JP2006515857A - Use of substituted 2-phenylbenzimidazoles as pharmaceutical compositions - Google Patents
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Abstract
本発明はグルカゴン受容体を伴う疾患の治療又は予防のための薬物の調製のための、式Ｉ
【化１】
（式中、R1、R2、R3、R4、R5及びｍは特許請求の範囲に示された意味を有する）
の化合物の使用だけでなく、R1が式
【化２】
の基である式Ｉの新規化合物に関する。The present invention relates to a compound of formula I for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases associated with glucagon receptors.
[Chemical 1]
(Wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 and m have the meanings indicated in the claims)
In addition to the use of the compound R 1 is represented by the formula
Relates to novel compounds of the formula I which are radicals of
Description
本発明はグルカゴン受容体を伴う疾患の治療又は予防のための薬物の調製のための置換2-フェニルベンゾイミダゾールの使用だけでなく、ベンゾイミダゾール基の１位の窒素原子の置換基がデヒドロアビエチル基である新規置換2-フェニルベンゾイミダゾールに関する。 The present invention not only uses a substituted 2-phenylbenzimidazole for the preparation of a drug for the treatment or prevention of a disease involving a glucagon receptor, but also the substituent at the 1st nitrogen atom of the benzimidazole group is dehydroabiethyl. The group relates to a novel substituted 2-phenylbenzimidazole.
糖尿病はインスリン生成の欠如又は不十分なインスリン活性により生じられる高血糖を特徴とする複雑な疾患である。糖尿病の代謝性合併症（高血糖及びケトーシス）はグルカゴン対インスリンの比の相対的又は絶対的増大に関連している。従って、グルカゴンは血糖の上昇をもたらす高血糖因子である。
それ故、グルカゴン受容体をブロックする好適なアンタゴニストは肝臓中のグルコースの生成を抑制し、患者のグルコースレベルを低下することにより、糖尿病を治療するための薬剤である。
種々の刊行物がペプチド及び非ペプチドのグルカゴン受容体アンタゴニストを開示している（McCormickら, Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001) 要約）。特に、Bay 27-9955によるヒトにおけるグルカゴン刺激グルコース生成の抑制が報告されていた（Petersenら, Diabetologia 44, 2018 (2001)）。
本発明の目的は糖尿病の治療のための高度に有効なグルカゴン受容体アンタゴニストとして適している新規非ペプチド活性物質を示すことであった。
2-フェニルベンゾイミダゾールは既に知られている。こうして、例えば、国際特許出願WO 02/04425は、特にHCV感染症の治療又は予防のための、ウイルスポリメラーゼインヒビターとして、とりわけ、２位でフェニルにより置換されていてもよい置換ベンゾイミダゾールを提案している。このような化合物をグルカゴン受容体アンタゴニストとして使用することの可能性についての何らの言及もない。
Diabetes is a complex disease characterized by hyperglycemia caused by lack of insulin production or insufficient insulin activity. Metabolic complications of diabetes (hyperglycemia and ketosis) are associated with a relative or absolute increase in the ratio of glucagon to insulin. Therefore, glucagon is a hyperglycemic factor that causes an increase in blood sugar.
Therefore, a suitable antagonist that blocks the glucagon receptor is an agent for treating diabetes by inhibiting the production of glucose in the liver and lowering the patient's glucose level.
Various publications disclose peptide and non-peptide glucagon receptor antagonists (Abstract McCormick et al., Curr. Pharm. Des. 7, 1451 (2001)). In particular, suppression of glucagon-stimulated glucose production in humans by Bay 27-9955 has been reported (Petersen et al., Diabetologia 44, 2018 (2001)).
The object of the present invention was to show novel non-peptide active substances which are suitable as highly effective glucagon receptor antagonists for the treatment of diabetes.
2-Phenylbenzimidazole is already known. Thus, for example, International Patent Application WO 02/04425 proposes a substituted benzimidazole that may be substituted with phenyl at the 2-position, especially as a viral polymerase inhibitor, particularly for the treatment or prevention of HCV infection. Yes. There is no mention of the possibility of using such compounds as glucagon receptor antagonists.
驚くことに、或る種の置換2-フェニルベンゾイミダゾールが高度に有効なグルカゴン受容体アンタゴニストであることが今見出された。
こうして、本発明はグルカゴン受容体を伴う疾患の治療又は予防のための薬物の調製のための式Ｉの置換2-フェニルベンゾイミダゾールの使用に関する。
Surprisingly, it has now been found that certain substituted 2-phenylbenzimidazoles are highly effective glucagon receptor antagonists.
The present invention thus relates to the use of substituted 2-phenylbenzimidazoles of formula I for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases involving glucagon receptors.
R1は必要により置換されていてもよいC1-C6アルキル、C6-C10アリール又はC3-C8シクロアルキルを表し、その置換基はハロゲン、C6-C10アリール基、C3-C8シクロアルキル基及び式
R 1 represents optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl or C 3 -C 8 cycloalkyl, and the substituent is halogen, C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group and the formula
R11、R12及びR13は夫々互に独立に水素もしくはハロゲン又はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキルもしくはC1-C6ハロアルコキシを表す）
の基からなる群から選ばれ、
R2は水素、C1-C6アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C2-C6アルケニル、カルボキシ又はシアノを表し、又はそのベンゾイミダゾールの４位、５位又は６位で必要により置換されていてもよいC6-C10アリール（これにC6-C10-アリール又は５員もしくは６員ヘテロアリールが縮合されていてもよい）、又は必要により置換されていてもよく、必要によりベンゾ縮合もしくはシクロヘキサノ縮合されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し、
その置換基はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10ハロアリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、５〜７員シクロアルキレンイミノ-C1-C6アルキル、モルホリノ-C1-C6アルキル、ピペラジノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ、C1-C6アルカノイルアミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノカルボニル、カルボキシ-C1-C6アルキル、カルボキシ-C1-C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ、ニトロからなる群から選ばれ、又は
R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy)
Selected from the group consisting of
R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C C 6 -C 10 aryl which represents 2- C 6 alkenyl, carboxy or cyano, or optionally substituted at the 4-position, 5-position or 6-position of the benzimidazole (including C 6 -C 10 -aryl) Or a 5-membered or 6-membered heteroaryl group, which may be optionally substituted, and optionally substituted and optionally benzo-fused or cyclohexano-fused. ,
The substituents halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 haloaryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1- C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, 5-7 membered cycloalkyleneimino-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, piperazino- C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy- C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy -C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di - (C 1 -C 6 alkyl) - amino, C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl , C 1 -C 6 alkylamino carbonyl, di - (C 1 -C 6 alkyl) - aminocarbonyl, carboxy -C 1 -C 6 alkyl, carboxy -C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy, Selected from the group consisting of nitro, or
そのベンゾイミダゾールの５位又は６位で式-CO-NR21R22のカルボキサミド基を表し、
R21及びR22は夫々互に独立に水素、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C4-C12アルカジエニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ-C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C3-C8シクロアルキル-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキルオキシ-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルカノイル-C1-C6アルキル、C5-C8シクロアルケニル-C1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C6アルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキルを表し、又は
基R21及びR22の一方は水素又はC1-C6アルキルを表し、かつ他方はC6-C10アリール-C1-C6アルキルを表し、
C6-C10アリールはベンゾ縮合された芳香族６員環又は一つ以上の置換基を有してもよく、その置換基はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C6-C10アリール、チアジアゾリル、C6-C10アリールオキシ、ヒドロキシ-C6-C10アリールオキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル-C1-C6アルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノからなる群から選ばれ、またC1-C6アルキルはヒドロキシ基を有してもよく、又は
基R21及びR22の一方は水素又はC1-C6アルキルを表し、かつ他方は式
-(CH2)n-X-Het
（式中、
ｎは０又は１から６までの整数を表し、
ＸはCO又は単結合を表し、またｎが０以外である場合にはＯ、Ｓ又はNHを表してもよく、かつ
Hetは必要により置換されていてもよい５又は６員複素環基（これはニトロ又はジ-(C1-C6アルコキシ-C6-C10アリールにより置換されていてもよい)を表し、またCH2基はカルボニル基により置換されていてもよく、また-(CH2)n-はｎが０以外である場合にC1-C6-アルキルにより置換されていてもよい）
の基を表し、又は
Represents the carboxamide group of formula —CO—NR 21 R 22 at the 5- or 6-position of the benzimidazole;
R 21 and R 22 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl- C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyloxy-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, or in groups R 21 and R 22 one represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or The other represents a C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl,
C 6 -C 10 aryl may have a benzo-fused aromatic 6-membered ring or one or more substituents, the substituents being halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 aryl, thiadiazolyl, C 6 -C 10 aryloxy, hydroxy-C 6 -C 10 aryloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy Selected from the group consisting of carbonyl-C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano, and C 1 -C 6 alkyl may have a hydroxy group, or group R 21 And one of R 22 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the other is of the formula
-(CH 2 ) n -X-Het
(Where
n represents 0 or an integer from 1 to 6,
X represents CO or a single bond, and when n is other than 0, it may represent O, S or NH, and
Het represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group (which may be substituted by nitro or di- (optionally substituted by C 1 -C 6 alkoxy-C 6 -C 10 aryl)), and CH 2 group may be substituted by a carbonyl group, and-(CH 2 ) n- may be substituted by C 1 -C 6 -alkyl when n is other than 0)
Represents a group of
R21及びR22は夫々の場合に、囲まれた窒素原子とともに、必要により置換されていてもよく、必要によりベンゾ縮合又はシクロヘキサノ縮合されていてもよい５〜７員複素環（１個又は２個のCH2基はＯ、Ｓ又はNR23により置換されていてもよく、R23は水素、C1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10アリール、C1-C6アルコキシ-C1-C6アリール、又はジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アリールを表し、その必要によりベンゾ縮合されてもよい環は１個又は２個のC1-C6アルコキシ基を有してもよい）を形成し、
R3は式
A-(E)r-Y-(E)r-Z-
（式中、
Ａはテトラゾリル基、アミド基、メチルアミド基、アミジノ基もしくはヒドロキシアミジノ基又は式-COOR31（式中、R31は水素又はC1-C6アルキルを表す）の基を表し、かつ
Ｅは必要によりハロゲンもしくはヒドロキシにより一置換もしくは多置換されていてもよいC1-C6アルキレンジイル基もしくはC2-C6アルケニレンジイル基又はC2-C6アルキニレンジイル基を表し、かつ
ＹはＯ、Ｓ、CO-NH、CO-N(CH3)、NH-CO、N(CH3)-CO、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ＺはＯ、Ｓ、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ｒは０又は１を表す）
の基を表し、又は
４〜７員シクロアルキレンイミノ基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基（これは上記基Ａにより置換されている）を表し、
R 21 and R 22 are each optionally substituted with an enclosed nitrogen atom and optionally substituted with a 5- to 7-membered heterocyclic ring (one or Two CH 2 groups may be substituted by O, S or NR 23 , where R 23 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 aryl, or di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 aryl, Optionally ring that may be benzofused may have one or two C 1 -C 6 alkoxy groups),
R 3 is the formula
A- (E) r -Y- (E) r -Z-
(Where
A represents a tetrazolyl group, an amide group, a methylamide group, an amidino group or a hydroxyamidino group or a group of the formula —COOR 31 (wherein R 31 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl), and E represents an optional one represents a mono- or polysubstituted good C 1 -C be the 6 alkylenediyl group or a C 2 -C 6 alkenylene dicarboxylic yl group or a C 2 -C 6 alkynylene range yl group by halogen or hydroxy, and Y is O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and Z represents O, S, NH, N ( CH 3 ) or a single bond, and r represents 0 or 1)
Or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group or a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group (which is substituted by the above-mentioned group A),
R4は夫々の場合に互に独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルカノイルアミノもしくはC1-C6ハロアルカノイルアミノを表し、又はｍが２である場合には縮合された芳香族６員環を表し、
R5は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-C6アルコキシを表し、かつ
ｍは０を表し、又は１から４までの整数である。
更に、本発明は
式IAの置換2-フェニルベンゾイミダゾールに関する。
R 4 is independently of each other halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkanoylamino or C 1 -C 6 haloalkanoylamino, or when m is 2, represents a condensed aromatic 6-membered ring,
R 5 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy, and m represents 0, or an integer from 1 to 4.
The present invention further relates to substituted 2-phenylbenzimidazoles of formula IA.
R11、R12及びR13は夫々互に独立に水素もしくはハロゲン又はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキルもしくはC1-C6ハロアルコキシを表し、
R2は水素、C1-C6アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C2-C6アルケニル、カルボキシ又はシアノを表し、又はそのベンゾイミダゾールの４位、５位又は６位で必要により置換されていてもよいC6-C10アリール（これにC6-C10-アリール又は５員もしくは６員ヘテロアリールが縮合されていてもよい）、又は必要により置換されていてもよく、必要によりベンゾ縮合もしくはシクロヘキサノ縮合されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し、
その置換基はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10ハロアリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、５〜７員シクロアルキレンイミノ-C1-C6アルキル、モルホリノ-C1-C6アルキル、ピペラジノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ、C1-C6アルカノイルアミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノカルボニル、カルボキシ-C1-C6アルキル、カルボキシ-C1-C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ、ニトロからなる群から選ばれ、又は
R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy,
R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C C 6 -C 10 aryl which represents 2- C 6 alkenyl, carboxy or cyano, or optionally substituted at the 4-position, 5-position or 6-position of the benzimidazole (including C 6 -C 10 -aryl) Or a 5-membered or 6-membered heteroaryl group, which may be optionally substituted, and optionally substituted and optionally benzo-fused or cyclohexano-fused. ,
The substituents halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 haloaryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1- C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, 5-7 membered cycloalkyleneimino-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, piperazino- C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy- C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy -C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di - (C 1 -C 6 alkyl) - amino, C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl , C 1 -C 6 alkylamino carbonyl, di - (C 1 -C 6 alkyl) - aminocarbonyl, carboxy -C 1 -C 6 alkyl, carboxy -C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy, Selected from the group consisting of nitro, or
そのベンゾイミダゾールの５位又は６位で式-CO-NR21R22のカルボキサミド基を表し、
R21及びR22は夫々互に独立に水素、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C4-C12アルカジエニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ-C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C3-C8シクロアルキル-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキルオキシ-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルカノイル-C1-C6アルキル、C5-C8シクロアルケニル-C1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C6アルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキルを表し、又は
基R21及びR22の一方は水素又はC1-C6アルキルを表し、かつ他方はC6-C10アリール-C1-C6アルキルを表し、
C6-C10アリールはベンゾ縮合された芳香族６員環又は一つ以上の置換基を有してもよく、その置換基はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C6-C10アリール、チアジアゾリル、C6-C10アリールオキシ、ヒドロキシ-C6-C10アリールオキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル-C1-C6アルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノからなる群から選ばれ、またC1-C6アルキルはヒドロキシ基を有してもよく、又は
Represents the carboxamide group of formula —CO—NR 21 R 22 at the 5- or 6-position of the benzimidazole;
R 21 and R 22 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl- C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyloxy-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, or in groups R 21 and R 22 one represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or The other represents a C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl,
C 6 -C 10 aryl may have a benzo-fused aromatic 6-membered ring or one or more substituents, the substituents being halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 aryl, thiadiazolyl, C 6 -C 10 aryloxy, hydroxy-C 6 -C 10 aryloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy Selected from the group consisting of carbonyl-C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano, and C 1 -C 6 alkyl may have a hydroxy group, or
基R21及びR22の一方は水素又はC1-C6アルキルを表し、かつ他方は式
-(CH2)n-X-Het
（式中、
ｎは０又は１から６までの整数を表し、
ＸはCO又は単結合を表し、またｎが０以外である場合にはＯ、Ｓ又はNHを表してもよく、かつ
Hetは必要により置換されていてもよい５又は６員複素環基（これはニトロ又はジ-(C1-C6アルコキシ-C6-C10アリールにより置換されていてもよい)を表し、またCH2基はカルボニル基により置換されていてもよく、また-(CH2)n-はｎが０以外である場合にC1-C6-アルキルにより置換されていてもよい）
の基を表し、又は
R21及びR22は夫々の場合に、囲まれた窒素原子とともに、必要により置換されていてもよく、必要によりベンゾ縮合又はシクロヘキサノ縮合されていてもよい５〜７員複素環（１個又は２個のCH2基はＯ、Ｓ又はNR23により置換されていてもよく、R23は水素、C1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10アリール、C1-C6アルコキシ-C1-C6アリール又はジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アリールを表し、その必要によりベンゾ縮合されてもよい環は１個又は２個のC1-C6アルコキシ基を有してもよい）を形成し、
R3は式
A-(E)r-Y-(E)r-Z-
（式中、
Ａはテトラゾリル基、アミド基、メチルアミド基、アミジノ基もしくはヒドロキシアミジノ基又は式-COOR31（式中、R31は水素又はC1-C6アルキルを表す）の基を表し、かつ
Ｅは必要によりハロゲンもしくはヒドロキシにより一置換もしくは多置換されていてもよいC1-C6アルキレンジイル基もしくはC2-C6アルケニレンジイル基又はC2-C6アルキニレンジイル基を表し、かつ
One of the radicals R 21 and R 22 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the other is of the formula
-(CH 2 ) n -X-Het
(Where
n represents 0 or an integer from 1 to 6,
X represents CO or a single bond, and when n is other than 0, it may represent O, S or NH, and
Het represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group (which may be substituted by nitro or di- (optionally substituted by C 1 -C 6 alkoxy-C 6 -C 10 aryl)), and CH 2 group may be substituted by a carbonyl group, and-(CH 2 ) n- may be substituted by C 1 -C 6 -alkyl when n is other than 0)
Represents a group of
R 21 and R 22 in each case together with the enclosed nitrogen atom may be optionally substituted and optionally a benzo-fused or cyclohexano-fused 5- to 7-membered heterocycle (one or Two CH 2 groups may be substituted by O, S or NR 23 , where R 23 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1- C 6 -alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 aryl or di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 aryl, which is necessary The ring which may be benzofused by may have 1 or 2 C 1 -C 6 alkoxy groups),
R 3 is the formula
A- (E) r -Y- (E) r -Z-
(Where
A represents a tetrazolyl group, an amide group, a methylamide group, an amidino group or a hydroxyamidino group or a group of the formula —COOR 31 (wherein R 31 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl), and E represents an optional one Represents a C 1 -C 6 alkylenediyl group or C 2 -C 6 alkenylenediyl group or C 2 -C 6 alkynylenediyl group which may be mono- or polysubstituted by halogen or hydroxy, and
ＹはＯ、Ｓ、CO-NH、CO-N(CH3)、NH-CO、N(CH3)-CO、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ＺはＯ、Ｓ、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ｒは０又は１を表す）
の基を表し、又は
４〜７員シクロアルキレンイミノ基又は４〜７員シクロアルキレンイミノカルボニル基（これは上記基Ａにより置換されている）を表し、
R4は夫々の場合に互に独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルカノイルアミノもしくはC1-C6ハロアルカノイルアミノを表し、又はｍが２である場合には縮合された芳香族６員環を表し、
R5は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-C6アルコキシを表し、かつ
ｍは０を表し、又は１から４までの整数である。
Y represents O, S, CO—NH, CO—N (CH 3 ), NH—CO, N (CH 3 ) —CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and r represents 0 or 1)
Or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group or a 4- to 7-membered cycloalkyleneiminocarbonyl group (which is substituted by the above-mentioned group A),
R 4 is independently of each other halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkanoylamino or C 1 -C 6 haloalkanoylamino, or when m is 2, represents a condensed aromatic 6-membered ring,
R 5 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy, and m represents 0, or an integer from 1 to 4.
使用されるアルキル基（その他の基、特にアルコキシの部分であるものを含む）は、特に明記されない限り、１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜８個の炭素原子、更に好ましくは１〜６個の炭素原子、特に１〜４個の炭素原子を有する分岐又は非分岐アルキル基である。下記のものが例として挙げられる：メチル、エチル、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル等。特に明記されない限り、上記用語プロピル、ブチル、ペンチル又はヘキシルはあらゆる可能な異性体形態を含む。例えば、用語プロピルは二つの異性体基n-プロピル及びイソ-プロピルを含み、用語ブチルはn-ブチル、イソ-ブチル、sec.ブチル及びtert.-ブチルを含み、用語ペンチルはイソ-ペンチル、ネオペンチル等を含む。或る場合には、普通の略号、例えば、メチルについてMe、エチルについてEt等が上記アルキル基を表すのに使用されてもよい。
ハロアルキル基（その他の基、特にハロアルコキシの部分であるものを含む）の例は、特に明記されない限り、１〜12個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子、特に好ましくは１〜３個の炭素原子を有する分岐及び非分岐ハロアルキル基を含み、これらは少なくとも１個のハロゲン原子、特にフッ素原子により置換されている。式
-(CH2)p-(CF2)q-Ｙ
のフッ素化基が好ましく、式中
ｐは０又は１から４までの整数を表し、
ｑは１から４までの整数を表し、かつ
Ｙは水素又はフッ素を表す。
下記のものが例として挙げられる：トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、ペルフルオロエチル、ペルフルオロプロピル、2,2,2-トリフルオロエチル、2,2,2-トリフルオロエトキシ、1,1,1-トリフルオロプロプ-2-イル等。
好適なアルケニル基（その他の基の部分であるものを含む）は２〜８個の炭素原子、好ましくは２〜６個の炭素原子、特に２〜４個の炭素原子を有する分岐及び非分岐アルケニル基であり、但し、それらが少なくとも１個の二重結合を有することを条件とし、例えば、上記アルキル基（但し、それらが少なくとも１個の二重結合を有することを条件とする）、例えば、ビニル（不安定なエナミン又はエノールエーテルが生成されないことを条件とする）、プロペニル、イソ-プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニルである。
好適なアルカジエニル基（その他の基の部分であるものを含む）は４〜12個の炭素原子、好ましくは４〜８個の炭素原子、特に４〜６個の炭素原子を有するアルカジエニル基であり、但し、それらが少なくとも２個の二重結合を有することを条件とし、例えば、ブタジエニル、ペンタジエニル及びヘキサジエニルである。
The alkyl groups used (including those which are other groups, especially alkoxy moieties), unless otherwise specified, are 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 8 carbon atoms, more preferably 1 to A branched or unbranched alkyl group having 6 carbon atoms, in particular 1 to 4 carbon atoms. Examples include the following: methyl, ethyl, propyl, butyl, pentyl, hexyl, and the like. Unless otherwise stated, the terms propyl, butyl, pentyl or hexyl include all possible isomeric forms. For example, the term propyl includes the two isomeric groups n-propyl and iso-propyl, the term butyl includes n-butyl, iso-butyl, sec. Butyl and tert.-butyl, and the term pentyl is iso-pentyl, neopentyl. Etc. In some cases, common abbreviations such as Me for methyl, Et for ethyl, etc. may be used to represent the alkyl group.
Examples of haloalkyl groups (including those which are other groups, in particular those which are part of haloalkoxy), unless otherwise specified, are 1 to 12 carbon atoms, preferably 1 to 6 carbon atoms, particularly preferably 1 to It includes branched and unbranched haloalkyl groups with 3 carbon atoms, which are substituted by at least one halogen atom, in particular a fluorine atom. formula
-(CH 2 ) p- (CF 2 ) q -Y
In which p represents an integer from 0 or 1 to 4,
q represents an integer of 1 to 4, and Y represents hydrogen or fluorine.
Examples include: trifluoromethyl, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, perfluoroethyl, perfluoropropyl, 2,2,2-trifluoroethyl, 2,2,2-trifluoroethoxy, 1,1, 1-trifluoroprop-2-yl and the like.
Suitable alkenyl groups (including those which are part of other groups) are branched and unbranched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms, preferably 2 to 6 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms. A group provided that they have at least one double bond, for example, the above alkyl groups (provided that they have at least one double bond), for example, Vinyl (provided that no unstable enamines or enol ethers are formed), propenyl, iso-propenyl, butenyl, pentenyl, hexenyl.
Suitable alkadienyl groups (including those which are part of other groups) are alkadienyl groups having 4 to 12 carbon atoms, preferably 4 to 8 carbon atoms, especially 4 to 6 carbon atoms, Provided that they have at least two double bonds, for example butadienyl, pentadienyl and hexadienyl.
好適なシクロアルキル基（その他の基の部分であるものを含む）は３〜８個の炭素原子、好ましくは３〜６個の炭素原子、特に４〜６個の炭素原子を有する脂環式基、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルである。
用語ハロゲンは一般にフッ素、塩素、臭素又はヨウ素を表す。
好適なアリール基（その他の基、特にアリールオキシ又はアリール-アルキルの部分であるものを含む）は、特に明記されない限り、６〜10個の炭素原子、特に６個の炭素原子を有する芳香族基である。下記のものが例として挙げられる：フェニル又はナフチル、これらはハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、ピペリジル-C1-C6アルキル、モルホリノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ、C1-C6アルカノイルアミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノカルボニル、カルボキシ-C1-C6アルキル、カルボキシ-C1-C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ及びニトロの中から選ばれた１〜５個の置換基、好ましくは１〜２個の置換基により置換されていてもよい。
基R2に関して使用されるような用語“窒素、酸素及び／又は硫黄を含む５又は６員複素環基”は、一般に５又は６個の環原子を有する芳香族基又は飽和基を表し、少なくとも１個の環原子がＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれたヘテロ原子であり、これらは必要により別の環系に縮合されてもよい。
Suitable cycloalkyl groups (including those which are part of other groups) are alicyclic groups having 3 to 8 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, especially 4 to 6 carbon atoms. For example, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
The term halogen generally represents fluorine, chlorine, bromine or iodine.
Suitable aryl groups (including other groups, particularly those that are part of an aryloxy or aryl-alkyl), unless otherwise specified, are aromatic groups having 6 to 10 carbon atoms, especially 6 carbon atoms. It is. Examples include: phenyl or naphthyl, which are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, piperidyl-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di- (C 1 -C 6 alkyl) - amino, C 1 -C 6 alkanol Arylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylamino carbonyl, di - (C 1 -C 6 alkyl) - aminocarbonyl, carboxy -C 1 -C 6 alkyl, carboxy -C 1 It may be substituted with 1 to 5 substituents selected from —C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro, preferably 1 to 2 substituents.
The term “5- or 6-membered heterocyclic group containing nitrogen, oxygen and / or sulfur” as used in connection with the group R 2 generally represents an aromatic or saturated group having 5 or 6 ring atoms, at least One ring atom is a heteroatom selected from N, O and S, and these may be condensed to another ring system if necessary.
囲まれた窒素原子と一緒にR21及びR22により形成された基について使用されるような用語“５〜７員複素環”は、一般に５〜６個の環原子を有する飽和窒素含有基を表し、これは必要によりＮ、Ｏ及びＳの中から選ばれた１個以上のヘテロ原子を含んでもよい。
特に好ましい５又は６員、飽和又は不飽和複素環（これらはヘテロ原子として窒素、酸素又は硫黄を含んでもよい）の例は、特に定義にことわらない限り、例えば、フラン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロフラノン、γ-ブチロラクトン、α-ピラン、γ-ピラン、ジオキソラン、テトラヒドロピラン、ジオキサン、チオフェン、ジヒドロチオフェン、チオラン、ジチオラン、ピロール、ピロリン、ピロリジン、ピラゾール、ピラゾリン、ピラゾリジン、イミダゾール、イミダゾリン、イミダゾリジン、トリアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピペリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、ピペラジン、トリアジン、テトラジン、モルホリン、チオモルホリン、ジアゼパン、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジン、チアゾール、イソチアゾール、チアジアゾール、オキサジアゾール及びピラゾリジンを含んでもよく、その複素環基は定義のように置換されていてもよい。
一般式Ｉの化合物は酸基、主としてカルボキシル基、及び／又は塩基性基、例えば、アミノ官能基を有してもよい。それ故、一般式Ｉの化合物は内部塩として、医薬上許される無機酸、例えば、塩酸、硫酸、リン酸、スルホン酸もしくは有機酸（例えば、マレイン酸、フマル酸、クエン酸、酒石酸又は酢酸）との塩として、又は医薬上許される塩基、例えば、アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水酸化物もしくは炭酸塩、亜鉛もしくはアンモニウムの水酸化物もしくは有機アミン、例えば、ジエチルアミン、トリエチルアミン、トリエタノールアミン等との塩として存在してもよい。
本発明の化合物はラセミ体又はジアステレオマーの混合物として生じてもよいが、また純粋な鏡像体又はジアステレオマーとして、即ち、(R)又は(S)形態で得られてもよい。基R1が(+)-デヒドロアビエチルアミンから誘導され、こうしてデヒドロアビエチルアミンと同じ絶対配置を有する式IAの化合物が好ましい。
The term “5- to 7-membered heterocycle” as used for the group formed by R 21 and R 22 together with an enclosed nitrogen atom refers to a saturated nitrogen-containing group generally having from 5 to 6 ring atoms. Which may optionally contain one or more heteroatoms selected from N, O and S.
Examples of particularly preferred 5- or 6-membered, saturated or unsaturated heterocycles (which may contain nitrogen, oxygen or sulfur as heteroatoms), unless otherwise defined, for example furan, tetrahydrofuran, tetrahydrofuranyl, γ-butyrolactone, α-pyran, γ-pyran, dioxolane, tetrahydropyran, dioxane, thiophene, dihydrothiophene, thiolane, dithiolane, pyrrole, pyrroline, pyrrolidine, pyrazole, pyrazoline, pyrazolidine, imidazole, imidazoline, imidazolidine, triazole, tetrazole Pyridine, piperidine, pyridazine, pyrimidine, pyrazine, piperazine, triazine, tetrazine, morpholine, thiomorpholine, diazepan, oxazole, isoxazole, oxazine, thiazole, Sochiazoru, thiadiazole, may include oxadiazole and pyrazolidine, its heterocyclic group may be substituted as defined.
The compounds of the general formula I may have acid groups, mainly carboxyl groups, and / or basic groups, for example amino functional groups. Therefore, the compounds of general formula I can be used as internal salts as pharmaceutically acceptable inorganic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, sulfonic acids or organic acids (eg maleic acid, fumaric acid, citric acid, tartaric acid or acetic acid). Or a pharmaceutically acceptable base such as an alkali metal or alkaline earth metal hydroxide or carbonate, zinc or ammonium hydroxide or an organic amine such as diethylamine, triethylamine, triethanolamine, etc. It may exist as a salt with
The compounds of the invention may occur as racemates or mixtures of diastereomers, but may also be obtained as pure enantiomers or diastereomers, ie in the (R) or (S) form. Preference is given to compounds of the formula IA in which the radical R 1 is derived from (+)-dehydroabiethylamine and thus has the same absolute configuration as dehydroabiethylamine.
式IAの好ましい置換2-フェニルベンゾイミダゾールは
R11、R12及びR13が夫々互に独立に水素又はC1-C6アルキルを表し、
R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C2-C6アルケニル、フェニル-C1-C6アルキル、フェニル-C2-C6アルケニル、カルボキシ又はシアノを表し、又は
そのベンゾイミダゾールの４位、５位又は６位で必要により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルからなる群から選ばれる）を表し、
その置換基がフッ素、塩素、臭素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、フェニル、ハロフェニル、フェノキシ、フェニル-C1-C6アルキル、フェニル-C1-C6アルコキシ、C5-C6シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、ピペリジル-C1-C6アルキル、モルホリノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ、C1-C6アルカノイルアミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノカルボニル、カルボキシ-C1-C6アルキル、カルボキシ-C1-C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選ばれ、又は
Preferred substituted 2-phenylbenzimidazoles of formula IA are
R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano. A phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl or 5- or 6-membered heteroaryl group (imidazolyl, pyrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, optionally substituted at the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole Thiophenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl)
The substituent is fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, phenyl, halophenyl, phenoxy, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 1 -C 6 alkoxy, C 5 -C 6 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 Alkyl, piperidyl-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 Alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di- (C 1 -C 6 alkyl)- amino , C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylamino carbonyl, di - (C 1 -C 6 alkyl) - aminocarbonyl, carboxy -C 1 -C Selected from the group consisting of 6 alkyl, carboxy-C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro, or
そのベンゾイミダゾールの５位又は６位で式-CO-NR21R22のカルボキサミド基を表し、
R21が水素、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C4-C12アルカジエニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ-C1-C6アルキル、フェニル、C5-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、C5-C8シクロアルキル-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルコキシ-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルカノイル-C1-C3アルキル、C5-C8シクロアルケニル-C1-C3アルキル、アダマンチル-C1-C2アルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキルを表し、又は
フェニル-C1-C6アルキルを表し、
フェニルは縮合されたベンゼン環又は一つ以上の置換基を有してもよく、その置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、フェニル、チアジアゾリル、フェニルオキシ、ヒドロキシ-フェニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル-C1-C6アルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノからなる群から選ばれ、またC1-C6アルキルはヒドロキシ基を有してもよく、かつ
R22が水素又はC1-C3アルキルを表し、又は
基R21及びR22の一方が水素又はC1-C3アルキルを表し、かつ他方が式
-(CH2)n-X-Het
（式中、
ｎは１から４までの整数を表し、
ＸはCO、Ｏ、Ｓ、NH又は単結合を表し、かつ
Hetは必要により置換されていてもよい５又は６員複素環基（イミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、モルホリノ、フラニル、チエニル、ピリジル及びピリミジルからなる群から選ばれる）を表し、上記複素環基はニトロ又はジ-(C1-C6アルコキシ-フェニルにより置換されていてもよい)
の基を表し、又は
R21及びR22が夫々の場合に、囲まれた窒素原子とともに、テトラヒドロベンゾアゼピノ基、モルホリノ基、ピペリジル基、ベンゾピペリジル基もしくはシクロヘキサノピペリジル基、又はピペラジル基（必要によりC1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C2アルキル、フェニル-C1-C2-アルキル、フェニル、C1-C6アルコキシフェニル又はジ-(C1-C6アルコキシ)-フェニルにより置換されていてもよい）を形成し、
Represents the carboxamide group of formula —CO—NR 21 R 22 at the 5- or 6-position of the benzimidazole;
R 21 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1- C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, phenyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cyclo Alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C 1 -C 3 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, amino- C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino -C 1 -C 6 represents alkyl, cyano -C 1 -C 6 alkyl, hydroxy -C 1 -C 6 alkyl, or phenyl -C 1 -C 6 alkyl,
The phenyl may have a fused benzene ring or one or more substituents, the substituents being fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 - haloalkoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyl, hydroxy - phenyloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl -C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy , Selected from the group consisting of cyano, and the C 1 -C 6 alkyl may have a hydroxy group, and
R 22 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, or one of the groups R 21 and R 22 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, and the other is of the formula
-(CH 2 ) n -X-Het
(Where
n represents an integer from 1 to 4;
X represents CO, O, S, NH or a single bond, and
Het represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group (selected from the group consisting of imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl, pyridyl and pyrimidyl), and the heterocyclic group is nitro or Di- (optionally substituted by C 1 -C 6 alkoxy-phenyl)
Represents a group of
In each case R 21 and R 22 , together with the enclosed nitrogen atom, a tetrahydrobenzoazepino group, a morpholino group, a piperidyl group, a benzopiperidyl group or a cyclohexanopiperidyl group, or a piperazyl group (optionally C 1 -C 6 Optionally substituted by alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenyl, C 1 -C 6 alkoxyphenyl or di- (C 1 -C 6 alkoxy) -phenyl )
R3が式
A-(E)r-Y-(E)r-Z-
（式中、
Ａは1H-テトラゾール-5-イル基又は式-COOR31（式中、R31は水素又はC1-C6アルキルを表す）の基を表し、かつ
Ｅは必要によりハロゲンもしくはヒドロキシにより一置換もしくは多置換されていてもよいC1-C4アルキレンジイル基もしくはエテニレンジイル基又はブチニルジイル基を表し、かつ
ＹはＯ、Ｓ、CO-NH、CO-N(CH3)、NH-CO、N(CH3)-CO、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ＺはＯ、Ｓ、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ｒは１を表す）
の基を表し、又は
ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル又はピペリジニルカルボニルを表し、これらの夫々が上記基Ａにより置換されており、
R4が夫々の場合に互に独立にフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、アミノ、C1-C3アルカノイルアミノ、C1-C3ハロアルカノイルアミノを表し、又はｍが２である場合には縮合されたベンゼン環を表し、
R5が水素原子を表し、かつ
ｍが０又は１から２までの整数である、置換2-フェニルベンゾイミダゾールである。
R 3 is the formula
A- (E) r -Y- (E) r -Z-
(Where
A represents a 1H-tetrazol-5-yl group or a group of the formula —COOR 31 (wherein R 31 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl), and E is optionally substituted by halogen or hydroxy, or A C 1 -C 4 alkylenediyl group or an ethenylenediyl group or a butynyldiyl group, which may be polysubstituted, and Y represents O, S, CO—NH, CO—N (CH 3 ), NH—CO, N (CH 3 ) —CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and r represents 1)
Or pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinylcarbonyl or piperidinylcarbonyl, each of which is substituted by the group A,
In each case R 4 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, Represents amino, C 1 -C 3 alkanoylamino, C 1 -C 3 haloalkanoylamino, or when m is 2, represents a fused benzene ring;
R 5 represents a hydrogen atom, and m is 0 or an integer from 1 to 2, which is a substituted 2-phenylbenzimidazole.
R11及びR12がメチルを表し、かつ
R13がイソプロピルを表す、式IAの置換2-フェニルベンゾイミダゾールがまた好ましい。
R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C2-C6アルケニル、フェニル-C1-C6アルキル、フェニル-C2-C6アルケニル、カルボキシ又はシアノを表し、又は
そのベンゾイミダゾールの４位、５位又は６位で必要により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、
その置換基がフッ素、塩素、臭素、C1-C3アルキル、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-C3アルカノイル、フェニル、クロロフェニル、フェノキシ、フェニル-C1-C2アルキル、フェニル-C1-C2アルコキシ、シクロヘキシル、アミノ-C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ-C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)-アミノ-C1-C3アルキル、ピペリジル-C1-C3アルキル、モルホリノ-C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ-C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルコキシ)-C1-C3アルキル、シアノ-C1-C3アルキル、ヒドロキシ-C1-C3アルキル、ジヒドロキシ-C1-C3アルキル、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)-アミノ、C1-C3アルカノイルアミノ、C1-C3アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-C1-C3アルキル、カルボキシ-C1-C3アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選ばれ、又は
そのベンゾイミダゾールの５位又は６位で式-CO-NR21R22のカルボキサミド基を表し、
R21が水素、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C6-C12アルカジエニル、2,2,2-トリフルオロエチル、C1-C3アルコキシ-C1-C3アルキル、C1-C3アルキルチオ-C1-C3アルキル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル-C1-C3アルキル、シクロヘキシルオキシ-C1-C3アルキル、シクロヘキサノイル-C1-C3アルキル、シクロヘキセニル-C1-C3アルキル、アダマンチル-C1-C2アルキル、アミノ-C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ-C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)-アミノ-C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシカルボニルアミノ-C1-C3アルキル、シアノ-C1-C3アルキル、ヒドロキシ-C1-C3アルキルを表し、又は
R 11 and R 12 represent methyl and
Also preferred is a substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula IA, wherein R 13 represents isopropyl.
R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano. Or phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl optionally substituted at the 4-position, 5-position or 6-position of the benzimidazole ,
The substituent is fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl , Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, C 1 -C 3 alkanoyl, phenyl, chlorophenyl, phenoxy, phenyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 alkoxy, cyclohexyl, amino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino-C 1 -C 3 alkyl, di- (C 1 -C 3 alkyl) -amino-C 1 -C 3 alkyl, piperidyl-C 1 -C 3 alkyl, morpholino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy -C 1 -C 3 alkyl, di - (C 1 -C 3 alkoxy) -C 1 -C 3 alkyl, cyano -C 1 -C 3 alkyl, hydroxy -C 1 -C 3 alkyl, dihydroxy -C 1 -C 3 alkyl, amino, C 1 -C 3 alkylamino, di - (C 1 -C 3 alkyl) - amino , C 1 -C 3 alkanoylamino, C 1 -C 3 alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylamino carbonyl, carboxy -C 1 -C 3 alkyl, carboxy -C 1 -C 3 alkoxy, carboxy, Selected from the group consisting of cyano, formyl, hydroxy and nitro, or the carboxamide group of formula —CO—NR 21 R 22 at the 5- or 6-position of the benzimidazole;
R 21 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 12 alkadienyl, 2,2,2-trifluoroethyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylthio-C 1 -C 3 alkyl, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexyl-C 1 -C 3 alkyl, cyclohexyloxy-C 1 -C 3 alkyl, cyclohexanoyl-C 1 -C 3 alkyl , Cyclohexenyl-C 1 -C 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, amino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino-C 1 -C 3 alkyl, di- (C 1- C 3 alkyl) -amino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 3 alkyl, cyano-C 1 -C 3 alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 alkyl, Or
フェニル-C1-C6アルキルを表し、
フェニルは縮合されたベンゼン環又は一つ以上の置換基を有してもよく、その置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、チアジアゾリル、フェニルオキシ、ヒドロキシ-フェニルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルコキシカルボニル-C1-C6アルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノからなる群から選ばれ、またC1-C3アルキルはヒドロキシ基を有してもよく、又は
式
-(CH2)n-X-Het
（式中、
ｎは１から４までの整数を表し、
ＸはCO、Ｏ、Ｓ、NH又は単結合を表し、かつ
Hetはイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、モルホリノ、フラニル、チエニル及びピリジルを表し、これらはニトロ又はジメトキシフェニルにより置換されていてもよい)
の基を表し、かつ
R22が水素又はメチルを表し、又は
R21及びR22が夫々の場合に、囲まれた窒素原子とともに、テトラヒドロベンゾアゼピノ基、モルホリノ基、ピペリジル基、ベンゾピペリジル基もしくはシクロヘキサノピペリジル基、又はピペラジル基（必要によりC1-C3アルキル、アダマンチル-C1-C2アルキル、フェニル-C1-C2-アルキル、フェニル、メトキシフェニル又はジメトキシフェニルにより置換されていてもよい）を形成し、
Represents phenyl-C 1 -C 6 alkyl,
Phenyl may have a fused benzene ring or one or more substituents, the substituent is fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl selected phenyloxy, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl -C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, amino, hydroxy, from the group consisting of cyano -, thiadiazolyl, phenyl, hydroxy And C 1 -C 3 alkyl may have a hydroxy group, or
-(CH 2 ) n -X-Het
(Where
n represents an integer from 1 to 4;
X represents CO, O, S, NH or a single bond, and
(Het represents imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl and pyridyl, which may be substituted by nitro or dimethoxyphenyl)
And represents the group of
R 22 represents hydrogen or methyl, or
When R 21 and R 22 are each a tetranitrobenzozepino group, a morpholino group, a piperidyl group, a benzopiperidyl group or a cyclohexanopiperidyl group, or a piperazyl group (optionally C 1 -C 3), together with the enclosed nitrogen atom Alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, optionally substituted by phenyl, methoxyphenyl or dimethoxyphenyl),
R3が式
A-(E)r-Y-(E)r-Z-
（式中、
Ａは1H-テトラゾール-5-イル基又は式-COOR31（式中、R31は水素又はC1-C3アルキルを表す）の基を表し、かつ
Ｅは必要によりフッ素、塩素、臭素もしくはヒドロキシにより一置換もしくは多置換されていてもよいC1-C4アルキレンジイル基もしくはエテニレンジイル基を表し、かつ
ＹはＯ、Ｓ、CO-NH、CO-N(CH3)、NH-CO、N(CH3)-CO、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ＺはＯ又は単結合を表し、かつ
ｒは０又は１を表す）
の基を表し、又は
４〜７員シクロアルキレンイミノ基又は４〜７員シクロアルキレンイミノ-カルボニル基（これは上記基Ａにより置換されている）を表し、
R4が夫々の場合に互に独立にフッ素、塩素、臭素、ニトロ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、アミノ、アセチルアミノ又はトリフルオロアセチルアミノを表し、
R5が水素原子を表し、かつ
ｍが０又は１から２までの整数である、式IAの置換2-フェニルベンゾイミダゾールが特に好ましい。
R2がそのベンゾイミダゾール構造の４位、５位又は６位、特に５位にある式IAの化合物が好ましい。そのベンゾイミダゾール構造の残りの５位又は６位が置換基R5により置換されていることが好ましい。特に好ましい化合物はベンゾイミダゾール構造の５位がR2により置換されており、かつベンゾイミダゾール構造の６位がR5により置換されているものである。
式IA1の置換2-フェニルベンゾイミダゾールが特に最も好ましい。
R 3 is the formula
A- (E) r -Y- (E) r -Z-
(Where
A represents a 1H-tetrazol-5-yl group or a group of the formula —COOR 31 (wherein R 31 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl), and E represents fluorine, chlorine, bromine or hydroxy as necessary. Represents a C 1 -C 4 alkylenediyl group or an ethenylenediyl group which may be mono- or polysubstituted by Y, and Y represents O, S, CO—NH, CO—N (CH 3 ), NH—CO N (CH 3 ) —CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and Z represents O or a single bond, and r represents 0 or 1)
Or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group (which is substituted by the above-mentioned group A),
In each case R 4 fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, amino, Represents acetylamino or trifluoroacetylamino,
Particular preference is given to substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formula IA, wherein R 5 represents a hydrogen atom and m is 0 or an integer from 1 to 2.
Preference is given to compounds of the formula IA in which R 2 is at the 4-position, 5-position or 6-position, in particular the 5-position, of the benzimidazole structure. The remaining 5-position or 6-position of the benzimidazole structure is preferably substituted with the substituent R 5 . Particularly preferred compounds are those in which the 5-position of the benzimidazole structure is substituted with R 2 and the 6-position of the benzimidazole structure is substituted with R 5 .
Particularly preferred is a substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA1.
基R3がそのベンゾイミダゾール基に対しメタ位又はパラ位にある、式Ｉ、IA及びIA1のこれらの置換2-フェニルベンゾイミダゾールがまた好ましい。
また、本発明は医薬組成物としての式IA及びIA1の置換2-フェニルベンゾイミダゾールに関するだけでなく、式IA又はIA1の少なくとも一種の置換2-フェニルベンゾイミダゾール及び薬理学上許される担体を含む医薬製剤に関する。
式IA又はIA1の少なくとも一種の置換2-フェニルベンゾイミダゾールだけでなく、
アカルボース、ベラプロスト、ベキサロテン、カプトプリル、デニロイキン、ジフチトクス、エタネルセプト、ファルグリタザル、フィダレスタット、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメプリド、グリピジド、グルカゴン、イロマスタット、イミダプリル、インスリン、ランレオチド、リノグリリド、リシノプリル、メトフォルミン、メキシレチン、ミグリトール、ミナルレスタット、ミチグリニド、モキソニジン、ナファグレル、ナテグリニド、オクトレオチド、オルリスタット、オキシカルバゼピン、ペグビソマント、ピオグリタゾン、ポナルレスタット、プラムリンチド、ラミプリル、レパグリニド、ロシグリタゾン、シロリムス、ソルビニル、トルレスタット、トログリタゾン、ボグリボース、ゼナレスタット及びゾポルレスタットの中から選ばれた活性物質を含む医薬製剤が好ましい。
更に、本発明はグルカゴン受容体を伴う疾患の治療又は予防のため、特に真性糖尿病の治療又は予防のための薬物の調製のための式IA又はIA1の置換2-フェニルベンゾイミダゾールの使用に関する。
式(I)の置換2-フェニルベンゾイミダゾール誘導体は種々の方法により合成されてもよい。通常の化学合成方法に基づき、これらの方法を使用する可能なアプローチが以下に例として示される。ダイアグラム１は本発明の化合物の塩基性2-フェニルベンゾイミダゾール成分を合成する可能な方法を示す。
Also preferred are those substituted 2-phenylbenzimidazoles of the formulas I, IA and IA1 in which the group R 3 is in the meta or para position relative to the benzimidazole group.
Also, the present invention relates not only to substituted 2-phenylbenzimidazoles of formula IA and IA1 as pharmaceutical compositions, but also to pharmaceuticals comprising at least one substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA or IA1 and a pharmaceutically acceptable carrier. Relates to the formulation.
As well as at least one substituted 2-phenylbenzimidazole of the formula IA or IA1,
Acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denilokin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimeprid, glipizide, glucagon, ilomastert, imidapril, insulin, lanreotide, riglidomol Minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalstatat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sorghum, tolrestolta And pharmaceutical preparations containing the selected active agent from the zopolrestat is preferred.
The present invention further relates to the use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA or IA1 for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases associated with glucagon receptors, in particular for the treatment or prevention of diabetes mellitus.
The substituted 2-phenylbenzimidazole derivative of formula (I) may be synthesized by various methods. Based on conventional chemical synthesis methods, possible approaches using these methods are given as examples below. Diagram 1 shows a possible way to synthesize the basic 2-phenylbenzimidazole component of the compounds of the invention.
ダイアグラム１：
2-ハロ-ニトロベンゼン(1)から出発して、最初にアミノリシスがダイアグラム１（工程ｉ）に従ってデヒドロアビエチルアミンを用いて行なわれて2-アビエチルアミノ-ニトロベンゼン(2)を得てもよい。一級デヒドロアビエチルアミンDHA-NH2による化合物(1)のアミノリシスは好適な有機溶媒、例えば、ジメチルスルホキシド、N,N-ジメチルホルムアミド、N-メチルピロリドン、アセトン又は必要によりまた水もしくはアルコール中で周囲温度又は30-80℃、好ましくは40-50℃の温度範囲で行なわれる。
2-デヒドロアビエチルアミノ-ニトロベンゼン誘導体(2)（これは上記操作により得られてもよい）は2-デヒドロアビエチルアミノアニリン(3)に還元により変換されてもよい（工程ii、ダイアグラム１）。化合物(3)を得るためのニトロ基の還元は、例えば、有機溶媒、例えば、必要によりまたジメチルホルムアミド、酢酸エチル、ジオキサン又は酢酸と混合されてもよいメタノール、エタノール、イソプロパノール、テトラヒドロフラン中で、上昇した水素圧又は常圧で0-50℃、好ましくは20-40℃の温度で接触水素化により行なわれる。好適な触媒は普通の水素化触媒である。パラジウム及びラネーニッケルが好ましい。本発明によれば、ラネーニッケルが使用されることが好ましい。ニトロ化合物(3)を還元する別法はNa2S2O4又はSnCl2の如き還元剤を使用することが考えられる。この反応はプロトン性の、水混和性有機溶媒、例えば、短鎖アルコール（メタノール、エタノール、イソプロパノール）又は必要により酢酸、ジメチルホルムアミドもしくは酢酸エチルと一緒に、上記溶媒と水の混合物中で行なわれる。その反応は通常高温、好ましくは使用される溶媒又は溶媒の混合物の還流温度で行なわれる。全ての出発化合物(3)が反応した後、その混合物が通常の方法で処理される。化合物(4)は、例えば、必要により酢酸エチルと混合されてもよい、無極性有機溶媒、例えば、ジエチルエーテル、石油エーテルからの結晶化により精製されてもよい。
Diagram 1:
Starting from 2-halo-nitrobenzene (1), an aminolysis may first be performed using dehydroabiethylamine according to diagram 1 (step i) to give 2-abiethylamino-nitrobenzene (2). Aminolysis of compound (1) with primary dehydroabiethylamine DHA-NH 2 may be carried out at ambient temperature in a suitable organic solvent such as dimethyl sulfoxide, N, N-dimethylformamide, N-methylpyrrolidone, acetone or optionally also in water or alcohol. Alternatively, it is carried out at a temperature range of 30-80 ° C, preferably 40-50 ° C.
The 2-dehydroabiethylamino-nitrobenzene derivative (2) (which may be obtained by the above procedure) may be converted to 2-dehydroabiethylaminoaniline (3) by reduction (step ii, diagram 1). . Reduction of the nitro group to obtain compound (3) is increased in, for example, an organic solvent such as methanol, ethanol, isopropanol, tetrahydrofuran, optionally mixed with dimethylformamide, ethyl acetate, dioxane or acetic acid. The catalytic hydrogenation is carried out at a temperature of 0-50 ° C., preferably 20-40 ° C., at a hydrogen pressure or normal pressure. The preferred catalyst is a conventional hydrogenation catalyst. Palladium and Raney nickel are preferred. According to the invention, Raney nickel is preferably used. Another method for reducing the nitro compound (3) may be to use a reducing agent such as Na 2 S 2 O 4 or SnCl 2 . This reaction is carried out in a mixture of the above solvent and water with a protic, water-miscible organic solvent such as a short chain alcohol (methanol, ethanol, isopropanol) or optionally acetic acid, dimethylformamide or ethyl acetate. The reaction is usually carried out at an elevated temperature, preferably at the reflux temperature of the solvent or mixture of solvents used. After all the starting compound (3) has reacted, the mixture is processed in the usual manner. Compound (4) may be purified, for example, by crystallization from a nonpolar organic solvent such as diethyl ether or petroleum ether, which may be mixed with ethyl acetate as necessary.
脱水条件の存在下のベンズアルデヒド誘導体との化合物(3)の反応は1-デヒドロアビエチル-2-フェニル-ベンゾイミダゾール(IA)を生じる。その反応は必要により溶媒又は溶媒の混合物、例えば、酢酸、塩化メチレン、ジメチルホルムアミド、ベンゼン、トルエン、クロロベンゼン、テトラヒドロフラン、ベンゼン／テトラヒドロフラン又はジオキサン中で行なわれてもよい。好適な脱水剤として、例えば、イソブチルクロロホルメート、テトラエチルオルトカーボネート、トリメチルオルトアセテート、2,2-ジメトキシプロパン、テトラメトキシシラン、オキシ塩化リン、塩化チオニル、トリメチルクロロシラン、三塩化リン、五酸化リン、エチル1,2-ジヒドロ-2-エトキシ-キノリン-1-カルボキシレート(EEDQ)、i-プロピル1,2-ジヒドロ-2-i-プロピルオキシ-キノリン-1-カルボキシレート(IIDQ)、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／N-ヒドロキシスクシンイミド、N,N'-ジシクロヘキシルカルボジイミド／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート、2-(1H-ベンゾトリアゾール-1-イル)-1,1,3,3-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート／1-ヒドロキシ-ベンゾトリアゾール、N,N'-カルボニルジイミダゾール又はトリフェニルホスフィン／四塩化炭素が挙げられる。必要により塩基、例えば、ピリジン、4-ジメチルアミノピリジン、N-メチル-モルホリン又はトリエチルアミンを添加することが役に立つかもしれない。その反応は通常０〜150℃の温度、好ましくは20〜120℃の温度で行なわれる。
勿論、ダイアグラム１に従って進めることにより、基R1〜R5の一つ以上が特別な意味を有し、次いで別の基に化学的に変換される式IAの化合物を調製することがまた可能である。例えば、R2がベンジル基を表す式IAの化合物が調製されてもよく、次いでR2がCOOHを表す式IAの化合物を得るようにベンジル基が式(3)の化合物の段階で水添分解により開裂し得る。次いでこのカルボン酸基が、例えば、アミドに変換し得る。
ダイアグラム２はR2が必要により置換されていてもよいフェニル基を表し、かつＸがフッ素を表す式(1)の出発生成物の調製を記載する。
Reaction of compound (3) with a benzaldehyde derivative in the presence of dehydrating conditions yields 1-dehydroabiethyl-2-phenyl-benzimidazole (IA). The reaction may optionally be carried out in a solvent or mixture of solvents such as acetic acid, methylene chloride, dimethylformamide, benzene, toluene, chlorobenzene, tetrahydrofuran, benzene / tetrahydrofuran or dioxane. Suitable dehydrating agents include, for example, isobutyl chloroformate, tetraethylorthocarbonate, trimethylorthoacetate, 2,2-dimethoxypropane, tetramethoxysilane, phosphorus oxychloride, thionyl chloride, trimethylchlorosilane, phosphorus trichloride, phosphorus pentoxide, Ethyl 1,2-dihydro-2-ethoxy-quinoline-1-carboxylate (EEDQ), i-propyl 1,2-dihydro-2-i-propyloxy-quinoline-1-carboxylate (IIDQ), N, N '-Dicyclohexylcarbodiimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / N-hydroxysuccinimide, N, N'-dicyclohexylcarbodiimide / 1-hydroxy-benzotriazole, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1, 3,3-tetramethyluronium-tetrafluoroborate, 2- (1H-benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluro Um - tetrafluoroborate / 1-hydroxy - benzotriazole, N, N'-carbonyl diimidazole or triphenylphosphine / carbon tetrachloride. If necessary, it may be helpful to add a base such as pyridine, 4-dimethylaminopyridine, N-methyl-morpholine or triethylamine. The reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 150 ° C., preferably 20 to 120 ° C.
Of course, by proceeding according to Diagram 1, it is also possible to prepare compounds of formula IA in which one or more of the radicals R 1 to R 5 have a special meaning and are then chemically converted to another radical. is there. For example, a compound of formula IA in which R 2 represents a benzyl group may be prepared, followed by hydrogenolysis at the stage of the compound of formula (3) so that a compound of formula IA in which R 2 represents COOH is obtained. Can be cleaved. The carboxylic acid group can then be converted to, for example, an amide.
Diagram 2 describes the preparation of a starting product of formula (1) in which R 2 represents an optionally substituted phenyl group and X represents fluorine.
ダイアグラム２中のR'は水素、ハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、ジ(C1-C6アルキル)アミン、C2-C6アルカノイル、C2-C6アルカノイルアミノ、カルボキサミド又は式-CO-NH-CH2-アリールの基（そのアリール基は１個又は２個のC1-C6アルコキシ基により置換されていてもよい）を表すことが好ましく、かつｎは０、１又は２を表す。
フェニルボランによる交差カップリングは均一パラジウム触媒、例えば、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)又は二酢酸パラジウム、好適なホスフィンリガンド及び塩基、例えば、炭酸ナトリウムの存在下で文献〔例えば、J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130〕により知られている方法により行なわれてもよい。
本発明の化合物の幾つかの調製方法が例として更に詳しく今記載される。以下の合成の実施例は本発明の主題を限定しないで更に詳細な説明を示すのに利用できる。
R ′ in Diagram 2 is hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, di (C 1 -C 6 alkyl) amine, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkanoylamino , Carboxamide or a group of formula —CO—NH—CH 2 -aryl, the aryl group optionally substituted by one or two C 1 -C 6 alkoxy groups, and n is Represents 0, 1 or 2;
Cross-coupling with phenylborane can be performed in the presence of homogeneous palladium catalysts such as tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium (0) or palladium diacetate, suitable phosphine ligands and bases such as sodium carbonate [eg Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130].
Several methods for preparing the compounds of the present invention are now described in more detail by way of example. The following synthetic examples can be used to illustrate further details without limiting the subject matter of the invention.
使用した略号：
9-BBN： 9-ボラビシクロ〔3.3.1〕ノナン
BINAP: 2,2'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-1,1'-ビナフチル
CDI: N,N'-カルボニルジイミダゾール
デヒドロアビエチル: 7-イソプロピル-1,4a-ジメチル-1,2,3,4,4a,9,10,10a-オクタヒドロ-フェナントレン-1-イルメチル：
Abbreviations used:
9-BBN: 9-borabicyclo [3.3.1] nonane
BINAP: 2,2'-bis- (diphenylphosphino) -1,1'-binaphthyl
CDI: N, N′-carbonyldiimidazole dehydroabiethyl: 7-isopropyl-1,4a-dimethyl-1,2,3,4,4a, 9,10,10a-octahydro-phenanthren-1-ylmethyl:
DMF: N,N-ジメチルホルムアミド
DMSO: ジメチルスルホキシド
EDC: N'-(3-ジメチルアミノプロピル)-N-エチルカルボジイミド
HOBt: 1-ヒドロキシ-1H-ベンゾトリアゾール
TBTU: O-(ベンゾトリアゾール-1-イル)-N,N,N',N'-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート
THF: テトラヒドロフラン
出発化合物の調製：
例Ｉ
2-ニトロ-4-フェニル-フルオロベンゼン
文献〔J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130〕により知られている方法と同様にして、5-ブロモ-2-フルオロ-ニトロベンゼン1.54g（7.0ミリモル）をアルゴン雰囲気下でジオキサン7.5mlに溶解し、ベンゼンホウ酸0.91g（7.5ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)0.34g（0.3ミリモル）と合わせる。その混合物を80℃に加熱し、2M炭酸ナトリウム水溶液7.5mlを添加する。次いでその混合物を15時間還流する。冷却後、水及び酢酸エチルを添加する。その反応溶液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、セライトで濾過し、蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（n-ヘキサン／酢酸エチル／エタノール=100:5:5）。
収量: 1.4 g (6.4 ミリモル, 理論値の92 % )
C12H8FNO2 (217.20)
質量スペクトル: M+ = 217
DMF: N, N-dimethylformamide
DMSO: Dimethyl sulfoxide
EDC: N '-(3-Dimethylaminopropyl) -N-ethylcarbodiimide
HOBt: 1-hydroxy-1H-benzotriazole
TBTU: O- (benzotriazol-1-yl) -N, N, N ', N'-tetramethyluronium-tetrafluoroborate
THF: Preparation of tetrahydrofuran starting compound:
Example I
In the same manner as known from the 2-nitro-4-phenyl-fluorobenzene literature [J. Med. Chem. 42 (1999) 5120-5130], 1.54 g (7.0 Mmol) is dissolved in 7.5 ml dioxane under an argon atmosphere and combined with 0.91 g (7.5 mmol) benzeneboric acid and 0.34 g (0.3 mmol) tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium (0). The mixture is heated to 80 ° C. and 7.5 ml of 2M aqueous sodium carbonate solution is added. The mixture is then refluxed for 15 hours. After cooling, water and ethyl acetate are added. The reaction solution is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution, filtered through celite and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (n-hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5).
Yield: 1.4 g (6.4 mmol, 92% of theory)
C 12 H 8 FNO 2 (217.20)
Mass spectrum: M + = 217
例Ｉと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 2-ニトロ-4-(3-フルオロフェニル)-フルオロベンゼン
C12H7F2NO2 (235.19)
Rf 値: 0.55 (シリカゲル; ヘキサン/酢酸エチル/エタノール = 100:5:5)
(2) 2-ニトロ-4-(3,4-ジフルオロフェニル)-フルオロベンゼン
C12H6F3NO2 (253.18)
Rf 値: 0.50 (シリカゲル; ヘキサン/酢酸エチル/エタノール = 100:5:5)
(3) 2-ニトロ-4-(3,5-ジフルオロフェニル)-フルオロベンゼン
C12H6F3NO2 (253.18)
Rf 値: 0.35 (シリカゲル; ヘキサン/酢酸エチル/エタノール = 100:5:5)
(4) 2-ニトロ-4-(4-イソプロピルフェニル)-フルオロベンゼン
C15H14FNO2 (259.28)
質量スペクトル: (M+NH4)+ = 277
(5) 2-ニトロ-4-(2-メチルフェニル)-フルオロベンゼン
C13H10FNO2 (231.23)
質量スペクトル: M+ = 231
The following compounds were prepared as in Example I:
(1) 2-Nitro-4- (3-fluorophenyl) -fluorobenzene
C 12 H 7 F 2 NO 2 (235.19)
R f value: 0.55 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(2) 2-Nitro-4- (3,4-difluorophenyl) -fluorobenzene
C 12 H 6 F 3 NO 2 (253.18)
R f value: 0.50 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(3) 2-Nitro-4- (3,5-difluorophenyl) -fluorobenzene
C 12 H 6 F 3 NO 2 (253.18)
R f value: 0.35 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(4) 2-Nitro-4- (4-isopropylphenyl) -fluorobenzene
C 15 H 14 FNO 2 (259.28)
Mass spectrum: (M + NH 4 ) + = 277
(5) 2-Nitro-4- (2-methylphenyl) -fluorobenzene
C 13 H 10 FNO 2 (231.23)
Mass spectrum: M + = 231
(6) 2-ニトロ-4-(2,4-ジフルオロフェニル)-フルオロベンゼン
C12H6F3NO2 (253.18)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ヘキサン/酢酸エチル/エタノール = 100:5:5)
(7) 2-ニトロ-4-(2-フルオロフェニル)-フルオロベンゼン
C12H7F2NO2 (235.19)
質量スペクトル: M+ = 235
(8) 2-ニトロ-4-(4-フルオロフェニル)-フルオロベンゼン
C12H7F2NO2 (235.19)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ヘキサン/酢酸エチル/エタノール = 100:5:5)
(9) 2-ニトロ-4-(3-メチルフェニル)-フルオロベンゼン
C13H10FNO2 (231.23)
Rf 値: 0.60 (シリカゲル; ヘキサン/酢酸エチル/エタノール = 100:5:5)
(10) 2-ニトロ-4-(2-アセチルフェニル)-フルオロベンゼン
C14H10FNO3 (259.24)
質量スペクトル: M+ = 259
(6) 2-Nitro-4- (2,4-difluorophenyl) -fluorobenzene
C 12 H 6 F 3 NO 2 (253.18)
R f value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(7) 2-Nitro-4- (2-fluorophenyl) -fluorobenzene
C 12 H 7 F 2 NO 2 (235.19)
Mass spectrum: M + = 235
(8) 2-Nitro-4- (4-fluorophenyl) -fluorobenzene
C 12 H 7 F 2 NO 2 (235.19)
R f value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(9) 2-Nitro-4- (3-methylphenyl) -fluorobenzene
C 13 H 10 FNO 2 (231.23)
R f value: 0.60 (silica gel; hexane / ethyl acetate / ethanol = 100: 5: 5)
(10) 2-Nitro-4- (2-acetylphenyl) -fluorobenzene
C 14 H 10 FNO 3 (259.24)
Mass spectrum: M + = 259
例II
2-ニトロ-4-(4-ジメチルアミノ-フェニル)-フルオロベンゼン
5-ブロモ-2-フルオロ-ニトロベンゼン220mg（１ミリモル）、トリエチルアミン0.5ml（3.6ミリモル）、酢酸パラジウム(II)8.98mg（0.04ミリモル）及び2-(ジ-tert-ブチルホスフィノ)-ビフェニル24mg（0.08ミリモル）をDMF5ml中の4-ジメチルアミノ-ベンゼンホウ酸165mg（１ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を周囲温度で60時間撹拌し、次いでその反応溶液を塩基性Aloxで濾過する。濾液から溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルによりクロマトグラフィーにかける（シクロヘキサン／酢酸エチル=9:1→5:1）。
収量: 159 mg (0.61 ミリモル, 理論値の61% )
C14H13FN2O2 (260.27)
質量スペクトル: (M+H)+ = 261
例IIと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 2-ニトロ-4-(3-アセチルアミノ-フェニル)-フルオロベンゼン
C14H11FN2O3 (274.25)
Rf 値: 0.43 (シリカゲル; ジクロロメタン/メタノール = 15:1)
(2) 2-ニトロ-4-(3-アセチルフェニル)-フルオロベンゼン
C14H10FNO3 (259.24)
質量スペクトル: M+ = 259
(3) 2-ニトロ-5-(4-クロロフェニル)-フルオロベンゼン
C12H7ClFNO2 (251.65) (粗生成物を精製しないで更に反応させた)
Example II
2-Nitro-4- (4-dimethylamino-phenyl) -fluorobenzene
220 mg (1 mmol) of 5-bromo-2-fluoro-nitrobenzene, 0.5 ml (3.6 mmol) of triethylamine, 8.98 mg (0.04 mmol) of palladium (II) acetate and 24 mg of 2- (di-tert-butylphosphino) -biphenyl ( 0.08 mmol) is added to a solution of 165 mg (1 mmol) 4-dimethylamino-benzeneboric acid in 5 ml DMF. The mixture is stirred at ambient temperature for 60 hours and then the reaction solution is filtered through basic Alox. Remove the solvent from the filtrate in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 9: 1 → 5: 1).
Yield: 159 mg (0.61 mmol, 61% of theory)
C 14 H 13 FN 2 O 2 (260.27)
Mass spectrum: (M + H) + = 261
The following compounds were prepared in the same manner as Example II.
(1) 2-Nitro-4- (3-acetylamino-phenyl) -fluorobenzene
C 14 H 11 FN 2 O 3 (274.25)
R f value: 0.43 (silica gel; dichloromethane / methanol = 15: 1)
(2) 2-Nitro-4- (3-acetylphenyl) -fluorobenzene
C 14 H 10 FNO 3 (259.24)
Mass spectrum: M + = 259
(3) 2-Nitro-5- (4-chlorophenyl) -fluorobenzene
C 12 H 7 ClFNO 2 (251.65) (The crude product was reacted further without purification)
例III
4-(3-アミノカルボニル-フェニル)-2-ニトロ-フルオロベンゼン
a. 3-(2,4-ジメトキシフェニルメチルアミノカルボニル)-ベンゼンホウ酸
2,4-ジメトキシベンジルアミン10.5ml（69.8ミリモル）、TBTU24.6g（76.7ミリモル）及びトリエチルアミン11.6ml（83.7ミリモル）をDMF200ml中の3-カルボキシベンゼンホウ酸11.6g（69.8ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を周囲温度で２時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール=9:1）。
収量: 13.5 g (43 ミリモル, 理論値の61 % )
C16H18BNO5 (315.14)
質量スペクトル: (M+H)+ = 316
b. 4-[3-(2,4-ジメトキシフェニルメチルアミノカルボニル)-フェニル]-2-ニトロ-フルオロベンゼン
例IIと同様にして3-(2,4-ジメトキシフェニルメチル-アミノカルボニル)-ベンゼンホウ酸を5-ブロモ-2-フルオロ-ニトロベンゼンと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の38 %
C22H19FN2O5 (410.41)
Rf 値: 0.45 (シクロヘキサン/酢酸エチル = 1:1)
c. 4-(3-アミノカルボニル-フェニル)-2-ニトロ-フルオロベンゼン
4-〔3-(2,4-ジメトキシフェニルメチルアミノカルボニル)-フェニル〕-2-ニトロ-フルオロベンゼン6.75g（16.4ミリモル）をジクロロメタン35mlに溶解し、トリフルオロ酢酸35mlと合わせる。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタンに吸収させ、不溶物を濾別する。濾液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液、1M塩酸及び飽和食塩溶液で連続して洗浄する。生成物を硫酸ナトリウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。
収量: 3.65 g (14 ミリモル, 理論値の85 % )
C13H9FN2O3 (260.23)
質量スペクトル: (M+H)+ = 261
Example III
4- (3-Aminocarbonyl-phenyl) -2-nitro-fluorobenzene
a. 3- (2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) -benzeneboric acid
Add 10.5 ml (69.8 mmol) 2,4-dimethoxybenzylamine, 24.6 g (76.7 mmol) TBTU and 11.6 ml (83.7 mmol) triethylamine to a solution of 11.6 g (69.8 mmol) 3-carboxybenzeneboric acid in 200 ml DMF. . The mixture is stirred at ambient temperature for 2 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 9: 1).
Yield: 13.5 g (43 mmol, 61% of theory)
C 16 H 18 BNO 5 (315.14)
Mass spectrum: (M + H) + = 316
b. 4- [3- (2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) -phenyl] -2-nitro-fluorobenzene 3- (2,4-dimethoxyphenylmethyl-aminocarbonyl) -benzene as in Example II Prepared by reacting boric acid with 5-bromo-2-fluoro-nitrobenzene.
Yield: 38% of theory
C 22 H 19 FN 2 O 5 (410.41)
R f value: 0.45 (cyclohexane / ethyl acetate = 1: 1)
c. 4- (3-Aminocarbonyl-phenyl) -2-nitro-fluorobenzene
4- [3- (2,4-Dimethoxyphenylmethylaminocarbonyl) -phenyl] -2-nitro-fluorobenzene 6.75 g (16.4 mmol) is dissolved in 35 ml dichloromethane and combined with 35 ml trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. Remove the solvent in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and the insoluble material is filtered off. The filtrate is washed successively with saturated sodium bicarbonate solution, 1M hydrochloric acid and saturated saline solution. The product is dried over sodium sulfate and the solvent is removed in vacuo.
Yield: 3.65 g (14 mmol, 85% of theory)
C 13 H 9 FN 2 O 3 (260.23)
Mass spectrum: (M + H) + = 261
例IV
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-メチルフェニル)-2-ニトロベンゼン
a. 4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼン
(+)-デヒドロアビエチルアミン9.14g（32ミリモル）をDMF192mlに溶解し、4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン7.74g（35.2ミリモル）及び炭酸カリウム13.5g（98ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。固体を濾別し、濾液を蒸発、乾燥させる。残渣を温かいアセトンに溶解する。生成物を水の添加により沈殿させ、吸引濾過する。
収量: 13.7 g (28 ミリモル, 理論値の88 % )
C26H33BrN2O2 (485.47)
質量スペクトル: (M+H)+ = 484, (M+HCOO)- = 531, 529
b. 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-メチルフェニル)-2-ニトロベンゼン
例Ｉと同様にして4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼンを2-メチルベンゼンホウ酸と反応させることにより調製した。
収率: 理論値の87 %
C33H40N2O2 (496.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 497
Example IV
1-dehydroabiethylamino-4- (2-methylphenyl) -2-nitrobenzene
a. 4-Bromo-1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene
9.14 g (32 mmol) of (+)-dehydroabiethylamine are dissolved in 192 ml of DMF and combined with 7.74 g (35.2 mmol) of 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene and 13.5 g (98 mmol) of potassium carbonate. The mixture is stirred at ambient temperature for 3 hours. The solid is filtered off and the filtrate is evaporated to dryness. Dissolve the residue in warm acetone. The product is precipitated by addition of water and filtered off with suction.
Yield: 13.7 g (28 mmol, 88% of theory)
C 26 H 33 BrN 2 O 2 (485.47)
Mass spectrum: (M + H) + = 484, (M + HCOO) - = 531, 529
b. 1-Dehydroabiethylamino-4- (2-methylphenyl) -2-nitrobenzene React 4-bromo-1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene with 2-methylbenzeneboric acid as in Example I It was prepared by letting.
Yield: 87% of theory
C 33 H 40 N 2 O 2 (496.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 497
例IVと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4-クロロフェニル)-2-ニトロベンゼン
C32H37ClN2O2 (517.12)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 541, 539
(2) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-クロロフェニル)-2-ニトロベンゼン
C32H37ClN2O2 (517.12)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 541, 539
(3) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(ピリジン-4-イル)-2-ニトロベンゼン
C31H37N3O2 (483.66)
質量スペクトル: M+ = 483
(4) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(ピリジン-3-イル)-2-ニトロベンゼン
C31H37N3O2 (483.66)
質量スペクトル: (M+H)+ = 484
(5) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(3-クロロフェニル)-2-ニトロベンゼン
C32H37ClN2O2 (517.12)
質量スペクトル: M+ = 518, 516
The following compounds were prepared as in Example IV.
(1) 1-dehydroabiethylamino-4- (4-chlorophenyl) -2-nitrobenzene
C 32 H 37 ClN 2 O 2 (517.12)
Mass spectrum: (M + Na) + = 541, 539
(2) 1-dehydroabiethylamino-4- (2-chlorophenyl) -2-nitrobenzene
C 32 H 37 ClN 2 O 2 (517.12)
Mass spectrum: (M + Na) + = 541, 539
(3) 1-dehydroabiethylamino-4- (pyridin-4-yl) -2-nitrobenzene
C 31 H 37 N 3 O 2 (483.66)
Mass spectrum: M + = 483
(4) 1-dehydroabiethylamino-4- (pyridin-3-yl) -2-nitrobenzene
C 31 H 37 N 3 O 2 (483.66)
Mass spectrum: (M + H) + = 484
(5) 1-dehydroabiethylamino-4- (3-chlorophenyl) -2-nitrobenzene
C 32 H 37 ClN 2 O 2 (517.12)
Mass spectrum: M + = 518, 516
(6) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(3-フラニル)-2-ニトロベンゼン
C30H36N2O3 (472.63)
質量スペクトル: (M+H)+ = 473
(7) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-ニトロベンゼン
C33H37F3N2O3 (566.67)
質量スペクトル: (M+H)+ = 567
(8) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-[4-(4-クロロフェニル)-フェニル)]-2-ニトロベンゼン
C38H41ClN2O2 (593.22)
質量スペクトル: (M+H)+ = 595, 593
(9) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4-メトキシフェニル)-2-ニトロベンゼン
C33H40N2O3 (512.70)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 535
(10) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(3-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-ニトロベンゼン
C33H37F3N2O3 (566.67)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 589
(11) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-チオフェニル)-2-ニトロベンゼン
C30H36N2O2S (488.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 489
(12) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-メトキシフェニル)-2-ニトロベンゼン
C33H40N2O3 (512.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 513
(13) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(3-メトキシフェニル)-2-ニトロベンゼン
C33H40N2O3 (512.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 513
(14) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-トリフルオロメトキシ-フェニル)-2-ニトロベンゼン
C33H37F3N2O3 (566.67)
質量スペクトル: (M+H)+ = 567
(15) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-フェニルエテニル)-2-ニトロベンゼン
C34H40N2O2 (508.71)
質量スペクトル: (M+H)+ = 509
(16) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(フラン-3-イル)-2-ニトロベンゼン
C30H36N2O3 (472.63)
質量スペクトル: (M+H)+ = 473
(6) 1-dehydroabiethylamino-4- (3-furanyl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 2 O 3 (472.63)
Mass spectrum: (M + H) + = 473
(7) 1-dehydroabiethylamino-4- (4-trifluoromethoxy-phenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 37 F 3 N 2 O 3 (566.67)
Mass spectrum: (M + H) + = 567
(8) 1-dehydroabiethylamino-4- [4- (4-chlorophenyl) -phenyl)]-2-nitrobenzene
C 38 H 41 ClN 2 O 2 (593.22)
Mass spectrum: (M + H) + = 595, 593
(9) 1-dehydroabiethylamino-4- (4-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 40 N 2 O 3 (512.70)
Mass spectrum: (M + Na) + = 535
(10) 1-dehydroabiethylamino-4- (3-trifluoromethoxy-phenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 37 F 3 N 2 O 3 (566.67)
Mass spectrum: (M + Na) + = 589
(11) 1-dehydroabiethylamino-4- (2-thiophenyl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 2 O 2 S (488.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 489
(12) 1-dehydroabiethylamino-4- (2-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 40 N 2 O 3 (512.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 513
(13) 1-dehydroabiethylamino-4- (3-methoxyphenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 40 N 2 O 3 (512.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 513
(14) 1-dehydroabiethylamino-4- (2-trifluoromethoxy-phenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 37 F 3 N 2 O 3 (566.67)
Mass spectrum: (M + H) + = 567
(15) 1-dehydroabiethylamino-4- (2-phenylethenyl) -2-nitrobenzene
C 34 H 40 N 2 O 2 (508.71)
Mass spectrum: (M + H) + = 509
(16) 1-dehydroabiethylamino-4- (furan-3-yl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 2 O 3 (472.63)
Mass spectrum: (M + H) + = 473
例Ｖ
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-モルホリノメチル-フェニル)-2-ニトロベンゼン
a. 2-モルホリノメチル-ベンゼンホウ酸
2-ホルミルベンゼンホウ酸500mg（3.2ミリモル）及びモルホリン282μl（3.2ミリモル）をTHF30mlに溶解する。その反応溶液を氷酢酸でpH 5に調節する。周囲温度で、トリアセトキシホウ水素化ナトリウム722mg（3.2ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で４時間撹拌する。次いでモルホリン更に282μl（3.2ミリモル）及びトリアセトキシホウ水素化ナトリウム320mg（1.4ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いで溶媒を蒸留して除き、残渣を水と合わせる。それをジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで溶媒を真空で除く。
収量: 320 mg (1.4 ミリモル, 理論値の45 % )
C11H16BNO3 (221.07)
質量スペクトル: (M+H)+ = 222
Rf 値: 0.39 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
b. 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-モルホリノメチル-フェニル)-2-ニトロベンゼン 例Ｉと同様にして4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼンを2-モルホリノメチル-ベンゼンホウ酸と反応させることにより調製した。
収率: 理論値の64 %
C37H47N3O3 (581.80)
質量スペクトル: (M+H)+ = 582
例Ｖと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(3-モルホリノメチル-フェニル)-2-ニトロベンゼン
C37H47N3O3 (581.80)
質量スペクトル: (M+H)+ = 582
(2) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4-モルホリノメチル-フェニル)-2-ニトロベンゼン
C37H47N3O3 (581.80)
質量スペクトル: (M+H)+ = 582
Example V
1-dehydroabiethylamino-4- (2-morpholinomethyl-phenyl) -2-nitrobenzene
a. 2-morpholinomethyl-benzeneboric acid
Dissolve 500 mg (3.2 mmol) of 2-formylbenzeneboric acid and 282 μl (3.2 mmol) of morpholine in 30 ml of THF. The reaction solution is adjusted to pH 5 with glacial acetic acid. At ambient temperature, 722 mg (3.2 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added and the mixture is stirred at ambient temperature for 4 hours. Then a further 282 μl (3.2 mmol) of morpholine and 320 mg (1.4 mmol) of sodium triacetoxyborohydride are added. The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours. The solvent is then distilled off and the residue is combined with water. It is extracted with dichloromethane. The combined extracts are washed with saturated sodium chloride solution and dried over magnesium sulfate. The solvent is then removed in vacuo.
Yield: 320 mg (1.4 mmol, 45% of theory)
C 11 H 16 BNO 3 (221.07)
Mass spectrum: (M + H) + = 222
R f value: 0.39 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
b. 1-dehydroabiethylamino-4- (2-morpholinomethyl-phenyl) -2-nitrobenzene In the same manner as in Example I, 4-bromo-1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene was converted to 2-morpholinomethyl-benzene. Prepared by reacting with boric acid.
Yield: 64% of theory
C 37 H 47 N 3 O 3 (581.80)
Mass spectrum: (M + H) + = 582
In the same manner as in Example V, the following compound was prepared.
(1) 1-dehydroabiethylamino-4- (3-morpholinomethyl-phenyl) -2-nitrobenzene
C 37 H 47 N 3 O 3 (581.80)
Mass spectrum: (M + H) + = 582
(2) 1-dehydroabiethylamino-4- (4-morpholinomethyl-phenyl) -2-nitrobenzene
C 37 H 47 N 3 O 3 (581.80)
Mass spectrum: (M + H) + = 582
例VI
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4-メチルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ニトロベンゼン
a. 4-メチルスルホニルアミノ-ベンゼンホウ酸
ジクロロメタン10ml中のメタンスルホン酸クロリド0.93ml（12ミリモル）の溶液を０℃でピリジン10ml中の4-(4,4,5,5-テトラメチル-1,3,2-ジオキサボロラン-2-イル)-アニリン1.0g（4.6ミリモル）の溶液に徐々に滴下して添加する。その混合物を周囲温度に徐々に上昇させ、次いで溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタンに吸収させ、水洗する。次いでそれを蒸発、乾燥させる。
収量: 1.8 g (4.6 ミリモル, 理論値の99 % )
C13H20BNO4S (297.18)
質量スペクトル: (M+NH4)+ = 315
Rf 値: 0.69 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
b. 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4-メチルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ニトロベンゼン
例Ｉと同様にして4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼンを4-メチルスルホニルアミノ-ベンゼンホウ酸と反応させることにより調製した。
収率: 理論値の46 %
C33H41N3O4S (575.78)
質量スペクトル: (M+H)+ = 576
Rf 値: 0.7 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
例VIと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(3-メチルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ニトロベンゼン
C33H41N3O4S (575.78)
質量スペクトル: (M+H)+ = 576
(2) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-メチルスルホニルアミノ-フェニル)-2-ニトロベンゼン
C33H41N3O4S (575.78)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 598
Rf 値: 0.11 (シリカゲル, シクロヘキサン/ジクロロメタン = 2:1)
Example VI
1-dehydroabiethylamino-4- (4-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene
a solution of 0.93 ml (12 mmol) of methanesulfonic acid chloride in 10 ml of 4-methylsulfonylamino- benzeneborate dichloromethane in 0 ml of 4- (4,4,5,5-tetramethyl-1 in 10 ml of pyridine , 3,2-Dioxaborolan-2-yl) -aniline is slowly added dropwise to a solution of 1.0 g (4.6 mmol). The mixture is gradually raised to ambient temperature and then the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and washed with water. It is then evaporated and dried.
Yield: 1.8 g (4.6 mmol, 99% of theory)
C 13 H 20 BNO 4 S (297.18)
Mass spectrum: (M + NH 4 ) + = 315
R f value: 0.69 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
b. 1-dehydroabiethylamino-4- (4-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene In the same manner as in Example I, 4-bromo-1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene was converted to 4-methylsulfonylamino. -Prepared by reacting with benzene boric acid.
Yield: 46% of theory
C 33 H 41 N 3 O 4 S (575.78)
Mass spectrum: (M + H) + = 576
R f value: 0.7 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
The following compounds were prepared as in Example VI.
(1) 1-dehydroabiethylamino-4- (3-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 41 N 3 O 4 S (575.78)
Mass spectrum: (M + H) + = 576
(2) 1-dehydroabiethylamino-4- (2-methylsulfonylamino-phenyl) -2-nitrobenzene
C 33 H 41 N 3 O 4 S (575.78)
Mass spectrum: (M + Na) + = 598
R f value: 0.11 (silica gel, cyclohexane / dichloromethane = 2: 1)
例VII
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(ピリジン-2-イル)-2-ニトロベンゼン
4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼン1.0g（2.1ミリモル）、無水塩化リチウム262mg（6.2ミリモル）及びテトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)112mg（0.1ミリモル）を窒素雰囲気下でジオキサン50mlに溶解する。2-(トリ-n-ブチルスタニル)-ピリジン773mg（2.1ミリモル）を添加し、その混合物を48時間還流する。次いで沈殿を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させる。残渣を石油エーテル／酢酸エチル(1:1)20mlに溶解し、シリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=84:16→80:20）。
収量: 504 mg (1.0 ミリモル, 理論値の51 % )
C31H37N3O2 (483.66)
質量スペクトル: (M+H)+ = 484
Rf 値: 0.27 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
Example VII
1-dehydroabiethylamino-4- (pyridin-2-yl) -2-nitrobenzene
4-bromo-1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene 1.0 g (2.1 mmol), anhydrous lithium chloride 262 mg (6.2 mmol) and tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium (0) 112 mg (0.1 mmol) in a nitrogen atmosphere Dissolve in 50 ml dioxane under. 773 mg (2.1 mmol) of 2- (tri-n-butylstannyl) -pyridine are added and the mixture is refluxed for 48 hours. The precipitate is then removed by suction filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 20 ml of petroleum ether / ethyl acetate (1: 1) and chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 84: 16 → 80: 20).
Yield: 504 mg (1.0 mmol, 51% of theory)
C 31 H 37 N 3 O 2 (483.66)
Mass spectrum: (M + H) + = 484
R f value: 0.27 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
例VIII
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4-アミノカルボニル-フェニル)-2-ニトロベンゼン
a. 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-〔1.3,2〕ジオキサボロラン-2-イル)-2-ニトロベンゼン
4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼン5g（10ミリモル）をDMSO60ml中の〔1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン〕-パラジウム(II)-クロリド-ジクロロメタン錯体(1:1)253mg（0.31ミリモル）、酢酸カリウム3.0g（31ミリモル）及びビス-(ピナコレート)-ジボロン2.9g（11ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を60時間還流する。次いでその反応溶液を水１リットルに注ぐ。沈殿を吸引濾過し、真空で乾燥させる。粗生成物をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=4:1）。
収量: 2.34 g (4.4 ミリモル, 理論値の43 % )
C32H45BN2O4 (532.54)
質量スペクトル: (M+H)+ = 533, 532
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
b. 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4-アミノカルボニル-フェニル)-2-ニトロベンゼン
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-〔1,3,2〕ジオキサボロラン-2-イル)-2-ニトロベンゼン500mg（0.94ミリモル）及び4-ブロモ安息香酸アミド235mg（1.1ミリモル）をジオキサン10mlに溶解し、2M炭酸ナトリウム水溶液2mlと合わせる。テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)80mg（0.07ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で72時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をジクロロメタンに吸収させる。それを２回水洗し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルで濾過し（ジクロロメタン／酢酸エチル／石油エーテル=1:2:2）、ジクロロメタン／石油エーテルで結晶化する。
収量: 402 mg (0.77 ミリモル, 理論値の81 % )
C33H39N3O3 (525.70)
質量スペクトル: (M+H)+ = 526
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:3)
Example VIII
1-dehydroabiethylamino-4- (4-aminocarbonyl-phenyl) -2-nitrobenzene
1-dehydroabiethylamino-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1.3,2] dioxaborolan-2-yl) -2-nitrobenzene
4-Bromo-1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene (5 g, 10 mmol) in [1,1'-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] -palladium (II) -chloride-dichloromethane complex in 60 ml DMSO ( 1: 1) is added to a solution of 253 mg (0.31 mmol), potassium acetate 3.0 g (31 mmol) and bis- (pinacolato) -diboron 2.9 g (11 mmol). The mixture is refluxed for 60 hours. The reaction solution is then poured into 1 liter of water. The precipitate is filtered off with suction and dried in vacuo. The crude product is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1).
Yield: 2.34 g (4.4 mmol, 43% of theory)
C 32 H 45 BN 2 O 4 (532.54)
Mass spectrum: (M + H) + = 533, 532
R f value: 0.62 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
b. 1-dehydroabiethylamino-4- (4-aminocarbonyl-phenyl) -2-nitrobenzene
1-dehydroabiethylamino-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -2-nitrobenzene 500 mg (0.94 mmol) and 4-bromobenzoic acid amide 235 mg (1.1 mmol) is dissolved in 10 ml dioxane and combined with 2 ml 2M aqueous sodium carbonate solution. 80 mg (0.07 mmol) of tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium (0) are added and the mixture is stirred for 72 hours at ambient temperature. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in dichloromethane. It is washed twice with water, dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is filtered through silica gel (dichloromethane / ethyl acetate / petroleum ether = 1: 2: 2) and crystallized with dichloromethane / petroleum ether.
Yield: 402 mg (0.77 mmol, 81% of theory)
C 33 H 39 N 3 O 3 (525.70)
Mass spectrum: (M + H) + = 526
R f value: 0.49 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 3)
例VIIIと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(5-クロロチオフェン-2-イル)-2-ニトロベンゼン
C30H35ClN2O2S (523.14)
質量スペクトル: (M+H)+ = 525, 523
Rf 値: 0.49 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
(2) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(チアゾール-2-イル)-2-ニトロベンゼン
C29H35N3O2S (489.69)
質量スペクトル: (M+H)+ = 490
Rf 値: 0.19 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
(3) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(5-メチルチオフェン-2-イル)-2-ニトロベンゼン
C31H38N2O2S (502.73)
質量スペクトル: (M+H)+ = 503
Rf 値: 0.67 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
(4) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(ピラジン-2-イル)-2-ニトロベンゼン
C30H36N4O2 (484.65)
質量スペクトル: (M+H)+ = 485
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
(5) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(ピリミジン-2-イル)-2-ニトロベンゼン
C30H36N4O2 (484.65)
質量スペクトル: (M+H)+ = 485
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
(6) 1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼン
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(4,4,5,5-テトラメチル-[1,3,2]ジオキサボロラン-2-イル)-2-ニトロベンゼンを4-ブロモ-3,5-ジメチルイソオキサゾールと反応させた時にヒドロ-脱ホウ酸化生成物として得た。
C26H34N2O2 (406.57)
質量スペクトル: (M+H)+ = 407
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
(7) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(2-メチルプロペン-1-イル)-2-ニトロベンゼン
C30H40N2O2 (460.67)
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 9:1)
The following compounds were prepared as in Example VIII.
(1) 1-dehydroabiethylamino-4- (5-chlorothiophen-2-yl) -2-nitrobenzene
C 30 H 35 ClN 2 O 2 S (523.14)
Mass spectrum: (M + H) + = 525, 523
R f value: 0.49 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(2) 1-dehydroabiethylamino-4- (thiazol-2-yl) -2-nitrobenzene
C 29 H 35 N 3 O 2 S (489.69)
Mass spectrum: (M + H) + = 490
R f value: 0.19 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(3) 1-dehydroabiethylamino-4- (5-methylthiophen-2-yl) -2-nitrobenzene
C 31 H 38 N 2 O 2 S (502.73)
Mass spectrum: (M + H) + = 503
R f value: 0.67 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(4) 1-dehydroabiethylamino-4- (pyrazin-2-yl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 4 O 2 (484.65)
Mass spectrum: (M + H) + = 485
R f value: 0.68 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
(5) 1-dehydroabiethylamino-4- (pyrimidin-2-yl) -2-nitrobenzene
C 30 H 36 N 4 O 2 (484.65)
Mass spectrum: (M + H) + = 485
R f value: 0.28 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
(6) 1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene
1-dehydroabiethylamino-4- (4,4,5,5-tetramethyl- [1,3,2] dioxaborolan-2-yl) -2-nitrobenzene to 4-bromo-3,5-dimethylisoxazole Obtained as the hydro-deboration product when reacted with.
C 26 H 34 N 2 O 2 (406.57)
Mass spectrum: (M + H) + = 407
R f value: 0.44 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
(7) 1-dehydroabiethylamino-4- (2-methylpropen-1-yl) -2-nitrobenzene
C 30 H 40 N 2 O 2 (460.67)
R f value: 0.68 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 9: 1)
例IX
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-ニトロベンゼン
a. 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-ホルミル-2-ニトロベンゼン
4-フルオロ-3-ニトロベンズアルデヒド3g（17.7ミリモル）、デヒドロアビエチルアミン5g（17.7ミリモル）及び炭酸カリウム11g（80ミリモル）をDMF20mlに溶解し、周囲温度で16時間撹拌する。次いで不溶物を濾別し、溶媒を真空で除く。残渣をエーテル及びメタノールですり砕き、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 3.5 g (8 ミリモル, 理論値の46 % )
C27H34N2O3 (434.58)
質量スペクトル: (M+H)+ = 435
Rf 値: 0.35 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
b. 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-(1H-イミダゾール-2-イル)-2-ニトロベンゼン
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-ホルミル-2-ニトロベンゼン1g（2.3ミリモル）、グリオキサール335mg（2.3ミリモル）及び飽和アンモニア水溶液3mlを１時間にわたってボンベ管中でエタノール25ml中で100℃に加熱する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=67:33→0:100）。
収量: 145 mg (0.3 ミリモル, 理論値の13 % )
C29H36N4O2 (472.64)
質量スペクトル: (M+H)+ = 473
Rf 値: 0.14 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
例IXと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-メトキシカルボニル-2-ニトロベンゼン
C28H36N2O4 (464.61)
質量スペクトル: (M+H)+ = 465
Rf 値: 0.7 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 2:1)
(2) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-メチルアミノカルボニル-2-ニトロベンゼン
C37H43N3O4 (593.7)
質量スペクトル: (M+H)+ = 594
(3) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-メチル-2-ニトロベンゼン
C27H36N2O2 (420.60)
Rf 値: 0.64 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 5:1)
Example IX
1-dehydroabiethylamino-4- (1H-imidazol-2-yl) -2-nitrobenzene
a. 1-Dehydroabiethylamino-4-formyl-2-nitrobenzene
4-Fluoro-3-nitrobenzaldehyde 3 g (17.7 mmol), dehydroabiethylamine 5 g (17.7 mmol) and potassium carbonate 11 g (80 mmol) are dissolved in 20 ml of DMF and stirred at ambient temperature for 16 hours. The insoluble material is then filtered off and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with ether and methanol, suction filtered and dried.
Yield: 3.5 g (8 mmol, 46% of theory)
C 27 H 34 N 2 O 3 (434.58)
Mass spectrum: (M + H) + = 435
R f value: 0.35 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
b. 1-dehydroabiethylamino-4- (1H-imidazol-2-yl) -2-nitrobenzene
1 g (2.3 mmol) of 1-dehydroabiethylamino-4-formyl-2-nitrobenzene, 335 mg (2.3 mmol) of glyoxal and 3 ml of saturated aqueous ammonia are heated to 100 ° C. in 25 ml of ethanol in a bomb tube for 1 hour. The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 67: 33 → 0: 100).
Yield: 145 mg (0.3 mmol, 13% of theory)
C 29 H 36 N 4 O 2 (472.64)
Mass spectrum: (M + H) + = 473
R f value: 0.14 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
The following compounds were prepared as in Example IX.
(1) 1-dehydroabiethylamino-4-methoxycarbonyl-2-nitrobenzene
C 28 H 36 N 2 O 4 (464.61)
Mass spectrum: (M + H) + = 465
R f value: 0.7 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
(2) 1-dehydroabiethylamino-4-methylaminocarbonyl-2-nitrobenzene
C 37 H 43 N 3 O 4 (593.7)
Mass spectrum: (M + H) + = 594
(3) 1-dehydroabiethylamino-4-methyl-2-nitrobenzene
C 27 H 36 N 2 O 2 (420.60)
R f value: 0.64 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1)
例Ｘ
1-デヒドロアビエチルアミノ-4-イソプロピル-2-ニトロベンゼン
4-イソプロピル-2-ニトロフェニルトリフルオロメタンスルホネート0.5g（1.6ミリモル）及び(+)-デヒドロアビエチルアミン0.46g（1.6ミリモル）をDMF20mlに溶解し、16時間にわたって40℃に加熱する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をジクロロメタンに溶解する。それを水洗し、溶媒を真空で除く。残渣を水ですり砕き、沈殿を吸引濾過し、真空乾燥カップボード中で50℃で乾燥させる。次いで残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=100:0→95:5）。
収量: 270 mg (0.6 ミリモル, 理論値の38 % )
C29H40N2O2 (448.65)
質量スペクトル: (M+H)+ = 449
Rf 値: 0.8 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
例Ｘと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-シクロヘキシル-2-ニトロベンゼン
C32H44N2O2 (488.72)
質量スペクトル: (M+H)+ = 489
Rf 値: 0.74 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
(2) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-tert-ブチル-2-ニトロベンゼン
C30H42N2O2 (462.68)
質量スペクトル: (M+H)+ = 463
Rf 値: 0.8 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
(3) 1-デヒドロアビエチルアミノ-4-シクロペンチル-2-ニトロベンゼン
C31H42N2O2 (474.69)
質量スペクトル: (M+H)+ = 475
Rf 値: 0.81 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
(4) 1-デヒドロアビエチルアミノ-3-メチル-2-ニトロベンゼン
C27H36N2O2 (420.60)
質量スペクトル: (M+H)+ = 421
Rf 値: 0.73 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
(5) 1-デヒドロアビエチルアミノ-3-フェニル-2-ニトロベンゼン
C32H38N2O2 (482.67)
質量スペクトル: (M+H)+ = 483
Rf 値: 0.72 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
Example X
1-dehydroabiethylamino-4-isopropyl-2-nitrobenzene
0.5 g (1.6 mmol) 4-isopropyl-2-nitrophenyl trifluoromethanesulfonate and 0.46 g (1.6 mmol) (+)-dehydroabiethylamine are dissolved in 20 ml DMF and heated to 40 ° C. for 16 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is dissolved in dichloromethane. It is washed with water and the solvent is removed in vacuo. The residue is triturated with water, the precipitate is filtered off with suction and dried at 50 ° C. in a vacuum drying cupboard. The residue is then chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0 → 95: 5).
Yield: 270 mg (0.6 mmol, 38% of theory)
C 29 H 40 N 2 O 2 (448.65)
Mass spectrum: (M + H) + = 449
R f value: 0.8 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
In the same manner as in Example X, the following compound was prepared.
(1) 1-dehydroabiethylamino-4-cyclohexyl-2-nitrobenzene
C 32 H 44 N 2 O 2 (488.72)
Mass spectrum: (M + H) + = 489
R f value: 0.74 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
(2) 1-dehydroabiethylamino-4-tert-butyl-2-nitrobenzene
C 30 H 42 N 2 O 2 (462.68)
Mass spectrum: (M + H) + = 463
R f value: 0.8 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
(3) 1-dehydroabiethylamino-4-cyclopentyl-2-nitrobenzene
C 31 H 42 N 2 O 2 (474.69)
Mass spectrum: (M + H) + = 475
R f value: 0.81 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
(4) 1-dehydroabiethylamino-3-methyl-2-nitrobenzene
C 27 H 36 N 2 O 2 (420.60)
Mass spectrum: (M + H) + = 421
R f value: 0.73 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
(5) 1-dehydroabiethylamino-3-phenyl-2-nitrobenzene
C 32 H 38 N 2 O 2 (482.67)
Mass spectrum: (M + H) + = 483
R f value: 0.72 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
例XI
4-(4-カルボキシピペリジノ)-ベンズアルデヒド
a. 4-(4-エトキシカルボニル-ピペリジノ)-ベンゾニトリル
エチルピペリジン-4-カルボキシレート15.7g（0.1モル）及び4-フルオロベンゾニトリル6.1g（0.05モル）をアセトニトリル100mlに溶解し、176時間還流する。次いでアセトニトリルを真空で除く。残渣をエーテルに吸収させ、水洗する。硫酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（酢酸エチル／シクロヘキサン=4:1）。
収量: 12.7 g (理論値の98 % )
C15H18N2O2 (258.31)
計算値: C 69.74 H 7.02 N 10.85
実測値: 69.52 7.12 10.67
b. 4-(4-カルボキシピペリジノ)-ベンゾニトリル
4-(4-エトキシカルボニル-ピペリジノ)-ベンゾニトリル1g（3.8ミリモル）をTHF20mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液9.7mlと合わせる。その混合物を周囲温度で16時間撹拌し、次いで1N塩酸9.7mlを添加する。次いで溶媒を真空で除く。残渣を水中で撹拌する。
収量: 0.83 g (3.6 ミリモル, 理論値の92 % )
C13H14N2O2 (230.27)
質量スペクトル: (M+H)+ = 231
Rf 値: 0.31 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
c. 4-(4-カルボキシピペリジノ)-ベンズアルデヒド
加圧容器中で、4-(4-カルボキシピペリジノ)-ベンゾニトリル830mg（3.6ミリモル）をギ酸5mlに溶解し、ラネーニッケル1gと合わせる。その混合物を100℃で12時間振とうする。次いで触媒を吸引濾過により除去し、濾液を蒸発、乾燥させる。残渣を水とともに撹拌し、吸引濾過する。
収量: 360 mg (1.6 ミリモル, 理論値の39 % )
C13H15NO3 (233.27)
質量スペクトル: (M-H)- = 232
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 19:1)
例XIと同様にして、下記の化合物を得た。
3-カルボキシカルボニルアミノ-ベンズアルデヒド
C9H7NO4 (193.16)
質量スペクトル: (M-H)- = 192
Example XI
4- (4-Carboxypiperidino) -benzaldehyde
a. Dissolve 15.7 g (0.1 mol) of 4- (4-ethoxycarbonyl-piperidino) -benzonitrile ethylpiperidine-4-carboxylate and 6.1 g (0.05 mol) of 4-fluorobenzonitrile in 100 ml of acetonitrile and reflux for 176 hours To do. The acetonitrile is then removed in vacuo. The residue is taken up in ether and washed with water. After drying with magnesium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / cyclohexane = 4: 1).
Yield: 12.7 g (98% of theory)
C 15 H 18 N 2 O 2 (258.31)
Calculated value: C 69.74 H 7.02 N 10.85
Actual value: 69.52 7.12 10.67
b. 4- (4-Carboxypiperidino) -benzonitrile
1 g (3.8 mmol) of 4- (4-ethoxycarbonyl-piperidino) -benzonitrile is dissolved in 20 ml of THF and combined with 9.7 ml of 1N sodium hydroxide solution. The mixture is stirred for 16 hours at ambient temperature and then 9.7 ml of 1N hydrochloric acid are added. The solvent is then removed in vacuo. The residue is stirred in water.
Yield: 0.83 g (3.6 mmol, 92% of theory)
C 13 H 14 N 2 O 2 (230.27)
Mass spectrum: (M + H) + = 231
R f value: 0.31 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
c. In a 4- (4-carboxypiperidino) -benzaldehyde pressure vessel, dissolve 830 mg (3.6 mmol) of 4- (4-carboxypiperidino) -benzonitrile in 5 ml of formic acid and combine with 1 g of Raney nickel. The mixture is shaken at 100 ° C. for 12 hours. The catalyst is then removed by suction filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is stirred with water and suction filtered.
Yield: 360 mg (1.6 mmol, 39% of theory)
C 13 H 15 NO 3 (233.27)
Mass spectrum: (MH) - = 232
R f value: 0.25 (silica gel, dichloromethane / methanol = 19: 1)
In the same manner as in Example XI, the following compound was obtained.
3-carboxycarbonylamino-benzaldehyde
C 9 H 7 NO 4 (193.16)
Mass spectrum: (MH) - = 192
例XII
3-(1H-テトラゾール-5-イルメチルアミノカルボニルメチル)-ベンズアルデヒド
3-ホルミルフェニル酢酸0.5g（３ミリモル）をDMF5mlに溶解する。HOBt0.49g（3.7ミリモル）及びEDC塩酸塩0.64g（3.4ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いで5-アミノメチル-1H-テトラゾール0.36g（3.7ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で24時間撹拌する。次いでその反応混合物を氷水100mlに注ぐ。水相をエーテルで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール／酢酸=9:1:0.1）。
収量: 0.22 g (0.59 ミリモル, 理論値の19 % )
C11H11N5O2 (245.24)
質量スペクトル: M+ = 245
Rf 値: 0.28 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/酢酸 = 19:1:0.1)
Example XII
3- (1H-tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl) -benzaldehyde
3-formylphenylacetic acid 0.5 g (3 mmol) is dissolved in 5 ml DMF. 0.49 g (3.7 mmol) HOBt and 0.64 g (3.4 mmol) EDC hydrochloride are added and the mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature. Then 0.36 g (3.7 mmol) of 5-aminomethyl-1H-tetrazole is added. The mixture is stirred at ambient temperature for 24 hours. The reaction mixture is then poured into 100 ml of ice water. The aqueous phase is extracted with ether. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / acetic acid = 9: 1: 0.1).
Yield: 0.22 g (0.59 mmol, 19% of theory)
C 11 H 11 N 5 O 2 (245.24)
Mass spectrum: M + = 245
R f value: 0.28 (silica gel, dichloromethane / methanol / acetic acid = 19: 1: 0.1)
例XIIと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 3-(1H-テトラゾール-5-イルメチルアミノカルボニル)-ベンズアルデヒド
C10H9N5O2 (231.22)
質量スペクトル: (M+H)+ = 232
(2) 4-(1H-テトラゾール-5-イルメチルアミノカルボニルメトキシ)-ベンズアルデヒド
C11H11N5O3 (261.24)
質量スペクトル: (M-H)- = 260
(3) 3-(3-エトキシカルボニルプロピルアミノカルボニル)-ベンズアルデヒド
C14H17NO4 (263.30)
質量スペクトル: (M+H)+ = 264
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
(4) 3-(1H-テトラゾール-5-イルメチルアミノカルボニルメトキシ)-ベンズアルデヒド
C11H11N5O3 (261.24)
質量スペクトル: (M+H)+ = 262
(5) 3-(2-カルボキシエチルアミノカルボニル)-ベンズアルデヒド
C11H11NO4 (221.21)
質量スペクトル: (M+H)+ = 222
(6) 4-(1H-テトラゾール-5-イルメチルアミノカルボニルメチル)-ベンズアルデヒド
C11H11N5O2 (245.24)
質量スペクトル: (M+H)+ = 246
The following compounds were prepared as in Example XII.
(1) 3- (1H-tetrazol-5-ylmethylaminocarbonyl) -benzaldehyde
C 10 H 9 N 5 O 2 (231.22)
Mass spectrum: (M + H) + = 232
(2) 4- (1H-tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy) -benzaldehyde
C 11 H 11 N 5 O 3 (261.24)
Mass spectrum: (MH) - = 260
(3) 3- (3-Ethoxycarbonylpropylaminocarbonyl) -benzaldehyde
C 14 H 17 NO 4 (263.30)
Mass spectrum: (M + H) + = 264
R f value: 0.25 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
(4) 3- (1H-tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethoxy) -benzaldehyde
C 11 H 11 N 5 O 3 (261.24)
Mass spectrum: (M + H) + = 262
(5) 3- (2-Carboxyethylaminocarbonyl) -benzaldehyde
C 11 H 11 NO 4 (221.21)
Mass spectrum: (M + H) + = 222
(6) 4- (1H-tetrazol-5-ylmethylaminocarbonylmethyl) -benzaldehyde
C 11 H 11 N 5 O 2 (245.24)
Mass spectrum: (M + H) + = 246
例XIII
3-(カルボキシメチルアミノカルボニルメトキシ)-ベンズアルデヒド
a. 3-(tert-ブチルオキシカルボニルメチルアミノカルボニルメトキシ)-ベンズアルデヒド
3-ホルミルフェノキシ酢酸1.6g（9.1ミリモル）、TBTU2.9g（9.1ミリモル）及びトリエチルアミン0.9g（9.2ミリモル）をDMF10mlに溶解する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでグリシン-tert-ブチルエステル1g（7.6ミリモル）を添加する。周囲温度で76時間撹拌した後、その反応混合物を蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=1:1）。
収量: 1 g (3.4 ミリモル, 理論値の45 % )
C15H19NO5 (293.32)
質量スペクトル: (M-H)- = 292
Rf 値: 0.43 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 1:1)
b. 3-(カルボキシメチルアミノカルボニルメトキシ)-ベンズアルデヒド
3-(tert-ブチルオキシカルボニルメチルアミノカルボニルメトキシ)-ベンズアルデヒド0.5g（1.7ミリモル）をジクロロメタン15mlに溶解し、トリフルオロ酢酸15mlと合わせる。その混合物を周囲温度で1.5時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除く。
収量: 0.4 g (1.68 ミリモル, 理論値の98 % )
C11H11NO5 (237.21)
質量スペクトル: (M+H)+ = 238
Example XIII
3- (Carboxymethylaminocarbonylmethoxy) -benzaldehyde
a. 3- (tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy) -benzaldehyde
1.6 g (9.1 mmol) of 3-formylphenoxyacetic acid, 2.9 g (9.1 mmol) of TBTU and 0.9 g (9.2 mmol) of triethylamine are dissolved in 10 ml of DMF. The mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature and then 1 g (7.6 mmol) of glycine-tert-butyl ester is added. After stirring for 76 hours at ambient temperature, the reaction mixture is evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1).
Yield: 1 g (3.4 mmol, 45% of theory)
C 15 H 19 NO 5 (293.32)
Mass spectrum: (MH) - = 292
R f value: 0.43 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 1: 1)
b. 3- (Carboxymethylaminocarbonylmethoxy) -benzaldehyde
3- (tert-Butyloxycarbonylmethylaminocarbonylmethoxy) -benzaldehyde 0.5 g (1.7 mmol) is dissolved in 15 ml dichloromethane and combined with 15 ml trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at ambient temperature for 1.5 hours and then the solvent is removed in vacuo.
Yield: 0.4 g (1.68 mmol, 98% of theory)
C 11 H 11 NO 5 (237.21)
Mass spectrum: (M + H) + = 238
例XIV
4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド
a. 4-(3-エトキシカルボニル-プロピルオキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド
エチル4-ブロモブチレート2.5g（12.8ミリモル）及び炭酸カリウム1.6g（11.7ミリモル）をDMF19ml中の3-フルオロ-4-ヒドロキシベンズアルデヒド1.5g（10.7ミリモル）の溶液に添加する。それを76時間にわたって50℃に加熱する。次いでそれを周囲温度に冷却し、飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加する。その反応混合物を酢酸エチルで抽出し、合わせた有機抽出液を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで溶媒を真空で除く。
収量: 2 g (7.9 ミリモル, 理論値の74 % )
C13H15FO4 (254.26)
質量スペクトル: (M+H)+ = 255
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 3:2)
b. 4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-3-フルオロベンズアルデヒド
例XIbと同様にしてエタノール中で4-(3-エトキシカルボニル-プロピルオキシ)-3-フルオロベンズアルデヒドを水酸化ナトリウム溶液でケン化することにより調製した。
収率: 理論値の74 %
C11H11FO4 (226.21)
質量スペクトル: (M+H)+ = 227
例XIVと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-クロロベンズアルデヒド
C11H11ClO4 (242.66)
質量スペクトル: (M+H)+ = 245, 243
Rf 値: 0.59 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
(2) 5-(3-エチルオキシカルボニル-プロピルオキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド
C14H18O5 (266.30)
質量スペクトル: (M+H)+ = 267
(3) 3-(3-エチルオキシカルボニル-プロピルオキシ)-2-メトキシベンズアルデヒド
C14H18O5 (266.30)
質量スペクトル: (M+H)+ = 267
(4) 3-(3-tert-ブチルオキシカルボニル-プロピルオキシ)-ベンズアルデヒド
C15H20O4 (264.32)
質量スペクトル: (M+H)+ = 265
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 4:1)
Example XIV
4- (3-Carboxypropyloxy) -3-fluorobenzaldehyde
a. 2.5 g (12.8 mmol) 4- (3-ethoxycarbonyl-propyloxy) -3-fluorobenzaldehyde ethyl 4-bromobutyrate and 1.6 g (11.7 mmol) potassium carbonate in 19 ml DMF in 3-fluoro-4-hydroxy Benzaldehyde is added to a solution of 1.5 g (10.7 mmol). It is heated to 50 ° C. for 76 hours. It is then cooled to ambient temperature and saturated sodium bicarbonate solution is added. The reaction mixture is extracted with ethyl acetate and the combined organic extracts are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo.
Yield: 2 g (7.9 mmol, 74% of theory)
C 13 H 15 FO 4 (254.26)
Mass spectrum: (M + H) + = 255
R f value: 0.58 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 3: 2)
b. 4- (3-Carboxypropyloxy) -3-fluorobenzaldehyde Saponifies 4- (3- Ethoxycarbonyl -propyloxy) -3-fluorobenzaldehyde with ethanol in ethanol as in Example XIb It was prepared by.
Yield: 74% of theory
C 11 H 11 FO 4 (226.21)
Mass spectrum: (M + H) + = 227
The following compounds were prepared as in Example XIV.
(1) 4- (3-Carboxypropyloxy) -2-chlorobenzaldehyde
C 11 H 11 ClO 4 (242.66)
Mass spectrum: (M + H) + = 245, 243
R f value: 0.59 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
(2) 5- (3-Ethyloxycarbonyl-propyloxy) -2-methoxybenzaldehyde
C 14 H 18 O 5 (266.30)
Mass spectrum: (M + H) + = 267
(3) 3- (3-Ethyloxycarbonyl-propyloxy) -2-methoxybenzaldehyde
C 14 H 18 O 5 (266.30)
Mass spectrum: (M + H) + = 267
(4) 3- (3-tert-Butyloxycarbonyl-propyloxy) -benzaldehyde
C 15 H 20 O 4 (264.32)
Mass spectrum: (M + H) + = 265
R f value: 0.62 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 4: 1)
例XV
3-(N-カルボキシメチル-メチルアミノ)-ベンズアルデヒド塩酸塩
a. 3-(N-tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-ベンズアルデヒド
tert-ブチルブロモアセテート12.8g（65.7ミリモル）及びトリエチルアミン17.2ml（98.7ミリモル）をDMF200ml中の3-ジメトキシメチル-アニリン11g（65.7ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を周囲温度で76時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水、10％の炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩溶液で洗浄する。次いで有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。生成物混合物13.9gを得（ジメチルアセタール／アルデヒド=27:73）、この混合物4gをDMF100mlに溶解する。N-エチル-ジイソプロピルアミン4.2ml（24.1ミリモル）及びヨウ化メチル1ml（16.1ミリモル）を添加し、その混合物を24時間にわたって60℃に加熱する。次いでヨウ化メチル1ml（16.1ミリモル）を24時間の間隔で３回添加する。次いで溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水、10％の炭酸水素ナトリウム溶液及び飽和食塩溶液で洗浄する。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（シクロヘキサン／酢酸エチル=5:1）。
収量: 2.2 g (8.9 ミリモル, 理論値の56 % )
C14H19NO3 (249.31)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 272
Rf 値: 0.16 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 5:1)
b. 3-(N-カルボキシメチル-メチルアミノ)-ベンズアルデヒド塩酸塩
3-(N-tert-ブトキシカルボニル-メチルアミノ)-ベンズアルデヒド2.2g（8.9ミリモル）を酢酸100mlに溶解し、濃塩酸10mlと合わせる。その混合物を周囲温度で４時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をエーテルに吸収させる。沈殿を吸引濾過する。
収量: 1.4 g (6 ミリモル, 理論値の70 % )
C10H11NO3 x HCl (229.66)
Rf 値: 0.25 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 4:1:0.25)
Example XV
3- (N-Carboxymethyl-methylamino) -benzaldehyde hydrochloride
a. 3- (N-tert-Butoxycarbonyl-methylamino) -benzaldehyde
12.8 g (65.7 mmol) of tert-butyl bromoacetate and 17.2 ml (98.7 mmol) of triethylamine are added to a solution of 11 g (65.7 mmol) of 3-dimethoxymethyl-aniline in 200 ml of DMF. The mixture is stirred at ambient temperature for 76 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water, 10% sodium bicarbonate solution and saturated brine solution. The organic phase is then dried over sodium sulfate and evaporated to dryness. 13.9 g of product mixture are obtained (dimethyl acetal / aldehyde = 27: 73) and 4 g of this mixture are dissolved in 100 ml of DMF. 4.2 ml (24.1 mmol) N-ethyl-diisopropylamine and 1 ml (16.1 mmol) methyl iodide are added and the mixture is heated to 60 ° C. for 24 hours. Then 1 ml of methyl iodide (16.1 mmol) is added 3 times at intervals of 24 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water, 10% sodium bicarbonate solution and saturated brine solution. After drying with sodium sulfate, the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1).
Yield: 2.2 g (8.9 mmol, 56% of theory)
C 14 H 19 NO 3 (249.31)
Mass spectrum: (M + Na) + = 272
R f value: 0.16 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 5: 1)
b. 3- (N-Carboxymethyl-methylamino) -benzaldehyde hydrochloride
3- (N-tert-butoxycarbonyl-methylamino) -benzaldehyde 2.2 g (8.9 mmol) is dissolved in 100 ml acetic acid and combined with 10 ml concentrated hydrochloric acid. The mixture is stirred at ambient temperature for 4 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in ether. The precipitate is filtered off with suction.
Yield: 1.4 g (6 mmol, 70% of theory)
C 10 H 11 NO 3 x HCl (229.66)
R f value: 0.25 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25)
例XVI
3-(4-カルボキシピペリジノ)-ベンズアルデヒド
a. 2-〔3-(4-エチルオキシカルボニルピペリジノ)-フェニル〕-1,3-ジオキソラン
2-(3-ブロモフェニル)-1,3-ジオキソラン0.6ml（3.8ミリモル）、エチルピペリジン-4-カルボキシレート0.72ml（4.6ミリモル）及びナトリウム-tert-ブトキシド1.7g（5.2ミリモル）を窒素雰囲気下でトルエン8ml中のBINAP18mg（0.03ミリモル）及びトリス-(ジベンジリデンアセトン)-ジパラジウム(0)8.7mg（0.009ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を７時間にわたって80℃に加熱する。次いでそれを冷却し、その反応混合物を20％のクエン酸と合わせ、ジクロロメタンで抽出する。抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エステル／酢酸エチル=77:23→70:30）。
収量: 270 mg (理論値の23% )
C17H23NO4 (305.38)
質量スペクトル: (M+H)+ = 306
b. 2-〔3-(4-カルボキシピペリジノ)-フェニル〕-1,3-ジオキソラン
例XIbと同様にしてTHF/メタノール中で2-〔3-(4-エチルオキシカルボニル-ピペリジノ)-フェニル〕-1,3-ジオキソランを水酸化ナトリウム溶液でケン化することにより調製した。
C15H18NO4 (277.32)
Rf 値: 0.33 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 95:5)
Example XVI
3- (4-Carboxypiperidino) -benzaldehyde
2- [3- (4-Ethyloxycarbonylpiperidino) -phenyl] -1,3-dioxolane
2- (3-Bromophenyl) -1,3-dioxolane (0.6 ml, 3.8 mmol), ethylpiperidine-4-carboxylate (0.72 ml, 4.6 mmol) and sodium-tert-butoxide (1.7 g, 5.2 mmol) under nitrogen atmosphere To a solution of 18 mg (0.03 mmol) BINAP and 8.7 mg (0.009 mmol) tris- (dibenzylideneacetone) -dipalladium (0) in 8 ml toluene. The mixture is heated to 80 ° C. for 7 hours. It is then cooled and the reaction mixture is combined with 20% citric acid and extracted with dichloromethane. The extract is dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ester / ethyl acetate = 77: 23 → 70: 30).
Yield: 270 mg (23% of theory)
C 17 H 23 NO 4 (305.38)
Mass spectrum: (M + H) + = 306
b. 2- [3- (4-Carboxypiperidino) -phenyl] -1,3-dioxolane 2- [3- (4- Ethyloxycarbonyl -piperidino) -in THF / methanol as in Example XIb [Phenyl] -1,3-dioxolane was prepared by saponification with sodium hydroxide solution.
C 15 H 18 NO 4 (277.32)
R f values: 0.33 (silica gel, dichloromethane / methanol = 95: 5)
c. 3-(4-カルボキシピペリジノ)-ベンズアルデヒド
2-〔3-(4-カルボキシピペリジノ)-フェニル〕-1,3-ジオキソラン227mg（0.82ミリモル）をメタノール6mlに溶解し、1N塩酸3mlと合わせる。その反応溶液を周囲温度で15時間撹拌する。次いで1N水酸化ナトリウム溶液3mlを添加する。溶媒をその容積の半分まで蒸発させる。トルエンを添加し、有機相を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を真空で除く。副生物として得られたメチルエステルをケン化するために、残渣をTHF5ml及びメタノール0.5mlに溶解し、1N水酸化ナトリウム溶液2mlと合わせ、周囲温度で15時間撹拌する。次いで1N塩酸2mlを添加する。溶媒を真空で除いた後、残渣をアセトンとともに撹拌し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を除く。
C13H15NO3 (233.27)
質量スペクトル: (M+H)+ = 234
例XVIと同様にして、下記の化合物を調製した。
(1) 2-[3-(3-カルボキシピロリジン-1-イル)-フェニル]-1,3-ジオキソラン
C14H17NO4 (263.30)
質量スペクトル: (M+H)+ = 264
Rf 値: 0.44 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
c. 3- (4-Carboxypiperidino) -benzaldehyde
227 mg (0.82 mmol) of 2- [3- (4-carboxypiperidino) -phenyl] -1,3-dioxolane is dissolved in 6 ml of methanol and combined with 3 ml of 1N hydrochloric acid. The reaction solution is stirred at ambient temperature for 15 hours. Then 3 ml of 1N sodium hydroxide solution is added. Evaporate the solvent to half its volume. Toluene is added, the organic phase is separated, dried over magnesium sulphate and the solvent is eliminated in vacuo. In order to saponify the methyl ester obtained as a by-product, the residue is dissolved in 5 ml of THF and 0.5 ml of methanol, combined with 2 ml of 1N sodium hydroxide solution and stirred for 15 hours at ambient temperature. Then 2 ml of 1N hydrochloric acid is added. After removing the solvent in vacuo, the residue is stirred with acetone, dried over magnesium sulfate and the solvent is removed.
C 13 H 15 NO 3 (233.27)
Mass spectrum: (M + H) + = 234
The following compounds were prepared as in Example XVI.
(1) 2- [3- (3-Carboxypyrrolidin-1-yl) -phenyl] -1,3-dioxolane
C 14 H 17 NO 4 (263.30)
Mass spectrum: (M + H) + = 264
R f value: 0.44 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
例XVII
3-(3-エトキシカルボニルプロピル)-ベンズアルデヒド
エチルビニルアセテート6.3g（55ミリモル）を保護ガス雰囲気下でTHF30mlに溶解する。氷で冷却しながら、THF中の9-BBNの0.5M溶液240ml（120ミリモル）を滴下して添加する。次いでその反応溶液を周囲温度に温め、1.5時間撹拌する。DMF100mlを添加し、3M K3PO4水溶液40ml（120ミリモル）を滴下して添加する。次いで3-ブロモベンズアルデヒド6.6ml（55ミリモル）及び〔1,1'-ビス-(ジフェニルホスフィノ)-フェロセン〕-パラジウム(II)-ジクロリド2.2g（３ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=100:0→65:35）。
収量: 5.7 g (理論値の47% )
C13H16O3 (220.27)
質量スペクトル: (M+H)+ = 221
Example XVII
6.3 g (55 mmol) of 3- (3-ethoxycarbonylpropyl) -benzaldehyde ethyl vinyl acetate are dissolved in 30 ml of THF under a protective gas atmosphere. While cooling with ice, 240 ml (120 mmol) of a 0.5M solution of 9-BBN in THF is added dropwise. The reaction solution is then warmed to ambient temperature and stirred for 1.5 hours. 100 ml of DMF is added and 40 ml (120 mmol) of 3M K 3 PO 4 aqueous solution is added dropwise. Then 6.6 ml (55 mmol) of 3-bromobenzaldehyde and 2.2 g (3 mmol) of [1,1′-bis- (diphenylphosphino) -ferrocene] -palladium (II) -dichloride are added. The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 100: 0 → 65: 35).
Yield: 5.7 g (47% of theory)
C 13 H 16 O 3 (220.27)
Mass spectrum: (M + H) + = 221
例XVIII
3-(2-tert-ブチルオキシカルボニルエチルカルボニルアミノ)-ベンズアルデヒド
a. 3-(2-tert-ブチルオキシカルボニルエチルカルボニルアミノ)-ベンズアルデヒド-ジメチルアセタール
CDI1g（6.1ミリモル）をTHF20ml中の3-アミノベンズアルデヒド-ジメチルアセチル1g（5.7ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を40℃で１時間撹拌する。次いでtert-ブチルスクシネート0.98g（5.9ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で16時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。残渣を酢酸エチルに吸収させ、水、1N塩酸、1N水酸化ナトリウム溶液及び飽和食塩溶液で洗浄する。有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール=100:0→95:5）。
収量 1.55 g (理論値の83% )
C17H25NO5 (323.39)
質量スペクトル: (M+H)+ = 324
Rf 値: 0.75 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 98:2)
b. 3-(2-tert-ブチルオキシカルボニルエチルカルボニルアミノ)-ベンズアルデヒド
例XVIc と同様にして3-(2-tert-ブチルオキシカルボニルエチルカルボニルアミノ)-ベンズアルデヒド-ジメチルアセタールから調製した。
C15H19NO4 (277.32)
質量スペクトル: (M+H)+ = 278
Rf 値: 0.5 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 2:1)
Example XVIII
3- (2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino) -benzaldehyde
a. 3- (2-tert-Butyloxycarbonylethylcarbonylamino) -benzaldehyde-dimethylacetal
1 g CDI (6.1 mmol) is added to a solution of 1 g (5.7 mmol) 3-aminobenzaldehyde-dimethylacetyl in 20 ml THF. The mixture is stirred at 40 ° C. for 1 hour. Then 0.98 g (5.9 mmol) of tert-butyl succinate is added. The mixture is stirred at ambient temperature for 16 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and washed with water, 1N hydrochloric acid, 1N sodium hydroxide solution and saturated saline solution. The organic phase is dried over magnesium sulphate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 100: 0 → 95: 5).
Yield 1.55 g (83% of theory)
C 17 H 25 NO 5 (323.39)
Mass spectrum: (M + H) + = 324
R f value: 0.75 (silica gel, dichloromethane / methanol = 98: 2)
b. 3- (2-tert- Butyloxycarbonylethylcarbonylamino ) -benzaldehyde Prepared from 3- (2-tert-butyloxycarbonylethylcarbonylamino) -benzaldehyde-dimethylacetal in the same manner as Example XVIc.
C 15 H 19 NO 4 (277.32)
Mass spectrum: (M + H) + = 278
R f value: 0.5 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 2: 1)
例XIX
3-(4-エチルオキシカルボニルブト-1-インイル)-ベンズアルデヒド
保護ガス雰囲気下で、エチル4-ペンチノエート1.3g（6.9ミリモル）、ビス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(II)-ジクロリド280mg（0.4ミリモル）及びヨウ化銅(I)57mg（0.3ミリモル）をジイソプロピルアミン50ml中の3-ヨードベンズアルデヒド1.6g（6.9ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を1.5時間にわたって40℃に加熱する。次いで溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=5:1）。
収量: 1.7 g (理論値の80% )
C14H14O3 (230.27)
Rf 値: 0.58 (シリカゲル, 石油エーテル/酢酸エチル = 5:1)
最終生成物の調製：
実施例１
2-(3-カルボキシメトキシ-フェニル)-5-(2-シクロヘキシルエチルアミノカルボニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
Example XIX
Under a protective gas atmosphere of 3- (4 -ethyloxycarbonylbut -1-ynyl) -benzaldehyde, ethyl 4-pentinoate 1.3 g (6.9 mmol), bis- (triphenylphosphine) -palladium (II) -dichloride 280 mg (0.4 Mmol) and 57 mg (0.3 mmol) of copper (I) iodide are added to a solution of 1.6 g (6.9 mmol) of 3-iodobenzaldehyde in 50 ml of diisopropylamine. The mixture is heated to 40 ° C. for 1.5 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1).
Yield: 1.7 g (80% of theory)
C 14 H 14 O 3 (230.27)
R f value: 0.58 (silica gel, petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1)
Final product preparation:
Example 1
2- (3-Carboxymethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexylethylaminocarbonyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
a. 4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸-2-(シクロヘキサ-1-エンイル)-エチルアミド
3-フルオロ-3-ニトロ安息香酸25g（135ミリモル）を塩化チオニル100ml中で２時間還流する。次いで過剰の塩化チオニルを真空で除く。粗生成物27g（133ミリモル）を得る。ジクロロメタン100mlに溶解した2-(シクロヘキサ-1-エンイル)-エチルアミン8.77g（70ミリモル）及びトリエチルアミン11ml（80ミリモル）を20分間の期間にわたってジクロロメタン300ml中の粗生成物14g（70ミリモル）の溶液に滴下して添加する。その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いでその反応溶液を水、希薄な炭酸カリウム溶液及び希塩酸で連続して洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒を真空で除いた後、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（シクロヘキサン／酢酸エチル=4:1→2:1）。
収量: 14.6 g (50 ミリモル, 理論値の72 % )
C15H17FN2O3 (292.3)
質量スペクトル: (M+H)+ = 293
Rf 値: 0.24 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 50:1)
b. 3-アミノ-4-デヒドロアビエチルアミノ-安息香酸-2-シクロヘキシルエチル-アミド
4-フルオロ-3-ニトロ-安息香酸-2-(シクロヘキサ-1-エンイル)-エチルアミド877mg（３ミリモル）をDMF60mlに溶解し、(+)-デヒドロアビエチルアミン902mg（３ミリモル）及び炭酸カリウム600mg（4.3ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。その混合物を塩基性Aloxで濾過する。粗生成物1.77g（3.2ミリモル）を得る。粗生成物558mg（１ミリモル）をメタノール20ml及びTHF10mlに溶解し、1N塩酸1.1ml及びパラジウム／木炭（10％）200mgと合わせる。その反応溶液を４時間にわたって３バールの水素圧で水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を真空で除く。
収量：504mg（0.89ミリモル、理論値の89％）
a. 4-Fluoro-3-nitrobenzoic acid-2- (cyclohex-1-enyl) -ethylamide
25 g (135 mmol) of 3-fluoro-3-nitrobenzoic acid are refluxed in 100 ml of thionyl chloride for 2 hours. Excess thionyl chloride is then removed in vacuo. 27 g (133 mmol) of crude product are obtained. 8.77 g (70 mmol) 2- (cyclohex-1-enyl) -ethylamine and 11 ml (80 mmol) triethylamine dissolved in 100 ml dichloromethane were added to a solution of 14 g (70 mmol) crude product in 300 ml dichloromethane over a period of 20 minutes. Add dropwise. The mixture is stirred at ambient temperature for 3 hours. The reaction solution is then washed successively with water, dilute potassium carbonate solution and dilute hydrochloric acid and dried over sodium sulfate. After removing the solvent in vacuo, the residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1 → 2: 1).
Yield: 14.6 g (50 mmol, 72% of theory)
C 15 H 17 FN 2 O 3 (292.3)
Mass spectrum: (M + H) + = 293
R f value: 0.24 (silica gel, dichloromethane / methanol = 50: 1)
b. 3-Amino-4-dehydroabiethylamino-benzoic acid-2-cyclohexylethyl-amide
4-Fluoro-3-nitro-benzoic acid-2- (cyclohex-1-enyl) -ethylamide 877 mg (3 mmol) is dissolved in 60 ml of DMF, and (+)-dehydroabiethylamine 902 mg (3 mmol) and potassium carbonate 600 mg ( 4.3 mmol). The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. The mixture is filtered through basic Alox. 1.77 g (3.2 mmol) of crude product are obtained. 558 mg (1 mmol) of the crude product is dissolved in 20 ml of methanol and 10 ml of THF and combined with 1.1 ml of 1N hydrochloric acid and 200 mg of palladium / charcoal (10%). The reaction solution is hydrogenated for 4 hours at a hydrogen pressure of 3 bar. The catalyst is then filtered off and the solvent is removed in vacuo.
Yield: 504 mg (0.89 mmol, 89% of theory)
c. 2-(3-カルボキシメトキシ-フェニル)-5-(2-シクロヘキシルエチルアミノカルボニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
3-アミノ-4-デヒドロアビエチルアミノ-安息香酸-2-シクロヘキシルエチル-アミド504mg（0.89ミリモル）をDMF20mlに溶解し、3-ホルミルフェノキシ-酢酸160mg（0.89ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール／NH4OH=9:1:0.1→1:1:0.1）。
収量: 400 mg (0.58 ミリモル, 理論値の65 % )
C44H55N3O4 (689.95)
質量スペクトル: (M+H)+ = 690
Rf 値: 0.69 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 4:1:0.25)
実施例１と同様にして、表１にリストした実施例1.1〜1.14の化合物を調製する。
c. 2- (3-Carboxymethoxy-phenyl) -5- (2-cyclohexylethylaminocarbonyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
504 mg (0.89 mmol) 3-amino-4-dehydroabiethylamino-benzoic acid-2-cyclohexylethyl-amide is dissolved in 20 ml DMF and combined with 160 mg (0.89 mmol) 3-formylphenoxy-acetic acid. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1 → 1: 1: 0.1).
Yield: 400 mg (0.58 mmol, 65% of theory)
C 44 H 55 N 3 O 4 (689.95)
Mass spectrum: (M + H) + = 690
R f value: 0.69 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25)
Analogously to Example 1, the compounds of Examples 1.1 to 1.14 listed in Table 1 are prepared.
実施例２
5-(ベンジルアミノカルボニル)-2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
Example 2
5- (Benzylaminocarbonyl) -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
a. ベンジル4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート
4-フルオロ-3-ニトロ安息香酸13.9g（75ミリモル）をTHF100mlに溶解する。N-エチル-ジイソプロピルアミン17.4ml（100ミリモル）を添加し、臭化ベンジル12.82g（75ミリモル）を滴下して添加する。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いで酢酸エチル200mlを添加する。その反応溶液を水洗する。有機相を1N塩酸50mlで抽出し、飽和塩化ナトリウム溶液で再度洗浄し、次いで硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（シクロヘキサン／酢酸エチル=4:1）。生成物をジクロロメタンに溶解し、塩基性酸化アルミニウムで濾過する。次いで溶媒を真空で除く。
収量: 15.4g (56ミリモル, 理論値の75 % )
C14H10FNO4 (275.24)
質量スペクトル: M+ = 275
Rf 値: 0.61 (シリカゲル, シクロヘキサン/酢酸エチル = 2:1)
b. ベンジル4-デヒドロアビエチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾエート
(+)-デヒドロアビエチルアミン571mg（２ミリモル）をDMF20mlに溶解する。炭酸カリウム400mg（2.9ミリモル）及びDMF20ml中のベンジル4-フルオロ-3-ニトロベンゾエート550mg（２ミリモル）の溶液を添加する。15時間撹拌した後、(+)-デヒドロアビエチルアミン更に24mg（0.084ミリモル）を添加し、その混合物を更に１時間撹拌する。その反応溶液を塩基性Aloxで濾過し、DMF15mlでもう３回洗浄し、蒸発、乾燥させる。
収量: 1.09g (２ミリモル, 理論値の100 % )
C34H40N2O4 (540.71)
質量スペクトル: (M+Na)+ = 563
a. Benzyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate
13.9 g (75 mmol) of 4-fluoro-3-nitrobenzoic acid is dissolved in 100 ml of THF. 17.4 ml (100 mmol) of N-ethyl-diisopropylamine are added and 12.82 g (75 mmol) of benzyl bromide are added dropwise. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. Then 200 ml of ethyl acetate are added. The reaction solution is washed with water. The organic phase is extracted with 50 ml of 1N hydrochloric acid, washed again with saturated sodium chloride solution, then dried over sodium sulfate and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (cyclohexane / ethyl acetate = 4: 1). The product is dissolved in dichloromethane and filtered through basic aluminum oxide. The solvent is then removed in vacuo.
Yield: 15.4 g (56 mmol, 75% of theory)
C 14 H 10 FNO 4 (275.24)
Mass spectrum: M + = 275
R f value: 0.61 (silica gel, cyclohexane / ethyl acetate = 2: 1)
b. Benzyl 4-dehydroabiethylamino-3-nitro-benzoate
571 mg (2 mmol) of (+)-dehydroabiethylamine is dissolved in 20 ml of DMF. A solution of 400 mg (2.9 mmol) potassium carbonate and 550 mg (2 mmol) benzyl 4-fluoro-3-nitrobenzoate in 20 ml DMF is added. After stirring for 15 hours, a further 24 mg (0.084 mmol) of (+)-dehydroabiethylamine are added and the mixture is stirred for a further hour. The reaction solution is filtered through basic Alox, washed three more times with 15 ml DMF, evaporated to dryness.
Yield: 1.09 g (2 mmol, 100% of theory)
C 34 H 40 N 2 O 4 (540.71)
Mass spectrum: (M + Na) + = 563
c. 3-アミノ-4-デヒドロアビエチルアミノ-安息香酸塩酸塩
ベンジル4-デヒドロアビエチルアミノ-3-ニトロ-ベンゾエート1.09g（２ミリモル）をメタノール40ml及びTHF20mlに溶解し、1N塩酸2ml及びパラジウム／木炭（10％）200mgと合わせる。その反応溶液を２時間にわたって３バールの水素圧で周囲温度で水素化する。次いで触媒を吸引濾過により除去し、濾液を若干の水とともに回転蒸発により濃縮する。
収量: 0.95g (２ミリモル, 理論値の100 % )
C27H36N2O2 (420.60)
質量スペクトル: (M+H)+ = 421
Rf 値: 0.37 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 4:1:0.1)
d. 2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-4-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸
3-アミノ-4-デヒドロアビエチルアミノ-安息香酸0.93g（２ミリモル）をDMF40mlに溶解し、3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-ベンズアルデヒド0.48g（２ミリモル）と合わせる。周囲温度で15時間撹拌した後、溶媒を蒸発により濃縮し、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール／NH4OH=85:15:1.5→75:25:2.5）。
収量: 0.75g (1.18ミリモル, 理論値の58 % )
C40H48N2O5 (636.84)
質量スペクトル: (M+H)+ = 637
Rf 値: 0.40 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 4:1:0.25)
e. 5-(ベンジルアミノカルボニル)-2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-4-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール-5-カルボン酸21.6mg（0.034ミリモル）をDMF0.2ml中のベンジルアミン溶液（DMSO中0.1M）0.3ml、TBTU11mg（0.034ミリモル）及びトリエチルアミン５μl（0.034ミリモル）の溶液に添加し、周囲温度で３日振とうする。次いでその混合物を塩基性Aloxで濾過し、蒸発、乾燥させる。残渣をTFA／ジクロロメタン／水（50:45:5）0.25mlで吸収させ、振とうし、１時間放置し、蒸発により濃縮する。
収量: 21mg (0.031ミリモル, 理論値の100 % )
C43H47N3O4 (669.87)
質量スペクトル: (M+H)+ = 670
Rf 値: 0.14 (ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 9:1:0.1)
実施例２と同様にして、表IIにリストした実施例2.1〜2.80の化合物を調製する。
c. 3-amino-4-dehydroabiethylamino-benzoic acid benzyl 4-dehydroabiethylamino-3-nitro-benzoate 1.09 g (2 mmol) dissolved in 40 ml methanol and 20 ml THF, 2 ml 1N hydrochloric acid and palladium / Combine with charcoal (10%) 200mg. The reaction solution is hydrogenated at ambient temperature with a hydrogen pressure of 3 bar for 2 hours. The catalyst is then removed by suction filtration and the filtrate is concentrated by rotary evaporation with some water.
Yield: 0.95 g (2 mmol, 100% of theory)
C 27 H 36 N 2 O 2 (420.60)
Mass spectrum: (M + H) + = 421
R f value: 0.37 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.1)
d. 2- (3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4-dehydroabiethyl-benzimidazole-5-carboxylic acid
0.93 g (2 mmol) 3-amino-4-dehydroabiethylamino-benzoic acid is dissolved in 40 ml DMF and combined with 0.48 g (2 mmol) 3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-benzaldehyde. After stirring for 15 hours at ambient temperature, the solvent is concentrated by evaporation and the residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 85: 15: 1.5 → 75: 25: 2.5).
Yield: 0.75g (1.18mmol, 58% of theory)
C 40 H 48 N 2 O 5 (636.84)
Mass spectrum: (M + H) + = 637
R f value: 0.40 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25)
e. 5- (Benzylaminocarbonyl) -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
21.6 mg (0.034 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -4-dehydroabiethyl-benzimidazole-5-carboxylic acid was added to a solution of benzylamine (0.1 M in DMSO) in 0.2 ml of DMF 0.3 Add to a solution of ml, 11 mg (0.034 mmol) TBTU and 5 μl (0.034 mmol) triethylamine and shake for 3 days at ambient temperature. The mixture is then filtered through basic Alox and evaporated to dryness. The residue is taken up with 0.25 ml of TFA / dichloromethane / water (50: 45: 5), shaken, left for 1 hour and concentrated by evaporation.
Yield: 21mg (0.031mmol, 100% of theory)
C 43 H 47 N 3 O 4 (669.87)
Mass spectrum: (M + H) + = 670
R f value: 0.14 (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1)
Analogously to Example 2, the compounds of Examples 2.1-2.80 listed in Table II are prepared.
実施例３
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(2-ニトロフェニル)-ベンゾイミダゾール
Example 3
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (2-nitrophenyl) -benzimidazole
a. 4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼン
4-ブロモ-1-フルオロ-2-ニトロベンゼン7.04g（32ミリモル）をDMF200mlに溶解し、炭酸カリウム13.3g（96ミリモル）及び(+)-デヒドロアビエチルアミン9.14g（32ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで固体を吸引濾過により分離し、濾液を蒸発、乾燥させる。オレンジ色の残渣をアセトン450mlに溶解し、水150mlと合わせる。生成物が沈殿し、これを吸引濾過し、真空で乾燥させる。
収量: 12 g (25 ミリモル, 理論値の78 % )
融点: 149-150℃
C26H33BrN2O2 (485.47)
質量スペクトル: [M+H]+ = 487, 485
b. 2-アミノ-4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-ベンゼン
4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-2-ニトロベンゼン3.5g（7.2ミリモル）を酢酸エチル100ml及びTHF20mlに溶解し、ラネーニッケル1gと合わせる。その混合物を３バールの水素圧で周囲温度で８時間水素化する。次いで触媒を濾別し、濾液から真空で溶媒を除く。
収量 3.2 g (7 ミリモル, 理論値の97 % )
C26H35BrN2 (455.49)
質量スペクトル: [M+H]+ = 457, 455
c. 2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-5-ブロモ-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
実施例1cと同様にして2-アミノ-4-ブロモ-1-デヒドロアビエチルアミノ-ベンゼン及びtert-ブチル3-ホルミルフェノキシアセテートから調製した。
収率: 理論値の40 %
C39H47BrN2O3 (671.73)
質量スペクトル: [M+H]+ = 673, 671
a. 4-Bromo-1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene
7.04 g (32 mmol) 4-bromo-1-fluoro-2-nitrobenzene is dissolved in 200 ml DMF and combined with 13.3 g (96 mmol) potassium carbonate and 9.14 g (32 mmol) (+)-dehydroabiethylamine. The mixture is stirred at ambient temperature for 3 hours. The solid is then separated by suction filtration and the filtrate is evaporated to dryness. The orange residue is dissolved in 450 ml acetone and combined with 150 ml water. The product precipitates and is filtered off with suction and dried in vacuo.
Yield: 12 g (25 mmol, 78% of theory)
Melting point: 149-150 ℃
C 26 H 33 BrN 2 O 2 (485.47)
Mass spectrum: [M + H] + = 487, 485
b. 2-Amino-4-bromo-1-dehydroabiethylamino-benzene
4-Bromo-1-dehydroabiethylamino-2-nitrobenzene 3.5 g (7.2 mmol) is dissolved in 100 ml ethyl acetate and 20 ml THF and combined with 1 g Raney nickel. The mixture is hydrogenated at 3 bar hydrogen pressure at ambient temperature for 8 hours. The catalyst is then filtered off and the solvent is removed from the filtrate in vacuo.
Yield 3.2 g (7 mmol, 97% of theory)
C 26 H 35 BrN 2 (455.49)
Mass spectrum: [M + H] + = 457, 455
c. 2- (3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5-bromo-1-dehydroabiethyl-benzimidazole 2-amino-4-bromo-1-dehydroabiethylamino as in Example 1c -Prepared from benzene and tert-butyl 3-formylphenoxyacetate.
Yield: 40% of theory
C 39 H 47 BrN 2 O 3 (671.73)
Mass spectrum: [M + H] + = 673, 671
d. 2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(2-ニトロフェニル)-ベンゾイミダゾール
2-(3-tert-ブトキシカルボニル-メチルオキシ-フェニル)-5-ブロモ-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール0.67g（１ミリモル）を窒素雰囲気下でジオキサン5mlに溶解する。3-ニトロフェニルホウ酸0.3g（1.8ミリモル）、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0)0.05g（0.043ミリモル）及び2M炭酸ナトリウム水溶液1mlを添加し、その混合物を15時間還流する。次いでその反応溶液を炭酸水素ナトリウム水溶液と合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=3:1→1:1）。
収量: 0.37 g (0.52 ミリモル, 理論値の52 % )
融点: 126-128℃
C45H51N3O5 (713.92)
質量スペクトル: [M+H]+ = 714
e. 2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(2-ニトロフェニル)-ベンゾイミダゾール
2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(2-ニトロフェニル)-ベンゾイミダゾール0.34g（0.476ミリモル）をジクロロメタン6mlに溶解する。トリフルオロ酢酸6ml及び水0.04mlを添加し、その混合物を周囲温度で１時間撹拌する。次いでその溶液を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル／酢酸=3:1:0.08→酢酸エチル／メタノール／酢酸=2:1:0.06）。
収量: 0.29 g (0.44 ミリモル, 理論値の93 % )
融点: 258-262℃
C41H43N3O5 (657.82)
質量スペクトル: [M-H]- = 656
実施例３と同様にして、表IIIa及びIIIbにリストした実施例3.1〜3.37の化合物を調製する。
d. 2- (3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (2-nitrophenyl) -benzimidazole
0.67 g (1 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonyl-methyloxy-phenyl) -5-bromo-1-dehydroabiethyl-benzimidazole is dissolved in 5 ml of dioxane under a nitrogen atmosphere. 0.3 g (1.8 mmol) 3-nitrophenylboric acid, 0.05 g (0.043 mmol) tetrakis- (triphenylphosphine) -palladium (0) and 1 ml 2M aqueous sodium carbonate solution are added and the mixture is refluxed for 15 hours. The reaction solution is then combined with aqueous sodium hydrogen carbonate solution and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 3: 1 → 1: 1).
Yield: 0.37 g (0.52 mmol, 52% of theory)
Melting point: 126-128 ℃
C 45 H 51 N 3 O 5 (713.92)
Mass spectrum: [M + H] + = 714
e. 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (2-nitrophenyl) -benzimidazole
Dissolve 0.34 g (0.476 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (2-nitrophenyl) -benzimidazole in 6 ml of dichloromethane. 6 ml of trifluoroacetic acid and 0.04 ml of water are added and the mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature. The solution is then evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate / acetic acid = 3: 1: 0.08 → ethyl acetate / methanol / acetic acid = 2: 1: 0.06).
Yield: 0.29 g (0.44 mmol, 93% of theory)
Melting point: 258-262 ℃
C 41 H 43 N 3 O 5 (657.82)
Mass spectrum: [MH] - = 656
Analogously to Example 3, the compounds of Examples 3.1-3.37 listed in Tables IIIa and IIIb are prepared.
実施例４
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(3-ヒドロキシフェニル)-ベンゾイミダゾール
Example 4
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (3-hydroxyphenyl) -benzimidazole
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(3-ベンジルオキシ-フェニル)-ベンゾイミダゾール（実施例3.13を参照のこと）0.3g（0.42ミリモル）をエタノール30ml及び酢酸3mlに溶解し、パラジウム／木炭0.2gと合わせる。その混合物を27時間にわたって周囲温度で3.5バールの水素圧のもとに水素化する。次いで触媒を濾別し、溶媒を蒸留して除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（酢酸エチル／石油エーテル／酢酸=1:1:0.02→酢酸エチル／メタノール／酢酸=5:1:0.06）。
収量: 0.11 g (0.18 ミリモル, 理論値の42 % )
融点: 238-242℃
C41H44N2O4 (628.82)
質量スペクトル: [M+H]+ = 629
実施例５
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(2-メチルスルホニルフェニル)-ベンゾイミダゾール
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (3-benzyloxy-phenyl) -benzimidazole (see Example 3.13) 0.3 g (0.42 mmol) in 30 ml ethanol and Dissolve in 3 ml acetic acid and combine with 0.2 g palladium / charcoal. The mixture is hydrogenated for 27 hours at ambient temperature under a hydrogen pressure of 3.5 bar. The catalyst is then filtered off and the solvent is distilled off. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether / acetic acid = 1: 1: 0.02 → ethyl acetate / methanol / acetic acid = 5: 1: 0.06).
Yield: 0.11 g (0.18 mmol, 42% of theory)
Melting point: 238-242 ℃
C 41 H 44 N 2 O 4 (628.82)
Mass spectrum: [M + H] + = 629
Example 5
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (2-methylsulfonylphenyl) -benzimidazole
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(2-メチルスルファニルフェニル)-ベンゾイミダゾール（実施例3.15を参照のこと）50mg（0.076ミリモル）をジクロロメタン2mlに溶解し、０℃で3-クロロ過安息香酸（77％）33mg（0.19ミリモル）と合わせる。次いでその混合物を周囲温度で48時間撹拌する。それをジクロロメタンで希釈し、その反応溶液を1M亜硫酸水素ナトリウム水溶液で洗浄する。有機相を乾燥させ、蒸発させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール／NH4OH=9:1:0.1→4:1:0.1）。
収量: 19 mg (0.03 ミリモル, 理論値の36 % )
C42H46N2O5S (690.91)
質量スペクトル: [M+H]+ = 691
実施例６
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(2-アミノフェニル)-ベンゾイミダゾール
50 mg (0.076 mmol) of 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (2-methylsulfanylphenyl) -benzimidazole (see Example 3.15) was dissolved in 2 ml of dichloromethane. Combine with 33 mg (0.19 mmol) of 3-chloroperbenzoic acid (77%) at 0 ° C. The mixture is then stirred at ambient temperature for 48 hours. It is diluted with dichloromethane and the reaction solution is washed with 1M aqueous sodium bisulfite solution. The organic phase is dried and evaporated. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1 → 4: 1: 0.1).
Yield: 19 mg (0.03 mmol, 36% of theory)
C 42 H 46 N 2 O 5 S (690.91)
Mass spectrum: [M + H] + = 691
Example 6
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (2-aminophenyl) -benzimidazole
実施例3bと同様にして酢酸エチル中でラネーニッケルによる2-(3-カルボキシメトキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(2-ニトロフェニル)-ベンゾイミダゾール (実施例3.1) の接触水素化により調製した。
収率: 理論値の55 %
融点: 186-190℃
C41H45N3O3 (627.83)
質量スペクトル: [M+H]+ = 628
実施例７
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(3-アミノフェニル)-ベンゾイミダゾール
Catalytic hydrogenation of 2- (3-carboxymethoxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (2-nitrophenyl) -benzimidazole (Example 3.1) with Raney nickel in ethyl acetate as in Example 3b It was prepared by.
Yield: 55% of theory
Melting point: 186-190 ° C
C 41 H 45 N 3 O 3 (627.83)
Mass spectrum: [M + H] + = 628
Example 7
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (3-aminophenyl) -benzimidazole
実施例3bと同様にして酢酸エチル中でラネーニッケルによる2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(3-ニトロフェニル)-ベンゾイミダゾール (実施例3)の接触水素化により調製した。
収率: 理論値の49 %
C41H45N3O3 (627.83)
質量スペクトル: [M-H]- = 626
実施例８
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンゾイミダゾール-ヒドロトリフルオロアセテート
Catalytic hydrogenation of 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (3-nitrophenyl) -benzimidazole (Example 3) with Raney nickel in ethyl acetate as in Example 3b It was prepared by
Yield: 49% of theory
C 41 H 45 N 3 O 3 (627.83)
Mass spectrum: [MH] - = 626
Example 8
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzimidazole-hydrotrifluoroacetate
a. 2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンゾイミダゾール
2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(4-ホルミルフェニル)-ベンゾイミダゾール（実施例3dと同様にして調製した）175mg（0.25ミリモル）をTHF5mlに溶解し、ジメチルアミン（THF中2M）0.5ml（１ミリモル）と合わせる。pHを酢酸で4-5に調節し、次いでトリアセトキシホウ水素化ナトリウム53mg（0.25ミリモル）を添加し、周囲温度で５時間撹拌する。次いで炭酸水素ナトリウム溶液及び酢酸エチルを添加する。その反応溶液を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させる。残渣を石油エーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、乾燥させる。
収量: 130 mg (0.18 ミリモル, 理論値の73 % )
C48H59N3O3 (726.02)
質量スペクトル: [M+H]+ = 726
b. 2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンゾイミダゾール-ヒドロトリフルオロアセテート
実施例3eと同様にして2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(4-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンゾイミダゾールから調製した。
収率: 理論値の74 %
C44H51N3O3 x C2HF3O2 (783.94)
質量スペクトル: [M+H]+ = 670
実施例９
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンゾイミダゾール-ヒドロトリフルオロアセテート
2- (3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzimidazole
175 mg (0.25 mmol) of 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (4-formylphenyl) -benzimidazole (prepared as in Example 3d) in 5 ml of THF And combined with 0.5 ml (1 mmol) of dimethylamine (2M in THF). The pH is adjusted to 4-5 with acetic acid, then 53 mg (0.25 mmol) sodium triacetoxyborohydride is added and stirred for 5 hours at ambient temperature. Then sodium bicarbonate solution and ethyl acetate are added. The reaction solution is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are dried with magnesium sulphate and evaporated. The residue is stirred with petroleum ether, filtered off with suction and dried.
Yield: 130 mg (0.18 mmol, 73% of theory)
C 48 H 59 N 3 O 3 (726.02)
Mass spectrum: [M + H] + = 726
b. 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzimidazole-hydrotrifluoroacetate 2- (3 Prepared from -tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (4-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzimidazole.
Yield: 74% of theory
C 44 H 51 N 3 O 3 x C 2 HF 3 O 2 (783.94)
Mass spectrum: [M + H] + = 670
Example 9
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (3-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzimidazole-hydrotrifluoroacetate
実施例８と同様にして2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(3-ジメチルアミノメチル-フェニル)-ベンゾイミダゾールから調製した。
収率: 理論値の98 %
融点: 127℃
C44H51N3O3 x C2HF3O2 (783.94)
質量スペクトル: M+ = 669
実施例10
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(3-モルホリノメチル-フェニル)-ベンゾイミダゾール-ヒドロトリフルオロアセテート
Prepared from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (3-dimethylaminomethyl-phenyl) -benzimidazole as in Example 8.
Yield: 98% of theory
Melting point: 127 ° C
C 44 H 51 N 3 O 3 x C 2 HF 3 O 2 (783.94)
Mass spectrum: M + = 669
Example 10
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (3-morpholinomethyl-phenyl) -benzimidazole-hydrotrifluoroacetate
実施例８と同様にして2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-(3-モルホリノメチル-フェニル)-ベンゾイミダゾールから調製した。
収率: 理論値の99 %
C46H53N3O4 x C2HF3O2 (825.98)
融点: 133℃(分解)
質量スペクトル: [M+H]+ = 712
実施例11
2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-5-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
Prepared from 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5- (3-morpholinomethyl-phenyl) -benzimidazole as in Example 8.
Yield: 99% of theory
C 46 H 53 N 3 O 4 x C 2 HF 3 O 2 (825.98)
Melting point: 133 ° C (decomposition)
Mass spectrum: [M + H] + = 712
Example 11
2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -5- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
a. 2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-5-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-5-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール（実施例４と同様にして調製した）0.13g（0.19ミリモル）をDMF2mlに溶解し、炭酸カリウム0.026g（0.19ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で１時間撹拌し、tert-ブチルクロロアセテート0.027ml（0.19ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で52時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除く。残渣をジクロロメタンに吸収させ、ソーダ溶液で２回そして10％のクエン酸で２回洗浄する。有機相を蒸発させ、残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（石油エーテル／酢酸エチル=5:1→2:1）。
収量: 0.16 g (0.2 ミリモル, 理論値の99 % )
C51H62N2O6 (799.07)
質量スペクトル: M+ = 799
b. 2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-5-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
実施例3eと同様にして2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-5-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾールから調製した。
収率: 理論値の89 %
C43H46N2O6 (686.86)
質量スペクトル: [M+H]+ = 687
実施例12
5-(4-アセチルアミノメチル-フェニル)-2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
2- (3-tert-Butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -5- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole (prepared as in Example 4) 0.13 g (0.19 mmol) is dissolved in 2 ml DMF and combined with 0.026 g (0.19 mmol) potassium carbonate. The mixture is stirred for 1 hour at ambient temperature and 0.027 ml (0.19 mmol) of tert-butyl chloroacetate is added. The mixture is stirred at ambient temperature for 52 hours and then the solvent is removed in vacuo. The residue is taken up in dichloromethane and washed twice with soda solution and twice with 10% citric acid. The organic phase is evaporated and the residue is chromatographed on silica gel (petroleum ether / ethyl acetate = 5: 1 → 2: 1).
Yield: 0.16 g (0.2 mmol, 99% of theory)
C 51 H 62 N 2 O 6 (799.07)
Mass spectrum: M + = 799
b. 2- (3-Carboxymethyloxy-phenyl) -5- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole 2- (3-tert-butoxycarbonyl as described in Example 3e Prepared from methyloxy-phenyl) -5- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole.
Yield: 89% of theory
C 43 H 46 N 2 O 6 (686.86)
Mass spectrum: [M + H] + = 687
Example 12
5- (4-Acetylaminomethyl-phenyl) -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
a. 5-(4-アセチルアミノメチル-フェニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
5-(4-アミノメチル-フェニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール（実施例3dと同様にして調製した）250mg（0.36ミリモル）をジクロロメタン10mlに溶解し、トリエチルアミン0.2ml（1.5ミリモル）及び塩化アセチル0.055ml（0.77ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いで水を添加する。その反応溶液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。溶媒の除去後に得られた残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール／NH4OH=9:1:0.1）。
収量: 30 mg (0.04 ミリモル, 理論値の11 % )
C48H57N3O4 (740.01)
質量スペクトル: [M+H]+ = 740
b. 5-(4-アセチルアミノメチル-フェニル)-2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
実施例3eと同様にして5-(4-アセチルアミノメチル-フェニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾールとトリフルオロ酢酸から調製した。
収率: 理論値の90 %
C44H49N3O4 (683.90)
質量スペクトル: [M+H]+ = 684
実施例12と同様にして、表IVにリストした実施例12.1及び12.2の化合物を調製する。
a. 5- (4-Acetylaminomethyl-phenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
250 mg (0.36 mmol) of 5- (4-aminomethyl-phenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole (prepared analogously to Example 3d) Is dissolved in 10 ml of dichloromethane and combined with 0.2 ml (1.5 mmol) of triethylamine and 0.055 ml (0.77 mmol) of acetyl chloride. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. Water is then added. The reaction solution is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are washed with saturated sodium chloride solution and dried over sodium sulfate. The residue obtained after removal of the solvent is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 9: 1: 0.1).
Yield: 30 mg (0.04 mmol, 11% of theory)
C 48 H 57 N 3 O 4 (740.01)
Mass spectrum: [M + H] + = 740
b. 5- (4-acetylaminomethyl-phenyl) -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole 5- (4-acetylaminomethyl- Prepared from phenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole and trifluoroacetic acid.
Yield: 90% of theory
C 44 H 49 N 3 O 4 (683.90)
Mass spectrum: [M + H] + = 684
Analogously to Example 12, the compounds of Examples 12.1 and 12.2 listed in Table IV are prepared.
実施例13
5-(3-ヒドロキシメチル-フェニル)-2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
Example 13
5- (3-Hydroxymethyl-phenyl) -2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole
ホウ水素化ナトリウム5.4mg（0.143ミリモル）を周囲温度でTHF2ml中の5-(3-ホルミルフェニル)-2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール100mg（0.143ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いでトリフルオロ酢酸を添加する。４時間撹拌した後、溶媒を真空で除く。残渣をRPカラムによりクロマトグラフィーにかける（アセトニトリル／水=1:9→9:1）。
収量: 9 mg (理論値の10 % )
C42H46N2O4 (642.85)
質量スペクトル: [M+H]+ = 643
実施例14
5-〔3-(2-カルボキシエチルアミノカルボニル)-フェニル〕-2-フェニル-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
Sodium borohydride 5.4 mg (0.143 mmol) at ambient temperature 5- (3-formylphenyl) -2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-benzimidazole 100 mg in 2 ml THF To a solution of (0.143 mmol). The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. Trifluoroacetic acid is then added. After stirring for 4 hours, the solvent is removed in vacuo. The residue is chromatographed on an RP column (acetonitrile / water = 1: 9 → 9: 1).
Yield: 9 mg (10% of theory)
C 42 H 46 N 2 O 4 (642.85)
Mass spectrum: [M + H] + = 643
Example 14
5- [3- (2-Carboxyethylaminocarbonyl) -phenyl] -2-phenyl-1-dehydroabiethyl-benzimidazole
a. N-デヒドロアビエチル-2-ニトロ-4-フェニルアニリン
デヒドロアビエチルアミン9.6g（33.6ミリモル）及び2-ニトロ-4-フェニル-フルオロベンゼン（例Ｉ）7.2g（33.1ミリモル）をDMF50mlに溶解する。炭酸カリウム7.1g（51ミリモル）を添加し、その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いで炭酸水素ナトリウム溶液及び食塩を添加し、その混合物を酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を水洗し、硫酸ナトリウムで乾燥させる。次いで溶媒を真空で除く。残渣を石油エーテルとともに撹拌し、残渣を吸引濾過する。こうして得られた生成物を60℃で乾燥させる。
収量: 14.9 g (理論値の92 % )
C32H38N2O2 (482.67)
質量スペクトル: (M+H)+ = 483
b. 5-〔3-(2-カルボキシエチルアミノカルボニル)-フェニル〕-2-フェニル-1-デヒドロアビエチル-ベンゾイミダゾール
N-デヒドロアビエチル-2-ニトロ-4-フェニルアニリン0.24g（0.5ミリモル）を酢酸エチル10mlに溶解し、ラネーニッケル50mgと合わせる。その混合物を５時間にわたって50℃で3.5バールの水素圧のもとに水素化する。次いでその反応溶液を1N塩酸0.5ml中に吸引濾過し、蒸発、乾燥させる。こうして得られたフェニレンジアミンをDMF/水(9:1)10mlに溶解し、3-(2-カルボキシエチルアミノカルボニル)-ベンズアルデヒド0.11g（0.5ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール／NH4OH=4:1:0.25）。
収量: 0.17 g (理論値の52 % )
Rf 値: 0.56 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール/NH4OH = 4:1:0.25)
C43H47N3O3 (653.87)
質量スペクトル: (M+H)+ = 654
a. 9.6 g (33.6 mmol) of N-dehydroabiethyl-2-nitro-4- phenylaniline dehydroabiethylamine and 7.2 g (33.1 mmol) of 2-nitro-4-phenyl-fluorobenzene (Example I) dissolved in 50 ml of DMF To do. 7.1 g (51 mmol) potassium carbonate is added and the mixture is stirred for 15 hours at ambient temperature. Sodium bicarbonate solution and sodium chloride are then added and the mixture is extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with water and dried over sodium sulfate. The solvent is then removed in vacuo. The residue is stirred with petroleum ether and the residue is suction filtered. The product thus obtained is dried at 60 ° C.
Yield: 14.9 g (92% of theory)
C 32 H 38 N 2 O 2 (482.67)
Mass spectrum: (M + H) + = 483
b. 5- [3- (2-Carboxyethylaminocarbonyl) -phenyl] -2-phenyl-1-dehydroabiethyl-benzimidazole
0.24 g (0.5 mmol) of N-dehydroabiethyl-2-nitro-4-phenylaniline is dissolved in 10 ml of ethyl acetate and combined with 50 mg of Raney nickel. The mixture is hydrogenated for 5 hours at 50 ° C. under 3.5 bar hydrogen pressure. The reaction solution is then filtered with suction into 0.5 ml of 1N hydrochloric acid and evaporated to dryness. The phenylenediamine thus obtained is dissolved in 10 ml of DMF / water (9: 1) and combined with 0.11 g (0.5 mmol) of 3- (2-carboxyethylaminocarbonyl) -benzaldehyde. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25).
Yield: 0.17 g (52% of theory)
R f value: 0.56 (silica gel, dichloromethane / methanol / NH 4 OH = 4: 1: 0.25)
C 43 H 47 N 3 O 3 (653.87)
Mass spectrum: (M + H) + = 654
実施例14と同様にして、例Ｉ〜XIXに記載された方法又は文献により知られている方法により得られてもよい出発物質を使用して、表Ｖにリストした実施例14.1〜14.96の化合物を調製する。アルデヒド成分がエステルを含む場合、下記の一般方法の一つを使用してケン化を更に行なう。
そのエステル130ミリモルをTHF5mlに溶解し、２時間にわたって周囲温度で1N水酸化ナトリウム溶液とともに撹拌する。次いで1N塩酸230ミリモルを添加する。溶媒を真空で除き、残渣を乾燥アセトンに吸収させる。不溶物を濾別し、溶媒を真空で再度除く。
そのエステル390ミリモルをジクロロメタン5mlに溶解し、トリフルオロ酢酸5mlと合わせる。その混合物を周囲温度で1-2時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。水及び二三滴の濃アンモニアを添加する。沈殿を吸引濾過する。
The compounds of Examples 14.1 to 14.96 listed in Table V using starting materials which may be obtained analogously to Example 14 or by methods described in Examples I to XIX or known from the literature. To prepare. If the aldehyde component contains an ester, further saponification is performed using one of the following general methods.
130 mmol of the ester are dissolved in 5 ml of THF and stirred with 1N sodium hydroxide solution at ambient temperature for 2 hours. Then 230 mmol of 1N hydrochloric acid are added. The solvent is removed in vacuo and the residue is taken up in dry acetone. Insolubles are filtered off and the solvent is removed again in vacuo.
390 mmol of the ester is dissolved in 5 ml of dichloromethane and combined with 5 ml of trifluoroacetic acid. The mixture is stirred at ambient temperature for 1-2 hours. The solvent is then removed in vacuo. Add water and a few drops of concentrated ammonia. The precipitate is filtered off with suction.
実施例15
2-〔4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-(2-メチルフェニル)-ベンゾイミダゾール
Example 15
2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5- (2-methylphenyl) -benzimidazole
実施例14bと同様にして酢酸エチル中でラネーニッケルによりN-デヒドロアビエチル-2-ニトロ-4-(2-メチルフェニル)-アニリンを接触還元し、続いてDMF中で4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-ベンズアルデヒドと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の38 %
C45H52N2O4 (684.93)
質量スペクトル: (M-H)- = 683
実施例15と同様にして、例Ｉ〜XIXに記載され、又は文献により知られている方法により得られる出発物質を使用して、表VIa及びVIbにリストした実施例15.1〜15.151の化合物を調製する。
Catalytic reduction of N-dehydroabiethyl-2-nitro-4- (2-methylphenyl) -aniline with Raney nickel in ethyl acetate as in Example 14b, followed by 4- (3-carboxypropyl) in DMF Prepared by reaction with oxy) -2-methoxy-benzaldehyde.
Yield: 38% of theory
C 45 H 52 N 2 O 4 (684.93)
Mass spectrum: (MH) - = 683
The compounds of Examples 15.1 to 15.151 listed in Tables VIa and VIb are prepared analogously to Example 15 using starting materials described in Examples I to XIX or obtained by methods known from the literature. To do.
実施例16
2-〔3-(2-カルボキシプロピルアミノカルボニル)-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
Example 16
2- [3- (2-Carboxypropylaminocarbonyl) -phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
1N水酸化ナトリウム溶液6.6mlをエタノール6.6ml中の2-〔3-(2-エトキシカルボニル-プロピルアミノカルボニル)-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール（実施例15と同様にして調製した）0.3g（0.43ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。その溶液を蒸発させ、1N塩酸6.6mlと合わせる。沈殿を吸引濾過し、水洗する。
収量: 0.18 g (理論値の63 % )
C44H49N3O3 (667.90)
質量スペクトル: (M+H)+ = 668
実施例16と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例16.1
3-〔(2-カルボキシ-2-フルオロエチルアミノカルボニル)-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
6.6 ml of 1N sodium hydroxide solution was added to 2- [3- (2-ethoxycarbonyl-propylaminocarbonyl) -phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (as in Example 15) in 6.6 ml of ethanol. Added to a solution of 0.3 g (0.43 mmol). The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. The solution is evaporated and combined with 6.6 ml of 1N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction and washed with water.
Yield: 0.18 g (63% of theory)
C 44 H 49 N 3 O 3 (667.90)
Mass spectrum: (M + H) + = 668
In the same manner as in Example 16, the following compounds were prepared.
Example 16.1
3-[(2-Carboxy-2-fluoroethylaminocarbonyl) -phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
C43H46FN3O3 (671.86)
質量スペクトル: (M+H)+ = 672
実施例17
2-(3-カルボキシメチルオキシ-4-ニトロフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール-ヒドロトリフルオロアセテート
C 43 H 46 FN 3 O 3 (671.86)
Mass spectrum: (M + H) + = 672
Example 17
2- (3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole-hydrotrifluoroacetate
a. 2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-4-ニトロフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
炭酸カリウム0.16g（1.17ミリモル）をDMF20ml中の2-(3-ヒドロキシ-4-ニトロフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール（実施例15と同様にして調製した）0.7g（1.17ミリモル）の溶液に添加する。その混合物を周囲温度で30分間撹拌し、次いでtert-ブチルクロロアセテート0.17ml（1.17ミリモル）を滴下して添加する。3.5時間後に、tert-ブチルクロロアセテート更に0.5ml（3.4ミリモル）を添加する。周囲温度で３日撹拌した後、その反応溶液を蒸発させ、水100mlと合わせ、酢酸エチルで抽出する。合わせた有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。
収量: 140 mg (196 ミリモル, 理論値の17 % )
C45H51N3O5 (713.92)
質量スペクトル: (M+H)+ = 714
b. 2-(3-カルボキシメチルオキシ-4-ニトロフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール-ヒドロトリフルオロアセテート
実施例3eと同様にしてジクロロメタン中で2-(3-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-4-ニトロフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾールをトリフルオロ酢酸と反応させることにより調製した。
収率: 理論値の93 %
C41H43N3O5 x C2HF3O2 (771.84)
質量スペクトル: (M+H)+ = 658
実施例17と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例17.1
2-(5-カルボキシメチルオキシ-2-メトキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール-ヒドロトリフルオロアセテート
a. 0.16 g (1.17 mmol) of potassium 2- (3-tert-butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole in 2-ml of 3- (3-hydroxy) in 20 ml of DMF 4-Nitrophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared as in Example 15) is added to a solution of 0.7 g (1.17 mmol). The mixture is stirred for 30 minutes at ambient temperature and then 0.17 ml (1.17 mmol) of tert-butyl chloroacetate are added dropwise. After 3.5 hours, another 0.5 ml (3.4 mmol) of tert-butyl chloroacetate is added. After stirring for 3 days at ambient temperature, the reaction solution is evaporated, combined with 100 ml of water and extracted with ethyl acetate. The combined organic phases are washed with saturated saline solution, dried over sodium sulphate and concentrated by evaporation.
Yield: 140 mg (196 mmol, 17% of theory)
C 45 H 51 N 3 O 5 (713.92)
Mass spectrum: (M + H) + = 714
b. 2- (3-Carboxymethyloxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole-hydrotrifluoroacetate 2- (3-tert Prepared by reacting -butoxycarbonylmethyloxy-4-nitrophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid.
Yield: 93% of theory
C 41 H 43 N 3 O 5 x C 2 HF 3 O 2 (771.84)
Mass spectrum: (M + H) + = 658
In the same manner as in Example 17, the following compounds were prepared.
Example 17.1
2- (5-Carboxymethyloxy-2-methoxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole-hydrotrifluoroacetate
C42H46N2O4 (642.85)
質量スペクトル: (M+H)+ = 643
実施例18
2-(3-カルボキシメチルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
C 42 H 46 N 2 O 4 (642.85)
Mass spectrum: (M + H) + = 643
Example 18
2- (3-Carboxymethylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
a. 2-(3-エチルオキシカルボニルメチルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2-(3-アミノフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール（実施例14と同様にして調製した）0.16g（0.29ミリモル）をDMF2.5mlに溶解し、周囲温度でN-エチル-ジイソプロピルアミン54μl（0.32ミリモル）と合わせる。15分後に、エチルブロモアセテート35μl（0.32ミリモル）を添加する。その混合物を周囲温度で15時間撹拌し、次いで50℃で５時間撹拌する。次いで水20mlを添加する。それを酢酸エチルで抽出し、合わせた有機相を飽和食塩溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（酢酸エチル／石油エーテル=2:3）。
収量: 80 mg (理論値の43 % )
C43H49N3O2 (639.89)
質量スペクトル: (M+H)+ = 640
b. 2-(3-カルボキシメチルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例17と同様にしてメタノールTHF(1:3)中で2-(3-エチルオキシカルボニルメチルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾールを水酸化リチウムでケン化することにより調製した。
収率: 理論値の27 %
融点: 180℃
C41H45N3O2 (611.84)
質量スペクトル: (M-H)-= 610
実施例18と同様にして、下記の化合物を調製した。
実施例18.1
2-(2-カルボキシエチルアミノフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール-ヒドロトリフルオロアセテート
a. 2- (3-Ethyloxycarbonylmethylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
0.16 g (0.29 mmol) 2- (3-aminophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared as in Example 14) was dissolved in 2.5 ml DMF and N at ambient temperature. Combine with 54 μl (0.32 mmol) of ethyl-diisopropylamine. After 15 minutes, 35 μl (0.32 mmol) of ethyl bromoacetate is added. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours and then at 50 ° C. for 5 hours. Then 20 ml of water are added. It is extracted with ethyl acetate and the combined organic phases are washed with saturated saline solution, dried over sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 2: 3).
Yield: 80 mg (43% of theory)
C 43 H 49 N 3 O 2 (639.89)
Mass spectrum: (M + H) + = 640
b. 2- (3-Carboxymethylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole 2- (3-ethyloxycarbonyl in methanol THF (1: 3) as in Example 17. Prepared by saponification of methylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole with lithium hydroxide.
Yield: 27% of theory
Melting point: 180 ℃
C 41 H 45 N 3 O 2 (611.84)
Mass spectrum: (MH) - = 610
The following compounds were prepared in the same manner as in Example 18.
Example 18.1
2- (2-Carboxyethylaminophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole-hydrotrifluoroacetate
C42H47N3O2 (625.86)
質量スペクトル: (M+H)+ = 626
実施例19
2-(2-アミノ-5-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
C 42 H 47 N 3 O 2 (625.86)
Mass spectrum: (M + H) + = 626
Example 19
2- (2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
a. 2-(5-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-2-ニトロフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例17aと同様にしてDMF中で2-(5-ヒドロキシ-2-ニトロフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾールをtert.ブチルクロロアセテートと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の80 %
C45H51N3O5 (713.92)
質量スペクトル: (M+H)+ = 714
b. 2-(2-アミノ-5-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例６と同様にしてラネーニッケルによる2-(5-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-2-ニトロフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾールの接触水素化により調製した。
収率: 理論値の52 %
C45H53N3O3 (683.94)
質量スペクトル: (M+H)+ = 684
c. 2-(2-アミノ-5-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2-(2-アミノ-5-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール125mg（0.18ミリモル）をアセトニトリル10mlに溶解し、ヨウ化ナトリウム110mg（0.73ミリモル）及びトリメチルシラン80mg（0.73ミリモル）と連続して合わせる。その混合物を40℃で５時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除く。残渣を石油エーテルとともに２回撹拌し、吸引濾過し、真空で乾燥させる。
収量: 100 mg (0.16 モル, 理論値の87 % )
融点: >295℃(分解)
C41H45N3O3 (627.83)
質量スペクトル: (M+H)+ = 628
実施例20
2-(2-アセチルアミノ-5-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2- (5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-2-nitrophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole 2- (5-hydroxy-2) in DMF as in Example 17a -Nitrophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole was prepared by reacting with tert.butyl chloroacetate.
Yield: 80% of theory
C 45 H 51 N 3 O 5 (713.92)
Mass spectrum: (M + H) + = 714
b. 2- (2-Amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole 2- (5-tert-butoxy with Raney nickel as in Example 6 Prepared by catalytic hydrogenation of carbonylmethyloxy-2-nitrophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole.
Yield: 52% of theory
C 45 H 53 N 3 O 3 (683.94)
Mass spectrum: (M + H) + = 684
c. 2- (2-Amino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
125 mg (0.18 mmol) of 2- (2-amino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole was dissolved in 10 ml of acetonitrile, and 110 mg (0.73 mmol) of sodium iodide. ) And 80 mg (0.73 mmol) of trimethylsilane in succession. The mixture is stirred at 40 ° C. for 5 hours. The solvent is then removed in vacuo. The residue is stirred twice with petroleum ether, filtered off with suction and dried in vacuo.
Yield: 100 mg (0.16 mol, 87% of theory)
Melting point:> 295 ° C (decomposition)
C 41 H 45 N 3 O 3 (627.83)
Mass spectrum: (M + H) + = 628
Example 20
2- (2-Acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
a. 2-(2-アセチルアミノ-5-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2-(2-アセチルアミノ-5-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール（実施例19b）350mg（0.51ミリモル）をジクロロメタン10mlに溶解し、N-エチル-ジイソプロピルアミン0.17ml（0.95ミリモル）及び無水酢酸57μl（0.6ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で３時間撹拌する。次いで飽和炭酸水素ナトリウム溶液を添加し、その混合物を周囲温度で15分間撹拌する。次いでその反応溶液をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（酢酸エチル／石油エーテル=1:1）。
収量: 150 mg (0.2 ミリモル, 理論値の40 % )
C47H55N3O4 (725.98)
質量スペクトル: (M+H)+ = 726
b. 2-(2-アセチルアミノ-5-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例3eと同様にしてジクロロメタン中で2-(2-アセチルアミノ-5-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾールをトリフルオロ酢酸と反応させることにより調製した。
収率: 理論値の87 %
融点: 179℃
C43H47N3O4 (669.87)
質量スペクトル: (M+H)+ = 670
実施例21
2-(5-カルボキシメチルオキシ-2-トリフルオロアセチルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2- (2-acetylamino-5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
350 mg (0.51 mmol) of 2- (2-acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (Example 19b) was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and N-ethyl- Combine with 0.17 ml (0.95 mmol) of diisopropylamine and 57 μl (0.6 mmol) of acetic anhydride. The mixture is stirred at ambient temperature for 3 hours. Saturated sodium bicarbonate solution is then added and the mixture is stirred for 15 minutes at ambient temperature. The reaction solution is then extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried with sodium sulphate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (ethyl acetate / petroleum ether = 1: 1).
Yield: 150 mg (0.2 mmol, 40% of theory)
C 47 H 55 N 3 O 4 (725.98)
Mass spectrum: (M + H) + = 726
b. 2- (2-acetylamino-5-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole 2- (2-acetylamino-5 in dichloromethane as in Example 3e Prepared by reacting -tert-butoxycarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid.
Yield: 87% of theory
Melting point: 179 ° C
C 43 H 47 N 3 O 4 (669.87)
Mass spectrum: (M + H) + = 670
Example 21
2- (5-Carboxymethyloxy-2-trifluoroacetylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
実施例20cと同様にしてジクロロメタン中で2-(5-tert-ブトキシカルボニルメチルオキシ-2-トリフルオロアセチルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾールをトリフルオロ酢酸と反応させることにより調製した。
収率: 理論値の99 %
融点: 168-172℃
C43H44F3N3O4 (723.84)
質量スペクトル: (M+H)+ = 724
実施例22
2-(3-カルボキシメチルカルボニルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
Reaction of 2- (5-tert-butoxycarbonylmethyloxy-2-trifluoroacetylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole with trifluoroacetic acid in dichloromethane as in Example 20c It was prepared by letting.
Yield: 99% of theory
Melting point: 168-172 ℃
C 43 H 44 F 3 N 3 O 4 (723.84)
Mass spectrum: (M + H) + = 724
Example 22
2- (3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
a. 2-(3-エチルオキシカルボニルメチルカルボニルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例1aと同様にしてジクロロメタン中で2-(3-アミノフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール (実施例14と同様にして調製した) をエチルマロネートクロリド及びトリエチルアミンと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の83 %
C44H49N3O3 (667.90)
質量スペクトル: (M+H)+ = 668
b. 2-(3-カルボキシメチルカルボニルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例16と同様にしてTHF中で2-(3-エチルオキシカルボニルメチルカルボニルアミノ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾールを水酸化ナトリウム溶液でケン化することにより調製した。
収率: (理論値の86 % )
融点: 210-215℃
C42H45N3O3 (639.85)
質量スペクトル: (M+H)+ = 640
実施例23
2-〔3-(1H-テトラゾール-5-イルメチルカルボニルアミノ)-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2- (3-ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole 2- (3-aminophenyl) -1-in dichloromethane as in Example 1a Dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared as in Example 14) was prepared by reacting with ethyl malonate chloride and triethylamine.
Yield: 83% of theory
C 44 H 49 N 3 O 3 (667.90)
Mass spectrum: (M + H) + = 668
b. 2- (3-Carboxymethylcarbonylamino-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole 2- (3-ethyloxycarbonylmethylcarbonylamino-phenyl in THF as in Example 16. ) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole was prepared by saponification with sodium hydroxide solution.
Yield: (86% of theory)
Melting point: 210-215 ℃
C 42 H 45 N 3 O 3 (639.85)
Mass spectrum: (M + H) + = 640
Example 23
2- [3- (1H-tetrazol-5-ylmethylcarbonylamino) -phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
2-(3-アミノフェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール（実施例14と同様にして調製した）0.16g（0.29ミリモル）、1H-テトラゾール-5-イル酢酸37mg（0.29ミリモル）及びN-メチルモルホリン0.19ml（1.73ミリモル）をジクロロメタン20mlに溶解し、-10℃でプロパンホスホン酸シクロ酸無水物溶液（酢酸エチル中50重量％）0.34ml（0.58ミリモル）と合わせる。その反応溶液を周囲温度に温め、15時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣を酢酸エチルに吸収させる。それを飽和炭酸水素ナトリウム溶液、1N塩酸及び飽和食塩溶液で洗浄する。次いでそれを蒸発、乾燥させる。残渣をエーテルとともに撹拌し、吸引濾過し、真空で乾燥させる。
収量: 0.11 g (理論値の57 % )
融点: 200℃
C42H45N7O (663.87)
質量スペクトル: (M+H)+ = 664
実施例24
2-〔4-(3-メチルアミノカルボニル-プロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2- (3-Aminophenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared in the same manner as in Example 14) 0.16 g (0.29 mmol), 1H-tetrazol-5-ylacetic acid 37 mg (0.29 Mmol) and 0.19 ml (1.73 mmol) of N-methylmorpholine are dissolved in 20 ml of dichloromethane and combined with 0.34 ml (0.58 mmol) of propanephosphonic acid cycloanhydride solution (50 wt% in ethyl acetate) at −10 ° C. The reaction solution is warmed to ambient temperature and stirred for 15 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in ethyl acetate. It is washed with saturated sodium bicarbonate solution, 1N hydrochloric acid and saturated saline solution. It is then evaporated and dried. The residue is stirred with ether, filtered off with suction and dried in vacuo.
Yield: 0.11 g (57% of theory)
Melting point: 200 ℃
C 42 H 45 N 7 O (663.87)
Mass spectrum: (M + H) + = 664
Example 24
2- [4- (3-Methylaminocarbonyl-propyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
2-〔4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール（実施例14.2）0.3g（0.45ミリモル）をDMF10mlに溶解し、TBTU0.18g（0.55ミリモル）、トリエチルアミン0.22ml（1.6ミリモル）及びメチルアミン塩酸塩30mg（0.45ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いで酢酸エチルを添加し、その混合物を水酸化ナトリウム溶液及び飽和食塩溶液で洗浄する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発により濃縮する。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール=90:10→84:16）。
収量: 0.18 g (0.3 ミリモル, 理論値の58 % )
C45H53N3O3 (683.94)
質量スペクトル: (M+H)+ = 684
実施例25
2-(3-アミノカルボニルメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
0.3 g (0.45 mmol) of 2- [4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (Example 14.2) was dissolved in 10 ml of DMF. Combine with .18 g (0.55 mmol), 0.22 ml (1.6 mmol) triethylamine and 30 mg (0.45 mmol) methylamine hydrochloride. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. Ethyl acetate is then added and the mixture is washed with sodium hydroxide solution and saturated saline solution. The organic phase is dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 90: 10 → 84: 16).
Yield: 0.18 g (0.3 mmol, 58% of theory)
C 45 H 53 N 3 O 3 (683.94)
Mass spectrum: (M + H) + = 684
Example 25
2- (3-Aminocarbonylmethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
実施例24と同様にしてTHF中で2-(3-カルボキシメチルオキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール (実施例14.1) をジオキサン中0.5Mのアンモニア溶液及びTBTUと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の31 %
C41H45N3O2 (611.84)
質量スペクトル: (M+H)+ = 612
実施例26
2-〔4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-6-フルオロ-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
As in Example 24, 2- (3-carboxymethyloxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (Example 14.1) was combined with 0.5 M ammonia solution in dioxane and TBTU in THF. It was prepared by reacting.
Yield: 31% of theory
C 41 H 45 N 3 O 2 (611.84)
Mass spectrum: (M + H) + = 612
Example 26
2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-6-fluoro-5-phenyl-benzimidazole
a. 5-ブロモ-2-デヒドロアビエチルアミノ-4-フルオロアニリン
実施例1bと同様にしてDMF中で1-ブロモ-2,4-ジフルオロ-5-ニトロベンゼン [J.Amer.Chem.Soc. 78 (1956) 2593-2596に従って調製した] をジヒドロアビエチルアミン及び炭酸カリウムと反応させ、続いて酢酸エチル中でラネーニッケルによる接触水素化により調製した。
収率: 理論値の64 %
C26H34BrFN2 (473.48)
質量スペクトル: (M+H)+ = 475, 473
b. 5-ブロモ-1-デヒドロアビエチル-2-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-6-フルオロ-ベンゾイミダゾール
実施例1cと同様にしてDMF中で5-ブロモ-2-デヒドロアビエチルアミノ-4-フルオロアニリン及び4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-メトキシ-ベンズアルデヒドから調製した。
収率: 理論値の64 %
C40H48BrFN2O4 (719.74)
質量スペクトル: (M+H)+ = 721, 719
5-bromo-2-dehydroabiethylamino-4-fluoroaniline 1-bromo-2,4-difluoro-5-nitrobenzene [J. Amer. Chem. Soc. 78 in DMF as in Example 1b] (1956) prepared according to 2593-2596] was reacted with dihydroabiethylamine and potassium carbonate, followed by catalytic hydrogenation with Raney nickel in ethyl acetate.
Yield: 64% of theory
C 26 H 34 BrFN 2 (473.48)
Mass spectrum: (M + H) + = 475, 473
b. 5-Bromo-1-dehydroabiethyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -6-fluoro-benzimidazole 5 in DMF as in Example 1c Prepared from -bromo-2-dehydroabiethylamino-4-fluoroaniline and 4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-benzaldehyde.
Yield: 64% of theory
C 40 H 48 BrFN 2 O 4 (719.74)
Mass spectrum: (M + H) + = 721, 719
c. 2-[4-(3-エトキシカルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-デヒドロアビエチル-6-フルオロ-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例3dと同様にして水／ジオキサン中で5-ブロモ-1-デヒドロアビエチル-2-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-6-フルオロ-ベンゾイミダゾールをベンゼンホウ酸、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) 及び炭酸カリウムと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の17 %
C46H53FN2O4 (716.95)
質量スペクトル: (M+H)+ = 717
d. 2-[4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-デヒドロアビエチル-6-フルオロ-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例16と同様にしてTHF/メタノール(5:2)中で2-[4-(3-エトキシカルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-デヒドロアビエチル-6-フルオロ-5-フェニル-ベンゾイミダゾールを水酸化ナトリウム溶液でケン化することにより調製した。
収率: 理論値の94 %
C44H49FN2O4 (688.89)
質量スペクトル: (M+H)+ = 689
実施例27
2-〔4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-6-メトキシ-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
c. 2- [4- (3-Ethoxycarboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-6-fluoro-5-phenyl-benzimidazole in water / dioxane as in Example 3d 5-bromo-1-dehydroabiethyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -6-fluoro-benzimidazole with benzeneboric acid, tetrakis- (triphenylphosphine) -Prepared by reaction with palladium (0) and potassium carbonate.
Yield: 17% of theory
C 46 H 53 FN 2 O 4 (716.95)
Mass spectrum: (M + H) + = 717
d. 2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-6-fluoro-5-phenyl-benzimidazole THF / methanol (5 : 2) Saponification of 2- [4- (3-Ethoxycarboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-6-fluoro-5-phenyl-benzimidazole with sodium hydroxide solution It was prepared by doing.
Yield: 94% of theory
C 44 H 49 FN 2 O 4 (688.89)
Mass spectrum: (M + H) + = 689
Example 27
2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole
a. 1-ブロモ-2-デヒドロアビエチルアミノ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼン
ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中30重量％）0.45g（2.5ミリモル）をメタノール30ml中の1-ブロモ-2-デヒドロアビエチルアミノ-2-フルオロ-5-ニトロベンゼン（実施例26aと同様にして調製した）1.2g（2.4ミリモル）の溶液に５分以内に滴下して添加する。その混合物を周囲温度で18時間撹拌し、ナトリウムメトキシド溶液（メタノール中30重量％）更に0.45g（2.5ミリモル）を添加し、その混合物を2.5時間還流する。次いでその反応溶液を還流温度でメタノール600mlで希釈し、更に1.5時間加熱する。その反応溶液を周囲温度に冷却し、溶媒を真空で除き、残渣を水で数回すり砕き、吸引濾過により鮮やかに除去する。
収量: 1.22 g (理論値の98% )
C27H35BrN2O3 (515.50)
質量スペクトル: (M+H)+ = 517, 515
b. 5-ブロモ-1-デヒドロアビエチル-2-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-6-メトキシ-ベンゾイミダゾール
実施例12a及び12bと同様にしてメタノール中のラネーニッケルによる1-ブロモ-2-デヒドロアビエチルアミノ-2-メトキシ-5-ニトロベンゼンの接触水素化、続いてDMF中の4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-メトキシ-ベンズアルデヒドとの反応により調製した。
収率: 理論値の28 %
C41H51BrN2O5 (731.78)
質量スペクトル: (M+H)+ = 733, 731
a. 1-Bromo-2-dehydroabietylamino-2-methoxy-5-nitrobenzene sodium methoxide solution (30 wt% in methanol) 0.45 g (2.5 mmol) in 1 ml of methanol in 30 ml of methanol To a solution of 1.2 g (2.4 mmol) of ethylamino-2-fluoro-5-nitrobenzene (prepared as in Example 26a) is added dropwise within 5 minutes. The mixture is stirred for 18 hours at ambient temperature, a further 0.45 g (2.5 mmol) of sodium methoxide solution (30% by weight in methanol) is added and the mixture is refluxed for 2.5 hours. The reaction solution is then diluted with 600 ml of methanol at reflux temperature and heated for a further 1.5 hours. The reaction solution is cooled to ambient temperature, the solvent is eliminated in vacuo, the residue is triturated several times with water and removed vigorously by suction filtration.
Yield: 1.22 g (98% of theory)
C 27 H 35 BrN 2 O 3 (515.50)
Mass spectrum: (M + H) + = 517, 515
b. 5-Bromo-1-dehydroabiethyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -6-methoxy-benzimidazole in methanol as in Examples 12a and 12b Catalytic hydrogenation of 1-bromo-2-dehydroabiethylamino-2-methoxy-5-nitrobenzene with Raney nickel followed by reaction with 4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-benzaldehyde in DMF It was prepared by.
Yield: 28% of theory
C 41 H 51 BrN 2 O 5 (731.78)
Mass spectrum: (M + H) + = 733, 731
c. 2-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-デヒドロアビエチル-6-メトキシ-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例26cと同様にして水／ジオキサン中で5-ブロモ-1-デヒドロアビエチル-2-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-6-メトキシ-ベンゾイミダゾールをベンゼンホウ酸、テトラキス-(トリフェニルホスフィン)-パラジウム(0) 及び炭酸カリウムと反応させることにより調製した。
収率: 理論値の51 %
C47H56N2O5 (728.98)
質量スペクトル: (M+H)+ = 729
d. 2-[4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-デヒドロアビエチル-6-メトキシ-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例26dと同様にしてTHF/メタノール(2:1)中で2-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル]-1-デヒドロアビエチル-6-メトキシ-5-フェニル-ベンゾイミダゾールを水酸化ナトリウム溶液でケン化することにより調製した。
収率: 理論値の95 %
C45H52N2O5 (700.93)
質量スペクトル: (M+H)+ = 701
実施例28
2-〔4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-(トランス-2-フェニルエテニル)-ベンゾイミダゾール
c. 2- [4- (3-Ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole in water / dioxane as in Example 26c 5-bromo-1-dehydroabiethyl-2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -6-methoxy-benzimidazole with benzeneboric acid, tetrakis- (triphenylphosphine) -Prepared by reaction with palladium (0) and potassium carbonate.
Yield: 51% of theory
C 47 H 56 N 2 O 5 (728.98)
Mass spectrum: (M + H) + = 729
d. 2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole THF / methanol (2 ) Saponification of 2- [4- (3-Ethoxycarbonylpropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-6-methoxy-5-phenyl-benzimidazole with sodium hydroxide solution in 1) It was prepared by doing.
Yield: 95% of theory
C 45 H 52 N 2 O 5 (700.93)
Mass spectrum: (M + H) + = 701
Example 28
2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5- (trans-2-phenylethenyl) -benzimidazole
3-ジヒドロアビエチルアミノ-3-ニトロスチルベン（例IV.15）181mg（0.36ミリモル）及び1,1-ジエチル-4,4'-ビピリジニウムジブロミド6.6mg（0.017ミリモル）をジクロロメタン2.5ml及び水0.3mlに溶解し、窒素雰囲気下で激しく撹拌しながら水1.3ml中の亜ジチオン酸ナトリウム279mg（1.6ミリモル）及び炭酸カリウム246mg（1.8ミリモル）の溶液と合わせる。その反応混合物を30℃で15時間にわたって激しく撹拌する。次いでジクロロメタン及び水を添加し、その混合物をジクロロメタンで抽出する。合わせた有機相を硫酸マグネシウムで乾燥させる。溶媒を真空で除く。こうして得られた粗生成物を実施例1cと同様にしてDMF中で4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシベンズアルデヒドと反応させる。
収量: 99 mg (理論値の39% )
融点: 59-72℃
C46H52N2O4 (696.94)
質量スペクトル: (M+H)+ = 697
実施例28と同様にして、例Ｉ〜XIXに記載された出発物質を使用して下記の化合物を得る。
実施例28.1
2-〔4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-(フラン-3-イル)-ベンゾイミダゾール
3-Dihydroabiethylamino-3-nitrostilbene (Example IV.15) 181 mg (0.36 mmol) and 1,1-diethyl-4,4′-bipyridinium dibromide 6.6 mg (0.017 mmol) Dissolve in ml and combine with a solution of 279 mg (1.6 mmol) sodium dithionite and 246 mg (1.8 mmol) potassium carbonate in 1.3 ml water with vigorous stirring under a nitrogen atmosphere. The reaction mixture is stirred vigorously at 30 ° C. for 15 hours. Then dichloromethane and water are added and the mixture is extracted with dichloromethane. The combined organic phases are dried with magnesium sulfate. Remove the solvent in vacuo. The crude product thus obtained is reacted with 4- (3-carboxypropyloxy) -2-methoxybenzaldehyde in DMF as in Example 1c.
Yield: 99 mg (39% of theory)
Melting point: 59-72 ℃
C 46 H 52 N 2 O 4 (696.94)
Mass spectrum: (M + H) + = 697
Analogously to Example 28, using the starting materials described in Examples I-XIX, the following compounds are obtained:
Example 28.1
2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5- (furan-3-yl) -benzimidazole
C42H48N2O5 (660.86)
質量スペクトル: (M+H)+ = 661
Rf 値: 0.62 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
実施例28.2
2-〔4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-(5-クロロチオフェン-2-イル)-ベンゾイミダゾール
C 42 H 48 N 2 O 5 (660.86)
Mass spectrum: (M + H) + = 661
R f value: 0.62 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
Example 28.2
2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5- (5-chlorothiophen-2-yl) -benzimidazole
C42H47ClN2O4S (711.37)
質量スペクトル: (M+H)+ = 713, 711
Rf 値: 0.68 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
実施例29
2-〔4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-エトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
C 42 H 47 ClN 2 O 4 S (711.37)
Mass spectrum: (M + H) + = 713, 711
R f value: 0.68 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
Example 29
2- [4- (3-carboxypropyloxy) -2-ethoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
a. 2-〔4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-エトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2-〔4-(3-エトキシカルボニル-プロピルオキシ)-2-ヒドロキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール（実施例４と同様にして調製した）150mg（0.22ミリモル）をDMF2mlに溶解し、ヨウ化エチル21μl（0.26ミリモル）及び炭酸カリウム72mg（0.52ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で15時間撹拌する。次いで溶媒を真空で除き、残渣をジクロロメタン／水に吸収させる。それをジクロロメタンで抽出する。合わせた有機抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させる。次いで残渣を蒸発、乾燥させる。
収量: 70 mg (理論値の45% )
C47H56N2O4 (712.98)
質量スペクトル: (M+H)+ = 713
b. 2-[4-(3-カルボキシプロピルオキシ)-2-エトキシ-フェニル]-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
実施例16と同様にしてTHF/エタノール/水(8:8:1)中で2-[4-(3-エトキシカルボニルプロピルオキシ)-2-エトキシ-フェニル]-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾールを水酸化リチウムでケン化することにより調製した。
C45H52N2O4 (684.93)
質量スペクトル: (M+H)+ = 685
実施例30
2-〔4-(3-カルボキシプロピルアミノ)-2-メトキシ-フェニル〕-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール
2- [4- (3-Ethoxycarbonylpropyloxy) -2-ethoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
150 mg (0.22 mmol) of 2- [4- (3-ethoxycarbonyl-propyloxy) -2-hydroxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared as in Example 4) Is dissolved in 2 ml DMF and combined with 21 μl (0.26 mmol) ethyl iodide and 72 mg (0.52 mmol) potassium carbonate. The mixture is stirred at ambient temperature for 15 hours. The solvent is then removed in vacuo and the residue is taken up in dichloromethane / water. It is extracted with dichloromethane. The combined organic extracts are dried with magnesium sulfate. The residue is then evaporated to dryness.
Yield: 70 mg (45% of theory)
C 47 H 56 N 2 O 4 (712.98)
Mass spectrum: (M + H) + = 713
b. 2- [4- (3-Carboxypropyloxy) -2-ethoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole THF / ethanol / water (8: 8 as in Example 16) : 1) prepared by saponification of 2- [4- (3-ethoxycarbonylpropyloxy) -2-ethoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole with lithium hydroxide .
C 45 H 52 N 2 O 4 (684.93)
Mass spectrum: (M + H) + = 685
Example 30
2- [4- (3-Carboxypropylamino) -2-methoxy-phenyl] -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole
2-(4-アミノ-2-メトキシ-フェニル)-1-デヒドロアビエチル-5-フェニル-ベンゾイミダゾール（実施例４と同様にして調製した）270mg（0.46ミリモル）を窒素雰囲気下でジクロロエタン5mlに溶解し、3-カルボキシプロピオンアルデヒド水溶液0.29ml（0.46ミリモル）及びナトリウムトリアセトキシホウ水素化物412mg（1.8ミリモル）と合わせる。その混合物を周囲温度で４時間撹拌し、次いで溶媒を真空で除く。残渣を水／ジクロロメタンに吸収させ、ジクロロメタンで抽出する。合わせた抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発、乾燥させる。残渣をシリカゲルでクロマトグラフィーにかける（ジクロロメタン／メタノール=100:0→80:20）。
収量: 11 mg (理論値の4% )
C44H51N3O3 (669.91)
質量スペクトル: (M+H)+ = 670 Rf 値: 0.41 (シリカゲル, ジクロロメタン/メタノール = 9:1)
270 mg (0.46 mmol) of 2- (4-amino-2-methoxy-phenyl) -1-dehydroabiethyl-5-phenyl-benzimidazole (prepared as in Example 4) was dissolved in 5 ml of dichloroethane under a nitrogen atmosphere. Dissolve and combine with 0.29 ml (0.46 mmol) 3-carboxypropionaldehyde aqueous solution and 412 mg (1.8 mmol) sodium triacetoxyborohydride. The mixture is stirred for 4 hours at ambient temperature and then the solvent is eliminated in vacuo. The residue is taken up in water / dichloromethane and extracted with dichloromethane. The combined extracts are dried over magnesium sulfate and evaporated to dryness. The residue is chromatographed on silica gel (dichloromethane / methanol = 100: 0 → 80: 20).
Yield: 11 mg (4% of theory)
C 44 H 51 N 3 O 3 (669.91)
Mass spectrum: (M + H) + = 670 R f value: 0.41 (silica gel, dichloromethane / methanol = 9: 1)
実施例31
グルカゴン結合アッセイ
グルカゴン受容体への本発明の式Ｉの化合物の結合を組換えヒトグルカゴン受容体を含む膜フラクションからの放射能標識グルカゴンの置換に基づく置換結合アッセイで測定した。
ヒトグルカゴン受容体をコードするcDNAを発現ベクターpcDNA3.1（インビトロゲン）にクローン化した。BHK-21細胞（ベビーハムスター腎臓C-13細胞、ATCC）をこの構築物でトランスフェクトし、安定な細胞クローンをG-418（ギブコ）による処理により選択し、分離した。
組換えヒトグルカゴン受容体を含む膜フラクションを下記の工程によりこのクローンから調製した：集密まで増殖している細胞を0.05％のEDTAを含む氷冷PBS緩衝液（ギブコ）を使用して脱着し、懸濁させた。遠心分離後に、ペレットを緩衝液（10mMトリス/HCl、pH 7.2; 0.01mM PMSF（フェニルメチルスルホニルフルオリド））中で懸濁させ、４℃で90分間インキュベートした。溶解産物をホモジナイザー（ドウンス）で処理した後、細胞核及びその他の細胞成分を500gで10分間遠心分離することにより分離した。次いで上澄みを100.000gで35分間遠心分離して膜をペレットにした。沈殿した膜をインキュベーション緩衝液（50mMトリス/HCl、pH 7.2; 100mM NaCl; 5mM MgCl2; 1mM EDTA; 0.2％BSA（ウシ血清アルブミン））中で懸濁させ、アリコートにし、-80℃で貯蔵した。
Example 31
Glucagon binding assay Binding of the compounds of Formula I of the present invention to the glucagon receptor was measured in a displacement binding assay based on displacement of radiolabeled glucagon from a membrane fraction containing recombinant human glucagon receptor.
The cDNA encoding the human glucagon receptor was cloned into the expression vector pcDNA3.1 (Invitrogen). BHK-21 cells (baby hamster kidney C-13 cells, ATCC) were transfected with this construct, and stable cell clones were selected and separated by treatment with G-418 (Gibco).
A membrane fraction containing recombinant human glucagon receptor was prepared from this clone by the following steps: Cells growing to confluence were detached using ice-cold PBS buffer (Gibco) containing 0.05% EDTA. And suspended. After centrifugation, the pellet was suspended in buffer (10 mM Tris / HCl, pH 7.2; 0.01 mM PMSF (phenylmethylsulfonyl fluoride)) and incubated at 4 ° C. for 90 minutes. The lysate was treated with a homogenizer (dose), and then cell nuclei and other cell components were separated by centrifugation at 500 g for 10 minutes. The supernatant was then centrifuged at 100.000 g for 35 minutes to pellet the membrane. The precipitated membrane was suspended in incubation buffer (50 mM Tris / HCl, pH 7.2; 100 mM NaCl; 5 mM MgCl 2; 1 mM EDTA; 0.2% BSA (bovine serum albumin)), aliquoted and stored at −80 ° C.
膜フラクション20μg、125I-グルカゴン（アメーシャム・ファーマシア）50.00cpm及び或る濃度の試験物質を60分間にわたって20℃でミクロタイタプレート（オプチプレート、パッカード・インストルメンツ）中でインキュベーション緩衝液中100μlの容積でインキュベートすることにより、グルカゴンの置換を測定した。結合された放射性リガンドをマルチスクリーン真空濾過系（ミリポア）でGC/Bフィルター（パッカード）を使用して濾過そして洗浄により遊離リガンドから分離した。トップカウントシンチレーションカウンター（パッカード）を使用して測定を行なった。１μMの未標識グルカゴン（ウェールGmbH）の存在下の結合を非特性と定義した。試験物質の存在下の結合活性の％を測定するようにデータを分析した。結果を％CTLとして計算した。実施例１〜27にリストした化合物は10μMの試験物質濃度で92％CTL以下の値を生じた。
本発明のグルカゴン受容体アンタゴニストは経口経路、経皮経路、吸入経路又は非経口経路により投与し得る。本発明の化合物は通常の製剤、例えば、実質的に不活性医薬担体及び有効用量の活性物質からなる組成物、例えば、錠剤、被覆錠剤、カプセル、ロゼンジ、粉末、溶液、懸濁液、エマルション、シロップ、座薬、経皮系等中に活性成分として存在する。本発明の化合物の有効用量は経口投与について１〜100、好ましくは１〜50、最も好ましくは5-30mg/投薬であり、また静脈内又は筋肉内投与について0.001〜50、好ましくは0.1〜10mg/投薬である。吸入について、本発明によれば、0.01〜1.0、好ましくは0.1〜0.5％の活性物質を含む溶液が好適である。吸入による投与について、粉末の使用が好ましい。また、本発明の化合物を、好ましくは生理食塩水又は栄養食塩溶液中の、注入用の溶液として使用することが可能である。
本発明の化合物はそれら自体で、又は必要によりまたその他の薬理学上活性な物質と連係して、本発明のその他の活性物質と連係して使用されてもよい。好適な製剤として、例えば、錠剤、カプセル、座薬、溶液、エリキシル剤、エマルション又は分散性粉末が挙げられる。好適な錠剤は、例えば、一種以上の活性物質を既知の賦形剤、例えば、不活性希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又はラクトース、崩壊剤、例えば、トウモロコシ澱粉又はアルギン酸、結合剤、例えば、澱粉又はゼラチン、滑剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム又はタルク及び／又は放出を遅延するための薬剤、例えば、カルボキシメチルセルロース、セルロースアセテートフタレート、又はポリ酢酸ビニルと混合することにより得られてもよい。錠剤はまた数層を含んでもよい。
Membrane fraction 20 μg, 125 I-glucagon (Amersham Pharmacia) 50.00 cpm and a certain concentration of test substance in microtiter plate (Optiplate, Packard Instruments) in incubation buffer at 20 ° C. for 60 minutes in a volume of 100 μl Glucagon displacement was measured by incubation with. Bound radioligand was separated from free ligand by filtration and washing using a GC / B filter (Packard) in a multi-screen vacuum filtration system (Millipore). Measurements were made using a top count scintillation counter (Packard). Binding in the presence of 1 μM unlabeled glucagon (Wale GmbH) was defined as non-characteristic. Data was analyzed to determine the percent of binding activity in the presence of test substance. Results were calculated as% CTL. The compounds listed in Examples 1-27 produced values below 92% CTL at a test substance concentration of 10 μM.
The glucagon receptor antagonists of the present invention can be administered by oral, transdermal, inhalation or parenteral routes. The compounds of the present invention can be prepared in conventional formulations, for example, compositions comprising a substantially inert pharmaceutical carrier and an effective dose of an active substance, such as tablets, coated tablets, capsules, lozenges, powders, solutions, suspensions, emulsions, It exists as an active ingredient in syrups, suppositories, transdermal systems and the like. Effective doses of the compounds of the invention are 1-100, preferably 1-50, most preferably 5-30 mg / dose for oral administration, and 0.001-50, preferably 0.1-10 mg / dose for intravenous or intramuscular administration. Dosing. For inhalation, according to the invention, solutions containing 0.01-1.0, preferably 0.1-0.5% active substance are suitable. For administration by inhalation, the use of a powder is preferred. The compounds of the invention can also be used as solutions for injection, preferably in physiological saline or nutrient saline solutions.
The compounds of the present invention may be used in conjunction with other active substances of the invention by themselves or, optionally, in conjunction with other pharmacologically active substances. Suitable formulations include, for example, tablets, capsules, suppositories, solutions, elixirs, emulsions or dispersible powders. Suitable tablets are, for example, one or more active substances known excipients, such as inert diluents such as calcium carbonate, calcium phosphate or lactose, disintegrants such as corn starch or alginic acid, binders such as It may be obtained by mixing with starch or gelatin, lubricants such as magnesium stearate or talc and / or agents for delaying release such as carboxymethylcellulose, cellulose acetate phthalate, or polyvinyl acetate. The tablet may also contain several layers.
被覆錠剤は錠剤と同様にして製造されたコアーを錠剤被覆に通常使用される物質、例えば、コリドンもしくはセラック、アラビアゴム、タルク、二酸化チタン又は糖で被覆することにより調製されてもよい。遅延放出を得、又は不適合性を防止するために、コアーはまた幾つかの層からなってもよい。同様に、錠剤被覆物は、おそらく錠剤について上記された賦形剤を使用して、遅延放出を得るための幾つかの層からなってもよい。
本発明の活性物質又はその組み合わせを含むシロップ又はエリキシル剤は更に甘味料、例えば、サッカリン、シクラメート、グリセロール又は糖及び風味増進剤、例えば、風味料、例えば、バニリン又はオレンジエキスを含んでもよい。それらはまた懸濁アジュバント又は増粘剤、例えば、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、湿潤剤、例えば、脂肪アルコールとエチレンオキサイドの縮合生成物、又はp-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤を含んでもよい。
注射用の溶液は通常の方法で、例えば、p-ヒドロキシベンゾエートの如き防腐剤、又はエチレンジアミンテトラ酢酸のアルカリ金属塩の如き安定剤の添加により調製され、注射バイアル又はアンプルに移される。
一種以上の活性物質又は活性物質の組み合わせを含むカプセルは、例えば、活性物質を不活性担体、例えば、ラクトース又はソルビトールと混合し、それらをゼラチンカプセルに詰めることにより調製されてもよい。
好適な座薬は、例えば、この目的に用意された担体、例えば、中性脂肪又はポリエチレングリコールもしくはその誘導体と混合することによりつくられてもよい。
毎日の治療有効用量は成人について１〜800mg、好ましくは10-300mgである。
以下の実施例は本発明の範囲を限定しないで本発明を説明する。
Coated tablets may be prepared by coating a core produced in the same manner as tablets with materials commonly used for tablet coating, such as Kollidon or shellac, gum arabic, talc, titanium dioxide or sugar. In order to obtain delayed release or prevent incompatibility, the core may also consist of several layers. Similarly, a tablet coating may consist of several layers to obtain a delayed release, possibly using the excipients described above for tablets.
A syrup or elixir containing the active substance of the present invention or a combination thereof may further contain a sweetening agent, for example saccharin, cyclamate, glycerol or sugar, and a flavor enhancer, for example a flavoring agent, for example vanillin or orange extract. They may also contain suspension adjuvants or thickeners such as sodium carboxymethylcellulose, wetting agents such as condensation products of fatty alcohols and ethylene oxide, or preservatives such as p-hydroxybenzoates.
Injectable solutions are prepared in the usual manner, eg by the addition of a preservative such as p-hydroxybenzoate or a stabilizer such as an alkali metal salt of ethylenediaminetetraacetic acid and transferred to an injection vial or ampoule.
Capsules containing one or more active substances or combinations of active substances may be prepared, for example, by mixing the active substances with an inert carrier such as lactose or sorbitol and packing them into gelatin capsules.
Suitable suppositories may be made, for example, by mixing with carriers provided for this purpose, such as neutral fats or polyethylene glycols or derivatives thereof.
The daily therapeutically effective dose is 1-800 mg, preferably 10-300 mg for adults.
The following examples illustrate the invention without limiting the scope of the invention.
医薬製剤の実施例
A) 錠剤 錠剤当り
式Ｉの活性物質 100mg
ラクトース 140mg
トウモロコシ澱粉 240mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ステアリン酸マグネシウム 5mg
500mg
微粉砕された活性物質、ラクトース及びトウモロコシ澱粉の一部を一緒に混合する。その混合物を篩分け、次いで水中ポリビニルピロリドンの溶液で湿らせ、混錬し、湿式造粒し、乾燥させる。グラニュール、残りのトウモロコシ澱粉及びステアリン酸マグネシウムを篩分け、一緒に混合する。その混合物を圧縮して好適な形状及びサイズの錠剤を製造する。
B) 錠剤 錠剤当り
式IAの活性物質 80mg
トウモロコシ澱粉 190mg
ラクトース 55mg
微結晶性セルロース 35mg
ポリビニルピロリドン 15mg
ナトリウム-カルボキシメチル澱粉23mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
400mg
微粉砕された活性物質、トウモロコシ澱粉の一部、ラクトース、微結晶性セルロース及びポリビニルピロリドンを一緒に混合し、その混合物を篩分け、残りのトウモロコシ澱粉及び水で処理してグラニュールを生成し、これを乾燥させ、篩分ける。ナトリウム-カルボキシメチル澱粉及びステアリン酸マグネシウムを添加し、混合し、その混合物を圧縮して好適なサイズの錠剤を形成する。
Examples of pharmaceutical formulations
A) active substance of formula I per tablet 100mg
Lactose 140mg
Corn starch 240mg
Polyvinylpyrrolidone 15mg
Magnesium stearate 5mg
500mg
The finely divided active substance, lactose and a portion of corn starch are mixed together. The mixture is sieved and then wetted with a solution of polyvinylpyrrolidone in water, kneaded, wet granulated and dried. Sieve the granule, remaining corn starch and magnesium stearate and mix together. The mixture is compressed to produce tablets of suitable shape and size.
B) per tablet tablet 80mg of active substance of formula IA
Corn starch 190mg
Lactose 55mg
Microcrystalline cellulose 35mg
Polyvinylpyrrolidone 15mg
Sodium-carboxymethyl starch 23mg
Magnesium stearate 2mg
400mg
The finely divided active substance, a portion of corn starch, lactose, microcrystalline cellulose and polyvinylpyrrolidone are mixed together, the mixture is sieved and treated with the remaining corn starch and water to produce granules; This is dried and sieved. Sodium-carboxymethyl starch and magnesium stearate are added and mixed, and the mixture is compressed to form tablets of suitable size.
C) 被覆錠剤 被覆錠剤当り
式IAの活性物質 5 mg
トウモロコシ澱粉 41.5mg
ラクトース 30 mg
ポリビニルピロリドン 3 mg
ステアリン酸マグネシウム 0.5mg
80 mg
活性物質、トウモロコシ澱粉、ラクトース及びポリビニルピロリドンを充分に混合し、水で湿らせる。湿った塊を1mmのメッシュサイズを有する篩に押しやり、約45℃で乾燥させ、次いでグラニュールを同篩に通す。ステアリン酸マグネシウムを混入した後、6mmの直径を有する凸形錠剤コアーを錠剤製造機中で圧縮する。こうして製造された錠剤コアーを既知の様式で実質的に糖及びタルクからなる被覆物で被覆する。仕上げた被覆錠剤をワックスで磨く。
D) カプセル カプセル当り
式IAの活性物質 50 mg
トウモロコシ澱粉 268.5mg
ステアリン酸マグネシウム 1.5mg
320 mg
物質及びトウモロコシ澱粉を混合し、水で湿らせる。湿った塊を篩分け、乾燥させる。乾燥グラニュールを篩分け、ステアリン酸マグネシウムと混合する。仕上げた混合物をサイズ１硬質ゼラチンカプセルに詰める。
C) the active substance 5 mg of coated tablets Coated tablets per formula IA
Corn starch 41.5mg
Lactose 30 mg
Polyvinylpyrrolidone 3 mg
Magnesium stearate 0.5mg
80 mg
The active substance, corn starch, lactose and polyvinylpyrrolidone are mixed thoroughly and moistened with water. The wet mass is pushed through a sieve having a 1 mm mesh size, dried at about 45 ° C., and then the granules are passed through the sieve. After incorporating the magnesium stearate, a convex tablet core with a diameter of 6 mm is compressed in a tablet making machine. The tablet core thus produced is coated in a known manner with a coating consisting essentially of sugar and talc. Polish the finished coated tablets with wax.
D) Active substance of formula IA per capsule 50 mg
Corn starch 268.5mg
Magnesium stearate 1.5mg
320 mg
Mix material and corn starch and wet with water. Sift the wet mass and dry. Sieve the dried granules and mix with magnesium stearate. The finished mixture is packed into size 1 hard gelatin capsules.
E) アンプル溶液
式IAの活性物質 50 mg
塩化ナトリウム 50 mg
注射用の水 5 ml
活性物質を水にそれ自体のpHで、又は必要によりpH 5.5-6.5で溶解し、塩化ナトリウムを添加してそれを等張にする。得られた溶液を濾過して発熱物質を除き、濾液を無菌条件下でアンプルに移し、次いでこれを滅菌し、融着によりシールする。アンプルは活性物質5mg、25mg及び50mgを含む。
F) 座薬
活性物質 50 mg
固形脂肪 1650 mg
1700 mg
硬質脂肪を融解する。40℃で粉砕された活性物質をその中に均一に分散させる。それを38℃に冷却し、わずかに冷却した座薬金型に注入する。
E) Ampoule solution formula IA active substance 50 mg
Sodium chloride 50 mg
5 ml water for injection
The active substance is dissolved in water at its own pH or optionally at pH 5.5-6.5 and sodium chloride is added to make it isotonic. The resulting solution is filtered to remove pyrogens and the filtrate is transferred to an ampoule under aseptic conditions which are then sterilized and sealed by fusion. Ampoules contain 5 mg, 25 mg and 50 mg of active substance.
F) Suppository active substance 50 mg
Solid fat 1650 mg
1700 mg
Thaw hard fat. The active substance ground at 40 ° C. is uniformly dispersed therein. It is cooled to 38 ° C. and poured into a slightly cooled suppository mold.
Claims (13)
R1は必要により置換されていてもよいC1-C6アルキル、C6-C10アリール又はC3-C8シクロアルキルを表し、その置換基はハロゲン、C6-C10アリール基、C3-C8シクロアルキル基及び式
R11、R12及びR13は夫々互に独立に水素もしくはハロゲン又はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキルもしくはC1-C6ハロアルコキシを表す）
の基からなる群から選ばれ、
R2は水素、C1-C6アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C2-C6アルケニル、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C2-C6アルケニル、カルボキシ又はシアノを表し、又はそのベンゾイミダゾールの４位、５位又は６位で必要により置換されていてもよいC6-C10アリール（これにC6-C10-アリール又は５員もしくは６員ヘテロアリールが縮合されていてもよい）、又は必要により置換されていてもよく、必要によりベンゾ縮合もしくはシクロヘキサノ縮合されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し、
その置換基はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10ハロアリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、５〜７員シクロアルキレンイミノ-C1-C6アルキル、モルホリノ-C1-C6アルキル、ピペラジノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ、C1-C6アルカノイルアミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノカルボニル、カルボキシ-C1-C6アルキル、カルボキシ-C1-C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ、ニトロからなる群から選ばれ、又は
そのベンゾイミダゾールの５位又は６位で式-CO-NR21R22のカルボキサミド基を表し、
R21及びR22は夫々互に独立に水素、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C4-C12アルカジエニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ-C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C3-C8シクロアルキル-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキルオキシ-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルカノイル-C1-C6アルキル、C5-C8シクロアルケニル-C1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C6アルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキルを表し、又は
基R21及びR22の一方は水素又はC1-C6アルキルを表し、かつ他方はC6-C10アリール-C1-C6アルキルを表し、
C6-C10アリールはベンゾ縮合された芳香族６員環又は一つ以上の置換基を有してもよく、その置換基はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、C6-C10アリール、チアジアゾリル、C6-C10アリールオキシ、ヒドロキシ-C6-C10アリールオキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル-C1-C6アルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノからなる群から選ばれ、またC1-C6アルキルはヒドロキシ基を有してもよく、又は
基R21及びR22の一方は水素又はC1-C6アルキルを表し、かつ他方は式
-(CH2)n-X-Het
（式中、
ｎは０又は１から６までの整数を表し、
ＸはCO又は単結合を表し、またｎが０以外である場合にはＯ、Ｓ又はNHを表してもよく、かつ
Hetは必要により置換されていてもよい５又は６員複素環基（これはニトロ又はジ-(C1-C6アルコキシ-C6-C10アリールにより置換されていてもよい)を表し、またCH2基はカルボニル基により置換されていてもよく、また-(CH2)n-はｎが０以外である場合にC1-C6-アルキルにより置換されていてもよい）
の基を表し、又は
R21及びR22は夫々の場合に、囲まれた窒素原子とともに、必要により置換されていてもよく、必要によりベンゾ縮合又はシクロヘキサノ縮合されていてもよい５〜７員複素環（１個又は２個のCH2基はＯ、Ｓ又はNR23により置換されていてもよく、R23は水素、C1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6-アルキル、C6-C10アリール、C1-C6アルコキシ-C1-C6アリール、又はジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アリールを表し、その必要によりベンゾ縮合されてもよい環は１個又は２個のC1-C6アルコキシ基を有してもよい）を形成し、
R3は式
A-(E)r-Y-(E)r-Z-
（式中、
Ａはテトラゾリル基、アミド基、メチルアミド基、アミジノ基もしくはヒドロキシアミジノ基又は式-COOR31（式中、R31は水素又はC1-C6アルキルを表す）の基を表し、かつ
Ｅは必要によりハロゲンもしくはヒドロキシにより一置換もしくは多置換されていてもよいC1-C6アルキレンジイル基もしくはC2-C6アルケニレンジイル基又はC2-C6アルキニレンジイル基を表し、かつ
ＹはＯ、Ｓ、CO-NH、CO-N(CH3)、NH-CO、N(CH3)-CO、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ＺはＯ、Ｓ、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ｒは０又は１を表す）
の基を表し、又は
４〜７員シクロアルキレンイミノ基又は４〜７員シクロアルキレンイミノ-カルボニル基（これは上記基Ａにより置換されている）を表し、
R4は夫々の場合に互に独立にハロゲン、シアノ、ニトロ、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルカノイルアミノもしくはC1-C6ハロアルカノイルアミノを表し、又はｍが２である場合には縮合された芳香族６員環を表し、
R5は水素原子、ハロゲン、ヒドロキシ又はC1-C6アルコキシを表し、かつ
ｍは０を表し、又は１から４までの整数である。〕 Use of a substituted 2-phenylbenzimidazole of formula I for the preparation of a medicament for the treatment or prevention of diseases involving glucagon receptors.
R 1 represents optionally substituted C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl or C 3 -C 8 cycloalkyl, and the substituent is halogen, C 6 -C 10 aryl group, C 3 -C 8 cycloalkyl group and the formula
R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy)
Selected from the group consisting of
R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C C 6 -C 10 aryl which represents 2- C 6 alkenyl, carboxy or cyano, or optionally substituted at the 4-position, 5-position or 6-position of the benzimidazole (including C 6 -C 10 -aryl) Or a 5-membered or 6-membered heteroaryl group, which may be optionally substituted, and optionally substituted and optionally benzo-fused or cyclohexano-fused. ,
The substituents halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 haloaryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1- C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, 5-7 membered cycloalkyleneimino-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, piperazino- C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy- C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy -C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di - (C 1 -C 6 alkyl) - amino, C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, aminocarbonyl , C 1 -C 6 alkylaminocarbonyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -aminocarbonyl, carboxy-C 1 -C 6 alkyl, carboxy-C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy, Selected from the group consisting of nitro, or a carboxamide group of formula —CO—NR 21 R 22 at the 5- or 6-position of the benzimidazole;
R 21 and R 22 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl- C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyloxy-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C 1 -C 6 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, or in groups R 21 and R 22 one represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, or The other represents a C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl,
C 6 -C 10 aryl may have a benzo-fused aromatic 6-membered ring or one or more substituents, the substituents being halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 -haloalkoxy, C 6 -C 10 aryl, thiadiazolyl, C 6 -C 10 aryloxy, hydroxy-C 6 -C 10 aryloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxy Selected from the group consisting of carbonyl-C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy, cyano, and C 1 -C 6 alkyl may have a hydroxy group, or group R 21 And one of R 22 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl, and the other is of the formula
-(CH 2 ) n -X-Het
(Where
n represents 0 or an integer from 1 to 6,
X represents CO or a single bond, and when n is other than 0, it may represent O, S or NH, and
Het represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group (which may be substituted by nitro or di- (optionally substituted by C 1 -C 6 alkoxy-C 6 -C 10 aryl)), and CH 2 group may be substituted by a carbonyl group, and-(CH 2 ) n- may be substituted by C 1 -C 6 -alkyl when n is other than 0)
Represents a group of
R 21 and R 22 are each optionally substituted with an enclosed nitrogen atom and optionally substituted with a 5- to 7-membered heterocyclic ring (one or Two CH 2 groups may be substituted by O, S or NR 23 , where R 23 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl-C 1 -C 6 -alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 aryl, or di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 aryl, Optionally ring that may be benzofused may have one or two C 1 -C 6 alkoxy groups),
R 3 is the formula
A- (E) r -Y- (E) r -Z-
(Where
A represents a tetrazolyl group, an amide group, a methylamide group, an amidino group or a hydroxyamidino group or a group of the formula —COOR 31 (wherein R 31 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl), and E represents an optional one represents a mono- or polysubstituted good C 1 -C be the 6 alkylenediyl group or a C 2 -C 6 alkenylene dicarboxylic yl group or a C 2 -C 6 alkynylene range yl group by halogen or hydroxy, and Y is O, S, CO-NH, CO-N (CH 3 ), NH-CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and Z represents O, S, NH, N ( CH 3 ) or a single bond, and r represents 0 or 1)
Or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group (which is substituted by the above-mentioned group A),
R 4 is independently of each other halogen, cyano, nitro, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkanoylamino or C 1 -C 6 haloalkanoylamino, or when m is 2, represents a condensed aromatic 6-membered ring,
R 5 represents a hydrogen atom, halogen, hydroxy or C 1 -C 6 alkoxy, and m represents 0, or an integer from 1 to 4. ]
R11、R12及びR13は夫々互に独立に水素もしくはハロゲン又はC1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6ハロアルキルもしくはC1-C6ハロアルコキシを表し、
R2は必要により置換されていてもよいC6-C10アリール又は必要により置換されていてもよく、必要によりベンゾ縮合もしくはシクロヘキサノ縮合されていてもよい５員もしくは６員ヘテロアリール基を表し、
その置換基はハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、ピペリジル-C1-C6アルキル、モルホリノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ、C1-C6アルカノイルアミノ、C1-C6アルキルスルホンアミノ、カルボキサミド、カルボキシ-C1-C6アルキルアミド、カルボキシル-C1-C6アルキル、カルボキシル-C1-C6アルコキシ、カルボキシル、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ、ニトロからなる群から選ばれ、又は
式-CO-NR21R22のカルボキサミド基を表し、
R21及びR22は夫々互に独立に水素、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C4-C12アルカジエニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ-C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル、C3-C8シクロアルキル-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルコキシ-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルカノイル-C1-C6アルキル、C5-C8シクロアルケニル-C1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C6アルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキルを表し、又は
基R21及びR22の一方は水素又はC1-C6アルキルを表し、かつ他方は式
-(CH2)n-X-Het
（式中、
ｎは０又は１から６までの整数を表し、
ＸはCO又は単結合を表し、またｎが０以外である場合にはＯ、Ｓ又はNHを表してもよく、かつ
Hetは必要により置換されていてもよい５又は６員複素環基を表す）
の基を表し、又は
R21及びR22は夫々の場合に、囲まれた窒素原子とともに、必要により置換されていてもよく、必要によりベンゾ縮合又はシクロヘキサノ縮合されていてもよい５又は６員複素環（１個又は２個のCH2基はＯ、Ｓ又はNR23により置換されていてもよく、R23は水素、C1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C6アルキルを表す）を形成し、
R3は式
A-(E)r-Y-
（式中、
Ａはテトラゾリル基又は式-COOR31（式中、R31は水素又はC1-C6アルキルを表す）の基を表し、
ＥはC1-C6アルキレンジイル基もしくはC2-C6アルケニレンジイル基又はC2-C6アルキニレンジイル基を表し、かつ
ＹはＯ、CO-NH、NH-CO、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ｒは０又は１を表す）
の基を表し、
R4は夫々の場合に互に独立にハロゲン、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、C6-C10アリール、C6-C10アリールオキシ、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C6-C10アリール-C1-C6アルコキシ、C3-C8シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル又はジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキルを表し、
R5は水素原子を表し、又は基R2と一緒になって式-N=CH-N=CR51-の基を形成し、
R51は水素原子又は式-NR52R53の基を表し、
R52及びR53は夫々互に独立に水素、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C4-C12アルカジエニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ-C1-C6アルキル、C6-C10アリール、C6-C10アリール-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルキル、C5-C8シクロアルケニル又はC3-C8シクロアルキル-C1-C6アルキルを表し、かつ
ｍは０を表し、又は１から４までの整数である〕 Substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA.
R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or halogen or C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 haloalkyl or C 1 -C 6 haloalkoxy,
R 2 represents an optionally substituted C 6 -C 10 aryl or an optionally substituted 5-membered or 6-membered heteroaryl group optionally substituted with benzo or cyclohexano. ,
Its substituents are halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, Amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, piperidyl-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino, C 1 -C 6 alkanoyl amino, C 1 -C 6 alkylsulfonate amino, carboxy Bromide, carboxy -C 1 -C 6 alkyl amide, carboxyl -C 1 -C 6 alkyl, carboxyl -C 1 -C 6 alkoxy, carboxyl, selected cyano, formyl, hydroxy, from the group consisting of nitro, or formula -CO -Represents a carboxamide group of NR 21 R 22
R 21 and R 22 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl, C 3 -C 8 cycloalkyl -C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkoxy -C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl -C 1 -C 6 alkyl C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di -(C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 6 alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 represents alkyl, or one of the radicals R 21 and R 22 is hydrogen or Represents C 1 -C 6 alkyl and the other is of the formula
-(CH 2 ) n -X-Het
(Where
n represents 0 or an integer from 1 to 6,
X represents CO or a single bond, and when n is other than 0, it may represent O, S or NH, and
Het represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group)
Represents a group of
R 21 and R 22 are each optionally substituted with an enclosed nitrogen atom and optionally substituted with a 5- or 6-membered heterocycle (one or The two CH 2 groups may be substituted by O, S or NR 23 , R 23 represents hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, adamantyl-C 1 -C 6 alkyl),
R 3 is the formula
A- (E) r -Y-
(Where
A represents a tetrazolyl group or a group of the formula —COOR 31 (wherein R 31 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl);
E represents a C 1 -C 6 alkylenediyl group, C 2 -C 6 alkenylenediyl group or C 2 -C 6 alkynylene diyl group, and Y represents O, CO-NH, NH-CO, NH, N ( CH 3 ) or a single bond, and r represents 0 or 1)
Represents the group of
R 4 is independently of each other halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryloxy, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkoxy, C 3 -C 8 cycloalkyl, amino -C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino -C 1 -C 6 alkyl or di - (C 1 -C 6 alkyl) - amino -C 1 -C 6 alkyl Represents
R 5 represents a hydrogen atom or together with the group R 2 forms a group of the formula —N═CH—N═CR 51 —
R 51 represents a hydrogen atom or a group of formula —NR 52 R 53 ,
R 52 and R 53 are each independently hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylthio -C 1 -C 6 alkyl, C 6 -C 10 aryl, C 6 -C 10 aryl -C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl or C 3 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl, and m represents 0, or an integer from 1 to 4.
R2が水素、C1-C6アルキル、C3-C7-シクロアルキル、C2-C6アルケニル、フェニル-C1-C6アルキル、フェニル-C2-C6アルケニル、カルボキシ又はシアノを表し、又は
そのベンゾイミダゾールの４位、５位又は６位で必要により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル又は５員もしくは６員ヘテロアリール基（イミダゾリル、ピラゾリル、フラニル、テトラヒドロフラニル、チオフェニル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニルからなる群から選ばれる）を表し、
その置換基がフッ素、塩素、臭素、C1-C6アルキル、C2-C6アルケニル、C1-C6アルコキシ、C1-C6アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6ハロアルコキシ、C1-C6アルカノイル、フェニル、ハロフェニル、フェノキシ、フェニル-C1-C6アルキル、フェニル-C1-C6アルコキシ、C5-C6シクロアルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、ピペリジル-C1-C6アルキル、モルホリノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルコキシ)-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキル、ジヒドロキシ-C1-C6アルキル、アミノ、C1-C6アルキルアミノ、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ、C1-C6アルカノイルアミノ、C1-C6アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノカルボニル、カルボキシ-C1-C6アルキル、カルボキシ-C1-C6アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選ばれ、又は
そのベンゾイミダゾールの５位又は６位で式-CO-NR21R22のカルボキサミド基を表し、
R21が水素、C1-C6アルキル、C2-C8アルケニル、C4-C12アルカジエニル、C1-C6ハロアルキル、C1-C6アルコキシ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルチオ-C1-C6アルキル、フェニル、C5-C6シクロアルキル、C5-C6シクロアルケニル、C5-C8シクロアルキル-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルコキシ-C1-C6アルキル、C3-C8シクロアルカノイル-C1-C3アルキル、C5-C8シクロアルケニル-C1-C3アルキル、アダマンチル-C1-C2アルキル、アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルキルアミノ-C1-C6アルキル、ジ-(C1-C6アルキル)-アミノ-C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシカルボニルアミノ-C1-C6アルキル、シアノ-C1-C6アルキル、ヒドロキシ-C1-C6アルキルを表し、又は
フェニル-C1-C6アルキルを表し、
フェニルは縮合されたベンゼン環又は一つ以上の置換基を有してもよく、その置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-C6アルキル、C1-C6アルコキシ、C1-C6-ハロアルコキシ、フェニル、チアジアゾリル、フェニルオキシ、ヒドロキシ-フェニルオキシ、C1-C6アルコキシカルボニル、C1-C6アルコキシカルボニル-C1-C6アルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、カルボキシ、アミノ、ヒドロキシ、シアノからなる群から選ばれ、またC1-C6アルキルはヒドロキシ基を有してもよく、かつ
R22が水素又はC1-C3アルキルを表し、又は
基R21及びR22の一方が水素又はC1-C3アルキルを表し、かつ他方が式
-(CH2)n-X-Het
（式中、
ｎは１から４までの整数を表し、
ＸはCO、Ｏ、Ｓ、NH又は単結合を表し、かつ
Hetは必要により置換されていてもよい５又は６員複素環基（イミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、モルホリノ、フラニル、チエニル、ピリジル及びピリミジルの中から選ばれる）を表し、上記複素環基はニトロ又はジ-(C1-C6アルコキシ)-フェニルにより置換されていてもよい)
の基を表し、又は
R21及びR22が夫々の場合に、囲まれた窒素原子とともに、テトラヒドロベンゾアゼピノ基、モルホリノ基、ピペリジル基、ベンゾピペリジル基もしくはシクロヘキサノピペリジル基、又はピペラジル基（必要によりC1-C6アルキル、アダマンチル-C1-C2アルキル、フェニル-C1-C2-アルキル、フェニル、C1-C6アルコキシフェニル又はジ-(C1-C6アルコキシ)-フェニルにより置換されていてもよい）を形成し、
R3が式
A-(E)r-Y-(E)r-Z-
（式中、
Ａは1H-テトラゾール-5-イル基又は式-COOR31（式中、R31は水素又はC1-C6アルキルを表す）の基を表し、かつ
Ｅは必要によりハロゲンもしくはヒドロキシにより一置換もしくは多置換されていてもよいC1-C4アルキレンジイル基もしくはエテニレンジイル基又はブチニレンジイル基を表し、かつ
ＹはＯ、Ｓ、CO-NH、CO-N(CH3)、NH-CO、N(CH3)-CO、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ＺはＯ、Ｓ、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ｒは１を表す）
の基を表し、又は
ピロリジニル、ピペリジニル、ピロリジニルカルボニル又はピペリジニルカルボニルを表し、これらの夫々が上記基Ａにより置換されており、
R4が夫々の場合に互に独立にフッ素、塩素、臭素、シアノ、ニトロ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、アミノ、C1-C3アルカノイルアミノ、C1-C3ハロアルカノイルアミノを表し、又はｍが２である場合には縮合されたベンゼン環を表し、
R5が水素原子を表し、かつ
ｍが０又は１から２までの整数である、請求項２記載の式IAの置換2-フェニルベンゾイミダゾール。 R 11 , R 12 and R 13 each independently represent hydrogen or C 1 -C 6 alkyl;
R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano. A phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl or 5- or 6-membered heteroaryl group (imidazolyl, pyrazolyl, furanyl, tetrahydrofuranyl, optionally substituted at the 4-, 5- or 6-position of the benzimidazole Thiophenyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyrazinyl)
The substituent is fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, C 1 -C 6 alkanoyl, phenyl, halophenyl, phenoxy, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 1 -C 6 alkoxy, C 5 -C 6 cycloalkyl, amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 Alkyl, piperidyl-C 1 -C 6 alkyl, morpholino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkoxy) -C 1 -C 6 Alkyl, cyano-C 1 -C 6 alkyl, hydroxy-C 1 -C 6 alkyl, dihydroxy-C 1 -C 6 alkyl, amino, C 1 -C 6 alkylamino, di- (C 1 -C 6 alkyl)- amino , C 1 -C 6 alkanoylamino, C 1 -C 6 alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylamino carbonyl, di - (C 1 -C 6 alkyl) - aminocarbonyl, carboxy -C 1 -C A carboxamide group of the formula —CO—NR 21 R 22 selected from the group consisting of 6 alkyl, carboxy-C 1 -C 6 alkoxy, carboxy, cyano, formyl, hydroxy and nitro, or at the 5- or 6-position of the benzimidazole Represents
R 21 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 8 alkenyl, C 4 -C 12 alkadienyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 1- C 6 alkylthio-C 1 -C 6 alkyl, phenyl, C 5 -C 6 cycloalkyl, C 5 -C 6 cycloalkenyl, C 5 -C 8 cycloalkyl-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cyclo Alkoxy-C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 8 cycloalkanoyl-C 1 -C 3 alkyl, C 5 -C 8 cycloalkenyl-C 1 -C 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, amino- C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkylamino-C 1 -C 6 alkyl, di- (C 1 -C 6 alkyl) -amino-C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonylamino -C 1 -C 6 represents alkyl, cyano -C 1 -C 6 alkyl, hydroxy -C 1 -C 6 alkyl, or phenyl -C 1 -C 6 alkyl,
The phenyl may have a fused benzene ring or one or more substituents, the substituents being fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 1 -C 6 - haloalkoxy, phenyl, thiadiazolyl, phenyl, hydroxy - phenyloxy, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl, C 1 -C 6 alkoxycarbonyl -C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, carboxy, amino, hydroxy , Selected from the group consisting of cyano, and the C 1 -C 6 alkyl may have a hydroxy group, and
R 22 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, or one of the groups R 21 and R 22 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl, and the other is of the formula
-(CH 2 ) n -X-Het
(Where
n represents an integer from 1 to 4;
X represents CO, O, S, NH or a single bond, and
Het represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic group (selected from imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl, pyridyl and pyrimidyl), and the heterocyclic group is nitro or di (Optionally substituted by-(C 1 -C 6 alkoxy) -phenyl)
Represents a group of
In each case R 21 and R 22 , together with the enclosed nitrogen atom, a tetrahydrobenzoazepino group, a morpholino group, a piperidyl group, a benzopiperidyl group or a cyclohexanopiperidyl group, or a piperazyl group (optionally C 1 -C 6 Optionally substituted by alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, phenyl, C 1 -C 6 alkoxyphenyl or di- (C 1 -C 6 alkoxy) -phenyl )
R 3 is the formula
A- (E) r -Y- (E) r -Z-
(Where
A represents a 1H-tetrazol-5-yl group or a group of the formula —COOR 31 (wherein R 31 represents hydrogen or C 1 -C 6 alkyl), and E is optionally substituted by halogen or hydroxy, or C 1 -C 4 alkylenediyl group or ethenylene diyl group or butynylene diyl group which may be polysubstituted is represented, and Y represents O, S, CO—NH, CO—N (CH 3 ), NH—CO, N (CH 3 ) —CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and Z represents O, S, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and r represents 1)
Or pyrrolidinyl, piperidinyl, pyrrolidinylcarbonyl or piperidinylcarbonyl, each of which is substituted by the group A,
In each case R 4 is fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, Represents amino, C 1 -C 3 alkanoylamino, C 1 -C 3 haloalkanoylamino, or when m is 2, represents a fused benzene ring;
R 5 represents a hydrogen atom, and m is an integer from 0 or 1 to 2, substituted 2-phenyl benzimidazole of formula IA according to claim 2, wherein.
R13がイソプロピルを表す、請求項２又は３記載の式IAの置換2-フェニルベンゾイミダゾール。 R 11 and R 12 represent methyl and
R 13 represents isopropyl, substituted 2-phenyl benzimidazole of formula IA according to claim 2 or 3 wherein.
そのベンゾイミダゾールの４位、５位又は６位で必要により置換されていてもよいフェニル、ナフチル、キノリニル、イソキノリニル、イミダゾリル、フラニル、チオフェニル、チアゾリル、テトラヒドロフラニル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニルを表し、
その置換基がフッ素、塩素、臭素、C1-C3アルキル、トリフルオロメチル、C1-C3アルコキシ、C1-C3アルキルチオ、C1-C6アルキルスルフィニル、C1-C6アルキルスルホニル、トリフルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、C1-C3アルカノイル、フェニル、クロロフェニル、フェノキシ、フェニル-C1-C2アルキル、フェニル-C1-C2アルコキシ、シクロヘキシル、アミノ-C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ-C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)-アミノ-C1-C3アルキル、ピペリジル-C1-C3アルキル、モルホリノ-C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシ-C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルコキシ)-C1-C3アルキル、シアノ-C1-C3アルキル、ヒドロキシ-C1-C3アルキル、ジヒドロキシ-C1-C3アルキル、アミノ、C1-C3アルキルアミノ、ジ-(C1-C3アルキル)-アミノ、C1-C3アルカノイルアミノ、C1-C3アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、C1-C6アルキルアミノカルボニル、カルボキシ-C1-C3アルキル、カルボキシ-C1-C3アルコキシ、カルボキシ、シアノ、ホルミル、ヒドロキシ及びニトロからなる群から選ばれ、又は
そのベンゾイミダゾールの５位又は６位で式-CO-NR21R22のカルボキサミド基を表し、
R21が水素、C1-C3アルキル、C2-C6アルケニル、C6-C12アルカジエニル、2,2,2-トリフルオロエチル、C1-C3アルコキシ-C1-C3アルキル、C1-C3アルキルチオ-C1-C3アルキル、フェニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキシル-C1-C3アルキル、シクロヘキシルオキシ-C1-C3アルキル、シクロヘキサノイル-C1-C3アルキル、シクロヘキセニル-C1-C3アルキル、アダマンチル-C1-C2アルキル、アミノ-C1-C3アルキル、C1-C3アルキルアミノ-C1-C3アルキル、ジ-(C1-C3アルキル)-アミノ-C1-C3アルキル、C1-C3アルコキシカルボニルアミノ-C1-C3アルキル、シアノ-C1-C3アルキル、ヒドロキシ-C1-C3アルキルを表し、又は
フェニル-C1-C6アルキルを表し、
フェニルは縮合されたベンゼン環又は一つ以上の置換基を有してもよく、その置換基はフッ素、塩素、臭素、C1-C4アルキル、C1-C3アルコキシ、トリフルオロメトキシ、フェニル、チアジアゾリル、フェニルオキシ、ヒドロキシ-フェニルオキシ、C1-C3アルコキシカルボニル、C1-C3アルコキシカルボニル-C1-C6アルキル、アミノカルボニル、アミノスルホニル、アミノ、ヒドロキシ、シアノからなる群から選ばれ、またC1-C3アルキルはヒドロキシ基を有してもよく、又は
式
-(CH2)n-X-Het
（式中、
ｎは１から４までの整数を表し、
ＸはCO、Ｏ、Ｓ、NH又は単結合を表し、かつ
Hetはイミダゾリル、ピロリジニル、ピロリドニル、モルホリノ、フラニル、チエニル及びピリジルを表し、これらはニトロ又はジメトキシフェニルにより置換されていてもよい)
の基を表し、かつ
R22が水素又はメチルを表し、又は
R21及びR22が夫々の場合に、囲まれた窒素原子とともに、テトラヒドロベンゾアゼピノ基、モルホリノ基、ピペリジル基、ベンゾピペリジル基もしくはシクロヘキサノピペリジル基、又はピペラジル基（必要によりC1-C3アルキル、アダマンチル-C1-C2アルキル、フェニル-C1-C2-アルキル、フェニル、メトキシフェニル又はジメトキシフェニルにより置換されていてもよい）を形成し、
R3が式
A-(E)r-Y-(E)r-Z-
（式中、
Ａは1H-テトラゾール-5-イル基又は式-COOR31（式中、R31は水素又はC1-C3アルキルを表す）の基を表し、かつ
Ｅは必要によりフッ素、塩素、臭素もしくはヒドロキシにより一置換もしくは多置換されていてもよいC1-C4アルキレンジイル基もしくはエテニレンジイル基又はブチニレンジイル基を表し、かつ
ＹはＯ、Ｓ、CO-NH、CO-N(CH3)、NH-CO、N(CH3)-CO、NH、N(CH3)又は単結合を表し、かつ
ＺはＯ又は単結合を表し、かつ
ｒは０又は１を表す）
の基を表し、又は
４〜７員シクロアルキレンイミノ基又は４〜７員シクロアルキレンイミノ-カルボニル基（これは上記基Ａにより置換されている）を表し、
R4が夫々の場合に互に独立にフッ素、塩素、臭素、ニトロ、C1-C3アルキル、C1-C3ハロアルキル、C1-C3アルコキシ、C1-C3ハロアルコキシ、アミノ、アセチルアミノ又はトリフルオロアセチルアミノを表し、
R5が水素原子を表し、かつ
ｍが０又は１から２までの整数である、請求項２〜４のいずれか１項記載の式IAの置換2-フェニルベンゾイミダゾール。 R 2 is hydrogen, C 1 -C 6 alkyl, C 3 -C 7 -cycloalkyl, C 2 -C 6 alkenyl, phenyl-C 1 -C 6 alkyl, phenyl-C 2 -C 6 alkenyl, carboxy or cyano. Or phenyl, naphthyl, quinolinyl, isoquinolinyl, imidazolyl, furanyl, thiophenyl, thiazolyl, tetrahydrofuranyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl optionally substituted at the 4-position, 5-position or 6-position of the benzimidazole ,
The substituent is fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 3 alkyl, trifluoromethyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 alkylthio, C 1 -C 6 alkylsulfinyl, C 1 -C 6 alkylsulfonyl , Trifluoromethoxy, difluoromethoxy, C 1 -C 3 alkanoyl, phenyl, chlorophenyl, phenoxy, phenyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 alkoxy, cyclohexyl, amino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino-C 1 -C 3 alkyl, di- (C 1 -C 3 alkyl) -amino-C 1 -C 3 alkyl, piperidyl-C 1 -C 3 alkyl, morpholino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy -C 1 -C 3 alkyl, di - (C 1 -C 3 alkoxy) -C 1 -C 3 alkyl, cyano -C 1 -C 3 alkyl, hydroxy -C 1 -C 3 alkyl, dihydroxy -C 1 -C 3 alkyl, amino, C 1 -C 3 alkylamino, di - (C 1 -C 3 alkyl) - amino , C 1 -C 3 alkanoylamino, C 1 -C 3 alkylsulfonyl, aminocarbonyl, C 1 -C 6 alkylamino carbonyl, carboxy -C 1 -C 3 alkyl, carboxy -C 1 -C 3 alkoxy, carboxy, Selected from the group consisting of cyano, formyl, hydroxy and nitro, or the carboxamide group of formula —CO—NR 21 R 22 at the 5- or 6-position of the benzimidazole;
R 21 is hydrogen, C 1 -C 3 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 6 -C 12 alkadienyl, 2,2,2-trifluoroethyl, C 1 -C 3 alkoxy-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylthio-C 1 -C 3 alkyl, phenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexyl-C 1 -C 3 alkyl, cyclohexyloxy-C 1 -C 3 alkyl, cyclohexanoyl-C 1 -C 3 alkyl , Cyclohexenyl-C 1 -C 3 alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, amino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkylamino-C 1 -C 3 alkyl, di- (C 1- C 3 alkyl) -amino-C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonylamino-C 1 -C 3 alkyl, cyano-C 1 -C 3 alkyl, hydroxy-C 1 -C 3 alkyl, Or represents phenyl-C 1 -C 6 alkyl,
Phenyl may have a fused benzene ring or one or more substituents, the substituent is fluorine, chlorine, bromine, C 1 -C 4 alkyl, C 1 -C 3 alkoxy, trifluoromethoxy, phenyl selected phenyloxy, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl, C 1 -C 3 alkoxycarbonyl -C 1 -C 6 alkyl, aminocarbonyl, aminosulfonyl, amino, hydroxy, from the group consisting of cyano -, thiadiazolyl, phenyl, hydroxy And C 1 -C 3 alkyl may have a hydroxy group, or
-(CH 2 ) n -X-Het
(Where
n represents an integer from 1 to 4;
X represents CO, O, S, NH or a single bond, and
(Het represents imidazolyl, pyrrolidinyl, pyrrolidonyl, morpholino, furanyl, thienyl and pyridyl, which may be substituted by nitro or dimethoxyphenyl)
And represents the group of
R 22 represents hydrogen or methyl, or
When R 21 and R 22 are each a tetranitrobenzozepino group, a morpholino group, a piperidyl group, a benzopiperidyl group or a cyclohexanopiperidyl group, or a piperazyl group (optionally C 1 -C 3), together with the enclosed nitrogen atom Alkyl, adamantyl-C 1 -C 2 alkyl, phenyl-C 1 -C 2 -alkyl, optionally substituted by phenyl, methoxyphenyl or dimethoxyphenyl),
R 3 is the formula
A- (E) r -Y- (E) r -Z-
(Where
A represents a 1H-tetrazol-5-yl group or a group of the formula —COOR 31 (wherein R 31 represents hydrogen or C 1 -C 3 alkyl), and E represents fluorine, chlorine, bromine or hydroxy as necessary. It represents a mono- or polysubstituted good C 1 -C 4 even though alkylenediyl group or Etenirenjiiru group or Buchinirenjiiru group by, and Y is O, S, CO-NH, CO-N (CH 3), NH -CO, N (CH 3 ) -CO, NH, N (CH 3 ) or a single bond, and Z represents O or a single bond, and r represents 0 or 1)
Or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino group or a 4- to 7-membered cycloalkyleneimino-carbonyl group (which is substituted by the above-mentioned group A),
In each case R 4 fluorine, chlorine, bromine, nitro, C 1 -C 3 alkyl, C 1 -C 3 haloalkyl, C 1 -C 3 alkoxy, C 1 -C 3 haloalkoxy, amino, Represents acetylamino or trifluoroacetylamino,
5. A substituted 2-phenylbenzimidazole of formula IA according to any one of claims 2 to 4, wherein R5 represents a hydrogen atom and m is 0 or an integer from 1 to 2.
アカルボース、ベラプロスト、ベキサロテン、カプトプリル、デニロイキン、ジフチトクス、エタネルセプト、ファルグリタザル、フィダレスタット、グリベンクラミド、グリボルヌリド、グリクラジド、グリメプリド、グリピジド、グルカゴン、イロマスタット、イミダプリル、インスリン、ランレオチド、リノグリリド、リシノプリル、メトフォルミン、メキシレチン、ミグリトール、ミナルレスタット、ミチグリニド、モキソニジン、ナファグレル、ナテグリニド、オクトレオチド、オルリスタット、オキシカルバゼピン、ペグビソマント、ピオグリタゾン、ポナルレスタット、プラムリンチド、ラミプリル、レパグリニド、ロシグリタゾン、シロリムス、ソルビニル、トルレスタット、トログリタゾン、ボグリボース、ゼナレスタット及びゾポルレスタットの中から選ばれた活性物質を含む請求項１０記載の医薬製剤。 Not only at least one substituted 2-phenylbenzimidazole according to any one of claims 2-7,
Acarbose, beraprost, bexarotene, captopril, denilokin, diftitox, etanercept, farglitazar, fidarestat, glibenclamide, glibornuride, gliclazide, glimeprid, glipizide, glucagon, ilomastert, imidapril, insulin, lanreotide, riglidomol Minalrestat, mitiglinide, moxonidine, nafagrel, nateglinide, octreotide, orlistat, oxcarbazepine, pegvisomant, pioglitazone, ponalstatat, pramlintide, ramipril, repaglinide, rosiglitazone, sorghum, tolrestolta And pharmaceutical formulation according to claim 10 further comprising an active agent selected from among zopolrestat.
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