JP2007211017A - カンナビノイドレセプターリガンド - Google Patents
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Abstract
【解決手段】式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物であって、式中、nは0〜4であり、pは0〜4であり、qは0〜5であり、X、Y、Z、R1、R2、L1、L2、M1、M2はそれぞれ明細書中に定義されるとおりである、化合物。
【選択図】なし
Description
本発明は、カンナビノイド(cannabinoid)レセプターリガンドに関し、より詳細には、カンナビノイド(CB2)レセプターに結合する化合物に関する。本発明の化合物は、一般に、抗炎症活性および免疫調節活性を示し、炎症および免疫調節の不全により特徴付けされる状態を治療するのに有用であり得る。処置され得る状態の例としては、慢性関節リウマチ、喘息、アレルギー、乾癬、クローン病、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、糖尿病、癌、緑内障、骨粗鬆症、腎虚血、脳卒中、脳虚血および腎炎が挙げられるが、これらに限定されない。本発明はまた、上記化合物を含有する薬学的組成物に関する。
多くの実施態様では、本発明は、式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物を提供する:
nは、0〜4である;
pは、0〜4である;
qは、0〜5である;
Xは、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−CF3、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)OR2、−N(R2)2、−NHC(O)R2、−NR2C(O)OR2、−NR2C(O)N(R2)2、−NO2、−NC(=N−CN)NHR2、−OCF2H、−OCF3、−OHおよび−S(O2)N(R2)2からなる群から選択されるが、但し、nが2、3または4のとき、該X部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−O−シクロアルキル、−CF3、−CN、−C(O)OR2、−C(O)R2、−N(R2)2、−OCF3、−OCF2Hおよび−OHからなる群から選択されるが、但し:
pが2、3または4のとき、該Y部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;または
pが2のとき、該Y部分は、3個〜7個の環原子の環状環を形成でき、その1個〜2個は、ヘテロ原子であり得る;
Zは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−O−シクロアルキル、−CF3、−CN、−C(O)OR2、−N(R2)2、−OCF3、−OCF2H、−OHおよび−S(O2)R2からなる群から選択されるが、但し、qが2、3、4または5のとき、該Z部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;
R1は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される;
L1は、共有結合、−C(F2)−、−(CH(OR2))−、−C(O)−、−C(O)N(H)−、−C(=N−OR2)−、−C(=NR2)−、−C(=N−CN)−、−C(R2)2−、−N(R2)−、−N(H)C(O)−、−N(R2)S(O2)−、−O−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O2)−、−S(O)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択されるが、但し、L1が共有結合のとき、M1は、Aと記したフェニル炭素に直接結合される;
L2は、共有結合、−C(R2)2−、−C(=N−OR2)−、−C(O)−、−C(O)N(H)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(H)C(O)−、−NHS(O2)−、−N(R2)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択されるが、但し、L2が共有結合のとき、M1は、M2に直接結合される;
M1は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルである;そして
M2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−C(O)R2、−C(O)OR2、−N(R2)2または−S(O2)R2である;但し:
i)M2が−N(R2)2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−C(O)−または−S(O2)−であり、そしてZは、存在しない;
ii)M2が−C(O)R2または−C(O)OR2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−NH−または−N(アルキル)−であり、そしてZは、存在しない(すなわち、qは、0である);
iii)M2が−S(O2)R2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−NH−または−N(アルキル)−であり、そしてZは、存在しない(すなわち、qは、0である);そして
iv)−N(R2)2および−C(R2)2−の2個のR2部分は、同一または異なり、そして別個に選択されるか、または−N(R2)2の2個のR2は、それらが結合する窒素と結合して、3個〜7個の環原子を有する複素環を形成し、該複素環は、さらに、1個またはそれ以上のNまたはO原子(例えば、モルホリン、ピペリジンおよびピペラジン)を含有し、ここで、該追加Nは、必要に応じて置換したR2であり得る;
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルコキシ、−CF3、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)OR2、−C(O)R2、−NC(O)R2、−NR2C(O)OR2、−NR2C(O)N(R2)2、−NC(=N−CN)NHR2、−NO2、−N(R2)2、−OCF2H、−OCF3、−OH、−S(O2)R2および−S(O2)N(R2)2からなる群から選択される。
(1)式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
nは、0〜4である;
pは、0〜4である;
qは、0〜5である;
Xは、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−CF3、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)OR2、−N(R2)2、−NHC(O)R2、−NR2C(O)OR2、−NR2C(O)N(R2)2、−NO2、−NC(=N−CN)NHR2、−OCF2H、−OCF3、−OHおよび−S(O2)N(R2)2からなる群から選択されるが、但し、nが2、3または4のとき、該X部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−O−シクロアルキル、−CF3、−CN、−C(O)OR2、−C(O)R2、−N(R2)2、−OCF3、−OCF2Hおよび−OHからなる群から選択されるが、但し:
pが2、3または4のとき、該Y部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;または
pが2のとき、該Y部分は、3個〜7個の環原子の環状環を形成でき、その1個〜2個は、ヘテロ原子であり得る;
Zは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−O−シクロアルキル、−CF3、−CN、−C(O)OR2、−N(R2)2、−OCF3、−OCF2H、−OHおよび−S(O2)R2からなる群から選択されるが、但し、qが2、3、4または5のとき、該Z部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;
R1は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される;
L1は、共有結合、−C(F2)−、−(CH(OR2))−、−C(O)−、−C(O)N(H)−、−C(=N−OR2)−、−C(=NR2)−、−C(=N−CN)−、−C(R2)2−、−N(R2)−、−N(H)C(O)−、−N(R2)S(O2)−、−O−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O2)−、−S(O)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択されるが、但し、L1が共有結合のとき、M1は、Aと記したフェニル炭素に直接結合される;
L2は、共有結合、−C(R2)2−、−C(=N−OR2)−、−C(O)−、−C(O)N(H)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(H)C(O)−、−NHS(O2)−、−N(R2)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択されるが、但し、L2が共有結合のとき、M1は、M2に直接結合される;
M1は、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルまたはヘテロシクレニルである;そして
M2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−C(O)R2、−C(O)OR2、−N(R2)2または−S(O2)R2である;但し:
i)M2が−N(R2)2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−C(O)−または−S(O2)−であり、そしてZは、存在しない;
ii)M2が−C(O)R2または−C(O)OR2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−NH−または−N(アルキル)−であり、そしてZは、存在しない;
iii)M2が−S(O2)R2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−NH−または−N(アルキル)−であり、そしてZは、存在しない;そして
iv)−N(R2)2および−C(R2)2−の2個のR2部分は、同一または異なり、そして別個に選択されるか、または−N(R2)2の2個のR2は、それらが結合する窒素と結合して、3個〜7個の環原子を有する複素環を形成し、該複素環は、さらに、1個またはそれ以上のNまたはO原子を含有し、ここで、該追加Nは、必要に応じて置換したR2であり得る;
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−CF3、アルコキシ、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)OR2、−C(O)R2、−NC(O)R2、−NR2C(O)OR2、−NR2C(O)N(R2)2、−NC(=N−CN)NHR2、−NO2、−N(R2)2、−OCF2H、−OCF3、−OH、−S(O2)R2および−S(O2)N(R2)2からなる群から選択される、
化合物。
(2)M1が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである;そして
M2が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(3)Xが、水素、アルコキシ、−CF3、ハロアルコキシ、ハロゲン、−OCF3、−OCF2Hおよび−OHからなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(4)Yが、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、シクロアルキル、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(5)Zが、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、ハロゲン、ヘテロシクリル、−N(R2)2、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(6)R1が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−N(R2)2からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(7)R2が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクロアルキルからなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(8)L1が、−C(R2)2−、−N(R2)S(O2)−、−N(R2)−、−S(O2)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(9)L2が、共有結合、−C(R2)2−、−N(R2)S(O2)−、−N(R2)−、−S(O2)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(10)M1が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(11)M2が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(12)Xが、水素、アルコキシ、−CF3、ハロアルコキシ、ハロゲン、−OCF3、−OCF2Hおよび−OHからなる群から選択される;
Yが、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、シクロアルキル、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
Zが、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、ハロゲン、ヘテロシクリル、−N(R2)2、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
R1が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される;
L1が、−C(R2)2−、−N(R2)−、−S(O2)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択される;
L2が、共有結合、−C(R2)2−、−N(R2)S(O2)−、−N(R2)−、−S(O2)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択される;
M1が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである;
M2が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである;
但し:
N(R2)2およびC(R2)2−の2個のR2部分が、同一または異なり、そして別個に選択され、ここで、N(R2)2の各R2が、それらが結合する窒素と結合して、3個〜7個の環原子を有する複素環を形成する;
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルコキシ、−CF3、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)OR2、−C(O)R2、−NC(O)R2、−NR2C(O)OR2、−NR2C(O)N(R2)2、−NC(=N−CN)NHR2、−NO2、−N(R2)2、−OCF2H、−OCF3、−OH、−S(O2)R2および−S(O2)N(R2)2からなる群から選択される、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(13)nが、1である;
Xが、水素および−OHである;
Yが、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、シクロアルキル、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3および−OHからなる群から選択される;
Zが、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、ハロゲン、ヘテロシクリル、−N(R2)2、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
R1が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2が、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される;
L1が、−C(O)−、−C(R2)2−および−S(O2)−からなる群から選択される;
L2が、共有結合、−C(R2)2−、−C(O)−および−S(O2)−からなる群から選択される;
M1が、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである;
M2が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(14)nが、1である;
Xが、水素および−OHである;
Yが、水素、アルコキシ、アルキル、−C(O)OR2、シクロアルキル、−CF3、ハロゲン、−OCF3および−OHからなる群から選択される;
Zが、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、ハロゲン、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
R1が、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2が、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される;
L1およびL2が、同一または異なり、そして別個に、−C(R2)2−または−S(O2)−である;
M1が、アリールまたはヘテロアリールである;そして
M2が、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物。
(15)式IIを有する項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−CN、−C(O)OR2、シクロアルキル、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3および−OHからなる群から選択されるが、但し、pが2のとき、該Y部分は、3個〜7個の環原子の環状環を形成でき、その1個〜2個は、ヘテロ原子であり得る;
Zは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、ハロゲン、ヘテロシクリル、−N(R2)2、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
R1は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2は、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される;
L1は、共有結合、−C(R2)2−または−S(O2)−である;
M1は、アリール、インドリル、オキサビシクロヘプテニルまたはフラニルである;そして
M2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである、
化合物。
(16)式IIを有する項目15に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩であって、ここで、R1、L1、M1、M2、YおよびZは、以下の表で示したとおりである:
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、シクロアルキル、ハロゲン、−OCF3および−OHからなる群から選択される;
Zは、水素、アルキル、−CF3、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3および−OHからなる群から選択される;および
M2は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
(18)式IVを有する項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−OCF3からなる群から選択される;
Zは、水素、アルキル、−CF3、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3および−OHからなる群から選択される;および
M2は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
(19)式Vを有する項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
Zは、水素、−CF3、ハロゲン、−OCF3および−OHからなる群から選択される;および
M2は、アリールまたはヘテロアリールである、
化合物。
(20)式VIを有する項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
M2は、アリールまたはヘテロアリールである;および
Zは、水素、アルキル、ハロゲン、−CF3、−N(R2)2、−OHおよび−OCF3からなる群から選択される、
化合物。
(21)次式を有する項目1に記載の化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩:
(23)有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物および薬学的に受容可能な担体を含有する、医薬組成物。
(24)癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(25)癌、炎症性疾患、免疫調節性疾患または呼吸疾患を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(26)皮膚T細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、レチナール病、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化アベオリフィス、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または気管支炎を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(27)皮膚T細胞リンパ腫、関節リウマチ、全身性エリテマトーデス、多発性硬化症、緑内障、糖尿病、敗血症、ショック、サルコイドーシス、特発性肺線維症、気管支肺異形成、レチナール病、強皮症、骨粗鬆症、腎臓虚血、心筋梗塞、脳卒中、脳虚血、腎炎、肝炎、糸球体腎炎、特発性線維化アベオリフィス、乾癬、移植片拒絶、アトピー性皮膚炎、血管炎、アレルギー、季節性アレルギー性鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆的気道閉塞、成人呼吸困難症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または気管支炎を治療する方法であって、このような治療を必要としている哺乳動物に、有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(28)前記病気または疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎、乾癬、移植片拒絶および慢性閉塞性肺疾患から選択される、項目24に記載の方法。
(29)前記病気または疾患が、関節リウマチ、多発性硬化症、季節性アレルギー性鼻炎、乾癬、移植片拒絶および慢性閉塞性肺疾患から選択される、項目25に記載の方法。
(30)医薬組成物を製造する方法であって、項目1に記載の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
(31)医薬組成物を製造する方法であって、項目16に記載の少なくとも1種の化合物と少なくとも1種の薬学的に受容可能な担体とを混ぜ合わせる工程を包含する、方法。
(32)関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−TNF−α化合物または関節リウマチの治療に他の種類の化合物から選択される化合物と組合わせて、有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(33)関節リウマチを治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−TNF−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物と組合わせて、有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(34)前記COX−2阻害剤が、CelebrexまたはVioxxであり、前記COX−1阻害剤が、Feldeneであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、項目32に記載の方法。
(35)前記COX−2阻害剤が、CelebrexまたはVioxxであり、前記COX−1阻害剤が、Feldeneであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、項目33に記載の方法。
(36)関節リウマチを治療する組成物であって、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−TNF−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、組成物。
(37)関節リウマチを治療する組成物であって、COX−2阻害剤、COX−1阻害剤、免疫抑制剤、ステロイド、抗−TNF−α化合物または関節リウマチの治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、組成物。
(38)前記COX−2阻害剤が、CelebrexまたはVioxxであり、前記COX−1阻害剤が、Feldeneであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、項目36に記載の組成物。
(39)前記COX−2阻害剤が、CelebrexまたはVioxxであり、前記COX−1阻害剤が、Feldeneであり、前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、項目37に記載の組成物。
(40)多発性硬化症を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、Avonex、Betaseron、Copaxoneまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物と組合わせて、有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(41)多発性硬化症を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、Avonex、Betaseron、Copaxoneまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物と組合わせて、有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(42)多発性硬化症を治療する組成物であって、Avonex、Betaseron、Copaxoneまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物および有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、組成物。
(43)多発性硬化症を治療する組成物であって、Avonex、Betaseron、Copaxoneまたは多発性硬化症の治療に必要とされる他の種類の化合物から選択される化合物および有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、組成物。
(44)乾癬を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、免疫抑制剤、ステロイド、抗−TNF−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物と組合わせて、有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(45)乾癬を治療する方法であって、治療を必要としている哺乳動物に、免疫抑制剤、ステロイド、抗−TNF−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物と組合わせて、有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(46)前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、項目44に記載の方法。
(47)前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、項目45に記載の方法。
(48)乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制剤、ステロイド、抗−TNF−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、組成物。
(49)乾癬を治療する組成物であって、免疫抑制剤、ステロイド、抗−TNF−α化合物または乾癬の治療に必要とされる他の種類の化合物からなる群から選択される化合物および有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を含有する、組成物。
(50)前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、項目48に記載の組成物。
(51)前記免疫抑制剤が、メトトレキセート、レフルノミド、スルファサラジンまたはシクロスポリンであり、前記ステロイドが、β−メタゾンであり、そして前記抗−TNF−α化合物が、EnbrelまたはRemicadeである、項目49に記載の組成物。
(52)季節性アレルギー性鼻炎および/または喘息を治療する方法であって、少なくとも1種のH1アンタゴニストと組合わせて、有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(53)季節性アレルギー性鼻炎および/または喘息を治療する方法であって、少なくとも1種のH1アンタゴニストと組合わせて、有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、方法。
(54)季節性アレルギー性鼻炎および/または喘息を治療する組成物であって、有効量のH1アンタゴニストおよび有効量の項目1に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、組成物。
(55)季節性アレルギー性鼻炎および/または喘息を治療する組成物であって、有効量のH1アンタゴニストおよび有効量の項目16に記載の少なくとも1種の化合物を投与する工程を包含する、組成物。
(56)前記H1アンタゴニストが、Claritin、Clarinex、ZyrtecおよびAllegraから選択される、項目54に記載の組成物。
(57)前記H1アンタゴニストが、Claritin、Clarinex、ZyrtecおよびAllegraから選択される、項目55に記載の組成物。
一実施形態において、本発明は、構造式Iで表されるカンナビノイドレセプターリガンド、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を開示し、この式中、種々の部分は上記のとおりである。
M1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクロアルキルである;そして
M2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
Xは、水素、アルコキシ、−CF3、ハロアルコキシ、ハロゲン、−OCF3、−OCF2Hおよび−OHからなる群から選択される;
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、シクロアルキル、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3および−OHからなる群から選択される;
Zは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、ハロゲン、ヘテロシクリル、−N(R2)2、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
R1は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される;
L1が、−C(R2)2−、−N(R2)S(O2)−、−N(R2)−、−S(O2)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択される。
M2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである;
但し、−N(R2)2および−C(R2)2−の2個のR2部分は、同一または異なり、そして別個に選択されるか、または−N(R2)2の各R2は、それらが結合する窒素と結合して、3個〜7個の環原子を有する複素環を形成する;
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、アルコキシ、−CF3、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)OR2、−C(O)R2、−NC(O)R2、−NR2C(O)OR2、−NR2C(O)N(R2)2、−NC(=N−CN)NHR2、−NO2、−N(R2)2、−OCF2H、−OCF3、−OH、−S(O2)R2および−S(O2)N(R2)2からなる群から選択される。
nは、1である;
Xは、−OHである;
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、−C(O)OR2、シクロアルキル、−CF3、ハロゲン、−OCF3および−OHからなる群から選択される;
Zは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、ハロゲン、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
R1は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2は、水素、アルキル、アリール、シクロアルキルおよびヘテロシクリルからなる群から選択される;
L1は、−C(O)−、−C(R2)2−および−S(O2)−からなる群から選択される;
L2は、共有結合、−C(R2)2−、−C(O)−および−S(O2)−からなる群から選択される;
M1は、アリール、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである;
M2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
nは、1である;
Xは、−OHである;
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、−C(O)OR2、シクロアルキル、−CF3、ハロゲン、−OCF3および−OHからなる群から選択される;
Zは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、ハロゲン、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
R1は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2は、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される;
L1およびL2は、同一または異なり、そして別個に、−C(R2)2−または−S(O2)−である;
M1は、アリールまたはヘテロアリールである;そして
M2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−CN、−C(O)OR2、シクロアルキル、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3および−OHからなる群から選択される;
Zは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、−C(O)OR2、ハロゲン、ヘテロシクリル、−N(R2)2、−OCF3、−O−シクロアルキルおよび−OHからなる群から選択される;
R1は、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、ヘテロシクリルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2は、水素、アルキル、アリールおよびシクロアルキルからなる群から選択される;
L1は、共有結合、−C(R2)2−または−S(O2)−である;
M1は、アリール、インドリルまたはフラニルである;そして
M2は、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリールまたはヘテロシクリルである。
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、−CF3、シクロアルキル、ハロゲン、−OCF3および−OHからなる群から選択される;
Zは、水素、アルキル、−CF3、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3および−OHからなる群から選択される;および
M2は、アリールまたはヘテロアリールである。
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキルおよび−OCF3からなる群から選択される;
Zは、水素、アルキル、−CF3、ハロゲン、−N(R2)2、−OCF3および−OHからなる群から選択される;および
M2は、アリールまたはヘテロアリールである。
任意の可変基(例えば、アリール、複素環、R2など)が任意の構成成分または式I、II、III、IV、VまたはVI中に1回より多く出現する場合、各出現について、その定義は、あらゆる他の出現におけるその定義とは独立する。
aveolitis)、乾癬、移植拒絶、アトピー性皮膚炎、脈管炎、アレルギー、季節性アレルギー鼻炎、クローン病、炎症性腸疾患、可逆性気道閉塞、成人呼吸促進症候群、喘息、慢性閉塞性肺疾患(COPD)または気管支炎。本発明の化合物が、列挙された疾患のうちの1以上の処置において有用であり得ることが意図される。
式Iの化合物は、好ましくは、以下の反応スキームで示したようにして、調製され得る。それらは、好ましくは、以下の反応スキームで示したようにして、調製される。これらの反応スキームでは、変数は、上で定義したとおりである。
L1=−CH2−、−C(O)−、−C=NOR2−でありL2=−S(O2)−、−CH2−、−C(O)−である化合物について、
工程1では、式1のアルデヒドは、不活性有機溶媒(例えば、THFまたはDME)中で、N,N,N’−トリメチルエチレンジアミンの存在下にて、塩基(例えば、LDA)で処理されて、オルトアニオンおよび式2の求電子試薬が生成し、ここで、FGは、官能基(例えば、フッ化スルホニル、ジスルフィド、酸塩化物、臭化アルキルまたはアルデヒド)の1種である。好ましくは、その反応温度は、−70℃〜0℃の範囲である。この生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーで精製される。工程2では、式4の臭化アリールは、不活性溶媒(例えば、THFまたはエーテル)中にて、−78℃〜40℃の範囲の低温で、塩基(例えば、n−BuLiまたはt−BuLi)でハロゲン金属交換を受け、そしてアルデヒド3で処理されて、式5の中間体が得られる。工程3では、中間体5は、トリフルオロ酢酸の存在下にて、トリエチルシランで還元されて、式6の標的化合物が得られる。さらに、中間体5は、塩化メチレン中にて、例えば、PCCで酸化でき、一般式7の他の標的化合物が得られる。(過剰の)ピリジン中にて、7をO−アルキル化ヒドロキシアミンで処理すると、8が生成する。
L1=−S(O2)−であり、そしてL2=−CH2−、−C(O)−、−S(O2)−である化合物について、
工程1では、ハロゲン化アリール9は、不活性有機溶媒(例えば、THFまたはDME)中にて、−78℃で、アルキルリチウム(例えば、n−ブチルリチウムまたはt−ブチルリチウム)で処理される:次いで、得られたアルキルリチウムは、フッ化スルホニル(i)で処理されて、スルホン生成物11が得られる。あるいは、このアリールリチウムは、工程1aで示したようにして、ジスルフィド(ii)で処理されて、スルフィド10が得られ、これは、次いで、試薬(例えば、mCPBA(工程1b))で酸化されて、生成物11が得られる。工程2では、生成物11は、アルキルリチウム(例えば、n−BuLiまたはt−BuLi)で処理され、得られた11の有機アニオンは、フッ化スルホニル(iii)でクエンチされて、標的分子12が得られる。化合物12はまた、工程1aで示したようにして、11のオルトアニオンをジスルフィド(iv)で処理することに続いて得られたスルフィド13をmCPBAで酸化することにより、調製できる。さらに、このオルトアニオンは、アルデヒドでクエンチでき、アルコール16が得られる(工程3)。工程4では、アルコール16は、標的14に酸化できる。アルコール16の還元形状である化合物15は、工程5で示したようにして、強酸(例えば、トリフルオロ酢酸)の存在下にて、還元剤(例えば、トリエチルシラン)を使用することにより、得ることができる。
L1およびL2=−S(O2)−である化合物
工程1では、出発物質17は、塩基(例えば、BuLi、NaHまたはCsCO3)に続いて化合物18で処理され、ここで、LGは、脱離基(例えば、フッ化物)である。生成物19は、低温(例えば、−100℃〜−78℃)で、不活性溶媒(例えば、THFまたはDME)中にて、アルキルリチウム(n−BuLiまたはt−BuLi)で処理され、そしてフッ化スルホニル20でクエンチされて、標的化合物21が得られる。あるいは、ジスルフィド24は、このアニオンをクエンチするのに使用され、それにより、化合物25が得られる。次いで、化合物25は、酸化剤(例えば、mCPBA)で、標的21に酸化される。標的21にアクセスする他の経路は、19のアニオンをSO2でクエンチする工程および得られたスルホン酸のリチウム塩を塩化剤(例えば、N−クロロスクシンイミド)で処理して、それにより、塩化スルホニルを形成する工程を包含し、この塩化スルホニルは、対応するフッ化物22に変換される。次いで、化合物22は、アリールリチウム試薬(これは、−78℃で、23をアルキルリチウムと反応させることにより、形成される)と反応されて、標的21が得られる。
工程1では、1,2,4−ジブロモフェノール26およびジブロモエタンは、適当な溶媒(例えば、塩化メチレン、ジクロロエタンまたはトルエン)に溶解される。塩基として、NaOH水溶液が使用される。その反応混合物を、相転移触媒(例えば、硫酸テトラブチルアンモニウム水素、塩化メチル−n−ブチルアンモニウムまたは水酸化ベンジルトリエチルアンモニウム)の存在下にて、0℃と100℃の間で、0.5〜48時間攪拌される。その生成物は、シリカゲルクロマトグラフィーまたは結晶化により、精製され得る。
工程1では、1,1,2−トリクロロエタン31、置換チオフェノール32、1N NaOHおよび相転移触媒(例えば、Aliquat 336、硫酸テトラブチルアンモニウム水素)の混合物は、4日間攪拌される。次いで、この混合物は、酸化剤(例えば、H2O2またはmCPBA)および触媒量のモリブデン酸アンモニウムで処理される。次いで、その反応物は、有機溶媒(例えば、酢酸エチル、塩化メチレンまたはエーテル)で希釈される。その有機相は、水およびブラインで洗浄され、そして乾燥される。生成物33は、シリカゲルクロマトグラフィーで単離される。
Claims (1)
- 式Iの化合物、またはそれらの薬学的に受容可能な塩または溶媒和物:
nは、0〜4である;
pは、0〜4である;
qは、0〜5である;
Xは、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロアルコキシ、ハロアルキル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−CF3、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)OR2、−N(R2)2、−NHC(O)R2、−NR2C(O)OR2、−NR2C(O)N(R2)2、−NO2、−NC(=N−CN)NHR2、−OCF2H、−OCF3、−OHおよび−S(O2)N(R2)2からなる群から選択されるが、但し、nが2、3または4のとき、該X部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;
Yは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、−O−シクロアルキル、−CF3、−CN、−C(O)OR2、−C(O)R2、−N(R2)2、−OCF3、−OCF2Hおよび−OHからなる群から選択されるが、但し:
pが2、3または4のとき、該Y部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;または
pが2のとき、該Y部分は、3個〜7個の環原子の環状環を形成でき、その1個〜2個は、ヘテロ原子であり得る;
Zは、水素、アルコキシ、アルキル、シクロアルキル、シクロアルケニル、ハロゲン、ヘテロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−O−シクロアルキル、−CF3、−CN、−C(O)OR2、−N(R2)2、−OCF3、−OCF2H、−OHおよび−S(O2)R2からなる群から選択されるが、但し、qが2、3、4または5のとき、該Z部分は、同一または異なり得、そして別個に、上で列挙した基から選択される;
R1は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよび−N(R2)2からなる群から選択される;
R2は、水素、アルコキシ、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニルおよびヒドロキシアルキルからなる群から選択される;
L1は、共有結合、−C(F2)−、−(CH(OR2))−、−C(O)−、−C(O)N(H)−、−C(=N−OR2)−、−C(=NR2)−、−C(=N−CN)−、−C(R2)2−、−N(R2)−、−N(H)C(O)−、−N(R2)S(O2)−、−O−、−OC(O)−、−C(O)O−、−S−、−S(O2)−、−S(O)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択されるが、但し、L1が共有結合のとき、M1は、Aと記したフェニル炭素に直接結合される;
L2は、共有結合、−C(R2)2−、−C(=N−OR2)−、−C(O)−、−C(O)N(H)−、−C(O)O−、−OC(O)−、−N(H)C(O)−、−NHS(O2)−、−N(R2)−、−O−、−S−、−S(O)−、−S(O2)−および−S(O2)N(R2)−からなる群から選択されるが、但し、L2が共有結合のとき、M1は、M2に直接結合される;
M1は、アリール、シクロアルキル、またはヘテロシクロアルキルである;そして
M2は、アルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、ヘテロシクレニル、−C(O)R2、−C(O)OR2、−N(R2)2または−S(O2)R2である;但し:
i)M2が−N(R2)2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−C(O)−または−S(O2)−であり、そしてZは、存在しない;
ii)M2が−C(O)R2または−C(O)OR2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−NH−または−N(アルキル)−であり、そしてZは、存在しない;
iii)M2が−S(O2)R2のとき、L2は、共有結合、−CH2−、−NH−または−N(アルキル)−であり、そしてZは、存在しない;そして
iv)−N(R2)2および−C(R2)2−の2個のR2部分は、同一または異なり、そして別個に選択されるか、または−N(R2)2の2個のR2は、それらが結合する窒素と結合して、3個〜7個の環原子を有する複素環を形成し、該複素環は、さらに、1個またはそれ以上のNまたはO原子を含有し、ここで、該追加Nは、必要に応じて置換したR2であり得る;
ここで、上記定義の該アルコキシ、アルキル、アラルキル、アリール、シクロアルキル、シクロアルケニル、ヘテロアラルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクリルおよびヘテロシクレニルは、非置換、または必要に応じて、別個に、1個またはそれ以上の部分で置換でき、該部分は、同一または異なり得、各部分は、別個に、ハロゲン、−CF3、アルコキシ、−CN、−C(O)N(R2)2、−C(O)OR2、−C(O)R2、−NC(O)R2、−NR2C(O)OR2、−NR2C(O)N(R2)2、−NC(=N−CN)NHR2、−NO2、−N(R2)2、−OCF2H、−OCF3、−OH、−S(O2)R2および−S(O2)N(R2)2からなる群から選択される、
化合物。
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