JP2006519170A - サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、ポリペプチドホルモン、およびレセプター結合活性が保存されたそのアンタゴニストのポリマー結合体 - Google Patents
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Abstract
Description
(発明の分野)
本発明は、タンパク質生化学、ならびに薬科学および医科学の分野にある。特に、本発明は、水溶性ポリマー(例えば、ポリ(エチレングリコール)およびその誘導体)と特定の生物活性成分との間の結合体の産生のための方法を提供し、ここで、この結合体は、標準的なポリマー−生物活性成分の結合体と比較して増加したレセプター結合活性を有する。より具体的には、本発明は、異常に高いレセプター結合活性を有する特定のレセプター結合タンパク質のポリマー結合体の産生のための方法を提供する。本発明はまた、このような方法により産生された結合体、このような結合体を含む組成物、このような結合体および組成物を含むキット、そして、種々の医学的および獣医学的状態の予防、診断および処置における結合体および組成物の使用方法を提供する。
以下の関連技術の説明は、本発明自体ではなく、関連技術における、本発明者の解釈を含む。サイトカインは、内分泌、パラクリンまたはオートクライン様式において、細胞の生存、増殖、分化および/またはエフェクター機能を制御する、分泌調節タンパク質である(Nicola,N.A.(1994)Guidebook to Cytokines and Their Receptors,Nicola,N.A.,編、pp.1−7,Oxford University Press,New Yorkにおいて総説される)。ケモカインは、強力な白血球活性化および/または化学走性活性を有する、構造的に関連した糖タンパク質のファミリーである(Oppenheim,J.J.,ら(1997)Clin Cancer Res 3:2682−2686において総説されている)。これらの密接な関係性と同様に、ポリペプチドホルモンと増殖因子、サイトカインとケモカインは、その標的細胞の表面上の特定のレセプタータンパク質に結合することによって、その調節性機能を開始する(Kossiakoff,A.A.,ら(1998)Adv Protein Chem 52:67−108;Onuffer,J.J.,ら(2002)Trends Pharmacol Sci 23:459−467において総説されている)。これらの能力、特異性、小さなサイズおよび組換え生物体における産生の相対的容易さに起因して、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子およびポリペプチドホルモンは、治療剤として多くの潜在的な用途を有する。
R1−(OCH2CH2)n−R2
ここで、R2はヒドロキシル基(またはその反応性誘導体)であり得、そして、R1は、ジヒドロキシPEG(「PEGジオール」)においては水素、モノメトキシPEG(「mPEG」)においてはメチル基、または、例えば、イソプロポキシPEGもしくはt−ブトキシPEGにおいては別の低級アルキル基であり得る。PEGの一般構造におけるパラメーターnは、ポリマー中のエチレンオキシド単位の数を示し、そして、本明細書中、および当該分野において、「重合の程度」と呼ばれる。同じ一般構造のポリマー(R1はC1〜7アルキル基である)はまた、オキシラン誘導体と称されている(Yasukohchi,T.,ら、米国特許第6,455,639号)。PEGおよびPEOは、直鎖であっても分枝であっても(Fuke,I.,ら(1994)J Control Release 30:27−34)、星型の形状であってもよい(Merrill,E.W.,(1993)J Biomater Sci Polym Ed 5:1−11)。PEGおよびPEOは、両親媒性であり、すなわち、これらは、水および特定の有機溶媒に可溶性であり、かつ、これらは、脂質含有物質(被膜ウイルス、ならびに動物細胞および細菌細胞の膜が挙げられる)に接着し得る。エチレンオキシド(OCH2CH2)およびプロピレンオキシドの、特定のランダムコポリマーもしくはブロックコポリマーもしくは交互性コポリマーは、以下の構造を有し:
本発明は、上で同定された必要性に取り組み、水溶性ポリマー(例えば、ポリ(エチレングリコール)およびその誘導体)の生物活性成分(特に、レセプター結合タンパク質(特に、サイトカイン、ケモカイン、ポリペプチドホルモンおよびポリペプチド増殖因子のような治療用もしくは診断用生物活性成分))との結合体の調製のための方法を提供し、このようなサイトカインとしては、インターフェロン−β、そしてより具体的には、インターフェロン−β−1bが挙げられる。本発明はまた、このような方法により産生される結合体を提供する。対応する結合体化していない生物活性成分と比較して、本発明の結合体は、安定性が増加している(すなわち、インビボにおいてより長い保存性およびより長い半減期を有する)。さらに、ポリペプチド鎖に沿って、溶媒アクセス可能な部位にランダムに結合されるポリマー鎖との同じ生物活性成分の結合体と比較して、本発明の結合体は、インビトロで測定もしくは採用され得るレセプター結合活性が増加しており、かつ、インビボにおいて効力が増加している。本発明はまた、産業的な細胞培養における用途のためのこのような改善された結合体を提供する。さらに、本発明は、このような結合体を含む組成物、このような結合体および組成物を含むキット、ならびに、種々の予防レジメン、診断レジメンおよび治療レジメンにおける、この結合体および組成物の使用方法を提供する。
別段規定されない限り、本明細書で使用される全ての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって通常理解されている意味と同じ意味を有する。本明細書に記載される方法および材料に類似するかまたはこれらに等価な任意の方法および材料が、本発明の実施または試験に使用されうるが、好ましい方法および材料が、本明細書以降に記載される。
約:本明細書で使用されるように、任意の数値に言及する場合、用語「約」は、その示された値の±10%の値を意味する(例えば、「約50℃」とは、45℃〜55℃(両端の値を含む)の温度範囲を包含する;同様に、「約100mM」とは、90mM〜110mM(両端の値を含む)の濃度範囲を包含する)。
アレルギー、嗜癖、自己免疫、感染、中毒または最適な精神もしくは身体機能の障害が挙げられる。本明細書中で使用される場合、「状態」は、疾患および障害を含むが、しかしまた生理学的状態も指す。例えば、受精能は、生理学的状態であるが、疾患でも障害でもない。したがって、受精能を減少させることによって妊娠を予防するのに適切な本発明の組成物は、状態(受精能)の処置として記載され、障害または疾患の処置としては記載されない。他の状態は、当業者によって理解される。
本発明は、同じレセプター結合タンパク質のポリマー結合体と比較して予想外に高いレセプター結合活性を保持するレセプター結合タンパク質のポリマー結合体の合成方法を提供し、この方法において1つ以上のポリマーが無作為に付着される。x線結晶構造分析および核磁気共鳴に基づく構造分析、変異分析ならびに分子モデリングソフトウェアの使用によって、本発明者らは、それらのレセプターへの結合に関連するか、または関連しない、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子およびポリペプチドホルモンのPEG化標的部位を同定した。タンパク質の分類として、これらのサイトカイン、ケモカイン、増殖因子ならびにポリペプチドホルモンのアゴニストおよびアンタゴニストは、本明細書においてレセプター結合タンパク質と称される。レセプター相互作用に関連しないレセプター結合タンパク質領域にポリマー付着を標的化する合成ストラテジーの選択によって、特定の望まれない立体障害が回避され、得られるポリマー結合体は著しく高い効力を保持する。1つ以上のレセプター結合領域もしくはレセプター結合ドメインから離れてアミノ末端残基を有するレセプター結合タンパク質は、本明細書において「離れたN末端」レセプター結合タンパク質または「RN」レセプター結合タンパク質として規定される;これらとしては、タンパク質のレセプター結合部位から離れて存在するアミノ末端アミノ酸を有する全てのサイトカイン、ケモカイン、増殖因子およびポリペプチドホルモンまたはそれらのアンタゴニストが挙げられる。
本発明者は、ポリマーを「RN」レセプター結合タンパク質のアミノ末端アミノ酸に、または「RG」レセプター結合タンパク質のグリコシル化部位の近傍に標的化することで、上記ポリマーが、1個以上の上記タンパク質のレセプター結合領域またはレセプター結合ドメインから遠く離れた部位に結合されることが保証され、その結果、結合されたポリマー分子によるレセプター相互作用の立体障害を最小にしているということを発見した。その結果、本発明の方法に従ってタンパク質を結合させることにより、上記ポリマーが、上記分子のレセプターとの結合に関与する部分の内部かまたは近傍に結合した場合に生じるレセプター結合活性よりも高い割合のレセプター−結合活性が保たれ得る。この原理は、予想外に高いレセプター結合活性の保持という結果を招き得るが、塩基性線維芽細胞増殖因子(「bFGF]または「FGF−2」)、上皮増殖因子(「EGF」)、インスリン様増殖因子−1(「IGF−1」)、インターフェロン−α(「IFN−alpha」)、インターフェロン−β(IFN−beta−1bを含むがこれに限定されない「IFN−beta」)、顆粒球マクロファージコロニー刺激因子(「GM−CSF」)、単球コロニー刺激因子(「M−CSF」)、Flt3リガンド、幹細胞因子(「SCF」)、インターロイキン2、3、4、6、10、12、13および15、腫瘍壊死因子−α(「TNF−alpha」)、腫瘍壊死因子−β(「TNF−beta」)、トランスホーミング増殖因子α(「TGF−alpha」)、トランスホーミング増殖因子β(「TGF−beta」)、ケラチノサイト増殖因子(「KGF」)、ヒト成長ホルモン(「hGH」)、プロラクチン、胎盤乳腺刺激ホルモン、毛様体神経栄養因子(「CNTF」)、レプチンおよびこれらのレセプター−結合タンパク質の作用とよく似た作用を持つレセプター結合タンパク質の構造的アナログまたはそれらのレセプター−結合アンタゴニストであるこれらのレセプター結合タンパク質の構造的アナログの間から選択されるレセプター−結合タンパク質として立証され得る。その一方、IFN−γのアミノ末端に大きいポリマーを選択的に結合することは、このサイトカインの活性の大部分が保たれないと予想される。なぜなら、そのような連結は、上記活性ダイマーをそれのレポーターに結合することを妨げると予想されるからである(Walter,M.R.ら、(1995)Nature 376:230〜235およびThiel,D.J.ら(前出)のデーターに基づく)。
本発明の特定の実施形態では、ポリマーが生物活性成分へとカップリングされて本発明の結合体を生成する反応の間にPEGのようなポリマーによる分子内架橋および分子間架橋の形成を最少にすることが望ましい。これは、一方のみの末端において活性化されたポリマー(本明細書中では、「一官能性活性化PEG」または「一官能性活性化PAG」と呼ばれる)または二官能性活性化(直鎖状PEGの場合、「二活性化PEGジオール」と呼ばれる)もしくは多官能性活性化ポリマーの百分率が約30%未満、もしくはより好ましくは約10%未満もしくは最も好ましくは約2%(w/w)未満であるポリマー調製物を用いることにより、達成され得る。完全にまたはほぼ完全に一官能性である活性化ポリマーの使用は、以下の全ての形成を最少にし得る:個々のタンパク質分子内での分子内架橋、ポリマーの1つの鎖が2つのタンパク質分子を連結する「アレイ」構造、およびより大きな凝集物またはゲル。
上記の通り、本発明の結合体は、1つ以上の生物活性成分に共有結合された、1つのPAGまたはPAO、および特にPEGの1つの鎖を含む。1つ以上のポリマー(またはそれらの鎖)が共有結合されている生物活性成分は、本明細書中で、種々に、そして等価に、「結合体化した生物活性成分」または「改変された生物活性成分」と言われる。これらの用語は、本明細書中で、「未結合の生物活性成分」、「最初の生物活性成分」または「未改変の生物活性成分」とは区別され、これらの用語は全て、ポリマーが共有結合されていない生物活性成分をいう。しかし、「未結合の」、「未改変の」または「最初の」生物学的成分が、野生型分子またはネイティブ分子と比較した場合、他の非ポリマー結合または改変を含み得、そして本発明による「未結合」、「未改変」または「最初」であると依然として考えられることを理解すべきである。なぜなら、生物活性成分は、本明細書中で「偽PEG化」と呼ばれる生物活性成分の場合についてと同様に、ポリマーの結合に関して「未結合」、「未改変」または「最初」であるからである。
本発明は、種々の適用において使用するための、生物活性成分(特に、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、およびポリペプチドホルモン)の安定な結合体を提供する。このような本発明の結合体は、当該分野において公知の結合体の以下の非限定的かつ例示的な比較によって示されるように、当該分野において以前に公知であったものより優れた多数の利点を有する。
本発明は、1個以上の生物活性成分、適切に1個以上のより安定化ポリマー(例えば、1個以上のペグ)に結合される、1個以上のサイトカイン、ケモカイン、増殖因子またはポリペプチドホルモンを含む結合体または複合体を提供する。代表的に、そのような結合体は、本明細書中に記載された本発明の方法によって生成され;しかしながら、本明細書中に記載された結合体以外の構造および活性を有する結合体は、それらが本方法によって生成される場合、同等物とみなされるので、本発明に包含される。関連した局面において、本発明はまた、1個以上のそのような結合体または複合体を含む組成物を提供する。本発明のこの局面による組成物は、1個以上(例えば、1個、2個、3個、4個、5個、10個など)の上記の本発明の結合体または複合体を含む。特定のそのような局面において、組成物は1個以上のさらなる成分(例えば、1個以上の緩衝塩、1個以上のカオトロピック剤、1個以上の界面活性剤、1個以上のタンパク質(例えば、アルブミンまたは1個以上の酵素)、1個以上の非結合性ポリマー、1個以上の浸透活性剤など)を含み得る。本発明のこの局面の組成物は、固体(例えば、乾燥粉末)または溶液(特に本発明の1個以上の結合体を含む生理的に適合する緩衝された塩溶液の形態)を含む、任意の形態であり得る。
本発明の特定の組成物は、予防、診断または治療の適用における使用のための薬学的組成物としての使用のために特に処方される。そのような組成物は、代表的に、本発明の1個以上の結合体、複合体または組成物および1個以上の薬学的に受容可能なキャリヤーまたは賦形剤を含む。本明細書中で使用される「薬学的に受容可能なキャリヤーまたは賦形剤」という用語は、添加の結果生じる有害作用を有さずに、薬学的組成物が取り込まれるヒトまたは他の哺乳動物を含む、レシピエント動物に許容され得る、非毒性の固体、半固体もしくは液体充填剤、希釈液、カプセル化物質または任意のタイプの補助的な処方物を言う。
本発明の薬学的組成物は、任意の適切な投与方法(例えば、経口、直腸、非経口、全身内部、経膣、腹腔、局所(粉末、軟膏、点滴または経皮貼布によって)、経口または鼻腔用スプレーまたは吸入によって頬側)によって受容体に投与され得る。本明細書中で使用される「非経口」という用語は、静脈内、動脈内、筋肉内、腹腔内、大槽内、皮下ならびに間接内注射および注入を含む投与の方法を言う。
そのような本発明の薬学的組成物はまた、アジュバント(例えば、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤)を含み得る。微生物の作用の防止は、種々の殺菌剤および抗真菌剤、例えば、パラベン、ベンジルアルコール、クロロブタノール、フェノール、ソルビン酸などの包含によって確実にされ得る。それはまた、浸透圧物質(例えば、糖、塩化ナトリウムなど)含むことを所望され得る。注射可能な薬学的形態の長期の吸収は、吸収を遅らせる薬剤(例えば、アルミニウムモノステアレート、ヒドロゲルおよびゼラチン)の包含によって、引き起こされ得る。
)、c)湿潤剤(humectant)(例えば、グリセロール)、d)崩壊剤(例えば、寒天、炭酸カルシウム、ジャガイモまたはタピオカデンプン、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウム)、e)溶解遅延剤(例えば、パラフィン)、f)吸収促進剤(例えば、第4級アンモニウム化合物)、g)湿潤剤(wetting agent)(例えば、セチルアルコールおよびグリセロールモノステアレート)、h)吸着剤(例えば、カオリンおよびベントナイトクレー)、およびi)滑択剤(例えば、タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固体ペグ、ラウリル硫酸ナトリウム、およびその混合物))と混合される。カプセル、錠剤、丸剤の場合において、投薬形態はまた、緩衝剤を含み得る。
本明細書中の他の場所に記載されたように、本発明の方法、結合体および組成物は、それらのレセプターに結合するための生物学的成分の能力を妨げずに、生物学的成分の生物活性を保持するための方法において有利に使用される。本発明の特定のそのような方法は、1つ以上の結合体および組成物を細胞、組織、器官または生物体に送達することを必要とし得る。特に、本発明は、細胞、組織、器官または生物体に複合体または組成物の1つ以上の制御された送達を提供し、それによって、細胞、組織、器官または生物体に活性を放出される特定の成分の量を、時間的および空間的に、規制するための能力を有する使用者に提供する。
本発明の結合体、複合体または組成物は、それに1つ以上の生物活性成分(すなわち、1つ以上のサイトカイン、ケモカイン、増殖因子もしくはポリペプチドホルモンまたはそのアンタゴニスト)を送達するために、細胞、組織、器官もしくは生物体にインビトロ、エキソビボまたはインビボで投与され得る。当業者は、与えられた活性化合物、結合体、複合体または組成物の有効な量は、経験的に決定され得、また純粋な形態で使用され得、または、ここでそのような形態は、薬学的に受容可能な処方物もしくはプロドラッグの形態で存在する。本発明の化合物、結合体、複合体もしくは組成物は、1つ以上の薬学的に受容可能な賦形剤と組み合わせて獣医学または薬学的組成物としてその必要とする動物(哺乳類(例えばヒト)を含む)患者に投与され得る。任意の特定の患者についての治療的に有効量のレベルは、達成されるための細胞の反応のタイプおよび度合いを含む種々の要因;使用される特定の化合物、結合体、複合体もしくは組成物の同一性および/または活性;患者の年齢、体重または表面積、身体全体の健康、性別および食事;投与時間、投与経路、および活性化合物の排出の割合;処置の期間;特定の化合物、結合体、複合体または組成物と組み合わせてもしくは同時に使用される他の薬物;ならびに薬学的および医学的分野における当業者に周知であるような要因次第である。例えば、本発明の与えられた化合物、結合体、複合体または組成物の投与量を、所望される治療効果を達成するために必要とされるより低いレベルで始めて、所望される効果が達成されるまで、投薬量を除々に増加させることは当業者に周知である。
本発明の結合体の診断的使用は、動物(特に、ヒト)の身体内において、サイトカイン、ケモカイン、増殖因子、またはポリペプチドホルモンに対する異常に高い結合能を有する細胞または組織(例えば、癌)を、本発明の結合体または組成物の投与によって位置付けるためであり得、その結合体(または1つ以上の成分(すなわち、生物活性成分および/または合成ポリマー))は、標識されているか、あるいは当該分野で公知の方法に従う検出(例えば、光学的検出、放射測定検出、蛍光検出、または共鳴検出による)を可能にするような1種以上の検出可能な標識を含む。例えば、非小細胞肺癌の大部分は、異常に高濃度の上皮増殖因子レセプターを発現する(Bunn,P.A.ら(2002)Semin Oncol 29(Suppl 14):38〜44)。従って、本発明の別の局面において、本発明の結合体および組成物は、診断方法または治療方法において、例えば、種々の身体的障害に対する素因を有するかまたはそのような障害に罹患している動物(特に、哺乳動物(例えば、ヒト))においてそのような障害を診断、処置、または予防する際に、使用され得る。そのようなアプローチにおいて、治療の目的は、上記障害の発症を遅延または予防すること、および/あるいは上記障害を治癒すること、上記障害の寛解を誘導すること、または上記障害の寛解を維持すること、および/あるいは他の治療レジメンの副作用を減少もしくは最小にすることである。
本発明はまた、本発明の結合体および/または組成物を含むキットを提供する。そのようなキットは、代表的には、密に閉じ込められた状態で、1つ以上の容器(例えば、バイアル、チューブ、アンプル、ボトル、シリンジなど)を有するキャリア(例えば、箱、ボール紙、チューブなど)を備え、第一容器は、本発明の結合体および/または組成物のうちの1つ以上を含む。本発明のこの局面によって包含されるキットは、本発明の結合体および組成物の1種以上の特定の適用を実行するために必要な1種以上のさらなる成分(例えば、試薬および化合物)(例えば、特定の疾患または身体的障害のために有用な1種以上の成分(例えば、1種以上のさらなる治療化合物もしくは治療組成物、1種以上の診断試薬、1種以上のキャリアもしくは賦形剤など)、本発明の1種以上のさらなる結合体または組成物など)をさらに含み得る。
インターフェロンαは、2001年に2億米ドルを超える世界市場を有する、主にC型肝炎ウイルス(「HCV」)感染を有する患者の処置のための商業的に重要な医療タンパク質である。米国において、300万人〜400万人の人々が、慢性C型肝炎に罹患し、約10,000件のHCV関連死が毎年生じる(Chander,G.ら(2002)Hepatology 36:5135〜5144)。IFN−αの有用性を改善する試みにおいて、その開発および市販を主に担う会社(Schering−Plough Corp.およびF.Hoffmann−La Roche AG)の両方が、モノメトキシプロピル(エチレングリコール)すなわち「mPEG」とIFN−αとの結合体を開発して市販した。各場合において、mPEGは、唯一の結合点においてインターフェロンαの各分子に連結される。各場合において、その製品は、非改変型インターフェロンと比較して顕著に減少したレセプター結合活性を有する、位置異性体の混合物を含む。各場合において、その結合体の増加したバイオアベイライビリティおよび作用期間は、1週間当たり1回のその結合体の注射の改善された臨床的有効性によって測定した場合、1週間当たり3回のその非改変型タンパク質の注射と比較して、慢性HCV感染症の処置について、PEG結合体化から生じるインビトロでの減少した生物活性をインビボではより補償する(Manns,M.P.ら(2001)Lancet 358:958〜965)。
インターロイキン2(「IL−2」)は、特定の癌(腎細胞癌腫および悪性黒色腫を含む)に対する免疫調節活性を示すサイトカインである。しかし、臨床的効力は乏しく、わずかな割合の患者しか部分的応答も完全応答も経験しないという結果である(Weinreich,D.M.ら(2002)J Immunother 25:185〜187)。IL−2は、血流中での短い半減期を有し、これは、癌患者における寛解の低い誘導速度に関係付けられる。リジン残基のランダムPEG化によってIL−2をより有用にある試みは、最適ではなかった(Chen,S.A.ら(2000)J Pharmacol Exp Ther 293:248〜259)。PEGをそのグリコシル化部位(Goodson,R.J.ら(前出))または非必須システイン(Cys 125)にてIL−2に選択的に結合する試み、またはPEGを残基1と残基20との間にシステインを含むIL−2のムテイン(Karte,N.ら、米国特許第5,206,344号)に選択的に結合する試みは、臨床的に有用な生成物をもたらさなかった。
上皮細胞増殖因子(「EGF」;配列番号7)およびインスリン様増殖因子−1
(「IGF−1」;配列番号9)を、それぞれ、図5および図7の分子モラルに基づいてN末端のPEG化について選択した。このN末端のPEG化は、EGFおよびIGF−1が、RN増殖因子であることを示している。5kDa PEG−アルデヒドの3mM溶液を、1mM HClに5kDa PEG−プロピオンアルデヒド(NOF Corporation、Tokyo)を終濃度15mg/mLで溶解することによって調製した。ボランーピリジンを、0.15mLの水を加えた0.3mLアセトニトリル中に35mcLの8M ボランーピリジン(Aldrich)を0.58Mの終濃度を生じるまで希釈することによって調製した。0.2Mのリン酸ナトリウムおよび酢酸ナトリウムの各々を含有する緩衝液(pH6.3)を、調製し、そして0.1ミクロン孔の滅菌フィルターを通して濾過した。Invitrogen Corp.(Carlsbad,CA)からの組換えヒトEGFを、1mg/mLの濃度で水中に溶解した。0.6mLのこの溶液に対して、70mcLの3mM PEG−アルデヒド溶液、35mcLのリン酸塩−酢酸塩緩衝液および30mcLの0.58Mボラン−ピリジン溶液を添加し、そしてこの混合物を、冷却した。アリコートを、4℃〜8℃で4日間インキュベーションした後、100mM NaClを含有する炭酸ナトリウム緩衝液(pH10.1)中におけるSuperdex 75 HR 10/30カラム上でサイズ−排除HPLCによって分析し、そしてこの溶出物を、280nmでの吸光度でかつ屈折率によってモニタリングした。5日間インキュベートした反応混合物を0.65mL注射した後、画分を280nmの吸光度の主要ピークの中心から回収した。このプールのpHは、酢酸の添加によっておよそpH5.5を下回った。サイズ−排除HPLCによるこの産物のプールの再分析は、100%のタンパク質が、PEG1−EGF(「モノ−PEG−EGF」)と対応する位置にあり、このプールのタンパク質濃度は、約0.32mg/mLであることを示した。SDS−PAGEによる分析は、全てのタンパク質が、EGFのモノ−PEG結合体からなることを確認した。この産物プールを、実施例4に記載するような細胞ベースのバイオアッセイにより試験する前に0.2ミクロン孔Corningシリンジフィルターを通して濾過滅菌した。EGFの10kDa PEG結合体を、5kDa PEG−アルデヒドの代わりにNOF Corporationに由来する10kDa PEG−プロピオンアルデヒドを用いた点を除いては、類似する方法によって合成、精製および分析した。10kDa PEG結合体の終タンパク質濃度は、約0.36mg/mLであった。
EGFおよびIGF−1のN末端のPEG化が、それぞれの増殖因子のレセプター結合能力を減少させるか否かの評価を、細胞培養アッセイによって実施する。PEG−EGFのアッセイについて、3T3繊維芽細胞を、EGFについて以前に記載される(Crouch,M.F.ら、(2001)J Cell Biol 152:263〜273)ように用いる。PEG−IGF−1のアッセイについて、チャイニーズハムスターの卵巣(「CHO」)細胞を、IGF−1について以前に記載された(Amoui,M.ら(2001)J Endocrinol 171:153〜162;Morris,A.E.ら(2000)Biotechnol Prog 16:693〜697)ように用いる。実施例3に記載するように調製したPEG−EGFおよびPEG−IGF−1の産物プールを、0.2ミクロン孔のCorningシリンジフィルターを通して濾過滅菌し、次いで細胞ベースのバイオアッセイで試験した。5kDa PEGおよび10kDa PEGを用いて合成した、濾過滅菌したEGFおよびモノ−PEG結合体の連続希釈を、最適な増殖に必要とされる血清よりも低い割合の血清を含有する培地中の3T3細胞の培養物へ添加した。この細胞を、標準的な条件(37℃、5%CO2/気体)下で培養し、一週間に数回の間隔でCoulterカウンター(Model Z1,Miami,FL)を用いて計数した。増殖因子を添加せずに観察した細胞数に比例して、細胞の数は、本発明のモノ−PEG結合体によって、非改変EGFによって増加する割合と、少なくとも同一の割合で増加する。同様に、IGF−1および非改変IGF−1の濾過滅菌したモノ−PEG結合体の連続希釈物を、最適な増殖に必要とされる血清よりも低い割合で血清を含有する培地中のCHO細胞の培養物へと添加し、そして細胞を、インキュベートし、EGF試験培養物について上に記載したように計数した。EGFおよびそのN末端のモノ−PEG結合体について観察したように、数日の後に観察した細胞数は、IGF−1のモノ−PEG結合体によって非改変増殖因子によって増加する割合と、少なくとも同一の割合で増加する。従って、EGFおよびIGF−1の両方は、レセプター結合領域から離れたアミノ末端残基にPEG結合しているタンパク質について予想したとおり、N−末端のペグ化の後完全に機能的であることが示される。
図2、図3および図5〜図8は、そのレセプター結合領域に対するレセプター−結合タンパク質のインターフェロン−β、顆粒球−マクロファージコロニー−刺激因子(「GM−CSF」)、上皮細胞増殖因子(「EGF」)、塩基性繊維芽細胞増殖因子(「bFGF」、また「FGF−2」として当該分野において公知)、インスリン様増殖因子−1(「IGF−1」)およびインターフェロン−γ(「IFN−γ」)のリジン残基の表面分布を示し、ならびにこれらタンパク質は、「RN」サイトカインおよび増殖因子であることを示す。さらに、図2は、インターフェロン−βが、「RG」サイトカインであることを示す。
Claims (164)
- 一種以上の合成水溶性ポリマーとサイトカイン、ケモカイン、増殖因子もしくはポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストとの結合体を合成するための方法であって、該結合体は、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストのレセプター結合効力を、このようなポリマーがランダムに結合される場合に保存されるよりも多く保存し、該方法は、
(a)サイトカイン、ケモカイン、増殖因子もしくはポリペプチドホルモンを選択する工程であって、アミノ末端アミノ酸が、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストの1つ以上のレセプター結合ドメインから遠位に離れて位置する、工程;および
(b)該1つ以上のポリマーを選択的に該アミノ末端アミノ酸に結合する工程、
を包含する、方法。 - 請求項1に記載の方法であって、前記一種以上のポリマーが、一種以上のポリアルキレングリコール、一種以上のポリアルキレンオキシド、一種以上のポリビニルアルコール、一種以上のポリカルボキシレート、一種以上のポリ(ビニルピロリドン)、一種以上のポリ(オキシエチレン−オキシメチレン)、一種以上のポリ(アミノ酸)、一種以上のポリアクリロイルモルホリン、一種以上のアミドと一種以上のアルキレンオキシドとの一種以上のコポリマー、一種以上のデキストラン、ならびに一種以上のヒアルロン酸からなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、四螺旋束構造を有する、方法。
- 請求項3に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、白血病阻害因子(LIF)、トロンボポイエチン(Tpo)、エリスロポイエチン(EPO)、幹細胞因子(SCF)、Flt3リガンド、オンコスタチンM(OSM)、インターロイキン−2(IL−2)、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12(p35サブユニット)、IL−13、IL−15、IL−17、インターフェロン−α(IFN−α)、インターフェロン−β(IFN−β)、コンセンサセスインターフェロン、プロラクチンおよび成長ホルモン、ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、β−シートまたはβ−バレル構造を有する、方法。
- 請求項5に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、腫瘍壊死因子−α(TNF−α)、IL−1α、IL−1β、IL−12(p40サブユニット)、IL−16、上皮細胞増殖因子(EGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性FGF、FGF−4、およびケラチノサイト増殖因子(KGF;FGF−7)、ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、混合α/β構造を有する、方法。
- 請求項7に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、好中球活性化ペプチド−2(NAP−2)、間質細胞由来因子−1α(SDF−1α)、IL−8、単球化学誘引物質タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3、エオタキシン−1、エオタキシン−2、エオタキシン−3、RANTES、骨髄前駆体阻害因子−1(MPIF−1)、ニューロタクチン、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、および増殖関連癌遺伝子/黒色腫増殖刺激活性(GRO−α/MGSA)ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、インターフェロン−α、インターフェロン−β、IL−2、IL−4、IL−10、TNF−α、IGF−1、EGF、bFGF、インシュリン、TNF−αアンタゴニスト、hGHアンタゴニストおよびプロラクチンアンタゴニストからなる群より選択される、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記サイトカインがIL−2である、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記サイトカインがインターフェロン−αである、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記サイトカインがTNF−αである、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記サイトカインアンタゴニストが、TNF−αアンタゴニストである、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記増殖因子がEGFである、方法。
- 請求項9に記載の方法であって、前記増殖因子がIGF−1である、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ポリマーが、前記アミノ末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合される、方法。
- 請求項16に記載の方法であって、前記ポリマーの前記αアミノ基への共有結合が、第二級アミン連結を介する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記ポリマーが、前記アミノ末端アミノ酸の化学的に反応性の側鎖基に結合される、方法。
- 請求項18に記載の方法であって、前記反応性側鎖が、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、グアニジノ基、イミダゾール基、アミノ基、カルボキシル基およびアルデヒド基からなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールである、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、ポリ(エチレングリコール)、モノメトキシポリ(エチレングリコール)およびモノヒドロキシポリ(エチレングリコール)からなる群より選択される、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、モノメトキシポリ(エチレングリコール)である、方法。
- 請求項21に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、モノヒドロキシポリ(エチレングリコール)である、方法。
- 請求項20に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約1kDa〜約100kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約1kDa〜約5kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約10kDa〜約20kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約18kDa〜約60kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約12kDa〜約30kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、方法。
- 請求項28に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約20kDaの分子量を有する、方法。
- 請求項24に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約30kDaの分子量を有する、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記ポリペプチドホルモン、またはそのアンタゴニストが、プロラクチンおよびプロラクチンレセプターによって媒介されるプロラクチンの生物学的効果を模倣するかまたは拮抗するプロラクチンアナログからなる群より選択される、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記ポリペプチドホルモン、またはそのアンタゴニストが、成長ホルモンおよび成長ホルモンレセプターによって媒介される成長ホルモンの生物学的効果を模倣するかまたは拮抗する成長ホルモンアナログからなる群より選択される、方法。
- 請求項4に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、非グリコシル化エリスロポイエチンおよびエリスロポイエチンレセプターによって媒介されるエリスロポイエチンの生物学的効果を模倣するかまたは拮抗するエリスロポイエチンアナログからなる群より選択される、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記アミノ末端アミノ酸における前記ポリマーの、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストへの結合が、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストのグリコシル化または過剰グリコシル化の有利な効果を模倣する、方法。
- 請求項1に記載の方法であって、前記レセプター結合効力が、超遠心分離、細胞ベースアッセイ、競合的結合アッセイ、ラジオレセプターアッセイ、表面プラスモン共鳴および動的光散乱を含む群から選択される1つ以上の方法によって測定される、方法。
- 請求項1に記載の方法によって作製された、結合体。
- 一種以上の請求項36に記載の結合体と一種以上の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 結合体であって、一種以上の合成水溶性ポリマーに結合されたサイトカイン、ケモカイン、増殖因子もしくはポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストを含み、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストが、レセプター結合タンパク質およびポリペプチドの群においてそのメンバーとして選択され、ここで、アミノ末端アミノ酸が、1つ以上のレセプター結合ドメインから離れて配置され、そしてここで該一種以上のポリマーが、該アミノ末端アミノ酸に結合される、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記一種以上のポリマーが、一種以上のポリアルキレングリコール、一種以上のポリアルキレンオキシド、一種以上のポリビニルアルコール、一種以上のポリカルボキシレート、一種以上のポリ(ビニルピロリドン)、一種以上のポリ(オキシエチレン−オキシメチレン)、一種以上のポリ(アミノ酸)、一種以上のポリアクリロイルモルホリン、一種以上のアミドと一種以上のアルキレンオキシドとの一種以上のコポリマー、一種以上のデキストラン、ならびに一種以上のヒアルロン酸からなる群より選択される、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、四螺旋束構造を有する、結合体。
- 請求項40に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、白血病阻害因子(LIF)、トロンボポイエチン(Tpo)、エリスロポイエチン(EPO)、幹細胞因子(SCF)、Flt3リガンド、オンコスタチンM(OSM)、インターロイキン−2(IL−2)、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12(p35サブユニット)、IL−13、IL−15、IL−17、インターフェロンα(IFN−α)、インターフェロンβ(IFN−β)、コンセンサセスインターフェロン、プロラクチンおよび成長ホルモン、ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、β−シートまたはβ−バレル構造を有する、結合体。
- 請求項42に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、IL−1α、IL−1β、IL−12(p40サブユニット)、IL−16、上皮細胞増殖因子(EGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性FGF、FGF−4、およびケラチノサイト増殖因子(KGF;FGF−7)、ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、混合α/β構造を有する、結合体。
- 請求項44に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、好中球活性化ペプチド−2(NAP−2)、間質細胞由来因子−1α(SDF−1α)、IL−8、単球化学誘引物質タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2およびMCP−3、エオタキシン−1、エオタキシン−2、エオタキシン−3、RANTES、骨髄前駆体阻害因子−1(MPIF−1)、ニューロタクチン、マクロファージ遊走阻止因子(MIF)、およびGRO/黒色腫増殖刺激活性(GRO−α/MGSA)ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、インターフェロン−α、インターフェロン−β、IL−2、IL−4、IL−10、TNF−α、IGF−1、EGF、bFGF、hGHインシュリン、およびプロラクチン、ならびにこれらのアンタゴニストからなる群より選択される、結合体。
- 請求項46に記載の結合体であって、前記サイトカインがIL−2である、結合体。
- 請求項46に記載の結合体であって、前記サイトカインがインターフェロン−αである、結合体。
- 請求項46に記載の結合体であって、前記サイトカインがTNF−αである、結合体。
- 請求項46に記載の結合体であって、前記サイトカインアンタゴニストが、TNF−αアンタゴニストである、結合体。
- 請求項46に記載の結合体であって、前記増殖因子がEGFである、結合体。
- 請求項46に記載の結合体であって、前記増殖因子がIGF−1である、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記ポリマーが、前記アミノ末端アミノ酸のαアミノ基に共有結合される、結合体。
- 請求項53に記載の結合体であって、前記ポリマーの前記αアミノ基への共有結合が、第二級アミン連結を介する、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記ポリマーが、前記アミノ末端アミノ酸の化学的に反応性の側鎖基に結合される、結合体。
- 請求項55に記載の結合体であって、前記反応性側鎖が、ヒドロキシル基、スルフヒドリル基、グアニジノ基、イミダゾール基、アミノ基、カルボキシル基およびアルデヒド基からなる群より選択される、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記水溶性ポリマーがポリアルキレングリコールである、結合体。
- 請求項57に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、ポリ(エチレングリコール)、モノメトキシポリ(エチレングリコール)およびモノヒドロキシポリ(エチレングリコール)からなる群より選択される、結合体。
- 請求項58に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、モノメトキシポリ(エチレングリコール)である、結合体。
- 請求項58に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、モノヒドロキシポリ(エチレングリコール)である、結合体。
- 請求項57に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約1kDa〜約100kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、結合体。
- 請求項61に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約1kDa〜約5kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、結合体。
- 請求項61に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約10kDa〜約20kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、結合体。
- 請求項61に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約18kDa〜約60kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、結合体。
- 請求項61に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約12kDa〜約30kDaの間(両端を含む)の分子量を有する、結合体。
- 請求項65に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約20kDaの分子量を有する、結合体。
- 請求項61に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約30kDaの分子量を有する、結合体。
- 請求項40に記載の結合体であって、前記ポリペプチドホルモン、またはそのアンタゴニストが、プロラクチンおよびプロラクチンレセプターによって媒介されるプロラクチンの生物学的効果を模倣するかまたは拮抗するプロラクチンアナログからなる群より選択される、結合体。
- 請求項40に記載の結合体であって、前記ポリペプチドホルモン、またはそのアンタゴニストが、成長ホルモンおよび成長ホルモンレセプターによって媒介される成長ホルモンの生物学的効果を模倣するかまたは拮抗する成長ホルモンアナログからなる群より選択される、結合体。
- 請求項41に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、非グリコシル化エリスロポイエチンおよびエリスロポイエチンレセプターによって媒介されるエリスロポイエチンの生物学的効果を模倣するかまたは拮抗するエリスロポイエチンアナログからなる群より選択される、結合体。
- 請求項38に記載の結合体であって、前記アミノ末端アミノ酸における前記ポリマーの、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストへの結合が、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストのグリコシル化または過剰グリコシル化の有利な効果を模倣する、結合体。
- 請求項38に記載の結合体と薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項37に記載の薬学的組成物を含む、キット。
- 請求項38に記載の結合体を含む、キット。
- 請求項40に記載の結合体を含む、キット。
- 請求項72に記載の薬学的組成物を含む、キット。
- 一種以上の合成水溶性ポリマーとサイトカイン、ケモカイン、増殖因子もしくはポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストとの結合体を合成するための方法であって、該結合体が、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストのレセプター結合効力を、このようなポリマーがランダムに結合される場合に保存されるよりも多く保存し、該方法が、
(a)サイトカイン、ケモカイン、増殖因子もしくはポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストを選択する工程であって、天然に存在するグリコシル化部位または遺伝的に操作されたグリコシル化部位が、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストの1つ以上のレセプター結合ドメインから離れて位置する、工程;および
(b)該1つ以上のポリマーを選択的に該グリコシル化部位または該グリコシル化部位に結合する炭水化物部分に結合する工程、
を包含する、方法。 - 請求項77に記載の方法であって、前記一種以上のポリマーが、一種以上のポリアルキレングリコール、一種以上のポリアルキレンオキシド、一種以上のポリビニルアルコール、一種以上のポリカルボキシレート、一種以上のポリ(ビニルピロリドン)、一種以上のポリ(オキシエチレン−オキシメチレン)、一種以上のポリ(アミノ酸)、一種以上のポリアクリロイルモルホリン、一種以上のアミドと一種以上のアルキレンオキシドとの一種以上のコポリマー、一種以上のデキストラン、ならびに一種以上のヒアルロン酸からなる群より選択される、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、四螺旋束構造を有する、方法。
- 請求項79に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、白血病阻害因子(LIF)、トロンボポイエチン(Tpo)、エリスロポイエチン(EPO)、幹細胞因子(SCF)、Flt3リガンド、オンコスタチンM(OSM)、インターロイキン−2(IL−2)、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12(p35サブユニット)、IL−13、IL−15、IL−17、インターフェロンα(IFN−α)、インターフェロンβ(IFN−β)、コンセンサセスインターフェロン、プロラクチンおよび成長ホルモン、ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、β−シートまたはβ−バレル構造を有する、方法。
- 請求項81に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、IL−1α、IL−1β、IL−12(p40サブユニット)、IL−16、上皮細胞増殖因子(EGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性FGF、FGF−4、およびケラチノサイト増殖因子(KGF;FGF−7)、ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、混合α/β構造を有する、方法。
- 請求項83に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、好中球活性化ペプチド−2(NAP−2)、間質細胞由来因子−1α(SDF−1α)、IL−8、単球化学誘引物質タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3、エオタキシン−1、エオタキシン−2、エオタキシン−3、RANTES、骨髄前駆体阻害因子−1(MPIF−1)、ニューロタクチン、マクロファージ遊走阻害因子(MIF)およびGRO/黒色腫増殖刺激活性(GRO−α/MGSA)、ならびにこれらのムテイン、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、インターフェロン−α、インターフェロン−β、IL−2、IL−4、IL−10、TNF−α、IGF−1、EGF、bFGF、hGH、プロラクチン、インシュリン、およびこれらのアンタゴニストからなる群より選択される、方法。
- 請求項85に記載の方法であって、前記サイトカインが、IL−2である、方法。
- 請求項85に記載の方法であって、前記サイトカインが、インターフェロン−αである、方法。
- 請求項85に記載の方法であって、前記サイトカインが、TNF−αである、方法。
- 請求項85に記載の方法であって、前記サイトカインアンタゴニストが、TNF−αアンタゴニストである、方法。
- 請求項85に記載の方法であって、前記増殖因子が、EGFである、方法。
- 請求項85に記載の方法であって、前記増殖因子が、IGF−1である、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、方法。
- 請求項92に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、ポリ(エチレングリコール)、モノメトキシポリ(エチレングリコール)およびモノヒドロキシポリ(エチレングリコール)からなる群より選択される、方法。
- 請求項93に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、モノメトキシポリ(エチレングリコール)である、方法。
- 請求項93に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、モノヒドロキシポリ(エチレングリコール)である、方法。
- 請求項92に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約1kDa〜約100kDaの間(両端を含む)分子量を有する、方法。
- 請求項96に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約1kDa〜約5kDaの間(両端を含む)分子量を有する、方法。
- 請求項96に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約10kDa〜約20kDaの間(両端を含む)分子量を有する、方法。
- 請求項96に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約18kDa〜約60kDaの間(両端を含む)分子量を有する、方法。
- 請求項96に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約12kDa〜約30kDaの間(両端を含む)分子量を有する、方法。
- 請求項100に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約20kDaの分子量を有する、方法。
- 請求項96に記載の方法であって、前記ポリアルキレングリコールが、約30kDaの分子量を有する、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記ポリペプチドホルモンまたはそのアンタゴニストが、プロラクチンおよびプロラクチンレセプターによって媒介されるプロラクチンの生物学的効果を模倣または拮抗するプロラクチンアナログからなる群より選択される、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記ポリペプチドホルモンまたはそのアンタゴニストが、成長ホルモンおよび成長ホルモンレセプターによって媒介される、成長ホルモンの生物学的効果を模倣または拮抗する成長ホルモンアナログからなる群より選択される、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、非グリコシル化エリスロポエチンおよびエリスロポエチンレセプターによって媒介されるエリスロポエチンの生物学的効果を模倣または拮抗する、エリスロポエチンアナログからなる群より選択される、方法。
- 請求項77に記載の方法であって、前記グリコシル化部位またはグリコシル化部位の近傍における、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストに対する前記ポリマーの結合が、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモンのグリコシル化または過グリコシル化の有益な効果を模倣する、方法。
- 請求項77に記載の方法によって作製された、結合体。
- 一以上の請求項107に記載の結合体と、一以上の薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアとを含む、薬学的組成物。
- 結合体であって、一以上の合成水溶性ポリマーに結合されたサイトカイン、増殖因子、ケモカインもしくはポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストを含み、ここで、該サイトカイン、ケモカイン、増殖因子もしくはポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストは、グリコシル化部位が一以上のレセプター結合ドメインから離れて配置されるレセプター結合タンパク質およびポリペプチドの群のメンバーとして選択され、そしてここで、該一以上のポリマーは、一以上のグリコシル化部位またはグリコシル化部位の近傍で結合されるか、またはそれらに結合する炭水化物部分に結合される、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記一以上のポリマーが、一以上のポリアルキレングリコール、一以上のポリアルキレンオキシド、一以上のポリビニルアルコール、一以上のポリカルボキシレート、一以上のポリ(ビニルピロリドン)、一以上のポリ(オキシエチレン−オキシメチレン)、一以上のポリ(アミノ酸)、一以上のポリアクリロイルモルホリン、一以上のアミドと一以上のアルキレンオキシドとの一以上のコポリマー、一以上のデキストラン、および一以上のヒアルロン酸からなる群から選択される、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモンまたは、これらのアンタゴニストが、4つの螺旋束構造を有する、結合体。
- 請求項111に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、マクロファージコロニー刺激因子(M−CSF)、顆粒球−マクロファージコロニー刺激因子(GM−CSF)、白血球阻害因子(LIF)、トロンボポエチン(Tpo)、エリスロポエチン(EPO)、幹細胞因子(SCF)、Flt3リガンド、オンコスタチンM(OSM)、インターロイキン−2(IL−2)、IL−3、IL−4、IL−5、IL−6、IL−7、IL−9、IL−10、IL−11、IL−12(p35サブユニット)、IL−13、IL−15、IL−17、インターフェロンα(IFN−α)、インターフェロンβ(IFN−β)、コンセンサスインターフェロン、プロラクチンおよび成長ホルモン、ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、β−シート構造またはβ−バレル構造を有する、結合体。
- 請求項113に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、腫瘍壊死因子α(TNF−α)、IL−1α、IL−1β、IL−12(p40サブユニット)、IL−16、上皮増殖因子(EGF)、塩基性線維芽細胞増殖因子(bFGF)、酸性FGF、FGF−4およびケラチノサイト増殖因子(KGF;FGF−7)、ならびにこれらのムテイン、アンタゴニスト、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、混合α/β構造を有する、結合体。
- 請求項115に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、好中球活性化ペプチド−2(NAP−2)、間質細胞由来因子−1α(SDF−1α)、IL−8、単球化学誘引物質タンパク質−1(MCP−1)、MCP−2、MCP−3、エオタキシン−1、エオタキシン−2、エオタキシン−3、RANTES、骨髄前駆体阻害因子−1(MPIF−1)、ニューロタクチン、マクロファージ遊走阻害因子(MIF)および増殖関連癌遺伝子/黒色腫増殖刺激活性(GRO−α/MGSA)、ならびにこれらのムテイン、改変体、アナログおよび誘導体からなる群より選択される、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、インターフェロン−α、インターフェロン−β、IL−2、IL−4、IL−10、TNF−α、IGF−1、EGF、bFGF、hGH、プロラクチン、インシュリン、およびこれらのアンタゴニストからなる群より選択される、結合体。
- 請求項117に記載の結合体であって、前記サイトカインが、IL−2である、結合体。
- 請求項117に記載の結合体であって、前記サイトカインが、インターフェロン−αである、結合体。
- 請求項117に記載の結合体であって、前記サイトカインが、TNF−αである、結合体。
- 請求項117に記載の結合体であって、前記サイトカインアンタゴニストが、TNF−αアンタゴニストである、結合体。
- 請求項117に記載の結合体であって、前記増殖因子が、EGFである、結合体。
- 請求項117に記載の結合体であって、前記増殖因子が、IGF−1である、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコールである、結合体。
- 請求項124に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、ポリ(エチレングリコール)、モノ−メトキシポリ(エチレングリコール)およびモノヒドロキシポリ(エチレングリコール)からなる群より選択される、結合体。
- 請求項125に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、モノメトキシポリ(エチレングリコール)である、結合体。
- 請求項125に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、モノヒドロキシポリ(エチレングリコール)である、結合体。
- 請求項124に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約1kDa〜約100kDaの間(両端を含む)分子量を有する、結合体。
- 請求項128に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約1kDa〜約5kDaの間(両端を含む)分子量を有する、結合体。
- 請求項128に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約10kDa〜約20kDaの間(両端を含む)分子量を有する、結合体。
- 請求項128に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約18kDa〜約60kDaの間(両端を含む)分子量を有する、結合体。
- 請求項128に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約12kDa〜約30kDaの間(両端を含む)分子量を有する、結合体。
- 請求項132に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約20kDaの分子量を有する、結合体。
- 請求項128に記載の結合体であって、前記ポリアルキレングリコールが、約30kDaの分子量を有する、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストが、プロラクチンおよびプロラクチンレセプターによって媒介される、プロラクチンの生物学的効果を模倣または拮抗するプロラクチンアナログからなる群より選択される、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記ポリペプチドホルモンまたはこれらのアンタゴニストが、成長ホルモンレセプターによって媒介される、成長ホルモンおよび成長ホルモンの生物学的効果を模倣または拮抗する成長ホルモンアナログからなる群より選択される、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストが、非グリコシル化エリスロポエチンおよびエリスロポエチンレセプターによって媒介されるエリスロポエチンの生物学的効果を模倣または拮抗する、エリスロポエチンアナログからなる群より選択される、結合体。
- 請求項109に記載の結合体であって、グリコシル化部位またはグリコシル化部位の近傍における、前記サイトカイン、前記ケモカイン、前記増殖因子もしくは前記ポリペプチドホルモン、またはこれらのアンタゴニストに対する前記ポリマーの結合が、該サイトカイン、該ケモカイン、該増殖因子もしくは該ポリペプチドホルモンのグリコシル化または過グリコシル化の有益な効果を模倣する、結合体。
- 請求項109に記載の結合体と、薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤とを含む、薬学的組成物。
- 請求項107に記載の結合体を含む、キット。
- 請求項108に記載の薬学的組成物を含む、キット。
- 請求項109に記載の結合体を含む、キット。
- 請求項139に記載の薬学的組成物を含む、キット。
- 身体障害に罹患しているかまたは罹患する素因のある動物において、該身体障害を予防、診断、または処置するための方法であって、該動物に、有効量の、請求項36、38、107および109のいずれか一項に記載の結合体を投与する工程を包含する、方法。
- 身体障害に罹患しているかまたは罹患する素因のある動物において、該身体障害を予防、診断、または処置するための方法であって、該動物に、有効量の、請求項37、72、108および139のいずれか一項に記載の薬学的組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項144に記載の方法であって、前記動物が、哺乳動物である、方法。
- 請求項145に記載の方法であって、前記動物が、哺乳動物である、方法。
- 請求項146または147に記載の方法であって、前記哺乳動物が、ヒトである、方法。
- 請求項144に記載の方法であって、前記身体障害が、癌、感染性疾患、神経変性障害、自己免疫障害、および遺伝的障害からなる群より選択される、方法。
- 請求項149に記載の方法であって、前記癌が、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、白血病、リンパ腫、結腸癌、消化管の癌、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌、骨の癌、神経の癌、頭頸部の癌、皮膚癌、肉腫、癌腫、腺腫、および骨髄腫からなる群より選択される、方法。
- 請求項149に記載の方法であって、前記感染性疾患が、細菌性疾患、真菌性疾患、ウイルス性疾患および寄生虫病からなる群より選択される、方法。
- 請求項151に記載の方法であって、前記ウイルス性疾患が、B型肝炎、C型肝炎、心向性ウイルスにより引き起こされる疾患およびHIV/AIDSからなる群より選択される、方法。
- 請求項149に記載の方法であって、前記自己免疫障害が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび乾癬からなる群より選択される、方法。
- 請求項149に記載の方法であって、前記遺伝的障害が、貧血、好中球減少症、血小板減少症、血友病、小人症および重症複合型免疫不全(「SCID」)からなる群より選択される、方法。
- 請求項149に記載の方法であって、前記神経変性障害が、多発性硬化症である、方法。
- 請求項149に記載の方法であって、前記神経変性疾患が、クロイツフェルト−ヤコブ病またはアルツハイマー病である、方法。
- 請求項145に記載の方法であって、前記身体障害が、癌、感染性疾患、神経変性障害、自己免疫障害、および遺伝的障害からなる群より選択される、方法。
- 請求項157に記載の方法であって、前記癌が、乳癌、子宮癌、卵巣癌、前立腺癌、精巣癌、肺癌、白血病、リンパ腫、結腸癌、消化管の癌、膵臓癌、膀胱癌、腎臓癌、骨の癌、神経の癌、頭頸部の癌、皮膚癌、癌腫、肉腫、腺腫、および骨髄腫からなる群より選択される、方法。
- 請求項157に記載の方法であって、前記感染性疾患が、細菌性疾患、真菌性疾患、ウイルス性疾患および寄生虫病からなる群より選択される、方法。
- 請求項159に記載の方法であって、前記ウイルス性疾患が、B型肝炎、C型肝炎、心向性ウイルスにより引き起こされる疾患およびHIV/AIDSからなる群より選択される、方法。
- 請求項157に記載の方法であって、前記自己免疫障害が、全身性エリテマトーデス、慢性関節リウマチおよび乾癬からなる群より選択される、方法。
- 請求項157に記載の方法であって、前記遺伝的障害が、貧血、好中球減少症、血小板減少症、血友病、小人症および重症複合型免疫不全(「SCID」)からなる群より選択される、方法。
- 請求項157に記載の方法であって、前記神経変性障害が、多発性硬化症である、方法。
- 請求項157に記載の方法であって、前記神経変性疾患が、クロイツフェルト−ヤコブ病またはアルツハイマー病である、方法。
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