JP3929483B2 - GP▲II▼▲下b▼▲III▼▲下a▼受容体の三環性阻害剤 - Google Patents
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Description
本発明は、三環性のインテグリン受容体阻害剤、特に血小板GPIIbIIIa受容体の阻害剤に関する。具体的には、本発明は、血小板凝集の最終一般経路のアンタゴニストとして作用する、ジアゼピン部分に縮合した1つまたはそれ以上の5もしくは6員複素環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類に関する。これらのアンタゴニストは強力な抗血栓剤として作用する。本発明はさらに、血小板凝集をブロックすることが必要である病気における、これらの三環性阻害剤の治療上の適用に関する。
発明の背景
A.血小板
血小板は、出血を止めるのに必要な止血栓の構造的基礎を開始して提供する、全血中に見い出される粒子である。血小板は、適切な機能に関する細胞外タンパク質および他の細胞との接着性相互作用に依存する[Hawiger,J.,Atherosclerosis Reviews 21:165−186(1990)およびRoth J.R.,Immunology Today 13(2):100−105(1992)を参照]。血小板外部の原形質膜表面は様々な膜結合糖タンパク質で覆われ、その多くは認識および接着作用を有する。恐らく、最も豊富な血小板膜接着タンパク質はインテグリンスーパーファミリーに属し、該スーパーファミリーには、糖タンパク質;GPIIbIIIa、GPIaIIa、GPIcIIa、GPIbIX、およびフィブロネクチン並びにビトロネクチン受容体が含まれる[Hynes,R.O.,Cell,48:549(1987)]。各々のインテグリン受容体は、フォン・ウィルブランド因子(vWF)、コラーゲン、エンタクチン、テネイシン、フィブロネクチン(Fn)、ビトロネクチン(Vn)、およびラミニン、さらにはまたフィブリノーゲン(Fg)およびトロンボスポンシンを含め、血清および/または細胞外マトリックス中に見い出される様々なタンパク質リガンドに対して特有の親和性および特異性を示すαβ−ヘテロダイマーである[Kiefferら,Ann.Rev.Cell Biol. 6:329−357(1990)およびRuoslahti,J.Clin.Invest. 87:1−5(1991)を参照]。正常な血小板表面に見い出される最も豊富なインテグリンは、血小板あたり約50,000分子を含んでなり、また全血小板タンパク質の約2%に相当するGPIIbIIIaである。GPIIbIIIaは、非共有結合の、カルシウム依存ヘテロダイマー複合体であり[Jenningsら,J.Biol.Chem. 257:10458(1982)]、その分布は血小板および他の巨核球系列細胞に限られる[Kiefferら,上記]。活性化血小板上では、GPIIbIIIaは、フィブリノーゲン、フィブロネクチン、フォン・ウィルブランド因子、ビトロネクチンおよびトロンボスポンシンを含め、多数のタンパク質リガンドを様々な親和性で無差別に結合する[Plowら,Biochemistry of Platelets,PhillipsおよびShuman編,225−256頁,オルランド:Academic Press(1986)]。これらのタンパク質リガンドは各々、一般に「認識配列」と呼ばれる少なくとも1つのトリペプチド配列Arg-Gly-Aspを含む。血小板凝集を媒介する最も重要な相互作用は、三結節フィブリノーゲンとの、またより少ない程度で線維状のフォン・ウィルブランド因子とのGPIIbIIIa結合を伴うと考えられている[Kiefferら,上記、およびAlbedaら,The FASEB Journal 4:2868−2880(1990)]。
GPIIbIIIaの、その天然リガンドへの結合は、アミノ酸認識配列;Arg-Gly-Asp(RGD)[Ruoslahti,上記、およびEPO 0368486,Merck & Coに譲渡]、Lys-Gly-Asp(KGD)、およびフィブリノーゲンγ鎖カルボキシ末端ドデカペプチドHHLGGAKQAGDV並びにそれらの類似物[Timmonsら,Biochemistry 28:2919−2922(1989)]を含むペプチドおよびタンパク質により、様々な程度に阻害し得る。
B.高血栓状態
ヒトの一般的障害の多くは、特徴として、脈管内血栓および塞栓をもたらす高血栓状態と関連している。これらは、梗塞、卒中並びに静脈炎をもたらす医学上の病的状態、および卒中、また肺並びに心臓塞栓からの死亡の主な原因である。アテローム硬化を有する患者は、様々な理由から動脈の血栓塞栓現象にかかりやすい。アテローム硬化プラークは、血管狭化および閉塞をもたらす血小板栓並びに血栓の核を形成し、心筋および大脳虚血疾患を引き起こす。このことは、自発的に、または血管形成術もしくは動脈血管内脈切除術といったような処置の後に起こり得る。破壊し外れて血行中に放出された血栓は、様々な器官、特に脳、四肢、心臓および腎臓の梗塞を引き起こす原因となる。
動脈血栓症に伴われることの他に、血小板はまた静脈血栓症の面でも役割を果し得る。そのような患者の大部分は先行する危険因子を全く有さず、また既知の原因なしに血栓性静脈炎およびその後の肺塞栓を発生させる。静脈血栓を形成する他の患者は、これらの症候群にかかりやすくすることが知られている潜在的な疾患を有する。これらの患者の中には、抗トロンビンのような、通常、高凝固性を妨げる因子の遺伝的または後天的欠損を有し得る人もある。他の患者の中には、腫瘍塊のような、低流量状態および血栓症をもたらす静脈流の機械的閉塞を有する人もある。悪性疾患を有する患者は、明白ではない理由から高発生率の血栓現象を有する。現在入手可能な薬剤を用いての、こういった状況における抗血栓治療は危険であり、効果的でないことが多い。
血液が、補てつの合成噴門弁のような人工表面上を、または体外灌流装置を通って流れる患者はまた、血小板栓、血栓および塞栓が発生する危険もある。人工噴門弁を有する患者は、抗凝固剤を用いて常習的に治療するのが標準的慣習である。しかし、全ての場合において、十分な抗凝集処置にもかかわらず、血小板活性化および塞栓形成がなお起こり得る。
従って、アテローム硬化症、冠状動脈疾患、人工心臓弁、癌、および卒中、静脈炎、または肺塞栓の病歴を有する患者を含め、広範の患者は、限られた、または常習的な抗血栓治療の候補者である。入手可能な治療剤の数は限られており、またこれらは大部分が循環凝固因子を阻害する、またはレベルを下げることにより作用する。これらの薬剤は、血小板凝集および接着の増加傾向に関係することが多い患者の潜在的な血液学的問題に対し、有効でないことが多い。それらはまた、患者が異常出血を起こし易い原因となる。アスピリンのような、入手可能な抗血小板剤は、血小板活性過程の一部を阻害するのみであることから、治療には不適当であることが多く、また患者が異常出血を起こし易い原因ともなる。理想的な抗血栓薬は、現在のところ入手不可能な多くの特性を有するであろう[例えば、Sixmaら,Thrombosis Research 67:305−311(1992)を参照]。
C.治療剤
従って、血小板活性化の最終一般経路、すなわちGPIIbIIIa受容体へのフィブリノーゲン結合を有効に阻害する薬剤は、上述の高血栓状態を特徴とする広い群の障害に有用であるべきである。
そのような薬剤には、血小板凝集を阻害することのできる抗血栓性ペプチドまたはシュードペプチドが含まれる。Ruoslahtiら[米国特許第4,578,079号]は、血小板凝集を起こすのにRGD配列を含むテトラペプチドを使用することができることを提唱している。Zimmermanら[米国特許第4,683,291号]は、正に荷電したアミノ酸残基(例えば、ArgおよびLys)、およびRGD配列のアミノ酸末端の前または方向に位置した相同体が、フィブリノーゲン−血小板結合を阻害するのに優れていることを開示している。Adamsら[米国特許第4,857,508号]は、RGD(またはホモ−RGD)配列の直後にO−メチル−Tyr−アミドを含む直鎖状のテトラペプチドについて、血小板に富む血漿中でのヒト血小板凝集のインビトロ阻害に関する優れた結果を記述している。Barkerら[WO 90/01331]は、GPIIbIIIa受容体に対して高い親和性を有する、実質的にはリジッドなRGD環状ペプチドを開示している。Barkerらにより記載された、特に有効なリジッドなRGD環状ペプチドは、以下の構造で示される。
Tjoengら[米国特許第4,879,313号]は、RGD配列の最初の2つの残基がシュードジペプチジル8−グアニジノ−オクタノイル部分で置換されたペプチド模倣血小板凝集阻害剤を記載している。RGD配列のArgが変更されている他のペプチド模倣物には、WO 89/07609(ホモ−Arg[Har])、欧州特許第341 915号(Harおよびアルキル−Arg)、WO 90/15620(Harおよびアミジノ誘導体、例えば、イミダゾリニル、イミダゾリル、および置換イミダゾリル)、欧州特許第422 937号(アリール−、アリールアルキル−、およびシクロアルキル−アミン)、WO 91/07976(アルキルアミジノおよびアルキルアミノ誘導体)、WO 91/04247号(アルキルアミノおよびアルキルグアニジノプロリン誘導体)、およびWO 93/07867(p−(アミジノ)ベンゾイルアミノ置換β−アミノ酸誘導体)が含まれる。欧州特許第384 362号(グリシン誘導体)および欧州特許第381 033号もまた参照。
RGD配列における全ての残基の完全な置換は、欧州特許第372 486号[Hoffmann La Rocheに譲渡]に記載されており、ここでは安息香酸およびフェニル酢酸の誘導体である血小板凝集阻害剤が示されている。フィブリノーゲンGPIIbIIIa結合のELISA測定において特に低いIC50を有する安息香酸誘導体阻害剤は、以下の構造式を有する。
欧州特許第542 708 A1[Monsanto/Searleに譲渡]は、
で示される構造を有するp−アミジノアニリン誘導体とみなすことができる関連化合物を開示している。欧州特許第537 980 A1[Glaxo Ltd.に譲渡]は、p−アミジノフェニル部分にピペリジニルまたはピペラジニル基を介して結合したシクロヘキサン酢酸、例えば、
を開示している。
別の構造を有するフィブリノーゲン受容体アンタゴニストは、欧州特許第478 362号、同第478 363号、および同第478 328号[全てMerckに譲渡]に見い出すことができる。代表的なMerckの化合物は、以下の構造を有する。
欧州特許第483 667号および同第496 378号に記載されているビフェニル誘導体もまた重要であり、後の公報は、以下の構造を有する代表的な化合物を提供している。
欧州特許第456 835号 A1には、(恐らく、異なった機構によるものであろうが)キナゾリン−3−アルカン酸誘導体もまた血小板凝集に対して阻害効果を有すると報告されている。これらの化合物を示す一般式は、
[式中、nは1〜3であり、R2およびR3は特に水素、低級アルキル、低級アルコキシ、特に−NR4R5(式中、R4またはR5は水素、低級アルキルであり得、または互いに結合して、別のヘテロ原子を含み得る5もしくは6員の複素環となってもよい)で置換されていてもよいアラルキル基であり得、A−R1は低級アルキルであり得る]
で与えられる。
置換ベンゾジアゼピン類は、血小板凝集阻害剤であると報告されている。WO 93/00095[Smith-Kline Beecham]は、二環性ベンゾジアゼピンフィブリノーゲンアンタゴニストを開示しており、これは以下に示すように、ベンゾ部分がp−(アミジノ)ベンゾイルアミノで置換されているのが好ましく、またN−4がカルボキシエチルで置換され得る。
ベンゾジアゼピンジオン血小板凝集阻害剤は、WO 93/08174[Genentech]に記載されている。p−(アミジノ)ベンゾイルアミノベンゾ置換基を有する、開示された代表的な化合物は、以下のものである。
D.三環性1,4−ベンゾジアゼピン類
パニックまたは不安障害を治療するためのCCKアンダゴニストとして使用する、縮合した6員の複素環を有する1,4−ベンゾジアゼピン類は、欧州特許第0 519 678号および米国特許第5,210,082号[Merck]に開示されている。
式中、Xは特にNH2であり、R2は特に低級アルキルまたはカルボキシ置換フェニルであり、R3は特にNHC(=O)CH(NH2)ベンジルであり、R10はH、OH、またはメチルであり、WはCH、CH(アルキル)、またはC=Oであり、YはN(アルキル)、C(アルキル)、またはC=Oであり、ZはN、N(アルキル)、C(アルキル)、またはC=Oである。これらの三環性1,4−ベンゾジアゼピン類はいずれも、血小板凝集阻害活性を有するものとして開示されていない。
E.目的
本発明の目的は、強力な抗血栓活性を有する三環性1,4−ベンゾジアゼピン類を製造することである。本発明の他の目的は、本質的にはペプチド結合がなく、実質的にはリジッドな、また分解に安定な化合物を製造することである。さらなる目的は、GPIIbIIIa−Fg相互作用を特異的に阻害するが、Vn−VnR、Fn−FnR、およびGPIIbIIIa−vWF相互作用を含め、他のRGD感受性インテグリン相互作用を強く阻害しない、強力な三環性1,4−ベンゾジアゼピン抗血栓剤を提供することである。またさらなる目的は、選択的であって、皮膚の出血時間を有意に増加させない、または他の血流力学因子を減少させる、強力な三環性1,4−ベンゾジアゼピン血小板凝集阻害剤を製造することである。本発明の目的はまた、長い半減期および広い治療範囲を有する三環性1,4−ベンゾジアゼピン化合物を製造することでもある。最後に、本発明の目的は、良好な経口バイオアベイラビリティを有する血小板凝集阻害剤を製造することである。
またさらなる目的は、Vn−VnR相互作用のような他のインテグリン相互作用を選択的に阻害することができる、強力な三環性1,4−ベンゾジアゼピン阻害剤を製造することである。
本発明のこれらの、および他の目的は、本発明を全体として考慮することにより明らかとなるであろう。
発明の要約
本発明の目的は、構造式(I)または(II):
[式中、R1およびR2は各々、典型的には以下のものから選択される1つまたは2つの置換基である;水素、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、カルボキシアミド、カルボキシ、カルバモイルオキシ、アミノカルボニル、ホルミルオキシ、ホルミル、アジド、ニトロ、イミダゾリル、ウレイド、チオウレイド、チオシアナト、ヒドロキシ、メルカプト、スルホンアミド、および場合により以下のものから選択される置換基;C1−C12アルキル、C2−C12アルケニル、C2−C12アルキニル、C3−C12シクロアルキル、C6−C14アリール、C6−C10アリールC1−C8アルキル、C1−C12アルキルオキシ、C1−C12アルキルオキシC1−C12アルキル、C1−C12アルキルオキシカルボニル、C6−C14アリールオキシ、C1−C12アシルアミノ、N,N−ジ(C1−C12)アシルアミノ、N−(C1−C12)アルキル−N−(C1−C12)アシルアミノ、C1−C12アルキルスルホンアミド、N−(C1−C12)アルキル−N−(C1−C12)アルキルスルホニルアミノ、C1−C12アルキルチオカルボニル、C1−C12アルキルチオ、C1−C12アルキルチオC1−C12アルキル、C1−C12アルキルスルフィニル、C1−C6アルキルスルフィニルC1−C6アルキル、C1−C12アルキルスルホニル、C1−C6アルキルスルホニルC1−C6アルキル、C1−C12アルキルスルホナト、N−(C1−C12)アルキルスルホンアミド、N,N−ジ−(C1−C12)スルホンアミド、N−(C1−C12)アルキル−N−チオホルミルアミノ、C1−C12チオアシルアミノ、N−(C1−C12)アルキル−N−(C1−C12)チオアシルアミノ、C1−C12アルキルスルフィンアミド、N−(C1−C12)アルキル−N−(C1−C12)アルキルスルフィニルアミノ、C1−C12カルバルコキシ、C1−C12アルキルカルボニル、C1−C12アルキルオキシカルボニル、C1−C12アルカノイルオキシ、N−(C1−C12)アルキルカルボキシアミド、N,N−ジ−(C1−C12)カルボキシアミド、N,N−ジ−(C1−C12)アルキルアミノカルボニル、N−(C1−C12)アルキルカルバモイルオキシ、N,N−ジ−(C1−C12)カルバモイルオキシ、および1−3つの環を有し、各々の環がN、O、およびSから選択される0−3つのヘテロ原子と共に5−7つの原子を有するヘテロシクロアルキルまたはヘテロアリール(ただし、少なくとも1つの環がヘテロ原子を含む)であり、ここで置換基は典型的にはハロ(F、Cl、Br、I)、アミノ、グアニジノ、イミダゾリル、インドリル、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、モルホリノ、モルホリニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピロリニル、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキシ、アミノカルボニル、C1−C4アミノカルボニル、カルボキシアミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、C1−C4アルキルオキシカルボニル、C1−C4アルキル、C1−C4アルキルアミノ、C1−C4アルコキシ、フェニル、ヒドロキシフェニル、並びにフェノキシから選択される]
で示される三環性化合物を提供することにより成し遂げられる。場合により、R1およびR2が隣接する炭素原子に結合しているなら、結合して、非置換または置換アリール環を形成することができ、ここで置換基は典型的にはハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、アジド、ニトロ、ヒドロキシ、メルカプト、スルホンアミド、ウレイド、チオウレイド、カルボキシアミド、カルバモイルオキシ、ホルミルオキシ、ホルミル、C1−C4アルキル、C1−C4アルコキシ、フェニル、並びにフェノキシから選択される。
Qは、以下のものから選択される置換または非置換部分である:
(A)以下のものを含むアミノ基;
(1)−NH2、
(2)−NR3H、
(3)−NR3R4、および
(4)−NR3R4R5
[式中、R3、R4およびR5は典型的には以下のものから選択される;
(i)(a)−NR6R7、(b)−C(=NR8)−NR6R7、(c)−N=CR9−NR6R7、(d)−NR10−CR9=NR8、および(e)−NR10−C(=NR8)−NR6R7(式中、R6、R7、R8、R9、およびR10は各々、独立して水素、ヒドロキシ、C1−C4アルコキシ、C1−C4アルキル、シアノ、並びにハロ(F、Cl、Br、I)C1−C4アルキルから選択される)から選択される場合により置換されている基、
(ii)場合により置換されているC1−C12アルキル、
(iii)場合により置換されているC3−C7アルケニル、
(iv)場合により置換されているC3−C7アルキニル、
(v)場合により置換されているC3−C12シクロアルキル、
(vi)場合により置換されているC5−C12シクロアルケニル、
(vii)場合により置換されているC6−C14アリール、
(viii)場合により置換されているC1−C6アルキルC6−C14アリール、
(ix)場合により置換されているC3−C6アルケニルC6−C10アリール、
(x)場合により置換されているヘテロサイクリル、
(xi)場合により置換されているC1−C6アルキル−ヘテロサイクリル、
(xii)場合により置換されているC1−C8アルコキシ、
(xiii)場合により置換されているC1−C8アルコキシカルボニル、
(xiv)場合により置換されているC1−C8チオアルコキシ、
(xv)場合により置換されているC3−C10アルケンオキシ、および
(xvi)場合により置換されているC6−C14アリールオキシ、
(xvii)場合により置換されているC6−C14アリールオキシカルボニル、
(xviii)場合により置換されているC6−C14アリールC1−C6アルキルオキシカルボニル、
{ここで置換基は、通常、1−3つのR11であって、R11は各々、典型的には以下のものから選択される;
(a)場合により置換されているC6−C12アリールオキシ、
(b)場合により置換されているC6−C12アリールアミノ、
(c)場合により置換されているC6−C12アロイル、
(d)場合により置換されているC6−C12アリールチオ、
(ここで置換基は、通常、1−3つのR12であって、R12は各々、典型的にはニトロ、アミノ、C1−C8アルキルアミノ、ジ−(C1−C8)アルキルアミノ、アミジノ、アミノメチレンイミノ、イミノ、イミノ−C1−C4アルキル、イミノメチレンアミノ、グアニジノ、C6−C10アリールアミノ、C1−C8アシルアミノ、C1−C4アルキルスルホンアミノ、アジド、シアノ、ヒドロキシ、ヒドロキシC1−C8アルキル、C1−C8アルコキシ、フェニルオキシ、C1−C8アルカノイルオキシ、C1−C8アルカノイル、C6−C12アロイル、ベンズアミド、フェニル、ハロ(F、Cl、Br、I)、ハロC1−C8−アルキル、およびC1−C8アルキルから選択される。)
(e)C1−C8アルコキシ、
(f)C1−C8アルクチオ、
(g)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(h)ヒドロキシ、
(i)メルカプト、
(j)C1−C8アルキルカルボニル、
(k)カルバモイル、
(l)ホルミル、
(m)ホルミルオキシ、
(n)カルボキシ、
(o)カルボ−C1−C8アルキルオキシ、
(p)C1−C8アルカノイルオキシ、
(q)N−(C1−C8)アルキルカルボキシアミド、
(r)N−(C1−C8),N−(C1−C8)ジアルキルカルボキシアミド、
(s)カルバモイルオキシ、
(t)N−(C1−C8)アルキルカルバモイルオキシ、
(u)N−(C1−C8),N−(C1−C8)ジアルキルカルバモイルオキシ、
(v)C1−C8アルキルスルフィニル、
(w)C1−C8アルキルスルホニル、
(x)C1−C8アルキルスルホナト、
(y)スルホ、
(z)スルホンアミド、
(aa)N−(C1−C8)アルキルスルホンアミド、
(ab)N−(C1−C8),N−(C1−C8)ジアルキルスルホンアミド、
(ac)アミノ、
(ad)C1−C8アルキルアミノ、
(ae)C1−C8ジアルキルアミノ、
(af)C1−C8アシルアミノ、
(ag)N−(C1−C8),N−(C1−C8)ジアシルアミノ、
(ah)N−(C1−C8)アルキル−N−(C1−C8)アシルアミノ、
(ai)ホルミルアミノ、
(aj)ウレイド、
(ak)イソチオウレイド、
(al)アミノ−C2−C8アルキルチオ、
(am)アミノ−C2−C8アルコキシ、
(an)アミジノ、
(ao)グアニジノ、
(ap)アミノメチレンイミノ、
(aq)イミノ、
(ar)イミノ−C1−C4アルキル、
(as)イミノメチレンアミノ、
(at)グリシルアミノ、
(au)グリシル、
(av)フタルイミド、
(aw)スクシンイミド、
(ax)モルホリノ、
(ay)C1−C8アルキルスルホンアミド、
(az)N−(C1−C8)アルキル−N−(C1−C8)アルキルスルホノイルアミノ、
(ba)C1−C8アルキルスルフィンアミノ、
(bb)N−(C1−C8)アルキル−N−(C1−C8)アルキルスルフィンアミノ、
(bc)C1−C8ルコキシアミノ、
(bd)C1−C8アルコキシアミノ、
(be)N−(C1−C8)アルキル−N−(C1−C8)アルコキシアミノ、
(bf)C3−C7シクロアルキル、
(bg)オキソ、および
(bh)ヘテロサイクリルであって、場合によりR3−R10のいずれか一対または二対が独立して結合して、場合により置換されている1つまたは2つの複素環を形成することができ、各々の環が場合により置換されている4−7つの原子からなる1つまたは2つの同素環または複素環と場合により縮合しており、ここで複素環はいずれもN、O、およびSから選択される1−4つのヘテロ原子を含み、また環はいずれも1−3つのR12で置換することができる}]。
(B)以下のものを含むアミジノ(アミノイミノメチル)基;
(1)−C(=NH)−NH2、
(2)−C(=NH)−NHR3、
(3)−C(=NR4)−NHR3、
(4)−C(=NH)−NR3R4、および
(5)−C(=NR5)−NR3R4
[式中、R3、R4、およびR5は先に定義した通りである]。
(C)以下のものを含むアミノアルキレンアミノ基;
(1)−N=CH−NH2、
(2)−N=CH−NHR3、
(3)−N=CH−NR3R4、および
(4)−N=CR5−NR3R4
[式中、R3、R4、およびR5は先に定義した通りである]。
(D)以下のものを含むイミノアルキレンアミノ基;
(1)−NH−CH=NH、
(2)−NH−CH=NR3、
(3)−NH−CR4=NR3、および
(4)−NR5−CR4=NR3
[式中、R3、R4、およびR5は先に定義した通りである]。
(E)以下のものを含むグアニジノ(アミノイミノメチレンアミノ)基;
(1)−NH−C(=NH)−NH2、
(2)−NH−C(=NH)−NR3H、
(3)−NH−C(=NH)−NR3R4、
(4)−NH−C(=NR5)−NR3R4、
(5)−NR3−C(=NR3)−NR3R4、
(6)−NR3−C(=NH)−NR3R4、
(7)−NR3−C(=NR3)−NH2、
(8)−NR3−C(=NH)−NH2、
(9)−NR3−C(=NR3)−NHR4、および
(10)−NR3−C(=NH)−NHR4
[式中、R3、R4、およびR5は先に定義した通りである]。
(F)以下のものを含む、場合により置換されている飽和複素環基;
[式中、
(1)nは0、1、2、または3であり、
(2)R13は以下のものから選択される;R6、−CR9=NR8、−CR9(=NR8)−NR6R7、−C(=NR8)−NR6R7、−N=CR9−NR6R7、−NR10−CR9=NR8、および−NR10−(C=NR8)−NR6R7(式中、R6−R10は先に定義した通りである)であり、
(3)Z2はO、S、またはNR13であって、
(4)置換基は独立して1−3つのR12である]。
(G)以下のものを含む、場合により置換されている不飽和(非芳香族)ヘテロサイクリル;
[式中、
(1)mは0、1、2、または3であり、
(2)Z2およびR13は先に定義した通りであって、
(3)置換基は典型的には1−3つのR12である]。
(H)以下のものを含む、場合により置換されている不飽和(芳香族)ヘテロサイクリル;
[式中、
(1)Z3、Z4、およびZ5は典型的にはO、S、N、およびNHから選択され(ただし、Z3、Z4、またはZ5の少なくとも1つがNもしくはNHである)、
(2)R13は先に定義した通りであり、
(3)置換基は独立して1−3つのR12である]。
複素環基Qの例には、以下のものが含まれる;イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、ピペリジン、ピペラジン、ピリジン、ピリミジン、および1,3−ジアザシクロヘキセ−4−エン。場合により、上記の窒素を含む複素環はいずれも、任意の付加可能な位置で、アミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンイミノ、イミノメチレンアミノ、グアニジノ、NG−アミノグアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、またはアルキリデンアミノ基で置換することができる。
Lは3−9つのメチレン基を含む二価の基であり、ここでメチレン基はいずれも、1つまたはそれ以上のアルケン、アルキン、アリール、またはN、O、およびSよりなる群から選択されるヘテロ原子を含む官能基で置換することができる。典型的には、LはO、N、およびC(例えば、−C(=O)NH−)から選択される2つの場合により置換されている原子を介してベンゾジアゼピン核に結合したフェニルまたは6員ヘテロアリールである。さらに具体的には、典型的なLはベンゾイルアミノおよびピリジルカルボニルアミノである。好ましくは、Lは場合により置換されている二価の基であり、以下のものが含まれる;
(A)C3−C7−アルキレン、
(B)C3−C7−シクロアルキレン、
(C)C3−C7−アルケニレン、
(D)C3−C7−アルカジエニレン、
(E)C3−C7−アルキニレン、
(F)C4−C7−アルカジニレン、
(G)C4−C7−アルケニニレン、
(H)C6−C14−アリーレン、
(I)C6−C14−アリール−C2−C4−アルキニレン、
(J)C1−C3−アルキル−C6−C14−アリール−C2−C4−アルキニレン、
(K)C6−C14−アリール−C2−C4−アルケニレン、
(L)C1−C3−アルキル−C6−C14−アリーレン、
(M)C1−C3−アルキル−C6−C14−アリール−C2−C4−アルケニレン、
(N)C6−C14−アリール−C1−C3−アルキレン、
(O)C6−C14−アリール−C1−C3−アルキルオキシエン、
(P)C1−C2−アルキル−C6−C14−アリール−C1−C2−アルキレン、
(Q)C1−C3−アルコキシ−C6−C14−アリーレン、
(R)C2−C6−アルキルオキシエン、
(S)C1−C5−アルキルオキシ−C1−C5−アルキレン、
(T)C6−C10−アリールオキシエン、
(U)C6−C10−アリールオキシ−C1−C5−アルキレン、
(V)C2−C6−アルキルチオエン、
(W)C1−C5−アルキルチオ−C1−C5−アルキレン、
(X)C6−C10−アリールチオエン、
(Y)C6−C10−アリールチオ−C1−C5−アルキレン、
(Z)C1−C5−アルキルスルホキシド−C1−C5−アルキレン、
(AA)C1−C5−アルキルスルホン−C1−C5−アルキレン、
[式中、
R14は以下のものから選択される;
(i)化学結合、
(ii)C1−C8アルキル、
(iii)C1−C8アルキルオキシ、
(iv)C3−C7−シクロアルキル、
(v)C2−C5−アルケニル、
(vi)C3−C5−アルキニル、
(vii)C6−C10−アリール、
(viii)C1−C2−アルキル−C6−C10−アリール−C1−C2−アルキル、
(ix)C1−C3−アルキル−C6−C12−アリール、
(x)C6−C10−アリール−C1−C2−アルキル、
(xi)C6−C10−アリールオキシ−C1−C2−アルキル、
(xii)HET、および
(xiii)ピペリジニル;
R15は以下のものから選択される;
(i)化学結合、
(ii)C1−C4−アルキル、
(iii)C2−C4−アルケニル、
(iv)C2−C4−アルキニル、
(v)C1−C3−アルキル−C6−C12−アリール、および
(vi)C6−C10−アリール;
R16は以下のものから選択される;
(i)化学結合、
(ii)C1−C5−アルキル、
(iii)C3−C7−シクロアルキル、
(iv)C3−C5−アルケニル、
(v)C3−C5−アルキニル、
(vi)C6−C10−アリール、
(vii)C1−C3−アルキル−C6−C12−アリール、
(viii)C6−C10−アリール−C1−C2−アルキル、
(ix)HET、および
(x)ピペリジニル;
R17は以下のものから選択される;
(i)C3−C4−アルケニル、
(ii)C3−C4−アルキニル、
(iii)C6−C10−アリール、および
(iv)ベンジル;
HETは環に5−14個の原子、およびN、O、並びにSから選択される1−3つのヘテロ原子を有する飽和または不飽和複素環であり、ここで置換基は1−3つのR12から選択される]。
式中、置換基Lを含んでなるアリール基はいずれも、置換されていないか、または
(i)ニトロ、
(ii)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(iii)C1−C4アルコキシ、
(iv)ハロ(F、Cl、Br、I)C1−C4アルキル、および
(v)アミノ
から選択される1−4つの基で置換されている。
R18、R19、R20、およびR21は独立して水素、C1−C5アルキル、ハロ(F、Cl、Br、I)C1−C5アルキル、C1−C5アルコキシ、ハロ(F、Cl、Br、I)、シアノ、カルボキシ、ヒドロキシ、C1−C5アルコキシカルボニル、およびC1−C5アルキルスルホニルC0−C3アルキルから選択される。
R22は
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−C8−アルコキシ、
(c)C3−C12−アルケンオキシ、
(d)C6−C12−アリールオキシ、
(e)C1−C6−アルキル−C6−C12−アリールオキシ、
(f)ジ−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルコキシ、
(g)以下のものから選択されるアシルアミノ−C1−C8−アルコキシ;
(i)アセチルアミノエトキシ、
(ii)ニコチノイルアミノエトキシ、並びに
(iii)スクシンアミドエトキシ、
(h)C1−C8−アルコイルオキシ−C1−C8−アルコキシ、
(i)C6−C12−アリール−C1−C8−アルコキシ
(ここでアリール基はいずれも、置換されていないか、または
(i)ニトロ、
(ii)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(iii)C1−C8−アルコキシ、並びに
(iv)アミノ
から選択される1−4つの基で置換されている。)、
(j)ヒドロキシ−C2−C8−アルコキシ、
(k)ジヒドロキシ−C3−C8−アルコキシ、および
(l)NR23R24
から選択される。
R23およびR24は独立して
(a)水素、
(b)C1−C8−アルキル、
(c)C3−C8−アルケニル、
(d)C6−C12−アリール、
(e)C6−C12−アリール−C1−C8−アルキル(アリール基はいずれも、置換されていないか、または
(i)ニトロ、
(ii)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(iii)C1−C4−アルコキシ、並びに
(iv)アミノ
から選択される1−3つの基で置換されている。)、
から選択される。
A1はCR1NおよびNR25から選択される。
A2はCR2、N、O=S=O、S=O、S、O、C=O、C−OR26、およびC=N−R25から選択される。
B1はCR1、N、NR25、またはC=Oから選択される。
B2はCR2、NR25、O=S=O、S=O、S、O、またはC=Oから選択される。
B3はCR1、CHR2、またはC=Oから選択される。
R25はR6および(CH2)mR1[式中、mは1、2、または3である]から選択される。
R26は水素、C1−C8−アルキル、C6−C12−アリール、およびC6−C12−アリール−C1−C8−アルキルから選択され、ここでアリールまたはアルキル基はいずれも、置換されていないか、またはニトロ、およびハロ(F、Cl、Br、I)から選択される1−3つの基で置換されている。
本発明の好ましい三環性化合物は、構造式(IIIa)−(VIIIb):
[式中、R1、R2、R18、R19、R20、R21、R22、Q、およびLは先に定義した通りである]
で示される。
本発明のさらに好ましい化合物は、式(Ia):
[式中、
R1およびR2は各々、水素、フルオロ、トリフルオロメチル、およびクロロから選択される1つまたは2つの置換基であり;
R18、R19、R20、およびR21はR1並びにメチルから選択され;
A1はCHまたはNであり;
A2はCH、C−CH3、C−CH2−CH3またはNであり;
−X−Y−は−NH−C(=O)−、−C(=O)−NH−、−CC−、−CH2−O−、−O−CH2−、および−CH2−CH2−から選択され;また
Z1はNおよびCR1から選択される]
で示される。
本発明の最も好ましい化合物は、以下のものから選択することができる:
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート。
本発明はさらに、医薬的に許容し得る賦形剤および/または医薬的に許容し得る式(I)および(II)の水和物、溶媒和物、並びに塩を含んでなる医薬組成物を提供する。
本発明は、哺乳動物において血小板凝集を阻害する、または血小板凝集を減少するための方法であって、血小板凝集を阻害する量の式(I)および(II)で示される医薬組成物を投与することからなる方法を提供する。場合により、本発明の方法には、該医薬組成物をペプチジル抗血栓剤および/または血栓崩壊剤および/または抗凝血剤と共に投与することが含まれる。
発明の詳細な説明
A.定義
「アルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有するか、または数が指示されていないなら炭素原子を12個まで有する、分枝鎖状または非分枝鎖状の飽和脂肪族炭化水素を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、iso−ブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、n−ペンチル、2−メチルブチル、2,2−ジメチルプロピル、n−ヘキシル、2−メチルペンチル、2,2−ジメチルブチル、n−ヘプチル、2−メチルヘキシル等が含まれる。「低級アルキル」、「C1−C6アルキル」および「1−6個の炭素原子からなるアルキル」という用語は、同義語であって、区別なく使用される。好ましい「C1−C6アルキル」基はメチルである。
「置換されているCn−Cmアルキル」(ここでmおよびnは、アルキル基に含まれる炭素原子の範囲を同定する整数である)という用語は、以下の1つ、2つ、または3つで置換されている先のアルキル基を示す;ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、C1−C7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、メチルスルホニルアミノ、モルホリノ、またはC1−C4アルコキシ基。置換されているアルキル基は、同じ、または異なる置換基で1度、2度、または3度置換することができる。
先の置換されているアルキル基の例には、以下のものが含まれるが、これらに制限されるものではない;シアノメチル、ニトロメチル、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル、トリチロキシメチル、プロピオニルオキシメチル、アミノメチル、カルボキシメチル、アルキルオキシカルボニルメチル、アリルオキシカルボニルアミノメチル、カルバモイルオキシメチル、メトキシメチル、エトキシメチル、t−ブトキシメチル、アセトキシメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ヨードメチル、トリフルオロメチル、2−モルホリノエチル、6−ヒドロキシヘキシル、2,4−ジクロロ(n−ブチル)、2−アミノ(イソプロピル)、2−カルバモイルオキシエチル等。先の「置換されているC1−C12アルキル」基の範囲内での好ましい基の例には、置換されているメチル基、例えば「置換されているCn−Cmアルキル」基と同じ置換基で置換されているメチル基が含まれる。置換されているメチル基の例には、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル(例えば、テトラヒドロピラニルオキシメチル)、アセトキシメチル、カルバモイルオキシメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、およびヨードメチルといったような基が含まれる。
「C1−C12アルキルオキシ」または「C1−C12アルコキシ」という用語は、本明細書中では区別なく使用されて、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、t−ブトキシといったような基を示す。置換されているアルコキシ基には、「アルキル」に関する上記の置換基が含まれる。
「C1−C12アシルオキシ」または「C1−C12アルカノイルオキシ」という用語は、区別なく使用されて、本明細書中では、ホルミルオキシ、アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ、ペンタノイルオキシ、ヘキサノイルオキシ、ヘプタノイルオキシ等といったような基を示す。
「C1−C12アルキルカルボニル」、「C1−C12アルカノイル」および「C1−C12アシル」という用語は、本明細書中では区別なく使用されて、ホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリル、ペンタノイル、ヘキサノイル、ヘプタノイル、ベンゾイル等といったような基が包含される。
本明細書中で使用される「シクロアルキル」という用語は、3−14個の炭素原子、好ましくは3−7つの炭素原子を有する、単、二、または三環性脂肪族環を示す。
「アルケニル」という用語は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素二重結合を含む指示された数の炭素原子を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味し、各々の二重結合が独立してシス、トランス、または非幾何異性体である。
「アルキニル」という用語は、1つまたはそれ以上の炭素−炭素三重結合を含む指示された数の炭素原子を有する、分枝鎖状または非分枝鎖状の炭化水素基を意味する。
「C1−C12アルキルチオ」および「置換されているC1−C12アルキルチオ」という用語は、各々、指示された基または置換基へのアルキルチオまたは置換されているアルキルチオ基の結合点である硫黄に結合したC1−C12アルキルおよび置換されているC1−C12アルキル基を示す。
単独で使用される場合、「アリール」という用語は、指示された数の炭素を有する、縮合しているか、または縮合していない同素環式芳香族基を意味する。好ましいアリール基には、フェニル、ナフチル、ビフェニル、フェナントレニル、ナフタセニル等が含まれる[例えば、Lang's Handbook of Chemistry(Dean,J.A.編),第13版,表7−2(1985年)を参照]。
「置換されているフェニル」または「置換されているアリール」という用語は、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、シアノ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C6アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、トリフルオロメチルN−(メチルスルホニルアミノ)または指示された他の基から選択される、1つ、2つもしくは3つの置換基で置換されているフェニル基またはアリール基を示す。
「置換されているフェニル」の例には、これらに制限されるものではないが、4−クロロフェニル、2,6−ジクロロフェニル、2,5−ジクロロフェニル、3,4−ジクロロフェニル、3−クロロフェニル、3−ブロモフェニル、4−ブロモフェニル、3,4−ジブロモフェニル、3−クロロ−4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル等といったようなモノまたはジ(ハロ)フェニル基;4−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシフェニル、2,4−ジヒドロキシフェニル、それらの保護されたヒドロキシ誘導体等といったようなモノまたはジ(ヒドロキシ)フェニル基;3−または4−ニトロフェニルといったようなニトロフェニル基;シアノフェニル基、例えば、4−シアノフェニル;4−メチルフェニル、2,4−ジメチルフェニル、2−メチルフェニル、4−(イソプロピル)フェニル、4−エチルフェニル、3−(n−プロピル)フェニル等といったようなモノまたはジ(低級アルキル)フェニル基;モノまたはジ(アルコキシ)フェニル基、例えば、2,6−ジメトキシフェニル、4−メトキシフェニル、3−エトキシフェニル、4−(イソプロポキシ)フェニル、4−(t−ブトキシ)フェニル、3−エトキシ−4−メトキシフェニル等;3−または4−トリフルオロメチルフェニル;4−カルボキシフェニルのようなモノもしくはジカルボキシフェニルまたは(保護されたカルボキシ)フェニル基;3−(保護されたヒドロキシメチル)フェニルまたは3,4−ジ(ヒドロキシメチル)フェニルといったようなモノもしくはジ(ヒドロキシメチル)フェニルまたは(保護されたヒドロキシメチル)フェニル;2−(アミノメチル)フェニルまたは2,4−(保護されたアミノメチル)フェニルといったようなモノもしくはジ(アミノメチル)フェニルまたは(保護されたアミノメチル)フェニル;または3−(N−メチルスルホニルアミノ)フェニルのようなモノまたはジ(N−(メチルスルホニルアミノ))フェニルが含まれる。「置換されているフェニル」という用語はまた、置換基が異なる二置換フェニル基、例えば、3−メチル−4−ヒドロキシフェニル、3−クロロ−4−ヒドロキシフェニル、2−メトキシ−4−ブロモフェニル、4−エチル−2−ヒドロキシフェニル、3−ヒドロキシ−4−ニトロフェニル、2−ヒドロキシ−4−クロロフェニル等をも表す。好ましい置換されているフェニル基には、2−および3−トリフルオロメチルフェニル、4−ヒドロキシフェニル、2−アミノメチルフェニルおよび3−(N−(メチルスルホニルアミノ))フェニル基が含まれる。
「アリールアルキル」または「アラルキル」という用語は、指示された数の炭素原子を有するアルキル基に結合した、指示された数の炭素原子を有する1つ、2つ、または3つのアリール基を意味し、以下のものが含まれるが、これらに制限されるものはない;ベンジル、ナフチルメチル、フェネチル、ベンゾヒドリル(ジフェニルメチル)、トリチル等。好ましいアリールアルキル基はベンジル基である。
「置換されているC6−C10アリールC1−C8アルキル」という用語は、いずれかの炭素原子が、いずれかのアリール環の位置でアルキル基に結合したC6−C10アリール基により置換されているC1−C8アルキル基、またC1−C8アルキル部分が、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、アミノ、保護されたアミノ、C1−C7アシルオキシ、ニトロ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルバモイル、カルバモイルオキシ、シアノ、C1−C6アルキルチオ、N−(メチルスルホニルアミノ)またはC1−C4アルコキシから選択される1つ、2つ、または3つの基で置換されているC1−C8アルキル基を示す。場合により、アリール基は、ハロゲン、ヒドロキシ、保護されたヒドロキシ、ニトロ、C1−C6アルキル、C1−C4アルコキシ、カルボキシ、保護されたカルボキシ、カルボキシメチル、保護されたカルボキシメチル、ヒドロキシメチル、保護されたヒドロキシメチル、アミノメチル、保護されたアミノメチル、またはN−(メチルスルホニルアミノ)基から選択される1つ、2つ、または3つの基で置換することができる。先のように、C1−C8アルキル部分もしくはアリール部分またはその両方が二置換されている場合、置換基は同じであっても、または異なっていてもよい。
「置換されているC6−C10アリールC1−C8アルキル」という用語の例には、2−フェニル−1−クロロエチル、2−(4−メトキシフェニル)エチル、2,6−ジヒドロキシ−4−フェニル(n−ヘキシル)、5−シアノ−3−メトキシ−2−フェニル(n−ペンチル)、3−(2,6−ジメチルフェニル)n−プロピル、4−クロロ−3−アミノベンジル、6−(4−メトキシフェニル)−3−カルボキシ(n−ヘキシル)、5−(4−アミノメチルフェニル)−3−(アミノメチル)(n−ペンチル)等といったような基が含まれる。
本明細書中で使用される「カルボキシ保護基」という用語は、化合物の他の官能基上で反応を行う間、カルボン酸基をブロックするのに、または保護するのに一般に使用されるカルボン酸基のエステル誘導体の1つを示す。そのようなカルボン酸保護基の例には、4−ニトロベンジル、4−メトキシベンジル、3,4−ジメトキシベンジル、2,4−ジメトキシベンジル、2,4,6−トリメトキシベンジル、2,4,6−トリメチルベンジル、ペンタメチルベンジル、3,4−メチレンジオキシベンジル、ベンゾヒドリル、4,4'−ジメトキシベンゾヒドリル、2,2',4,4'−テトラメトキシベンゾヒドリル、t−ブチル、t−アミル、トリチル、4−メトキシトリチル、4,4'−ジメトキシトリチル、4,4',4"−トリメトキシトリチル、2−フェニルプロピ−2−イル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル、フェナシル、2,2,2−トリクロロエチル、β−(トリメチルシリル)エチル、β−(ジ(n−ブチル)メチルシリル)エチル、p−トルエンスルホニルエチル、4−ニトロベンジルスルホニルエチル、アリル、シンナミル、1−(トリメチルシリルメチル)プロペ−1−エン−3−イル等が含まれる。誘導体化されたカルボン酸が、ベンゾジアゼピンジオン分子の他の位置での後の反応の条件に対して安定であり、また分子の残りの部分を開裂させることなく適切な時点で取り除くことができさえずれば、使用されるカルボキシ保護基の種類は重要ではない。特に、強い求核性の塩基またはラネーニッケルのような非常に活性化された金属触媒を使用する還元的条件に、カルボキシが保護されたベンゾジアゼピンジオン分子をさらさないことが重要である。(そのような厳しい除去条件はまた、以下に論ずるアミノ保護基およびヒドロキシ保護基を取り除く場合にも避けるべきである)。好ましいカルボン酸保護基は、アリルおよびp−ニトロベンジル基である。セファロスポリン、ペニシリンおよびペプチドの技術で使用される同様のカルボキシ保護基はまた、ベンゾジアゼピンジオンのカルボキシル基置換体を保護するのに使用することもできる。これらの基のさらなる例は、E.Haslam,「Protective Groups in Organic Chemistry」,J.G.W.McOmie編,Plenum Press,ニューヨーク,ニューヨーク州,1973,第5章、およびT.W.Greene,「Protective Groups in Organic Synthesis」,John Wiley and Sons),ニューヨーク,ニューヨーク州,1981,第5章に見い出される。「保護されたカルボキシ」という用語は、先のカルボキシ保護基の1つで置換されているカルボキシ基を示す。
本明細書中で使用される「アミド保護基」という用語は、望ましくない副反応からペプチド窒素を保護するためのペプチドの技術で典型的に使用されるどのような基をも示す。そのような基には、p−メトキシフェニル、3,4−ジメトキシベンジル、ベンジル、O−ニトロベンジル、ジ−(p−メトキシフェニル)メチル、トリフェニルメチル、(p−メトキシフェニル)ジフェニルメチル、ジフェニル−4−ピリジルメチル、m−2−(ピコリル)−N'−オキシド、5−ジベンゾスベリル、トリメチルシリル、t−ブチルジメチルシリル等が含まれる。これらの保護基のさらなる説明は、Theodora W.Greene,1981,John Wiley and Sons,ニューヨークによる「Protective Groups in Organic Synthesis」に見い出すことができる。
特に指示しない限り、「複素環式基」または「複素環の」または「HET」または「ヘテロサイクリル」という用語は、本明細書中では区別なく使用され、指示された数の原子を有する単、二、または三環性の飽和、不飽和、または芳香族環を示し、ここで少なくとも1つの環は、窒素、酸素、および硫黄から選択される1−4つのヘテロ原子を含む5、6、または7員環である。好ましくは、少なくとも1つのヘテロ原子が窒素である[Lang's Handbook of Chemistry,上記]。典型的には、5員環は0−2つの二重結合を有し、また6または7員環は0−3つの二重結合を有して、窒素または硫黄ヘテロ原子は場合により酸化されていてもよく、またいずれの窒素ヘテロ原子も四級化されていてもよい。先の複素環のいずれかがベンゼン環と縮合している二環性の基は全て、該定義に含まれる。窒素がヘテロ原子である複素環が好ましい。
以下の環系は、「複素環」という用語で示される(置換または非置換)複素環式基の例である:チエニル、フリル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、トリアゾリル、チアジアゾリル、オキサジアゾリル、テトラゾリル、チアトリアゾリル、オキサトリアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジニル、チアジニル、オキサジニル、トリアジニル、チアジアジニル、オキサジアジニル、ジチアジニル、ジオキサジニル、オキサチアジニル、テトラジニル、チアトリアジニル、オキサトリアジニル、ジチアジアジニル、イミダゾリニル、ジヒドロピリミジル、テトラヒドロピリミジル、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジニルおよびプリニル、さらにはまた、ベンゾ縮合誘導体、例えば、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾイミダゾリルおよびインドリル。
1個の硫黄または酸素原子および1−3個の窒素原子を含む複素環系5員環の系もまた、本発明での使用に適当である。そのような好ましい基の例には、チアゾリル、特にチアゾール−2−イルおよびトリアゾール−2−イルN−オキシド、チアジアゾリル、特に1,3,4−チアジアゾール−5−イルおよび1,2,4−チアジアゾール−5−イル、オキサゾリル、好ましくは、オキサゾール−2−イル、および1,3,4−オキサジアゾール−5−イル並びに1,2,4−オキサジアゾール−5−イルといったようなオキサジアゾリルが含まれる。さらに好ましい2−4個の窒素原子を有する5員環系の例群には、イミダゾリル、好ましくはイミダゾール−2−イル;トリアゾリル、好ましくは1,3,4−トリアゾール−5−イル;1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,2,4−トリアゾール−5−イル、およびテトラゾリル、好ましくは1H−テトラゾール−5−イルが含まれる。
さらに適当な複素環系の具体例は、1−3個の窒素原子を含む6員環系である。そのような例には、ピリジ−2−イル、ピリジ−3−イル、およびピリジ−4−イルといったようなピリジル;ピリミジル、好ましくはピリミジ−2−イルおよびピリミジ−4−イル;トリアジニル、好ましくは1,3,4−トリアジン−2−イルおよび1,3,5−トリアジン−4−イル;ピリダジニル、特にピリダジン−3−イル、およびピラジニルが含まれる。ピリジンN−オキシド並びにピリダジンN−オキシドおよびピリジル、ピリミジ−2−イル、ピリミジ−4−イル、ピリダジニルおよび1,3,4−トリアジン−2−イル基が好ましい基である。
「複素環」または「HET」の別の適当な基には、以下のものが含まれる;1,3−チアゾール−2−イル、4−(カルボキシメチル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−(カルボキシメチル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル ナトリウム塩、1,2,4−チアジアゾール−5−イル、3−メチル−1,2,4−チアジアゾール−5−イル、1,3,4−トリアゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−トリアゾール−5−イル、2−ヒドロキシ−1,3,4−トリアゾール−5−イル、2−カルボキシ−4−メチル−1,3,4−トリアゾール−5−イル ナトリウム塩、2−カルボキシ−4−メチル−1,3,4−トリアゾール−5−イル、1,3−オキサゾール−2−イル、1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、2−(ヒドロキシメチル)−1,3,4−オキサジアゾール−5−イル、1,2,4−オキサジアゾール−5−イル、1,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−チオール−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−(メチルチオ)−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、2−アミノ−1,3,4−チアジアゾール−5−イル、1H−テトラゾール−5−イル、1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−(1−(ジメチルアミノ)エチ−2−イル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル ナトリウム塩、1−(メチルスルホン酸)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(メチルスルホン酸)−1H−テトラゾール−5−イル ナトリウム塩、2−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、2−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、4−メチル−1,2,3−トリアゾール−5−イル、ピリジ−2−イルN−オキシド、6−メトキシ−2−(n−オキシド)ピリダジ−3−イル、6−ヒドロキシピリダジ−3−イル、1−メチルピリジ−2−イル、1−メチルピリジ−4−イル、2−ヒドロキシピリミジ−4−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−5,6−ジオキソ−4−メチル−as−トリアジン−3−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−(ホルミルメチル)−5,6−ジオキソ−as−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−as−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−as−トリアジン−3−イル ナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2−メチル−as−トリアジン−3−イル ナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2−メチル−as−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−メトキシ−2−メチル−as−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−as−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−2−メチル−as−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−2,6−ジメチル−as−トリアジン−3−イル、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル、および8−アミノテトラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル。
別の「複素環」基には、以下のものが含まれる;ピペリジル、ピペラジニル、モルホリニル、モルホリノ、4−(カルボキシメチル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル、4−(カルボキシメチル)−5−メチル−1,3−チアゾール−2−イル ナトリウム塩、1,3,4−トリアゾール−5−イル、2−メチル−1,3,4−トリアゾール−5−イル、1H−テトラゾール−5−イル、1−メチル−1H−テトラゾール−5−イル、1−(1−(ジメチルアミノ)エチ−2−イル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(カルボキシメチル)−1H−テトラゾール−5−イル ナトリウム塩、1−(メチルスルホン酸)−1H−テトラゾール−5−イル、1−(メチルスルホン酸)−1H−テトラゾール−5−イル ナトリウム塩、1,2,3−トリアゾール−5−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−5,6−ジオキソ−4−メチル−as−トリアジン−3−イル、1,4,5,6−テトラヒドロ−4−(2−ホルミルメチル)−5,6−ジオキソ−as−トリアジン−3−イル、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2−メチル−as−トリアジン−3−イル ナトリウム塩、2,5−ジヒドロ−5−オキソ−6−ヒドロキシ−2−メチル−as−トリアジン−3−イル、テトラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル、および8−アミノテトラゾロ[1,5−b]ピリダジン−6−イル。
アルカン、アルケン、アルカジエン、アルキン、アルカジイン、および場合によりO、Nおよび/またはS原子を含むアレーン、または芳香族もしくは脂肪族の同素環並びに複素環から誘導される、分枝鎖状または非分枝鎖状の二価の基Lは、対応する一価の基に接尾辞「エン」を付けることにより名付けられる。遊離の原子価を有する原子は、C、O、N、またはSのいずれでもよい。
各々の置換基、または本明細書中のいずれかの式で、もしくは表現で使用される用語は、例えばRn、An、Bn、Z、X、C1−C4アルキル等は、1度以上出てくる場合には、他の部分または他の式もしくは構造での定義とは無関係である。
「医薬的に許容し得る塩」には、酸付加塩および塩基付加塩の両方が含まれる。
「医薬的に許容し得る酸付加塩」は、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、炭酸、リン酸等といったような無機酸と共に形成される、遊離塩基の生物学的有効性および特性を保持して、生物学的に、またはその他の点で望ましくない点のない塩を示し、また有機酸は、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、グルコン酸、乳酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、グルタミン酸、アントラニル酸、安息香酸、ケイ皮酸、マンデル酸、エンボニック(embonic)酸、フェニル酢酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、p−トルエンスルホン酸、サリチル酸等といったような、脂肪族の、環状脂肪族の、芳香族の、アルアリファティック(araliphatic)の、複素環の、カルボン酸の、およびスルホン酸の有機酸から選択することができる。
「医薬的に許容し得る塩基付加塩」には、ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウム、マグネシウム、鉄、亜鉛、銅、マンガン、アルミニウム塩といったような無機塩基から誘導されるものが含まれる。特に好ましいものは、アンモニウム、カリウム、ナトリウム、カルシウムおよびマグネシウム塩である。医薬的に許容し得る毒性のない有機塩基から誘導される塩には、イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリプロピルアミン、エタノールアミン、2−ジエチルアミノエタノール、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、メチルグルカミン、テオブロミン、プリン、ピペリジン(piperizine)、ピペリジン(piperidine)、N−エチルピペリジン、ポリアミン樹脂といったような、第一級、第二級、第三級アミン、天然に生ずる置換されているアミンを含む置換されているアミン、環状アミンおよび塩基性イオン交換樹脂の塩が含まれる。特に好ましい毒性のない有機塩基は、イソプロピルアミン、ジエチルアミン、エタノールアミン、トリメタミン、ジシクロヘキシルアミン、コリン、およびカフェインである。
本明細書中で使用される「プロドラッグ」という用語は、医薬的に望ましい特色または特性(例えば、生体膜透過、バイオアベイラビリティー、薬力学等)を高め、また活性な元の薬物を放出するために、生体内で自発的または酵素的な生体内変化を必要とする元の薬物分子の誘導体を意味する。
以下に続く説明では、特に指示しない限り、Journal of Organic Chemistryで推奨されている標準的略号(いずれかの巻の「Guidelines for Authors」を参照)を使用する。便宜上、本明細書中で使用する以下の標準的略号は、以下に示す意味を有する。
略号
ACN アセトニトリル
BocまたはBOC tert−ブチルオキシカルボニル
BOP ベンゾトリアゾリルオキシ−トリスジメチルアミノ−ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
DCC ジシクロヘキシルカルボジイミド
DCM ジクロロメタン
DEAD ジエチルアゾジカルボキシレート
DIPC ジイソプロピルカルボジイミド
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMA ジメチルアセトアミド
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
DTT ジチオトレイトール
EDC 1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩
EtN(iPr)2 ジイソプロピルエチルアミン
FmocまたはFMOC フルオレニルメチルオキシカルボニル
HOBt N−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
LDA リチウムジイソプロピルアミン
MBHA メチルベンゾヒドリアミン
NMM N−メチルモルホリン
Ph3P トリフェニルホスフィン
PyBrOP ブロモ−トリ−ピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
SPPS 固相ペプチド合成
t−BuO2C t−ブトキシカルボニル
TFA トリフルオロ酢酸
B.有用性
本発明は、式(I)および(II)で定義される、置換されている、縮合した6−7−6または6−7−5員のベンゾジアゼピン化合物(以下、「置換されている三環性ベンゾジアゼピン」と称する)が、先行技術[例えば、Aliら,欧州特許第341 915号を参照)の、より効力のある抗凝集性ペプチドの多くに匹敵する濃度で、血小板凝集および血小板レセプターであるGPIIbIIIaへのフィブリノーゲンの結合の両方を阻害するフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストとして作用することができるという、予期せぬ発見の結果である。従って、本発明のフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは、本明細書中に記載するFg/GPIIbIIIa ELISAにおける少なくとも約35nMのIC50で、また本明細書中にまた記載する血小板凝集(PA)アッセイにおける少なくとも約3μMのIC50で、GPIIbIIIaレセプターへのフィブリノーゲンの結合を阻害する場合に特に有用である。異なる実験室では、ELISAおよびPAアッセイに関して得られる数値には幾らか変動性があることから、式(I)および(II)で示される好ましいフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは、先行技術の化合物であるN−[3−(4−アミジノベンゾアミド)ベンゾイル]−3−アミノプロピオン酸に等しい、またはより大きい、Fg/GPIIbIIIa ELISAおよびPAアッセイに関するIC50を有するであろう。
この化合物は、内部標準として使用され、また本明細書に記載するアッセイにより測定した場合、約25nMのFg/GPIIbIIIa ELISA IC50、および約3μMのPA阻害アッセイIC50を有することが分かっている。式(I)および(II)で示される最も好ましいフィブリノーゲンレセプターアンタゴニストは、Fg/GPIIbIIIa ELISAにおいて少なくとも約15nMのIC50を、また血小板凝集阻害アッセイにおいて少なくとも約1μMのIC50を有し、すなわち血小板凝集阻害アッセイにおいて、比較化合物であるN−[3−(4−アミジノベンゾアミド)ベンゾイル]−3−アミノプロピオン酸よりも3倍の効力を有する。この比較化合物は、市販されている前駆体(例えば、β−アラニン、m−アミノ安息香酸、およびp−アミジノ安息香酸)から標準法により容易に製造され、または欧州特許第372 486 A2号に示されている手順により合成することができる。
従って、本発明に記載する化合物は、血小板上のレセプターであるGPIIbIIIaへのフィブリノーゲンの結合を阻害することができることから、哺乳動物の循環系における血小板の凝集および血小板栓、塞栓および血栓の形成を防ぐことができる。血栓塞栓障害は、血液の血小板の凝集に対する感応性に直接関連することが示されている。血管形成術および血栓崩壊療法といったような医療処置を受けた哺乳動物は、特に血栓を形成しやすい。本発明の化合物は、血管形成術後の血栓形成を阻害するのに使用することができる。それらはまた、該抗血栓崩壊剤の後に、組織プラスミノーゲン活性化因子のような抗血栓崩壊剤およびその誘導体[米国特許第4,752,603号;同第4,766,075号;同第4,777,043号;欧州特許第199 574;同第238 304号]と共に使用することもできる。腎臓透析、血液酸素添加、心臓カテーテル法および同様の医療処置を受けた哺乳動物、さらにはまた、ある補てつ器具が取り付けられた哺乳動物もまた、血栓塞栓障害になりやすい。原因が分かっている、または分かっていない生理学的条件もまた、血栓塞栓障害をもたらし得る。従って、本明細書中に記載する化合物は、哺乳動物の血栓塞栓障害を治療するのに有用となり得る。本明細書中に記載する化合物はまた、例えば、アスピリン、ヘパリンまたはワルファリンおよび他の抗凝血剤と組み合わせて、抗凝血療法の補助薬として使用することもできる。本明細書中に記載する化合物の、これら障害および関連障害に対する適用は、当業者に明らかであろう。
本発明の化合物はまた、通例、中間体としても、またはGPIIbIIIaもしくは他のインテグリンレセプターに対する阻害剤の前駆体としても有用であることから、心臓血管疾患を治療することの他に、これらの化合物は、転移性疾患おいて、またはRGDが結合するインテグリンレセプターの拮抗作用を必要とする全ての疾患に対して、有効に使用することができる。
式(I)または(II)で示される化合物は、ビトロネクチン(Vn)とビトロネクチンレセプター(VnR)との間での相互作用に拮抗することができることから、そのような拮抗作用が必要とされる場合に有用である。従って、本発明の化合物は、骨粗鬆症のような骨障害を治療するのに有用であることが考えられる。ベンゾジアゼピンの番号付与法に基づき、置換基Q−L−が8または9位に結合している場合、Vn−VnR拮抗作用が特に顕著である。典型的なVn−VnRアンタゴニストの例は、以下の構造式(Ib)および(IIb)[式中、置換基は先に定義した通りである]で示される。
C.好ましい態様
非ペプチジルGPIIbIIIa阻害剤
本発明の一態様は、血小板GPIIbIIIaレセプターがその天然のインビボにおけるリガンドに結合するのを阻害することができる、式(I)および(II)で示される化合物からなる。好ましい非ペプチジル阻害剤には、構造式(III)−(XXI)で示される化合物およびそれらのプロドラッグ型が含まれる。
[式中、R1、R2、R18、R19、R20、R21、R22、R25、R26、Q、およびLは、先に定義した通りである]
式(I)−(XXI)に関して、本発明の非ペプチジル抗血栓阻害剤の以下の構造的特徴を同定することができる:
a.正に荷電した部分Q;
b.結合部分L;
c.平面の芳香族「ベンゾ」環;
d.7員の「ジアゼピン」環;
e.縮合した5または6員の「アミジノを含む」環;および
f.負に荷電した酸性部分COR22。
a.正に荷電したQ
適当な基Qは、1個またはそれ以上の窒素原子を含み、また生理的pHで少なくとも10%が正に荷電するに十分大きいpKbを有する。Qは、1つまたはそれ以上の第一級、第二級、第三級、または第四級アミンまたはイミンであり得、これらは孤立しているか、または他の窒素原子と結合して基を形成する。これには以下のものが含まれるが、これらに制限されるものではない;アミノメチレンイミノ、アミジノ、並びにグアニジノ基、およびそれらの多数。あるいはまた、Qは飽和または不飽和(芳香族を含む)複素環式基である(ただし、その基は生理的pHで正の電荷を有する)。本発明の一態様において、Qは以下のものから選択するのが好ましい;アミノ(H2N−)、イミノ(=NH)、アミジノ(H2NC(=NH−))、アミノメチレンアミノ(H2N−CH=N−)、イミノメチルアミノ(HN=CH−NH−)、グアニジノ(H2N−C(=NH)−NH−)、NG−アミノグアニジノ(H2N−HN−C(=NH)−NH−)、アルキルアミノ(R1NH−)、ジアルキルアミノ(R1 2N−)、トリアルキルアミノ(R1 3N−)、アルキリデンアミノ(R1 2C=N−)、ピラニル、ピロリル、イマダゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニル、ピリダジニル、インドリジニル、イソインドリル、3H−インドリル、インドリル、1H−インダゾリル、プリニル、4H−キノリジニル、イソキノリル、キノリル、フタルアジニル、ナフチリジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、シンノリニル、プテリジニル、4aH−カルバゾリル、カルバゾリル、b−カルバゾリニル、フェナントリジニル、アクリジニル、ペリミジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェナルサジニル、フェノチアジニル、ピロリニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピペリジル、ピペラジニル、インドリニル、イソインドリニル、キヌクリジニル、モルホリニル、モルホリノ、1,3−ジアザシクロヘキセ−4−エン、およびそれらの組み合わせ[式中、R1は以下のものから選択される;水素、C1−C6−アルキル、C6−C10−アリール、およびC3−C10−シクロアルキル]。場合により、上記の窒素を含む複素環はいずれも、アミノ、イミノ、アミジノ、アミノメチレンアミノ、イミノメチルアミノ、グアニジノ、NG−アミノ−グアニジノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、トリアルキルアミノ、またはアルキリデンアミノ基で置換することができる。
好ましいQ基の例は、以下のものが含まれる:
(A)アミノおよびアンモニオ基;
(B)アミジノ基;
(C)アミノアルキレンイミノ基;
(D)イミノアルキレンアミノ基:
(E)グアニジノ基;
(F)飽和複素環式基;
(G)不飽和(非芳香族)複素環式基;
(H)不飽和芳香族複素環式基;
(I)二環複素環式基;
最も好ましいQ基は、アミノ、アミジノ、およびピペラジニル基である。
経口バイオアベイラビリティーを増加させるために、正に荷電した部分Qを中性とすることができる。例えば、R3、R4、またはR5は、構造式(I)−(XXI)で示される化合物をプロドラッグに変換する置換基であり得る。プロドラッグの例には、ヒドロキシアミジンおよびカルバメートが含まれる。本発明の態様の好ましいR3、R4、またはR5基には、以下のものが含まれる;
b.連結基L
二価の基Lの長さは、生物学的活性に重要であるらしい。長さとは、「ベンゾ」環と置換基Qの第一電荷を有するNとの間の距離を意味する。例えば、二価の基Lの適当な長さは、約3−約9つ、好ましくは5または6つのメチレン等価体に及ぶ(ここで、メチレン基はいずれも、以下のもののうち1つまたはそれ以上または組み合わせで置換することができる;全長が3−9つのメチレン基に等価でありさえすれば、アルケン、アルキン、アリール、複素環、またはヘテロ原子N、OおよびSを含む官能基)。これらの官能基には、以下のもの:
の1つまたはそれ以上が含まれ、またリンカー内で孤立している(例えば、エーテル、チオエーテル、ケトン、スルホキシド等を形成する)か、またはいずれかの組み合わせで組み合わせることができる(ただし、そのようにして製造した化合物が水溶液中で安定であり、また前述の長さの必要条件を越えないことのみを条件とする)。例えば、これらの官能基を組み合わせて、エステル、アミド、ウレイド、カルバメート、カルボネート、スルホンアミド、スルホキシド、スルホン等を製造する。該リンカーは場合により、低級アルキル、ハロ低級アルキル、低級アルコキシ、シアノ、ヒドロキシ、ハロ、ハロ低級アルコキシ、および場合によりハロまたはハロ低級アルキルで置換されているフェニルから選択される1つまたはそれ以上の置換基で置換することができる(ただし、該リンカーが水溶液中で安定であり、また長さの必要条件を越えないことのみを条件とする)。
好ましいLは、置換されているかまたは置換されていない以下のものから選択される;C3−C7−アルキレン、C3−C7−シクロアルキレン、C3−C7−アルケニレン、C4−C7−シクロアルケニレン、C5−C8−シクロアルカジエニレン、C3−C7−アルカジエニレン、C3−C7−アルキニレン、C4−C7−アルケニニレン、C6−C14−アリーレン、C6−C14−アリール−C2−C4−アルキニレン、C1−C3−アルキル−C6−C14−アリール−C2−C4−アルキニレン、C6−C14−アリール−C2−C4−アルケニレン、C1−C3−アルキル−C6−C14−アリーレン、C1−C3−アルキル−C6−C14−アリール−C2−C4−アルケニレン、C6−C14−アリール−C1−C3−アルキレン、C6−C14−アリール−C1−C3−アルキルオキシエン、C1−C3−アルキル−C6−C14−アリール−C1−C2−アルキレン、C1−C3−アルキルオキシ−C6−C14−アリーレン、C2−C8−アルキルオキシエン、C1−C5−アルキルオキシ−C1−C5−アルキレン、C6−C10−アリールオキシエン、C6−C10−アリールオキシ−C1−C5−アルキレン、C6−C10−アリールチオ−C1−C5−アルキレン、
[式中、R14は以下のものから選択される;化学結合、C1−C8−アルキル、C1−C8−アルキルオキシ、C3−C7−シクロアルキル、C2−C5−アルケニル、C3−C5−アルキニル、C6−C10−アリール、C1−C3−アルキル−C6−C12−アリール、C1−C2−アルキル−C6−C10−アリール−C1−C2−アルキル、C6−C10−アリール−C1−C2−アルキル、およびC6−C10−アリールオキシ−C1−C2−アルキル。R15は以下のものから選択される;化学結合、C1−C4−アルキル、C2−C4−アルケニル、C2−C4−アルキニル、C6−C10−アリール、およびC1−C3−アルキル−C6−C12−アリール。R16は以下のものから選択される;化学結合、C1−C5−アルキル、C3−C7−シクロアルキル、C3−C5−アルケニル、C3−C5−アルキニル、C6−C10−アリール、C1−C3−アルキル−C6−C12−アリール、およびC6−C10−アリール−C1−C2−アルキル。置換基は、先に定義した1−3つのR12から選択されるのが好ましい。
さらに好ましい二価の基Lは以下のものから選択される:
最も好ましいQ−L−の組み合わせは、以下のものから選択される:
[式中、アミノ、アミジノ、またはグアニジノ窒素はいずれも、場合によりC1−C6アルコキシカルボニルを用いて誘導体化される]。
さらに最も好ましいQ−L−の組み合わせは、以下のものから選択される;
c.「ベンゾ」環
「ベンゾ」環の好ましい置換基はR1およびR2であり、ここでR1およびR2は各々独立して、水素、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、シアノ、ニトロ、カルボキシル、メルカプトカルボニル、メルカプト、フタルイミド、および以下のものから選択される1−12個の炭素原子を有する置換基から選択される:アルキル、ヒドロキシアルキル、ホルミル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルハロアルキル、シクロアルキルカルボニル、アルコキシ、アラルキル、アラルキルハロアルキル、アリール、アロイル、アリールオキシ、アリールオキシアルキル、アラルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルカルボニル、アルキルカルボニルアルキル、アルコキシカルボニル、アルケニル、シクロアルケニル、アルキルニル、カルボキシルアルキル、アルキルカルボニルオキシ、アルキルカルボニルオキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、アラルコキシカルボニルアルキル、アラルキルカルボニルオキシアルキル、メルカプトチオカルボニル、メルカプトアルキル、アルコキシカルボニルオキシ、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、シクロアルキルアルキルチオ、アルキルチオカルボニル、アルキルカルボニルチオ、アルキルチオカルボニルオキシ、アルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオチオカルボニル、アルキルチオチオカルボニルチオ、アリールチオ、アリールチオカルボニル、アリールカルボニルチオ、アリールチオカルボニルオキシ、アリールチオカルボニルチオ、アリールチオチオカルボニル、アリールチオチオカルボニルチオ、アラルキルチオ、アラルキルチオカルボニル、アラルキルカルボニルチオ、アラルキルチオカルボニルオキシ、アラルキルチオカルボニルチオ、アルキルチオカルボニル、アラルキルチオカルボニルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アラルキルスルフィニル、アラルキルスルホニル、アリールスルフィニル、アリールスルホニル、フタルイミドアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアリールアルキル、シクロヘテロアルキル、シクロヘテロアルキルアルキル、およびシクロヘテロアルキルカルボニルアルキル(ここでヘテロアリール−およびシクロヘテロ−を含む基は各々、酸素、硫黄、および窒素から選択される1個またはそれ以上の環ヘテロ原子を有する)。場合により、R1およびR2はまた各々独立して、以下の式:
[式中、
Xは酸素または硫黄であり、
「a」は各々独立して0−6から選択される数であり、また
R3−R5は各々独立して上記の基から選択される]
で示されるスルホニル、スルホニルアミド、アミノおよびアミド基から選択することもできる。場合により、R3およびR4、R4およびR5、並びにR3およびR5が一緒になって、各々、スルホニル、アミノまたはアミド基のヘテロ原子を含む5−7つの環構成原子を有する複素環を形成することができ、この複素環はさらに、酸素、窒素、および硫黄から選択される1個またはそれ以上のヘテロ原子を環構成原子として含み得、またこの複素環式基は、飽和であっても、または部分的に飽和であってもよい。R28は以下に定義する基から選択される。
d.7員の「ジアゼピン」環
7員の「ジアゼピン」環の置換基は、水素またはハロゲンであるのが好ましい。場合により、オキソ基(=O)はいずれも、=S基で置換することができる。
e.縮合した5または6員の「アミジノを含む」環
式(I)で示される好ましい5員の「アミジノを含む」環は、以下のものから選択される;
[式中、
R1は水素、低級アルキル、低級アルキル−モルホリノ、ヒドロキシ低級アルキル、カルボキシ低級アルキル、アミノ低級アルキル、およびアミノカルボニル低級アルキルであるのが好ましく;
R2は水素、低級アルキル−モルホリノ、天然に生ずるα−アミノ酸の側鎖、またはそれらのD立体異性体であるのが好ましく;
R25は水素、または低級アルキルであるのが好ましく;また
R26は低級アルキルであるのが好ましい]。
式(II)で示される好ましい6員の「アミジノを含む」環は、以下のものから選択される;
[式中、R1、R2、R25、およびR26は、先に定義した通りである]。
f.負に荷電した酸性部分COR22
R22は、
(a)ヒドロキシ、
(b)C1−C8−アルコキシ、
(c)C3−C12−アルケンオキシ、
(d)C6−C12−アリールオキシ、
(e)C1−C6−アルキル−C6−C12−アリールオキシ、
(f)ジ−C1−C8−アルキルアミノ−C1−C8−アルコキシ、
(g)(i)アセチルアミノエトキシ、
(ii)ニコチノイルアミノエトキシ、および
(iii)スクシンアミドエトキシ
から選択されるアシルアミノ−C1−C8−アルコキシ、
(h)C1−C8−アルコイルオキシ−C1−C8−アルコキシ、
(i)C6−C12−アリール−C1−C8−アルコキシ
(ここでアリール基は置換されていないか、または
(i)ニトロ、
(ii)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(iii)C1−C4−アルコキシ、および
(iv)アミノ
から選択される1−3つの基で置換されている)、
(j)ヒドロキシ−C2−C8−アルコキシ、
(k)ジヒドロキシ−C3−C8−アルコキシ、および
(l)NR23R24
よりなる群から選択される。
R23およびR24は独立して、
(a)水素、
(b)C1−C8−アルキル、
(c)C3−C8−アルケニル、
(d)C6−C12−アリール、
(ここでアリール基は置換されていないか、または
(i)ニトロ、
(ii)ハロ(F、Cl、Br、I)、
(iii)C1−C4−アルコキシ、および
(iv)アミノ
から選択される1−3つの基で置換されている)、および
(e)C6−C12−アリール−C1−C8−アルキル
(ここでアリール基は置換されていないか、または
(i)ニトロ、
(ii)ハロ(F、Cl、Br、I)、および
(iii)C1−C4−アルコキシ
から選択される1−3つの基で置換されている)、
から選択される。
R22は、構造式(I)−(XXI)で示される化合物をプロドラッグに変換する置換基であるのが好ましい。例えば、好ましいプロドラッグ型には、単純エステル、α−アシルオキシアルキルエステル、およびアミドが含まれる。好ましいエステルには、R22が以下のものから選択される化合物が含まれる;
本発明の好ましい化合物は、構造式(I)および(II)で示され、また以下の表(I)および(II)から選択される(ここで、R1は水素または塩素であって、R18、R19、R20およびR21は水素またはメチルであり、また他の置換基は表中に示す通りである]。
D.製造方法
本発明の化合物は、標準的なテキスト[例えば、March,J.,「Advanced Organic Chemistry」,McGrew-Hill,ニューヨーク,1977;Collman,J.P.,Hegedus,L.S.,Norton,J.R.,Finke,R.G.,「Principles and Applications of Organotransition Metal Chemistry」,University Science,ミル・バレー,1987;Larock,R.C.,「Comprehensive Organic Transformations」,Verlag,ニューヨーク,1989]に記載され、また引用されている標準的な化学的方法を利用する方法により製造することができる。中間体である、置換されている3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン(4)の製造、および置換基Q−Lの導入に関しての詳細な記述については、WO 93/08174を参照。
1.1,4−ベンゾジアゼピンに縮合した5員複素環
1,4−ベンゾジアゼピンに縮合した5員複素環の合成に重要な中間体は、置換されている3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン(4)である。ベンゾジアゼピンジオン(4)は、反応式1により、イサト酸無水物(1)、β−アラニンエステルまたはβ−アミノ酸およびα−ハロアセチルハロゲン化物から製造することができる。イサト酸無水物(1)の製造方法は、当業界で知られており、またAldrich Chemical Co.のような会社から市販されている。
反応式1
簡単に言えば、有機塩基の存在下、(1)をβ−アラニンエステルまたはその塩と反応させることにより、イサト酸無水物をN−(2−アミノベンゾイル)−β−アラニンエステル(2)に転換する。イサト酸無水物(1)は、置換しても、または置換しなくてもよいが、5−ヨードイサト酸無水物が好ましい(1,X*=I)。β−アラニンエステルもまた、遊離アミンとして、もしくはさらに便利には、その塩(例えば、HCl)として、置換しても、または置換しなくてもよい。通例、その反応は、等モル量、または30%まで過剰の、有機塩基としての第三級アミン(例えば、トリエチルアミンまたは2,6−ルチジン)の存在下、ジメチルホルムアミド等のような乾燥極性非プロトン性溶媒中で行う。あるいはまた、その反応をジメチルアミノピリジンで触媒することができる[Venuti,M.C.,Synthesis 266(1982)]。その反応は、ほぼ室温−200℃の温度で約0.5−2日間必要とする。好ましくは、その反応は、溶媒としてのジメチルホルムアミド中、80℃で約16時間行う。生成物を単離して、従来の方法により、一般的には相溶性溶媒中へ溶媒抽出することにより精製する。生成物はさらに、カラムクロマトグラフィーまたは他の適当な方法により精製することができる。
α−ハロアシルハロゲン化物を用いての(2)のアシル化は、窒素のような乾燥不活性雰囲気下、塩化メチレン中で行う。その反応は、0℃−室温で約2時間行い、生成物(3)を従来の方法により単離するか、または精製する。
アシル化N−[2−(α−ブロモアセチルアミド)ベンゾイル]−β−アラニンエステル(3)の環化は、極性溶媒中、アルカリ金属アルコキシド、水素化物、またはカーボネートといったような塩基と約0℃−100℃で約0.5−2時間反応させることにより成される。例えば、エステル(3)の溶液は、普通、0℃まで冷却した適当な溶媒中のアルカリ金属カーボネートのスラリーに約15−60分間かけて加える。該溶媒はジメチルホルムアミドのような極性非プロトン性溶媒であり、また該アルカリ金属カーボネートは炭酸ナトリウム、炭酸カルシウムまたは炭酸セシウムであるのが好ましい。添加が完了したら、通例、その反応混合物を室温まで温めて、さらに60−180分間操作した後、10%クエン酸等のような酸溶液を加えることにより反応物を中和して、溶媒を蒸発させる。次いで、生成物を溶媒抽出により単離して、さらにカラムクロマトグラフィーにより精製する。
置換されている3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン(4)に縮合した5員環の製造は、反応式2−3により行う。まず最初に、ベンゾジアゼピン−ジオン(4)をLawessonの試薬で処理して、チオラクタム(5)を製造する。チオラクタム(5)のアルキル化は、CH2Cl2および塩基性H2Oの二相混合物中、ヨウ化メチルおよび触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムで処理することにより行い、チオイミダートエステル(6)を製造する。
反応式2
次いで、チオイミダートエステル中間体(6)は、反応式3により、様々な試薬と反応させて、本発明の縮合5員環を製造することができる。
反応式3
簡単に言えば、トルエン/ピリジン・HCl溶液中、(6)を置換されているプロパギルアミンと共に還流温度まで加熱して、置換されているイミダゾ−ベンゾジアゼピン(7)を製造することができる。あるいはまた、同様に、(6)を適当に置換されているアシルヒドラジドと共に還流して、トリアゾロ−ベンゾジアゼピン(8)を得ることができる。場合により、トルエン/ピリジン・HCl中、チオイミダートエステル中間体(6)を置換されているカルバゼートエステルまたはα−アミノ酸エステルと共に還流して、各々、オキソトリアゾロ−ベンゾジアゼピン(9)またはオキソイミダゾロ−ベンゾジアゼピン(10)を製造することができる。あるいはまた、チオラクタム(5)(反応式2)を適当に保護されているα−アミノ酸と反応させ、ジシクロヘキシルカルボジイミドで環化して、(10)を得ることができる[Agerら,J.Med.Chem. 20(8):1035−1040(1977)を参照]。最後に、DMF中、(6)をアジ化ナトリウムと共に加熱して、テトラゾロ−ベンゾジアゼピン(11)を形成することができる。テトラゾロ−ベンゾジアゼピン(11)はまた、トリフェニルホスフィンおよびトリメチルシリルアジドを用いて、第二級アミドをテトラゾールに直接転換することにより、(4)から直接製造することができる[Dunciaら,J.Org.Chem. 56(7):2395−2400(1991)を参照]。
2.1,4−ベンゾジアゼピンに縮合した6員複素環
1,4−ベンゾジアゼピンに縮合した6員複素環は、当業界で既知の方法により製造することができる[例えば、欧州特許第0 519 678 A2号を参照]。もっと具体的には、置換されている3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン(4)(反応式1)で開始し、反応式2で記載したように、それをLawessonの試薬と反応させて、チオラクタム(5)を製造する。反応式4により、この中間体をさらに反応させて、置換されているオキソジアジンを製造することができる。
反応式4
簡単に言えば、水銀(II)塩の存在下、チオラクタム(5)をアンモニアで処理して、中間体アミジン(12)を形成することができる。(12)をジケテンと反応させた後、熱処理で環化して、置換されているピリジノン−ベンゾジアゼピン(14)を得る。あるいはまた、チオラクタム(5)をヨウ化メチルで処理し、トルエン/ピリジン・HCl中、場合により置換されているアントラニレートエステルまたは置換されているβ−アラニンエステルと共に還流して、各々、置換されているクアニゾリノ−ベンゾジアゼピン(15)または置換されているピリミドン−ベンゾジアゼピン(16)を製造することができる。
他の置換されているピリミドン−ベンゾジアゼピンは、反応式5により、中間体アミジン(12)から製造する。
反応式5
簡単に言えば、中間体アミジン(12)をエトキシマロン酸ジエステルと共に加熱して、カルボキシエチル置換されているピリミジンオン−ベンゾジアゼピン(17)を得る。(17)をケン化して遊離酸(18)を得、これを加熱することにより脱カルボキシル化して、化合物(19)を得ることができる。あるいはまた、カルボキシエチル置換されているピリミジンオン−ベンゾジアゼピン(17)を水素化シアノホウ素ナトリウムで還元して、対応するアルコール(20)を得ることができ、これを2,2−ジメチル−1,3−ジオキソラン−4−イルメチル−p−トルエンスルホネートでアルキル化して、グリセロール−イソプロピリデン付加物(21)を得ることができる。
カルボキシエチル置換されているピリミドン−ベンゾジアゼピン(17)はまた、反応式6で示すように、広範囲にわたる様々な第一級、第二級および第三級アミン付加物への経路も提供する。
反応式6
例えば、ヒドロキシエチル置換されているピリミジンオン−ベンゾジアゼピン(20)を二酸化マンガンのような弱い酸化剤で処理して、対応するアルデヒド(23)を得ることができ、次にこれを還元的にアミノ化して、第一級および第三級アミン(25)、(26)および(27)を製造することができる。場合により、ウォルフ−キシュナー反応でアルデヒド(23)をメチル化合物(24)に転換する。
反応式7により、反応式5のアミジン(12)をまたトリアジノジオンに転換することもできる。
反応式7
簡単に言えば、アミジン(12)をエトキシカルボニルイソシアネートで処理して、化合物(28)を得る。加熱すると、(28)が環化してトリアジノジオン(29)となる。場合により、(29)をハロゲン化アルキルでアルキル化して、アルキル置換されているトリアジノジオン(30)を得ることができる。
トリアジノベンゾジアゼピンは、反応式8により、ベンゾジアゼピンから製造することができる。
反応式8
簡単に言えば、1,4−ベンゾジアゼピン(4)をエチルブロモアセテートおよび水素化ナトリウムでアルキル化して、N−1アルキル化カルボキシエチルエステル(31)を得る。(31)をLawessonの試薬で処理して、N−1アルキル化チオラクタム(32)を得、これをアルキル置換されているヒドラジンで処理して、環化すると、トリアジノベンゾジアゼピン(33)を得る。あるいはまた、チオラクタム(32)をヒドラジンと反応させた後、反応式7で示すように、ハロゲン化アルキルでアルキル化して(33)を得る。
他のトリアジノベンゾジアゼピンは、反応式9により、中間体チオラクタム(5)(反応式2)から製造することができる。
反応式9
簡単に言えば、チオラクタム(5)をヒドラジンで処理して、中間体アミドラゾン(34)を得る。アミドラゾン(34)をハロアルデヒドおよびケトンと反応させて、ヒドラゾン(35)を製造することができ、これを加熱すると、トリアジノベンゾジアゼピン(36)を得る。あるいはまた、(34)をα−ケトエスチルで処理してヒドラゾン(37)を得、これを酢酸中で加熱することにより環化して、オキソ−トリアジノベンゾジアゼピン(38)を得る。さらに、(34)をケトアセタールで処理して、ヒドラゾン(39)を得、これを濃硫酸で処理すると、ヒドロキシ−トリアジノベンゾジアゼピン(40)を得る。最後に、反応式10により、アミドラゾン(34)をクロロカルボニルエチルホルメートで処理して、シュウ酸エステルヒドラジド(41)を製造し、これを還流しているピリジン中で環化して、1,2−ジカルボニル−トリアジノベンゾジアゼピン(42)とする。
反応式10
他のオキソ−トリアジノベンゾジアゼピンおよび5員スルホンアミドは、反応式11により、中間体チオイミダートエステル(6)から製造することができる。
反応式11
(6)をヒドラジノエステルで処理して、アミドラゾノエステル(45)を得、これを酢酸中で加熱すると、置換されているオキソ−トリアジノベンゾジアゼピン(46)を得る。ピリジン/HCl中、化合物(6)をまたα−アミノスルホン酸エステルまたはスルホンアミドラゾンエステルと反応させて、各々、スルホンアミド(43)および(44)を得ることもできる。
3.Q−L基
窒素含有置換基Qまたはそれらの前駆体を結合手Lに付加して、その結合体Q−L−を、通常、保護された形で、「ベンゾ」環に結合することができる。あるいはまた、「ベンゾ」環および他の分子を形成した後、QまたはLの一部分を加えたQ(以下、L'と呼ぶ)をLまたはそれらの一部分に導入することができる。科学および特許文献の両方に公開された標準的な方法により、Q自体を製造して、「ベンゾ」環に結合することができる[例えば、米国特許第4,992,542号、同第4,997,936号、同第4,194,047号、同第5,003,076号、同第5,063,207号並びに同第5,079,357号、および本明細書中で引用した参考資料を参照]。
以下の記述では、イミダゾ−ベンゾジアゼピン(7)[式中、R1およびR2は両方とも水素である]のベンゼン部分へのQ−L−(またはQ−L')の導入を詳しく記す。これらと同じ処置を先の反応式1−9で記載されている他の環系に適用でき、また式(I)および(II)を包含することが理解されるであろう。Q−L−(またはQ−L')をイミダゾ−ベンゾジアゼピンのベンゼン部分に導入する方法に関する広範な記述は、WO 93/08174を参照。
通例、構造式(7)有する化合物の、構造式(48)を有する化合物への転換は、パラジウム(II)塩、銅(I)塩、および有機塩基の存在下、(7)をアルキン(47)と反応させることにより達成される。好ましくは、Y基を構造式(I)および(II)の正に荷電したQ基へ合成的に転換できるような方法でアルキン(47)を置換する。さらに好ましくは、Y基は、保護された形の、正に荷電したQ基である。例えば、アルキン(47)は、N−Boc−アミノアルキン、ベンゾまたはアルキルニトリルアルキン、ニトロベンゾアルキン等であり得る。
反応式(12)に関して、酢酸エチル等のような乾燥有機極性非プロトン性溶媒中、酸素を除去しながら、室温−180℃で約2−48時間反応を進める。
反応式12
好ましくは、その反応は、触媒量のパラジウム(II)塩(10モル(%))および銅(I)塩(5モル(%))を用いて行う。2倍過剰のアルキン(47)および有機塩基として5倍過剰の、トリエチルアミン等のような第三級アミンが好ましい。生成物(48)は、酢酸エチルのような適当な有機溶媒中へ溶媒抽出し、10%エチレンジアミン四酢酸溶液で洗浄して、溶媒を蒸発させることにより単離することかできる。(48)は、カラムクロマトグラフィーにより、さらに精製することができる。
化合物(49)および(50)の製造は、一般式(48)で示される化合物におけるアルキン部分の選択的還元により成され、水素雰囲気下、少量のパラジウム−炭素の存在下に該アルキンを撹拌することにより、アルキン(49)およびアルカン(48)を得ることができる。一般的には、その反応は、5−10モル(重量%)の10%パラジウム−炭素を用い、酢酸エチルのような不活性溶媒中、ほぼ室温−50℃で約15−240分間行う。好ましくは、その反応は、室温で1時間行う。セライト(商標)のような濾過剤を通して混合物を濾過し、溶媒を蒸発させることにより、生成物を単離する。
一般式(48)および(49)、または(50)[式中、YはN−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ保護部分(N−BOC)である]で示される化合物のアミノエステルへの転換は、該物質を強酸と反応させることにより成される。通例、その反応は、N−Bocアミノエステルを、酢酸エチルのような適当な不活性溶媒に溶解した塩化水素のような、大過剰の濃強酸溶液と混合することにより行う。その反応は、約−30℃−室温で約0.5−24時間行うことができる。その反応は、トリエチルシラン等のような、1モル量のトリアルキルシランの存在下に行うことができる。好ましくは、その反応は、酢酸エチル中、1モル当量のトリエチルシランを用い、室温で2時間行う。溶媒を蒸発させて、逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、生成物をさらに精製することができる。
一般式(48)および(49)、または(50)[式中、官能基Yはアリールニトリルである]で示される化合物のベンジルアミンエステルへの転換は、トリメチルシランの存在下、アリールニトリルをジコバルトオクタカルボニルと反応させることにより成される。ベンゾニトリルのベンジルアミンへの還元は、既知の反応であり[Murai,T.;Sakane,T.;Kato,S.,Tetrahedron Lett. 26:5145−5148(1985)]、通例、トルエン等のような不活性溶媒中、8モル(%)のジコバルトオクタカルボニルおよび10倍過剰のトリメチルシランを用い、60℃で20時間で行う。溶媒を蒸発させ、その結果得られる物質をメタノールで希釈して、5倍過剰のフッ化カリウムと反応させる。次いで、その生成物を溶媒抽出により単離して、逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製する。同じアリールニトリル化合物の、それらの対応するアミジノエステルへの転換は、硫化水素、ヨウ化メチルおよび酢酸アンモニウムを用いての逐次反応により成され得る。カラムクロマトグラフィー、結晶化、または逆相カラムを用いる分取高速液体クロマトグラフィーにより、その結果得られるアミジノエステルをさらに精製することができる。
ニトリルを含むベンゾ環上に置換基を有するアルキニルベンゾニトリルは、市販されている前駆体から既知の方法により製造することができる。これらの置換基は、具体的には、塩素(アリールニトリルに対してオルト−またはメタに位置する)、アミノ(適当に保護され、アリールニトリルに対してオルトに位置する)、フッ素(アリールニトリルに対してオルト−およびメタ位の両方に位置する四つの、すなわち複数のフッ素)、およびメチル基(アリールニトリルに対してオルトまたはメタに位置する)を包含する。(7)に記載した置換基を有する、これらのアルキニルベンゾニトリルのパラジウム媒介カップリング後、硫化水素、ヨウ化メチルおよび酢酸アンモニウムで処理して、シリカ、逆相クロマトグラフィー、または再結晶により精製すると、問題のアミジノエステルが得られる。市販されている物質からアミジノベンゾジアゼピンジオンエステル[式中、L'はベンゼン環というよりはむしろピリジン環である]を製造することもまた可能である。(7)と反応させるアルキニルピリジニルニトリルの合成では、2−クロロ−5−シアノピリジンのアセチレンシントン(多分、トリメチルシリルアセチレン)とのカップリングを起こすために、(パラジウムよりはむしろ)ニッケル触媒を使用するのが好ましくあり得る。
一般式(48)、(49)、または(50)[式中、官能基Yはニトロアレンである]で示される化合物のアニリノエステルへの転換は、選択的還元により行うことができる[Bellamy,F.D.;Ou,K.,Tetrahedron Lett. 25:839−842(1984)]。その反応は、通例、窒素のような不活性雰囲気下、溶媒としての酢酸エチルまたはエタノール中、5モル過剰の塩化第一スズ二水和物を用い、約50−100℃で15−120分間行う。好ましくは、その反応は、エタノール中、70℃で約30分間行う。次いで、その生成物を溶媒抽出により単離して、逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、さらに精製する。
アミノエステルの、構造式(I)および(II)で示される、それらの対応するアミノ酸への転換は、周知の条件および試薬を使用するケン化を伴う。例えば、水酸化ナトリウム、水酸化リチウム等といったような強アルカリ金属塩基の水溶液を、エステルのアルコール−水(1:3)溶液に加える。この反応で溶媒として使用することのできるアルコールは、例えば、メタノール、エタノール、およびイソプロパノールを包含し得るが、メタノールが好ましい。好ましい塩基は、濃度が約1−6Nの水酸化ナトリウムであるが、2Nが好ましい。その反応は、約0−50℃で10−60分間行うのがよい。好ましくは、その反応を室温で30分間行った後、反応物を塩酸等のような強酸の濃厚溶液で中和して、溶媒を蒸発させる。逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、生成物を単離する。
アミノ酸の、構造式(I)および(II)で示される、それらの対応するグアニジノ酸への転換は、既知の反応である[Kim,K.Lin,Y.-L.;Mosher,H.S.,Tetrahedron Lett.:3183−3186(1988)]。その反応は、該アミノ酸をアミノイミノメタンスルホン酸と反応させることにより成され得る。通例、その反応は、メタノール、水等といったような極性プロトン性溶媒中、等モル−10倍モル過剰のアミノイミノメタンスルホン酸を用い、0−50℃で約15−120分間行うことができる。アミノイミノメタンスルホン酸を加える前に、アルカリ金属カーボネートのような弱塩基を加えることにより、その溶液を中性または塩基性とするのがよい。好ましくは、アルキルアミンの場合には、反応媒体としての水中、5%重炭酸カリウムを用い、該アミノ酸を5倍過剰のアミノイミノメタンスルホン酸と室温で30分間反応させるが、アリールアミンの場合には、メタノール中、該アミノ酸を等モル量のアミノイミノメタンスルホン酸と室温で1時間反応させる。通例、酢酸のような酸の希薄溶液を加えることにより、その反応混合物を酸性として、溶媒を蒸発させる。逆相カラムを使用する高速液体クロマトグラフィーにより、生成物を単離する。
ベンゾ部分に結合した好ましいL−Q基を含む、他の三環性化合物の製造はまた、以下の反応式(13)および(14)により、重要な中間体(7)から製造することもできる。
反応式13
ヨードアレン(7)の、(59)で示される合成前駆体への転換は、一酸化炭素雰囲気下、アルコール溶媒(R'OH)中、パラジウム(O)触媒を利用してカルボニル化することにより成され得る。該アルコール溶媒(R'OH)は、ジエステル(51)のR'基を選択的に取り除くことを考慮に入れた上で選択しなければならない。例えば、R'=CH3およびR22=tert-ブチルである場合、該アルコール溶媒はメタノールであって、(51)におけるこのメチルエステル官能基を弱塩基性加水分解により取り除いて、酸(52)を得ることができる。
ビアリール付加物(53)の製造には、パラジウム(O)の存在下、(7)を置換されているヨードアリールまたはアリールボロネート[式中、YおよびY'は先の通り定義する]と反応させるのがよい。あるいはまた、ヨードアレン(7)をアニリン(56)またはフェノール(57)に転換することにより、(58)および(60)で示される合成前駆体を標準法で製造することができる。フェノール(57)は、適当に保護されたアルコールと組み合わせて、ジエチルアゾジカルボキシレート−トリフェニルホスフェン(DEAD)で脱水することにより、エーテル(58)に転換することができる。
前駆体カルボキシレート(52)およびアニリン(56)は、反応式(14)により、適当なアミンまたは酸と共にジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC)を利用する脱水反応で、アミド(59)および(60)に転換することができる。
反応式14
後者の反応は、好ましくは、トリエチルアミンおよび4−ジメチルアミノピリジン(DMAP)の存在下、塩化アシルを用いて行う。
4.異性体生成物
式(I)および(II)で示される生成物において、4つの同一でない置換基に結合している炭素原子は不斉である。従って、該化合物は、ジアステレオ異性体、エナンチオマー、またはそれらの混合物として存在し得る。従って、上記合成は、出発原料または中間体として、ラセミ化合物、エナンチオマーまたはジアステレオマーを使用することができる。そのような合成の結果から得られるジアステレオマー生成物は、クロマトグラフィー法または結晶化方法により分離することができる。同様に、エナンチオマー生成物の混合物は、同じ方法を利用して、または当業界で知られている他の方法により分離することができる。各々の不斉炭素原子が、式(I)および(II)で示される化合物中に存在するならば、2つの立体配置(RまたはS)のうちの1つをとり得、また両方共に本発明の範囲内である。
E.医薬組成物
本発明で記載した化合物は、遊離酸または塩基として単離し、または様々な無機および有機酸並びに塩基の塩に転換することができる。そのような塩は、本発明の範囲内である。そのような塩の例は、アンモニウム、ナトリウム、カリウム、カルシウム並びにマグネシウムのような金属塩;ジシクロヘキシルアミン、N−メチル−D−グルカミン等のような有機塩基との塩;およびアルギニンまたはリシンのようなアミノ酸との塩を包含する。無機および有機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、メタンスルホン酸、リンゴ酸、マレイン酸、フマル酸等を用いて、同様に製造することができる。毒性のない、また生理学的に適合した塩が特に有用であるが、あまり望ましくない他の塩は単離および精製工程における用途を有し得る。
多くの方法が上記の塩の製造に有用であり、また当業者に知られている。例えば、塩が不溶性である溶媒もしくは溶媒混合物中;または水のような溶媒中、式(I)および(II)で示される遊離酸または遊離塩基型の化合物を1またはそれ以上のモル当量の望ましい酸または塩基との反応させた後、溶媒を蒸発、希釈または凍結乾燥により除去する。あるいはまた、遊離酸または遊離塩基型の生成物をイオン交換樹脂に通して、望ましい塩を生成するか、または同じ一般的方法を利用して、ある塩の形の生成物を別のものに転換することができる。
血栓塞栓障害において、本発明の化合物を、経口投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤;直腸投与用の坐剤;注射投与用の無菌溶液または懸濁液等といったような組成物で利用することができる。本発明の化合物を用いての治療を必要とする動物には、最適な効能を与える用量を投与することができる。投与の用量および方法は、動物によって様々であり、体重、食事、併用薬物といったような因子、および医療従事者が認める他の因子に依存する。
本発明の非ペプチジル阻害剤の投与製剤は、望ましい純度を有する阻害剤を生理学的に許容し得る担体、賦形剤、または安定化剤と混合することにより、貯蔵または投与用に製造する。そのような物質は、使用する用量および濃度でレシピエントに対して毒性がなく、またリン酸塩、クエン酸塩、酢酸塩、および他の有機酸塩といったような緩衝液;アスコルビン酸のような抗酸化剤、ポリアルギニンのような低分子量(約10残基未満の)ペプチド、血清アルブミン、ゼラチン、または免疫グロブリンといったようなタンパク質;ポリビニルピロリドンのような親水性ポリマー;グリシン、グルタミン酸、アスパラギン酸、またはアルギニンといったようなアミノ酸;単糖類、二糖類、およびセルロースまたはその誘導体、グルコース、マンノース、もしくはデキストリンを含む他の炭水化物;EDTAのようなキレート化剤;マンニトールまたはソルビトールといったような糖アルコール;ナトリウムのような対イオンおよび/またはTween、Pluronicsもしくはポリエチレングリコールといったような非イオン性界面活性剤を包含する。
治療投与に使用する本発明の非ペプチジル阻害剤の投与製剤は、無菌でなくはならない。0.2ミクロンの膜のような滅菌濾過膜を通して濾過することにより、無菌状態が容易に成される。非ペプチジル阻害剤製剤は、通常、凍結乾燥した形で、または水溶液として保存する。環性阻害剤製剤のpHは一般に3−11、さらに好ましくは5−9、また最も好ましくは7−8である。前述の賦形剤、担体、または安定化剤をある一定使用すると、環性ポリペプチド塩が形成する結果となることが理解されるであろう。好ましい投与経路は皮下注射針によるものであるが、坐剤、エアゾール剤、経口投与製剤、および軟膏剤、点滴剤並びに皮膚パッチのような局所製剤といったような、他の投与方法もまた考えられる。
非ペプチジル阻害剤の治療製剤は、通例、無菌出入口(sterile access port)、例えば、静脈内溶液袋を有する容器、または皮下注射針により穿刺可能なストッパーを有するバイアルに充填する。
治療有効量は、インビトロまたはインビボにおける方法により決定することができる。本発明の個々各々の非ペプチジル阻害剤に関して、個々の測定は、必要とされる最適用量を決定するために行われ得る。治療有効量の範囲は、本来、投与経路により影響を受ける。皮下針による注射では、該用量は体液中に導入されるものと仮定され得る。他の投与経路では、薬理学で周知の方法により、吸収効率を各々の阻害剤に関して個々に測定しなければならない。
治療量の範囲は、約0.001nM−1.0mM、さらに好ましくは0.1nM−100mM、また最も好ましくは1.0nM−50mMである。
式(I)および(II)で示される化合物の医薬組成物として代表的な製剤を以下に論ずる。
遊離酸または塩基型としての、もしくは医薬的に許容し得る塩としての、式(I)および(II)で示される化合物または化合物の混合物約0.5−500mgを、投与される医薬プラクティスに必要とされるような、生理学的に許容し得るビヒクル、担体、賦形剤、結合剤、保存剤、安定化剤、香料等と共に製剤化する。これらの組成物中の活性成分の量は、指示した範囲内の適当な用量が得られる量である。
錠剤、カプセル剤等に組み合わせることのできる代表的な補助薬は、アラビアゴム、トウモロコシデンプンといったような結合剤;微晶質セルロースのような賦形剤;トウモロコシデンプンまたはアルギン酸のような崩壊剤;ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤;スクロースまたはラクトースのような甘味料;ぺパーミント、ヒメコウジまたはサクランボのような香料である。投与形態がカプセル剤である場合、上記物質の他に、脂肪油のよう液体担体をも含有し得る。コーティング剤として、または物理的な投与単位形態の改質剤として、他の様々な種類の物質を使用することができる。シロップ剤またはエリキシル剤は、活性化合物、スクロースのような甘味料、プロピルパラベンのような保存剤、着色料およびサクランボのような香料を含み得る。注射用無菌組成物は、従来の医薬プラクティスにより製剤化することができる。例えば、水、あるいはゴマ、落花生、もしくは綿実油のような天然に生ずる植物油といったようなビヒクル、またはオレイン酸エチルのような合成脂肪ビヒクル等中の活性化合物の溶解液または希釈液が望ましくあり得る。許容された医薬プラクティスにより、緩衝液、保存剤、抗酸化剤等を組み合わせることができる。
F.血小板阻害アッセイ
フィブリノーゲン−血小板の相互作用に関する、式(I)および(II)の阻害剤の評価は、インビトロにおける受容体結合アッセイおよびインビトロにおける血小板凝集阻害アッセイにより指導されている。
式(I)および(II)で示される化合物のインビトロにおける生物学的活性は、NachmanおよびLeungの方法[J.Clin.Invest. 69:263−269(1982)]に基づき変更されたフィブリノーゲン−GPIIbIIIaELISAを利用してモニターするが、これは、精製されたヒト血小板GPIIbIIIa受容体へのフィブリノーゲン結合の阻害を測定する。ヒトフィブリノーゲンをLipinskaらの方法[J.Lab.Clin.Med. 84:509−516(1974)]により調製する。血小板GPIIbIIIaをFitzgeraldらの方法[Anal.Biochem. 151:169−177(1985)]により調製する。
簡単に言えば、マイクロタイタープレートをフィブリノーゲン(10mg/ml)で被覆した後、0.5%ウシ血清アルブミン(BSA)を含むTACTS緩衝液でブロックする(TACTS緩衝液は、20mM Tris.HCl,pH7.5、0.02%アジ化ナトリウム、2mM塩化カルシウム、0.05%Tween20、150mM塩化ナトリウムを含む)。そのプレートを、0.01%Tween20を含むリン酸塩緩衝化食塩水(PBS)で洗浄して、測定する試料を加えた後、TACTS、0.5%BSA中に可溶化したGPIIbIIIa受容体(40mg/ml)を加える。インキュベーションした後、そのプレートを洗浄して、1mg/mlのマウス抗−血小板モノクローナル抗体AP3[Newmanら,Blood 65:227−232(1985)]を加える。もう一度洗浄した後、西洋ワサビペルオキシダーゼに結合したヤギ抗−マウスIgGを加える。最後の洗浄を行って、展開試薬緩衝液(o−フェニレンジアミン二塩酸塩10mg、0.0212%過酸化水素、0.22mMシトレート、50mMホスフェート,pH5.0)を加えた後、発色するまでインキュベートする。反応を1N硫酸で停止して、492nmでの吸光度を記録する。
GPIIbIIIaELISAアッセイの他に、血小板凝集アッセイをヒト血小板に富む血漿(PRP)中で行うことができる。アスピリンまたは関連薬品を少なくとも2週間投与されていないドナーから、ヒト全血5ml(9部)を3.6%クエン酸ナトリウム(1部)に採取する。その血液を160×g、22℃で10分間遠心分離し、次いで、5分間放置した後、PRPを傾斜する。200×gで25分間遠心分離した後、残りの血液から、血小板に乏しい血漿(PPP)を分離する。PRPの血小板総数が1マイクロタイターにつき約300,000となるようにPPPで調節する。
試験試料の希釈液またはコントロール(PBS)25mlを加えたPRPのアリコート225mlを25℃で5分間、Chrono-log Whole Blood Aggregometer中でインキュベートする。凝集剤(コラーゲン,1mg/ml;U46619,100ng/ml;またはADP,8mM)を加えて、血小板凝集を記録する。
さらに記述することなく、当業者は、先の記述および実施例を用いて、本発明の実施例をほぼ全部行ったり、利用したりすることができることが考えられる。従って、以下の実用例は、本発明の好ましい態様を具体的に指摘するものであり、また残りの開示を何らか制限するものとして解釈されるべきではない。
実施例 1
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート
a) テフロン管中の、1−(ジフェニルメチル)−4−(2−カルボキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル(15g,0.0264mol)[Blackburn,B.K.;Barker,P.;Gadek,T.;McDowell,R.S.;McGee,L.;Somers,T.;Webb,R.;Robarge,K.,国際特許出願WO 93/08174]、アニソール15ml、およびエチルメチルスルフィド3mlのスラリーを−196℃まで冷却して(N2)、フッ化水素70mlを凝縮した。その反応物を2時間撹拌して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中の30% 酢酸エチル〜ヘキサン中の80% 酢酸エチルを使用する)で精製した。酢酸エチルを最少量用いて結晶化することにより(その物質を溶解するために加熱が必要であった)、その物質をさらに精製した後、ヘキサンを等量加えて、融点が129−130℃の4−(2−カルボキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステルを8.5g(80%)得ることができた。
1H NMR(CDCl3,δTMS)9.60(1H,s,NH)、8.21(1H,d,4JHH=2Hz,C6 Ar-H)、7.72(1H,dd,4JHH=2Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、6.81(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar−H)、4.12(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.97(2H,s,NCH2CO)、3.91(2H,t,3JHH=7Hz,NCH 2CH2CO2)、2.72(2H,t,3JHH=7Hz,CH2CO2)、1.23(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)。
13C NMR(CDCl3)171.3、170.7、165.7、141.1、140.1、135.6、127.9、122.4、88.5、60.8、51.5、45.7、32.8、14.1。
先の手順を用いるが、1−(ジフェニルメチル)−4−(2−カルボキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステルの代わりに、適当な1−(ジフェニルメチル)−4−(2−カルボキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4−(2−カルボキシエチル)−7−[3−(4−ピペリジン)プロポキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−(1−ピペラジン)フェニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[3−(1−ピペラジン)プロポキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−(4−ピペリジン)−2−オキソブチル]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[(4−シアノアナリノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[[4−(シアノ)フェニルスルホニル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル、
7−[[4−(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン−4−プロパン酸 エチルエステル。
b) 窒素雰囲気下、4−(2−カルボキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル(1.0g,2.49mmol)のTHF10ml溶液に、1.0当量のLawessonの試薬(1.0g)を室温で添加して、その反応物を50℃まで2時間加熱した。その反応混合物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘキサン中の40% 酢酸エチル〜ヘキサン中の60% 酢酸エチルを使用する、TLC(1:1、酢酸エチル:ヘキサン):Rf=0.44、μυポジティブ)で精製して、4−(2−カルボキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル(融点187−189℃)を0.95g(91%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)8.21(1H,d,4JHH=2Hz,C6 Ar-H)、7.78(1H,dd,4JHH=2Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar−H)、6.88(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar−H)、4.28(2H,s,NCH2CS)、4.15(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.94(2H,t,3JHH=7Hz,NCH 2CH2CO2)、2.72(2H,t,3JHH=7Hz,CH2CO2)、1.27(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)。
13C NMR(CDCl3)198.8、171.4、165.3、141.2、140.4、135.9、128.9、121.9、90.4、60.8、58.0、45.4、32.8、14.1。
先の手順を用いるが、4−(2−カルボキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステルの代わりに、適当な4−(2−カルボキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4−(2−カルボキシエチル)−7−[3−(1−(N−Boc)−4−ピペリジン)プロポキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−(4−(N−Boc)−1−ピペラジン)フェニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[3−(4−(N−Boc)−1−ピペラジン)プロポキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−(1−(N−Boc)−4−ピペリジン)−2−オキソブチル]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[(4−シアノアナリノ)カルボニル]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル、
4−(2−カルボキシエチル)−7−[[4−(シアノ)フェニルスルホニル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル、
7−[[4−(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−1H−[1,4]ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン−4−プロパン酸 エチルエステル。
c) 4−(2−カルボキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステル(0.95g,2.27mmol)、CH2Cl2(10ml)、水(10ml)、ヨウ化メチル(0.2g)、および触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムの二相溶液に、2N 水酸化ナトリウム1.2mlを激しく撹拌しながら室温で加えた。その反応をTLCでモニターした。2時間後、相を分離して、水相をCH2Cl225mlで2回洗浄した。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、傾斜して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をトルエン10mlに溶解して、プロパルギルアミン(4倍過剰,0.64ml)および塩化水素ピリジン(1モル当量,0.23g)と反応させた。その反応物を還流温度まで加熱して、その反応をTLCでモニターした。6時間後、その反応物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100% 酢酸エチル)により精製して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−ヨード−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを0.653g(収率66%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)8.33(1H,d,4JHH=2Hz,C7 Ar-H)、7.90(1H,dd,4JHH=2Hz,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、7.00(1H,d,3JHH=9Hz,C10 Ar-H)、6.89(1H,bq4JHH=1Hz)、4.49(1H,d,2JHH=15Hz,NCHHCN)、4.32(1H,d,2JHH=15Hz,NCHHCN)、4.17(1H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.94(2H,m,NCH 2CH2CO2)、2.69(2H,m,CH2CO2)、2.33(3H,d,4JHH=1Hz,CH3)、1.27(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)。
13C NMR(CDCl3)171.3、145.9、140.7、140.5、140.4、132.8、128.1、124.6、91.9、60.8、45.7、45.1、32.8、14.1、11.0。
先の手順を用いるが、4−(2−カルボキシエチル)−7−ヨード−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステルの代わりに、適当な4−(2−カルボキシエチル)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]フェニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−シアノアナリノ)カルボニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)フェニルスルホニル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル。
d) 窒素雰囲気下、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−ヨード−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(0.15g,0.34mmol)、酢酸エチル4ml(脱気した)、4−シアノフェニルアセチレン(2モル当量,0.135g)、二塩化ビス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(10mg)、ヨウ化銅(10mg)のスラリーに、トリエチルアミン(0.24g)を室温で添加して、その反応物を一晩撹拌した。その反応物を減圧下に濃縮して、残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、100% 酢酸エチルを使用する)により精製して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを0.157g(78%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)8.01(1H,d,4JHH=2Hz,C7 Ar-H)、7.92(2H,d,3JHH=8Hz,o−CN Ar-H)、7.84(1H,dd,4JHH=2Hz,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、7.78(2H,d,3JHH=8Hz,m−CN Ar-H)、7.61(1H,d,3JHH=9Hz,C10 Ar-H)、6.82(1H,bq,4JHH=1Hz)、4.49(1H,d,2JHH=15Hz,NCHHCN)、4.35(1H,d,2JHH=15Hz,NCHHCN)、4.00(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.77(2H,bt,NCH 2CH2CO2)、2.58(2H,m,CH2CO2)、2.30(3H,d,4JHH=1Hz,CH3)、1.13(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)。
13C NMR(CDCl3)171.3、166.1、135.5、134.2、133.1、132.1、128.1、127.3、121.6、118.3、111.9、91.4、89.5、60.7、45.7、45.1、32.7、14.1、11.1。
e) 4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル0.15g、およびピリジン(2ml)並びにジメチルアミン(2ml)の溶液に、硫化水素(気体)をピペットを介して5分間気泡として通した。反応物を室温で2時間撹拌し、減圧下に濃縮して、カラムクロマトグラフィー(SiO2、100% 酢酸エチル)により精製した。黄色の化合物を塩化メチレン(4ml)中のヨウ化メチル(2ml)とさらに反応させて、50℃まで30分間加熱した。その混合物を減圧下に濃縮して、その結果得られた残留物をエタノール(5ml)中の酢酸アンモニウム(0.5g)と反応させた。その混合物を再び50℃まで30分間加熱した。室温まで冷却した後、その反応物をHPLC(O−10mins.(30% アセトニトリル(0.5% 酢酸)/70% 水(0.5% 酢酸)10−50mins.70% アセトニトリル(0.5% 酢酸)/30% 水(0.5% 酢酸)まで勾配、15ml/分、検出器:254nM、Rf=27.6mins.)により精製して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルアセテートを0.025g得た(16%)。
C26H25N5O3に関するMS(FAB):理論値 455.1、実測値 MH+456.1。
先の手順を用いるが、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルの代わりに、適当な4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−[4−(アミノイミノメチル)]−2−オキソエチル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)アニリノ]カルボニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル。
f) 先の(e)の部分から得られた4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルアセテートをメタノール2ml中で2N 水酸化ナトリウム2mlを用いて20分間ケン化した。その反応混合物を酢酸で反応停止にし、HPLC(O−10mins.(30% アセトニトリル(0.5% 酢酸)/70% 水(0.5% 酢酸)10−50mins. 70% アセトニトリル(0.5% 酢酸)/30% 水(0.5% 酢酸)まで勾配、検出器:254nM、Rf=23.5分)により精製して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテートを20mg(85%)得た。
C24H25N5O3に関する正確な質量(FAB,MH+):理論値 428.1723、実測値 428.1705。
先の手順を用いるが、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルの代わりに、適当な4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−[4−(アミノイミノメチル)]−2−オキソエチル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)アニリノ]カルボニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート。
実施例 2
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[6−アミノヘキシ−1−イニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート
a) 窒素雰囲気下、実施例1の(c)の部分で記載したようにして製造した、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−ヨード−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(0.15g,0.34mmol)、酢酸エチル4ml(脱気した)、N−Boc−6−アミノヘキシン(0.135g,0.68mmol)、二塩化ビストリフェニルホスフィンパラジウム(10mg)、ヨウ化銅(10mg)のスラリーに、トリエチルアミン(0.16ml,5倍過剰)を室温で加えて、その反応物を一晩撹拌した。その反応物を減圧下に濃縮して、残留物をクロマトグラフィー(60ml SiO2,酢酸エチル)にかけて、所望の生成物である4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[N−Boc]−6−アミノヘキシ−1−イニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(0.113g,65%)を得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)7.84(1H,d,4JHH=2Hz,C7 Ar-H)、7.40(1H,dd,4JHH=2Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、7.04(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、6.64(1H,s,C2H)、4.45(1H,bq,NH)、4.32(1H,d,2JHH=16Hz,C4H)、4.13(1H,d,2JHH=16Hz,C4H)、3.97(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.76(2H,m,NCH 2CH2)、3.03(2H,bq,NHCH2)、2.51(2H,m,CH2CO2)、2.3(2H,t,3JHH=7Hz,C≡CCH2)、2.17(3H,s,Me)、1.49(4H,m,CH2CH2)、1.28(9H,s,t−Bu)、1.08(3H,t,3JHH=7Hz,CH2CH3)。
13C NMR(CDCl3)171.3、166.4、145.9、135.1、134.2、131.9、130.3、127.9、123.5、123.0、92.2、79.2、60.7、45.6、44.9、32.8、29.3、28.4、25.7、19.0、14.1、11.1。
C28H36N4O5に関するMS(FAB):理論値 508.3、実測値 MH+509.3。
b) 酢酸エチル2mlおよびトリエチルシラン0.5ml中の4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[N−Boc]−6−アミノヘキシ−1−イニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(0.113g,0.22mmol)の溶液を酢酸エチル中の塩酸の飽和溶液2mlに加えて、その反応をTLCでモニターした。30分後、反応物を減圧下に濃縮し、エタノール2mlで希釈して、2N 水酸化ナトリウム0.5mlと反応させた。15分後、反応を氷酢酸0.5mlで停止し、HPLC(O−10mins.(30% アセトニトリル(0.5% 酢酸)/70% 水(0.5% 酢酸)10−50mins.70% アセトニトリル(0.5% 酢酸)/30% 水(0.5% 酢酸)まで勾配、検出器:254nM)により精製して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[6−アミノヘキシ−1−イニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテートを44.2mg(52%)得た。
1H NMR(D2O,δHOD)7.63(1H,d,4JHH=2Hz,C7 Ar-H)、7.42(1H,dd,4JHH=2Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、7.29(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、6.98(1H,bs,C2H)、4.50(1H,bd,2JHH=16Hz,C4H)、4.24(1H,bd,2JHH=16Hz,C4H)、3.64(2H,bs,NCH 2CH2)、2.92(2H,t,3JHH=7Hz,NH3CH 2)、2.41(2H,m,CH2CO2)、2.2(5H,m,C≡CCH2,Me)、1.63(2H,m,NH3CH2CH2CH2)、1.42(2H,m,NH3CH2CH2CH2)。
C21H24N4O3に関する正確な質量(FAB,MH+):理論値 381.1927、実測値 381.1943。
先の手順を用いるが、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[N−Boc]−6−アミノヘキシ−1−イニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルの代わりに、適当な4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−(4−ピペリジン)プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−(1−ピペラジン)フェニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−(1−ピペラジン)プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−(4−ピペリジン)−2−オキソブチル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[4−ピペリジン]プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[1−ピペラジン]フェニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[1−ピペラジン]プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4[4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8[3−[4−ピペリジン]プロポキシ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[1−ピペラジン]フェニル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[1−ピペラジン]プロポキシ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[4−ピペリジン]プロポキシ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[1−ピペラジン]フェニル]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[1−ピペラジン]プロポキシ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8[4−[4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−6−オキソ,アセテート、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[3−[4−ピペリジン]プロポキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[4−[ピペラジン]フェニル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[3−[1−ピペラジン]プロポキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[4−[4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート。
実施例 3
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート
a) 臭化ブロモアセチル1.44g(7.15mmol,1.1当量)の塩化メチレン10ml溶液を、0℃まで冷却した塩化メチレン100mlおよび水30ml中のN−(5−(4−シアノベンジルオキシ)−2−アミノベンゾイル)−β−アラニンエチルエステル2.38g(6.5mmol,1.0当量)の撹拌した二相溶液に10分間かけて加えた。その反応は1/2時間で完了して(TLC、96 CH2Cl2:4 MeOH,生成物Rf=0.71)、重炭酸ナトリウム希薄水溶液と塩化メチレンとに分配された。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮して、オフホワイト色のN−(5−(4−シアノベンジルオキシ)−2−(ブロモアセチル)アミノベンゾイル)−β−アラニン エチルエステルの結晶を3.11g(98%)得て、これを精製することなく使用するが、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶してもよい。
1H NMR(CDCl3,δTMS)8.41(1H,d,Ar-H)、7.60(4H,abq,Ar-H)、6.98(1H,t,NH)、5.12(2H,s,ArCH2O)、4.16(2H,q,COOCH2)、3.97(2H,s,CH2Br)、3.68(2H,q,NCH2)、2.61(2H,t,CH2COO)、1.25(3H,t,CH3)。
IR(KBr)3389(NH)、3355(NH)、2226(CN)、1735(エステル)、1675、1642(アミド)、1609、1523、1423、1244、1184、819。
C22H22N3O5Brに関するMS(FAB,M+H+):理論値 488.3、実測値(M+H+)489。
b) N−(5−(4−シアノベンジルオキシ)−2−(ブロモアセチル)アミノベンゾイル)−β−アラニン エチルエステル3.11g(6.37mmol,1.0当量)、炭酸カリウム粉末1.32g(9.55mmol,1.5当量)、および乾燥DMF350mlの混合物を合わせて、50℃で2時間撹拌した。反応が完了したことをTLC(70 EtOAc:30ヘキサン,生成物Rf=0.31)が示した。その反応混合物が酢酸エチルと水とに分配され、有機相を水で2回、ブラインで1回洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、蒸発させて、結晶生成物を得た。エーテル/酢酸エチル中、その結晶をスラリーとし、濾過して、4−(2−カルボキシエチル)−7−(4−シアノベンジルオキシ)−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル1.5gを得た。残りのエーテル/酢酸エチル溶液を濃縮し、シリカでのクロマトグラフィーにかけると、生成物をさらに0.5g回収した。全収量=2.0g(77%)。
1H NMR(300MHz,アセトン−d6)9.32(1H,s,NH)、7.78(4H,abq,Ar-H)、7.41(1H,d,Ar)、7.20(1H,d,Ar)、7.15(1H,d,Ar)、5.24(2H,s,ArCH2O)、4.10(2H,q,COOCH2)、3.98(2H,s,COCH2N)、3.88(2H,t,NCH2)、3.77(HOD)、2.66(2H,t,CH2COO)、2.03(アセトン)、1.20(3H,t,CH3)。
IR(KBr)3521(NH)、2226(CH)、1735(エステル)、1682、1642、1609、1503、1277、1204、819。
C22H22N3O5に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 408.1559、実測値 408.1538。
二量体の収率は19%であることが観察された(TLC,70 EtOAc:30ヘキサン,Rf=0.23)。
c) 窒素雰囲気下、7−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−4−プロパン酸,3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン,エチルエステル(1.0g,2.45mmol)のTHF(20ml)溶液に、1.0モル当量のLawessonの試薬(1.0g)を室温で添加して、その混合物を50℃まで2時間加熱した。その混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、4:6酢酸エチル:ヘキサン〜6:4酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、7−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−4−プロパン酸,3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン,エチルエステルを1.0g(96%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)9.65(1H,s,NH)、7.71(2H,d,3JHH=8Hz,3,5H:4-NCC6H4)、7.55(2H,3JHH=8Hz,2,6H:4−NCC6H4)、7.51(1H,d,4JHH=3Hz,C6 Ar-H)、7.13(1H,dd,4JHH=3Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、7.01(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、5.17(2H,s,OCH2Ar)、4.29(2H,s,C(S)CH2)、4.16(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.96(2H,t,3JHH=7Hz,NCH2)、2.79(2H,t,3JHH=7Hz,CH2CO2)、1.27(3H,t,3JHH=7Hz,CH2CH 3)。
C22H21N3O4Sに関するMS(FAB):理論値 423.1、実測値 MH+424.1。
d) 7−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−4−プロパン酸,3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン,エチルエステル(18,2.36mmol)、塩化メチレン(10ml)、水(10ml)、ヨウ化メチル(0.2ml)、および触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムの二相溶液に、2N 水酸化ナトリウム溶液1.2mlを激しく撹拌しながら室温で加えた。16時間後、相を分離し、水相を塩化メチレン60mlで2回洗浄し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、傾斜して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物である、7−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−4−プロパン酸,3,4−ジヒドロ−1,4−ベンゾジアゼピン−2−メチルメルカプチル−5−オン,エチルエステル[1H NMR(CDCl3,δTMS)7.70(2H,d,3JHH=8Hz,3,5H:4-NCC6H4)、7.56(2H,3JHH=8Hz,2,6H:4-NCC6H4)、7.49(1H,d,4JHH=3Hz,C6 Ar-H)、7.18(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、7.15(1H,dd,4JHH=3Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、5.18(2H,s,OCH2Ar)、4.16(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.94(2H,t,3JHH=7Hz,NCH2)、3.91(2H,s,C(S)CH2)、2.78(2H,t,3JHH=7Hz,CH2CO2)、2.52(3H,s,SMe)、1.24(3H,t,3JHH=7Hz,CH2CH 3)。C23H23N3O4Sに関するMS(FAB):理論値 437.1、実測値 MH+438.1。]を乾燥トルエン(15ml)に溶解して、塩化水素ピリジニウム0.23gおよびプロパルギルアミン0.64mlと反応させた。その反応物を還流温度まで加熱した。5時間後、その反応物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。粗生成物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離溶媒として酢酸エチルを使用する、Rf=0.1)により精製して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(0.23g,22%)を得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)7.71(2H,d,3JHH=8Hz,3,5H:4-NCC6H4)、7.56(2H,3JHH=8Hz,2,6H:4-NCC6H4)、7.53(1H,d,4JHH=3Hz,C6 Ar-H)、7.24(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、7.18(1H,dd,4JHH=3Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、5.21(2H,dd,OCH2Ar)、4.52(1H,d,2JHH=16Hz,C5H)、4.30(1H,d,2JHH=16Hz,C5H)、4.16(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.89(2H,m,NCH2)、2.66(2H,m,CH2CO2)、2.29(3H,s,Cl-Me)、1.22(3H,t,3JHH=7Hz,CH2CH 3)。
e) ピリジン2mlおよびトリエチルアミン2ml中の4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(0.1g,0.22mmol)の溶液に、飽和状態となるまで硫化水素ガスをピペットを介して加えて、その反応物を20分間撹拌した。窒素をその反応混合物に20分間流して通した。その混合物を減圧下に濃縮し、塩化メチレン(2ml)で希釈して、ヨウ化メチル(2ml)と反応させた。その混合物を50℃まで短時間に加熱し、30分間撹拌し、減圧下に濃縮し、メタノールで希釈して、その反応物を酢酸アンモニウム(0.25g)と反応させた。その混合物を再び50℃まで短時間に加熱し、さらに30分間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮して、HPLC(溶媒グラジエント 1:4 アセトニトリル:水(0.5% 酢酸)(時間0〜10mins)〜3:2 アセトニトリル:水(0.5% 酢酸)(時間50)により精製した。HPLCにより単離した主要成分をメタノール(2ml)に希釈して、2N 水酸化ナトリウム(2ml)と反応させた。15分後、その混合物を氷酢酸(0.5ml)で反応停止にし、HPLC(上記と同じ溶離条件)により精製して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート(0.005g,5%)を得た。
1H NMR(D2O,δHOD)7.63(2H,d,3JHH=8Hz,3,5H:4-NCC6H4)、7.53(2H,3JHH=8Hz,2,6H:4-NCC6H4)、7.44(1H,d,3JHH=9Hz,C6 Ar-H)、7.36(1H,d,4JHH=3Hz,C9 Ar-H)、7.26(1H,dd,4JHH=3Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、7.17(1H,bq,C2H)、5.21(2H,dd,OCH2Ar)、3.78(1H,d,2JHH=16Hz,C4H)、3.79(1H,dt,NCHH)、3.63(1H,dt,NCHH)、2.54(2H,m,CH2CO2)、2.22(3H,s,Cl-Me)。
C23H24N5O4に関する正確な質量(FAB,MH+):理論値 434.1828、実測値 434.1794。
実施例 4
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート
a) 実施例3の(c)の部分で記載したようにして製造した、7−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−4−プロパン酸,3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン,エチルエステル(0.75g,1.77mmol)、塩化メチレン(20ml)、水(20ml)、ヨウ化メチル0.2ml、および触媒量の硫酸水素テトラブチルアンモニウムの二相溶液に、2N 水酸化ナトリウム溶液1.2mlを加えた。16時間後、一晩激しく撹拌した相を分離した。水相を塩化メチレン30mlで3回洗浄し、合わせた有機物を硫酸ナトリウムで乾燥し、傾斜して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をトルエン(15ml)に溶解し、塩化水素ピリジニウム0.23g(2.0mmol)および酢酸ヒドラジド0.64g(8.6mmol)と反応させて、その反応物を還流温度まで加熱した。5時間後、その反応物を室温まで冷却して、減圧下に濃縮した。その結果得られた残留物をカラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離溶媒として5:95メタノール:塩化メチレンを使用する)により精製して、4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを0.5g(63%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)7.59(2H,d,3JHH=8Hz,3,5H:4-NCC6H4)、7.46(2H,3JHH=8Hz,2,6H:4-NCC6H4)、7.45(1H,d,4JHH=3Hz,C6 Ar-H)、7.17(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、7.12(1H,dd,4JHH=3Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、5.12(2H,dd,OCH2Ar)、4.61(1H,d,2JHH=16Hz,C5H)、4.25(1H,d,2JHH=16Hz,C5H)、4.01(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.77(2H,m,NCH2)、2.57(2H,m,CH2CO2)、2.46(3H,s,Cl-Me)、1.13(3H,t,3JHH=7Hz,CH2CH 3)。
13C NMR(CDCl3)171.1、165.9、157.6、152.4、150.5、141.0、132.4、131.2、127.5、124.1、119.4、118.3、116.8、111.9、69.3、60.6、45.2、43.3、32.4、14.0、12.1。
先の手順を用いるが、7−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−4−プロパン酸,3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン,エチルエステルの代わりに、適当な4−プロパン酸,3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオン−5−オン,エチルエステルを使用し、また酢酸ヒドラジドの代わりにヒドラジドまたはアジドを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8[3−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]フェニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−シアノアナリノ)カルボニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)フェニルスルホニル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]プロポキシ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]フェニル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]プロポキシ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−シアノアナリノ)カルボニル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)フェニルスルホニル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]プロポキシ]−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[4−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]フェニル]−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[3−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]プロポキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6,H)−プロパン酸,8−[4−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−シアノアナリノ)カルボニル]−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)フェニルスルホニル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[3−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]プロポキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[4−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]フェニル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[3−[4−(N−Boc)−1−ピペラジン]プロポキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[4−[1−(N−Boc)−4−ピペリジン]−2−オキソブチル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[2−(4−シアノフェニル)−2−オキソエチル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[(4−シアノアナリノ)カルボニル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)フェニルスルホニル]アミノ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(シアノ)ベンゾイル]アミノ]7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル。
b) ピリジン3mlおよびジエチルアミン3ml中の4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(g,mmol)の溶液を硫化水素ガスで飽和し、その溶液をピペットを介して5分間気泡として通した。その反応は、TLC(SiO2、100% 酢酸エチル)でモニターして、3時間後に完了した。混合物を減圧下に濃縮して、塩化メチレン3mlに溶解した。その混合物を過剰のヨウ化メチル(2ml)と反応させて、50℃まで30分間加熱した。その反応物を減圧下に濃縮し、エタノール(5ml)に溶解して、酢酸アンモニウムと共に50℃まで30分間加熱した。その反応物を室温まで冷却し、HPLC(溶媒グラジエント 1:4 アセトニトリル:水(0.5% 酢酸)(時間0〜10mins.)〜3:2 アセトニトリル:水(0.5% 酢酸)(時間50mins.)、20ml/mins.、C18 2”カラム、Rf=36.1mins.)により精製して、4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを得た。
1H NMR(D2O,δHOD)7.60(2H,d,3JHH=8Hz,3,5H:4-NCC6H4)、7.46(2H,3JHH=8Hz,2,6H:4-NCC6H4)、7.33(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、7.23(1H,d,4JHH=3Hz,C6 Ar-H)、7.18(1H,dd,4JHH=3Hz,3JHH=9Hz,C8 Ar-H)、5.05(2H,s,OCH2Ar)、4.88(1H,d,2JHH=16Hz,C5H)、4.27(1H,d,2JHH=16Hz,C5H)、3.93(1H,m,NCHH)、3.74(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.48(1H,dt,2JHH=14Hz,3JHH=7Hz,NCHH)、2.55(1H,m,CHHCO2)、2.40(1H,dt,2JHH=15Hz,3JHH=6Hz,CHHCO2)、2.33(3H,s,Cl-Me)、0.85(3H,t,3JHH=7Hz,CH2CH 3)。
先の手順を用いるが、4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルの代わりに、適当な4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−[4−(イミノアミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)アニリノ]カルボニル]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−[4−(イミノアミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)アニリノ]カルボニル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−[4−(イミノアミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル]−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)アニリノ]カルボニル]−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[2−[4−(イミノアミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)アニリノ]カルボニル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル。
c) 4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルのメタノール(3ml)溶液に、2N 水酸化ナトリウム0.75mlを室温で加えて、その反応物を45分間撹拌した。その混合物を氷酢酸0.5mlで反応停止にし、HPLC(溶媒グラジエント 1:4 アセトニトリル:水(0.5% 酢酸)(時間0〜10mins.)〜3:2 アセトニトリル:水(0.5% 酢酸)(時間50mins.)、20ml/mins.、C18 2”カラム、Rf=33.2mins.)により精製して、4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテートを得た。
C22H23N6O4に関する正確な質量(FAB,MH+):理論値 435.1781、実測値 435.1744。
先の手順を用いるが、4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルの代わりに、適当な4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを使用して、例えば、以下の化合物を製造することができる。
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−[4−(イミノアミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)アニリノ]カルボニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−[4−(イミノアミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)アニリノ]カルボニル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[2−[4−(イミノアミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)アニリノ]カルボニル]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[2−[4−(イミノアミノメチル)フェニル]−2−オキソエチル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)アニリノ]カルボニル]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニルスルホニル]アミノ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート、
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート。
実施例 5
キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート
a) 実施例 4の(a)の部分で記載した方法を利用し、酢酸ヒドラジドの代わりにアントラニル酸メチル(1.42ml,11.0mmol)を使用して、キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステルを製造した。
1H NMR(CDCl3,δTMS)8.33(1H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.78(2H,m,Ar-H)、7.71(2H,d,3JHH=8Hz,3,5H:4-NCC6H4)、7.56(4H,m,2,6H:4-NCC6H4,Ar-H)、7.43(1H,d,4JHH=3Hz,C6 Ar-H)、7.17(1H,d,3JHH=9Hz,C9 Ar-H)、5.20(2H,s,OCH2Ar)、4.52(1H,d,2JHH=16Hz,C5H)、4.34(1H,d,2JHH=16Hz,C5H)、4.04(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.93(2H,bt,2JHH=15Hz,3JHH=6Hz,CHHCO2)、2.62(1H,dt,2JHH=15Hz,3JHH=6Hz,CHHCO2)、1.18(3H,t,3JHH=7Hz,CH2CH 3)。
b) 実施例4の(b)の部分で記載した方法を利用して、キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]メトキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステルを製造した。従って、キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,3−[[4−シアノフェニル]メトキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステルから、キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,3−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル(0.22g,71%,融点=235−238℃)を製造した。生成物を粗反応混合物から沈殿させて、吸引濾過により単離した。白色の粉末をエタノール:エーテルの1:1混合物で洗浄した後、エーテルで洗浄した。
c) キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,3−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]メトキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,エチルエステル(50mg,0.085mmol)をTHF4mlおよび水2mlに室温で溶解した後、30%過酸化水素溶液0.77ml(9倍過剰)および水酸化リチウム0.006g(0.256mmol,3倍過剰)を加えることにより、キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,3−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテートを製造した。その混合物を2時間撹拌し、重亜硫酸ナトリウム飽和溶液および氷酢酸0.25mlで反応停止にした。その混合物を減圧下に濃縮し、HPLC(溶媒グラジエント 1:4 アセトニトリル:水(0.5% 酢酸)(時間0〜10mins.)〜3:2 アセトニトリル:水(0.5% 酢酸)(時間50mins.)、20ml/min、C18 2”カラム)により精製して、キナゾリノ[3,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−6(5H)−プロパン酸,3−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−7,13−ジヒドロ−5,13−ジオキソ,アセテート(0.005g,10%)を得た。
実施例 6
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−6−オキソ,アセテート
a) 乾燥テトラヒドロフラン20ml中の、4−(2−カルボキシエチル)−7−[(4−シアノフェニル)メトキシ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル(実施例3の(b)の部分で製造した,1g,2.5mmol)、ジアゾジカルボン酸ジエチル(DEAD、0.39ml,2.5mmol)、トリフェニルホスフィン(0.65g,2.5mmol)、およびトリメチルシリルアジド(0.33ml,2.5mmol)の溶液を24時間電磁撹拌した。さらに1当量のDEAD、トリフェニルホスフィン、およびトリメチルシリルアジドを加えて、その混合物をさらに48時間撹拌した。その混合物を減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,溶離グラジエント30% 酢酸エチル/70% ヘキサン〜100% 酢酸エチル)により精製した後、第二カラム(SiO2,溶離グラジエント 5% アセトン/塩化メチレン〜10% アセトン/塩化メチレン)により精製して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−シアノフェニル)メトキシ]−6−オキソ エチルエステルを0.787g(72%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)7.87(1H,d,3JHH=9Hz,Ar-H C10H)、7.72(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.66(1H,d,4JHH=3Hz,Ar-H C7H)、7.59(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.34(1H,dd,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz,Ar-H C9H)、5.27(2H,s,OCH2Ar)、4.85(2H,s,C4H)、4.13(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.93(2H,t,3JHH=6Hz,NCH 2 CH2CO2)、2.70(2H,t,3JHH=6Hz,CH 2 CO2)、1.24(3H,s,CH3)。
13C NMR(CDCl3)171.4、165.2、158.7、151.7、141.0、132.5、128.5、127.6、121.0、123.8、120.7、118.4、117.0、112.1、69.4、61.0、46.2、41.3、33.0、30.9、14.1。
C22H21N6O4に関するHRMS(FAB,M+H+):理論値 433.1624、実測値 433.1596。
b) 実施例1の(e)の部分で記載した方法を利用して、アミジノエステルである、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−(イミノアミノメチル)フェニル)メトキシ]−6−オキソ エチルエステル,アセテートを製造した。縦って、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−シアノフェニル)メトキシ]−6−オキソ エチルエステル0.5g(1.16mmol)から、アミジノエステルアセテート塩0.343g(6%)を得た[Analytical HPLC Microsorb Short-One 80−200−C3,9mm×85mm;11分にわたり、溶離グラジエント0−100% アセトニトリル(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)]。Rt=5.51分:融点=213−216℃。
1H NMR(CD3OD,δTMS)7.88(1H,d,3JHH=9Hz,Ar-H C10H)、7.84(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.73(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.62(1H,d,4JHH=3Hz,Ar-H C7H)、7.47(1H,dd,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz,Ar-H C9H)、5.36(2H,s,OCH2Ar)、4.90(2H,s,C4H)、4.01(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.93(2H,t,3JHH=6Hz,NCH 2 CH2CO2)、2.64(2H,t,3JHH=6Hz,CH 2 CO2)、1.14(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)。
13C NMR(CDCl3)172.9、168.2、167.3、160.4、154.0、144.4、129.9、129.2、125.5、125.1、121.6、118.3、70.6、61.9、47.1、41.7、33.9、22.6、14.5。
C22H21N7O4に関するHRMS(FAB,M+H+):理論値 450.1890、実測値 450.1869。
c) 実施例1の(f)の部分で記載した条件を利用して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−(イミノアミノメチル)フェニル)メトキシ]−6−オキソ エチルエステル,アセテートをケン化した。従って、アミジノエステル50mg(0.1mmol)から、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[(4−(イミノアミノメチル)フェニル)メトキシ]−6−オキソ,アセテート30mgを得た[Analytical HPLC Microsorb Short-One 80-200-C3,9mm×85mm;11分にわたり、溶離グラジエント0−100% アセトニトリル(0.1% TFA)/水(0.1% TFA)]。Rt=4.60分:融点=238−240℃(分解)。
1H NMR(DMSO−d6,δTMS)9.32(1H,bs,NH)、9.06(1H,bs,NH)、7.87(1H,d,3JHH=9.0Hz,Ar-H C10H)、7.84(2H,d,3JHH=8.0Hz,Ar-H)、7.71(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.58(1H,d,4JHH=3Hz,Ar-H C7H)、7.50(1H,dd,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz,Ar-H C9H)、5.40(2H,s,C4H)、4.90(2H,s,OCH 2 Ar)、3.78(2H,t,3JHH=7Hz,NCH 2 CH2CO2H)、2.49(2H,m,NCH2CH 2 CO2H、DMSO−d6に関する参照ピークと一致する)。
C20H20N7O4に関するHRMS(FAB,M+H+):理論値 422.1577、実測値 422.1547。
実施例 7
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−[N−(エチルカバモイル)イミノアミノメチル]フェニル]メトキシ]−6−オキソ,エチルエステル
a) 4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]メトキシ]−6−オキソ エチルエステル,アセテート(0.15g,0.334mmol)、重炭酸ナトリウム(70mg,2.5モル当量)、テトラヒドロフラン(4ml)、および水(2ml)の溶液に、クロロギ酸エチル(48μl,1.5モル当量)を加えた。その反応物を2時間撹拌し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2、溶離グラジエント 10% アセトン/塩化メチレン〜20% アセトン/塩化メチレン)により精製して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−[N−(エチルカルバモイル)イミノアミノメチル]フェニル]メトキシ]−6−オキソ エチルエステルを69.4mg(40%)得た。TLC(SiO2,100% 酢酸エチル)Rf=0.42,uvポジティブ;融点=78−82℃。
1H NMR(CDCl3,δTMS)9.57(1H,bs,NH)、7.92(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H C10H)、7.61(1H,d,4JHH=3Hz,Ar-H C7H)、7.48(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.30(1H,dd,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz,Ar-H C7H)、5.22(2H,s,OCH2Ar)、4.82(2H,s,C4H)、4.19(2H,q,3JHH=7Hz,H3CCH 2 OCONH)、4.12(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.91(2H,t,3JHH=6Hz,NCH 2 CH2CO2)、2.69(2H,t,3JHH=6Hz,CH 2 CO2)、1.32(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)、1.22(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)。
13C NMR(CDCl3)171.4、165.3、158.9、151.7、139.9、134.5、128.3、127.7、127.2、123.7、120.7、117.1、69.8、61.3、61.0、46.2、41.3、33.0、14.4、14.0。
C25H28N7O6に関するHRMS(FAB,M+H+):理論値 522.2101、実測値 522.2088。
実施例 8
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]アセチレン]−6−オキソ,アセテート
a) 第二級アミドのテトラゾール環への転換に関する実施例6の(a)の部分で記載した方法を利用して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]アセチレン]−6−オキソを4−(2−カルボキシエチル)−7−[(4−シアノフェニル)アセチレン]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル[エチルエステルの製造に関する実施例1の(b)の部分を参照]から製造した。従って、7−[(4−シアノフェニル)アセチレン]ベンゾジアゼピンジオン1g(2.49mmol)からテトラゾールを0.5g(47%)得た。TLC(SiO2,1:1 酢酸エチル/ヘキサン)Rf=0.21,uvポジティブ;融点=167−169℃。
1H NMR(CDCl3,δTMS)8.30(1H,d,4JHH=2Hz,Ar-H C7-H)、7.97(1H,d,3JHH=9Hz,Ar-H C10-H)、7.86(1H,dd,4JHH=2Hz,3JHH=9Hz,Ar-H C9-H)、7.68(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.64(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、4.88(2H,s,C4H)、4.15(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.95(2H,t,3JHH=6Hz,NCH 2 CH2CO2)、2.73(2H,t,3JHH=6Hz,CH 2 CO2)、1.25(3H,s,CH3)。
13C NMR(CDCl3)171.5、164.8、152.1、136.3、135.8、132.2、129.7、127.3、126.9、124.5、122.3、118.2、112.4、90.7、64.1、46.5、41.3、33.0、14.2。
C23H18N6O3に関するHRMS(FAB,M+H+):理論値 427.1519、実測値 427.1489。
b) 実施例1の(e)の部分でのように、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]アセチレン]−6−オキソ,アセテートを製造した。従って、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノフェニル]アセチレン]−6−オキソ エチルエステル,アセテート(0.5g,1.17mmol)から所望のアミジノエステル(0.175g,34%)を得た。
1H NMR(CD3OD,δTMS)8.23(1H,d,4JHH=2Hz,Ar-H C7-H)、8.03(1H,d,3JHH=9Hz,Ar-H C10-H)、7.97(1H,dd,4JHH=2Hz,3JHH=9Hz,Ar-H C9-H)、7.84(2H,d,3JHH=9Hz,Ar-H)、7.74(2H,d,3JHH=9Hz,Ar-H)、4.96(2H,s,C4H)、4.04(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.97(2H,t,3JHH=6Hz,NCH 2 CH2CO2)、2.67(2H,t,3JHH=6Hz,CH 2 CO2)、1.15(3H,s,CH3)。
13C、HRMS。
c) アミジノエステルである、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]アセチレン]−6−オキソ エチルエステル,アセテートのケン化は、実施例1の(f)の部分で記載した方法を利用して成され、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)フェニル]アセチレン]−6−オキソ,アセテートを95%の収率で得た。
1H NMR(DMSO−d6,δTMS)8.64(1H,bs,Ar-H C7-H)、8.44(2H,bs,Ar-H C9,10-H)、8.26(4H,bs,Ar-H)、5.33(2H,s,C4H)、3.03(2H,t,3JHH=6Hz,NCH 2 CH2CO2)、2.45(2H,t,3JHH=6Hz,CH 2 CO2)。
C21H18N7O3に関するHRMS(M+H+):理論値 416.1471、実測値 416.1448。
実施例 9
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−[N−(エチルカルバモイル)イミノアミノメチル]フェニル]アセチレン]−6−オキソ,エチルエステル
a) 実施例7の(a)の部分で記載したようにして、カルバメートエステルである、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−[N−(エチルカルバモイル)イミノアミノメチル]フェニル]アセチレン]−6−オキソ,エチルエステルを製造して、カルバメートエステルを30%の収率で得た。TLC(SiO2,100% 酢酸エチル)Rf=0.73,uvポジティブ;融点=91−95℃。
1H NMR(CDCl3,δTMS)9.6(1H,bs,NH)、7.92(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、8.26(1H,d,4JHH=2Hz,Ar-H C7-H)、7.93(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.86(2H,d,3JHH=8Hz,Ar-H)、7.82(1H,dd,3JHH=9Hz,4JHH=3Hz,Ar-H C9-H)、7.59(1H,d,3JHH=9Hz,Ar-H C10-H)、4.87(2H,s,C4H)、4.23(2H,q,3JHH=7Hz,H3CCH 2 OCONH)、4.15(2H,q,3JHH=7Hz,OCH2)、3.94(2H,t,3JHH=6Hz,NCH 2 CH2CO2)、2.70(2H,t,3JHH=6Hz,CH 2 CO2)、1.38(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)、1.22(3H,t,3JHH=7Hz,CH3)。
13C NMR(CDCl3)171.5、164.9、152.1、136.1、135.8、134.8、131.9、129.5、127.4、126.1、125.1、122.3、91.8、89.3、61.5、61.1、46.4、41.4、33.0、14.4、14.1。
C26H26N7O5に関するHRMS(M+H+):理論値 516.1995、実測値 516.1976。
実施例 10
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,トリフルオロアセテート
a) 1,2−ジクロロエタン(100ml)中の2−アミノ−5−[4−シアノベンゾイル]アミノ−1−ベンゾイル(エチル−3−アミノプロパノエート)(8g,2.12mmol)のスラリーを2.6−ルチジン(2.5ml,21.2mmol)と共に充填して、60℃まで加熱した。3時間かけて、1,2−ジクロロエタン(50ml)に溶解したジフェニルメチルブロミド(10g,40mmol,Aldrich)を4等分して加えた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下に濃縮した。残留物を酢酸エチル(50ml)に溶解し、分液漏斗に移して、水(50ml)、5%重炭酸ナトリウム溶液(50ml)およびブライン(50ml)で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,1:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、N−(2−ジフェニルメチルアミノ)−5−[4−シアノベンゾイル]アミノ−1−ベンゾイル(エチル−3−アミノプロパノエート)を10g(収率86%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)8.25(1H,s,Ar-CONH-Ar)、7.88(2H,d,3JHH=7.8Hz,o-CN Ar-H)、7.74(1H,br s,C6 アニリン Ar-H)、7.65(2H,d,3JHH=7.8Hz,m-CN Ar-H)、7.15−7.35(12H,m,ArCHAr,ArNH(CH)Ar2,C4 アニリン Ar-H)、6.96(1H,br t,3JHH=6.0Hz,Ar CONHCH2)、6.48(1H,d,3JHH=9Hz,C3 アニリン Ar-H)、5.54(1H,s,ArCHAr)、4.11(2H,q,3JHH=6.8Hz,CO2CH 2 CH3)、3.59(2H,q,3JHH=5.9Hz,CONHCH 2 CH2CO2Et)、2.56(2H,t,CONHCH2CH 2 CO2Et)、1.23(3H,t,3JHH=6.8Hz,CO2CH2CH 3 )。
13C NMR(CDCl3)172.6、169.2、163.9、146.2、142.4、138.7、132.3、128.8、128.4、127.8、127.7、127.3、127.2、126.3、125.6、120.8、118.0、115.2、114.9、113.5、62.1、60.8、35.2、34.0、14.1。
C33H30N4O4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 547.2346、実測値 547.2309。
b) N−(2−ジフェニルメチルアミノ)−5−[4−シアノベンゾイル]アミノ−1−ベンゾイル(エチル−3−アミノプロパノエート)(9g,16mmol)のCH2Cl2/H2O(50ml/50ml)二相溶液に、25分かけて、ブロモアセチルブロミド(5.90g,29.2mmol)および炭酸カリウム(4.14g,30mmol)を3等分して加えた。pHを7−8で維持した。室温で1時間撹拌した後、その反応物を分液漏斗に移して、相を分離した。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮し、カラムクロマトグラフィー(SiO2,2:1 酢酸エチル:ヘキサン)により精製して、N−[2−ジフェニルメチルアミノ]−N−ブロモアセチル−5−[4−シアノベンゾイル]アミノ−1−ベンゾイル(エチル−3−アミノプロパノエート)を6.68g(収率 61%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)9.75(1H,s,Ar-CONH-Ar)、8.05(2H,d,3JHH=7.2Hz,o-CN Ar-H)、7.98(1H,br s,C6 アニリン Ar-H)、7.71(2H,d,3JHH=7.2Hz,m-CNAr-H)、7.58(1H,br d,3JHH=8.7Hz,C4 アニリン Ar-H)、7.30-7.00(10H,m,ArCHAr)、6.74(1H,d,3JHH=8.7Hz,C3 アニリン Ar-H)、5.73(1H,br t,3JHH=5.4Hz,Ar CONHCH2)、4.18(2H,q,3JHH=7.2Hz,CO2CH 2 CH3)、3.83(2H,br s,NCOCHHBr)、3.47(1H,m,3JHH=6.9Hz,CONHCHHCH2CO2Et)、3.13(1H,m,3JHH=6.9Hz,CONHCHHCH2CO2Et)、2.46(2H,br t,CONHCH2CH 2 CO2Et)、1.28(3H,t,3JHH=7.2Hz,CO2CH2CH 3 )。
13C NMR(CDCl3)172.0、169.3、166.5、164.5、139.6、139.3、138.1、136.6、135.4、132.7、132.3、131.3、128.3、128.0、127.4、127.2、122.6、119.2、118.0、115.0、64.4、60.8、35.3、33.5、29.1、14.1。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 667.15、実測値 667.2。
C35H32BrN4O5に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 667.1556、実測値 667.1538。
c) N−[2−ジフェニルメチルアミノ]−N−ブロモアセチル−5−[4−シアノベンゾイル]アミノ−1−ベンゾイル(エチル−3−アミノプロパノエート)(6.56g,9.83mmol)の、撹拌したDMF(400ml)溶液に、固体の炭酸セシウム(6.41g,19.6mmol)を室温で一度に添加した。その不均一溶液を室温で12時間撹拌した後、酢酸エチル(500ml)および水(500ml)を入れた分液漏斗に注ぎ入れる。完全に混合した後、水相を取り除いて、有機相を水(200ml)、ブライン(300ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、1−(ジフェニルメチル)−4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−[(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステルを5.36g(収率 93%)得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)9.47(1H,s,Ar-CONH-Ar)、7.83(2H,d,3JHH=7.8Hz,o-CN Ar-H)、7.77(1H,s,C6 Ar-H)、7.46(2H,d,3JHH=8.4Hz,m-CNAr-H)、7.25−7.0(11H,m,ArCHAr,この領域が膨張すると、C8 Ar-Hが7.09でdd,3JHH=7.8Hz,4JHH=2.0Hzとして現れる)、6.97(1H,d,3JHH=8.4Hz,C9 Ar-H)、6.62(1H,s,ArCHAr)、4.09(1H,d,2JHH=14.4Hz,ArN(R')COCHHN(R)CO)、3.96(2H,q,3JHH=7.2Hz,CO2CH 2 CH3)、3.81(1H,m,3JHH=7.2Hz,CONHCHHCH2CO2Et)、3.70(1H,d,2JHH=14.4Hz,ArN(R')COCHHN(R)CO)、3.55(1H,m,3JHH=7.2Hz,CONHCHHCH2CO2Et)、2.39(2H,br t,CONHCH2CH 2 CO2Et)、1.10(3H,t,3JHH=7.2Hz,CO2CH2CH 3 )。
13C NMR(CDCl3)170.8、168.2、166.6、164.2、138.1、138.0、137.6、136.4、135.5、132.0、130.3、129.1、128.2、128.1、128.0、127.9、127.6、127.4、124.4、123.1、121.9、117.8、114.9、67.0、60.6、44.6、32.0、14.0.
C35H30N4O5に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 587.2295、実測値 587.2324。
d) テフロン管中の、1−(ジフェニルメチル)−4−(2−カルボキシエチル)−7{4−[(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル(5.36g,9.14mmol)、アニソール(5ml)、およびエチルメチルスルフィド(5ml)のスラリーを−196℃まで冷却して(N2)、フッ化水素30mlをテフロン管中へ凝縮した。その反応物を−196℃で30分間撹拌し、0℃まで温めて、減圧下に2時間かけて濃縮した。その結果得られた残留物をエチルエーテルでトリチュレートし、フィルターに集め、減圧下に乾燥して、4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−[(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステルを3.22g(収率 56%)得た。TLC Rf=0.46(SiO2,1:1 ヘキサン:酢酸エチル,uvポジティブ)、融点=253−257℃(分解)。
1H NMR(DMSO−d6,δTMS)10.63(1H,s,Ar-CONH-Ar)、10.45(1H,s,ArNHCOCH2N(R)CO)、8.16(1H,d,4JHH=3.3Hz,C6 Ar-H)、8.12(2H,d,3JHH=8Hz,o-CN Ar-H)、8.03(2H,d,3JHH=8Hz,m-CN Ar-H)、7.95(1H,dd,3JHH=8.7Hz,4JHH=3.3Hz,C8 Ar-H)、7.10(1H,d,3JHH=8.7Hz,C9 Ar-H)、4.06(2H,q,3JHH=7.2Hz,CO2CH 2 CH3)、3.91(2H,s,ArNHCOCH 2 N(R)CO)、3.81(2H,t,3JHH=7.2Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.62(2H,t,3JHH=7.2Hz,NCH2CH 2 CO2Et)、1.18(3H,t,3JHH=7.2Hz,CO2CH2CH 3 )。
13C NMR(DMSO−d6)170.6、170.0、166.2、164.0、138.6、134.8、133.2、132.5、128.5、126.2、124.4、122.3、121.2、118.3、114.0、60.1、50.9、44.5、32.4、14.0。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 421.4、実測値 421.4。
C22H21N4O5に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 421.1512、実測値 421.1501。
e) 4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−[(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル(1.5g,3.6mmol)、Lawessonの試薬(2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3,2,4−ジチアジホスフェタン 2,4−ジスルフィド,1.43g,3.6mmol)、および無水THF(20ml)を合わせて、50℃まで加熱した。そのスラリーを2時間撹拌し、室温まで冷却し、その結果得られた固体を集め、THFで洗浄して、4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−[(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオ−5−オキソ エチルエステル(収率 70%)を得た。TLC Rf=0.47(SiO2,1:2 ヘキサン:酢酸エチル,uvポジティブ)。
1H NMR(DMSO−d6,δTMS)10.72(1H,s,Ar-CONH-Ar)、8.42(1H,br s,C6 Ar-H)、8.14(2H,d,3JHH=7.8Hz,o-CN Ar-H)、8.04(2H,d,3JHH=7.8Hz,m-CN Ar-H)、8.01(1H,br d,3JHH=8.7Hz,C8 Ar-H)、7.26(1H,d,3JHH=8.7Hz,C9 Ar-H)、4.25(2H,s,ArNHCSCH 2 N(R)CO)、4.06(2H,q,3JHH=6.9Hz,CO2CH 2 CH3)、3.80(2H,t,3JHH=6.9Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.71(2H,t,3JHH=6.9Hz,NCH2CH 2 CO2Et)、1.18(3H,t,3JHH=6.9Hz,CO2CH2CH 3 )。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 437.1、実測値 437.1。
C22H21N4SO4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 437.1284、実測値 437.1269。
f) 無水アセトニトリル(60ml)中の4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−[(シアノ)ベンゾイル]アミノ]−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2−チオ−5−オキソ エチルエステル(1g,2.3mmol)のスラリーをヨウ化メチル(0.65g,4.6mmol)で処理して、還流温度まで加熱した。還流しながら6、7および8時間経った時点で、その反応フラスコにヨウ化メチル(0.65g,4.6mmol)を加えた。最後にヨウ化メチルを加えた後すぐ(t=8時間)、反応物が透明になった。その溶液を減圧下に乾燥して、水分にさらされないよう注意した。粗反応混合物を無水トルエン(250ml)中のプロパルギルアミン(0.73ml,11.5mmol)および塩化ピリジニウム(0.27g,2.3mmol)の溶液で処理した。その結果得られたスラリーを還流温度まで6時間加熱し、温かいトルエン溶液を固体から傾斜して、粗生成物のイミダゾールを350mg得た。その粗生成物を精製して(RP−Dynamax 60A C18、メタノール/水/0.1% TFA、グラジエント溶離 5% メタノールで15分間〜5−90% メタノールで70分、254nmでUV)、凍結乾燥後、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(240mg,収率 23%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,δTMS)10.89(1H,s,Ar-CONH-Ar)、8.36(1H,d,4JHH=2.4Hz,C7 Ar-H)、8.22(1H,dd,3JHH=9Hz,4JHH=2.4Hz,C9 Ar-H)、8.16(2H,d,3JHH=8.2Hz,o-CN Ar-H)、8.08(2H,d,3JHH=8.2Hz,m-CN Ar-H)、7.74(1H,d,3JHH=9Hz,C10 Ar-H)、7.30(1H,s,C2 イミダゾール CH)、4.68(1H,d,2JHH=16Hz,ArNCNCHHN(R)CO)、4.51(1H,d,2JHH=16Hz,ArNCNCHHN(R)CO)、4.03(2H,q,3JHH=6.9Hz,CO2CH 2 CH3)、3.79(2H,m,NCH 2 CH2CO2Et)、2.62(2H,t,3JHH=7.2Hz,NCHCH 2 CO2Et)、2.39(3H,s,イミダゾールCH 3 )、1.14(3H,t,3JHH=6.9Hz,CO2CH2CH 3 )。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 458.2、実測値 458.1。
C25H24N5O4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 458.1828、実測値 458.1819。
g) 4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(80mg,0.17mmol)を無水ピリジン/トリエチルアミン(2ml/1ml)ら溶解し、圧力管へ移して、そのピリジン/Et3N溶液を硫化水素で飽和した。その圧力管をシールし、65℃まで加熱して、30分間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応溶液を、酢酸エチル(30ml)および水(30ml)を入れた分液漏斗に注ぎ入れた。完全に混合した後、水相を取り除いて、有機相を水(20ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−チオアミドベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル75mg(収率 90%)を得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)9.47(1H,s,Ar-CONH-Ar)、8.46(1H,dd,3JHH=8.7Hz,4JHH=2.4Hz,C9 Ar-H)、8.23(1H,br s,NH)、8.11(1H,d,4JHH=2.7Hz,C7 Ar-H)、8.03(1H,br s,NH)、7.71(2H,d,3JHH=8.0Hz,o-H2NCS Ar-H)、7.67(1H,m,C10 Ar-H)、7.30(2H,m,m-H2NCS Ar-H)、6.88(1H,s,C2 イミダゾール CH)、4.45(1H,d,2JHH=15.6Hz,ArNCNCHHN(R)CO)、4.33(1H,d,2JHH=15.6Hz,ArNCNCHHN(R)CO)、4.13(2H,q,3JHH=7.0Hz,CO2CH 2 CH3)、3.68(2H,m,NCH 2 CH2CO2Et)、2.57(2H,t,3JHH=6.9Hz,NCH2CH 2 CO2Et)、2.33(3H,s,イミダゾールCH 3 )、1.25(3H,t,3JHH=7.0Hz,CO2CH2CH 3 )。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 492、実測値 492。
C25H26N5SO4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 492.1706、実測値 492.1715。
h) 圧力管中、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−チオアミドベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(75mg,0.16mmol)を無水アセトニトリル(3ml)に懸濁した。そのスラリーをヨウ化メチル(15ml,0.25mmol)で処理し、圧力管をシールして、撹拌した不均一系溶液を85℃(油浴)まで1時間加熱した。1時間加熱した後、その反応混合物は均一となった。その溶液を減圧下に乾燥して、水分にさらされないよう注意した。粗生成物をエタノール(3ml)に溶解し、酢酸アンモニウム(52mg,0.68mmol)で処理し、栓をして、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、その粗生成物を予備(prep)RP HPLC(PR−Dynamax 60A C18、メタノール/水/0.1% TFA、グラジエント溶離 5% メタノールで15分間〜5−90% メタノールで70分、保持時間33−40分、254nmでUV)により精製して、凍結乾燥後、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル,トリフルオロアセテート(24.5mg,収率 24%)を得た。
1H NMR(CDCl3,δTMS)10.8(1H,s,Ar-CONH-Ar)、9.45(1H,br s,NH)、9.12(2H,br s,NH)、8.33(1H,d,4JHH=2.7Hz,C7 Ar-H)、8.21(1H,dd,3JHH=11.7Hz,4JHH=2.7Hz,C9 Ar-H)、8.20(2H,d,3JHH=8.4Hz,o-H2NCNH Ar-H)、7.97(2H,d,m-H2NCNH Ar-H)、7.66(1H,d,3JHH=11.7Hz,C10 Ar-H)、7.06(1H,s,C2 イミダゾール CH)、4.58(2H,d,2JHH=15.9Hz,ArNCNCHHN(R)CO)、4.41(2H,d,2JHH=15.9Hz,ArNCNCHHN(R)CO)、4.03(2H,q,3JHH=7.2Hz,CO2CH 2 CH3)、3.77(2H,t,3JHH=7.5Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.59(2H,t,3JHH=7.5Hz,NCH2CH 2 CO2Et)、2.35(3H,s,イミダゾール CH 3 )、1.15(3H,t,3JHH=7.2Hz,CO2CH2CH 3 )。
C25H27N6O4に関する質量分析(FAB,M+H+):理論値 475、実測値 475.2。
C25H27N6O4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 475.2090、実測値 475.2096。
i) 4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル,トリフルオロアセテート(23mg,0.40mmol)を3:2:1テトラヒドロフラン:メタノール:水(0.5ml)に溶解し、1N 水酸化ナトリウム溶液(1.25ml,3.0当量)で処理して、室温で一晩撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、その粗生成物を精製して(PR−Dynamax 60A C18、メタノール/水/0.1% TFA、グラジエント溶離 0% メタノールで20分間〜0−24% メタノールで40分、50−52.5分から生成物を集めた、254nmでUV)、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,トリフルオロアセテート(24.5mg,収率 24%)を得た。
1H NMR(DMSO−d6,δTMS)10.8(1H,s,Ar-CONH-Ar)、9.45(1H,br s,NH)、9.11(2H,br s,NH)、8.33(1H,d,4JHH=2.4Hz,C7 Ar-H)、8.20(共鳴下に隠れていた8.20で1H,ddに加えて、2H,d,3JHH=8.4Hz,o-H2NCNH Ar-H、J値ではC9 Ar-Hを決定することはできなかった)、7.97(2H,d,3JHH=8.4Hz,m-H2NCNH Ar-H)、7.66(1H,d,3JHH=11.7Hz,C10 Ar-H)、7.03(1H,s,C2 イミダゾール CH)、4.58(2H,d,2JHH=16.2Hz,ArNCNCHHN(R)CO)、4.41(2H,d,2JHH=16.2Hz,ArNCNCHHN(R)CO)、部分的に水のピークで隠れていた〜3.7(2H,t,NCH 2 CH2CO2Et)、DMSO下に隠れていた〜2.5(2H,t,3JHH=7.5Hz,NCH2CH 2 CO2Et)、2.35(3H,s,イミダゾール CH 3 )。
C23H23N6O4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 447.1781、実測値 477.1764。
FgIIbIIIaELISA IC50=9nM。
PA(シトレート)IC50=85nM。
実施例 11
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(ヒドロキシイミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ
a) 4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステル(実施例11の(f)の部分を参照、113mg,0.25mmol)のエタノール溶液(0.6ml、無水EtOH、使用する48時間前に3A モレキュラーシーブにかけた)を塩酸ヒドロキシルアミン(28mg,0.41mmol)で処理した後、ナトリウムエトキシド(24.5mg,0.360mmol)で処理した。室温で5分間撹拌した後、その反応フラスコに栓をして、50℃の油浴中に16時間置いた。ニトリルが完全に消費されたことをTLC(SiO2,4% MeOH,EtOH中、15% アセトン)が示した。EtOH(約0.4ml)、H2O(約1.0ml)、および酢酸(約0.5ml)を加えることにより、その反応混合物を約2.5mlまで希釈し、その粗生成物を予備RP HPLC(Dynamax 60A C18 83−221C、アセトニトリル/水/0.5% HOAc、グラジエント溶離 5% CH3CN〜31% CH3CNで55分、保持時間31−42分、254nmでUV)により精製して、4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(ヒドロキシアミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,エチルエステルを70mg(58%)得た。TLC Rf=0.04(SiO2,4% MeOH,EtOAc中、15% アセトン)。
1H NMR(CD3OD,δTMS)8.26(1H,d,4JHH=2.0Hz,C7 Ar-H)、8.19(1H,dd,3JHH=9.0Hz,4JHH=2.0Hz,C9 Ar-H)、8.0(2H,d,3JHH=8.4Hz,o-HONHCNH Ar-H)、7.82(2H,d,3JHH=8.4Hz,m-HONHCNH Ar-H)、7.55(1H,d,3JHH=9.0Hz,C10 Ar-H)、6.87(1H,br s,C2 イミダゾール CH)、4.46(2H,br s,ArNCNCHHN(R)CO)、4.10(2H,q,3JHH=7.2Hz,CO2CH 2 CH3)、3.93(1H,m,NCHHCH2CO2Et)、3.86(1H,m,NCHHCH2CO2Et)、2.67(1H,m,NCH2CH 2 CO2Et)、2.38(3H,s,イミダゾール CH 3 )、1.21(3H,t,3JHH=7.2Hz,CO2CH2CH 3 )。
13C NMR(CD3OD)172.87、168.63、168.11、154.33、147.50、139.62、137.62、136.64、131.67、136.64、131.67、130.11、130.01、129.42、128.83、128.32、127.64、127.34、125.46、125.32、124.10、61.79、49.83、45.88、33.5、14.40、10.93。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 491.2、実測値 491.2。
C25H27N6O5に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 491.2042、実測値 491.2043。
実施例 12
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]6−オキソ,トリフルオロアセテート
a) 4−(2−カルボキシエチル)−7−[4−(シアノ)ベンゾイル]アミノ−3,4−ジヒドロ−1H−1,4−ベンゾジアゼピン−2,5−ジオン エチルエステル(実施例10の(d)の部分、0.312g,0.74mmol)、トリフェニルホスフィン(0.126g,1.48mmol)、トリメチルシリルアジド(0.200ml,1.48mmol)、アゾジカルボン酸ジエチル、および無水グリム(2ml)を室温で16時間撹拌した。その反応混合物を減圧下に濃縮し、その粗生成物を逐次(sequential)カラムクロマトグラフィー(SiO2,1:1 ヘキサン:酢酸エチル、次いで、RP C18 Dynamax 60A 83−221、アセトニトリル/水/0.1% TFA、グラジエント溶離 15%〜50% アセトニトリルで75分、保持時間50−56分、254nmでUV)により精製して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル(170mg,収率 52%)を得た。TLC Rf=0.3(SiO2,1:2 ヘキサン:酢酸エチル,uvポジティブ)。
1H NMR(DMSO−d6,δTMS)10.94(1H,s,ArCONHAr)、8.46(1H,d,4JHH=2.4Hz,C7 Ar-H)、8.30(1H,dd,4JHH=2.4Hz,3JHH=8.7Hz,C9 Ar-H)、8.17(2H,d,3JHH=8.1Hz,o-CN Ar-H)、8.06(2H,d,3JHH=8.1Hz,m-CN Ar-H)、7.97(1H,d,3JHH=8.7Hz,C10 Ar-H)、4.97(2H,q,3JHH=6.9Hz,CO2CH 2 CH3)、3.86(2H,t,3JHH=6.9Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.59(2H,t,3JHH=6.9Hz,NCH2CH 2 CO2Et)、1.09(3H,t,3JHH=6.9Hz,CO2CH2CH 3 )。
13C NMR(CDCl3)171.4、165.7、164.5、151.8、139.8、137.8、132.3、128.3、127.2、125.9、125.0、123.8、122.9、117.8、115.5、61.1、46.3、41.3、32.9、14.0。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 446.1、実測値 446.1。
C22H20N7O4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 446.1577、実測値 446.1561。
b) 4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル(93mg,0.17mmol)を無水ピリジン(2ml)/トリエチルアミン(1ml)に溶解し、圧力管に移して、ピリジン/トリエチルアミン溶液を硫化水素で飽和した。その容器をシールし、50℃まで加熱して、90分間撹拌した。室温まで冷却した後、その反応混合物を減圧下に濃縮して、酢酸エチル(30ml)および水(30ml)を入れた分液漏斗へ移した。完全に混合した後、水相を取り除いて、有機相を水(20ml)、ブライン(30ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(チオアミドベンゾイル)アミノ]−6−オキソ,エチルエステル60mg(収率 76%)を得た。TLC Rf=0.55(SiO2,酢酸エチル,uvポジティブ)。Analytical HPLC Dynamax 300A C8 83−303−C5、溶離グラジエント 30−100% アセトニトリル(0.1% TFA)で10分、保持時間4.27分(214nmでUV)。
1H NMR(CD3OD,δTMS)8.46(1H,d,4JHH=2.4Hz,C7 Ar-H)、8.26(1H,dd,4JHH=2.4Hz,3JHH=9.0Hz,C9 Ar-H)、8.00(2H,s,o-H2NCS Ar-H)、7.99(2H,s,m-H2NCS Ar-H)、7.96(1H,d,3JHH=9.0Hz,C10 Ar-H)、4.94(2H,s,NCNCH 2 N(R)CO)、4.05(2H,q,3JHH=7.2Hz,CO2CH 2 CH3)、3.97(2H,t,3JHH=7.2Hz,CO2CH 2 CH3)、3.97(2H,t,3JHH=6.3Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.69(2H,t,3JHH=6.3Hz,NCH2CH 2 CO2Et)、1.09(2H,t,3JHH=7.2Hz,CO2CH2CH 3 。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 480、実測値 480。
C22H22N7SO4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 480.1454、実測値 480.1450。
c) 4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(チオアミドベンゾイル)アミノ]−6−オキソ,エチルエステル(0.21gm,0.47mmol)をヨウ化メチル(20ml)で処理し、N−メチルピロリジノン(2ml)を必ず加えて、均一な溶液を得た(チオアミドは大抵の代表的な有機溶媒に僅かに可溶性である)。その反応物を室温で一晩撹拌した。その粗反応物を減圧下に2mlまで濃縮して、水分にさらされないよう注意した。クロロホルム(5ml)を加え、減圧下に取り除いて、痕跡のヨウ化メチルを追い出し、その結果得られた粗残留物を高圧下に15分間おいた。粗生成物であるヨウ化メチル付加物をエタノール(3ml)に溶解し、無水酢酸アンモニウムで飽和し(3Aシーブおよび溶解しない酢酸アンモニウムから傾斜した)、栓をして、室温で一晩撹拌した(無水エタノール(9ml)中、新たに活性化した3Aシーブと共に酢酸アンモニウム(1.2gm,15.0mmol)を室温で16時間撹拌することにより、無水酢酸アンモニウムを製造した)。その反応混合物を減圧下に濃縮して、その粗生成物を予備RP HPLC(RP-Dynamax 60A C18 83−221C、アセトニトリル/水/0.1% TFA、グラジエント溶離 0% アセトニトリルで20分〜0−50% アセトニトリルで60分、保持時間46−52分、254nmでUV)により精製して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル,トリフルオロアセテート(24.5mg,収率 24%)を得た。Analytical HPLC Dynamax 300A C8 83−303−C5、6分にわたり35% アセトニトリル(0.1% TFA)でアイソクラチック溶出、保持時間2.78分(214nmでUV)。
1H NMR(DMSO−d6,δTMS)11.0(1H,bs,Ar-CONH-Ar)、8.46(1H,d,4JHH=2.4Hz,C7 Ar-H)、8.31(1H,dd,3JHH=8.7Hz,4JHH=2.4Hz,C9 Ar-H)、8.17(2H,d,3JHH=8.4Hz,o-H2NCNH Ar-H)、8.06(2H,d,3JHH=8.4Hz,m-H2NCNH Ar-H)、7.96(1H,d,3JHH=8.7Hz,C10 Ar-H)、4.97(2H,br s,NCNCHHN(R)CO)、3.95(2H,q,3JHH=7.0Hz,CO2CH 2 CH3)、3.86(2H,t,3JHH=7.0Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.59(2H,t,3JHH=7.5Hz,NCH2CH 2 CO2)、2.59(2H,t,3JHH=7.0Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.59(2H,t,3JHH=7.5Hz,NCH2CH 2 CO2)、1.09(3H,t,3JHH=7.0Hz,CO2CH2CH 3 。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 463.1、実測値 463.1。
C22H23N8O4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 463.1842、実測値 463.1835。
d) 4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル,トリフルオロアセテート(7.0mg,0.015mmol)をTHF:MeOH:H2O(3:2:1,0.25ml:17ml:0.08ml、全体積=0.5ml)に溶解して、1.0N NaOH(15μl,0.015mmol)で処理した。その反応混合物を室温で2時間撹拌して、1.0N NaOH(15μl,0.015mmol)をさらに加えた。さらに室温で16時間撹拌した後、1当量の1.0N NaOH(15μl,0.015mmol)をもう一度加えて、その反応混合物を60℃まで1時間加熱した。室温まで冷却した後、その反応混合物を酸性とし(純粋なTFA)、予備RP HPLC(RP−Dynamax 60A C18 83−221−C、アセトニトリル/水/0.1% TFA、グラジエント溶離 0% アセトニトリルで20分〜0−30% アセトニトリルで60分、保持時間63−64分、254nmでUV)により精製して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,トリフルオロアセテート(1.7mg,収率 17%)を得た。Analytical HPLC Dynamax 300A C8 83−303−C5、10分にわたり15% アセトニトリル(0.1% TFA)でアイソクラチック溶出、保持時間4.07分(214nmでUV)。
1H NMR(D2O,δTMS)8.23(1H,1:1の比率で重なっている二重線による見かけのt,4JHH=2.1Hz,C7 Ar-H)、8.09(1H,見かけのtのd,3JHH=9.0Hz,4JHH=2.1Hz,C9 Ar-H)、8.06、8.05(2H,d,3JHH=8.7、8.4Hz,o-H2NCNH Ar-H)、7.98、7.97(2H,d,3JHH=9.3、8.7Hz,C10 Ar-H)、7.86、7.85(2H,d,3JHH=8.10Hz,m-H2NCNH)、4.98(2H,br s,NCNCHHN(R)CO)、3.97(2H,t,3JHH=6.0Hz,NCH 2 CH2CO2H)、2.71(2H,t,3JHH=6.0Hz,NCH2CH 2 CO2H)。
質量分析(FAB,M+H+):理論値 435.1、実測値 435.1。
C20H19N8O4に関する正確な質量(FAB,M+H+):理論値 435.1529、実測値 435.1509。
FgIIbIIIaELISA IC50=1.2nM、PA(シトレート)IC50=23nM。
実施例 13
4H[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(ヒドロキシイミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル
a) 実施例11の(a)の部分で記載した方法により、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(ヒドロキシイミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステルを製造した。4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−シアノベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル(製造に関する実施例12の(a)の部分を参照、64.5mg,0.115mmol)から、EtOH中の塩酸ヒドロキシルアミン(17.1mg,246mmol)/NaOEt(14.8mg,217mmol)で処理して(60℃)、予備RP HPLC(RP−Dynamax 60A C18 83−221C、アセトニトリル/水/0.1% TFA、グラジエント溶離 5% アセトニトリル〜31% アセトニトリルで60分、保持時間30−44分、254nmでUV)により精製した後、所望のヒドロキシアミジン/テトラゾールを得た(29mg,収率 53%)。Analytical HPLC Dynamax 300A C8 83−303−C5、10分にわたり35% アセトニトリル(0.1% TFA)でアイソクラチック溶出、保持時間2.90分(214mmでUV)。
1H NMR(DMSO−d6)10.78(1H,brs,ArCONHAr)、9.85(1H,br s,HONHCNH)、8.48(1H,br s,C7 ArH)、8.23(1H,br dd,4JHH=1.5Hz,3JHH=8.7Hz,C9 ArH)、8.02(2H,d,3JHH=8.10Hz,o-HONHCNH ArH)、7.95(2H,d,3JHH=8.70Hz,C10 ArH)、7.86(2H,d,3JHH=9.0Hz,m-HONHCNH ArH)、5.94(br s,1H,HONHCNH)、4.97(br s,2H,ArNCNCHH N(R)CO)、3.93(2H,q,3JHH=6.9Hz,CO2CH 2 CH3)、3.86(2H,t,3JHH=6.9Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.59(2H,t,3JHH=6.9Hz,NCH2CH 2 CO2Et)、1.09(3H,t,3JHH=6.9Hz,CO2CH2CH 3 )。
C22H23N8O5に関する質量分析(FAB,M+H+):理論値 479.0、実測値 479.0.
正確な質量(FAB,M+H+):理論値 479.1791、実測値 479.1796。
実施例 14
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−[N−(エチルカルバモイル)イミノアミノメチル]ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル
a) 4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(イミノアミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル,トリフルオロアセテート(モノ)(実施例12の(c)の部分、36.2mg,0.062mmol)のTHF/H2O(2:1,0.2ml:0.1ml)溶液を重炭酸ナトリウム(19.6mg,0.234mmol)およびエチルクロロホルメート(9.32μl,0.098mmol)で処理した。室温で45分間撹拌した後、分析用HPLC分析(Dynamax 300A C8 83−303−C5、10分にわたり35% アセトニトリル(0.1% TFA)でアイソクラチック溶出)は、アミジノエステルを完全に消費したことを示した。THF/H2O溶液を分液漏斗に移して、酢酸エチルおよび水と共に振盪した。相を分離し、有機層を水(2回)、ブラインで洗浄し、乾燥(MgSO4)し、濾過し、減圧下で濃縮して、4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−[N−(エチルカルバモイル)イミノアミノメチル]ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,エチルエステル(27mg,モノTHA塩であるアミジノエステルを基準として79%)を得た。分析用HPLC Dynamax 300A C8 83−303−C5、6分にわたり35% アセトニトリル(0.1% TFA)でアイソクラチック溶出、保持時間2.90分(214nmでUV)。
1H NMR(CDCl3/CD3OD,δTMS)8.39(1H,dd,3JHH=9.0Hz,4JHH=2.4Hz,C9 ArH)、8.26(1H,d,4JHH=2.4Hz,C7 ArH)、8.01(2H,d,3JHH=8.7Hz,o−RO2CHNCNHAr)、7.97(2H,d,3JHH=8.7Hz,m−RO2CHNCNHAr)、7.96(1H,d,3JHH=9.0Hz,C10 ArH)、4.89(2H,br s,NCNCHHN(R)CO)、4.24(2H,q,3JHH=7.0Hz,H3CCH 2 OCONH)、4.15(2H,q,3JHH=7.0Hz,CO2CH 2 CH3)、3.96(2H,t,3JHH=6.3Hz,NCH 2 CH2CO2Et)、2.73(2H,t,3JHH=6.3Hz,NCH2CH2CO2Et)、1.37(3H,t,3JHH=7.5Hz,H 3 CCH2OCONH)、1.25(3H,t,3JHH=7.0Hz,CO2CH2CH 3 )。
13C NMR(CDCl3/CD3OD)171.49、166.32、165.69、151.86、140.18、137.59、137.22、127.69、127.61、127.19、125.62、125.18、123.43、122.75、61.28、60.99、41.04、32.76、14.13、13.81。
C25H27N8O6に関する質量分析(FAB,M+H+):理論値 535.2、実測値535.2。
正確な質量(FAB,M+H+):理論値 535.2053、実測値 535.2056。
実施例 15
Claims (13)
- 構造式(I)または(II):
R1およびR2は各々独立して、水素、またはヒドロキシであり、
場合により、R1およびR2は、隣接する炭素原子に結合している場合には、結合して、縮合したフェニル環を形成することができ、
Qは、
(i)NH2、
(ii)C(=NH)−NH2、またはC(=NH)−NHR3より選択されるアミジノ基(ここでR3は、HO−またはC1−C10アルキル−O−(C=O)−である)、
(iii)
から選択され、
Lは、
C3−C7−アルキニレン、
C6−C14−アリール−C2−C4−アルケニレン、
C6−C14−アリール−C1−C3−アルキルオキシエン、
C2−C6−アルキルオキシエン、
C1−C5−アルキルオキシ−C1−C5−アルキレン、
R14は、C1−C8アルキル、またはC6−C10−アリールから選択され、
R15は、化学結合、またはC1−C4−アルキルから選択され、
R16は、C1−C5−アルキル、C6−C10−アリールから選択される)、
R18、R19、R20、およびR21は水素であり、
R22は、ヒドロキシ、およびC1−C8−アルコキシから選択され、
A1は、CR1、およびNから選択され;
A2は、C−(C1−C4アルキル)、C−OH,C−O(C1−C4)アルキルまたはNから選択され;
B1は、CR1であり、
B2は、CR2であり、
B3は、C=Oである]
で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 式(III)−(V)、(VII)−(VIII):
R1およびR2は各々独立して、水素、またはヒドロキシであり、
場合により、R1およびR2は、隣接する炭素原子に結合している場合には、結合して、縮合したフェニル環を形成することができ、
Qは、
(i)NH2、
(ii)C(=NH)−NH2、またはC(=NH)−NHR3より選択されるアミジノ基(ここでR3は、HO−、またはC1−C10アルキル−O−(C=O)−である)、
(iii)
から選択され、
Lは、
C3−C7−アルキニレン、
C6−C14−アリール−C2−C4−アルケニレン、
C6−C14−アリール−C1−C3−アルキルオキシエン、
C2−C6−アルキルオキシエン、
C1−C5−アルキルオキシ−C1−C5−アルキレン、
R14は、C1−C8アルキル、またはC6−C10−アリールから選択され、
R15は、化学結合、またはC1−C4−アルキルから選択され、
R16は、C1−C5−アルキル、C6−C10−アリールから選択される)、
R18、R19、R20、およびR21は水素であり、
R22は、ヒドロキシ、またはC1−C8−アルコキシから選択され、
R26は水素である]
で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 式(IX)−(XI):
R1およびR2は各々独立して、水素、またはヒドロキシであり、
場合により、R1およびR2は、隣接する炭素原子に結合している場合には、結合して、縮合したフェニル環を形成することができ、
Qは、
(i)NH2、
(ii)C(=NH)−NH2、またはC(=NH)−NHR3より選択されるアミジノ基(ここでR3は、HO−、C1−C10アルキル−O−(C=O)−である)、
(iii)
から選択され、
Lは、
C3−C7−アルキニレン、
C6−C14−アリール−C2−C4−アルケニレン、
C6−C14−アリール−C1−C3−アルキルオキシエン、
C2−C6−アルキルオキシエン、
C1−C5−アルキルオキシ−C1−C5−アルキレン、
R14は、C1−C8アルキル、またはC6−C10−アリールから選択され、
R15は、化学結合、またはC1−C4−アルキルから選択され、
R16は、C1−C5−アルキル、C6−C10−アリールから選択される)、
R22は、ヒドロキシ、およびC1−C8−アルコキシから選択される)]
で示される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 式:
R1は、水素、またはヒドロキシであり、
Qは、
(i)NH2、
(ii)C(=NH)−NH2、またはC(=NH)−NHR3より選択されるアミジノ基(ここでR3は、HO−、またはC1−C10アルキル−O−(C=O)−である)、
(iii)
から選択され、
Lは、
C3−C7−アルキニレン、
C6−C14−アリール−C2−C4−アルケニレン、
C6−C14−アリール−C1−C3−アルキルオキシエン、
C2−C6−アルキルオキシエン、
C1−C5−アルキルオキシ−C1−C5−アルキレン、
R14は、C1−C8アルキル、またはC6−C10−アリールから選択され、
R15は、化学結合、またはC1−C4−アルキルから選択され、
R16は、C1−C5−アルキル、C6−C10−アリールから選択される)
R18、R19、R20、およびR21は水素であり、
R22は、ヒドロキシ、およびC1−C8−アルコキシから選択される]
よりなる群から選択される化合物およびそれらの医薬的に許容し得る塩。 - 4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−ヒドロキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−1−フェニル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−1−フェニル−6−オキソ、アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[1,5−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピコリノイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−3−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−2−クロロ−フェニル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−イミダゾ[1,2−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチルプロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ピリジル]エチニル]−1−メチル−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)フェニル]メトキシ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,(S)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,(R)−3−メチル−プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(R)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−2−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)−7−クロロ−ベンゾイル]アミノ−6−オキソ,アセテート、
4H−[1,2,3,4]テトラゾロ[4,3−a][1,4]ベンゾジアゼピン−5(6H)−(S)−3−メチル,プロパン酸,8−[[4−(アミノイミノメチル)ベンゾイル]アミノ]−6−オキソ,アセテート
よりなる群から選択される請求項2に記載の化合物。 - 医薬的に許容し得る賦形剤および請求項1に記載の化合物を含んでなる医薬組成物。
- 血小板凝集を阻害するために使用する請求項8に記載の医薬組成物。
- 哺乳動物において血小板凝集を減少させるために使用する請求項8に記載の医薬組成物。
- 血栓形成に関して増加傾向のある哺乳動物を治療するために使用する請求項8に記載の医薬組成物。
- 血栓崩壊剤と共に使用する、請求項11に記載の医薬組成物。
- 抗凝固剤と共に使用する、請求項11に記載の医薬組成物。
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