JP2006526774A - テラヘルツ放射線を用いた定量分析の方法および装置 - Google Patents

テラヘルツ放射線を用いた定量分析の方法および装置 Download PDF

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Abstract

試料を定量的に分析する方法であって、25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射するステップと、前記試料の周波数領域波形を得るため、前記試料から反射されたおよび／または前記試料を透過した放射線を検出するステップと、分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定めるステップと、前記区画から試料の成分濃度に関する値を得るステップと、を有する方法。

Description

本発明は、試料の各種成分濃度に関する情報を得るための、20GHzから100THzの範囲の放射線を使用する分析方法および／または装置に関する。より詳しくは、50GHzから84THzの周波数範囲の放射線が使用され、特に100GHzから50THzの周波数範囲の放射線が使用される。前述の周波数範囲は、一般にテラヘルツ放射線と呼ばれる。
近年ケモメトリック技術によって、試料のスペクトルから試料の成分濃度を得ることができるようになっている。そのような技術では、例えばいわゆる近赤外（NIR）スペクトル等、試料の分子内励起によって生じるスペクトルだけを解析することに注力されている。試料の成分濃度は、ビア−ランバートの法則を用いて定めることができることが明らかとなっている：
Figure 2006526774
 ここで、Aλは周波数の関数としての吸光度、ελは吸収係数、bは試料を通る光路長、Ｃは濃度である。
試料が2以上の成分を含む場合、ビア−ランバートの法則によって、2成分による寄与は、一次の関係で足し合わされるため、2成分の試料では、吸光度は：
Figure 2006526774
 となる。
添え字’1’および’2’は、それぞれ第1の成分および第2の成分を表している。濃度Ｃおよび光路長bは、全ての波長で一定のままであるが、吸光度および吸収係数は、波長が異なれば変化する。従って単純なモデルでは、各種波長での吸光度を測定することによって、第1および第2の成分の濃度を評価することが可能となる。この方法は、分子内結合の励起によって生じる特徴的なスペクトル部分の研究によって、試料内の分子濃度を定める際に既に使用されている。
本発明では、テラヘルツ放射線を利用して、試料の各種成分濃度を定量的に分析する方法および装置を提供することを課題とする。
本発明の発明者は、驚くべきことに、ケモメトリック技術を利用することによって、例えば分子間励起等の非分子内励起によって生じるスペクトル特性から、濃度データが得られることを見出した。分子間励起は、分子自身の内部での励起とは異なり、隣接分子との相互作用によって生じる。従って、これらの複雑な分子間相互作用から、試料の成分濃度についての信頼性のある指標が得られることは驚くべきことである。また例えば回転励起等、他の種類の非分子内励起を利用することができ、これは気体の研究に利用できることが見出されている。
従って本発明の第1の態様では、試料を定量的に分析する方法であって、
25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射するステップと、
前記試料の周波数領域波形を得るため、前記試料から反射されたおよび／または前記試料を透過した放射線を検出するステップと、
分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定めるステップと、
前記区画から試料の成分濃度に関する値を得るステップと、
を有する方法が提供される。
これらのスペクトル特性が得られる分子間励起は、個々の分子間の励起、または光子振動を含む、大きな結晶もしくは多結晶構造内での励起であっても良い。また回転励起等の非分子内励起が使用されても良く、これは気体の分析の場合、特に有益である。
前述の励起のため、100GHzから5THzの範囲の放射線が使用されることが好ましい。
本発明は、いかなる種類の試料に使用されても良い。例えば本発明は、試料の2または3以上の成分の相対濃度の定量に使用しても良く、2または3以上の成分は、完全に異なる分子であっても、同じ分子の多形体もしくは擬似多形体であっても良い。
多形体または同素体は、同じ元素または分子で結晶配列が異なるものの総称である。2つの多形体または同素体の古典的な例は、グラファイトとダイヤモンドであり、これらはいずれも炭素の多形体である。グラファイトと炭素は、異なる機械的、電気的および化学的特性を有し、両者は、物理的外観から容易に区別することができる。
前述のように発明者は、分子間励起等の非分子内励起によって生じるスペクトル特性を同定することによって、試料内の2または3以上の分子多形体もしくは擬似多形体の状態を識別することができることを示している。発明者は、分子間励起等の非分子内励起によるスペクトル特性のケモメトリックな解析を行うことによって、試料内の一つの多形体量を、試料分子の別の多形体または擬似多形体の量に対して定めることができることを見出した。従って試料には、少なくとも2種類の多形体のまたは擬似多形体の状態を構成することが可能な分子が含まれても良い。
同分子の2または3以上の多形体を含む試料を分析する場合、2または3以上の多形体が存在する、少なくとも一つの関心区画を分析領域として選定すること好ましい。
多形体を示す、あるいは多形体を示すと予想される、薬学分野での成分の一例は、AG−337、アンピシリン、アンドロスタノロン、アスパルテーム、ベノキサプロフェン、カプトプリル、カルバマゼピンアンヒドレート、カルバマゼピンジヒドレート、カルボ環状化合物、セファクロールジヒドレート、セファマンドールナファート、セファゾリン、セフェピム2塩酸、クロルクロパミド、シメチジン、水素化合物、酢酸コルチゾン、シクロペンチアジド、メシル酸デラビルジン、ジフルニサル、1，2−ジヒドロ−6−ネオペンチル−2−オキソニコチン酸、11−α−ジメチル−3−ヒドロキシ−4−ピリドン、塩酸ジフェンヒドラミン、ジリスロマイシン、ジナトリウムクロドロネート、DuP747、エリスロシン、β−エストラジオール、フルコナゾール、フルシノロンアセトニド、p−ホルミル−trans−桂皮酸、フォシノプリルナトリウム、フロセミド、グリブライド、グリシン、グリセオフルビン、インドメタシン、L-660，71、乳糖、ロサルタン、ルフェヌロン、メフロキン塩酸、4’−メチル−2’−ニトロアセトアニリド、5−メチル−2−｛（2−ニトロフェニル）アミノ｝−3−チオフェンカルボニトリル、MK−571、MK−679、モフェブタゾン、ナビロン、ネドクロミルマグネシウム、ネオテーム、ニカルジピン塩酸、ニモジピン、オキシフェンブタゾン、パラセタモール、パロキセチン塩酸、フェニルブタゾン、プレドニゾロンtert-ブチルアセテート、ラニチジン塩酸、RG−12525、サルブタモール、SC−25469、SC−41930、スピロノラクトン、SQ−33600、スルファメトキサゾール、サルファプロキシリン（Sulphaproxiline）、スルファニルアミドおよびテストステロンである。
前述のように、分子間励起等の非分子内励起によって生じるスペクトル特性は、分子が多形体を示すかどうか、あるいは錠剤内に含まれるかどうかとは無関係に、活性成分濃度の定量評価に使用することができる。従って試料は、活性成分と、少なくとも一つの賦形剤とを含む錠剤であることが好ましい。
試料は、薬剤に限定されず、前述の方法は、例えば爆発性物質等の非薬剤試料の成分濃度の定量に使用しても良い。セムテックス（semtex）Hは、RDXとPETNの2つの結晶の混合物である。薬剤の場合と同じ方法を用いてそのような試料を分析して、成分濃度を定量することができる。
時には最大値および／または最小値等の、被分析成分による顕著なスペクトル特性を含む領域を、関心区画として定めることが好ましい場合がある。
例えば時間とともに薬剤中の活性成分が劣化し、多形体の構造が変化するような相変化が生じる場合がある。このような劣化は、時々例えば、大気およびより正確には水蒸気等の薬剤が晒される雰囲気によって引き起こされる。そのような劣化の発生を回避するため、しばしば薬剤は、保護パッケージ化されて提供される。
パッケージの気密性が低下し始めると、パッケージ内に空気および蒸気が侵入する。このような場合、前述の方法を用いて蒸気量をモニターすることにより、パッケージの状態を確認することができる。本方法は、パッケージ内の水分または他の蒸気の濃度のモニターに利用されても良い。また本方法は、パッケージ内のいかなる有機または無機溶媒の侵入のモニターに利用されても良い。
薬剤をパッケージ内に設置する場合、薬剤は、錠剤、カプセルまたは他の形態であっても良く、通常パッケージ内のシール材と薬剤との間には、ある程度の自由空間が生じる。一般にこの空間は、「ヘッドスペース」と呼ばれる。
前記ヘッドスペースで反射されたまたは前記ヘッドスペースを透過した放射線が解析されることが好ましい。気体濃度分析の場合、特に回転励起による特性が解析されることが好ましい。
また放射線は、パッケージを透過するため、パッケージ内に含まれる薬剤または他の試料の濃度を分析することが可能である。従ってパッケージ内の試料の分析と、パッケージの密閉性の確認の両方を、同時に実施することが可能である。
放射線は、連続波（CW）放射線であっても良いが、パルス放射線であることが好ましい。
スペクトルが得られれば、このスペクトルから濃度を得ることができる。解析は、スペクトル内のあるピーク高さを使用して行っても良く、あるいはスペクトルのある部分の面積を使用しても良い。
解析の前に、ある特性を助長させるため、さらにはより精度の高い濃度測定を行うため、スペクトルに対して所定の操作を行っても良い。
本発明者は、分子間励起または非分子内特性による特性解析の際に、スペクトルの導関数を得ることが特に好ましいことを見出した。一次または二次の導関数のいずれかを用いることが好ましい。
またスペクトルからスペクトルの「ベースライン」を除去して、より精度の高い濃度読み出しを行っても良い。「ベースライン」またはバックグラウンドは、例えばスペクトルシフト法等の多くの方法によって除去され、これによりｙ軸の最小値がゼロになる。あるいは別の方法として、スペクトルに対して直線フィッティングを行い、その後スペクトルからこの結果を差し引いても良い。さらに、照合試料を用いてバックグラウンド信号を測定した後、このバックグラウンド信号を測定データから差し引いて、ベースラインを除去しても良い。
さらにスペクトルは、規格化しても良い。
第2の態様では、本発明によって、25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線の利用であって、
密閉パッケージ内の気体量を定めるため、
25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射するステップと、
前記試料の周波数領域波形を得るため、前記パッケージから反射されたおよび／または前記パッケージを透過した放射線を検出するステップと、
分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定めるステップと、
前記区画から前記パッケージ内の気体濃度に関する値を得るステップと、
が行われる、放射線の利用が得られる。
第3の態様では、本発明によって、25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線の利用であって、
薬剤の成分量を定めるため、
25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射するステップと、
前記試料の周波数領域波形を得るため、前記薬剤から反射されたおよび／または前記試料を透過した放射線を検出するステップと、
分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定めるステップと、
前記区画から薬剤の成分濃度に関する値を得るステップと、
が行われる、放射線の利用が得られる。
第4の態様では、本発明によって、試料を定量的に分析する装置であって、
25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射する光源と、
前記試料の周波数領域波形を得るため、前記試料から反射されたおよび／または前記試料を透過した放射線を検出する検出器と、
分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定める手段と、
前記区画から試料の成分濃度に関する値を得る手段と、を有する装置が提供される。
検出器は、THz放射線の直接式検出器であっても、THz放射線を読み出しの容易な信号に変換するタイプの検出器であっても良い。
例えば検出器は、プローブビームおよびTHzビームの照射時に、プローブビームの偏光が回転するように構成された、非線形結晶を有しても良い。プローブビームの周波数は、容易に測定される周波数であっても良い（例えば近赤外線）。このような、いわゆる「ACポッケルス」効果を示す通常の結晶は、GaAs、GaSe、NH4H2PO4、ADP、KH2PO4、KH2AsO4、石英、AlPO4、ZnO、CdS、GaP、BaTiO3、LiTaO3、LiNbO3、Te、Se、ZnTe、ZnSe、Ba2NaNb5O15、AgAsS3、淡紅銀鉱、CdSe、CdGeAs2、AgGaSe2、AgSbS3、ZnS、DAST（4−N−メチルスチルバゾリウム）等の有機結晶である。これらの種類の検出機構は、通常「電気光学サンプリング」またはEOSと呼ばれている。
別の方法として、検出器は、いわゆる光伝導性検出器であっても良い。この場合、検出器は、低温成長GaAs、砒素注入GaAsまたはサファイア上の放射線損傷Si等の光伝導性材料を有する。電極組は、光伝導性材料表面に例えばボウネクタイ配置または伝送線配置で提供される。光伝導性材料が、反射放射線およびプローブビームによって照射されると、2つの電極間に電流が流れる。この光電圧電流は、THz信号の大きさの指標となる。
THz放射線を直接発生させることも可能ではあるが、最も効率的なTHz波は、ポンプビームをTHzビームに変換することによって得ることができる。この場合、光源は、周波数変換素子と、ポンプビームの光源とを有する。
ポンプビームは、Ti：サファイアYb：Erドープファイバ、Cr：LiSAF、Yb：シリカ、Nd：YLF、Nd：ガラス、Nd：YAG、Yb：BOYS、Yb：リン酸塩ガラス、Yb：GdCOB、Yb：YAG、YbKGd(WO4)2またはアレキサンドライトレーザによって供給されても良い。
周波数変換素子には、多くの選択肢がある。例えば、周波数変換素子は、ポンプビームによる照射に応じて、放射線ビームを放射するように配置された非線形素子を有しても良い。ポンプビームは、少なくとも2つの周波数成分を含み（または異なる周波数を有する2つのポンプビームが使用され）、非線形素子は、一つのポンプビームまたは2つのポンプビームの、少なくとも2つの周波数とは異なる周波数のビームを放射するように配置される。通常非線形素子は、GaAsまたはSi系の半導体である。より正確には、結晶構造が使用される。別の例として、以下の材料が考えられる：NH4H2PO4、ADP、KH2PO4、KH2AsO4、石英、AlPO4、ZnO、CdS、GaP、BaTiO3、LiTaO3、LiNbO3、Te、Se、ZnTe、ZnSe、Ba2NaNb5O15、AgAsS3、淡紅銀鉱、CdSe、CdGeAs2、AgGaSe2、AgSbS3、ZnS、GaSeまたはDAST（4−N−メチルスチルバゾリウム）等の有機結晶である。
THz領域の周波数を有する放射ビームを生成するため、一つのまたは複数のポンプビームの周波数は、0.1×1012Hzから5×1014Hzの間にあることが好ましい。
別の例では、周波数変換素子は、光伝導性エミッタであり、このエミッタは、低温成長もしくは砒素注入GaAsまたはサファイア上の放射線損傷Si等の、光伝導性材料を含む。
電極は、双極子配置、ダブル双極子配置、ボウネクタイ配置または伝送線配置等の、いかなる形状であっても良く、電極は、光伝導性材料の表面に設置される。少なくとも2つの電極が設けられる。電極間へのバイアス印加と、少なくとも2つの異なる周波数成分を持つポンプビームの照射とによって、一つのまたは複数のポンプビームの、少なくとも2つの周波数成分とは異なる周波数を持つ放射線ビームが放射される。
P−i−nエミッタが、光源として使用されても良い。これらは、単パルスレーザ（パルス長約10fs、波長約800nm）で照射される光ダイオードである。これらのエミッタでは、20THzまでの周端数での放射が可能である。
複数の周波数を持つパルスが、試料内を通って検出器に到達する場合、試料の周波数依存性応答のため、各種周波数は、検出器に同時には到達しない。時間に対する検出放射線の振幅測定によって、時間領域信号を得ることができる。このため、走査遅延線がプローブまたはポンプビームの光路に導入されることが好ましい。遅延線は、パルスの全長にわたって走査がなされるように配置される。この時間領域スペクトルは、スペクトルをフーリエ変換することによって周波数領域スペクトルに変換される。
以下、非限定的な好適実施例を参照して本発明を説明する。
図1には、本発明の方法を実行する際に使用される装置を示す。
本装置は、超短パルスレーザ21を有し、このレーザは、例えばaTi：サファイアYb：Erドープファイバ、Cr：LiSAF、Yb：シリカ、Nd：YLF、Nd：ガラス、Nd：YAG、Yb：BOYS、Yb：リン酸ガラス、Yb：GdCOB、Yb：YAG、YbKGd(WO4)2またはアレキサンドライトレーザである。このレーザ21は、放射線23のパルスを放射し、この各放射線は、複数の周波数を有する。このパルスは、第1のミラー25と第2のミラー27とによって反射され、ビームスプリッタ29の方に誘導される。ビームスプリッタは、ビームをポンプパルス31と、プローブパルス33とに分割し、ポンプパルスは、試料の照射に使用され、プローブパルスは、検出時に利用される。
ポンプパルス31は、第1の走査遅延線35に導入される。最も簡単な形態の走査遅延線37は、ビームを180゜反射する際に援用される2つのミラーで構成される。次にこれらのミラーは、素早く後方および前方に走査され、ポンプパルス31の光路長が変化する。次に第1の走査遅延線からの出力ポンプパルスは、ミラー37によって放物面ミラー43の方に誘導される。
放物面ミラー43は、ポンプパルスを光源の方に誘導し、この光源は、周波数変換素子とボウネクタイエミッタを有する。周波数変換素子は、入射放射線と、入力周波数の差分、すなわちいわゆる差分周波数発生、によって生じる出力放射線とを混合するように配置される。この技術は、独国特許出願第GB2347835号に詳しく示されている。
次に出力は、第2の放物面ミラー45によって第3の放物面ミラー47の方に反射され、このミラー47によって、放射線は試料49の方に誘導される。試料は、照合試料51と置き換えても良く、これにより、最終結果からバックグラウンド特性を除去することが可能となる。試料49を透過した放射線は、次に第4の放物面ミラー53によって集光され、さらに放物面ミラー55との組み合わせによって、プローブビームと結合される。
結合用放物面ミラー55は、ある開口の放物面表面を有する。検出放射線は、放物面表面によって直接集光され、放物面表面の開口を通って伝送されるプローブビーム33と結合される。次に結合ビームは、電気光学サンプリング検出ユニット57に搬送される。この詳細は、独国特許出願第GB2347835号に詳しく示されている。
ポンプビーム31との再結合の前に、プローブビーム33は、ミラー59によって第2の走査遅延線61の方に誘導される。この遅延線は、第1の走査遅延線35と同様に作動する。次に出力されたプローブビーム33は、第1のプローブビームミラー63で反射され、第2のプローブビームミラー65と、第3のプローブビームミラー67とによって、プローブビーム放物面ミラー69の方に誘導される。次に放物面ミラーは、プローブビームを再結合放物面ミラー55の開口に誘導し、ポンプビームが再結合される。
試料の位置では、ポンプパルスの光路に時間遅延が生じる。この遅延は、試料の吸収係数と、屈折率の両方に依存する。EOS検出信号を得るため、プローブビームの周波数成分は、ポンプビームの周波数成分と同調させる必要がある。第1および第2の走査遅延線の差異によって、プローブビームおよび／またはポンプビームの位相は、ポンプビームおよび／またはプローブビームに対して走査され、これにより試料を通過する各周波数成分の遅延時間の測定が可能となる。
図1の装置では、ポンプビームとプローブビームは、ガラスレンズではなく、放物面ミラーを用いて集束される。これは、ガラスレンズでは、ポンプビーム、プローブビームおよび生成したTHz放射線が分散されてしまうためである。従って放射線が、試料以外のものを透過することができないように設計されたシステムが得られるという利点が得られる。
図2には、ｘ軸に沿ったテラヘル単位の周波数に対する任意単位のｙ軸の吸光度のプロットによって構成されるスペクトルを示す。図には、未知の成分「Ｂ」の多形体Iと、成分「Ｂ」の他の多形体IIの、2つのスペクトルが示されている。多形体Iの軌跡は、2THzで最大となる。このデータは、図1に示したタイプの測定装置によって得られた生データである。
図2に示す2つのスペクトルでは、同じ成分の2つの多形体のスペクトル間に、大きな差異が認められる。次にこれらの2つのスペクトルの差異を用いて、錠剤中の2つの多形体の相対濃度が算出される。
本好適実施例では、図2の得られたままのスペクトルから定量情報を抽出するため、図3に示すように、2つのスペクトルが微分される。2つの微分スペクトルの差異は、図2の2つの生データのスペクトルに比べて、より明確になっている。
図4には、図2および3の2つの多形体と、賦形剤との混合物を含む複数の錠剤についての、x軸の波数（cm-1）に対するy軸の吸光度のプロットによって得られた複数のスペクトルのプロットを示す。x軸は、33.333で除することによってテラヘルツ単位に変換できる。
錠剤に使用される賦形剤は、乳糖とセルロースである。0.51THz（17cm-1）、1.2THz（40cm-1）および1.35THz（45cm-1）でのスペクトル特性は、乳糖によるものである。セルロースは、図に示す範囲では、顕著なスペクトル特性を示さない。
図４に示す錠剤中の多形体IとIIの量についての定量データを得るため、分子間励起によって生じるスペクトル特性に着目して、ケモメトリック解析が行われる。
ブルカーオプティック社（Bruker Optic GmbH）によって市販されているケモメトリック解析パッケージ、OPUS−NTクアントを使用してスペクトル解析を行った。このソフトウエアでは、選択周波数範囲内でのピーク高さおよび／または曲線内の面積を用いることによって、選択周波数範囲の典型的な一つの図を得ることができる。次に部分最小二乗フィティング法によって、代表的な定量値を得ることができる。
まず、組成が既知の試料を用いてケモメトリック解析を行い、校正プロットを作成する。図5には、濃度が既知の多形体IIを含む複数の試料についての、ケモメトリック解析パッケージを用いて計算された、多形体IIの校正データのプロットを示す。次に、各スペクトルから得られた値がｙ軸にプロットされ、各試料内の多形体IIの真の濃度がｘ軸にプロットされ、校正プロットが得られる。さらにデータに対して直線フィッティングが行われる。
校正モデルを検証するため、二乗平均平方根誤差予測（RMSEE）と、決定係数（R2）が算出される。差分は、真のC0iとフィット値Ciの間の差である。従って平方根誤差の合計（sse）は、これらの値の二乗総和であり、
Figure 2006526774
 となる。
次にsse、試料数Nc、データのフィッティングに使用される部分最小二乗（PLS）ベクトルのランクまたは数Hを用いて、二乗平均平方根誤差予測（RMSEE）が計算される。
Figure 2006526774
 決定係数（R2）は、真の成分値に含まれる分散の百分率を表し、回帰の際に作成される。R2は、フィッティング濃度値が真値に近づくと100％に近づく。
Figure 2006526774
 濃度を示す値を定めるため、スペクトルの一つまたは複数の周波数範囲が定められる。図5の校正プロットを作成するため、53.9−49.3cm-1（1.62−1.48THz）、36.6−32.2cm-1（1.09−0.97THz）および23.9−19.0cm-1（0.71−0.57THz）の範囲のスペクトルが解析された。図3からわかるように、これらは、多形体Iおよび多形体IIの存在によって大きな差異が生じるスペクトル領域である。またこれらの領域は、図4に示す乳糖の大きなスペクトル特性とは一致しない。
次に校正プロットの精度を確認するため、図5の校正プロットの検証が行われる。前述の校正試料のときのように、濃度が既知の多形体IIを含む予備試料を分析し、校正データに対してプロットし、校正プロットの精度を評価し、その妥当性を評価する。検証データは、図6に示されている。
具体的には、クロス確認の操作中、得られたモデルをクロス確認の二乗平均平方根誤差に対して評価し、これを
Figure 2006526774
 と定義する。ここで、CiおよびC0iは、評価組のi番目の試料の予想濃度と真の濃度であり、Ncは、試料の全数である。クロス確認評価のため、データ組から一つのスペクトルが除去され、他のスペクトルを用いて、不足スペクトルの値が予測される。多くの異なる多変量構成モデルが研究されており、使用PLSベクトルのランクまたは数は、使用プログラムおよびスペクトル範囲によって自動で変化し、あるいはデータの事前処理ステップによって変化する。
図7には、多形体Iと賦形剤とを含む複数の錠剤における、波数cm-1に対する吸光度プロットを示す。x軸をTHz周波数に変換するには、この値を33.333で除する必要がある。
図7のスペクトルでは、錠剤中の多形体Iの百分率は、0％から100％の間で変化した。また賦形剤濃度は、これに従って変化した。使用賦形剤は、乳糖とセルロースである。0.51THz（17cm-1）、1.2THz（40cm-1）および1.35THz（45cm-1）での特性は、乳糖によるものである。セルロースは、本範囲では顕著な吸光度特性を示さない。
図8には、図7のスペクトルから得られた多形体Iの計算データのプロットを示す。このデータは、図5を参照して示した前述の方法と同様の方法で処理されている。スペクトルの一次導関数は、39.06−13.67cm-1（1.17−0.41THz）の範囲で入手される。
図9には、図8の校正プロットの検証結果を示す。図から、5％以下の濃度では、正確なデータが示されていることがわかる。今日の薬剤は、少ない投与錠剤でより大きな効き目が得られるようになってきており、薬剤は、全剤形のうちわずかの割合を占めるに過ぎない。従って図9の結果は、本発明の方法を用いて、低投与錠剤中の薬剤量を高精度で検出できることを明確に示している。
多形体I等の活性成分の濃度定量に加えて、スペクトルを解析して、乳糖のような賦形剤の濃度同定を行うこともできる。
図10には、図7の乳糖のスペクトル特性解析によって得られる校正プロットを示す。図11は、図10の校正プロットの妥当性を示すプロットである。
固体分析の場合と同様に、本発明を用いて気体、固体または他の液体媒体中の液体濃度、あるいは液体の存在を分析することができる。薬剤は、時折大気中の水蒸気に触れると劣化するため、しばしば乾燥剤を入れてまたは窒素ガスを充填してシールされる。その後密閉状態が悪くなると、水蒸気がパッケージに侵入する。
図12には、第1の水分子11と第2の水分子13から理論的に生じ得る励起を示す。
図12では、分子11および13の酸素原子と水素原子の間に、分子内結合15が生じる。通常これらの結合は、赤外領域の周波数で振動する。
分子間相互作用による振動は17で示されており、この分子間結合は、2つの分子11と13の間の水素結合であると考えられている。
ある想定し得る回転励起を19で示すが、分子は他軸（図示されていない）の周りを回転しても良い。
前述の非分子内励起、すなわち分子間振動および回転の励起はいずれも、テラヘルツ領域の周波数で励起される。
液体としての純水のスペクトルは、著しく無特徴化され、分子間振動および回転の励起によって、徐々に増大するバックグラウンドを示す。水蒸気のスペクトルにおいては、回転の励起によって、明確な特徴が現れる。これらは、自由分子の回転によるものであると考察される。
例えば密閉されたパッケージ内の水蒸気濃度を分析するため、回転励起による特徴が解析される。
図13には、水蒸気の場合の、0.3から1.5THzの範囲における周波数に対する吸光度のスペクトルを示す。スペクトル線は、NASAジェット推進室のウェブサイトhttp://spec.jpl.nasa.govからのデータを使用して、各種回転遷移に割り当てられたものである。
次に複数の試料ボトルが調製された。各試料ボトルは、異なる湿度に調製された後、密閉された。調製時の湿度は、従来の方法のように塩水を用いて一定とした。
各試料のスペクトルは、図1の装置を用いて測定した。スペクトルに対して異なる2種類の解析を実施して、校正プロットのデータを得た。第1の「モデル」では、83乃至75cm-1（2.5乃至2.3THz）と、67乃至35cm-1（2.0乃至1.0THz）の間で、スペクトルの二次導関数を算出した。第2のモデルでは、データ点を通る直線フィッティングによって得られた結果をスペクトルから差し引くことにより、スペクトルからベースラインを排除した。次にベースラインを差し引いたデータから、74から23cm-1（2.2から0.7THz）の範囲にわたって一次導関数を算出した。
図14には、モデル1を用いて、湿度が既知の密閉試料から得られた校正プロットを示す。図15には、図14の校正データの検証結果を示す。検証は、一つの試料を除く全ての試料を用いて校正プロットを作成し、次にこの除かれた試料を用いてクロス確認データを得ることによって実施した。
次に、湿度を変え、空気、酸素または窒素から選定されたいずれかの気体を充填した、別の複数の試料を調製した。これらの気体は、他の気体の存在下での水分量を定める試験のために添加した。他の複数の試料についての波数cm-1に対する吸光度のプロットは、図16に示されている。
次にモデル1とモデル2を用いて、各スペクトルに対してケモメトリック解析が実施された。各スペクトルから得られた値は、校正プロット（図15）上にプロットされ、所与の試料における湿度が求められた。
モデル1とモデル2で得られた結果は、平均化され表1に示されている。
Figure 2006526774
上記結果からわかるように、本方法を利用することで、環境とは無関係にボトル中の水蒸気量を高精度で求めることができる。
また本発明は、水蒸気以外の他の分子の蒸気量の測定に利用することができる。図17には、メタノールにおける周波数に対する吸光度のプロットを示す。また同図には、一部の拡大図も示されている。図18には、ジクロロメタンにおける周波数に対する吸光度のプロットを示す。
図19aと19bには、アスピリンと乳糖の濃度が異なる複数の錠剤で得られた、アセチルサリチル酸（アスピリン）と乳糖のそれぞれの場合における、実際の濃度に対する予測濃度のプロットを示す。乳糖は、錠剤中の2つの賦形剤の一方として使用される。
データは前述の方法で得られ、解析の前にスペクトルの一次導関数が取得される。図19aでは、RMSECV値が3.9であり、図19bでは、RMSECV値は4.3である。
図20aと20bには、アスピリンと乳糖の濃度が異なる複数の錠剤で得られた、4−アセトアミドフェノール（パラセタモール）と乳糖のそれぞれの場合における、実際の濃度に対する予測濃度のプロットを示す。乳糖は、錠剤中の2つの賦形剤の一方として使用される。
データは前述の方法で得られ、解析の前にスペクトルの一次導関数が取得される。図20aでは、RMSECV値が2.85であり、図20bでは、RMSECV値は3.65である。
試料のスペクトル測定に使用される装置の概略図である。 x軸に沿ったテラヘルツ単位の周波数に対する、y軸に沿った任意単位の吸光度をプロットしたスペクトル図であって、成分「B」の多形体Iと、成分「B」の他の多形体IIの2つのスペクトルが示された図である。 図2の多形体IおよびIIのスペクトルにおける、周波数に対する一次導関数のプロットである。 図2、3の2つの多形体と賦形剤の混合物を含む複数の錠剤における、x軸の波数（cm-1）に対するy軸の吸光度のプロットによって構成される複数のスペクトルプロットであって、ｘ軸は、33.333で除することによってテラヘルツに変換されるプロットである。 既知の濃度の多形体IIを含む複数の試料において、ケモメトリック解析パッケージを用いて算出された、多形体IIの校正データのプロットである。 多形体IIにおいて、ケモメトリック解析パッケージを用いて得られた図5の校正データについての検証データのプロットである。 多形体Iおよび賦形剤を含む複数の錠剤における、波数cm-1に対する吸光度のプロットである。 既知濃度の多形体Iを含む複数の試料から得られた多形体Iについての、ケモメトリック解析パッケージからの校正データのプロットである。 図8の校正プロットの妥当性を示すプロットである。 既知濃度の乳糖を含む複数の試料から得られた賦形剤乳糖についての、ケモメトリック解析パッケージからの校正データのプロットである。 図10の校正プロットの妥当性を示すプロットである。 2つの水分子についてのある生じ得る励起の概略図である。 水蒸気についての周波数に対する吸光度のスペクトルである。 既知の湿度の密閉試料から得られた校正プロットである。 図14の校正データの妥当性を示すプロットである。 水蒸気を含む密閉ボトルで構成された複数の試料における、波数cm-1に対する吸光度のプロットである。 メタノールにおける周波数に対する吸光度のプロットと、その一部の拡大図である。 ジクロロメタンにおける周波数に対する吸光度のプロットである。 既知濃度のアセチルサリチル酸（アスピリン）を含む複数の錠剤から得られる、アスピリンのケモメトリック解析パッケージからのデータのプロットである。 図19aと同様の錠剤から得られる、乳糖のケモメトリック解析パッケージからのデータプロットである。 既知濃度のアスピリンを有する複数の錠剤から得られる4−アセトアミドフェノール（パラセタモール）のケモメトリック解析パッケージからのデータのプロットである。 図20aと同様の錠剤から得られる乳糖の、ケモメトリック解析パッケージからのデータのプロットである。

Claims (35)

  1. 試料を定量的に分析する方法であって、
    25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射するステップと、
    前記試料の周波数領域波形を得るため、前記試料から反射されたおよび／または前記試料を透過した放射線を検出するステップと、
    分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定めるステップと、
    前記区画から試料の成分濃度に関する値を得るステップと、
    を有する方法。
  2. 試料は、少なくとも2つの多形体のまたは擬似多形体の状態を形成することの可能な分子を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
  3. 前記少なくとも2つの多形体のまたは擬似多形体の状態のスペクトル特性間に差異が存在するスペクトル領域が、関心区画として定められることを特徴とする請求項2に記載の方法。
  4. 前記試料は、異なる分子を含む2または3以上の成分を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
  5. 試料は、活性成分と賦形剤とを含むことを特徴とする請求項1乃至4のいずれか一つに記載の方法。
  6. 試料は、分析されない成分を有し、関心区画は、分析されない前記成分から生じる顕著なスペクトル特性から離れた位置に選定されることを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  7. 試料は、固体成分を有することを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  8. 試料は、薬剤を有することを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  9. 試料は、爆発性物質を有することを特徴とする請求項1乃至7のいずれか一つに記載の方法。
  10. 試料は、気体状の少なくとも一つの成分を有することを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  11. 気体は、水蒸気であることを特徴とする請求項10に記載の方法。
  12. 関心区画は、気体に含まれる分子の回転励起によって生じる特性を含むスペクトル領域として選定されることを特徴とする請求項10または11のいずれかに記載の方法。
  13. 試料は、密閉パッケージを有することを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  14. パッケージのヘッドスペースを透過したまたはパッケージのヘッドスペースから反射された放射線が解析され、パッケージに含まれる気体量が定められることを特徴とする請求項13に記載の方法。
  15. 試料は、密閉されている間、分析されることを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  16. 試料は、100GHzから5THzの範囲の放射線で照射されることを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  17. 前記成分濃度に関する値を得るステップは、前記区画の導関数を得るステップを含むことを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  18. 前記導関数は、一次導関数であることを特徴とする請求項17に記載の方法。
  19. 前記導関数は、二次導関数であることを特徴とする請求項17に記載の方法。
  20. 前記成分濃度に関する値を得るステップは、前記検出放射線からバックグラウンド信号を差し引くステップを含むことを特徴とする前記請求項のいずれか一つに記載の方法。
  21. 前記バックグラウンド信号を差し引くステップは、前記試料の位置に設置された照合試料から反射されたまたは照合試料を透過した放射線を検出するステップを含むことを特徴とする請求項20に記載の方法。
  22. 前記バックグラウンド信号を差し引くステップは、スペクトルに直線フィッティングを行うステップと、前記スペクトルからその結果を差し引くステップとを含むことを特徴とする請求項20に記載の方法。
  23. 25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線の利用であって、
    密閉パッケージ内の気体量を定めるため、
    25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射するステップと、
    前記試料の周波数領域波形を得るため、前記パッケージから反射されたおよび／または前記パッケージを透過した放射線を検出するステップと、
    分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定めるステップと、
    前記区画から前記パッケージ内の気体濃度に関する値を得るステップと、
    が行われる、放射線の利用。
  24. 25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線の利用であって、
    薬剤の成分量を定めるため、
    25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射するステップと、
    前記試料の周波数領域波形を得るため、前記薬剤から反射されたおよび／または前記試料を透過した放射線を検出するステップと、
    分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定めるステップと、
    前記区画から薬剤の成分濃度に関する値を得るステップと、
    が行われる、放射線の利用。
  25. 放射線は、100GHzから5THzの範囲の複数の周波数を有することを特徴とする請求項23または24のいずれかに記載の放射線の利用。
  26. 試料を定量的に分析する装置であって、
    25GHzから100THzの範囲の複数の周波数を持つ放射線で試料を照射する光源と、
    前記試料の周波数領域波形を得るため、前記試料から反射されたおよび／または前記試料を透過した放射線を検出する検出器と、
    分子間励起または他の非分子内励起によるスペクトル特性を含む、前記周波数領域波形の少なくとも一つの関心区画を定める手段と、
    前記区画から試料の成分濃度に関する値を得る手段と、
    を有する装置。
  27. 前記光源は、パルス放射線光源であることを特徴とする請求項26に記載の装置。
  28. 前記光源は、連続波放射線の光源であることを特徴とする請求項26に記載の装置。
  29. 前記光源は、光学的に非線形の素子を有し、該素子は、2または3以上の異なる周波数を持つ放射線での照射に応じて、所望の周波数範囲の放射線を出力するように構成されることを特徴とする請求項26乃至28のいずれか一つに記載の装置。
  30. 前記光源は、光伝導性アンテナを有し、該アンテナは、該アンテナに印加されるバイアスと、2または3以上の異なる周波数を持つ放射線での照射とに応じて、放射線を出力するように構成されることを特徴とする請求項26乃至28のいずれか一つに記載の装置。
  31. 前記光源は、100GHzから5THzの範囲の放射線を出力するように構成されることを特徴とする請求項26乃至30のいずれか一つに記載の装置。
  32. 前記検出器は、電気光学サンプリングを用いて、放射線を検出するように構成される
    ことを特徴とする請求項26乃至30のいずれか一つに記載の装置。
  33. 前記検出器は、光伝導性アンテナを有することを特徴とする請求項26乃至30のいずれか一つに記載の装置。
  34. 実質的に、添付図面のいずれかを参照して示された方法。
  35. 実質的に、添付図面のいずれかを参照して示された装置。
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