JP2006513983A - 第vii因子ポリペプチドの安定化された固体組成物 - Google Patents
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Abstract
Description
U.S.20010031721 A1 (American Home Products) は、高度に濃縮され、凍結乾燥された、液体の第IX因子調合物に関する。
WO 95/28954 (Genetics Institute) は、保存および投与に適した第IX因子の調製物に関する。この調製物は、凍結防止剤としてスクロースを含んでいてもよい。
第VII因子ポリペプチド、並びにa)〜e):
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤を含み、約3%以下の水分含量を有する安定化組成物に関する。
i)前記第VII因子ポリペプチドを、a)〜e):
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤を含む溶液中に提供する工程と;
ii)約3% w/w以下の水分含量を有する固形組成物が得られるように、前記溶液を処理する工程と
を含む方法に関する。
第VII因子ポリペプチド、並びに
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤
を含み、かつ約3%以下の水分含量を有する組成物を含む医薬を調製するための第VII因子ポリペプチドの使用に関する。
第VII因子ポリペプチド、並びに
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤を含み、かつ約3%以下の水分含量を有する組成物を、それを必要としている患者に有効量投与することを含むものである。
(i)脂質膜中に埋め込まれたTFと第X因子とを含む系において、第VIIa因子または第VIIa因子関連ポリペプチドが、活性化された第X因子(第Xa因子)を生成する能力を測定すること(Persson et al., J. Biol. Chem. 272: 19919-19924, 1997);
(ii)水系において第X因子の加水分解を測定すること(「インビトロタンパク質分解アッセイ」、後述の実施例12参照);
(iii)第VIIa因子または第VIIa因子関連ポリペプチドのTFへの物理的結合を、表面プラズモン共鳴に基づく装置を用いて測定すること(Persson, FEBS Letts. 413: 359-363, 1997);
(iv)第VIIa因子および/または第VIIa因子関連ポリペプチドによる合成基質の加水分解を測定すること(「インビトロ加水分解アッセイ」、後述の実施例12参照);
(v)TF非依存性インビトロ系においてトロンビンの生成を測定すること
により定量することができる。
本明細書の実施例12は、FVIIの生物学的活性をアッセイするために有効なアッセイを詳細に説明する。
「安定化(stabilising)」の用語は、生物学的活性およびタンパク質の安定性が維持されるように、凝集物(不溶性および/または可溶性)の形成および/または化学的分解を最小限にすること、並びに組成物の保存または製造の間にpHおよびタンパク質の適切なコンフォメーションを維持することを包含するものである。更に、安定化は、フリーズドライ条件で組成物を製造する間に、タンパク質の凍結乾燥保護および凍結保護を行うことも意味するものである。
電量滴定による水含量の測定:カール・フィッシャー反応は、無水溶媒中の二酸化硫黄およびヨウ素と水との定量的反応に基づいた水の電量測定において使用される。ヨウ素は、ヨウ化物の酸化により、反応セル中に電気化学的に生じる。陽極に産生されたヨウ素は、反応セル中に含有される水および二酸化硫黄と直ちに反応する。物質中に存在する水の量は、滴定の終点に達するまで、電気の量と正比例する。セル中の水が全て消費されると、終点に達し、過剰なヨウ素が現れ、これが電気測定によって検出され、終点を示す。次いで、物質中に存在するパーセンテージ水含量が計算される。
上述したとおり、本発明者らは、第VII因子ポリペプチドを安定化させ、これにより使用者に対するリスクや不便を増加させることなく長期保存を可能にしたことにより、本技術分野に本質的に貢献した。
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤を含み、約3%以下の水分含量を有する組成物に関する。
本発明者らは、外界条件下で保存した際に、第VII因子ポリペプチドの更なる分解(すなわち、製造プロセスの終了時から30℃で8ヶ月の保存まで計算された分解)が最小になることを見出した。実施例6から理解されるとおり、30℃で8ヶ月間保存すると、第VII因子ポリペプチドの初期含量の約5 % w/w未満、たとえば約4、3、2.5、2.0、1.5、または1.0 w/w未満が、凝集物として更に回収される。極めて重要なことに、サッカリド(スクロース)を含む組成物は、凝集物の形成に対して更に安定であることが見出された。
更なる態様E2〜L2において、本組成物は賦形剤を含有し、その量は上記表Bに記載されるが、pH 5.8に調合される。
更なる態様E3〜L3において、本組成物は賦形剤を含有し、その量は上記表Bに記載されるが、pH 5.7に調合される。
更なる態様E4〜L4において、本組成物は賦形剤を含有し、その量は上記表Bに記載されるが、pH 5.6に調合される。
更なる態様E5〜L5において、本組成物は賦形剤を含有し、その量は上記表Bに記載されるが、pH 5.5に調合される。
i)前記第VII因子ポリペプチドを、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤を含む溶液中に提供する工程と、
ii)約3% w/w以下の水分含量を有する固形組成物が得られるように、前記溶液を処理する工程と
を含む。
第VII因子ポリペプチド、並びに
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤
を含み、かつ約3%以下の水分含量を有する組成物を含む医薬を調製するための第VII因子ポリペプチドの使用に関する。
第VII因子ポリペプチド、並びに
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤
を含み、かつ約3%以下の水分含量を有する組成物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することを含む方法に関する。
FVII 単一鎖形態の凝固第VII因子
FVIIa 切断され活性化された二本鎖形態の凝固第VII因子
rFVII(rFVIIa) 組換え第VII因子(組換え第VIIa因子)
以下の実施例は、説明のために記載され、限定するためのものではない。
第VII因子ポリペプチドを含み、実施例2に従って調製された組成物を示す。典型的な賦形剤およびその典型的な量を示す。
表1は、組成物が液体の形態である場合、すなわち、製造を完了する(たとえば、フリーズドライを完了する)前の組成物、または再構成された溶液である場合の、活性成分と賦形剤の濃度を示す。
表2は、組成物が固体の形態である場合、すなわち、フリーズドライされた形態である場合の、活性成分と賦形剤の濃度を示す。
組成物の製造
一般に、組成物は、精製されたバルク溶液から調製した。賦形剤を添加し、溶液を所望のrFVIia濃度に希釈した。得られた溶液を、滅菌されたメンブレンフィルター(0.2ミクロン相当の孔サイズ)を用いて無菌ろ過を行い、無菌のガラスバイアルに充填した。バイアルをフリーズドライし、アルミニウム・フリップオフタイプのキャップで閉めて封をした。
種々の量の塩化ナトリウム、マンニトール、スクロースおよびメチオニンを含み、種々のpH値を有する組成物1〜19を、実施例2に記載される方法に従って調製した。組成物は、固定した濃度の第VII因子(1.0 mg/mL)、塩化カルシウム、2H2O(1.47 mg/mL)、グリシルグリシン(1.32 mg/mL)およびポリソルベート80(1.0 mg/mL)を含有していた。
安定性を示すパラメーターを測定する際に使用する分析法:
A.逆相HPLC(RP-HPLC)による酸化型の測定:
HPLCカラム:5μmの粒径と300Åの孔径を有するブチル結合シリカを充填した4.5×250 mmカラム。カラム温度:70℃。溶出液A:水99.9% v/vおよびトリフルオロ酢酸0.1% v/v。溶出液B:アセトニトリル80% v/v、トリフルオロ酢酸0.09% v/v、および水19.91% v/v。30分でX %のBが(X+13)%のBまで増加する線形グラジエントで、カラムを溶出した。流速:1.0 mL/分。検出:214 nm。
酸化型は、第VII因子ポリペプチドのメチオニンスルホキシドである。たとえば、2つの主なFVII誘導体は、Met(O)298 FVIIとMet(O)306 FVIIである。
酸化型の含量は、酸化型の第VII因子として回収される調製時の組成物中の第VII因子の初期量に対するパーセントとして表される。
GP-HPLCは、移動相として5 %イソプロパノールを含有する0.2 M硫酸アンモニウム pH 7.0を用いて、Waters Protein Pak 300 SWカラム、7.5×300 mm上で行った。流速:0.5 mL/分、検出:215 nm。
凝集物の含量は、ダイマー、オリゴマーおよびポリマー型の第VII因子として回収された調製時の組成物中の第VII因子の初期量に対するパーセントとして表される。
フリーズドライプロセスを終了した後および保存時の第VIIa因子の酸化型の含量:
実施例3の組成物1〜19について、フリーズドライを終了した時および30℃で2ヶ月および8ヶ月保存した時の酸化型の含量を、方法A(実施例4)により分析した。
フリーズドライプロセスを終了した後および保存時の第VIIa因子の凝集物の含量:
実施例3の組成物1〜19について、フリーズドライを終了した時および30℃で2ヶ月および8ヶ月保存した時の凝集物の含量を、方法B(実施例4)により分析した。
フリーズドライプロセスを終了した後の第VIIa因子のダイマーおよびオリゴマー型の含量:
以下の表に記載されるポリオールおよびサッカリドを含む組成物Aを、実施例2に記載される方法に従って調製した。組成物は、第VIIa因子(1.0 mg/mL)、塩化カルシウム、2H2O(1.47 mg/mL)、グリシルグリシン(1.32 mg/mL)およびポリソルベート80(0.7 mg/mL)、pH 5.0を更に含有していた。
組成物Aについて、フリーズドライを終了した時および30℃で1ヶ月および2ヶ月保存した時の凝集物の含量を、方法B(実施例4)により分析した。表には、凝集物として回収された第VIIa因子の初期含量に対する%を示す。
フリーズドライケーキの構造的安定性を、種々の組成物1〜19(実施例3参照)について示す。スクロースに対するマンニトールの比率を、各組成物について報告する。
ダイマーおよびオリゴマー型
ダイマーおよびオリゴマー型については、実施例4に記載されるとおりGP-HPLCにより測定した。すべての結果を%で記載する。
酸化型
酸化型の含量は、実施例4に記載されるとおりRP-HPLCにより測定した。
活性
30℃で3ヶ月間保存された調合物について、実施例12に記載されるとおり一段階の凝固アッセイを行うことにより活性を測定した。調合物中のrFVIIaの含量に基づいて比活性を計算し、以下の結果を得た:
この結果は、マンニトール、スクロース、およびメチオニンを含有する調合物BおよびCは、安定性が高いこと、すなわち、ダイマーおよびオリゴマー型並びに酸化型の含量がゆっくり増加することを示す。従って、これら調合物の活性は、30℃で3ヶ月保存した後に測定すると高い。
6つの調合物を、実施例2に記載されるとおり調製した。調合物の組成は以下のとおりである:
rFVIIa 1.0 mg/mL
CaCl2 10 mM
グリシルグリシン 10 mM
L-ヒスチジン 10 mM
NaCl 39 mM
Tween 80 0.07 mg/ml
マンニトール 25 mg/ml
スクロース 10 mg/ml
調合物 A: pH 5.0
調合物 B: pH 5.5
調合物 C: pH 6.0
調合物 D: pH 6.5
調合物 E: pH 7.0
調合物 F: pH 7.5
6つの調合物の安定性を、25℃および40℃で保存したバイアルについて調査した。以下の表に示す結果(および図1aおよび1b)を得た。
第VII因子ポリペプチドの生物学的活性を試験するためのアッセイ:
第VIIa因子活性の試験
第VIIa因子活性を試験しこれにより適切な第VIIa因子変異体を選択するために適したアッセイは、簡単な予備的なインビトロ試験として実施することができる:(「インビトロ加水分解アッセイ」)。
天然の(野生型)第VIIa因子および第VIIa因子変異体(両者とも、これ以降「第VIIa因子」と称する)の比活性をアッセイすることができる。これらは、並行してアッセイし、直接これらの比活性を比較してもよい。アッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp、Nunc、Denmark)で実施される。最終濃度1 mMの色素生産性基質D-Ile-Pro-Arg-p-ニトロアニリド(S-2288、Chromogenix、Sweden)を、0.1 M NaCl、5 mM CaCl2および1 mg/mL ウシ血清アルブミンを含む50 mM Hepes、pH 7.4中の第VIIa因子(最終濃度100 nM)に添加する。405 nmにおける吸光度を、SpectraMaxTM 340プレートリーダー(Molecular Devices、USA)で連続的に測定する。20分のインキュベーションの間に発生した吸光度を、酵素を含んでいないブランクのウェルの吸光度を減算した後に、変異体および野生型の第VIIa因子の活性の間の比を算出するために使用する:
比 =(A405 nm 第VIIa因子変異体)/(A405 nm 第VIIa因子野生型)。
天然の(野生型)第VIIa因子および第VIIa因子変異体(両者とも、これ以降「第VIIa因子」と称する)を、並行してアッセイし、直接これらの比活性を比較する。アッセイは、マイクロタイタープレート(MaxiSorp、Nunc、Denmark)で実施される。0.1 M NaCl、5 mM CaCl2および1 mg/mL ウシ血清アルブミンを含む100μLの50 mM Hepes、pH7.4中で第VIIa因子(10 nM)および第X因子(0.8μM)を、15分間インキュベートする。次いで、0.1 M NaCl、20 mM EDTAおよび1 mg/mL ウシ血清アルブミンを含む50μLの50 mM Hepes、pH 7.4を添加することにより、第X因子の切断を停止する。生成した第Xa因子の量は、色素生産性基質Z-D-Arg-Gly-Arg-p-ニトロアニリド(S-2765、Chromogenix、Sweden)(最終濃度0.5 mM)を添加することにより測定する。405 nmにおける吸光度を、SpectraMaxTM 340プレートリーダー(Molecular Devices、USA)で連続的に測定する。10分間に発生した吸光度を、FVIIaを含んでいないブランクのウェルの吸光度を減算した後に、変異体および野生型の第VIIa因子のタンパク分解活性の間の比を算出するために使用する:
比=(A405 nm第VIIa因子変異体)/(A405 nm第VIIa因子野生型)。
第VII因子もしくは第VII因子関連ポリペプチド、または第VIII因子もしくは第VIII因子関連ポリペプチド(たとえば、変異体)がトロンビンを生成する能力は、全ての関連した凝固因子および生理学的濃度の阻害剤および活性化された血小板を含むアッセイで測定することができる(参照により本明細書の開示内容の一部とする、Monroe et al. (1997) Brit. J. Haematol. 99, 542-547の543ページに記載される)。
第VII因子ポリペプチドの活性は、本質的にはWO 92/15686またはUS 5,997,864に記載されるとおり、一段階の凝固アッセイを用いて測定することもできる。簡単に述べると、試験するサンプルを、50 mM Tris (pH 7.5)、0.1 % BSA中に希釈し、100μLを、100μLの第VII因子欠損血漿および10 mM Ca2+を含有する200μLのトロンボプラスチンCとともにインキュベートする。凝固時間を測定し、レファレンススタンダードまたはクエン酸塩含有の正常なヒト血漿プールを順次希釈して用いた標準曲線と比較する。
Claims (54)
- 第VII因子ポリペプチド、並びに
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤を含み、約3%以下の水分含量を有する組成物。 - 抗酸化剤およびマンニトールの前記組み合わせが、サッカリドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- メチオニンおよびポリオールの前記組み合わせが、サッカリドをさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- サッカリドおよびマンニトールの前記組み合わせが、抗酸化剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- スクロースおよびポリオールの前記組み合わせが、抗酸化剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記抗酸化剤が、ホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオニン、並びにホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニンおよびグルタチオニンの何れか一つを含有するペプチドから成る群より選択される、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記サッカリドが、スクロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、シクロデキストリン、マルトデキストリンおよびデキストランから成る群より選択される、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから成る群より選択される、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を30℃で8ヶ月間保存した際に、第VII因子ポリペプチドの初期含量の約5% w/w以下、好ましくは約4.0% w/w以下、3.0% w/w、2.5% w/w、2.0% w/w、1.5% w/w、または約1.0% w/w以下が、凝集物に変換される程度に、前記組成物が安定である、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物を30℃で8ヶ月間保存した際に、第VII因子ポリペプチドの初期含量の約6% w/w以下、好ましくは約5% w/w以下、4.0% w/w、3.0% w/w、2.5% w/w、2.0% w/w、または約1.5% w/w以下が、酸化型に変換される程度に、前記組成物が安定である、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリオールが、約5% w/w〜90% w/w、好ましくは約18% w/w〜88% w/w、18%〜83%、25%〜80%、40%〜80%、50%〜80%、または約50% w/w〜70% w/wの範囲の量である、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記サッカリドが、約0〜85% w/w、好ましくは約3% w/w〜80% w/w、7%〜75%、10%〜70%、10%〜50%、10%〜40%、または約10% w/w〜35% w/wの範囲の量である、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリオールの前記サッカリドに対する重量比が、約100:1〜1:50、好ましくは約50:1〜1:10;20:1〜1:5;10:1〜1:2;6:1〜1:2;4:1〜1:1;または約4:1〜3:2の範囲にある、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 水性溶媒に溶解したときに、前記組成物のpHを、3〜9の範囲、好ましくは4〜7の範囲、より好ましくは4.5〜6.5の範囲、更に好ましくは5〜6の範囲に維持するのに適した薬剤を更に含む、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記薬剤が、クエン酸塩、酢酸塩、ヒスチジン、リンゴ酸塩、リン酸塩、酒石酸、コハク酸、MES、HEPES、PIPES、イミダゾール、TRIS、乳酸塩、グルタミン酸塩およびグリシルグリシンから成る群より選択される、請求項14に記載の組成物。
- 張度調整剤を更に含む、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記張度調整剤が、酢酸ナトリウム、乳酸ナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化カルシウムから成る群より選択される、請求項16に記載の組成物。
- 界面活性剤を更に含む、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記界面活性剤が、ポリソルベート、たとえばポリソルベート20または80;ポリオキシエチレンアルキルエーテル、たとえばBrij 35(登録商標)またはポロキサマー、たとえばポロキサマー188または407;および他のエチレン/ポリプロピレンブロックポリマーまたはポリエチレングリコール(PEG)、たとえばPEG8000から成る群より選択される、請求項18に記載の組成物。
- 増量剤として機能する他の薬学的賦形剤を更に含む、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記サッカリドがスクロースである、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記ポリオールがマンニトールである、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記第VII因子ポリペプチドが、ヒト第VIIa因子、組換えヒト第VIIa因子および第VII因子配列変異体から成る群より選択される、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記第VII因子ポリペプチドが、ヒト第VIIa因子または組換えヒト第VIIa因子である、請求項23に記載の組成物。
- 前記第VII因子ポリペプチドが、第VII因子関連ポリペプチドであり、前記第VII因子関連ポリペプチドの活性と野生型第VII因子の活性との比が、本明細書に記載される「インビトロタンパク質分解アッセイ」および「インビトロ加水分解アッセイ」の一または複数で試験したときに、少なくとも1.25である、請求項1〜23の何れか1項に記載の組成物。
- 前記第VII因子ポリペプチドが、約0.6 mg/mL〜約10.0 mg/mL、たとえば約0.6 mg/mL〜約6 mg/mL、約0.6 mg/mL〜約5 mg/mL、または約0.6 mg/mL〜約4 mg/mLの濃度で存在する、請求項23〜25の何れか1項に記載の組成物。
- 前記水分含量が、約2.5% w/w以下、好ましくは約2% w/w以下、最も好ましくは約1.5% w/w以下である、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、凍結乾燥ケーキである、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- 前記組成物が、第VII因子ポリペプチド、マンニトール、スクロース、およびポリソルベートまたはポロキサマー、たとえばTween 80(登録商標)またはPoloxamer 188(登録商標)から選択される界面活性剤を含む、先行する請求項の何れか1項に記載の組成物。
- メチオニンを更に含有する、請求項29に記載の組成物。
- L-ヒスチジンを更に含有する、請求項29または30の何れか1項に記載の組成物。
- CaCl2、NaCl、およびグリシルグリシンのリストから選択される一以上の構成成分を更に含有する、請求項29〜31の何れか1項に記載の組成物。
- 前記第VII因子ポリペプチドが、ヒト第VIIa因子である、請求項29〜34の何れか1項に記載の組成物。
- 安定な第VII因子ポリペプチドを調製する方法であって、
i)前記第VII因子ポリペプチドを、
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤を含む溶液中に提供する工程と、
ii)約3% w/w以下の水分含量を有する固形組成物が得られるように、前記溶液を処理する工程と
を含む方法。 - 前記抗酸化剤が、ホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニン、グルタチオニン、並びにホモシステイン、システイン、シスタチオニン、メチオニンおよびグルタチオニンの何れか一つを含有するペプチドから成る群より選択される、請求項36に記載の方法。
- 前記サッカリドが、スクロース、デキストロース、ラクトース、マルトース、トレハロース、シクロデキストリン、マルトデキストリンおよびデキストランから成る群より選択される、請求項36または請求項37に記載の方法。
- 前記ポリオールが、マンニトール、ソルビトールおよびキシリトールから成る群より選択される、請求項36〜38の何れか1項に記載の方法。
- 前記ポリオールが、約0.5〜約75 mg/mL、好ましくは約2〜45 mg/mL、たとえば約5 mg/mL〜45 mg/mL、約5〜35 mg/mL、約5〜25 mg/mL、5〜20 mg/mL、20〜40 mg/mL、または約20〜約30 mg/mLの量で存在する、請求項36〜39の何れか1項に記載の方法。
- 前記サッカリドが、約0.5〜75 mg/mL、好ましくは約2〜45 mg/mL、たとえば約5 mg/mL〜45 mg/mL、約5〜35 mg/mL、約5〜25 mg/mL、または約5〜20 mg/mLの量で存在する、請求項36〜40の何れか1項に記載の方法。
- 前記抗酸化剤が、約0.05〜10 mg/mL、好ましくは約0.1〜5 mg/mL、より好ましくは約0.1 mg/mL〜2.5 mg/mL、更に好ましくは約0.1〜2 mg/mL、最も好ましくは約0.1〜1 mg/mLの量である、請求項36〜41の何れか1項に記載の方法。
- 前記サッカリドがスクロースである、請求項36〜42の何れか1項に記載の方法。
- 前記抗酸化剤がメチオニンである、請求項36〜43の何れか1項に記載の方法。
- 前記ポリオールがマンニトールである、請求項36〜43の何れか1項に記載の方法。
- 前記処理が、フリーズドライを含む、請求項36〜45の何れか1項に記載の方法。
- 第VII因子ポリペプチド、並びに
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤
を含み、かつ約3%以下の水分含量を有する組成物の有効量を、それを必要とする被検体に投与することを含む、第VII因子応答性症候群を治療する方法。 - 前記症候群が、血友病A、血友病B、第XI因子欠損症、第VII因子欠損症、血小板減少症、フォン・ビルブラント病、凝固因子阻害剤の存在、外科手術、外傷、希釈性凝固障害、および抗凝固療法からなる群より選択される、請求項47に記載の方法。
- 前記投与工程の前に、前記組成物を適切な液体中に溶解する工程を含む、請求項47または48に記載の方法。
- 前記組成物が請求項1〜33の何れか1項により規定される、請求項47〜49の何れか1項に記載の方法。
- 第VII因子応答性症候群を治療するための医薬であって、
第VII因子ポリペプチド、並びに
a)抗酸化剤およびマンニトールの組み合わせ;
b)メチオニンおよびポリオールの組み合わせ;
c)サッカリドおよびマンニトールの組み合わせ;
d)スクロースおよびポリオールの組み合わせ;および
e)メチオニン
から成る群より選択される少なくとも一の安定化剤
を含み、かつ約3%以下の水分含量を有する組成物を含む医薬を調製するための第VII因子ポリペプチドの使用。 - 前記症候群が、血友病A、血友病B、第XI因子欠損症、第VII因子欠損症、血小板減少症、フォン・ビルブラント病、凝固因子阻害剤の存在、外科手術、外傷、および抗凝固療法からなる群より選択される、請求項51に記載の使用。
- 前記医薬が、溶解されるのに適している、請求項51または52に記載の使用。
- 前記組成物が請求項1〜35の何れか1項により規定される、請求項51〜53の何れか1項に記載の使用。
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