−C6アルキルスルホニル、及び
C6−C10アリールスルホニルから選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3Raであり、任意のアリール、het又はヘテロアリール上の置換基は1−3Rdであり;
Rn及びRn’は、それらが結合する共通の窒素とともに、
モルホリニル、
ピペラジニル、
チアモルホリニル、
ピロリジニル、
イミダゾリジニル、
インドリニル、
イソインドリニル、
1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、
1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、
チアゾリジニル、及び
アザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は1−3Raであり;
ROは、水素及び置換又は非置換の、
C1−C6アルキル、
C1−C6アルキルカルボニル、
C2−C6アルケニル、
C2−C6アルキニル、
C3−C8シクロアルキル、及び
ベンゾイルから選択され、
ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3Raであり、任意のアリール上の置換基は1−3Rpであり;
Rpは、
OH、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
CN、
イソシアネート
ORc、
SRm、
SORc、
NO2、
CF3、
Rc、
NRnRn’、
NRn-C(=O)-O-Rc、
NRn-C(=O)-Rc、
C0−C6アルキル-SO2-Rc、
C0−C6アルキル-SO2-NRnRn’、
C(=O)-Rc、
O-C(=O)-Rc、
C(=O)-O-Rc、及び
C(=O)-NRnRn’の群から選択され、
ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3Raであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3Rdであり;
Rsは、
C1−C8アルキル、
C2−C8アルケニル、
C2−C8アルキニル、
C3−C8シクロアルキル、
C3−C6シクロアルケニル、
C0−C6アルキル-フェニル、
フェニル-C0−C6アルキル、
C0−C6アルキル-het、及び
het-C0−C6アルキルの群から選択される置換又は非置換の基であり、
ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3Raであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3Rdであり;
Rzは、
ヒドロキシ、
C1−C11アルコキシ、
C3−C12シクロアルコキシ、
C8−C12アラルコキシ、
C8−C12アルシクロアルコキシ、
C6−C10アリールオキシ、
C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、
C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、
C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、
C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、
C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
(Rn)(Rn’)N(C1−C10アルコキシ)-、
から選択される置換又は非置換の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3Raであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3Rdである)
及びその製薬的に許容される塩の治療的有効量を投与することを含んでなる方法。 - Dが、ホモサイクル又はN、S及びOから選択される1−3のヘテロ原子を含む芳香族ヘテロサイクルであり、当該ホモ又はヘテロサイクリックが、
(ここで、
Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、CH、CRd及びNの群から選択され、
Z1は、O、S、N及びNRnの群から選択され、
nは0−3であり、
Rdは、
OH、OCF3、ORc、SRm、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、イソシアネート、NO2、CF3、C0−C6アルキル-NRnRn’、C0−C6アルキル-C(=O)-NRnRn’、 C0−C6アルキル-C(=O)-Ra、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル-フェニル、フェニル-C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル-C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、SO2-het、-O-C6−C12アリール、-SO2-C6−C12アリール、-SO2-C1−C6アルキル、及びhetの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はhet上の置換基は1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Raは、Ra’又は1−3Ra’で置換されたRa”であり、ここで、
Ra’は、
水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、イソシアネート、カルボキシ、カルボキシ-C1−C11アルキル、アミノ、アミノ-C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキシアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され;
Ra”は、
C0−C10アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル-Q-C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル-Q-C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル-Q-C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル-Q-C0−C6アルキル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール-Q-C0−C6アルキル、C6−C10アリール-C1−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-het-C0−C6アルキル、het-C0−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-C6−C12アリール、及びQ-C1−C6アルキルの群から選択され;
Qは、存在しないか、又は、
-O-、-S(O)S- 、-SO2-N(Rn)-、-N(Rn)-SO2、-N(Rn)-C(=O)-、-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-O-、-O-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-N(Rn)-、-C(=O)-、-N(Rn)-、-C(=O)-O-、-O-C(=O)-、-het-、-PO(ORc)O-、及び-P(O)O-の群から選択され、ここで、sは0−2であり;hetはモノ-又はビサイクリックの5、6、7、9又は10員ヘテロサイクリック環であり、各環はN、O及びSから選択される1−4のヘテロ原子を含み、このヘテロサイクリック環は飽和、部分的飽和、又は芳香族であり、N又はSは任意に酸化されていてもよく、ヘテロサイクリックは0−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノで置換されており;
Rcは、水素及び置換又は非置換の
C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、及びhetから選択され、ここで、置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rmは、
S-C1−C6アルキル、C(=O)-C1−C6アルキル、C(=O)-NRnRn’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され;
Rnは、
Rc、NH-C(=O)-O-Rc、NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NHRc、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-O-Rc、C(=O)-Rc、C(=O)-NHRc、C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-Rc、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NHRs、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-N(Rc)2、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、及びSO2-NH-C(=O)-Rcの群から選択され;
Rn’は、水素、ヒドロキシ及び置換又は非置換の
C1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C6−C10アリール-C0−C6アルコキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール、ヘテロアリール又はhet上の置換基は、1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rn及びRn’は、それらが結合する共通の窒素とともに、
モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rsは、
C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル-フェニル、フェニル-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het、及びhet-C0−C6アルキルの群から選択され、ここで置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Lは、
-(CR6R6’)O-Ai-(CR8R8’)p-、-(CR6R6’)O-het-(CR8R8’)p-、-(CR6=CR7)q-Ai-(CR8R8’)p-、及び-(CR6R6’)O-Ai-(CR8=CR9)p-の群から選択され、
ここで、Aiは、
から選択され;
ここで、oは0−1、pは0−1、qは0−1及びrは0−1であり;
R1、R1’、R2、R2’、R3、R3’、R6、R6’、R7、R8、R8’及びR9の各々は独立してRa、Rc及びU-Wから選択され;
Uは、
C1−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-、C2−C6アルケニル-Q-、及びC2−C6アルキニル-Q-の群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり;
Wは、
水素、OH、O-C1−C6アルキル、SH、SRm、NRnRn’、NH-C(=O)-O-Rc、NH-C(=O)-NRnRn’、NH-C(=O)-Rc、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NRnRn’、NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn’、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NRnRn’、C(=S)-NRnRn’、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-NRnRn’、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、SO2-NH-C(=O)-NRnRn’、SO2-NH-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NRnRn’、O-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NH-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NH-SO2-Rs、及びO-SO2-Rsの群から選択され;
Gは水素であり;
TはU-Wであり;
RはC(=O)-OHである)及びその製薬的に許容される塩の群から選択される、請求項1に記載の方法。 - Dが、
1)以下の群から選択される5-員芳香族ヘテロサイクリック:
2)以下の群から選択される9員芳香族ヘテロビサイクル:
3)以下の群から選択される6員芳香族ヘテロ又はホモサイクル:
から選択され、
Lが、
-C3-C5アルキル-、
-C3-C5アルケニル-、
-CH2C(=O)NH-、
-CH2NH-C(=O)-、
-O-CH2-C(=O)-、
-CH2-CH2-C(=O)-、
-CH=CH-C(=O)NH-CH2-、
-CH=CH-C(=O)NH-CH-(CH3)-、
-CH(OH)-CH2-O-、
-CH(OH)-CH2-CH2-、
-CH2-CH2-CH(OH)-、
-O-CH2-CH(OH)-、
-O-CH2-CH(OH)-CH2-、
-O-CH2-CH2-CH(OH)-、
-O-CH2-CH2-O-、
-CH2-CH2-CH2-O-、
-CH2-CH(OH)-CH2-O-、
-CH2-CH2-O-、
-CH-(CH3)-NH-C(=O)-、
-CH2-NH-SO2-、
-NH-SO2-CH2-、
-CH2-SO2NH-、
-SO2NH-CH2-、
-C(=O)-NH-C(=O)-、
-NH-C(=O)-NH-、
-NH-C(=O)-NH-CH2-、
-CH2-NH-C(=O)-NH-、
-C(=O)-NH-CH2-C(=O)-NH-、
-NH-C(=O)-O-、及び
-O-C(=O)-NH-、及びこれらの製薬的に許容される塩の群から選択される二価の結合基である、請求項2に記載の方法。 - 化合物が下記式:
(ここで、D-L-は、
から選択され、
(ここで、
Y2、Y3、及びY4は、CH、CRd及びNの群から選択され、
Z1は、O、S、NH及びNRnの群から選択され、
nは0−3であり、
R1、R2及びR3の各々は独立してRa、Rc及びU-Wから選択され;
Uは、
C1−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-、C2−C6アルケニル-Q-、及びC2−C6アルキニル-Q-の群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり;
Qは、存在しないか、又は、
-O-、-S(O)S- 、-SO2-N(Rn)-、-N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-、-N(Rn)-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-O-、-O-C(=O)-N(Rn)-、-N(Rn)-SO2-、-C(=O)-、-C(=O)-O-、het、-C(=O)-N(Rn)-、-PO(ORc)O-、及び-P(O)O-の群から選択され、ここで、sは0−2であり;hetはモノ-又はビサイクリックの5、6、7、9又は10員ヘテロサイクリックであり、各環はN、O及びSから選択される1−4のヘテロ原子を含み、このヘテロサイクリックは飽和、部分的飽和、又は芳香族であり、N又はSは任意に酸化されていてもよく、ヘテロサイクリックは0−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノで置換されており;
Wは、
水素、OH、O-C1−C6アルキル、SH、SRm、NRnRn’、NH-C(=O)-O-Rc、NH-C(=O)-NRnRn’、NH-C(=O)-Rc、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NRnRn’、NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn’、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NRnRn’、C(=S)-NRnRn’、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-NRnRn’、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、SO2-NH-C(=O)-NRnRn’、SO2-NH-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NRnRn’、O-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NH-C(=O)-Rc、O-C(=O)-NH-SO2-Rs、及びO-SO2-Rsの群から選択され;Raは、Ra’又は1−3Ra’で置換されたRa”であり、ここで、
Ra’は、
水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、カルボキシ、カルボキシ-C1−C11アルキル、アミノ、アミノ-C1−C8アルキル、アミノカルボニル、カルボキシアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、het、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、トシル、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され;
Ra”は、
C0−C10アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C10アルケニル-Q-C0−C6アルキル、C0−C10アルキニル-Q-C0−C6アルキル、C3−C11シクロアルキル-Q-C0−C6アルキル、C3−C10シクロアルケニル-Q-C0−C6アルキル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール-Q-C0−C6アルキル、C6−C10アリール-C1−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-het-C0−C6アルキル、het-C0−C6アルキル-Q-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-Q-C6−C12アリール、及びQ-C1−C6アルキルの群から選択され;
Rcは、水素及び置換又は非置換の
C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、及びhetから選択され、ここで、置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rdは、
OH、OCF3、ORc、SRm、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、CF3、C0−C6アルキル-NRnRn’、C0−C6アルキル-C(=O)-NRnRn’、 C0−C6アルキル-C(=O)-Ra、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C1−C6アルキル-フェニル、フェニル-C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、フェニル-C0−C6アルキルオキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、SO2-het、-O-C6−C12アリール、-SO2-C6−C12アリール、-SO2-C1−C6アルキル、及びhetの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はhet上の置換基は1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rmは、
S-C1−C6アルキル、C(=O)-C1−C6アルキル、C(=O)-NRnRn’、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され;
Rnは、
Rc、NH-C(=O)-O-Rc、NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NHRc、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NH-C(=O)-Rc、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-O-Rc、C(=O)-Rc、C(=O)-NHRc、C(=O)-NH-C(=O)-O-Rc、C(=O)-NH-C(=O)-Rc、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NHRs、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-N(Rc)2、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、SO2-NH-C(=O)-O-Rc、及びSO2-NH-C(=O)-Rcの群から選択され;
Rn’は、水素、ヒドロキシ及び置換又は非置換の
C1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C6−C10アリール-C0−C6アルコキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール、ヘテロアリール又はhet上の置換基は、1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rn及びRn’は、それらが結合する共通の窒素とともに、
モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rsは、
C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル-フェニル、フェニル-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het、及びhet-C0−C6アルキルの群から選択され、ここで置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
TはU-Wである)で表されるもの及びその製薬的に許容される塩である、請求項3に記載の方法。 - Y2、Y3、及びY4は、CH及びCRdから選択され、
Z1は、NRn、O及びSから選択され、
nは0−3であり、
R1、R2及びR3の各々は独立してRaであり;
Raは、Ra’又は1−3Ra’で置換されたRa”であり、ここで、
Ra’は、
水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、カルボキシ、カルボキシ、アミノ、アミノ、アミノカルボニル、カルボキシアミド、カルバモイル、カルバモイルオキシ、ホルミル、ホルミルオキシ、アジド、ニトロ、イミダゾイル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、C1−C6アルコキシ、メルカプト、スルホンアミド、フェノキシ、フェニル、ベンズアミド、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、イミダゾリル、及びインドリルの群から選択され;
Ra”は、水素又は、
C0−C10アルキル-het、C1−C10アルキル、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル-C0−C6アルキル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、及びC6−C10アリール-C1−C6アルキルから選択される置換又は非置換の基であり、ここで、置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rdは、
OH、OCF3、ORa”、SRm、ハロ(F、Cl、Br、I)、CN、NO2、CF3、C0−C6アルキル-C(=O)-Ra、C1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C6シクロアルキル、フェニル-C1−C6アルキル、C1−C6アルキルオキシカルボニル、-O-C6−C12アリール、及び-SO2-C6−C12アリールの群から選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、場合によっては、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール又はhet上の置換基は1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rmは、
S-C1−C6アルキル、C(=O)-C1−C6アルキル、C(=O)-NH2、C1−C6アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキル、ベンジル、及びフェニルから選択され;
Rnは、
Ra”、NH-C(=O)-O-Ra”、NH-C(=O)-Ra”、NH-C(=O)-NHRa”、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NH-C(=O)-Ra”、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-O-Ra”、C(=O)-Ra”、C(=O)-NHRa”、C(=O)-NH-C(=O)-O-Ra”、C(=O)-NH-C(=O)-Ra”、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NHRs、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-N(R)2、SO2-NH-C(=O)-O-Ra”、SO2-NH-C(=O)-O-Ra”、及びSO2-NH-C(=O)-Ra”の群から選択され;
Rn’は、水素、ヒドロキシ及び置換又は非置換の
C1−C11アルキル、C1−C11アルコキシ、C2−C10アルケニル、C2−C10アルキニル、C3−C11シクロアルキル、C3−C10シクロアルケニル、C1−C6アルキル-C6−C12アリール、C6−C10アリール-C1−C6アルキル、C6−C10アリール-C0−C6アルコキシ、C1−C6アルキル-het、het-C1−C6アルキル、C6−C12アリール、het、C1−C6アルキルカルボニル、C1−C8アルコキシカルボニル、C3−C8シクロアルキルカルボニル、C3−C8シクロアルコキシカルボニル、C6−C11アリールオキシカルボニル、C7−C11アリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルコキシカルボニル、ヘテロアリールアルキルカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、ヘテロアリールアルキルスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、C1−C6アルキルスルホニル、及びC6−C10アリールスルホニルから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニルは、OH、ハロ(F、Cl、Br、I)、ニトロ、アミノ及びアミノカルボニルから選択される1−3の基で置換されていてもよく、任意のアリール、ヘテロアリール又はhet上の置換基は、1−2のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rn及びRn’は、それらが結合する共通の窒素とともに、
モルホリニル、ピペラジニル、チアモルホリニル、ピロリジニル、イミダゾリジニル、インドリニル、イソインドリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-キノリニル、1,2,3,4-テトラヒドロ-イソキノリニル、チアゾリジニル、及びアザビシクロノニルから選択される任意に置換されていてもよいヘテロサイクリックを形成してもよく、ここで、置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
Rsは、
C1−C8アルキル、C2−C8アルケニル、C2−C8アルキニル、C3−C8シクロアルキル、C3−C6シクロアルケニル、C0−C6アルキル-フェニル、フェニル-C0−C6アルキル、C0−C6アルキル-het、及びhet-C0−C6アルキルの群から選択され、ここで置換基は1−3のヒドロキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、CF3、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、ニトロ及びアミノであり;
TはU-Wであり、
ここで、
Uは、
C1−C6アルキル-Q-、C2−C6アルケニル-Q-、及びC2−C6アルキニル-Q-の群から選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり、ここで任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり;
Qは、存在しないか、又は、
-SO2-N(Rn)-、-N(Rn)-、-N(Rn)-C(=O)-、-N(Rn)-C(=O)-O-、-N(Rn)-SO2-、-C(=O)-N(Rn)-C(=O)-O-、-C(=O)-O-、C(=O)-及びC(=O)-N(Rn)-の群から選択され、
Wは、
水素、OH、O-C1−C6アルキル、SH、SRm、NRnRn’、NH-C(=O)-O-Ra”、NH-C(=O)-NRnRn’、NH-C(=O)-Ra”、NH-SO2-Rs、NH-SO2-NRnRn’、NH-SO2-NH-C(=O)-Ra”、NH-C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-C(=O)-O-Ra”、C(=O)-NH-C(=O)-Ra”、C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn’、C(=O)-NH-SO2-Rs、C(=O)-NH-SO2-NRnRn’、C(=S)-NRnRn’、SO2-Rs、SO2-O-Rs、SO2-NRnRn’、SO2-NH-C(=O)-O-Ra”、SO2-NH-C(=O)-NRnRn’、SO2-NH-C(=O)-Ra”、O-C(=O)-NRnRn’、O-C(=O)-Ra”、O-C(=O)-NH-C(=O)-Ra”、O-C(=O)-NH-SO2-Rs、及びO-SO2-Rsの群から選択されるもの及びその製薬的に許容される塩である、請求項4に記載の方法。 - 接着レセプターのCD11/CD18ファミリーを通して媒介される免疫疾患を持つ哺乳類を治療する方法において、
下記式で表される化合物:
(ここで、
Dは、
の群から選択され、
ここで、
Y1はNRn、CH及びCRdの群から選択され;
Y2、Y3、Y4及びY5は、CH及びCRdの群から選択され;
Z1は、NRn、O及びSから選択され;
nは0−3であり;
LXは、置換又は非置換の
C2−C5アルキレン、
C3−C6シクロアルキレン、
C0−C3アルキレン-NRn-(C=O)-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-(C=O)-NRn-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-O-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-NRn-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-(C=O)-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-S(O)0−2-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-NRn-SO2-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-SO2-NRn-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-CR1=CR2-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-C≡C-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-het-C0−C3アルキレン
の群から選択され、ここで置換基は1から3のR1、R2及びR3から選択され、
LYは、置換又は非置換の
C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-NRn-(C=O)-C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-(C=O)-NRn-C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-O-C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-NRn-C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-(C=O)-C0−C2アルキレン、
C0−C3アルキレン-S(O)0−2-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-SO2-NRn-C0−C3アルキレン、及び
C0−C2アルキレン-アリール-C0−C2アルキレン、
の群から選択され、ここで置換基は1から3のR1、R2及びR3から選択され、
R1、R2及びR3は、
水素、
C1−C8アルキル-ヒドロキシ、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C8アルキル、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-C1−C6アルキル、
アミノ、
アミノ-C1−C6アルキル、
アミノ-ジ(C1−C6アルキル)、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
フェノキシ、
フェニル、及び
ベンズアミドの群から選択され;
Raは、
水素、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-C1−C6アルキル、
アミノ、
アミノ-C1−C6アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
アジド、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
C1−C6アルキルスルホニル、
het、
フェノキシ、
フェニル、
ベンズアミド、
トシル、
モルホリノ、
モルホリニル、
ピペラジニル、
ピペリジニル、
ピロリニル、
イミダゾリル、及び
インドリルの群から選択され;
Rcは、水素及び置換又は非置換の
C1−C10アルキル、
C2−C10アルケニル、
C2−C10アルキニル、
C3−C11シクロアルキル、
C3−C10シクロアルケニル、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール、
C6−C12アリール-C1−C6アルキル、
C1−C6アルキル-het、
het-C1−C6アルキル、
C6−C12アリール、
C1−C10アルキル-O-、
C2−C10アルケニル-O-、
C2−C10アルキニル-O-、
C3−C11シクロアルキル-O-、
C3−C10シクロアルケニル-O-、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール-O-、
C6−C12アリール-C1−C6アルキル-O-、
C1−C6アルキル-het-O-、
het-C1−C6アルキル-O-、
C6−C12アリール-O-、
C1−C10アルキル-NRn-、
C2−C10アルケニル-NRn-、
C2−C10アルキニル-NRn-、
C3−C11シクロアルキル-NRn-、
C3−C10シクロアルケニル-NRn-、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール-NRn-、
C6−C12アリール-C1−C6アルキル-NRn-、
C1−C6アルキル-het-NRn-、
het-C1−C6アルキル-NRn-、
C6−C12アリール-NRn-、及び
hetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdであり;
hetは、
の群から選択され、ここで、
Rp及びRdは、
OH、
CN、
NO2、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
ORn、
SRn、
SORn、
CF3、
Rc、
NRnRn’、
NRnC(=O)-O-Rn’、
NRnC(=O)-Rn’、
C0−C6アルキル-SO2-Rn-、
C0−C6アルキル-SO2-NRnRn’、
C(=O)-Rn、
O-C(=O)-Rn、
C(=O)-O-Rn、及び
C(=O)-NRnRn’から独立して選択され、
hetが二価の結合基である場合Rdは化学結合であり;
Rn及びRn’は、
水素、
ヒドロキシ、
C1−C6アルキル、
ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキル、
C1−C6アルキル-het、
het-C1−C6アルキル、
C1−C6アリール、及び
hetから独立に選択され;
Rzは、
ヒドロキシ、
C1−C11アルコキシ、
C3−C12シクロアルコキシ、
C8−C12アラルコキシ、
C8−C12アルシクロアルコキシ、
C6−C10アリールオキシ、
C3−C10アルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
C3−C10アルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
C3−C10アルコキシカルボニルアルキルオキシ、
C5−C10シクロアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
C5−C10シクロアルコキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
C5−C10シクロアルコキシカルボニルアルキルオキシ、
C8−C12アリールオキシカルボニルアルキルオキシ、
C8−C12アリールオキシカルボニルオキシアルキルオキシ、
C8−C12アリールカルボニルオキシアルキルオキシ、
C5−C10アルコキシアルキルカルボニルオキシアルキルオキシ、
(Rn)(Rn’)N(C1−C10アルコキシ)-、
から選択される置換又は非置換の基であり、
ここで、任意のアルキル、アルケニル、アルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdであり;
Qは存在しないか、又は、
-N(Rn)-、
-N(Rn)-C(=O)-、
-N(Rn)-C(=O)-O-、
-N(Rn)-C(=O)-N(Rn)-、
-N(Rn)-SO2-、
-C(=O)-、
-O-C(=O)-N(Rn)-、
-C(=O)-N(Rn)-、
の群から選択される基で置換されたC0−C3アルキルであり、
Vは、存在しないか、又は、
C1−C11アルキレン、
C0−C3アルキレン-O-C0−C3アルキレン、
C2−C6アルケニレン、
C0−C2アルキレン-O-C2−C4アルケニレン、
C3−C8シクロアルキレン、
C6−C10アリール-C0−C6アルキレン、
C0−C6アルキル-C6−C10アリーレン、及び
C0−C6アルキル-hetから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり;ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3 のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdであり;
Wは、
Ra、
NH-C(=O)-NRnRn’、
NH-C(=O)-Rc、
C(=O)-Rc、
C(=O)-NH-C(=O)-Rc、
C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn’、
C(=O)-NH-SO2-Rc、
C(=O)-NH-SO2-NRnRn’、
C(=O)NRnRn’、
NH-C(=O)-Rc、及び
Rcから選択される基で置換されたC0−C3アルキルである)及びこれらの製薬的に強要される塩の薬理学的有効量を投与することを含んでなる方法。 - 化合物が、
(ここで、
Dは、
の群から選択され、
ここで、
Y1、Y2、Y3、Y4及びY5は、CH及びCRdの群から選択され;
Z1は、NRn、O及びSから選択され;
nは0−3であり;
LXは、置換又は非置換の
C2−C5アルキレン、
C3−C6シクロアルキレン、
C0−C3アルキレン-NRn-(C=O)-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-(C=O)-NRn-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-O-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-NRn-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-(C=O)-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-S(O)0−2-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-NRn-SO2-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-SO2-NRn-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-CR1=CR2-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-C≡C-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-het-C0−C3アルキレン
の群から選択され、ここで置換基は1から3のR1、R2及びR3から選択され、
LYは、置換又は非置換の
C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-NRn-(C=O)-C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-(C=O)-NRn-C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-O-C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-NRn-C0−C2アルキレン、
C0−C2アルキレン-(C=O)-C0−C2アルキレン、
C0−C3アルキレン-S(O)0−2-C0−C3アルキレン、
C0−C3アルキレン-SO2-NRn-C0−C3アルキレン、及び
C0−C2アルキレン-アリール-C0−C2アルキレン、
の群から選択され、ここで置換基は1から3のR1、R2及びR3から選択され、
R1、R2及びR3は、
水素、
C1−C8アルキル-ヒドロキシ、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C8アルキル、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
カルボキシ-C1−C11アルキル、
アミノ、
アミノ-C1−C6アルキル、
アミノ-ジ(C1−C6アルキル)、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
アジド、
ニトロ、
イミダゾイル、
ウレイド、
チオウレイド、
チオシアナト、
ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、
メルカプト、
スルホンアミド、
フェノキシ、
フェニル、及び
ベンズアミドの群から選択され;
Raは、
水素、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
カルボキシ、
カルボキシ-C1−C6アルキル、
アミノ、
アミノ-C1−C6アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
イミダゾイル、
ウレイド、
ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、
スルホンアミド、
het、
フェノキシ、及び
フェニルの群から選択され;
Rcは、水素及び置換又は非置換の
C1−C10アルキル、
C2−C10アルケニル、
C2−C10アルキニル、
C3−C11シクロアルキル、
C3−C10シクロアルケニル、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール、
C6−C12アリール-C1−C6アルキル、
C1−C6アルキル-het、
het-C1−C6アルキル、
C6−C12アリール、
C1−C10アルキル-O-、
C2−C10アルケニル-O-、
C2−C10アルキニル-O-、
C3−C11シクロアルキル-O-、
C3−C10シクロアルケニル-O-、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール-O-、
C6−C12アリール-C1−C6アルキル-O-、
C1−C6アルキル-het-O-、
het-C1−C6アルキル-O-、
C6−C12アリール-O-、
C1−C10アルキル-NRn-、
C2−C10アルケニル-NRn-、
C2−C10アルキニル-NRn-、
C3−C11シクロアルキル-NRn-、
C3−C10シクロアルケニル-NRn-、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール-NRn-、
C6−C12アリール-C1−C6アルキル-NRn-、
C1−C6アルキル-het-NRn-、
het-C1−C6アルキル-NRn-、
C6−C12アリール-NRn-、及び
hetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdであり;
hetは、
の群から選択され、ここで、
Rp及びRdは、
OH、
CN、
NO2、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
ORn、
SRn、
SORn、
CF3、
Rc、
NRnRn’、
NRnC(=O)-O-Rn’、
NRnC(=O)-Rn’、
C0−C6アルキル-SO2-Rn-、
C0−C6アルキル-SO2-NRnRn’、
C(=O)-Rn、
O-C(=O)-Rn、
C(=O)-O-Rn、及び
C(=O)-NRnRn’から独立に選択され、
hetが二価の結合基である場合Rdは化学結合であり;
Rn及びRn’は、
水素、
ヒドロキシ、
C1−C6アルキル、及び
ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキルから独立に選択され;
Vは、存在しないか、又は、
C1−C11アルキレン、
C0−C3アルキレン-O-C0−C3アルキレン、
C2−C6アルケニレン、
C0−C2アルキレン-O-C2−C4アルケニレン、
C3−C8シクロアルキレン、
C0−C6アルキル-C6−C10アリーレン、及び
C0−C6アルキル-hetから選択される任意に置換されていてもよい二価の基であり;ここで、任意のアルキル上の置換基は1−3 のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdであり;
Wは、
水素、
NH-C(=O)-NRnRn’、
NH-C(=O)-Rc、
C(=O)-NH-C(=O)-Rc、
C(=O)-NH-C(=O)-NRnRn’、
C(=O)-NH-SO2-Rc、
C(=O)-NH-SO2-NRnRn’、
C(=O)NRnRn’、
NH-C(=O)-Rc、及び
Rdの群から選択される)の群、及びこれらの製薬的に許容される塩から選択される、請求項6に記載の方法。 - 化合物が、
(ここで、
R1、R2、R3、R4、及びR5は、
水素、
C1−C8アルキル、
C1−C8アルキル-ヒドロキシ、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C8アルキル、
アミノ、
アミノ-C1−C6アルキル、
アミノカルボニル-C0−C6アルキル、
アミノ-ジ(C1−C8アルキル)、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
ウレイド、
ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、
スルホンアミド、
フェノニル、及び
フェノキシの群から選択され;
Raは、
水素、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
シアノ、
イソシアネート、
カルボキシ、
アミノ、
アミノ-C1−C6アルキル、
アミノカルボニル、
カルボキシアミド、
カルバモイル、
カルバモイルオキシ、
ホルミル、
ホルミルオキシ、
イミダゾイル、
ウレイド、
ヒドロキシ、
C1−C6アルコキシ、
スルホンアミド、
フェノキシ、及び
フェニルの群から選択され;
Rcは、水素及び置換又は非置換の
C1−C10アルキル、
C2−C10アルケニル、
C2−C10アルキニル、
C3−C11シクロアルキル、
C3−C10シクロアルケニル、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール、
C6−C10アリール-C1−C6アルキル、
C1−C6アルキル-het、
het-C1−C6アルキル、
C6−C12アリール、
C1−C10アルキル-O-、
C2−C10アルケニル-O-、
C2−C10アルキニル-O-、
C3−C11シクロアルキル-O-、
C3−C10シクロアルケニル-O-、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール-O-、
C6−C10アリール-C1−C6アルキル-O-、
C1−C6アルキル-het-O-、
het-C0−C6アルキル-O-、
C6−C12アリール-O-、
C1−C10アルキル-NRn-、
C2−C10アルケニル-NRn-、
C2−C10アルキニル-NRn-、
C3−C11シクロアルキル-NRn-、
C3−C10シクロアルケニル-NRn-、
C1−C6アルキル-C6−C12アリール-NRn-、
C6−C10アリール-C1−C6アルキル-NRn-、
C1−C6アルキル-het-NRn-、
het-C0−C6アルキル-NRn-、
C6−C12アリール-NRn-、及び
hetから選択され、ここで、任意のアルキル、アルケニル又はアルキニル上の置換基は1−3のRaであり、任意のアリール又はhet上の置換基は1−3のRdであり;
Rdは、
OH、
C1−C6アルキル、
ハロ(F、Cl、Br、I)、
NO2、
シアノ、
ORn、
SRn、
SORn、
CF3、
Rc、
NRnRn’、
NRnC(=O)-O-Rn’、
NRnC(=O)-Rn’、
C0−C6アルキル-SO2-Rn、
C0−C6アルキル-SO2-NRnRn’、
C(=O)-Rn、
O-C(=O)-Rn、
C(=O)-O-Rn、及び
C(=O)-NRnRn’から独立に選択され、
hetは、
の群から独立に選択され;
Rn及びRn’は、
水素、
ヒドロキシル、
C1−C6アルキル、及び
ハロ(F、Cl、Br、I)-C1−C6アルキルから独立に選択され;
ハロはF及びClの群から選択され;
Z1は、NRn、O及びSの群から選択され;
nは0−3である)の群、及びこれらの製薬的に許容される塩から選択される、請求項6に記載の方法。 - 接着レセプターが、LFA-1(CD11a/CD18)及びMac-1(CD11b/CD18)から選択される、請求項6に記載の方法。
- 接着レセプターが、LFA-1である、請求項9に記載の方法。
- 免疫疾患が、移植片の又は移植片による拒絶、乾癬、慢性関節リウマチ、喘息及び多発性硬化症の群から選択される、請求項6に記載の方法。
- 哺乳動物に有効量の免疫抑制剤を投与することをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 哺乳動物に有効量のVLA-4アンタゴニストを投与することをさらに含む、請求項6に記載の方法。
- 疾患が乾癬及び喘息から選択され、LFA-1アンタゴニストの有効量が、経口、局所、経皮、肺内又は鼻内投与される、請求項10に記載の方法。
- 哺乳動物がヒトである、請求項6に記載の方法。
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US7501538B2 (en) * | 2003-08-08 | 2009-03-10 | Transtech Pharma, Inc. | Aryl and heteroaryl compounds, compositions and methods of use |
US7920906B2 (en) | 2005-03-10 | 2011-04-05 | Dexcom, Inc. | System and methods for processing analyte sensor data for sensor calibration |
US7199125B2 (en) | 2003-10-02 | 2007-04-03 | Bristol-Myers Squibb Company | Spiro-cyclic compounds useful as anti-inflammatory agents |
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EP1814875A4 (en) * | 2004-10-20 | 2010-02-17 | Univ California | IMPROVED INHIBITORS OF SOLUBLE HYDROLASE EPOXYDE |
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PT1881823E (pt) | 2005-05-17 | 2015-03-02 | Sarcode Bioscience Inc | Composições e métodos para o tratamento de transtornos oculares |
EP2020992A2 (en) * | 2006-04-24 | 2009-02-11 | The CBR Institute for Biomedical Research, Inc. | Method of producing immunoliposomes and compositions thereof |
US20130129752A1 (en) * | 2006-04-25 | 2013-05-23 | Immune Disease Institute, Inc. | Targeted delivery to leukocytes using protein carriers |
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EP3632444A3 (en) | 2008-04-15 | 2020-08-26 | SARcode Bioscience Inc. | Topical lfa-1 antagonists for use in localized treatment of immune related disorders |
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AR079022A1 (es) | 2009-11-02 | 2011-12-21 | Sanofi Aventis | Derivados de acido carboxilico ciclico sustituidos con acilamino, su uso como productos farmaceuticos, composicion farmaceutica y metodo de preparacion |
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CN103420917B (zh) * | 2012-05-18 | 2015-08-19 | 国药一心制药有限公司 | 含稠环结构的苯甲酰胺类化合物及其作为抗肿瘤药物应用 |
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WO2017102014A1 (en) * | 2015-12-17 | 2017-06-22 | Universite D'aix-Marseille | Propenamide thiophene derivatives as flavivirus inhibitors and their use |
CN107987105B (zh) * | 2017-11-24 | 2019-10-01 | 无锡微色谱生物科技有限公司 | 一种可用于皮肤敷料的h2s给体化合物、海绵敷料和制备方法 |
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GB1182518A (en) * | 1968-11-01 | 1970-02-25 | Parke Davis & Co | Novel Dibasic Acid Compounds and Means for the Production Thereof |
US4314988A (en) * | 1979-10-31 | 1982-02-09 | Baker Instruments Corp. | Folic acid derivatives and process for preparation |
US4871743A (en) * | 1988-01-19 | 1989-10-03 | The Trustees Of Princeton University | L-glutamic acid derivatives |
US5013738A (en) * | 1990-04-18 | 1991-05-07 | The Trustees Of Princeton University | L-glutamic acid derivatives |
ATE147386T1 (de) * | 1991-08-12 | 1997-01-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | Kondensierte pyrimidinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als antitumormittel |
JPH05306226A (ja) * | 1992-04-27 | 1993-11-19 | Takeda Chem Ind Ltd | 慢性免疫疾患治療剤 |
CA2151588C (en) * | 1992-12-16 | 2002-03-19 | Michael D. Varney | Antiproliferative substituted 5-thiapyrimidinone and 5-selenopyrimidinone |
EP1304322A3 (en) * | 1995-08-22 | 2003-11-19 | Japan Tobacco Inc. | Carboxylic acid compound and use thereof |
TR200000482T2 (tr) * | 1997-08-22 | 2000-06-21 | F. Hoffmann-La Roche Ag. | N-Aroilfenilalanin türevleri. |
AU1411499A (en) * | 1997-11-20 | 1999-06-15 | Merck & Co., Inc. | Para-aminomethylaryl carboxamide derivatives |
MY153569A (en) * | 1998-01-20 | 2015-02-27 | Mitsubishi Tanabe Pharma Corp | Inhibitors of ?4 mediated cell adhesion |
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