JP2006519826A - 疼痛治療のための複素環式尿素誘導体 - Google Patents
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Abstract
Description
(技術分野)
本発明は新規化合物、特に薬理活性を有する尿素誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、およびそれらの医薬上、特に様々な疾患の治療上での使用に関連している。
本発明は新規化合物、特に薬理活性を有する尿素誘導体、それらの調製方法、それらを含む組成物、およびそれらの医薬上、特に様々な疾患の治療上での使用に関連している。
(従来技術)
バニロイドは、バニリル(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)基、または機能的に等価な基の存在により特徴づけられる、一連の天然および合成化合物である。その機能がかかる化合物により調節されるバニロイド受容体(VR1)は広く研究されており、またSzallasiおよびBlumbergにより詳細に論じられている(The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics,1999,Vol.51,No.2.)。
バニロイドは、バニリル(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)基、または機能的に等価な基の存在により特徴づけられる、一連の天然および合成化合物である。その機能がかかる化合物により調節されるバニロイド受容体(VR1)は広く研究されており、またSzallasiおよびBlumbergにより詳細に論じられている(The American Society for Pharmacology and Experimental Therapeutics,1999,Vol.51,No.2.)。
異なる構造の多種多様なバニロイド化合物はこの分野、例えば、ヨーロッパ特許出願番号EP 0 347 000およびEP 0 401 903、UK特許出願番号GB 2226313および国際特許出願の公開番号WO 92/09285において開示されている分野にて知られている。バニロイド化合物、またはバニロイド受容体修飾因子の特に注目すべき例は、コショウ科植物から単離されるカプサイシンまたはトランス−8−メチル−N−バニリル−6−ノネンアミド、カプサゼピン(Tetrahedron,53,1997,4791)、およびオルバニルまたは−N−(4−ヒドロキシ−3−メトキシベンジル)オレイン酸アミド(J.Med.Chem.,36,1993,2595)である。
米国特許第3,424,760号および米国特許第3,424,761号はともに、鎮痛活性、中枢神経系の活性、および精神薬理学的活性を示すと言われている一連の3−ウレイドピロリジンについて説明している。これらの特許は具体的に、化合物1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−フェニル尿素、および1−(1−フェニル−3−ピロリジニル)−3−(4−メトキシフェニル)尿素をそれぞれ開示している。
国際特許出願の公開番号WO 02/08221、WO 02/16317、WO 02/16318、およびWO 02/16319は、それぞれ特定のバニロイド受容体拮抗剤、およびバニロイド受容体活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
国際特許出願の公開番号WO 02/072536、WO 02/090326、および国際特許出願の公開番号WO 03/022809(本出願の優先日後に公開)は、一連の尿素誘導体、およびVR1活性に関連する疾患の治療におけるそれらの使用を開示している。
[式中、
Pはイソ−キノリニルであり;
P’はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチアゾリルから選択され;
R1およびR2は独立して、−H、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−CF3、−NR4R5、−S(O)mR6、−S(O)2NR4R5、−OS(O)2R6、−OS(O)2CF3、−O(CH2)xNR4R5、−C(O)CF3、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アラルキル、−C(O)Ar、−C(O)(CH2)xOR6、−C(O)(CH2)xNR4R5、−C(O)アルコキシ、−C(O)NR4R5、−(CH2)xC(O)アルコキシ、−(CH2)xOC(O)R6、−(CH2)xOR6、−(CH2)xNR4R5、−(CH2)xC(O)NR4R5、−(CH2)xN(R4)C(O)R6、−(CH2)xS(O)2NR4R5、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−ZAr、−(CH2)xS(O)2R6、−(OCH2)xS(O)2R6、−N(R4)S(O)2R6、−N(R4)C(O)R6、または−(CH2)xC(O)アルキルであり;
Pはイソ−キノリニルであり;
P’はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチアゾリルから選択され;
R1およびR2は独立して、−H、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−CF3、−NR4R5、−S(O)mR6、−S(O)2NR4R5、−OS(O)2R6、−OS(O)2CF3、−O(CH2)xNR4R5、−C(O)CF3、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アラルキル、−C(O)Ar、−C(O)(CH2)xOR6、−C(O)(CH2)xNR4R5、−C(O)アルコキシ、−C(O)NR4R5、−(CH2)xC(O)アルコキシ、−(CH2)xOC(O)R6、−(CH2)xOR6、−(CH2)xNR4R5、−(CH2)xC(O)NR4R5、−(CH2)xN(R4)C(O)R6、−(CH2)xS(O)2NR4R5、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−ZAr、−(CH2)xS(O)2R6、−(OCH2)xS(O)2R6、−N(R4)S(O)2R6、−N(R4)C(O)R6、または−(CH2)xC(O)アルキルであり;
R4およびR5は、同一または異なって、Hまたはアルキルであるか、またはR4およびR5はそれらが結合している原子と一緒になって、C3−6アザシクロアルカン、C3−6(2−オキソ)アザシクロアルカン環、またはヘテロ原子で中断されていてもよいC5−8ポリメチレン鎖を形成し;
Zは結合、O、SまたはNR7であり;
R6はアルキルまたはアリールであり;
R7は水素、アルキルまたはアリールであり;
mは整数1または2であり;
nは整数0、1、2または3であり;
pおよびqは独立して、整数0、1、2、3または4であり;
rは整数1、2または3であり;
sは整数0、1または2であり;
ここで、r+s=2、3または4であり;また
xは整数0、1、2、3、4、5または6である]
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。
Zは結合、O、SまたはNR7であり;
R6はアルキルまたはアリールであり;
R7は水素、アルキルまたはアリールであり;
mは整数1または2であり;
nは整数0、1、2または3であり;
pおよびqは独立して、整数0、1、2、3または4であり;
rは整数1、2または3であり;
sは整数0、1または2であり;
ここで、r+s=2、3または4であり;また
xは整数0、1、2、3、4、5または6である]
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物が提供される。
R4およびR5が結合している原子と一緒になった場合に、R4およびR5が独立して表すことのできるC3−6アザシクロアルカン環の例は、ピロリジンおよびピペリジンを含む。
R4およびR5が結合している原子と一緒になった場合に、R4およびR5が独立して表すことのできるC3−6(2−オキソ)アザシクロアルカン環の例は、ピロリジノンおよびピペリジノンを含む。
R4およびR5が結合している原子と一緒になった場合に、R4およびR5が独立して表すことが可能で、さらにヘテロ原子で中断されていてもよいC5−8ポリメチレン鎖の例は、Oまたは−NR7のようなヘテロ原子で中断されていてもよいC5−8ポリメチレン鎖を含む。具体例はモルホリンおよびピペラジンを含む。
R4およびR5が結合している原子と一緒になった場合に、R4およびR5が独立して表すことのできるC3−6(2−オキソ)アザシクロアルカン環の例は、ピロリジノンおよびピペリジノンを含む。
R4およびR5が結合している原子と一緒になった場合に、R4およびR5が独立して表すことが可能で、さらにヘテロ原子で中断されていてもよいC5−8ポリメチレン鎖の例は、Oまたは−NR7のようなヘテロ原子で中断されていてもよいC5−8ポリメチレン鎖を含む。具体例はモルホリンおよびピペラジンを含む。
pまたはqが2、3または4である場合、R1またはR2基は同一か、または異なってよい。
好ましくは、Pは5−イソキノリニルである。
好ましくは、Pは5−イソキノリニルである。
一連の目的とする化合物において、P’はフェニル、ピリジル(例えば2−ピリジル)、またはピリミジニル(例えば2−ピリミジニル)である。別の一連の目的とする化合物において、P’はチアゾリル(例えば2−チアゾリル)である。好ましくは、P’はフェニル、2−ピリジル、2−ピリミジニル、または2−チアゾリルである。より好ましくは、P’は2−ピリジル、または2−ピリミジニル、特に2−ピリジルである。P’の他の例は、4−ピリミジニル、3−ピリジル、および4−ピリジルを含む。
好ましくは、R1はハロ、アルキル、アルコキシ、−CNまたは−OCF3である。好ましくは、R1はフルオロ、クロロ、ブロモ、メチル、tert−ブチル、イソ−プロポキシ、−CNまたは−OCF3である。もっとも好ましくは、R1はメチルである。
好ましくは、pは1または2である。
好ましくは、nは0または1、より好ましくは0である。
好ましくは、R2はハロ、アルキル、アルコキシ、−CNまたはCF3、より好ましくは、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、−CNまたは−CF3である。R2がハロフェニル(例えばフルオロフェニル、特にp−フルオロフェニル)である化合物も目的とする。R2基の別の例は−CH2−N−モルホリニルである。
好ましくは、pは1または2である。
好ましくは、nは0または1、より好ましくは0である。
好ましくは、R2はハロ、アルキル、アルコキシ、−CNまたはCF3、より好ましくは、クロロ、フルオロ、ブロモ、メチル、メトキシ、−CNまたは−CF3である。R2がハロフェニル(例えばフルオロフェニル、特にp−フルオロフェニル)である化合物も目的とする。R2基の別の例は−CH2−N−モルホリニルである。
好ましくは、qは1または2である。
好ましくは、r+sは2または3、もっとも好ましくは、3である。
好ましくは、rは1である。好ましくは、sは1または2、より好ましくは2である。
好ましくは、r+sは2または3、もっとも好ましくは、3である。
好ましくは、rは1である。好ましくは、sは1または2、より好ましくは2である。
好ましくは、xは1、2または3である。
好ましくは、R4はメチルまたは水素である。
好ましくは、R5はメチルまたは水素である。
好ましくは、R6はメチルである。
好ましくは、R7はメチルまたは水素である。
好ましくは、Zは結合である。
好ましくは、R4はメチルまたは水素である。
好ましくは、R5はメチルまたは水素である。
好ましくは、R6はメチルである。
好ましくは、R7はメチルまたは水素である。
好ましくは、Zは結合である。
好ましくは、P−(R1)p部分は、1−メチル−5−イソキノリニル、または1,3−ジメチル−5−イソキノリニルである。
P’−(R2)q部分の好ましい具体例は、3−Cl−5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル、5−トリフルオロメチル−6−メトキシ−ピリド−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリド−2−イルである。
P’−(R2)q部分の好ましい具体例は、3−Cl−5−トリフルオロメチル−ピリド−2−イル、5−トリフルオロメチル−6−メトキシ−ピリド−2−イル、および6−トリフルオロメチル−ピリド−2−イルである。
本発明による特に目的とする式(I)の化合物は、実施例1ないし69、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物である。
式(I)の特定の炭素原子は、「*」でマークした炭素原子のようなキラル炭素原子であり、よって式(I)の化合物は立体異性体として存在してよい。本発明は、エナンチオマー、およびラセミ体のようなその混合物を含む、式(I)の化合物の立体異性体のようなすべての光学異性体にまで及ぶ。異なる立体異性体の形態は慣用法により各々分離、または分割されてよく、もしくは特定の異性体は、慣用的な立体特異的、または不斉合成により得られてよい。
好ましい式(I)の化合物は、R−配置のC*炭素を有する。
本明細書中の特定化合物は、様々な互変異性の形態で存在することができ、また本発明はかかるすべての互変体を包含するということが理解されるべきである。
本明細書中の特定化合物は、様々な互変異性の形態で存在することができ、また本発明はかかるすべての互変体を包含するということが理解されるべきである。
上記したように、式(I)の化合物は、塩、特に医薬上許容される塩を形成することができる。適当な医薬上許容される塩は、この分野で慣用的に使用されているものであり、また酸付加塩のような、J.Pharm.Sci.,1977,66,1−19で説明されているものを含む。
適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、または硫酸のような無機酸の、または例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、またはアセチルサリチル酸のような有機酸の塩を含む。
適当な医薬上許容される塩は酸付加塩を含む。
適当な医薬上許容される酸付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、オルトリン酸、または硫酸のような無機酸の、または例えばメタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエン酸、フマル酸、リンゴ酸、コハク酸、サリチル酸、マレイン酸、グリセロリン酸、またはアセチルサリチル酸のような有機酸の塩を含む。
医薬上許容されない式(I)の化合物の塩および/または溶媒和物は、式(I)の化合物の医薬上許容される塩および/または溶媒和物、または式(I)の化合物そのものの調製における中間体として有用であってよく、またそのこと自体、本発明のもう1つの態様を形成する。
式(I)の化合物は結晶、または非結晶の形態で調製されてよく、また結晶ならば、所望により水和または溶媒和されてよい。本発明はその範囲内に、可変量の水を含む化合物に加えて、化学量論的な水和物を包含する。
適当な溶媒和物は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物は、化学量論的な溶媒和物、および非化学量論的な溶媒和物を含む。
適当な溶媒和物は、水和物のような医薬上許容される溶媒和物を含む。
溶媒和物は、化学量論的な溶媒和物、および非化学量論的な溶媒和物を含む。
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アルキル」なる語は、1ないし12の炭素原子、適当には1ないし6の炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。かかるアルキル基は特に、メチル(「Me」)、エチル(「Et」)、n−プロピル(「Prn」)、イソ−プロピル(「Pri」)、n−ブチル(「Bun」)、sec−ブチル(「Bus」)、tert−ブチル(「But」)、ペンチルおよびヘキシルを含む。基の一部としての「シクロアルキル」なる語は、3ないし12の炭素原子、適当には3ないし6の炭素原子を含む、脂肪族飽和炭化水素ラジカルを言う。適当には、かかるアルキル基は、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ)、−CN、−CF3、−OH、−OCF3、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、C1−6アルコキシ、アリール、およびジ−C1−6アルキルアミノから選択される1つ、またはそれ以上の基により置換されてよい。好ましくは、アルキルは置換されていない。
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アルコキシ」なる語は、アルキルエーテルラジカルを言い、該「アルキル」なる語は上の定義である。特にかかるアルコキシ基は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソ−プロポキシ、n−ブトキシ、イソ−ブトキシ、sec−ブトキシ、およびtert−ブトキシを含む。適当には、かかるアルコキシ基は、ハロ(例えばフルオロ、クロロ、ブロモ)、−CN、−CF3、−OH、−OCF3、C1−6アルキル、C2−6アルケニル、C3−6アルキニル、アリール、およびジ−C1−6アルキルアミノから選択される1つ、またはそれ以上の基で置換されてよい。好ましくは、アルコキシは置換されていない。
本明細書で用いる基、または基の一部としての「アリール」なる語は、芳香族炭素環ラジカル(「Ar」)を言う。適当には、かかるアリール基は、6員環単環式の基、または8ないし10員環縮合二環式の基(非芳香環系と縮合した芳香環系を含む)、特にフェニル(「Ph」)、ビフェニル、インデンおよびナフチル、とりわけフェニルである。
R1、R2、R6またはR7部分に含まれるアリール基は、所望によりハロ、ヒドロキシ、カルボニル、アルコキシ、アルキル、−CF3、NR4R5、および−SO2R6から成るリストから選択される1つ、またはそれ以上の置換基で置換されてよい(また二環式の基の場合には、非芳香環系と縮合した芳香環系を含み、所望により芳香および非芳香部分のどちらか、または両方が置換されてよい)。
本明細書で用いる「ハロ」なる語は、特記しない限り、フッ素(「フルオロ」)、塩素(「クロロ」)、臭素(「ブロモ」)、またはヨウ素(「ヨード」)から選択される基を言う。
本明細書で用いる「ナフチル」なる語は、特記しない限り、ナフト−1−イル、およびナフト−2−イル基の両方を言う。
「ピリジル」なる語は、2−ピリジル、3−ピリジル、および4−ピリジルを含むが、好ましくは、2−ピリジルを意味する。「ピリミジニル」なる語は、2−ピリミジニルを含む。
「ピリジル」なる語は、2−ピリジル、3−ピリジル、および4−ピリジルを含むが、好ましくは、2−ピリジルを意味する。「ピリミジニル」なる語は、2−ピリミジニルを含む。
その後必要に応じて、(i)またはそれ以上の下記反応:
(i)ある式(I)の化合物を別の式(I)の化合物へ変換し;
(ii)任意の保護基を除去し;
(iii)そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
ことを含む方法も提供する。
(i)ある式(I)の化合物を別の式(I)の化合物へ変換し;
(ii)任意の保護基を除去し;
(iii)そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
ことを含む方法も提供する。
適切なAおよびB基の適当な例は:
(a)Aが−N=C=Oであって、BがNH2であるか;またはAがNH2であって、BはN=C=Oであるか、あるいは
(b)AがNH2であって、BがNH2であり、適当な尿素形成剤を含むもの
を含む。
(a)Aが−N=C=Oであって、BがNH2であるか;またはAがNH2であって、BはN=C=Oであるか、あるいは
(b)AがNH2であって、BがNH2であり、適当な尿素形成剤を含むもの
を含む。
(a)の方法では、反応は典型的にDCMまたはアセトニトリルのような不活性溶媒中で行われる。
(b)の方法では、尿素形成剤は、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、またはトリホスゲンであってよく、またジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはDCMのような不活性有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、外界温度または高温で行うことができる。
(b)の方法では、尿素形成剤は、カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、またはトリホスゲンであってよく、またジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、またはDCMのような不活性有機溶媒中で、トリエチルアミンまたはピリジンのような塩基の存在下、外界温度または高温で行うことができる。
式(I)の非対称な尿素化合物の別の合成法は、炭酸ジアリールから、対応するカルバメートを経るものである。かかる方法はFreerらにより(Synthetic Communications,26(2),331−349,1996)で説明されている。かかる方法が式(I)の化合物の調製に容易に適用できるということは当業者によって理解されよう。
さらなる合成方法としては、B.R.Bakerらにより(J.Med.Chem.,1969,12,672−6)で説明されているように、クロロギ酸フェニルを用いる。
式(III)の化合物は、式(IV):
[式中、P’、qおよびR2は上で定義されたものであり、またL1は脱離基である]
の化合物を式(V):
[式中、B、n、rおよびsは上で定義されたものか、またはその保護された誘導体である。Bがアミン基である場合、好ましくは、保護された誘導体として用いられる;アミン保護基の例は下で述べる]
の化合物と反応することにより調製されてよい。
の化合物を式(V):
の化合物と反応することにより調製されてよい。
好ましくは、L1は塩素のようなハロゲンである。
適当には、式(V)の化合物は、例えばイオン型のような活性型である。かかる活性型は、慣用的なカップリング反応法を用いて調製され、例えば化合物(IV)および(V)を、炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で、選択した特定の方法に適当な反応条件、例えば100℃のような高温を用いて反応することにより調製される。
適当には、式(V)の化合物は、例えばイオン型のような活性型である。かかる活性型は、慣用的なカップリング反応法を用いて調製され、例えば化合物(IV)および(V)を、炭酸カリウムのような炭酸アルカリの存在下、ジメチルホルムアミドのような非プロトン溶媒中で、選択した特定の方法に適当な反応条件、例えば100℃のような高温を用いて反応することにより調製される。
式(IV)および(V)の化合物は市販されており、もしくは式(IV)の化合物については:Heterocycles,1984,22(1),117およびJ.Chem.Soc.,Perkin 1,1988,4,.921で、式(V)の化合物については:J.Med.Chem.,1992,35(10),1764で説明されているような既知法により、またはこれらの開示されている方法に類似の方法により調製される。
式(II)の化合物は知られているか、または既知法または本明細書で説明している方法に類似の方法により調製されるかのいずれかである。
上記した方法のいくつかにおいて、特定の反応性置換基を保護する必要がありうるということは、当業者によって理解されよう。Greene T.W.‘Protective groups inorganic synthesis’,New York,Wiley(1981)で説明されているような、標準的な保護および脱保護技法を用いることが可能である。例えば、一級アミンはフタルイミド、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、またはトリチル誘導体として保護されることができる。カルボン酸基はエステルとして保護されうる。アルデヒドまたはケトン基は、アセタール、ケタール、チオアセタール、またはチオケタールとして保護されうる。かかる基の脱保護は、この分野でよく知られている慣用法を用いて達成される。
特に式(IV)および(V)の化合物の反応において、好ましくは、B基は−NH(t−BOC)−である。
医薬上許容される塩は、適当な酸または酸誘導体との反応により慣用的に調製されてよい。
新規中間体は本発明の一の態様としてクレームされている。
新規中間体は本発明の一の態様としてクレームされている。
式(I)の化合物、およびその医薬上許容される塩または溶媒和物は、バニロイド受容体拮抗(VR1)活性を有し、特定の疾患の治療または予防、もしくはそれらに関連する疼痛の治療のために使用されうると信じられており、該疼痛は例えば:疼痛、慢性疼痛、神経因性疼痛、術後疼痛、関節リウマチ後疼痛、骨関節炎疼痛、背痛、内臓痛、癌疼痛、痛覚過敏、神経痛、歯痛、頭痛、偏頭痛、神経障害、手根管症候群、糖尿病性神経障害、HIV関連神経障害、帯状疱疹後神経痛、線維筋痛症、神経炎、坐骨神経痛、神経損傷、虚血、神経変性、脳卒中、脳卒中後疼痛、多発性硬化症、呼吸器系疾患、喘息、咳、COPD、気管支収縮、炎症性疾患、食道炎、胸やけ、Barrett化生、嚥下障害、胃食道逆流症(GERD)、胃および十二指腸潰瘍、機能性胃腸症、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、大腸炎、クローン病、骨盤過敏症、骨盤疼痛、月経痛、腎疝痛、尿失禁、膀胱炎、やけど、かゆみ、乾癬、掻痒、嘔吐(以後、「本発明の疾患」と言う)などである。
よって本発明は、特に本発明の疾患の治療および/または予防において、有効な治療物質として用いるための式(I)の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物も提供する。
特に、本発明は疼痛の治療または予防において用いるための式(I)の化合物、もしくは医薬上許容される塩または溶媒和物を提供する。
さらに本発明は、バニロイド(VR1)受容体の拮抗作用が有効である疾患、特にヒトを含む哺乳類での本発明の疾患の治療または予防方法であって、それらを必要とする哺乳類へ、式(I)の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、治療効果のある量で投与することを含む方法を提供する。
本発明は、バニロイド(VR1)受容体の拮抗作用が有効である疾患、特に本発明の疾患の治療または予防のための薬剤製造における、式(I)の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用を提供する。
治療に本発明の化合物を用いるために、通常は、標準的な薬務に従って医薬組成物に処方されるだろう。よって本発明は、式(I)の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、およびそのための医薬上許容される担体または賦形剤を含む、医薬組成物も提供する。
本発明の医薬組成物は、適当には外界温度および大気圧の下で混合することにより調製されてよく、通常は経口、非経口、直腸投与、または膀胱への小胞内投与に適合し、それ自体が、錠剤、カプセル剤、経口用液体製剤、粉末剤、顆粒剤、トローチ剤、復元散剤、注射または注入用溶液、懸濁剤、または坐剤の形態であってよい。概して経口投与が可能な組成物が好ましい。
経口投与のための錠剤およびカプセル剤は単位投与形であってよく、また結合剤、充填剤、錠剤の潤滑剤、崩壊剤、および許容される湿潤剤のような慣用的な賦形剤を含んでよい。錠剤は通常の薬務でよく知られている方法に従ってコーティングされてよい。
経口用液体製剤は、例えば水性または油性の懸濁液、溶液、乳濁液、シロップ、またはエリキシル剤のような形態であってよく、もしくは使用前に水または他の適当な媒体で復元するための乾燥製品の形態であってよい。かかる液体製剤は、懸濁剤、乳化剤、非水溶性の媒体(食用油を含んでよい)、防腐剤、また所望により慣用的な香料または色素のような慣用的な添加剤を含んでよい。
非経口投与のために、本発明の化合物、またはその医薬上許容される塩、および滅菌媒体を利用して、流体単位剤形が調製される。化合物は、媒体および用いる濃度に応じて、媒体中に懸濁、または溶解させることができる。溶液の調製にあたって、注射のために化合物を溶かし、適当なバイアルまたはアンプルへ充填し密封する前に、フィルターを滅菌することができる。
有利には、局所麻酔薬、防腐剤、およびバッファー剤のような補助剤を媒体に溶かす。安定性を高めるために、組成物をバイアルへ充填後凍結し、次いで真空で水を除去することが可能である。非経口的懸濁液は、化合物を媒体に溶かす代わりに懸濁させ、滅菌処理が濾過により達成され得ないことを除き、実質的には同じ様式で調製される。化合物は無菌媒体に懸濁させる前に、エチレンオキシドにさらすことにより滅菌されうる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に含め、化合物の均一分布を促進する。
組成物は投与方法に応じて活性物質を0.1重量%ないし99重量%、好ましくは、10ないし60重量%含んでよい。
上記した疾患の治療で用いる化合物の投与量は、一般に、疾患の重篤度、患者の体重、および他の同様な因子で異なるだろう。全身投与の場合、体重1キログラムあたり0.01mgないし100mgの投与量レベルが、疼痛治療において有用である。しかしながら、一般的な指針として、適当な単位用量は0.05ないし1000mg、より適当には、0.05ないし20、20ないし250、または0.1ないし500.0mg、例えば0.2ないし5、および0.1ないし250mgであってよく;またかかる単位用量は、一日につき1回以上、例えば一日につき2または3回投与されてよく、結果として一日の全投与量は、約0.5ないし1000mgの範囲内であり;またかかる治療は数週間、または数ヶ月に及んでよい。
本発明に従い投与される場合に、本発明の化合物は許容できない毒性影響を示す。
本明細書にて引用した特許、および特許出願を含め、すべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
下記説明および実施例で本発明の化合物の調製を説明する。
本明細書にて引用した特許、および特許出願を含め、すべての刊行物を出典明示により本明細書の一部とする。
下記説明および実施例で本発明の化合物の調製を説明する。
省略記号
MgSO4 − 硫酸マグネシウム
TFA − トリフルオロ酢酸
DCM − ジクロロメタン
N,N−DMF − N,N−ジメチルホルムアミド
t−BOC − t−ブチルカルボニル
MgSO4 − 硫酸マグネシウム
TFA − トリフルオロ酢酸
DCM − ジクロロメタン
N,N−DMF − N,N−ジメチルホルムアミド
t−BOC − t−ブチルカルボニル
説明1
[(R)−1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(D1)
乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)中の2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン(7.3g、0.04mol)および3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン(7.5g、0.04mol)の溶液へ、炭酸カリウム(粉末)(6.6g、0.05mol)を添加した。反応物を100℃で7時間加熱し、冷却した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を分けて、乾燥し(MgSO4)、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチルおよびDCM(勾配溶出、最大20%)で溶出させることで、白色固体の表題化合物を得た。
[(R)−1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イル]−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(D1)
乾燥ジメチルホルムアミド(100ml)中の2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジン(7.3g、0.04mol)および3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジン(7.5g、0.04mol)の溶液へ、炭酸カリウム(粉末)(6.6g、0.05mol)を添加した。反応物を100℃で7時間加熱し、冷却した。溶媒を減圧下で留去し、残渣を酢酸エチルおよび水で分配した。有機層を分けて、乾燥し(MgSO4)、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチルおよびDCM(勾配溶出、最大20%)で溶出させることで、白色固体の表題化合物を得た。
説明2
(R)−1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D2)
DCM(80ml)中のD1(11.5g、0.04mol)溶液を氷浴で冷却し、TFA(過剰量、50ml)を添加した。反応物を外界温度に加温し、3時間攪拌し、酢酸エチルおよび水性水酸化ナトリウムで分配した。有機層を分けて、乾燥し(MgSO4)、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、未精製の黄色のオイルを得た。減圧下でバルブツーバルブ(Bulb to bulb)蒸留に付してまずオイルとしての生成物を得、それを放置して結晶化させた。
(R)−1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D2)
DCM(80ml)中のD1(11.5g、0.04mol)溶液を氷浴で冷却し、TFA(過剰量、50ml)を添加した。反応物を外界温度に加温し、3時間攪拌し、酢酸エチルおよび水性水酸化ナトリウムで分配した。有機層を分けて、乾燥し(MgSO4)、濾過した。減圧下で溶媒を留去し、未精製の黄色のオイルを得た。減圧下でバルブツーバルブ(Bulb to bulb)蒸留に付してまずオイルとしての生成物を得、それを放置して結晶化させた。
説明3
1,3−ジメチル−5−ニトロイソキノリン(D3)
濃硫酸(15ml)中の1,3−ジメチルイソキノリン[(Chem.Lett.,1983,p.791)、2.39g、15.20mM]を4℃以下に冷却した。濃硫酸中、硝酸カリウム(1.69g、16.72mM)溶液を滴下し添加し、温度を4℃以下に保った。完全に添加した後、溶液をこの温度でさらに2時間攪拌し、その後1時間室温に加温した。反応混合物を氷水へ注ぎ、溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、DCMで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色結晶固体の表題化合物を得た。
1,3−ジメチル−5−ニトロイソキノリン(D3)
濃硫酸(15ml)中の1,3−ジメチルイソキノリン[(Chem.Lett.,1983,p.791)、2.39g、15.20mM]を4℃以下に冷却した。濃硫酸中、硝酸カリウム(1.69g、16.72mM)溶液を滴下し添加し、温度を4℃以下に保った。完全に添加した後、溶液をこの温度でさらに2時間攪拌し、その後1時間室温に加温した。反応混合物を氷水へ注ぎ、溶液を水酸化ナトリウムで塩基性にし、DCMで抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥し、濃縮して、黄色固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、黄色結晶固体の表題化合物を得た。
説明4
5−アミノ−1,3−ジメチルイソキノリン(D4)
メタノール中のD3(2.01g、9.94mM)および木炭(1g)上の10%パラジウムの溶液を大気圧で1時間水素化した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、クリーム色固体の生成物を得た。
5−アミノ−1,3−ジメチルイソキノリン(D4)
メタノール中のD3(2.01g、9.94mM)および木炭(1g)上の10%パラジウムの溶液を大気圧で1時間水素化した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、クリーム色固体の生成物を得た。
説明5
5−アミノ−1−メチルイソキノリン(D5)
表題化合物を、(K.C.Agrawal,B.A.Booth,A.C.Sartorelli,J.Med.Chem.,1968 11 700)と同様の方法で調製した。
5−アミノ−1−メチルイソキノリン(D5)
表題化合物を、(K.C.Agrawal,B.A.Booth,A.C.Sartorelli,J.Med.Chem.,1968 11 700)と同様の方法で調製した。
説明6
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(D6)
DCM(200ml)中の1−ベンジル−4−アミノピペリジン(30g、0.16mol)の溶液へ、DCM(100ml)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(1.1eq.、37.9g)の溶液を、2時間にわたって滴下して添加した。反応物を外界温度で18時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、白色固体の生成物を得た。
(1−ベンジル−ピペリジン−4−イル)カルバミン酸 tert−ブチルエステル(D6)
DCM(200ml)中の1−ベンジル−4−アミノピペリジン(30g、0.16mol)の溶液へ、DCM(100ml)中の二炭酸ジ−tert−ブチル(1.1eq.、37.9g)の溶液を、2時間にわたって滴下して添加した。反応物を外界温度で18時間攪拌し、溶媒を減圧下で留去し、白色固体の生成物を得た。
説明7
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(D7)
メタノール(150ml)中のD6(10g、3.4mmol)の溶液を、炭素触媒(800mg)上の10%パラジウムを用いて、パール水添装置中50psiで18時間水素化した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体の生成物を得た。
ピペリジン−4−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(D7)
メタノール(150ml)中のD6(10g、3.4mmol)の溶液を、炭素触媒(800mg)上の10%パラジウムを用いて、パール水添装置中50psiで18時間水素化した。触媒を濾過で除去し、濾液を減圧下で濃縮し、白色固体の生成物を得た。
説明8
1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D8)
表題化合物を、D1およびD2について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
1−(5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D8)
表題化合物を、D1およびD2について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
説明9
(R)−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D9)
表題化合物を、D1およびD2について説明した方法を用いて、2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン、および3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンから調製した。
(R)−1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D9)
表題化合物を、D1およびD2について説明した方法を用いて、2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン、および3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンから調製した。
説明10
(R)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D10)
表題化合物を、D1およびD2について説明した方法を用いて、2,3−ジクロロピリジン、および3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンから調製した。
(R)−1−(3−クロロピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D10)
表題化合物を、D1およびD2について説明した方法を用いて、2,3−ジクロロピリジン、および3R−(+)−3−(tert−ブチルオキシカルボニルアミノ)ピロリジンから調製した。
説明11
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(D11)
乾燥N,N−DMF(100mL)中のD7(5.5g、27.5mmol)、3,6−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(3.83mL、27.5mmol)(合成についてはTetrahedron,1985,41,4057を参照)、および炭酸カリウム(11.4g、82.6mmol)を攪拌した懸濁液を24時間120℃で加熱した。外界温度へ冷却後、混合物を水(1L)に注ぎ、1時間攪拌し、濾過した。残渣を水(3×150mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、表題化合物(9.8g)を得た。
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル−カルバミン酸−tert−ブチルエステル(D11)
乾燥N,N−DMF(100mL)中のD7(5.5g、27.5mmol)、3,6−ジクロロ−5−トリフルオロメチルピリジン(3.83mL、27.5mmol)(合成についてはTetrahedron,1985,41,4057を参照)、および炭酸カリウム(11.4g、82.6mmol)を攪拌した懸濁液を24時間120℃で加熱した。外界温度へ冷却後、混合物を水(1L)に注ぎ、1時間攪拌し、濾過した。残渣を水(3×150mL)で洗浄し、乾燥(MgSO4)し、表題化合物(9.8g)を得た。
説明12
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D12)
トリフルオロ酢酸(20mL)を外界温度で、DCM(60mL)中のD11(9.8g、25.8mmol)攪拌溶液へゆっくりと添加した。5時間攪拌後、1M KOH溶液をゆっくりと添加することにより、溶液をpH14に調整した。異種混合物を分配し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、さらにDCM(5×75mL)で抽出した。合わした有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮してオイルにした。このオイルをジエチルエーテル(50mL)で0.5時間攪拌し、白色固体の表題化合物(7.3g)を得た。
質量スペクトル:C11H13 35ClF3N3 計算値279;測定値280(MH+)
1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D12)
トリフルオロ酢酸(20mL)を外界温度で、DCM(60mL)中のD11(9.8g、25.8mmol)攪拌溶液へゆっくりと添加した。5時間攪拌後、1M KOH溶液をゆっくりと添加することにより、溶液をpH14に調整した。異種混合物を分配し、水層を塩化ナトリウムで飽和させ、さらにDCM(5×75mL)で抽出した。合わした有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空で濃縮してオイルにした。このオイルをジエチルエーテル(50mL)で0.5時間攪拌し、白色固体の表題化合物(7.3g)を得た。
質量スペクトル:C11H13 35ClF3N3 計算値279;測定値280(MH+)
説明13
1−(6−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(D13)
1,4−ジオクサン(75mL)中のD7(5.0g、25mmol)、2,6−ジクロロ−3−トリフルオロメチルピリジン(5.4g、25mmol)、および炭酸セシウム(12.22g、37.5mmol)の攪拌混合物を、アルゴン下で64時間、加熱し、灌流した。混合物を外界温度へ冷却し、水(250mL)およびDCM(250mL)を添加し、震盪し、層を分配した。水層をさらにDCM(250mL)で抽出し、また合わした有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空蒸発させてオイルにした。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出し精製することで、表題化合物(5.0g、13.2mmol、53%)を得た。
質量スペクトル:C16H21 35ClF3N3O2 計算値379;測定値380(MH+)
1−(6−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イル−カルバミン酸 tert−ブチルエステル(D13)
1,4−ジオクサン(75mL)中のD7(5.0g、25mmol)、2,6−ジクロロ−3−トリフルオロメチルピリジン(5.4g、25mmol)、および炭酸セシウム(12.22g、37.5mmol)の攪拌混合物を、アルゴン下で64時間、加熱し、灌流した。混合物を外界温度へ冷却し、水(250mL)およびDCM(250mL)を添加し、震盪し、層を分配した。水層をさらにDCM(250mL)で抽出し、また合わした有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空蒸発させてオイルにした。この材料を、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル/ヘキサン勾配で溶出し精製することで、表題化合物(5.0g、13.2mmol、53%)を得た。
質量スペクトル:C16H21 35ClF3N3O2 計算値379;測定値380(MH+)
説明14
1−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D14)
ナトリウムメトキシド溶液(25%wt/vol、2.79mL、12.2mmol)を、アルゴン下、1,2−ジメトキシエタン(30mL)中のD13(1.55g、4.07mmol)攪拌溶液へ添加した。混合物をアルゴン下で28時間灌流した。外界温度へ冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を水(50mL)に溶解した。この溶液をDCM(3×30mL)で抽出し、また合わした有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空蒸発させてオイルにした。このオイルを、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル/ヘキサン勾配、ついでDCM/メタノールで溶出させることにより精製し、表題化合物(0.34g)を得た。
質量スペクトル:C12H16F3N3O 計算値275;測定値276(MH+)
1−(6−メトキシ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D14)
ナトリウムメトキシド溶液(25%wt/vol、2.79mL、12.2mmol)を、アルゴン下、1,2−ジメトキシエタン(30mL)中のD13(1.55g、4.07mmol)攪拌溶液へ添加した。混合物をアルゴン下で28時間灌流した。外界温度へ冷却後、溶媒を真空蒸発させ、残渣を水(50mL)に溶解した。この溶液をDCM(3×30mL)で抽出し、また合わした有機抽出物を乾燥(MgSO4)し、真空蒸発させてオイルにした。このオイルを、シリカゲルクロマトグラフィーを用い、酢酸エチル/ヘキサン勾配、ついでDCM/メタノールで溶出させることにより精製し、表題化合物(0.34g)を得た。
質量スペクトル:C12H16F3N3O 計算値275;測定値276(MH+)
説明15
1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D15)
表題化合物を、D11およびD12について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
1−(3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D15)
表題化合物を、D11およびD12について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−3−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
説明16
1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D16)
表題化合物を、D11およびD12について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
1−(6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D16)
表題化合物を、D11およびD12について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
説明17
1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D17)
表題化合物を、D11およびD12について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D17)
表題化合物を、D11およびD12について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリジンから調製した。
説明18
1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D18)
表題化合物を、D11およびD12について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンから調製した。
1−(4−トリフルオロメチルピリミジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D18)
表題化合物を、D11およびD12について説明した方法を用いて、D7および2−クロロ−4−トリフルオロメチルピリミジンから調製した。
下記アミンを上記説明と同様の方法を用いて調製した:
(R)−1−(6−メチル−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D19)
(R)−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D20)
(R)−1−(6−メチル−3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D21)
(R)−1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D22)
(R)−1−(6−メチル−4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D20)
(R)−1−(6−メチル−3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D21)
(R)−1−(3−クロロ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D22)
(R)−1−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D23)
1−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D24)
1−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D25)
1−(6−メチル−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D26)
1−(3−クロロピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D24)
1−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D25)
1−(6−メチル−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D26)
1−(6−メチル−4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D27)
1−(3−メチル−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D28)
1−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D29)
1−(3−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D30)
1−(3−メチル−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D28)
1−(3−ブロモ−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D29)
1−(3−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D30)
1−(5−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D31)
1−(3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D32)
1−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D33)
1−(3−[4−フルオロフェニル]−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D34)
1−(3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D32)
1−(6−メトキシ−3−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D33)
1−(3−[4−フルオロフェニル]−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D34)
1−(3,4−ジフルオロフェニル)ピペリジン−4−イルアミン(D35)
この化合物を、WO 02/090326およびD2で説明される方法を用いて調製した。
この化合物を、WO 02/090326およびD2で説明される方法を用いて調製した。
(R)−1−(5−ブロモピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D36)
この化合物を、D1およびD2で説明したものと類似の方法により調製した。
この化合物を、D1およびD2で説明したものと類似の方法により調製した。
(R)−1−(6−メトキシピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D37)
(R)−1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D38)
(R)−1−(5−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D39)
(R)−1−(3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D40)
(R)−1−(3−メチル−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D41)
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D42)
(R)−1−(4−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D38)
(R)−1−(5−クロロ−6−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D39)
(R)−1−(3−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D40)
(R)−1−(3−メチル−5−トリフルオロメチルピリジン−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D41)
1−(5−クロロ−6−メトキシピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D42)
(R)−1−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)ピロリジン−3−イルアミン(D43)
D1およびD2で説明したものと同様の方法で、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルチアゾール(J.A.Edwards Ger.Offen.,2252070,1973)から調製した。
D1およびD2で説明したものと同様の方法で、2−ブロモ−4−トリフルオロメチルチアゾール(J.A.Edwards Ger.Offen.,2252070,1973)から調製した。
1−(4−トリフルオロメチルチアゾール−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D44)
D1およびD2で説明したものと同様の方法で、D8および2−ブロモ−4−トリフルオロメチルチアゾール(J.A.Edwards Ger.Offen.,2252070,1973)から調製した。
D1およびD2で説明したものと同様の方法で、D8および2−ブロモ−4−トリフルオロメチルチアゾール(J.A.Edwards Ger.Offen.,2252070,1973)から調製した。
上記した方法およびD18と同様の方法を用いて、下記の化合物を調製した:
1−(2−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D45)
1−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D46)
1−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D46)
1−(6−メチル−4−N−モルホリニルメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D47)
1−(2−トリフルオロメチルピリミジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D45)
1−(6−トリフルオロメチルピリジン−3−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D46)
1−(2−トリフルオロメチルピリジン−4−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D46)
1−(6−メチル−4−N−モルホリニルメチルピリジン−2−イル)ピペリジン−4−イルアミン(D47)
クロロギ酸フェニル(0.87mL、7.0mmol)を、アルゴン下、室温で、DCM(20mL)中のD5(1.0g、6.32mmol)およびピリジン(0.56mL、7.0mmol)の攪拌溶液へ滴下して添加した。2時間後、トリエチルアミン(1.85mL、13.3mmol)を滴下して添加した。さらに10分後、室温で、ジクロロメタン(10mL)中のD12(1.77g、6.32mmol)の溶液を滴下して添加し、混合物を18時間攪拌した。沈殿固体を収集し、ジクロロメタン(3×5mL)、ジエチルエーテル(5mL)、水(3×5mL)で連続して洗浄し、ついで、メタノール(100mL)中の固体懸濁液へ、ジエチルエーテル(8.5mL)中の1M HClを添加することにより、対応する塩酸塩へ変換した。生じた液体をジエチルエーテル(50mL)で希釈し氷冷した後、生じた黄色固体を収集し、表題化合物(1.1g)を得た。
δH:(400MHz、DMSO−d6)1.56−1.65(2H,m)、2.01−2.03(2H,m)、3.16(3H,s)、3.16−3.22(2H,m)、3.85−3.93(3H,m)、7.22(1H,d,J=7.5Hz)、7.92(1H,m)、8.16−8.18(2H,m)、8.56(3H,br s)、8.63(1H,d,J=7.8Hz)、9.28(1H,s)
質量スペクトル:C22H21 35ClF3N5O 計算値463;測定値464(MH+)
質量スペクトル:C22H21 35ClF3N5O 計算値463;測定値464(MH+)
表題化合物を、E1の方法を用いて、D14(0.11g、0.4mmol)およびD5(63mg、0.4mmol)から調製した。
δH:(400Mz,CD3OD)1.50−1.60(2H,m)、2.06−2.10(2H,m)、3.13−3.26(2H,m)、3.23(3H,s)、3.91−3.98(4H,m)、4.36−4.39(2H,m)、6.34(1H,d,J=8.6Hz)、8.00(1H,dd,J=J=7.9Hz)、8.33−8.43(4H,m)
質量スペクトル:C23H21F3N5O2 計算値459;測定値460(MH+)
δH:(400Mz,CD3OD)1.50−1.60(2H,m)、2.06−2.10(2H,m)、3.13−3.26(2H,m)、3.23(3H,s)、3.91−3.98(4H,m)、4.36−4.39(2H,m)、6.34(1H,d,J=8.6Hz)、8.00(1H,dd,J=J=7.9Hz)、8.33−8.43(4H,m)
質量スペクトル:C23H21F3N5O2 計算値459;測定値460(MH+)
薬理学的データ
(a)インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体(VR1)拮抗剤であり、またそれ故に有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体(VR1)拮抗活性は、慣用方法、例えばD.Le Bars、M.GozarinおよびS.W.Caddenの[Pharmacological Reviews,2001,53(4),597−652]などの標準的な参考文献、または本明細書で記載した他の文献中で開示されている方法を用いて、個々の化合物について確認し、立証をすることができる。
(a)インビトロアッセイ
上記したように、本発明の化合物はバニロイド受容体(VR1)拮抗剤であり、またそれ故に有用な医薬特性を有する。バニロイド受容体(VR1)拮抗活性は、慣用方法、例えばD.Le Bars、M.GozarinおよびS.W.Caddenの[Pharmacological Reviews,2001,53(4),597−652]などの標準的な参考文献、または本明細書で記載した他の文献中で開示されている方法を用いて、個々の化合物について確認し、立証をすることができる。
本発明の化合物のために用いるスクリーンは、Smartらにより説明されたアッセイ(British Journal of Pharmacology,2000,129,227−230)と同様の、FLIPRをベースとするカルシウムアッセイを基礎とした。ヒトVR1を安定に発現する、形質移入された星状細胞腫1321N1細胞を、FLIPRプレートへ25,000セル/ウェル(96−ウェルプレート)で蒔き、一晩培養した。
その後、細胞を4μM フルオ−3AM(モレキュラープローブ社)を含む培地に、2時間、暗所、室温でローディングさせた。ついでプレートを1.5mM カルシウムを含む、プロベネシド不含のタイロードで4回洗浄した。細胞を化合物、またはバッファー対照と、室温で30分間前培養した。ついでカプサイシン(シグマ社)を細胞に添加した。
カプサイシン添加後に蛍光を測定し、化合物不含のバッファー対照と比べて、その相違を検出することにより、ヒトVR1に対して拮抗活性を有する化合物を同定した。それ故に、例えば、バッファー対照では、カプサイシン添加により、細胞内のカルシウム濃度が増大し、結果として蛍光を生じる。拮抗活性を有する化合物はカプサイシンが受容体に結合するのを遮断し、情報伝達はなく、それ故に細胞内のカルシウムレベルは増大せず、結果として蛍光はより低い。pKb値は、Cheng−Prusoffの式を用いて、IC50値から算出した。
上記した方法により試験したすべての化合物(実施例1ないし69)はpKb>6を有し、好ましい化合物(実施例1、2、5、12、18、19、23、24、27、28、31、34、36、52、および58、特に実施例1、2、および18)はpKb>7.0を有した。
(b)モルモット中のFCA−誘発痛覚過敏
100μlの1mg/ml FCAを、1群8匹、4群の、オスのダンキンハートレイ(Dunkin Hartley)モルモット(バッチ:6282434、平均体重340g)の左足の足底内へ注入した。24時間後、化合物を1%メチルセルロースの媒体とともに、0(媒体)、3、10、30mg/kgで経口投与した。投与量は2ml/kgであり、胃に直接投与した。メチルセルロースを徐々に化合物へ添加し、乳棒乳鉢で一緒に粉砕した。
100μlの1mg/ml FCAを、1群8匹、4群の、オスのダンキンハートレイ(Dunkin Hartley)モルモット(バッチ:6282434、平均体重340g)の左足の足底内へ注入した。24時間後、化合物を1%メチルセルロースの媒体とともに、0(媒体)、3、10、30mg/kgで経口投与した。投与量は2ml/kgであり、胃に直接投与した。メチルセルロースを徐々に化合物へ添加し、乳棒乳鉢で一緒に粉砕した。
機械誘発性痛覚過敏の行動リードアウト(Behavioural readouts)を、FCA投与前(未処理リーディング)、FCA投与後で薬物投与前(投与前リーディング)および薬物投与後1時間で得た。用いたリードアウトは足圧(Randall−Sellito)であり、評価項目は足の引っ込みであった。足圧機器はまた、マーキングを2倍増加させるために、1枚の銀盤をその点に配置した。
インビトロでpKb>7.0を有する化合物を、上のモデル(a)に従って、このモデルにおいても試験し、有効であることがわかった。
Claims (23)
- 式(I):
Pはイソ−キノリニルであり;
P’はフェニル、ピリジニル、ピリミジニル、およびチアゾリルから選択され;
R1およびR2は独立して、−H、ハロ、アルキル、アルコキシ、シクロアルキル、アラルキル、アラルコキシ、シクロアルキルアルキル、シクロアルキルアルコキシ、−CN、−NO2、−OH、−OCF3、−CF3、−NR4R5、−S(O)mR6、−S(O)2NR4R5、−OS(O)2R6、−OS(O)2CF3、−O(CH2)xNR4R5、−C(O)CF3、−C(O)アルキル、−C(O)シクロアルキル、−C(O)アラルキル、−C(O)Ar、−C(O)(CH2)xOR6、−C(O)(CH2)xNR4R5、−C(O)アルコキシ、−C(O)NR4R5、−(CH2)xC(O)アルコキシ、−(CH2)xOC(O)R6、−(CH2)xOR6、−(CH2)xNR4R5、−(CH2)xC(O)NR4R5、−(CH2)xN(R4)C(O)R6、−(CH2)xS(O)2NR4R5、−(CH2)xN(R4)S(O)2R6、−ZAr、−(CH2)xS(O)2R6、−(OCH2)xS(O)2R6、−N(R4)S(O)2R6、−N(R4)C(O)R6、または−(CH2)xC(O)アルキルから選択され;
R4およびR5は、同一または異なって、Hまたはアルキルであるか、もしくはR4およびR5はそれらが結合している原子と一緒になって、C3−6アザシクロアルカン、C3−6(2−オキソ)アザシクロアルカン環、またはヘテロ原子で中断されていてもよいC5−8ポリメチレン鎖を形成し;
Zは結合、O、SまたはNR7であり;
R6はアルキルまたはアリールであり;
R7は水素、アルキルまたはアリールであり;
mは整数1または2であり;
nは整数0、1、2または3であり;
pおよびqは独立して、整数0、1、2、3または4であり;
rは整数1、2または3であり;
sは整数0、1または2であり;
ここで、r+s=2、3または4であり;また
xは整数0、1、2、3、4、5または6である]
の化合物、もしくはその医薬上許容される塩またはその溶媒和物。 - P’がフェニル、ピリジニルまたはピリミジニルである、請求項1に記載の化合物。
- P’がチアゾリルである、請求項1に記載の化合物。
- Pがイソキノリン−5−イルである、請求項1ないし3いずれか1項に記載の化合物。
- R1がハロ、アルキル、アルコキシ、−CNまたは−OCF3である、請求項1ないし4いずれか1項に記載の化合物。
- R1がメチルである、請求項5に記載の化合物。
- pが1または2である、請求項1ないし6いずれか1項に記載の化合物。
- P−(R1)pが1−メチル−5−イソキノリニル、または1,3−ジメチル−5−イソキノリニルである、請求項1ないし7いずれか1項に記載の化合物。
- nが0である、請求項1ないし8いずれか1項に記載の化合物。
- sが1または2である、請求項1ないし9いずれか1項に記載の化合物。
- rが1である、請求項1ないし10いずれか1項に記載の化合物。
- R2がハロ、アルキル、アルコキシ、−CNまたは−OCF3である、請求項1ないし11いずれか1項に記載の化合物。
- qが1または2である、請求項1ないし12いずれか1項に記載の化合物。
- 実施例1ないし36のいずれか1つで定義される請求項1に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 実施例37ないし60のいずれか1つで定義される請求項1に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 実施例61ないし69のいずれか1つで定義される請求項1に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 実施例1、2または18のいずれか1つで定義される請求項1に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 請求項1ないし17のいずれか1項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の製造方法であって、式(II):
の化合物を、式(III):
の化合物とカップリングさせ、
その後必要に応じて、(i)またはそれ以上の下記反応:
(i)ある式(I)の化合物を、別の式(I)の化合物へ変換し;
(ii)任意の保護基を除き;
(iii)そのように生成した化合物の塩または溶媒和物を調製する
ことを含む方法。 - 有効な治療物質として使用するための、請求項1ないし17いずれか1項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物。
- 請求項1ないし17いずれか1項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物、および医薬上許容される担体または賦形剤を含む医薬組成物。
- バニロイド(VR1)受容体の拮抗作用が有効である疾患の治療または予防のための薬剤製造における、請求項1ないし17いずれか1項に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物の使用。
- バニロイド(VR1)受容体の拮抗作用が有効である、哺乳類での疾患の治療または予防法であって、請求項1ないし17に記載の化合物、もしくはその医薬上許容される塩または溶媒和物を、それらの必要のある哺乳類へ、治療上許容される量で投与することを含む方法。
- 疾患が疼痛である、請求21に記載の使用、または請求項22に記載の方法。
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