JP2007084540A - ピロール置換2−インドリノンの固体塩形態 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】 本発明は、該アミドのリン酸塩の形態、またはクエン酸塩の形態の多形体からなるものである。
【選択図】 なし
Description
図1は、化合物Iの塩の吸湿データである。
図2は、化合物Iクエン酸塩及び化合物Iリン酸塩の粉末X線回折図形である。
図3は、多形体スクリーニング研究から得られた10種の独特な固体の粉末X線回折図形である(実施例5参照)。表5及び6に示されるI型〜X型が提示される。
図4は、CH2Cl2(VI型、沈殿反応の直後)、ヘキサン(VII型、一晩静置後)及びアセトニトリル(VIII型、3日静置後)からの固体のTGA曲線である。
図5は、実施例7で評価したMCTからのPCR産物のアガロースゲル電気泳動の結果である。レーン1〜5は表8の患者1〜5に対応し;レーン6〜14は表8の患者6〜14に対応する。対照は、48-bp ITDを含むC2イヌ肥満細胞系(レーン15)及び正常なイヌ小脳(野生型;レーン16)から生成したPCR産物からなる。
図6は、MCTにおける、化合物Iリン酸塩の単回投与後のリン酸化KIT及びリン酸化細胞外シグナル調節キナーゼ(ERK)1/2の減少を示す。
定義
特に明記しない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される次の用語は、以下に論じられる意味を有する:
用語「C」は、温度に関して用いられる場合、摂氏又はセルシウスを意味する。
用語「触媒活性」は、RTK及び/又はCTKの直接的又は間接的影響下でのチロシンのリン酸化速度、又はSTKの直接的又は間接的な影響下でのセリン及びトレオニンのリン酸化速度を意味する。
用語「コンパニオン・アニマル」は、ヒトに交友を提供する家畜を意味し、そして例えばネコ及びイヌが挙げられるが、これらに限定されない。
用語「接触させる」とは、直接的に、すなわちキナーゼ自体との相互作用により、又は間接的に、すなわちキナーゼの触媒活性を左右する別の分子との相互作用により、PKの触媒活性に化合物が影響を与え得るような方法で、本発明の化合物と標的PKとを一緒にすることを意味する。
用語「調節」又は「調節する」とは、RTK、CTK及びSTKの触媒活性の変調を意味する。特に、調節するとは、RTK、CTK及びSTKの触媒活性の活性化又は阻害、好ましくはRTK、CTK又はSTKが暴露される化合物又は塩の濃度に依存するRTK、CTK及びSTKの触媒活性の活性化、又はより好ましくは、RTK、CTK及びSTKの触媒活性の阻害を意味する。
用語「PK」は、受容体タンパク質チロシンキナーゼ(RTK)、非受容体すなわち「細胞内(cellular)」チロシンキナーゼ(CTK)、及びセリン−トレオニンキナーゼ(STK)を意味する。
用語「医薬として許容し得る賦形剤」は、医薬組成物に添加される、本発明の化合物以外の任意の物質を意味する。
用語「医薬組成物」は、本明細書に記載される本発明の1又はそれ以上の塩又は該塩の多形体と、他の化学成分、例えば生理学的/薬学的に許容し得る担体及び賦形剤との混合物を意味する。医薬組成物の目的は、生物への化合物の投与を容易にすることである。
用語「生理学的/薬学的に許容し得る担体」は、生物に有意な刺激を引き起こさず、そして投与する化合物の生物活性及び特性を無効にしない担体又は希釈剤を意味する。
(1) 腫瘍サイズの減少;
(2) 腫瘍転移の阻害(すなわち、ある程度までの緩徐化又は停止);
(3) 腫瘍成長の阻害(すなわち、ある程度までの緩徐化又は停止);及び/又は、
(4) 癌に伴う1又はそれ以上の症状のある程度までの緩和(又は除去)。
理学的に適合し得るバッファー中に製剤化することができる。経粘膜投与のためには、浸透させるバリアに適切な浸透剤を製剤中に使用する。このような浸透剤は、一般的に技術的に既知である。例えばボーラス注射又は持続注入による非経口投与のためには、製剤は、アンプル又はマルチ投与容器のような単位投薬形態で存在してもよい。組成物は、油性または水性ビヒクル中の懸濁剤、液剤又はエマルジョン剤のような形態であってよく、そして懸濁化剤、安定化剤又は分散剤のような製剤化物質を含有してもよい。
米国特許第6,574,293号(実施例129)に記載されるように、5-フルオロ-1,3-ジヒドロ-インドール-2-オンを5-ホルミル-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸(2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドと縮合して化合物Iを得た。
実施例2A. 化合物Iリン酸塩
化合物I 2.67mMを、0.092Mリン酸 40mL(1:1塩と仮定して約40%モル過剰)及びイソプロパノール 40mLを入れたフラスコに加えた。次いで、アセトニトリルをアリコート30mL中の水溶液に連続的に加え、その間、溶液を60℃でロータリーエバポレーターで蒸発させて水を除去した。合計で120mLのアセトニトリルを用いて、水を溶液から除去した。結晶を濾過し、そして風乾させた。結晶は自由流動性であり、そして橙色であった。1.09グラムを回収し、収率は83%であった。
化合物I 2.64mMを、0.1Mクエン酸 34mL(3.4mM)及びメタノール35mLを入れたフラスコに加えた。この溶液をロータリーエバポレーターで50℃で蒸発させた。この溶液の体積を減らしたところ、結晶化度の低い結晶が生成したため、イソプロパノール20mL及びメチルエチルケトン10mLを加えて、固体を溶解した。この混合物を、ロータリーエバポレーターで60℃で蒸発させ、そして橙色結晶を得た。この結晶を濾過し、そして風乾した。この方法の収率は約60%であり、そしてこの収率は、濾過前に更に溶媒体積を減らすことによって改善された可能性がある。
方法:化合物Iの塩の物理的特性を決定するための試験としては、融点測定、HPLC純度、粉末X線回折、及び動的吸湿重量測定が挙げられる。
粉末XRDは、Scintag X2 Advanced Diffraction System (lab 259-1088、Scintag DMS/NT 1.30a及びMicrosoft Windows NT 4.0ソフトウェアにより制御)を用いて行った。このシステムは、1.5406ÅのCuKα1放射を与えるCopper X線源(45kV及び40mA)、及び固体状態Peltier冷却検出器を使用する。ビームアパーチャを、2mm及び4mmの管発散スリット及び抗散乱スリット、並びに幅0.5mm及び0.2mmの検出器抗散乱スリット及び受入スリットを用いて制御した。ステップあたり計数時間1秒で、0.03°/ステップのステップスキャンを用いて2〜35°2θのデータを回収した。9mmの直径インサートを有する、円形のScintag製トップローディングステンレス鋼性サンプルホルダーを実験に用いた。粉末をホルダー中に充填し、そしてスライドガラスでそっと押し、サンプル表面とホルダー表面が共平面性であるようにした。
DMSG等温線を、温度制御された大気圧微量天秤で集めた。約10mgのサンプルを、はかりのサンプル皿に置いた。湿度を、部屋の相対湿度(RH)から0% RHまで連続的に変化させ、次いで90% RHまで増加させ、次いで再度3% RHずつ0% RHまで減少させた。次いで、重量を2分毎に測定した。サンプル重量の変化が10分間で0.5μg未満であったときに、RHを次の標的値に進めた。Visual Basicプログラムdmsgscn2.exeを用いて、データコレクションを制御し、そしてExcel表計算ソフトに情報をエクスポートした。
表1は、化合物Iのアスコルビン酸塩、クエン酸塩、フマル酸塩、塩酸塩及びリン酸塩のデータのまとめである。HPLC分析は、塩が比較的高い純度を有するが、塩の形成過程を通じて、純度の有意な変化は誘導されなかったことを示唆した。
実施例4A. 化合物Iリン酸塩の製造
化合物I遊離塩基を用いて、リン酸塩を製造した。化合物Iリン酸塩のサンプル(ロット番号35282-CS-51)を、上述のように製造した。0.977Mリン酸4mLを、フラスコ中の遊離塩基1.095gに加え、直後にアセトニトリル4mLを加えた。懸濁液が得られた。この懸濁液を、ホットプレート上で僅かに加熱した。水40mLを加え、そして約1時間撹拌しながら加熱したが、固体は完全には溶解しなかった。固体を濾過し、そしてアセトニトリル10mLで洗浄した。PXRDにより、この固体が化合物Iのリン酸塩であることが示された。)
ロット35282-CS-51を、化合物Iリン酸塩の多形体I型と命名した。これは高い結晶化度、良好な流動性及び大きな結晶サイズを有した。化合物I遊離塩基の融点(遊離塩基多形体A型、256℃;遊離塩基多形体B型、259℃)で溶融事象が起きなかったこと、及び固体の高い融点(281〜297℃)の存在、の両方から、ロット35282-CS-51の結晶は異なる塩形態であり、そして化合物I遊離塩基ではないことが示唆された。ロットの純度は、HPLCによれば99.6%であった。
化合物Iリン酸塩(ロット35282-CS-51)のサンプル1〜2mgを10mLガラス・バイアル(風袋計量済)に移し、そして秤量した(0.1mgまで正確に)。溶媒をバイアルに段階的に、各回に溶媒0.5mLずつ加えた(核バイアルに1種の溶媒)。使用した溶媒は、バッファー(pH=2)、バッファー(pH=5)、水、メタノール、テトラヒドロフラン(THF)、アセトニトリル及びアセトンであった。各添加後に、バイアルに蓋をして振盪した。固体の溶解が視覚的に観察された。明白な溶解が観察されない場合、すぐに追加の溶媒を加えた。溶解が明白であった場合、バイアルをベンチ上に少なくとも30分間放置し、次いで溶媒の次の添加を行った。この工程を、黒色及び白色背景で結晶が見えなくなるまで繰り返した。次いで、化合物の重量を最終体積及び最後の添加前の体積で割ることにより、溶解性を一括した。溶媒10mLを添加した後で固体が残っている場合、溶解性は、最終体積で割った重量より小さい、と表した。溶媒を最初に添加した後で固体が完全に溶解した場合、溶解性は、溶媒体積で割った重量より大きい、と表した。全ての実験を室温で実施した。
実施例4Cで見られる化合物Iリン酸塩の低い溶解性は、高濃度(60〜100mg/mL、暗橙赤色)の化合物Iリン酸塩の溶液が、種々の溶媒から化合物Iリン酸塩の多形体を沈殿させるのに有利となることを示唆した。このような濃溶液を、約1Mリン酸中に化合物I遊離塩基を溶解することによって調製した。例えば、約70mgの化合物I遊離塩基は、1Mリン酸1mLに溶解することができた。しかしながら、使用する化合物I遊離塩基及びリン酸の量は、溶液の所望の濃度及びバッチサイズに依存した。沈殿反応の直後に沈殿を吸引濾過した実施例において、その後、望ましい溶液約1mLを10種のアンチ溶媒(約10mL)中に滴下して塩結晶を析出させた。これらの溶媒は、水とアセトニトリル(ANC)、エタノール、メタノール、アセトン、アセトニトリル、THF、酢酸エチル、ヘキサン、塩化メチレン(CH2Cl2)及びイソプロピルアルコール(IPA)であった。一晩又は3日間静置後に沈殿を吸引濾過した実施例において、追加の溶媒としてメチルエチルケトン(MEK)及びジオキサンを用いた。或る種の有機溶媒、例えば酢酸エチル、ヘキサン、CH2Cl2は水と混和性ではなく、そして2層の溶媒が観察された。添加後何分経っても、僅かな沈殿が界面に見られるだけであった。これらの場合、メタノール約1mLを架橋溶媒として添加して、2層間の混和性を高めた。メタノールを添加してすぐに無色有機相が黄色になったため、メタノールは混和性を高めるのに良好に作用すると考えられる。次いで、バイアルを約1分間、手で激しく振盪した。有機溶媒から沈殿した固体を、沈殿反応の直後(20分以内)及び一晩又は3日間静置後に吸引濾過し、準安定な多形体及び安定した多形体の両方を単離した。次いで、粉末を分析した。種々の固体を、発見した順に番号付けした。
実施例6A. 特性決定法
上記の多形体スクリーニング法から得られた全ての粉末を、上記実施例3で記載したようにPXRDにより分析した。新しいPXRD図形が観察された場合、補完的技術、例えば動的吸湿重量測定法(これも実施例3で記載した)、示差走査熱量測定法、熱重量分析法(必要な場合)、及び光学顕微鏡法も使用して、固体を特性決定した。
DSCデータは、DSC熱量計(TA Instruments 2920)を用いて得られた。粉末(1〜5mg)をアルミニウム製DSCパン中に充填した。アルミニウム製の蓋をパンの上部に置き、そして圧着した。圧着したパンを、対照としての空のパンと共にサンプル・セル中に置いた。特に明記しない限り、温度は30℃から10℃/分の速さで300又は350℃まで上昇させた。
高分解能分析器(TA Instrumentsモデル2950)を用いてTGA実験を行った。NT用TA Instruments Thermal SolutionsTM(バージョン1.3L)をデータ収集に用い、そしてNT用Universal Analysis TM(バージョン2.4F)をデータ分析に用いた。サンプル(5〜10mg)をアルミニウム製パン上に置き、これを加熱前に白金製秤量パン上に置いた。アルミニウム製及び白金製パンの風袋を、サンプルを装荷する前に計量した。温度を、10℃/分の速さで30℃から300℃まで直線的に上昇させた。乾燥窒素パージを用いた。
顕微鏡法は、Olympus BHSP偏光顕微鏡で行った。粉末をシリコーン油中に懸濁させ、そして顕微鏡用スライドとカバースリップの間に分散させた。観察前に、カバースリップをスライドにそっとこすりつけて、粒子がよく分散するようにした。
結果を表5にまとめた。酸性溶液をアンチ溶媒と混合してすぐに沈殿が生じた。最初、沈殿は遊離性の綿状物であった。色は、全体的に黄色又は淡橙色であった。得られた個体は粘着性であった。これらの固体の顕微鏡観察により、これらは偏光下で良好な複屈折性を有する微小晶子から成ることが分かった。9種の溶媒系から得られた固体について、少なくとも6種の異なるPXRD図形が観察された(図3参照)。この分子上のアミド側鎖は変動的であり、遊離塩基B型及びその塩酸塩中で異なる配置をとる。したがって、異なる固体形態中の分子は、立体配座の多形体でありうる。酢酸エチル、ヘキサン及びIPAから沈殿した固体のPXRD図形は同じに見えた。しかしながら、他のPXRD図形との詳細比較は、これらの3種の溶媒から得られた固体の回折シグナルが低いために困難であった。結果として、これらは新規形態とは特定されなかった。メタノールから得られた沈殿は、対照のロット35282-CS-51(I型として割り当てた)と同じであった。全ての沈殿のTGAデータは、1.7〜4.7%のレベルの残留溶媒の存在を示した。これらの固体のうち、CH2Cl2から得られたものは、結晶中に保持された溶媒を有する固体であると考えられた。TGA曲線は、約125℃の温度でサンプル重量の急激な減少を示した(図4参照)。この事象は、約125℃におけるDSCによる吸熱として記録した。更に、この粉末は、明確な形態の結晶から成り、そして自由流動性であり、他のロットの沈殿とは大きく異なる特性を有していた。粉末は、PXRDによれば中程度の結晶化度を示したが、偏光顕微鏡法により観察した場合は良好な結晶化度を示した。その他のロットは、微細な晶子から成る。これらの粉末のDSC曲線上で、サンプルをサンプル・セルに装荷してすぐに、幅広く浅い吸熱が見られた。これは、TGAにおいて加熱開始からの漸進的な重量損失としてのTGAを反映する。したがって、これらのロットについて、残留溶媒はおそらく表面上に吸着した溶媒であって、結晶格子中の溶媒ではない。
これらの結果は、表6にまとめた。溶媒中で最大3日間静置した後、新規の、ふわふわしていない橙赤色の固相が現れた。メタノールから得られた沈殿を除き、全ての有機溶媒から得られたふわふわした沈殿は変化した。これらの場合において、析出直後に沈殿した固体は明らかに準安定であり、時間をかけてより安定した固体形態(I型)に変化した。この変化は、ほとんどの溶媒系において、2時間のうちに完了したようであった。しかしながら、2種の固体形態の混合物が得られるのを避けるために、更に長い時間静置して、プロセスが確実に完結するようにした。TGA曲線は、それぞれヘキサン及びアセトニトリルから得られた個体について、約124℃及び約153℃で突然の重量損失を示し、これはDSCにおける同様の温度での吸熱と結び付けられた。したがって、これらはまた、結晶格子中に保持された溶媒を含むと考えられる。保持された溶媒の化学量論は、アセトニトリルについて約0.6であり、そしてヘキサンについて約0.14である。針状結晶は、アセトニトリルから3日間静置後に生成した。アセトニトリルを保持している固体のPXRD図形は独特であったが、一方、ヘキサン溶媒和物のPXRD図形は、それより前に同定されたCH2Cl2を保持している固体に類似していた(図3)。溶媒を保持している固体(ヘキサン及びアセトニトリル)の両方が、TGAパン上で重量を損失した。両固体の独特のPXRD図形は、対応する保持されている溶媒が加熱により除去された後で観察され(表7、図3)、これは固体からの溶媒分子の除去が、溶媒和結晶の構造変化を引き起こしたことを示す(したがって、溶媒分子は結晶格子中に存在し、単に結晶表面上に存在するのではない)。しかしながら、アセトニトリル脱溶媒和物のPXRD図形は、シグナル強度が弱かった。アセトニトリル脱溶媒和物のDSCプロフィールは、アセトニトリル溶媒和物のDSCプロフィールと比較した場合、更に2つの熱事象を74℃及び174℃において示し、一方、153℃における脱溶媒和事象は起きなかった。脱溶媒和後のサンプルの冷却は、174℃においてエネルギー変化を受ける固体を変化させ得る。
目的
癌の標的療法の開発は、分子標的への薬物の効果を直接評価する機会を提供し、そしてこれらの効果を腫瘍生物学及び薬物動態学と相関させる。これは、薬理学的/薬物動態学的関係を確立し、そして標的物質の治療的効果に関する重要な情報を提供するため、腫瘍用薬物の開発に有用となり得る。この研究の目的は、イヌ肥満細胞腫(MCT)において、進行性MCTを有するイヌ被験体において、KITリン酸化を直接的な標的阻害のマーカーとして使用し、受容体チロシンキナーゼ阻害剤である化合物Iリン酸塩の単回投与の、その分子標的KITの活性への効果を評価することであった。また、ERK1/2のリン酸化(KITシグナリングのマイトジェン活性化タンパク質キナーゼ(MAPK)下流)、化合物Iリン酸塩血漿濃度、及びc-kitの突然変異状態について研究し、これらのパラメータが化合物Iリン酸塩で処理した後のKITリン酸化状態と如何に相関するかを決定した。
化合物Iリン酸塩を、20mg分割錠で使用した。
研究設計
本研究は、再発性又は転移性の異型度II/IIIのMCTを有するイヌにおける標的調節研究を証明するものである。被験体に、化合物Iリン酸塩を3.25mg/kgで単回経口投与した。6mmのパンチ生検器具を用いて、化合物Iリン酸塩投与前及び処理の8時間後に、サンプルを腫瘍から得た。可能ならば、複数の生検を採取した。各サンプルを液体窒素中で急速冷凍し、そして分析前に−70℃で保存した。化合物Iリン酸塩の血漿濃度を分析するための血液サンプルは、腫瘍生検と同時に得た(以下参照)。
血液サンプルを頸静脈から採取し、そしてred-top血清回収用真空ガラス管に入れた。試験片を室温で維持し、凝固させ、10分間、4℃で1500rpmで遠心分離し、低温バイアルに移し、そして分析まで血漿を−70℃で凍結させた。簡単には、血漿サンプル(20μl)又はイヌ血漿中の化合物Iリン酸塩標準を、96-ウェルポリプロピレンプレート(Orochem Technology、Westmont、IL)において、DL−プロプラノロール塩酸塩(内部標準)を含むメタノール(200μl)と混合した。プレートを1分間ボルテックス混合し、そしてサンプルを4000rpmで10分間遠心分離した。この上清10μlをLC/MS/MSシステムに注入し、BataBasic C-18 (5μm、100×4.6 mm)逆相高速液体クロマトグラフィーカラム(Keystone Scientific、Foster City、CA)上で分離させた。各イヌ血漿サンプル中の化合物Iリン酸塩及び内部標準の量は、0.2〜500ng/mlの範囲の既知の量の化合物を用いて作成した標準曲線に基づいて定量化した。
サンプルの大部分について、TRIzol (Invitrogen、Carlsbad、CA)を用いて、製造元の使用説明書に従ってRNAを抽出した。次いで、dNTP、ランダムプライマー、5X First Strand Buffer、0.1M DTT及びSuperscript Taq ポリメラーゼ(全てPromega (Madison、WI)製)を用いて、RNAからcDNAを調製した。cDNAを、各サンプルについて定量化した。サンプルを維持するために、ゲノムDNAを、以前に記載されたように調製した(Downing, S., Chien, M. B., Kass, P. H., Moore, P. F., 及びLondon, C. A. Prevalence and importance of internal tandem duplications in exons 11 and 12 of c-kit in mast cell tumors of dogs. Am. J. Vet. Res., 63: 1718-1723, 2002;これは参照によりその全体が加入される)。いずれの反応についても、PCRは、94℃(1分)、59℃(1分)及び72℃(1分)から成るサイクルを40回実施し、そして反応の終わりに5分、72℃で伸張させた。イヌC2肥満細胞系から調製したc-kit cDNA及び健常なイヌ小脳から調製したcDNAを、対照として使用した。
腫瘍生検を液体窒素中で凍結させ、そしてその後、液体窒素で冷却した低温乳鉢及び乳棒を用いて粉砕し、次いで使用時まで−70℃で保存した。KITの分析のために、粉砕した腫瘍をホモジナイズし、溶解し、そして以前に記載されたようにして、KITに対するアガロース結合抗体(SC-1493AC;Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA)を用いて、出発腫瘍溶解物1mgから免疫沈降した(Abrams, T. J., Lee, L. B., Murray, L. J., Pryer, N. K., Cherrington, J. M. SU11248 inhibits KIT and platelet-derived growth factor receptor beta in preclinical models of human small cell lung cancer. Mol. Cancer Ther. 2: 471-478, 2003;これは参照によりその全体が加入される)。複数の生検を使用した場合、別個の生検を用いて、免疫沈降/ウェスタン・ブロット分析を繰り返し実施した。各サンプル中のリン酸化KITの量は、マウスKITのホスホチロシン719(これは、イヌKITのチロシン721に対応し、そして自己リン酸化部位であり、そしてしたがってKITキナーゼ活性の代替である)に対する抗体(3391;Cell Signaling Technology (Beverly, MA)製)を用いて、ウェスタン・ブロットにより決定した。総KITの分析のために、ブロットをストリップし、再ブロックし、そしてKITに対する抗体(A-4542;DAKO Corp. (Carpinteria, CA)製)で再プローブした。p42/44 ERKの分析のために、KIT分析で使用したものと同じ腫瘍溶解物を、リン酸化-Thr 202/Tyr 204 ERK1/2に対する抗体(9101B;Cell Signaling Technology)を用いたウェスタン・ブロットによりプローブし、そして次いで、ストリップし、そして総ERKに対する抗体(9102;Cell Signaling Technology)で再プローブした。KIT及びERK1/2の両方について評価可能な腫瘍生検対を、検出可能な総タンパク質が該対の両方の生検中に存在するものと考えた。標的調節を、JM状態及び血漿濃度に対して盲である3人の観察者により目測でスコア付けした。処理後に採取した生検サンプル中の総タンパク質シグナルに対するリン酸化タンパク質シグナルの割合が、処理前の生検と比べて≧50%減少している場合を、標的調節について陽性と記録し、一方、減少が<50%である場合を陰性と記録した。
化合物Iリン酸塩の単回経口投与後にKITチロシンリン酸化が減少するかどうかを決定することを第一の目的として、14匹のイヌをこの臨床研究に登録した。KITチロシンリン酸化を、KITキナーゼ活性の代替として作用する、KITにおける自己リン酸化部位に対するリン酸化特異抗体を用いて評価した。更に、c-kit JM突然変異状態(ITD+又はITD-)を、ベースライン腫瘍生検から決定し、そして化合物Iリン酸塩の血漿濃度を投与の8時間後に測定し、これらのパラメータをKITリン酸化の阻害と相関させた。14匹中11匹のイヌが、KIT標的調節について評価可能であった。評価不可能と考えられる3匹のイヌは、一方又は両方の生検中で総KITタンパク質が検出不可能であるか、又は著しく減少しており、したがって、標的調節についてスコア付けすることができなかった。該研究に登録された全てのイヌについてのデータを表8にまとめた。
この相関研究は、イヌMCTにおける、単一の臨床的有効用量の化合物Iリン酸塩のKITリン酸化に対する効果、及び次いでMAPKを介するシグナリングに対する影響を研究することにより、比較可能な臨床集団における標的調節を調べるように設計した。この研究において得られた化合物Iリン酸塩の血漿濃度は、前臨床薬物動態学研究に基づき予測されたCmaxの近くで測定され、そして化合物Iの有効用量及び投薬計画を調べる第1相臨床研究において測定された薬物レベルと一致した(表8)。
目的
術後に再発性の重度疾患を有する、クライエントが所有する動物において、肥満細胞腫の治療用の化合物Iリン酸塩経口錠剤の効果は、マスキングした陰性対照研究において評価した。この研究は、改変した(RECIST)反応基準を用いて、疾患反応に対し、3.25mg遊離塩基当量(FBE)/kg体重での化合物Iリン酸塩の1日おきの投与を評価した。肥満細胞腫におけるc-kit突然変異の有無は、この研究において共変量として評価した。方針を決定するために、この研究を6週間続けた。
Claims (17)
- 5-[5-フルオロ-2-オキソ-1,2-ジヒドロ-インドール-(3Z)-イリデンメチル]-2,4-ジメチル-1H-ピロール-3-カルボン酸 (2-ピロリジン-1-イル-エチル)-アミドである塩基の塩形態であって、クエン酸塩及びリン酸塩からなる群より選択される塩形態、並びにその溶媒和物及び多形体。
- 分子式がC22H25FN4O2・H3PO4であり、そして融点が約285〜約290℃である請求項2記載の塩形態。
- CuKα1放射(波長=1.5406オングストローム)を用いて得られた20.8、24.5、25.9及び27.0度(±0.1度)の2θ角で現れるピークを含む粉末X線回折スペクトルを有する請求項2記載のリン酸塩の多形体(1型)。
- 分子式がC22H25FN4O2・C6H8O7であり、そして融点が約178〜約183℃である請求項5記載の塩形態。
- CuKα1放射(波長=1.5406オングストローム)を用いて得られた9.1、9.4、14.2、25.4及び26.8度(±0.1度)の2θ角で現れるピークを含む粉末X線回折図形を有する請求項5記載の塩形態。
- 請求項2記載のリン酸塩、請求項5記載のクエン酸塩、又はそれらの溶媒和物若しくは多形体、及び医薬として許容し得る担体又は賦形剤を含有する医薬組成物。
- タンパク質キナーゼを請求項2記載のリン酸塩、請求項5記載のクエン酸塩、又はそれらの溶媒和物若しくは多形体と接触させることを含む、該タンパク質キナーゼの触媒活性の調節方法。
- タンパク質キナーゼが、受容体チロシンキナーゼ、非受容体タンパク質チロシンキナーゼ、及びセリン/トレオニンタンパク質キナーゼからなる群より選択される、請求項9記載のタンパク質キナーゼ。
- 生物に治療有効量の請求項8記載の医薬組成物を投与することを含む、生物におけるタンパク質キナーゼ関連障害の予防方法又は治療方法。
- タンパク質キナーゼ関連障害が肥満細胞腫又は肥満細胞症である請求項11記載の方法。
- (a) 化学量論的量のリン酸を、溶媒又は溶媒混合物を含む溶液中の塩基に導入し;
(b) 溶液からリン酸塩を結晶化させ;そして
(c) 溶媒溶液からリン酸塩結晶を分離すること;
を含む、請求項1記載の塩基のリン酸塩結晶の製造方法。 - (a) リン酸塩を、溶媒又は溶媒混合物を含む溶液に導入し;
(b) 場合により、該溶液に架橋溶媒を添加し;そして
(c) 溶媒溶液から多形体結晶を分離すること;
を含む、請求項2記載のリン酸塩の多形体の製造方法。 - 工程(a)の溶媒がメタノールを含む、請求項14記載の方法。
- (a) 化学量論的量のクエン酸を、溶媒又は溶媒混合物を含む溶液中の塩基に導入し;
(b) 溶液からクエン酸塩結晶を結晶化させ;そして
(c) 溶媒溶液からクエン酸塩結晶を分離すること;
を含む、請求項1記載の塩基のクエン酸塩結晶の製造方法。 - 異常なPK活性が仲介する疾患の治療に有用な医薬の製造における、請求項2記載のリン酸塩、請求項5記載のクエン酸塩、又はそれらの溶媒和物若しくは多形体の使用。
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