JP2006522055A5

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Publication number: JP2006522055A5
Application number: JP2006504953A
Authority: JP
Filing date: 2004-04-01
Publication date: 2007-04-26
Anticipated expiration: 2024-04-01

Description

第四級窒素含有カチオンは、特に制限がなく、環状、脂肪族および芳香族性第四級窒素含有カチオンを含む。好ましくは、第四級窒素含有カチオンは、ｎ−アルキルピリジニウム、ジアルキルイミダゾリウムまたは式Ｒ'_４−ＸＮＨ_Ｘ(式中、ｘは０−３であり、各Ｒ'は独立して１−１８炭素原子を有するアルキル基である)のアルキル−アンモニウムである。非対称性カチオンはより低い融点を提供できると考えられている。ホスホニウムカチオンは、特に制限がなく、環状、脂肪族および芳香族性ホスホニウムカチオンを含む。好ましくは、ホスホニウムカチオンは、式Ｒ”_４−ＸＰＨ_Ｘ(式中、ｘは０−３であり、そして各Ｒ”はアルキルまたはアリール基、例えば１−１８炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基である)のものを含む。スルホニウムカチオンは、特に制限がなく、環状、脂肪族および芳香族性スルホニウムカチオンを含む。好ましくは、スルホニウムカチオンは、式Ｒ'''_３−ＸＳＨ_Ｘ(式中、ｘは０−２であり、そして各Ｒ'''はアルキルまたはアリール基、例えば１−１８炭素原子を有するアルキル基またはフェニル基である)のものを含む。好ましいカチオンは、１−ヘキシルピリジニウム、アンモニウム、イミダゾリウム、１−エチル−３−メチルイミダゾリウム、１−ブチル−３−メチルイミダゾリウム、ホスホニウムおよびＮ−ブチルピリジニウムである。

イオン性化合物とルイス酸の混合物は、低温で反応性液体を形成し得る(Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 39, pp. 3772-3789(2000)参照)。
好ましくは、ルイス酸対イオン性化合物の重量比は各々約１０対約０.１である。より好ましくは、ルイス酸対イオン性化合物の重量比は、各々約３対約１である。

実施例５
５−アセチル−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンの製造
粗５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン(８.１３ｇ、４０mmol、１.０当量)を、Ｎ−Ｎ,ジイソプロピルエチルアミン(６.４６ｇ、５０mmol、１.２５当量)およびアセトン(６４mL)に添加する。懸濁液を還流温度に加熱し、水(８.２mL)を添加する。臭化ベンジル(７.５２ｇ、４４mmol、１.１０当量)を滴下し、反応物を６−７時間、すべての出発物質が反応するまで還流温度に維持する。水(２０mL)をＩＴ＝５８℃で添加し、混合物を２０−２５℃に冷却する。生成物を濾過し、アセトン／水(１／１、２×８.５mL)、次いで水(４×８mL)で洗浄する。粗生成物を、一晩、真空下(６０℃)で乾燥させる。収量：１０.７７ｇ(９１.７％)。粗生成物の純度：９９.５％。生成物をアセトン／水から再結晶してよい。

Claims

５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン類の製造法であり：
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、アシル化剤およびルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させ、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し、そしてインサイチュで、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理し、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)工程(ａ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、式ＲＬ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＬは脱離基である)を有する化合物と、塩基および溶媒の存在下で反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；そして
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、ハロゲン化剤と溶媒の存在下で反応させ、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成する
ことを含む、方法。
酢酸無水物または塩化アセチルであるアシル化剤が、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量に基づいて、１モル当量から１.５モル当量の量で存在する、請求項１記載の方法。
三フッ化ホウ素、塩化アルミニウムまたは四塩化チタンであるルイス酸が、８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量または８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンのモル当量に基づいて、３モル当量から５モル当量の量で存在する、請求項１または２記載の方法。
工程(ａ)をイオン性化合物の存在下で行い、ここで、該イオン性化合物が塩化ナトリウム、臭化ナトリウム、塩化リチウムおよび臭化リチウムからなる群から選択されるハロゲン化アルカリ金属であるか、またはイミダゾリウム塩、ピリジウム塩、アンモニウム塩、ホスホニウム塩およびスルホニウム塩からなる群から選択されるイオン性液体のいずれかである、請求項１から３のいずれかに記載の方法。
式ＲＬを有する化合物が、α−メチルベンジルブロミド、塩化メチル、塩化ベンジルおよび臭化ベンジルからなる群から選択される、請求項１から４のいずれかに記載の方法。
５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンが５−アセチル−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである、請求項１から５のいずれかに記載の方法。
ハロゲン化剤が、臭素酸ナトリウムおよび臭化水素酸、臭素、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシンイミド、ヨウ素、塩素、塩化スルフリル、ベンジルトリメチルアンモニウムジクロロ−ヨウ素酸、塩化銅、三臭化ピリジニウム、テトラアルキルアンモニウム三臭化物、塩化ヨウ素、塩酸および酸化剤およびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から６のいずれかに記載の方法。
ハロゲン化剤がベンジルトリメチル−アンモニウムジクロロヨウ素酸である、請求項７記載の方法。
５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンが５−(α−クロロアセチル)−８−ベンジルオキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンである、請求項１から８のいずれかに記載の方法。
工程(ａ)において、溶媒が塩化メチレン、１,２−エチレンジクロライド、クロロベンゼン、ο−ジクロロ−ベンゼン、脂肪族Ｃ_６−Ｃ_１２−炭化水素およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；工程(ｂ)において、溶媒がアセトン、メチルイソブチルケトン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレンエーテル、塩化メチレン、水およびそれらの組み合わせからなる群から選択され；そして、工程(ｃ)において、溶媒が酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸；酢酸エチル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、トルエン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、ジイソプロピルエーテル、２−メトキシエチルエーテル、ジエチレンエーテル、塩化メチレンおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される、請求項１から９のいずれかに記載の方法。
工程(ａ)において、温度が０℃から１６０℃であり；工程(ｂ)において、温度が２０℃から９０℃であり；そして工程(ｃ)において、温度が１０℃から１６０℃である、請求項１から１０のいずれかに記載の方法。
５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリノン−２−オン塩の製造法であり：
(ａ)
(ｉ)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、アシル化剤およびルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(ii)８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとアシル化剤を反応させ、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し、そしてインサイチュで、８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンをルイス酸で処理し、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成するか；または
(iii)８−アセトキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとルイス酸を反応させ、５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｂ)工程(ｉ)で製造した５−アセチル−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、式ＲＬ(式中、Ｒは保護基であり、そしてＬは脱離基である)を有する化合物と、塩基および溶媒の存在下で反応させ、５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｃ)５−アセチル−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンとハロゲン化剤を、溶媒の存在下で反応させ、５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｄ)５−(α−ハロアセチル)−８−置換オキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを、還元剤と、キラル触媒の存在下反応させ、８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｅ)８−(置換オキシ)−５−((Ｒ)−２−ハロ−１−ヒドロキシ−エチル)−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを塩基と、溶媒の存在下で反応させ、８−(置換オキシ)−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンを形成し；
(ｆ)式(Ｉ)

の８−置換オキシ−５−(Ｒ)−オキシラニル−(１Ｈ)−キノリン−２−オンと、２−アミノ−(５,６−ジエチル)−インダンを反応させ、式(II)、(III)および(IV)

〔式中、Ｒは保護基である。〕
の化合物から成る反応混合物を形成し；
(ｇ)工程(ｆ)で製造した反応混合物を、溶媒の存在下酸で処理し、対応する塩を形成し；
(ｈ)式(Ｖ)

〔式中、Ｒは保護基であり、そしてＡ⁻はアニオンである。〕
の塩を単離および結晶化し；
(ｉ)式(Ｖ)の塩から、保護基を、溶媒の存在下で除去し、式(VI)：

〔式中、Ａ⁻はアニオンである。〕
の塩を形成し；そして
(ｊ)式(VI)の塩を、溶媒の存在下酸で処理し、式(VII)

〔式中、Ｘ⁻はアニオンである。〕
の５−[(Ｒ)−２−(５,６−ジエチル−インダン−２−イルアミノ)−１−ヒドロキシ−エチル]−８−ヒドロキシ−(１Ｈ)−キノリン−２−オン塩を形成する
ことを含む、方法。