PT1613599E

PT1613599E - Processo para a preparação de 5-(halogeno-acetil)-8¿(oxi substituído)-(1h)-quinolin-2-onas

Info

Publication number: PT1613599E
Application number: PT04725035T
Authority: PT
Inventors: Gerhard Penn; Olivier Lohse; Hanspeter Schilling
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2003-04-02
Filing date: 2004-04-01
Publication date: 2011-03-17
Also published as: NO20055099D0; CY1111515T1; IS8095A; JP2006522055A; TWI324151B; RU2339621C2; DE602004030553D1; MY141871A; PE20100399A1; MA27761A1; PL1613599T3; CN1774423A; NO331980B1; BRPI0409154A; DK1613599T3; HK1086833A1; WO2004087668A1; TNSN05245A1; BRPI0409154B1; AR043825A1

Description

ΡΕ1613599 1 DESCRIÇÃO "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE 5-(HALOGENO-ACETIL)-8-(OXI SUBSTITUÍDO)-(1H)-QUINOLIN-2-ONAS" A presente invenção proporciona um processo para a preparação de 5-(α-halogeno-acetil)-8-benziloxi-(lfí) -quinolin-2-onas tais como 5-(α-cloroacetil)-8-benziloxi-(lH)-quinolin-2-ona, que são intermediários úteis a partir dos quais preparar sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona sais.

Os sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona são ago-nistas selectivos de adrenoceptores β com actividade bron-codilatadora potente. Por exemplo, o maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona é especialmente útil para o tratamento da asma e doença pulmonar obstrutiva crónica (COPD). Além disso, demonstrou-se que o sal maleato tem uma duração da acção muito longa in vitro e in vivo. 0 pedido de patente internacional WO 95/25104 descreve derivados de etanolamina heterociclicos e processos para a sua preparação. 2 ΡΕ1613599

Amlaiky et al., "Dérivés éthers d'oximes à noyau carbostyrile. 4. Synthèses et activités bêta-bloquantes", Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther., volume 19, n° 4, páginas 341-346 descrevem compostos de carboestirilo e processos para a sua preparação. A especificação da patente europeia EP 52016 A descreve compostos de carboestirilo e processos para a sua preparação. A especificação da patente espanhola ES 8605239 descreve um processo para preparação de determinados derivados de quinolinona.

Valkenberg et al., "Friedel-Crafts acylation of aromatics catalysed by supported ionic liquids", Applied Catalysts A: General, volume 215, 2001, páginas 185-190 discutem escolhas de catalisadores para utilização em reacções de Friedel-Crafts. O pedido de patente internacional WO 00/75114 descreve derivados de etanolamina incluindo 5—[(R)—2—(5,6— dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. O pedido de patente internacional WO 03/42160 e a especificação da patente europeia EP 1446379 descrevem determinados derivados de aril anilina com actividade β2-agonista e métodos para a sua preparação. 3 ΡΕ1613599

Num primeiro aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de 5-(a-halogeno-acetil)-8-oxi substituído-(lfí)-quinolin-2-onas compreendendo: (a) fazer reagir (i) 8-hidroxi-(lí?)-quinolin-2-ona com um agente acilante e um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi- (lfí) -quinolin-2-ona; ou (ii) 8-hidroxi-(líf)-quinolin-2-ona com um agente acilante para formar 8-acetoxi-(lfí)-quinolin-2-ona, e tratando, in situ, o 8-acetoxi-(lfí)-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para formar S-acetil-8-hidroxi-(lfí)-quinolin-2-ona; (b) fazer reagir a 5-acetil-8-hidroxi- (lfí) -quinolin-2-ona preparada no passo (a) com um composto que tem a fórmula RL na presença de uma base e de um solvente para formar 5-acetil-8-oxi substituído-(lfí)-quinolin-2-ona, em que R é um grupo protector e L é um grupo de saída; e (c) fazer reagir a 5-acetil-8-oxi substituído-(lff)-quinolin-2-ona com um agente halogenante, na presença de um solvente para formar uma 5- (α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído- (lfí) -quinolin-2 -ona . 4 ΡΕ1613599

Este processo proporciona a 5-( a-cloroacetil)-8-benziloxi-(1H)-quinolin-2-ona com selectividade e rendimento elevados, e minimiza ou elimina a formação de regio-isómeros, tais como 7-acetil-8-benziloxi-(lfí)-quinolin-2-ona.

Numa forma de realização da invenção, o passo (a), preferencialmente envolve fazer reagir 8-hidroxi-(lfí)-quinolin-2-ona com um agente acilante e um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(lfí)-quinolin-2-ona.

Numa outra forma de realização da invenção, o passo (a) preferencialmente envolve fazer reagir 8-hidroxi-(lfí) -quinolin-2-ona com um agente acilante para formar 8-acetoxi- (lfí) -quinolin-2-ona, e tratar in situ a 8-aceto-xi-(lfí)-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

Noutra forma de realização da invenção, o passo (a), preferencialmente, envolve fazer reagir 8-aceto-xi-(1H)-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

Noutra forma de realização da invenção, o passo (a) preferencialmente envolve fazer reagir 8-acetoxi-(lH)-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona. 5 ΡΕ1613599

Os termos utilizados na especificação têm os seguintes significados: "Halogeno" ou "halogéneo" tal como aqui utilizado significa um elemento pertencente ao grupo 17 (anterior-mente grupo VII) da Tabela Periódica dos Elementos, que pode ser, por exemplo, flúor, cloro, bromo ou iodo. Preferencialmente halogeno ou halogéneo é cloro, bromo ou iodo. "Grupo alifático em Ci-Cis" tal como aqui utilizado significa um grupo alifático que tem 1 a 18 átomos de carbono. Preferencialmente o grupo alifático em Ci-Cis é etilo, propilo ou butilo. "Grupo aromático em C4-C18" tal como aqui utilizado significa um grupo aromático que tem 4 a 18 átomos de carbono. "Alquilo" tal como aqui utilizado significa alquilo de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, e.g., C1-C10- alquilo, tal como metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo linear ou ramificado, hexilo linear ou ramificado, heptilo linear ou ramificado, nonilo linear ou ramificado, ou decilo linear ou ramificado. Preferencialmente alquilo é Ci-C4-alquilo. "Arilo" tal como aqui utilizado significa C6-C14-arilo, preferencialmente C6-Ci0-arilo, e pode estar, e.g., 6 ΡΕ1613599 substituído por pelo menos um grupo seleccionado de mercapto, dialquilamino, nitro, alcoxi, halogéneo, ceto, ciano ou uma combinação. Preferencialmente arilo é fenilo. "Alcoxi" tal como aqui utilizado significa alcoxi de cadeia linear ou ramificada e pode ser, e.g., C1-C10-alcoxi, tal como metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi ou pentoxi, he-xiloxi, heptiloxi, octiloxi, noniloxi ou deciloxi de cadeia linear ou ramificada. Preferencialmente alcoxi é C1-C4-alcoxi. "Alcenilo" tal como aqui utilizado significa alcenilo de cadeia linear ou ramificada, que pode ser, e.g., C2-Cio-alcenilo, tal como vinilo, 1-propenilo, 2-propenilo, 1-butenilo, isobutenilo, ou pentenilo, hexenilo heptenilo, octenilo, nonenilo ou decenilo de cadeia linear ou ramificada. 0 alcenilo preferido é C2-C4-alcenilo. "Cicloalquilo" tal como aqui utilizado significa C3-Cio-cicloalquilo que tem 3 a 8 átomos de carbono no anel e pode ser de, e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopen-tilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo ou ciclo-heptilo, qualquer dos quais pode estar substituído por um, dois ou mais grupos Ci-C4-alquilo, particularmente grupos metilo. Preferencialmente, cicloalquilo é C3-C6-cicloalquilo. "Benzocicloalquilo" tal como aqui utilizado significa cicloalquilo, e.g., um dos grupos C3-Ci0-cicloal- 7 ΡΕ1613599 quilo aqui mencionados anteriormente, ligado em dois átomos de carbono adjacentes a um anel de benzeno. Preferencialmente, benzocicloalquilo é benzo-C5-C6-cicloalquilo, especialmente benzociclo-hexilo (tetra-hidronaftilo). "Cicloalquilalquilo" tal como aqui utilizado significa C3-Cio-cicloalquil-Ci-Ci0-alquilo, em que o grupo C3_Cio-cicloalquilo tem 3 a 8 átomos de carbono no anel e pode ser, e.g., um dos grupos Ci-Cio-alquilo aqui mencionados anteriormente, particularmente um dos grupos Ci-C4-alquilo, substituído por um dos grupos C3-C10-CÍCI0-alquilo aqui mencionados anteriormente. Preferencialmente cicloalquilalquilo é C3-C6-cicloalquil-Ci-C4-alquilo. "Aralquilo" tal como aqui utilizado significa C6~ Cio-aril-Ci-Cio-alquilo de cadeia linear ou ramificada e pode ser, e.g., um dos grupos Ci-Cio-alquilo aqui mencionados anteriormente, particularmente um dos grupos Ci-C4-alquilo, substituído por fenilo, tolilo, xililo ou naftilo. Preferencialmente, aralquilo é fenil-Ci-C4-alquilo, particularmente benzilo ou 2-feniletilo. "Heterocíclico" tal como aqui utilizado significa um grupo heterocíclico monovalente com até 20 átomos de carbono e um, dois, três ou quatro heteroátomos seleccio-nados de azoto, oxigénio e enxofre, tendo o grupo opcionalmente um grupo alquilo, alquilcarbonilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo ou aralquilo ligado a um átomo de azoto ou de carbono do anel e estando ligado ao resto da molécula ΡΕ1613599 através de um átomo de carbono do anel, e pode ser, e.g., um grupo, preferencialmente um grupo monocíclico, com um átomo de azoto, oxigénio ou enxofre, tal como pirrilo, piridilo, piperidilo, furilo, tetra-hidrofurilo ou tienilo, ou um grupo, preferencialmente um grupo monociclico, com dois heteroátomos seleccionados de azoto, oxigénio e enxofre, tal como imidazolilo, pirimidinilo, piperazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, morfolinilo e tiomor-folinilo. Preferencialmente, heterociclico é um grupo monociclico com 5 ou 6 átomos de carbono no anel e um ou dois átomos de azoto, ou um átomo de azoto e um átomo de oxigénio, no anel e opcionalmente substituído num átomo de azoto do anel por Ci-C4-alquilo, hidroxi-Ci-C4-alquilo, Ci~ C4-alquilcarbonilo ou fenil-Ci-C4-alquilo. "Heteroaralquilo" tal como aqui utilizado significa heteroaralquilo de cadeia linear ou ramificada, e.g. um dos grupos Ci-Cio-alquilo mencionados anteriormente, substituído por um ou mais grupos heterocíclicos. "Halogeno-alquilo" tal como aqui utilizado significa alquilo de cadeia linear ou ramificada, e.g., C1-C10-alquilo, tal como um dos grupos Ci-Cio-alquilo aqui mencionados anteriormente, substituído por um ou mais, e.g., um, dois ou três, átomos de halogéneo, preferencialmente átomos de flúor ou cloro. Preferencialmente, halogeno-alquilo é Ci-C4-alquilo substituído por um, dois ou três átomos de flúor ou cloro. 9 ΡΕ1613599 "Grupo sililo substituído" tal como aqui utilizado significa, preferencialmente, um grupo sililo substituído com pelo menos um grupo alquilo tal como aqui definido.

Ao longo desta especificação e nas reivindicações que se seguem, salvo se o contexto requerer de outro modo, a palavra "compreender", ou variações tais como "compreende" ou "compreendendo", será entendido como implicando a inclusão de um número inteiro ou passo descrito ou um grupo de números inteiros ou passos mas não a exclusão de qualquer outro número inteiro ou passo ou grupo de números inteiros ou passos.

Num segundo aspecto, a presente invenção proporciona um processo para a preparação de sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona compreendendo: (a) fazer reagir (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um agente acilante e um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi- (li?) -quinolin-2-ona; ou (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um agente acilante para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, e tratar in situ a 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; 10 ΡΕ1613599 (b) fazer reagir a 5-acetil-8-hidroxi-(1H)- quinolin-2-ona preparada no passo (i) com um composto de fórmula RL na presença de uma base e de um solvente para formar 5-acetil-8-oxi substituído- (li?) -quinolin-2-ona, em que R é um grupo protector e L é um grupo de saída; (c) fazer reagir a 5-acetil-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona com um agente halogenante na presença de um solvente para formar uma 5-(α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona; (d) fazer reagir uma 5-(α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona com um agente redutor na presença de um catalisador quiral para formar 8-(oxi substituído)-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona; (e) tratar a 8-(oxi substituído)-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona com uma base na presença de um solvente para formar 8-(oxi substituído)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona; (f) fazer reagir a 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona que tem a fórmula (I)

ΡΕ1613599 11 com 2-amino-(5,β-dietil)-indano para formar uma mistura reaccional contendo compostos com as fórmulas (II), (III) e (IV)

m

em que R é um grupo protector; (g) tratar a mistura reaccional preparada no passo (f) com um ácido na presença de um solvente para formar um sal correspondente; (h) isolar e cristalizar um sal de fórmula (V)

m 12 ΡΕ1613599 em que R é um grupo protector e A’ é um anião; (i) remover o grupo protector do sal de fórmula (V) na presença de um solvente para formar um sal de fórmula (VI):

em que A é um anião; e (j) tratar o sal de fórmula (VI) com um ácido na presença de um solvente para formar sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona de fórmula (VII)

em que X é um anião. A 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona tem a fórmula (VIII) 13 ΡΕ1613599 fórmula

A 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (IX) tem a

Preferencialmente, o agente acilante é anidrido acético ou cloreto de acetilo.

Preferencialmente, o agente acilante está presente numa quantidade de cerca de 1 equivalente molar até cerca de 1,5 equivalentes molares, mais preferencialmente cerca de 1,05 equivalentes molares, com base nos equivalentes molares de 8-hidroxi-{1H)-quinolin-2-ona. O ácido de Lewis é preferencialmente seleccionado de trifluoreto de boro (BF3) , cloreto de aluminio (AICI3) e tetracloreto de titânio (T1CI4) . Mais preferencialmente, o ácido de Lewis é cloreto de aluminio. Também pode ser utilizada uma combinação de ácidos de Lewis. 14 ΡΕ1613599 0 ácido de Lewis está presente numa quantidade superior a 2 equivalentes molares, com base nos equivalentes molares da 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona ou equivalentes molares de 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. Preferencialmente, o ácido de Lewis está presente numa quantidade de cerca de 3 equivalentes molares a cerca de 5 equivalentes molares, mais preferencialmente de cerca de 3,2 equivalentes molares a cerca de 4 equivalentes molares.

Numa forma de realização da invenção, o passo (a) é realizado na presença de um solvente. Noutra forma de realização da invenção, o passo (a) é realizado na ausência de um solvente e na presença de um composto iónico. 0 composto iónico é um liquido iónico ou um haloqeneto alcalino.

Preferencialmente é utilizado um solvente no passo (a) . 0 solvente é preferencialmente um solvente compatível com condições de Friedel-Craft. Esses solventes são bem conhecidos pelos especialistas na matéria e incluem cloreto de metileno, dicloreto de 1,2-etileno, cloroben-zeno, o-diclorobenzeno, hidrocarbonetos alifáticos em Ce~ C12, e.g., isooctano, heptano e as suas combinações. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes. Um solvente preferido para utilização no passo (a) é o-diclorobenzeno. 0 passo (a) pode ser realizado na ausência de um solvente e na presença de um composto iónico seleccionado de um halogeneto alcalino e um líquido iónico. 0 halogeneto 15 ΡΕ1613599 alcalino é preferencialmente seleccionado de cloreto de sódio, brometo de sódio, cloreto de litio e brometo de litio. Mais preferencialmente, o halogeneto alcalino é cloreto de sódio. Também pode ser utilizada uma combinação de halogenetos alcalinos.

Os líquidos iónicos são caracterizados por um catião carregado positivamente e um anião carregado negativamente. Geralmente, qualquer sal fundido ou uma mistura de sais fundidos é considerada um líquido iónico. Os líquidos iónicos tipicamente não têm essencialmente pressão de vapor, têm boas características de transferência de calor, são estáveis numa ampla gama de temperaturas e são capazes de dissolver uma ampla gama de material em concentrações elevadas. Tal como aqui utilizado, "essencialmente sem pressão de vapor" significa que o líquido iónico apresenta uma pressão de vapor inferior a cerca de 1 mm/Hg a 25°C, preferencialmente inferior a cerca de 0,1 mm/Hg a 25°C.

Relativamente ao tipo de líquido iónico, existe uma ampla variedade de possibilidades. Contudo, os líquidos iónicos preferidos são líquidos a temperaturas relativamente baixas. Preferencialmente, o líquido iónico tem um ponto de fusão inferior a 250°C, mais preferencialmente inferior a 100°C. Mais preferencialmente ainda, o líquido iónico tem um ponto de fusão inferior a 30°C e é um líquido à temperatura ambiente. Preferencialmente, o líquido iónico tem uma viscosidade inferior a 500 centipoise (cP), mais 16 ΡΕ1613599 preferencialmente, inferior a 300 cP, e mais preferencialmente ainda inferior a 100 cP, determinada a 25°C. O catião presente no liquido iónico pode ser uma única espécie ou uma pluralidade de espécies diferentes. Ambas estas formas de realização têm a intenção de estar abrangidas, salvo indicação em contrário, por utilização da expressão singular "catião". Os catiões do líquido iónico incluem catiões orgânicos e inorgânicos. Exemplos de catiões incluem catiões contendo azoto quaternário, catiões fosfónio e catiões sulfónio.

Os catiões contendo azoto quaternário não estão particularmente limitados e incluem catiões contendo azoto quaternário cíclicos, alifáticos e aromáticos. Preferencialmente, o catião contendo azoto quaternário é um n-alquil piridínio, um dialquil imidazólio ou um alquil amónio de fórmula R'4-χΝΗχ, em que x é 0-3 e cada R' é independentemente um grupo alquilo com 1-18 átomos de carbono. Crê-se que os catiões assimétricos podem proporcionar temperaturas de fusão mais baixas. Os catiões fosfónio não estão particularmente limitados e incluem catiões fosfónio cíclicos, alifáticos e aromáticos. Preferencialmente, os catiões fosfónio incluem os de fórmula R"4-XPHX, em que x é 0-3, e cada R" é um grupo alquilo ou arilo, tal como um grupo alquilo com 1-18 átomos de carbono ou um grupo fenilo. Os catiões sulfónio não estão particularmente limitados e incluem catiões sulfónio cíclicos, alifáticos e aromáticos. Preferencialmente, os 17 ΡΕ1613599 catiões sulfónio incluem os de fórmula R"'3-XSHX, em que x é 0-2 e cada R'" é um grupo alquilo ou arilo, tal como um grupo alquilo com 1-18 átomos de carbono ou um grupo fenilo. Os catiões preferidos incluem 1-hexilpiridínio, amónio, imidazólio, l-etil-3-metilimidazólio, l-butil-3-metilimidazólio, fosfónio e n-butilpiridínio. O anião utilizado no liquido iónico não está particularmente limitado e inclui aniões orgânicos e inorgânicos. Geralmente o anião é derivado de um ácido, especialmente um ácido de Lewis. Os aniões são tipicamente halogenetos de metais tal como descrito em mais pormenor adiante, fluoretos de boro ou fósforo, alquilsulfonatos incluindo os alquilsulfonatos fluorados, tais como nonaflu-orobutanossulfonato; e aniões de ácidos carboxílicos, tais como trifluoroacetato e heptafluorobutanoato. O anião é preferencialmente Cl-, Br, NO2-, NO3-, A1C14-, BF4-, PFô-, CF3C00-, CF3SO3-, (CF3S02)2N-, OAc-, CuC13-, GaBr4-, GaCl4- e SbF6-.

Exemplos de líquidos iónicos incluem, mas não estão limitados aos sais de imidazólio, sais de piridínio, sais de amónio, sais de fosfónio e sais de sulfónio. Os sais de imidazólio preferidos têm a fórmula (X)

R* m 18 ΡΕ1613599 em que R1 e R2 são seleccionados independentemente do grupo que consiste num grupo Ci-Cis-alifático e um grupo C4-C18-aromático; e A" é um anião.

Os sais de amónio preferidos têm a fórmula (XI) tm em que R3, R4, R5 e R6 são seleccionados independentemente do grupo que consiste num grupo Ci-Cis-alifático e um grupo C4-Ci8-aromático; e A" é um anião.

Preferencialmente, R3, R4, Rs e R6 são selecciona-dos independentemente do grupo que consiste em etilo, propilo e butilo.

Os sais de fosfónio preferidos têm a fórmula (XII)

em que R7, R8, R9 e R10 são seleccionados independentemente do grupo que consiste num grupo Ci-Ci8-alifático e num grupo C4-Ci8-aromático; e A" é um anião. 19 ΡΕ1613599

Preferencialmente R7, R8, R9 e R10 são seleccio- nados independentemente do grupo que consiste em etilo e butilo.

Os sais de piridínio (XIII)

preferidos têm a fórmula (XIH) em que R11 é seleccionado do grupo que consiste num grupo Ci-Ci8-alifático e num grupo C4-Ci8-aromático; e A” é um anião.

Preferencialmente R11 é etilo ou butilo.

Exemplos específicos de líquidos iónicos incluem, mas não estão limitados a hexafluorofosfato de l-butil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de l-hexil-3-metil-imidazólio, hexafluorofosfato de l-octil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de l-decil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de l-dodecil-3-metilimidazólio, bis((trifluorome-til)sulfonil)-imidato de l-etil-3-metilimidazólio, bis-((trifluorometil)sulfonil)-amida de l-hexil-3-metilimida-zólio, tetrafluoroborato de 1-hexilpiridínio, tetrafluoro-borato de 1-octilpiridínio, tetrafluoroborato de l-butil-3-metilimidazólio, cloreto de l-metil-3-etilimidazólio, cloreto de l-etil-3-butilimidazólio, cloreto de l-metil-3-butilimidazólio, brometo de l-metil-3-butilimidazólio, clo- 20 ΡΕ1613599 reto de l-metil-3-propilimidazólio, cloreto de l-metil-3-hexilimidazólio, cloreto de l-metil-3-octilimidazólio, cloreto de l-metil-3-decilimidazólio, cloreto de l-metil-3-dodecilimidazólio, cloreto de l-metil-3-hexadecilimidazó-lio, cloreto de l-metil-3-octadecilimidazólio, cloreto de l-metil-3-octadecilimidazólio, brometo de etil piridínio, cloreto de etil piridínio, dibrometo de etileno piridínio, dicloreto de etileno piridínio, cloreto de butil piridínio e brometo de benzil piridínio.

Os líquidos iónicos preferidos são trifluoroace-tato de l-etil-3-metil-imidazólio, trifluoroacetato de 1-butil-3-metil-imidazólio, trifluoroacetato de l-etil-3-metil-imidazólio, hexafluorofosfato de l-butil-3-metil-imidazólio, hexafluorofosfato de l-octil-3-metil-imidazó-lio, hexafluorofosfato de l-hexil-3-metil-imidazólio, hexafluorofosfato de l-butil-3-metil-imidazólio, tetrafluo-roborato de l-butil-3-metil-imidazólio, tetrafluoroborato de l-etil-3-metil-imidazólio, brometo de l-octil-3-metil-imidazólio, trifluorossulfonato de l-etil-3-metil-imidazó-lio, trifluorossulfonato de l-butil-3-metil-imidazólio, trifluorometanossulfonato de l-butil-3-metil-imidazólio, trifluorometanossulfonato de l-etil-3-metil-imidazólio e bis-(trifluorometanossulfonil)- imidato de l-etil-3-metil-imidazólio. Mais preferencialmente ainda, o líquido iónico é seleccionado de trifluorossulfonato de l-etil-3-metil-imidazólio, cloreto de l-butil-3-metilimidazólio, hexafluorofosfato de l-octil-3-metil-imidazólio e hexafluorofosfato de l-hexil-3-metil-imidazólio. Também pode ser utilizada uma combinação de líquidos iónicos. 21 ΡΕ1613599

As misturas de compostos iónicos e ácidos de Lewis podem formar líquidos reactivos a baixa temperatura (ver Wasserscheid et al., Angew. Chem. Int. Ed., Vol. 39, páginas 3772-3789 (2000)).

Preferencialmente, a proporção em peso do ácido de Lewis para composto iónico é de cerca de 10 para cerca de 0,1, respectivamente. Mais preferencialmente, a proporção de ácido de Lewis para composto iónico é de cerca de 3 para cerca de 1, respectivamente. A temperatura utilizada no passo (a) é preferencialmente de cerca de 0°C a cerca de 160°. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 10°C a cerca de 120°C; e mais preferencialmente de cerca de 15°C a cerca de 100°C. O produto 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona preparado no passo (a) também pode estar presente com 7-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que tem a fórmula

22 ΡΕ1613599 A 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona pode ser recuperado da mistura reaccional e purificada por qualquer das várias técnicas conhecidas na técnica, como por cristalização ou formação de uma suspensão num solvente. Um solvente preferido para a formação de uma suspensão é o ácido acético.

No segundo passo, o passo (b), faz-se reagir a 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona que é preparado no passo (a) com um composto que tem a fórmula RL na presença de uma base e de um solvente para formar 5-acetil-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona, em que R é um grupo protector e L é um grupo de saída. A 5-acetil-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona tem a fórmula (XV)

em que R é um grupo protector.

Quando é aqui feita referência a grupos funcionais protegidos ou a grupos protectores, os grupos protectores podem ser escolhidos de acordo com a natureza do grupo funcional, por exemplo como descrito em Protective ΡΕ1613599

Groups in Organic Synthesis, T. W. Greene e P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons Inc., Third Edition, 1999, referência esta que também descreve procedimentos adequados para substituição dos grupos protectores por hidrogénio.

Os grupos protectores preferidos são grupos protectores de fenol que são conhecidos pelos especialistas na matéria. Mais preferencialmente, o grupo protector é seleccionado de um grupo alquilo, alcenilo, arilo, (cicloalquil)alquilo, arilalquilo, cicloalquilo e sililo substituído. 0 grupo alquilo ou arilo tem 1-24 átomos de carbono, mais preferencialmente 6-12 átomos de carbono. O grupo sililo substituído é preferencialmente substituído com pelo menos um grupo alquilo. Mais preferencialmente, o grupo protector é benzilo ou t-butildimetilsililo.

Preferencialmente, o composto que tem a fórmula RL é um halogeneto de alquilo ou halogeneto de alquilo substituído, tais como brometo de α-metilbenzilo, cloreto de metilo, cloreto de benzilo e brometo de benzilo.

As bases preferidas incluem etóxido de sódio, hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, fosfato de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio, carbonato de césio, piridina e trialquilaminas tais como trietilamina, tributilamina e N,N-diisopro-piletilamina. Também pode ser utilizada uma combinação de bases. As bases preferidas são hidróxido de potássio, carbonato de potássio e hidrogenocarbonato de potássio. Mais preferencialmente, a base é N,N-diisopropil-etilamina. 24 ΡΕ1613599 0 solvente do passo (b) é preferencialmente seleccionado de um acetato de alquilo, e.g., acetatos de Cl-C6-alquilo, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; álcoois alquílicos inferiores, e.g., álcoois Cl-C6-alquílicos, tais como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol; dimetilformamida; dialquilcetonas, e.g., acetona e metil isobutil cetona; acetonitrilo; heterociclos, tais como tetra-hidrofurano; éteres dialquilicos, e.g., éter diisopropilico, éter 2-metoxietílico e o éter dietilenoglicol; solventes aquosos, tais como água; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como cloreto de metileno. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes.

Um solvente preferido para utilização no passo (b) é uma mistura de acetona/água. É preferida uma proporção em volume de acetona para água de 10:90 a 90:10, respectivamente. Mais preferencialmente, a proporção em volume de acetona para água é de 20:80 a 80:20, respectivamente. Mais preferencialmente, a proporção em volume de acetona para água é de cerca de 75:25. A temperatura utilizada no passo (b) é preferencialmente de cerca de 20°C a cerca de 90°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 30°C a cerca de 80°C; e mais preferencialmente ainda de cerca de 50°C a cerca de 70°C. 25 ΡΕ1613599 A 5-acetil-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona é preferencialmente 5-acetil-8-benziloxi- (liJ) -quinolin-2-ona.

Opcionalmente, o produto 5-acetil-8-oxi substituído- (1H)-quinolin-2-ona pode ser purificado por qualquer de várias técnicas conhecidas na técnica, tal como por cristalização.

No terceiro passo, o passo (c), faz-se reagir a 5-acetil-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona que é preparada no passo (b) com um agente halogenante na presença de um solvente para formar 5-(α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona. A 5-(α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona tem a fórmula (XVI) 0

(XVI) X em que R é um grupo protector; e X é um halogéneo. 0 agente halogenante pode ser qualquer composto 26 ΡΕ1613599 ou combinação de compostos que proporciona um átomo de halogéneo ín situ. Os agentes halogenantes preferidos incluem bromato de sódio e ácido bromídrico, bromo, N-bromossuccinimida, N-clorossuccinimida, iodo, cloro, cloreto de sulfurilo, dicloroiodato de benziltrimetil-amónio, cloreto de cobre, tribrometo de piridinio, tribrometo de tetraalquilamónio, cloreto de iodo, ácido clorídrico e um agente oxidante, tal como oxone, peróxido de hidrogénio e ácido monoperoxiftálico. Também pode ser utilizada uma combinação de agentes halogenantes. Mais preferencialmente, o agente halogenante é dicloroiodato de benziltrime-tilamónio. Está dentro do âmbito da invenção a utilização de cloreto de sulfurilo com metanol. 0 solvente utilizado no passo (c) é preferencialmente seleccionado de um ácido, e.g., ácidos carbo-xílicos, tais como ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido propiónico; um acetato de alquilo, e.g., acetatos de Ci-C6_alquilo, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; dimetilformamida; hidro-carbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; aceto-nitrilo; heterociclos, tais como tetra-hidrofurano; éteres dialquílicos, e.g., éter diisopropílico, éter 2-metoxi etílico e o éter dietilenoglicol; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como cloreto de metileno. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes. Um solvente preferido para utilização no passo (c) é o ácido acético. A temperatura utilizada no passo (c) é preferen- 27 ΡΕ1613599 cialmente de cerca de 10°C a cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 20°C a cerca de 120°C; e mais preferencialmente de cerca de 60°C a cerca de 75°C. 0 produto 5-(α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído- (1H) -quinolin-2-ona é preferencialmente 5-(a-cloro-acetil)-8-benziloxi-(1H)-quinolin-2-ona.

Opcionalmente, o produto 5-(a-halogeno-acetil)-8-oxi substituído-(li)-quinolin-2-ona pode ser purificado por qualquer das várias técnicas conhecidas na técnica, tal como por cristalização.

Tal como mencionado acima, as 5-(a-halogeno-acetil) -8-benziloxi-(lfí)-quinolin-2-onas, por exemplo a 5-(a- cloroacetil)-8-benziloxi- (lfí) -quinolin-2-ona, são intermediários úteis para preparar sais de 5—[(R)—2—(5,6— dietil-indan-2-ilamino) -1-hidroxi-etil] -8-hidroxi- (lfí) -quinolinona-2-ona. De facto as 5-(a-halogeno-acetil)-8-benziloxi-(lfí)-quinolin-2-onas são intermediários úteis para preparar 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(lfí)-quino-lin-2-onas, que por sua vez são intermediários úteis para preparar sais de 5-[ (R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil] -8-hidroxi- (lfí) -quinolinona-2-ona. A 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(lfí)-quinolin-2-ona pode ser preparada por reacção de 8-(oxi substituído) -5-halogeno-acetil-(1H)-quinolin-2-ona formada no 28 ΡΕ1613599 passo (c) com um agente redutor, na presença de um catalisador quiral de acordo com o passo (d) para formar 8-(oxi substituído)-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil)-(1H)-quino-lin-2-ona; e depois por tratamento da 8-(oxi substituído)-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona formada no passo (d) com uma base na presença de um solvente de acordo com o passo (e) para formar 8-(oxi substituído)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona.

Por exemplo, no passo (d), faz-se reagir a 8-oxi substituído-5-halogeno-acetil- (1 ff) -quinolin-2-ona com um agente redutor, na presença de um catalisador quiral, para formar uma 8-oxi substituído-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil) - (lfí) -quinolin-2-ona de fórmula (XVII): o n

OH em que R é um grupo protector; e X é um halogéneo. O halogéneo é seleccionado de bromo, cloro, flúor e iodo. Preferencialmente, o halogéneo é cloro.

Preferencialmente, o catalisador quiral é um composto oxazaborolidina de fórmula (XVIII): 29 ΡΕ1613599

em que Ra e Rb são seleccionados independentemente de um resíduo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifáti-co, arilo ou aril-alifático. Preferencialmente, Ra e Rb são seleccionados independentemente de fenilo, 4-metilfenilo e 3,5-dimetilfenilo. Mais preferencialmente, Ra e Rb são fenilo, e

Rc é seleccionado de um resíduo alifático, cicloalifático, cicloalifático-alifático, arilo ou aril-alifático que, em cada caso, pode estar ligado a um polímero. Mais preferencialmente, Rc é metilo.

Ra, Rb e Rc estão preferencialmente não substituídos, mas podem estar substituídos, por exemplo, por um ou mais, e.g., dois ou três, resíduos, e.g., os seleccionados de Ci-C7-alquilo, hidroxilo, -0-CH2-0-, -CHO, C1-C7-OX1 substituído, C2-C8-alcanoíl-oxi, halogéneo, e.g., cloro ou flúor, nitro, ciano e CF3.

Os resíduos de hidrocarbonetos alifáticos incluem Ci-C7_alquilo, C2-C7-alcenilo ou secundariamente C2-C7-alcinilo. 0 C2-C7-alcenilo é, em particular, C3-C7-alcenilo e é, e.g., 2-propenilo ou 1-, 2- ou 3-butenilo. É preferido C3-C5-alcenilo. C2-C7-Alcinilo é, em particular, C3-C7-alcinilo e é preferencialmente propinilo. 30 ΡΕ1613599

Os resíduos cicloalifáticos incluem C3-C8-ciclo-alquilo ou, secundariamente, Cs-Cs-cicloalcenilo. C3-C8-Cicloalquilo é preferencialmente ciclopentilo ou ciclo-hexilo. C3-C8-cicloalcenilo é C3-C7-cicloalcenilo e é preferencialmente ciclopent-2-en-ilo e ciclopent-3-enilo, ou ciclo-hex-2-en-ilo e ciclo-hex-3-en-ilo.

Os resíduos cicloalifáticos-alifáticos incluem C3-C8-cicloalquil-Ci-C7-alquilo, preferencialmente C3-C6-cicloalquil-Ci-C4-alquilo, mas especialmente ciclopropil-metilo. O resíduo arilo pode ser, por exemplo, um resíduo aromático carbocíclico ou heterocíclico, em particular, fenilo ou, em particular, um resíduo mono- ou multi-cíclico com 5 ou 6 membros apropriado que tem até quatro heteroátomos iguais ou diferentes, tais como átomos de azoto, oxigénio ou enxofre, preferencialmente um, dois, três ou quatro átomos de azoto, um átomo de oxigénio ou um átomo de enxofre. Os resíduos heteroarilo com 5 membros adequados incluem radicais monoaza-, diaza-, triaza-, tetraaza-, monooxa- ou monotia-cíclicos, tais como pir-rolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, furilo e tienilo, enquanto os resíduos com 6 membros adequados são, em particular, um grupo piridilo. Os resíduos multicíclicos apropriados são antracenilo, fenantrilo, benzo- [ 1,3]-dioxole ou pirenilo. Um resíduo arilo pode estar mono-substituído por, e.g., NH2, OH, S03H, CHO ou di-substituído por OH ou CHO e S03H. 31 ΡΕ1613599

Os resíduos aril-alifáticos incluem fenil-Ci-C7 alquilo, fenil-C2-C7 alcenilo e fenil-C2-C7 alcinilo.

Os polímeros adequados incluem poliestireno (PS), PS reticulado (J), polietileno glicol (PEG) ou um resíduo de gel de sílica (Si) . São exemplos NH-Rd, em que Rd é C(0) (CH2)n-PS ou C(0)NH(CH2)n-PS; e -O-Si (Re) 2 (CH2) nRf, em que n é 1-7, Re é Ci-Οδ alquilo, e.g., etilo, e Rf é um resíduo de poliestireno, polietileno glicol ou gel de sílica 0 agente redutor que é utilizada para reduzir a 8-(oxi substituído)-5-halogeno-acetil-(1H)-quinolin-2-ona é preferencialmente um reagente de borano tal como um complexo de borano-tetra-hidrofurano, um complexo de borano-N,N-dietilanilina ou um complexo de borano-sulfureto de metilo. É especialmente preferido um complexo de borano-tetra-hidrofurano. 0 catalisador quiral de oxazaborolidina é preferencialmente (R)-tetra-hidro-l-metil-3, 3-difenil-(1H,3H)-pirrolo[1,2—c][1,3,2]-oxazaborole, também conhecido como (R)-2-metil-CBS-oxazaborolidina (Me-CBS).

Preferencialmente é utilizado um solvente no passo (d) . Os solventes preferidos incluem: um acetato de alquilo, e.g., acetatos de Ci-Cg-alquilo, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; alquilaminas, e.g., C1-C6 alquilaminas; álcoois alquílicos inferiores, e.g., álcoois Ci-C6-alquílicos, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e pentanol; 32 ΡΕ1613599 hidrocarbonetos alifáticos em C6-C12, e.g., isooctano, heptano; dimetilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; acetonitrilo; heterociclos, tais como tetra-hidrofurano; éteres dialquilicos, e.g., éter diisopropilico, éter 2-metoxi etilico e éter dietilénico; solventes aquosos, tais como água; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como cloreto de metileno. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes. O solvente preferido para utilização no passo (d) é o tetra-hidrofurano . A temperatura utilizada no passo (d) é preferencialmente de cerca de -10°C a cerca de 80°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 0°C a cerca de 50°C. A 8-oxi substituído-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona é preferencialmente 8-fenil-metoxi-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona.

Opcionalmente, o produto 8-oxi substituído-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona pode ser purificado por qualquer das várias técnicas conhecidas na técnica, tal como por cristalização, e pode, opcionalmente, ser realizada na presença de carvão activado.

No passo (e) a 8-oxi substituído-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona é tratada com uma base na presença de um solvente para formar 8-oxi 33 ΡΕ1613599 substituído-5-(R)-oxiranil-(lH)-quinolin-2-ona. A 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona tem a fórmula (XIX):

O

ím em que R é um grupo protector.

As bases preferidas incluem etóxido de sódio, hidróxido de sódio, fosfato de potássio, carbonato de potássio, hidrogenocarbonato de potássio e carbonato de césio. Também pode ser utilizada uma combinação de bases. A base é mais preferencialmente carbonato de potássio. 0 solvente utilizado no passo (e) é preferencialmente seleccionado de um acetato de alquilo, e.g., acetatos de Ci-Cô-alquilo, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; álcoois, e.g., álcoois Ci-C6-alquílicos, tais como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol; hidrocarbonetos alifáticos em C6-C12, e.g., isooctano, heptano; dimetilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; dial-quil cetonas, e.g., acetona, metil isobutil cetona; aceto-nitrilo; heterociclos, tais como tetra-hidrofurano; éteres dialquilicos, e.g., éter diisopropilico, éter 2-metoxi etílico, e éter dietilénico; solventes aquosos, tais como 34 ΡΕ1613599 água; líquidos iónicos; e solventes clorados tais como cloreto de metileno. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes. Um solvente preferido para utilização no passo (e) é uma combinação de acetona e água. A temperatura utilizada no passo (e) é preferencialmente de cerca de 10°C a cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 30°C a cerca de 80°C; e mais preferencialmente ainda de cerca de 50°C a cerca de 60°C. A 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona é, preferencialmente, 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H) -quinolin-2-ona.

Opcionalmente, o produto 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona é purificado por qualquer das várias técnicas conhecidas na técnica, tal como por cristalização . É especialmente preferida a cristalização de tolueno ou acetona e pode, opcionalmente, ser realizada na presença de carvão activado.

As 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quino-lin-2-onas são intermediários úteis para preparação de sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona. Isto é conseguido efectuan-do os passos (f) até (j). 35 ΡΕ1613599

No passo (f) faz-se reagir a 8-oxi substituido-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona que tem a fórmula (I)

mistura (III) e com 2-amino-(5,6-dietil)-indano para formar uma reaccional contendo compostos com as fórmulas (II) , (IV) :

em que R é um grupo protector. 36 ΡΕ1613599

Os grupos protectores preferidos são grupos protectores de fenol que são conhecidos pelos especialistas na matéria. Mais preferencialmente, o grupo protector é seleccionado do grupo que consiste num grupo alquilo, arilo, alcoxi, alcenilo, cicloalquilo, benzocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocíclico, heteroaral-quilo, halogeno-alquilo e sililo substituído. Mais preferencialmente, o grupo protector é benzilo ou t-butildimetilsililo.

Preferencialmente, o passo (f) é realizado na presença de um solvente. Os solventes preferidos incluem: álcoois, e.g., álcoois C1-C6 alquílicos, tais como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol; hidrocarbonetos alifáticos em C6-C12, e.g., isooctano, heptano; dimetil-formamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; acetonitrilo; heterociclos, tais como tetra-hidrofurano; éteres dialquílicos, e.g., éter diisopro-pílico, éter 2-metoxi etílico e éter dietilénico; sulfóxido de dimetilo; 1,1-dióxido de tetra-hidrotiofeno, também conhecido como tetrametilenossulfona ou tetrametileno sulfolano; carbonato de dialquilo, e.g., carbonato de dimetilo e carbonato de dietilo; solventes aquosos, tais como água; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como cloreto de metileno. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, o solvente é éter 2-metoxi etílico ou butanol. A temperatura utilizada no passo (f) é preferen- 37 ΡΕ1613599 cialmente de cerca de 10°C a cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 30°C a cerca de 120°C; e mais preferencialmente ainda de cerca de 90°C a cerca de 120°C.

Preferencialmente, o passo (f) é realizado com um excesso molar de 2-amino-(5,β-dietil)-indano relativamente à 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Preferencialmente, utiliza-se 1,05 equivalentes molares a 3 equivalentes molares de 2-amino-(5,6-dietil)-indano é em relação à 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Mais preferencialmente, utiliza-se 1,1 equivalentes molares a 1,5 equivalentes molares de 2-amino-(5,6-dietil)-indano em relação à 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. A 8-oxi substituído-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona é, preferencialmente, 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. A 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilami-no)-1-hidroxi-etil]-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona é, preferencialmente, 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2- ilami-no)-1-hidroxi-etil]-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona.

No passo (g) a mistura reaccional preparada no passo (f) é tratada com um ácido na presença de um solvente para formar um sal correspondente.

Os solventes preferidos para utilização no passo (g) incluem: álcoois, e.g. álcoois Ci-C6 alquílicos, tais 38 ΡΕ1613599 como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol; hidrocarbonetos alifáticos em C6-C12, e.g., isooctano, heptano; dimetilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; acetonitrilo; heterociclos, tais como tetra-hidrofurano; éteres dialquilicos, e.g., éter diisopropilico, éter 2-metoxi etílico e éter dietilénico; sulfóxido de dimetilo; 1,1-dióxido de tetra-hidrotiofeno, também conhecido como tetrametileno sulfona ou como tetra-metileno sulfolano; carbonato de dialquilo, e.g., carbonato de dimetilo e carbonato de dietilo; solventes aquosos, tais como água; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como cloreto de metileno. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, o solvente é etanol. A temperatura utilizada no passo (g) é preferencialmente de cerca de -10°C a cerca de 160°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 0°C a cerca de 120°C; e mais preferencialmente ainda de cerca de 0°C a cerca de 75°C.

No passo (h) , é isolado e caracterizado um sal que tem a fórmula (V)

OH ΡΕ1613599 em que R é um grupo protector; e A" é um anião. 0 anião corresponde ao ácido utilizado no passo (g). 0 ácido utilizado no passo (g) é preferencialmente um ácido carboxilico, tal como ácido benzóico, ácido maleico, ácido succínico, ácido fumárico ou ácido tartárico; ou um ácido mineral, tal como ácido clorídrico. Mais preferencialmente, o ácido utilizado no passo (g) é ácido benzóico. 0 sal que tem a fórmula (V) é preferencialmente um sal benzoato de fórmula (XX) 0

OH em que R é um grupo protector.

Mais preferencialmente, o sal benzoato de fórmula (XX) é um sal benzoato que tem a fórmula (XXI)

O

OH

No passo (i) o grupo protector do sal que tem a 40 ΡΕ1613599 fórmula (V) é removido na presença de um solvente para formar um sal com a fórmula (VI)

fVÍ) em que A é um anião. O sal que tem a fórmula (VI) é preferencialmente um sal benzoato de fórmula (XXII)

Ç00‘ (XXIÍ) A remoção de um grupo protector é conhecida pelos especialistas na matéria e depende do tipo de grupo protector. Numa forma de realização em que o grupo protector é benzilo, um método preferido de remoção do grupo benzilo do sal de fórmula (V) é por tratamento do sal com hidrogénio na presença de um catalisador. Os catalisadores preferidos incluem paládio, hidróxido de paládio, paládio sobre carvão activado, paládio sobre alumina, paládio sobre carvão em pó, platina, platina sobre carvão activado e níquel de 41 ΡΕ1613599

Raney™. Também pode ser utilizada uma combinação de catalisadores. Mais preferencialmente, o catalisador é paládio sobre carvão activado. Numa forma de realização em que o grupo protector é t-butildimetilsililo, um método preferido de remoção do grupo t-butildimetilsililo no sal que tem a fórmula (V) é por tratamento do sal com fluoreto de t-butilamónio ou fluoreto de potássio. 0 solvente utilizado no passo (I) é preferencialmente seleccionado de um acetato de alquilo, e.g., acetatos de Ci-Cô-alquilo, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; alquilaminas inferiores, e.g., Ci-C6-alquilaminas; álcoois, e.g., álcoois Ci-C6-alquilicos, tais como metanol, etanol, propanol, butanol e pentanol; hidrocarbonetos alifáticos em C6-C12, e.g., isooctano, heptano; dimetilformamida; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e benzeno; acetonitrilo; heterociclos, tais como tetra-hidrofurano; éteres dialquí-licos, e.g., éter diisopropilico, éter 2-metoxi etílico e éter dietilénico; um ácido, e.g., ácido acético, ácido trifluoroacético e ácido propiónico; solventes aquosos, tais como água; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como cloreto de metileno. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, 0 solvente é ácido acético ou 2-propanol. A temperatura utilizada no passo (i) é preferencialmente de cerca de 0°C a cerca de 70°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 10°C a cerca 42 ΡΕ1613599 de 50°C; e ainda mais preferencialmente de cerca de 10°C a cerca de 30°C. 0 sal que tem a fórmula (VI) é preferencialmente benzoato de 5-[(R)-2-(5, 6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hi-droxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.

No passo (j) o sal que tem a fórmula (VI) é tratado com um ácido na presença de um solvente para formar um sal com a fórmula (VII)

em que X’ é um anião. 0 anião corresponde ao ácido utilizado no passo (j). 0 ácido utilizado no passo (j) é preferencialmente um ácido carboxilico, tal como ácido benzóico, ácido maleico, ácido succinico, ácido fumárico ou ácido tartárico. Mais preferencialmente, o ácido utilizado no passo (j) é ácido maleico. 0 sal que tem a fórmula (VII) é preferencialmente maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-{1H)-quinolin-2-ona que tem a fórmula (XXIII): 43 ΡΕ1613599

0 solvente utilizado no passo (j) é preferencialmente seleccionado de um acetato de alquilo, e.g., acetatos de Ci-C6-alquilo, tais como acetato de etilo, acetato de isopropilo e acetato de butilo; álcoois, e.g. álcoois Ci-C6-alquílicos, tais como metanol, etanol, propanol, isopropanol, butanol e pentanol; dimetilformami-da; hidrocarbonetos aromáticos, tais como tolueno e ben-zeno; dialquil cetonas, e.g. acetona e metil isobutil cetona; acetonitrilo; heterociclos, tais como tetra-hidro-furano; éteres dialquilicos, e.g., éter diisopropilico, éter 2-metoxi etílico e éter dietilénico; um ácido, tal como ácido acético e ácido propiónico; solventes aquosos, tais como água; líquidos iónicos; e solventes clorados, tais como cloreto de metileno. Também pode ser utilizada uma combinação de solventes. Mais preferencialmente, o solvente é etanol. A temperatura utilizada no passo (j) é preferencialmente de cerca de 0°C a cerca de 70°C. Mais preferencialmente, a temperatura é de cerca de 10°C a cerca de 60°C; e mais preferencialmente ainda de cerca de 20°C a cerca de 50°C. 44 ΡΕ1613599 A invenção é ilustrada pelos Exemplos seguintes.

EXEMPLOS

Exemplo 1

Preparação de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona

Cloreto de alumínio (93,3 g, 700 mmol, 3,55 eq.) é suspenso em 1,2-diclorobenzeno (320 mL). A suspensão é mantida a 20-25°C e adiciona-se 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (32,24 g, 200 mmol, 1,0 eq.) em 5 porções (40 minutos, TI máxima 25°C) . Adiciona-se anidrido acético (21,4 g, 210 mmol, 1,05 eq.) lentamente (30 minutos, TI max. 20°C) e a ampola de adição é lavada com uma pequena quantidade de 1,2-diclorobenzeno. A suspensão é agitada durante 30 minutos a 20-25°c. o controlo por HPLC mostra a conversão completa em 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. A mistura é aquecida a TI = 80°C enquanto se purga o espaço de cabeça com uma corrente de azoto. Observa-se a libertação de HC1 após atingir a IT = 4°C. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora a IT = 80°C. O controlo por HPLC mostra uma conversão quase completa em 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (3,1% de intermediário O-acetilo, 10,8% de isómero orto). A mistura reaccional é vertida em água (800 mL) quente (80°C)) . Adiciona-se água (100 mL) ao recipiente de reacção e leva- 45 ΡΕ1613599 se até à temperatura de refluxo. Após 15 minutos à temperatura de refluxo, a suspensão é adicionada à suspensão desactivada anterior, a mistura é mantida durante 15 minutos a IT = 80°C e depois filtrada a quente. 0 produto amarelo é lavado com água (2 x 200 mL, 50°C), lavado com acetona (50 mL) e depois seco de um dia para o outro em vácuo a 70°C. Rendimento: 33,32 g (82,0%). Pureza: 95-97%.

Exemplo 2

Preparação e purificação de 5-acetil-8-hidroxi-(1H) -quinolin-2-ona 8-Hidroxi- (líO- -quinolin-2-ona (32,24 g, 200 mmol, 1,0 eq) é suspensa em 1, 2-diclorobenzeno (300 mL). A suspensão é mantida a 20-25°C e adiciona-se cloreto de alumínio (93,3 g, 700 mmol, 3,55 eq.) em porções (30 minutos, TI máx. 25°C). Adiciona-se anidrido acético (21,4 g, 210 mmol, 1,05 eq.) lentamente (30 minutos, IT máx. 20°C) e a ampola de adição é lavada com uma pequena quantidade de 1,2-diclorobenzeno. A suspensão é agitada durante 30 minutos a 20-25°C. O controlo por HPLC mostra a conversão completa em 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. A mistura é aquecida a TI = 80°C enquanto se purga o espaço de cabeça com uma corrente de azoto. Observa-se a libertação de HC1 ao ser atingida uma TI = 40°C. A mistura reaccional é agitada durante 1 hora a TI = 80°C. O controlo 46 ΡΕ1613599 por HPLC mostra uma conversão quase completa em 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona (1,8% de intermediário 0-acetilo, 7,2% de isómero orto). A mistura reaccional é aquecida à TI = 90°C e vertida em água (645 mL) quente (90°C) . Adiciona-se água (100 mL) ao recipiente de reacção e é levada até à temperatura de refluxo. Após 15 minutos à temperatura de refluxo, a suspensão é adicionada à suspensão desactivada anterior. A mistura é mantida durante 15 minutos a TI = 80°C e é filtrada a quente. O produto amarelo é lavado com água (2 x 200 mL, 50°C) . O produto em bruto (70,1 g) é suspenso em ácido acético (495 mL) e a suspensão é aquecida até à temperatura de refluxo durante 30 minutos. A suspensão é arrefecida até a TI = 20°C e depois filtrada. O produto é lavado com ácido acético/água 1/1 (60 mL) e lavado com água (5 x 100 mL) antes de ser seco a 70° em vácuo para dar o composto em epígrafe com 75% de rendimento (31,48 g) e com 99,9% de pureza.

Exemplo 3

Preparação de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2- ona 5-Acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona é preparada de acordo com o procedimento descrito no Exemplo 1 excepto que se utiliza 3 eq. de cloreto de alumínio em vez de 3,55 eq. de cloreto de alumínio. O rendimento do composto em epígrafe é de aproximadamente 84%. ΡΕ1613599

Exemplo 4

Preparação de 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona a partir de 8-acetoxi-(lH) -quinolin-1 -ona

8-Acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona (6,1 g, 30 mmol, 1,0 eq.) é suspensa em 1,2-diclorobenzeno (80 mL). A suspensão é aquecida até 80°C e adiciona-se cloreto de alumínio (12,0 g, 90 mmol, 3,0 eq.) em porções. A reacção é agitada durante 1 hora a TI = 80°C. O controlo por HPLC mostra a conversão quase completa em 5-acetil-8-hidroxi-(2H)-quinolin-2-ona. A mistura reaccional é vertida em água (100 mL) a quente (80°C) . Adiciona-se água (30 mL) ao recipiente de reacção e depois leva-se até à temperatura de refluxo. Após 15 minutos à temperatura de refluxo, a suspensão é adicionada à suspensão desactivada anterior. A mistura é mantida durante 15 minutos a TI = 80°C e depois é filtrada a quente. O produto amarelo é lavado com água (2 x 50 mL, 50°C) e depois seco de um dia para o outro em vácuo a 80°C. Rendimento: 4,32 g (79,0%). Pureza: 95%.

Exemplo 5

Preparação de 5-acetil-8-benziloxi-(1H)-quinolin- 2-ona 5-Acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona em bruto (8,13 g, 40 mmol, 1,0 eq.) é adicionada a N,N-diiso- 48 ΡΕ1613599 propiletilamina (6,46 g, 50 mmol, 1,25 eq.) e acetona (64 mL). A suspensão é aquecida até à temperatura de refluxo e adiciona-se (8,2 mL) . Adiciona-se brometo de benzilo (7,52 g, 44 mmol, 1,10 eq.) gota a gota e a reacção é mantida durante 6-7 horas à temperatura de refluxo até todo o material de partida ter reagido. Adiciona-se água (20 mL) à TI = 58°C e a mistura é arrefecida a 20-25°C. O produto é filtrado, lavado com acetona/água (1/1,2 x 8,5 mL) e depois com água (4x8 mL) . O produto em bruto é seco em vácuo de um dia para o outro (60°C) . Rendimento: 10,77 g (91,7%). Pureza do produto em bruto: 99,5%. O produto pode ser recristalizado de acetona/água.

Exemplo 6

Preparação de 5-(a-cloroacetil)-8-(fenilmetoxi)-(1H)-quinolin-2-ona

Um balão de 3 L com 4 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, termómetro, ampola de adição e condensador de refluxo é carregado com 40 g de 8-(fenilmetoxi)-5-acetil-(lif)-quinolin-2-ona e 800 mL de ácido acético em atmosfera de azoto. A esta solução amarela adiciona-se 94,93 g de cloroiodato de benzil-trimetilamónio e 400 mL de ácido acético. A suspensão resultante é aquecida com agitação a uma temperatura interna de 65-70°C. A mistura é agitada a esta temperatura interna até um controlo do processo mostrar conversão completa em 5-cloroacetil-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona. Em seguida a 49 ΡΕ1613599 mistura é arrefecida até uma temperatura interna de 40-45°C. Dentro de 30-60 minutos, adiciona-se 600 mL de água. A suspensão resultante é agitada à temperatura ambiente durante 30-60 minutos e depois filtrada. O resíduo sólido é lavado com 200 mL de água em várias porções e depois adicionado a 2000 L de acetato de etilo num balão de 3 L com 4 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, termómetro e condensador de refluxo. Esta mistura é aquecida a refluxo e mantida a refluxo durante 15 minutos. A mistura é arrefecida até uma temperatura interna de 0-2°C e agitada a esta temperatura interna durante 2 horas. A mistura é filtrada e lavada com 250 mL de água em várias porções e seca de um dia para o outro num secador de vácuo a 60°C para dar o composto em epígrafe com um rendimento de 39, 64 g.

Exemplo 7

Preparação de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona

Um balão de 3 L com 4 tubuladuras, seco, equipado com um agitador mecânico, termómetro, ampola de adição e condensador de refluxo é carregado com 50 g de 8-(fenilmetoxi)-5-(α-cloroacetil)-(1H)-quinolin-2-ona e 600 mL de THF seco sob N2. Em seguida, adiciona-se 15 mL de uma solução 1 molar de (R)-tetra-hidro-l-metil-3,3-difenil-(1H,3H)-pirrolo[1,2-c][1,3,2]-oxazaborole em tolueno. A mistura é arrefecida até uma temperatura interna de 0-2°C e 50 ΡΕ1613599 enquanto se mantinha uma temperatura interna de 0-2°C, adiciona-se 153 mL de uma solução 1 molar de BH3 em THF durante 1-2 horas. A reacção é agitada durante mais uma hora a uma temperatura interna de 0-2°C e depois desactivada por adição de 65 mL de metanol. A solução resultante é aquecida a 25°C e concentrada até um volume de 250 mL (50°C/200 mbar). A este concentrado adiciona-se uma mistura de 713 mL de água e de 37 g de HCl a 37%. Durante a adição precipita a 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona como um precipitado quase incolor. A suspensão resultante é agitada durante 30 minutos a 25°C, filtrada e lavada com 220 mL de água em

várias porções. A secagem num secador de vácuo a 50 °C durante 12 horas resulta em 47,41 g de 8-(fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H) -quinolin-2-ona como um pó ligeiramente amarelado.

Exemplo 8

Preparação de 8-(fenilmetoxi)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona

Um balão de 3 L com 4 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, termómetro, ampola de adição e condensador de refluxo é carregado com 50 g de 8- (fenilmetoxi)-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona, 52,42 g de carbonato de potássio, 2500 mL de acetona e 25 mL de água. A mistura é aquecida a refluxo com agitação. O refluxo é mantido durante 5-10 horas até que um 51 ΡΕ1613599 controlo do processo mostra uma conversão completa de 8-fenilmetoxi-5-((R)-2-cloro-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona em 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona. Quando a reacção está completa, a mistura reaccional quente (45-50°C) é filtrada para remover os sais inorgânicos. 0 resíduo é lavado com várias porções de acetona, e as águas-mães e lavagens de acetona combinadas são concentradas até um volume de 450 mL. À suspensão resultante adiciona-se 235 mL de heptano a 25°C e em seguida a suspensão é arrefecida até uma temperatura interna de 0-2°C e agitada a esta temperatura durante 2-3 horas. A filtração e lavagem resulta em 8-fenilmetoxi-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona em bruto que é recristalizada de tolueno. Isto resulta em 36,7 g de 8-(fenilmetoxi)-S-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona como um sólido quase incolor.

Exemplo 9

Preparação de benzoato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-fenilmetoxi-(1H)-quinolin-2-ona

Um balão de 1 L com 4 tubuladuras, equipado com um agitador mecânico, termómetro, ampola de adição e condensador de refluxo foi carregado com 30,89 gramas de 2-amino-5,6-dietilindano e éter dimetílico de dietileno glicol. A esta solução adiciona-se 36,4 gramas de 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiranil-lH-quinolin-2-ona. A suspensão resultante é aquecida a uma temperatura de 110°C e agitada a esta temperatura durante 15 horas. A solução castanha 52 ΡΕ1613599 resultante é arrefecida a 70°C. A 70°C, adiciona-se 210 mL de etanol seguido por uma solução de 30,3 gramas de ácido benzóico em 140 mL de etanol. A solução é arrefecida a 45-50°C e nucleada. A suspensão é arrefecida a 0-5°C. O benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona em bruto é isolado por filtração e lavado com 150 mL de etanol em três porções. O bolo de filtração húmido é purificado por recristalização de 1400 mL de etanol, que dá 50,08 g de benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2- ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona puro como um pó branco cristalino.

Exemplo 10

Preparação de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona

Um recipiente de hidrogenação de 1 L é carregado com 40 gramas de benzoato de 8-fenilmetoxi-5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-lH-quinolin-2-ona e 400 mL de ácido acético. Adiciona-se paládio a 5% sobre carvão (5,44 g) e a massa reaccional é hidrogenada durante 2-8 horas até à conversão completa em 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona. A mistura é filtrada através de uma camada de auxiliar de filtração. O filtrado é concentrado a 50-60°C em vácuo (100 mbar) até um volume de 70-90 mL. Este resíduo é dissolvido em 400 mL de etanol e aquecido a 50-60°C. 53 ΡΕ1613599

Adiciona-se uma solução de 11,6 g de ácido maleico em 24 mL de etanol e a solução límpida resultante é nucleada a uma temperatura interna de 50°C com uma suspensão de 350 mg de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona micronizada em 20 mL de iso-propanol. O produto é cristalizado por arrefecimento lento a 0-5°C. A filtração e lavagem com 50 mL de etanol, seguida por 25 mL de isopropanol dá 65 g de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-lH-quinolin-2-ona, que é adicionalmente purificado por cristalização de 1,36 L de etanol. Isto dá 24,3 g de maleato de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hi-droxi-lH-quinolin-2-ona puro como um pó branco cristalino.

Exemplo 11

Pureza e rendimento de diferentes sais de 5-[(R)~ 2-((5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona

Um balão de 1 L com 4 tubuladuras equipado com um agitador mecânico, termómetro, ampola de adição e condensador de refluxo foi carregado com 30,89 gramas de 2-amino-5,6-dietilindano e éter dimetílico de dietileno glicol. A esta solução adiciona-se 36,4 gramas de 8-fenil-metoxi-5-(R)-oxiranil-lH-quinolin-2-ona. A suspensão resultante é aquecida a uma temperatura de 110°C e agitada a esta temperatura durante 15 horas. A solução castanha resultante é arrefecida a 70°C. 54 ΡΕ1613599

Tal como determinado por HPLC, a mistura reaccional contém 68,7% de um composto que tem a fórmula (II), 7,8% de um composto que tem a fórmula (III) e 12,4% de um composto que tem a fórmula (IV). A mistura reaccional é dividida em porções iguais e cada porção é individualmente tratadas com um ácido seleccionado de ácido benzóico, ácido maleico, ácido succinico, ácido fumárico, ácido tartárico e ácido clorídrico. Os resultados estão sumariados na Tabela 1 como se segue: TABELA 1

Sal Pureza [% (Área)] Rendimento [%] Benzoato 96 60 Maleato 98 28 Fumarato 97 48 Succinato 98 30 Tartarato 98 25 Cloridrato 87 25

Como indicado na Tabela 1, a percentagem de rendimento é baseada na quantidade de 8-oxi substituído-5-(R) -oxiranil- (lfí) -quinolin-2-ona, e a pureza é baseado no sal que tem a fórmula (II) e é determinada por HPLC.

Lisboa, 10 de Março de 2011

Claims

ΡΕ1613599 1 REIVINDICAÇÕES 1. Processo para a preparação de 5-(a-halo-geno-acetil)-8-oxi substituído- (lfí) -quinolin-2-onas compreendendo : (a) fazer reagir (i) 8-hidroxi-(lfí)-quinolin-2-ona com um agente acilante e um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(lfí)-quinolin-2-ona; ou (ii) 8-hidroxi-(lfí)-quinolin-2-ona com um agente acilante para formar 8-acetoxi- (lfí) -quinolin-2-ona, e tratar, in situ, a 8-acetoxi-(lfí)-quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(lfí)-quinolin-2-ona; (b) fazer reagir a 5-acetil-8-hidroxi- (lfí) -quino-lin-2-ona preparada no passo (a) com um composto que tem a fórmula RL na presença de uma base e de um solvente para formar 5-acetil-8-oxi substituído-(lfí)-quinolin-2-ona, em que R é um grupo protector e L é um grupo de saída; e (c) fazer reagir a 5-acetil-8-oxi substituído-(lfí) -quinolin-2-ona com um agente halogenante, na presença de um solvente para formar uma 5-(α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído- (lfí) -quinolin-2 -ona . 2 ΡΕ1613599
2. Processo de acordo com a reivindicação 1, em que o agente acilante está presente numa quantidade de 1 equivalente molar a 1,5 equivalentes molares, com base nos equivalentes molares de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona.
3. Processo de acordo com a reivindicação 2, em que o agente acilante é anidrido acético ou cloreto de acetilo.
4. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 3, em que o ácido de Lewis está presente numa quantidade de 3 equivalentes molares a 5 equivalentes molares, com base nos equivalentes molares de 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona ou nos equivalentes molares de 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona.
5. Processo de acordo com a reivindicação 4, em que o ácido de Lewis é trifluoreto de boro, cloreto de aluminio ou tetracloreto de titânio,
6. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 5, em que o passo (a) é realizado na presença de um composto iónico, em que o composto iónico é ou um halogeneto alcalino seleccionado do grupo que consiste em cloreto de sódio, brometo de sódio, cloreto de litio e brometo de litio ou um liquido iónico seleccionado do grupo que consiste em um sal de imidazólio, sal de piridinio, sal de amónio, sal de fosfónio e sal de sulfónio. 3 ΡΕ1613599
7. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 6, em que o composto com a fórmula RL é selec-cionado do grupo que consiste em brometo de a-metilben-zilo, cloreto de metilo, cloreto de benzilo e brometo de benzilo.
8. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 7, em que a 5-acetil-8-oxi substituído- (1H)~ quinolin-2-ona é 5-acetil-8-benziloxi- (liJ) -quinolin-2-ona.
9. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8, em que o agente halogenante é seleccionado do grupo que consiste em bromato de sódio e ácido bromídrico, bromo, N-bromossuccinimida, N-clorossuccini-mida, iodo, cloro, cloreto de sulfurilo, dicloroiodato de benziltrimetilamónio, cloreto de cobre, tribrometo de piri-dínio, tribrometo de tetraalquilamónio, cloreto de iodo, ácido clorídrico e um agente oxidante e as suas combinações .
10. Processo de acordo com a reivindicação 8, em que o agente halogenante é dicloroiodato de benziltrimetilamónio .
11. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 10, em que a 5-(a-halogeno-acetil)-8- substituído oxi—(1H) —quinolin—2-ona é 5-(a-cloroacetil)-8-benziloxi-(1H)-quinolin-2-ona. 4 ΡΕ1613599
12. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 11, em que no passo (a) o solvente é selec-cionado do grupo que consiste em cloreto de metileno, dicloreto de 1,2-etileno, clorobenzeno, o-diclorobenzeno, hidrocarbonetos alifáticos em C6-C12 e as suas combinações; no passo (b) o solvente é seleccionado do grupo que consiste em acetona, metil isobutil cetona, tetrahidrofurano, éter diisopropilico, éter 2-metoxi etílico, éter dietilénico, cloreto de metileno, água e as suas combinações; e no passo (c) o solvente é seleccionado do grupo que consiste em ácido acético, ácido trifluoroacético, ácido propiónico; acetato de etilo, acetato de isopropilo, acetato de butilo, tolueno, benzeno, tetra-hidrofurano, éter diisopropilico, éter 2-metoxi etílico, éter dietilénico, cloreto de metileno e as suas combinações.
13. Processo de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 12, em que no passo (a) a temperatura é de 0°C a 160°C; no passo (b) a temperatura é de 20°C a 90°C; e no passo (c) a temperatura é de 10°C a 160°C.
14. Processo para a preparação de sais de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H)-quinolinona-2-ona compreendendo: (a) fazer reagir (i) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um agente 5 ΡΕ1613599 acilante e um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; ou (ii) 8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona com um agente acilante para formar 8-acetoxi-(1H)-quinolin-2-ona, e tratar in situ a 8-acetoxi- (li?) -quinolin-2-ona com um ácido de Lewis para formar 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quinolin-2-ona; (b) fazer reagir a 5-acetil-8-hidroxi-(1H)-quino-lin-2-ona preparada no passo (i) com um composto de fórmula RL na presença de uma base e de um solvente para formar 5-acetil-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona, em que R é um grupo protector e L é um grupo de saída; (c) fazer reagir a 5-acetil-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona com um agente halogenante na presença de um solvente para formar uma 5-(α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona; (d) fazer reagir uma 5-(α-halogeno-acetil)-8-oxi substituído-(1H)-quinolin-2-ona com um agente redutor na presença de um catalisador quiral para formar 8-(oxi substituído)-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil)-(1H)-quinolin-2-ona; (e) tratar a 8-(oxi substituído)-5-((R)-2-halogeno-l-hidroxi-etil) - (1H) -quinolin-2-ona com uma base na presença de um solvente para formar 8-(oxi substituído)-5-(R)-oxiranil-(1H)-quinolin-2-ona; 6 ΡΕ1613599 (f) fazer reagir a 8-oxi substituído-5-(R)-oxira-nil- (lff) -quinolin-2-ona que tem a fórmula (I)

com 2-amino-(5,6-dietil)-indano para formar uma mistura reaccional contendo compostos com as fórmulas (II), (III) e (IV)

H

em que R é um grupo protector; (g) tratar a mistura reaccional preparada no 7 ΡΕ1613599 passo (f) com um ácido na presença de um solvente para formar um sal correspondente; (h) isolar e cristalizar um sal de fórmula (V)

em que R é um grupo protector e A é um anião; (i) remover o grupo protector do sal de fórmula (V) na presença de um solvente para formar um sal de fórmula (VI):

em que A é um anião; e (j) tratar o sal de fórmula (VI) com um ácido na presença de um solvente para formar sal de 5-[(R)-2-(5,6-dietil-indan-2-ilamino)-1-hidroxi-etil]-8-hidroxi-(1H) -quinolin-2-ona de fórmula (VII) ΡΕ1613599

em que X é um anião. Lisboa, 10 de Março de 2011 1 ΡΕ1613599 REFERÊNCIAS CITADAS NA DESCRIÇÃO Esta lista de referências citadas pelo requerente é apenas para conveniência do leitor. A mesma não faz ptécnica do documento da patente Europeia. Ainda que tenha sido tomado o devido cuidado ao compilar as referências, podem não estar excluídos erros ou omissões e o IEP declina quaisquer responsabilidades a esse respeito. Documentos de patentes citadas na Descrição WO 9525154 A • WO 8075114 A EP5201SA * WO 0342180 A ES S8ÕS238 * £P 144S379 AI Literatura que não é de patentes citada na Descrição *' siaí, Dà%és éte-® tfosifnesà Roystiissr- bssiysUB 4. gs sctWtes, Ssl&4sSoq«a?ite5. Btsi J. Med; Chiwr- Ôh<m. fim... 1S84,>«& IS <4!,. M1-34S * Va£fce«teg et Λ sjySsífefssí sfcif^sí- is» sa$3Si?5«S sy íuppostsííiaiÍB itqsiss. Λρρ&κϊΰΰί-Sííwsí. 2001, wl. 215, mS-1âõ * Wasserscteesi et Ed.; .205¾ WH. 38. W!2-Vm * 7,W. Orssn® ; P.GM. Wais.-PfdS»*® SKsaçs .as Osgsns Syníhsss. JsBn V%*y à Soas .fec, 1S3S