JP2006509000A - 移植片拒絶反応の処置の方法 - Google Patents
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Abstract
式(I)(式中、R1、R2およびR3は先に記載のとおりである)の化合物を投与することを含む、慢性臓器移植片拒絶反応を処置または予防する方法。
Description
発明の背景
本発明は、哺乳動物、とりわけヒトの慢性または急性臓器移植片拒絶反応の処置における、酵素ヤヌスキナーゼ3(Janus kinase 3)(以後JAK3とも呼ぶ)のようなタンパク質キナーゼの阻害剤であるピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を使用した、上記適応症の処置または予防の方法およびそれに対して有用な医薬組成物に関する。
本発明は、哺乳動物、とりわけヒトの慢性または急性臓器移植片拒絶反応の処置における、酵素ヤヌスキナーゼ3(Janus kinase 3)(以後JAK3とも呼ぶ)のようなタンパク質キナーゼの阻害剤であるピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を使用した、上記適応症の処置または予防の方法およびそれに対して有用な医薬組成物に関する。
JAK3はタンパク質キナーゼヤヌスファミリーのメンバーである。このファミリーの他のメンバーは本質的にすべての組織に発現されるが、JAK3発現は造血細胞に限定される。このことは、これらの多鎖受容体に一般的なガンマ鎖とJAK3との非共有結合的結合による、IL−2、IL−4、IL−7、IL−9およびIL−5の受容体を介したシグナリングにおけるその本質的な役割と一致する。XSCID患者集団はJAK3タンパク質レベルが著しく低下しているか、または共通ガンマ鎖に遺伝的欠陥があることが確認されていて、JAK3経路を介したシグナリングを遮断した結果免疫抑制が起こる可能性があることを暗示している。動物での研究から、JAK3はBおよびTリンパ球成熟に重要な役割を果たすだけでなく、JAK3はT細胞機能の維持に構成的に必要とされる。この新規機序を介した免疫活性の調節が、移植片拒絶反応および自己免疫疾患のようなT細胞増殖障害の処置に有用なことを証明することができる。
発明の概要
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片(同種移植片、異種移植片)拒絶反応を処置または予防する方法に関し、該方法は式:
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片(同種移植片、異種移植片)拒絶反応を処置または予防する方法に関し、該方法は式:
[式中:
R1は式:
R1は式:
の基であり;
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(ここで、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(ここで、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
の基であり;
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルにより置換される)である]、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を上記動物に投与することを含む。
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルにより置換される)である]、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を上記動物に投与することを含む。
また、本発明は式Iの化合物の薬剤的に受容できる酸付加塩に関する。上記の本発明の塩基化合物の薬剤的に受容できる酸付加塩を製造するために使用される酸は、非毒性酸付加塩、すなわち、薬剤的に受容できるアニオンを含有する塩、たとえば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、過リン酸塩(acid phosphate)、酢酸塩、乳酸塩、クエン酸塩、酸クエン酸塩(acid citrate)、酒石酸塩、重酒石酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン酸塩、サッカラート(糖酸塩)、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩およびパモ酸塩[すなわち、1,1′−メチレン−ビス−(2−ヒドロキシ−3−ナフトエート)]を形成するものである。
また、本発明は式Iの塩基付加塩に関する。本質的に酸性である式Iの化合物の薬剤的に受容できる塩基塩を製造するための試薬として使用することができる化学塩基は、そのような化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、以下のような塩が挙げられるが、それらに限定されない:薬剤的に受容できるカチオン、たとえばアルカリ金属カチオン(たとえば、カリウムおよびナトリウム)およびアルカリ土類金属カチオン(たとえばカルシウムおよびマグネシウム)に由来する塩、N−メチルグルカミン−(メグルミン)のようなアンモニウムまたは水溶性アミン付加塩、ならびに薬剤的に受容できる有機アミンの低級アルカノールアンモニウムおよび他の塩基塩。
本明細書で使用する“アルキル”という用語は、特記しない限り、直鎖もしくは分枝鎖部分またはそれらの組み合わせを有する飽和一価炭化水素基を包含する。
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語は、O−アルキル基を包含し、ここで“アルキル”は先に記載のとおりである。
本明細書で使用する“アルコキシ”という用語は、O−アルキル基を包含し、ここで“アルキル”は先に記載のとおりである。
本明細書で使用する“ハロ”という用語は、特記しない限り、フルオロ、クロロ、ブロモまたはヨードを包含する。
本明細書の化合物は二重結合を含んでいてもよい。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、cisおよびtrans配置ならびにそれらの混合物として存在する。
本明細書の化合物は二重結合を含んでいてもよい。そのような結合が存在する場合、本発明の化合物は、cisおよびtrans配置ならびにそれらの混合物として存在する。
特記しない限り、本明細書に記載のアルキルおよびアルケニル基、ならびに本明細書に記載の別の基のアルキル部分(たとえばアルコキシ)は、線状または分枝状であってもよく、そしてそれらはまた環状(たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルまたはシクロペプチル)であるか、または線状もしくは分枝状で、環状部分を含んでいてもよい。特記しない限り、ハロゲンはフッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を包含する。
本明細書で使用する場合、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルはピロリジニル、テトラヒドロフラニル、ジヒドロフラニル、テトラヒドロピラニル、ピラニル、チオピラニル、アジリジニル、オキシラニル、メチレンジオキシル、クロメニル、イソキサゾリジニル、1,3−オキサゾリジン−3−イル、イソチアゾリジニル、1,3−チアゾリジン−3−イル、1,2−ピラゾリジン−2−イル、1,3−ピラゾリジン−1−イル、ピペリジニル、チオモルホリニル、1,2−テトラヒドロチアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロチアジン−3−イル、テトラヒドロチアジアジニル、モルホリニル、1,2−テトラヒドロジアジン−2−イル、1,3−テトラヒドロジアジン−1−イル、テトラヒドロアゼピニル、ピペラジニル、クロマニルなどを表す。当業者は上記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介するものであることを理解するであろう。
本明細書で使用する(C2〜C9)ヘテロアリールは、フリル、チエニル、チアゾリル、ピラゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソキサゾリル、ピロリル、トリアゾリル、テトラゾリル、イミダゾリル、1,3,5−オキサジアゾリル、1,2,4−オキサジアゾリル、1,2,3−オキサジアゾリル、1,3,5−チアジアゾリル、1,2,3−チアジアゾリル、1,2,4−チアジアゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピラジニル、ピリダジル、1,2,4−トリアジニル、1,2,3−トリアジニル、1,3,5−トリアジニル、ピラゾロ[3,4−b]ピリジニル、シノリニル、プテリジニル、プリニル、6,7−ジヒドロ−5H−[1]ピリンジニル、ベンゾ[b]チオフェニル、5,6,7,8−テトラヒドロ−キノリン−3−イル、ベンゾキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンズイソキサゾリル、ベンズイミダゾリル、チアナフテニル、イソチアナフテニル、ベンゾフラニル、イソベンゾフラニル、イソインドリル、インドリル、インドリジニル、インダゾリル、イソキノリニル、キノリニル、フタラジニル、キノキサリニル、キナゾリニル、ベンゾキサジニルなどを表す。当業者は上記(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル環の結合は炭素原子またはsp3混成窒素ヘテロ原子を介するものであることを理解するであろう。
本明細書で使用する(C6〜C10)アリールはフェニルまたはナフチルを表す。
式(I)の化合物は、単独で、または哺乳動物免疫系を調節する1以上の付加的な物質、もしくは抗炎症剤との組み合わせのいずれかで、薬剤的に受容できる形状において投与することができる。これらの物質には以下のものが挙げられるがそれらに限定されない:シクロスポリンA(たとえばSandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)、ラパマイシン、FK−506(タクロリムス)、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノレート(たとえばCellcept(登録商標))、アザチオプリン(たとえばImuran(登録商標)、ダクリズマブ(たとえばZenapax(登録商標)、OKT3(たとえばOrthoclone(登録商標))、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症ステロイド(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)。これらの物質は同じ、または別々の剤形の一部として、同じ、または異なる投与経路を介し、そして標準医薬業務に従った同じ、または異なる投与計画で投与することができる。
式(I)の化合物は、単独で、または哺乳動物免疫系を調節する1以上の付加的な物質、もしくは抗炎症剤との組み合わせのいずれかで、薬剤的に受容できる形状において投与することができる。これらの物質には以下のものが挙げられるがそれらに限定されない:シクロスポリンA(たとえばSandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)、ラパマイシン、FK−506(タクロリムス)、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノレート(たとえばCellcept(登録商標))、アザチオプリン(たとえばImuran(登録商標)、ダクリズマブ(たとえばZenapax(登録商標)、OKT3(たとえばOrthoclone(登録商標))、AtGam、アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症ステロイド(たとえば、プレドニソロンまたはデキサメタゾン)。これらの物質は同じ、または別々の剤形の一部として、同じ、または異なる投与経路を介し、そして標準医薬業務に従った同じ、または異なる投与計画で投与することができる。
本発明の化合物はすべての配座異性体(たとえばcisおよびtrans異性体)を包含する。本発明の化合物は不斉中心を有し、したがって異なるエナンチオマーおよびジアステレオマー型で存在する。本発明は、本発明の化合物のすべての光学異性体および立体異性体ならびにそれらの混合物の使用、およびそれらを使用するか、または含んでいてよいすべての医薬組成物および処置の方法に関する。この点に関して、本発明はEおよびZ配置を共に包含する。式Iの化合物はまた、互変異性体として存在してもよい。本発明はすべてのそのような互変異性体およびそれらの混合物の使用に関する。
また、本発明は式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む、タンパク質キナーゼ、たとえば酵素ヤヌスキナーゼ3の阻害により処置または予防することができる障害の処置または予防の方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または2以上(たとえば2、3または4)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する化合物が挙げられる。アミノ酸残基には、通常3文字記号により示される20種の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、そしてまた、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルブリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。さらに、プロドラッグにはカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基にカルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが共有結合している化合物が挙げられる。
また、本発明は式Iの化合物のプロドラッグを含有する医薬組成物を包含する。本発明はまた、式Iの化合物のプロドラッグを投与することを含む、タンパク質キナーゼ、たとえば酵素ヤヌスキナーゼ3の阻害により処置または予防することができる障害の処置または予防の方法を包含する。遊離アミノ、アミド、ヒドロキシまたはカルボキシル基を有する式Iの化合物は、プロドラッグに変換することができる。プロドラッグには、アミノ酸残基、または2以上(たとえば2、3または4)のアミノ酸残基のポリペプチド鎖が、式Iの化合物の遊離アミノ、ヒドロキシまたはカルボン酸基にペプチド結合を介して共有結合する化合物が挙げられる。アミノ酸残基には、通常3文字記号により示される20種の天然に存在するアミノ酸が挙げられ、そしてまた、4−ヒドロキシプロリン、ヒドロキシリシン、デモシン、イソデモシン、3−メチルヒスチジン、ノルブリン、ベータ−アラニン、ガンマ−アミノ酪酸、シトルリン、ホモシステイン、ホモセリン、オルニチンおよびメチオニンスルホンが挙げられる。さらに、プロドラッグにはカルボニル炭素プロドラッグ側鎖を介して式Iの上記置換基にカルボネート、カルバメート、アミドおよびアルキルエステルが共有結合している化合物が挙げられる。
本発明の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが0であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが0であり;dが1であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが1であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xが−C(=N=シアノ)−であり;cが1であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが0であり;cが0であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;gが1であり;Zが−C(O)−O−である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;nが2であり;cが0であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;nが2であり;cが0であり;dが2であり;eが0であり;fが1であり;そしてgが1である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;nが2であり;cが0であり;dが2であり;eが0であり;fが1であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが1であり;dが0であり;eが1であり;YがS(O)nであり;nが2であり;fが0であり;そしてgが0である式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;nが2であり;cが1であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが1であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが1であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;cが0であり;dが1であり;eが1であり;YがS(O)nであり;nが2であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;cが0であり;dが1であり;eが1であり;YがS(O)nであり;nが2であり;fが1であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xが酸素であり;cが0であり;dが1であり;eが1であり;YがS(O)nであり;nが2であり;fが1であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xが酸素であり;cが0であり;dが1であり;eが1であり;YがS(O)nであり;nが2であり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが1であり;dが1であり;eが1であり;YがS(O)nであり;fが0であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが1であり;dが1であり;eが1であり;YがS(O)nであり;nが2であり;fが1であり;そしてgが0である、式Iの化合物を包含する。
本発明の別の好ましい方法は、R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m(mは0、1または2である)である、式Iの化合物を包含する。
本発明の具体的な好ましい方法は式Iの化合物を包含し、ここで上記化合物は以下のものからなる群から選択される:
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
({4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)酢酸エチルエステル;
3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブト−3−イン−1−オン;
1−{3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N′−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;
N−シアノ−4,N′,N′−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン;
メチル−[(3R,4R)−4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
(3R,4R)−)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−酢酸エチルエステル;
3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブト−3−イン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N′−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;および
(3R,4R)−N−シアノ−4,N′,N′−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン。
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
({4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)酢酸エチルエステル;
3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブト−3−イン−1−オン;
1−{3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N′−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;
N−シアノ−4,N′,N′−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン;
メチル−[(3R,4R)−4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
(3R,4R)−)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−酢酸エチルエステル;
3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブト−3−イン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N′−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;および
(3R,4R)−N−シアノ−4,N′,N′−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン。
本発明は、ヒトを含む哺乳動物において、急性臓器移植片(同種移植片、異種移植片)拒絶反応を処置または予防する方法に関し、該方法は式:
[式中:
R1は式:
R1は式:
の基であり;
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(式中、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(式中、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
の基であり;
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクリルアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクリルアルキルにより置換される)である]、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を上記哺乳動物に投与することを含む。
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクリルアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクリルアルキルにより置換される)である]、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を上記哺乳動物に投与することを含む。
また、本発明はヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片拒絶反応を処置または予防するための医薬組成物に関し、該医薬組成物は式:
[式中:
R1は式:
R1は式:
の基であり;
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(式中、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(式中、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
の基であり;
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクリルアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクリルアルキルにより置換される)である]、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような障害または状態に有効な量および薬剤的に受容できるキャリアを含む。
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクリルアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクリルアルキルにより置換される)である]、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような障害または状態に有効な量および薬剤的に受容できるキャリアを含む。
発明の詳細な説明
以下の反応スキームは本発明の化合物の製造法を説明する。特記しない限り、反応スキームおよびその後の説明中のR2、R3、R4およびR5は先に記載のとおりである。
以下の反応スキームは本発明の化合物の製造法を説明する。特記しない限り、反応スキームおよびその後の説明中のR2、R3、R4およびR5は先に記載のとおりである。
製造法Aの反応1では、式XXIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物(Rは水素またはベンゼンスルホニルまたはベンジルのような保護基である)とN−クロロスクシンイミド、N−ブロモスクシンイミドまたはN−ヨードスクシンイミドを反応させることにより、XXIを式XXの4−クロロ−5−ハロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物(Yはクロロ、ブロモまたはヨードである)に変換する。反応混合物は約1時間〜約3時間、好ましくは約1時間、クロロホルム中で加熱還流する。あるいは、製造法Aの反応1では、式XXIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(Rは水素である)と硝酸を硫酸中で、約−10℃〜約10℃、好ましくは約0℃の温度で、約5分間〜約15分間、好ましくは約10分間、反応させることにより、XXIを対応する式XXの4−クロロ−5−ニトロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物(Yはニトロである)に変換する。式XXIの化合物(Yはニトロである)を当業者に公知の種々の条件、たとえばパラジウム水素化分解または塩化スズ(IV)および塩酸下で反応させることにより、XXIは対応する式XXの4−クロロ−5−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン(Yはアミノである)に変換する。
製造法Aの反応2では、式XXの4−クロロ−5−ハロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物(Rは水素である)を約−78℃でN−ブチルリチウムにより処理し、そのようにして形成されたジアニオン中間体を、約−78℃〜室温、好ましくは室温でアルキルハライドまたはベンジルハライドと反応させることにより、XXを対応する式XIXの化合物(R2は(C1〜C6)アルキルまたはベンジルである)に変換する。あるいは、そのようにして形成されたジアニオンを分子酸素と反応させ、対応する式XIXの4−クロロ−5−ヒドロキシピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物(R2はヒドロキシである)に変換する。式XXの化合物(Yは臭素またはヨードであり、そしてRはベンゼンスルホネートである)を約−78℃でN−ブチルリチウムと反応させ、その後、約−78℃で、塩化亜鉛を添加することにより、式XIXの化合物(R2は(C1〜C6)アリールまたはビニルである)に変換する。そのようにして形成された、対応する有機亜鉛中間体は次に触媒量のパラジウムの存在下でアリールヨージドまたはビニルヨージドと反応させる。反応混合物は、約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約1時間〜約3時間、好ましくは約1時間撹拌する。
製造法Aの反応3では、式XIXの化合物を約−78℃で、極性非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランの存在下、N−ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミンまたは水素化ナトリウムで処理することにより、対応する式XVIの化合物に変換する。そのようにして形成されたアニオン中間体を、(a)R3がアルキルまたはベンジルの場合、約−78℃〜室温、好ましくは約−78℃でアルキルハライドまたはベンジルハライドと;(b)R3がアルコキシの場合、約−78℃〜室温、好ましくは約−78℃でアルデヒドまたはケトンと;および(c)約−78℃〜室温、好ましくは約−78℃で塩化亜鉛とさらに反応させ、そしてそのようにして形成された、対応する有機亜鉛中間体を次に、触媒量のパラジウムの存在下、アリールヨージドまたはビニルヨージドと反応させる。得られた反応混合物は約50℃〜約80℃、好ましくは約70℃で、約1時間〜約3時間、好ましくは約1時間撹拌する。あるいは、そのようにして形成されたアニオンを分子酸素と反応させて対応する式XVIの4−クロロ−6−ヒドロキシピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物(R3はヒドロキシである)を形成する。
製造法Bの反応1では、式XXIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を先に記載の製造法Aの反応3の手順に従って、対応する式XXIIの化合物に変換する。
製造法Bの反応2では、式XXIIの化合物を先に記載の製造法Aの反応1および2の手順に従って、対応する式XVIの化合物に変換する
スキーム1の反応1では、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム、および極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、式XVIIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物をベンゼンスルホニルクロリド、ベンジルクロリドまたはベンジルブロミドで処理することにより、XVIIを対応する式XVIの化合物(Rはベンゼンスルホニルまたはベンジルである)に変換する。反応混合物は約0℃〜約70℃、好ましくは約30℃で、約1時間〜約3時間、好ましくは約2時間撹拌する。
スキーム1の反応1では、塩基、たとえば水素化ナトリウムまたは炭酸カリウム、および極性非プロトン性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフランの存在下で、式XVIIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物をベンゼンスルホニルクロリド、ベンジルクロリドまたはベンジルブロミドで処理することにより、XVIIを対応する式XVIの化合物(Rはベンゼンスルホニルまたはベンジルである)に変換する。反応混合物は約0℃〜約70℃、好ましくは約30℃で、約1時間〜約3時間、好ましくは約2時間撹拌する。
スキーム1の反応2では、式XVIの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を式HNR4R5のアミンとカップリングさせることにより、XVIを対応する式XVの4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物に変換する。反応は、約60℃〜約120℃、好ましくは約80℃で、アルコール溶媒、たとえばtert−ブタノール、メタノールもしくはエタノール、または他の高温沸騰有機溶媒、たとえばジメチルホルムアミド、トリエチルアミン、1,4−ジオキサンまたは1,2−ジクロロエタン中で行う。一般的な反応時間は、約2時間〜約48時間、好ましくは16時間である。R5が窒素含有ヘテロシクロアルキル基である場合、それぞれの窒素は保護基、たとえばベンジルにより保護される必要がある。R5保護基の除去は、使用されている具体的な保護基に適切で、ピロロ[2,3−d]ピリミジン環上のR保護基に影響を与えない条件下で行われる。ベンジルの場合、R5保護基の除去はアルコール溶媒、たとえばエタノール中、水素および触媒、たとえば水酸化パラジウム‐炭素の存在下で行われる。そのようにして形成されたR5窒素含有ヘテロシクロアルキル基は、式IIの種々の異なる求電子試薬とさらに反応してもよい。尿素形成の場合、溶媒、たとえばアセトニトリルまたはジメチルホルムアミド中、塩基、たとえば炭酸ナトリウムまたはカリウムの存在下、約20℃〜約100℃の温度で、約24時間〜約72時間、イソシアネート、カーバメートおよびカルバモイルクロリドのような式IIの求電子試薬をヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。アミドまたはスルホンアミド形成の場合、溶媒、たとえばメチレンクロリド中、塩基、たとえばピリジンの存在下、周囲温度で、約12時間〜約24時間、アシルクロリドおよびスルホニルクロリドのような式IIの求電子試薬をヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。また、アミド形成は溶媒、たとえばメチレンクロリド中、周囲温度で、12〜24時間、カルボジイミド、たとえば1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドの存在下、カルボン酸とヘテロアルキル基を反応させることにより行ってもよい。アルキル形成の場合、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で、約12時間〜約18時間、式IIの求電子試薬、たとえばα、β−不飽和アミド、酸、ニトリル、エステル、およびα−ハロアミドをヘテロアルキル基のR5窒素と反応させる。または、アルキル形成は還元剤、たとえばシアノボロヒドリドナトリウムの存在下、溶媒、たとえばメタノール中、周囲温度で約12時間〜約18時間、アルデヒドとヘテロアルキル基を反応させることにより行ってもよい。
スキーム1の反応3では、アルコール溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール、または混合溶媒、たとえばアルコール/テトラヒドロフランまたはアルコール/水中、アルカリ塩基、たとえば水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムで式XVの化合物(Rはベンゼンスルホニルである)を処理することにより、XVから保護基を除去し、対応する式Iの化合物を得る。反応は、室温で、約15分間〜約1時間、好ましくは30分間行う。アンモニア中、約−78℃で、約15分間〜約1時間、ナトリウムで式XVの化合物(Rはベンジルである)を処理することによりXVから保護基を除去する。
スキーム2の反応1では、式XXの4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物を先に記載のスキーム1の反応2の手順に従って、対応する式XXIVの4−アミノピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物に変換する。
スキーム2の反応2では、式XXIVの4−アミノ−5−ハロピロロ[2,3−d]ピリミジン化合物(Rはベンゼンスルホネートであり、Zは臭素またはヨードである)を(a)R2がアリールの場合、非プロトン性溶媒、たとえばテトラヒドロフランまたはジオキサン中、触媒量のパラジウム(0)の存在下、約50℃〜約100℃の間の温度で、好ましくは70℃で、約2時間〜約48時間、好ましくは約12時間、アリールボロン酸とともに;(b)R2がアルキニルの場合、触媒量のヨウ化第1銅(I)およびパラジウム(0)、および極性溶媒、たとえばジメチルホルムアミドの存在下、約1時間〜約5時間、好ましくは約3時間、室温で、アルキンとともに;および(c)R2がビニルまたはスチレニルの場合、ジメチルホルムアミド、ジオキサンまたはテトラヒドロフラン中、触媒量のパラジウムの存在下、約80℃〜約100℃の間の温度、好ましくは約100℃で、約2時間〜約48時間、好ましくは約48時間、アルケンまたはスチレンとともに反応させることにより、XXIVを対応する式XXIIIの化合物に変換する。
スキーム2の反応3では、式XXIIIの化合物を先に記載の製造法Aの反応3の手順に従って、対応する式XVの化合物に変換する。
スキーム3の反応1では、式XVIIの化合物を先に記載のスキーム1の反応2の手順に従って、対応する式Iの化合物に変換する。
スキーム3の反応1では、式XVIIの化合物を先に記載のスキーム1の反応2の手順に従って、対応する式Iの化合物に変換する。
本質的に塩基性である本発明の化合物は、種々の無機および有機酸と多様な塩を形成することができる。そのような塩は動物への投与のために薬剤的に受容可能でなければならないが、実際には初めに薬剤的に受容できない塩として反応混合物から本発明の化合物を分離し、次にアルカリ性試薬による処理により、単に後者を遊離塩基化合物に戻し、その後後者の遊離塩基を薬剤的に受容できる酸付加塩に変換することがしばしば所望される。本発明の塩基化合物の酸付加塩は、水性溶媒中、または適切な有機溶媒、たとえばメタノールまたはエタノール中で、実質的に等価量の選択された鉱酸または有機酸で塩基化合物を処理することにより容易に製造することができる。溶媒を注意深く留去後、所望する固体塩が容易に得られる。所望する酸塩は、溶液に適切な鉱酸または有機酸を添加することにより、有機溶媒中の遊離塩基溶液から沈殿させることもできる。
本質的に酸性の本発明の化合物は、種々の薬剤的に受容できるカチオンと塩基塩を形成することができる。そのような塩の例としては、アルカリ金属またはアルカリ土類金属塩およびとりわけ、ナトリウムおよびカリウム塩が挙げられる。これらの塩はすべて慣用の技術により製造される。本発明の薬剤的に受容できる塩基塩を製造するための試薬として使用される化学塩基は、本発明の酸性化合物と非毒性塩基塩を形成するものである。そのような非毒性塩基塩には、ナトリウム、カリウム、カルシウムおよびマグネシウムなどのような薬剤的に受容できるカチオンに由来するものが挙げられる。これらの塩は、所望する薬剤的に受容できるカチオンを含む水溶液で対応する酸性化合物を処理し、その後得られた溶液を、好ましくは減圧下で、蒸発乾固させることにより容易に製造することができる。あるいは、それらはまた、酸性化合物の低級アルカノール溶液と所望するアルカリ金属アルコキシドを一緒に混合し、その後得られた溶液を上記と同様の方法で蒸発乾固させることにより製造してもよい。いずれの場合も、好ましくは化学量論的な試薬の量を使用して反応の完全性と所望する最終生成物の最大収率を確実にする。
本発明の組成物は1以上の薬剤的に受容できるキャリアを使用して慣用の方法で製剤することができる。したがって、本発明の活性化合物は、経口、口腔内、鼻腔内、非経口(たとえば、静脈内、筋肉内または皮下)もしくは直腸内投与のために、または吸入または通気による投与に適切な形状において製剤することができる。本発明の活性化合物はまた、徐放性送達のために製剤してもよい。
経口投与の場合、医薬組成物は以下のような薬剤的に受容できる添加剤と共に慣用の手段により製造された、たとえば錠剤またはカプセル剤の形状をとってよい:たとえば、結合剤(たとえば、予めゼラチン状にしたトウモロコシデンプン、ポリビニルピロリドンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース);増量剤(たとえばラクトース、微結晶セルロースまたはリン酸カルシウム);潤沢剤(たとえば、ステアリン酸マグネシウム、タルクまたはシリカ);崩壊剤(たとえばジャガイモデンプンまたはデンプングリコレートナトリウム);または湿潤剤(たとえば、ラウリル硫酸ナトリウム)。錠剤は当該技術分野で周知の方法によりコーティングされてもよい。経口投与のための液体製剤は、たとえば溶液、シロップ剤または懸濁剤の形状をとるか、またはそれらは使用前に水または他の適切なベヒクルにより構成する乾燥製品として提供されてもよい。そのような液体製剤は以下のような薬剤的に受容できる添加剤と共に慣用の手段により製造することができる:たとえば懸濁化剤(たとえばソルビトールシロップ、メチルセルロースまたは水素添加した食用脂);乳化剤(たとえばレシチンまたはアラビアゴム);非水性ベヒクル(たとえばアーモンド油、油性エステルまたはエチルアルコール);および保存剤(たとえばメチルまたはプロピルp−ヒドロキシベンゾエートまたはソルビン酸)。
口腔内投与の場合、組成物は慣用の方法で製剤された錠剤またはトローチ剤の形状をとってよい。
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または注入を使用することを含む、注射による非経口投与のために製剤することができる。注射のための製剤は、添加された保存剤と共に単位剤形、たとえばアンプル剤または複数投与量容器中に提供されてよい。組成物は油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形状をとってよく、そして懸濁化、安定化および/または分散化剤のような調合剤を含んでいてよい。あるいは活性成分は、使用前は、適切なベヒクル、たとえば滅菌発熱性物質除去水で再構成するための粉剤の形状であってもよい。
本発明の活性化合物は、慣用のカテーテル法または注入を使用することを含む、注射による非経口投与のために製剤することができる。注射のための製剤は、添加された保存剤と共に単位剤形、たとえばアンプル剤または複数投与量容器中に提供されてよい。組成物は油性または水性ベヒクル中の懸濁液、溶液または乳液のような形状をとってよく、そして懸濁化、安定化および/または分散化剤のような調合剤を含んでいてよい。あるいは活性成分は、使用前は、適切なベヒクル、たとえば滅菌発熱性物質除去水で再構成するための粉剤の形状であってもよい。
また、本発明の活性化合物は、たとえばココアバターまたは他のグリセリドのような慣用の坐剤基剤を含む、坐剤または保持浣腸のような直腸組成物に製剤してもよい。
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は好都合には患者によって押し出されるか、またはくみ出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形状で、または適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体の使用により、加圧容器またはネブライザーからエアゾールスプレー体裁として送達される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は計測した量を送達するための弁を備えることによって定めてもよい。加圧容器またはネブライザーは活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてよい。吸入器または通気器における使用のためのカプセル剤およびカートリッジ(たとえば、ゼラチンから作られる)は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、たとえばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有するように製剤してよい。
鼻腔内投与または吸入による投与の場合、本発明の活性化合物は好都合には患者によって押し出されるか、またはくみ出されるポンプスプレー容器から溶液または懸濁液の形状で、または適切な噴射剤、たとえばジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体の使用により、加圧容器またはネブライザーからエアゾールスプレー体裁として送達される。加圧エアゾールの場合、投与量単位は計測した量を送達するための弁を備えることによって定めてもよい。加圧容器またはネブライザーは活性化合物の溶液または懸濁液を含んでいてよい。吸入器または通気器における使用のためのカプセル剤およびカートリッジ(たとえば、ゼラチンから作られる)は、本発明の化合物および適切な粉末基剤、たとえばラクトースまたはデンプンの粉末混合物を含有するように製剤してよい。
先に記載の状態(たとえば、慢性関節リウマチ)の処置のために平均的な成人に経口、非経口または口腔内投与するための本発明の活性化合物の提案量は、単位投与量につき活性成分0.1〜1000mgであり、それをたとえば1日に1〜4回投与することができる。
平均的な成人における記載の状態(たとえば、喘息)の処置のためのエアゾール製剤は、好ましくは、エアゾールの計測量または“パフ”が本発明の化合物の20μg〜1000μgを含有するように用意される。エアゾールによる全1日投与量は0.1mg〜1000mgの範囲内である。投与は1日に数回、たとえば2、3、4または8回で、それぞれの回に1、2または3投与量を与えてよい。
式(I)の化合物は、単独、または哺乳動物免疫系を調節する1以上の付加的な物質もしくは抗炎症剤との組み合わせのいずれかで、薬剤的に受容できる形状において投与され、そのような物質としてはシクロスポリンA(たとえばSandimmune(登録商標)またはNeoral(登録商標)、ラパマイシン、FK−506(タクロリムス)、レフルノミド、デオキシスペルグアリン、ミコフェノレート(たとえばCellcept(登録商標))、アザチオプリン(たとえばImuran(登録商標))、ダクリズマブ(たとえばZenapax(登録商標))、OKT3(たとえばOrthocolone(登録商標))、AtGam,アスピリン、アセトアミノフェン、イブプロフェン、ナプロキセン、ピロキシカム、および抗炎症剤ステロイド(たとえばプレドニソロンまたはデキサメタゾン)を挙げることができるがそれらに限定されず;そしてそのような物質は標準薬剤業務に従って、同じ、または別々の剤形の一部として、同じ、または異なる投与経路を介し、そして同じ、または異なる投与スケジュールで投与されてよい。
FK506(タクロリムス)は術後の初めの48時間以内に、12時間毎に0.10〜0.15mg/kg体重で経口投与される。投与量は血清中タクロリムストラフレベルによりモニターされる。
シクロスポリンA(Sandimmune経口または静脈内用製剤、またはNeoral(登録商標)、経口溶液またはカプセル剤)は、術後48時間以内に、12時間毎に5mg/kg体重で経口投与される。投与量は血中シクロスポリンAトラフレベルによりモニターされる。
活性物質は当業者に周知の方法に従って、徐放送達用に製剤することができる。そのような製剤の例は、米国特許第3,538,214号、第4,060,598号、第4,173,626号、第3,119,742号、および第3,492,397号に見出すことができる。
ヤヌスキナーゼ3を阻害し、結果としてヤヌスキナーゼ3により特徴付けられる障害または状態の処置に対する有効性を証明する式Iの化合物またはそれらの薬剤的に受容できる塩の能力は、以下のin vitroアッセイ試験により示される。
生物学的アッセイ
JAK3(JH1:GST)酵素アッセイ
JAK3キナーゼアッセイは、グルタチオン‐セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーにより精製された、バキュロウイルス‐感染SF9細胞に発現されたタンパク質(GSTとヒトJAK3の触媒ドメインの融合タンパク質)を利用する。反応のための基質はポリ‐グルタミン酸‐チロシン(PGT(4:1)、Sigma カタログ#P0275)で、37℃で一晩、100μg/mlで、Nunc Maxi Sorpプレートを被覆する。被覆後の朝、プレートを3回洗浄し、JAK3を100μlのキナーゼバッファー(50mM HEPES、pH7.3、125mM NaCl、24mM MgCl2)+0.2uM ATP+1mM Naオルトバナデート)を含有するウェルに添加する。反応は室温で30分間行い、プレートをさらに3回洗浄する。一定のウェルにおいてリン酸化されたチロシンのレベルは、抗ホスホチロシン抗体(ICN PY20、cat.#69−151−1)を利用する標準ELISAアッセイにより定量される。
JAK3(JH1:GST)酵素アッセイ
JAK3キナーゼアッセイは、グルタチオン‐セファロース上のアフィニティークロマトグラフィーにより精製された、バキュロウイルス‐感染SF9細胞に発現されたタンパク質(GSTとヒトJAK3の触媒ドメインの融合タンパク質)を利用する。反応のための基質はポリ‐グルタミン酸‐チロシン(PGT(4:1)、Sigma カタログ#P0275)で、37℃で一晩、100μg/mlで、Nunc Maxi Sorpプレートを被覆する。被覆後の朝、プレートを3回洗浄し、JAK3を100μlのキナーゼバッファー(50mM HEPES、pH7.3、125mM NaCl、24mM MgCl2)+0.2uM ATP+1mM Naオルトバナデート)を含有するウェルに添加する。反応は室温で30分間行い、プレートをさらに3回洗浄する。一定のウェルにおいてリン酸化されたチロシンのレベルは、抗ホスホチロシン抗体(ICN PY20、cat.#69−151−1)を利用する標準ELISAアッセイにより定量される。
ヒトIL−2依存的T−細胞芽細胞増殖の阻害
このスクリーニングはIL−2依存的T−細胞芽細胞増殖に対する化合物の阻害効果をin vitroで測定する。IL−2受容体を介したシグナリングはJAK3を必要とするため、JAK3の細胞活性阻害剤はIL−2依存的T−細胞芽細胞増殖を阻害すべきである。
このスクリーニングはIL−2依存的T−細胞芽細胞増殖に対する化合物の阻害効果をin vitroで測定する。IL−2受容体を介したシグナリングはJAK3を必要とするため、JAK3の細胞活性阻害剤はIL−2依存的T−細胞芽細胞増殖を阻害すべきである。
このアッセイのための細胞は新鮮なヒト血液から分離される。Accuspin System−Histopaque−1077(Sigma #A7054)を使用した単核細胞の分離後、初代ヒトT−細胞はLympho−Kwik T(One Lambda,Inc.,Cat#LK−50T)を使用したネガティブ選択により分離される。T−細胞は培地(RPMI+10% 熱‐不活性化ウシ胎児血清(Hyclone Cat#A−1111−L)+1% ペニシリン/ストレプトマイシン(Gibco))中、1〜2x106/mlで培養し、10ug/ml PHA(Murex Diagnostics,Cat#HA16)の添加により増殖を誘発する。細胞を5% CO2中、37℃で3日間培養し、培地で3回洗浄し、培地+100ユニット/mlのヒト組換えIL−2(R&D Systems、Cat#202−IL)中に1〜2x106細胞/mlの密度で再び懸濁する。1週間後、細胞はIL−2依存的であり、1週間に2回、等しい容積の培地+100ユニット/mlのIL−2を供給することにより3週間まで維持することができる。
IL−2依存的T−細胞増殖を阻害する試験化合物の能力をアッセイするために、IL−2依存的細胞を3回洗浄し、培地に再懸濁し、その後平底96ウェルマイクロタイタープレート(Falcon#353075)中に播種する(50,000細胞/ウェル/0.1ml)。DMSO中の試験化合物10mMの保存溶液から系列2倍希釈した化合物を、10uMから出発してトリプリケートでウェルに添加する。1時間後、10ユニット/mlのIL−2をそれぞれのウェルに添加する。その後プレートを5% CO2中、37℃で72時間インキュベーションする。次にプレートを3H−チミジン(0.5uCi/ウェル)(NEN Cat#NET−027A)でパルスし、さらに18時間インキュベーションする。その後培養プレートを96ウェルプレートハーベスターで採取し、増殖細胞に取り込まれた3H−チミジンの量をPackard Top Countシンチレーションカウンターで計数することにより測定する。データは増殖の%阻害対試験化合物の濃度をプロットすることにより解析する。IC50値(uM)はこのプロットから決定する。
以下の実施例は本発明の化合物の製造法を説明するが、その詳細に限定されない。融点は補正されていない。NMRデータはppm(δ)で報告し、試料溶媒(特記しない限り、重水素クロロホルム)からの重水素ロックシグナルを基準とする。市販の試薬はそれ以上精製せずに使用した。THFはテトラヒドロフランを表す。DMFはN,N−ジメチルホルムアミドを表す。低分解能質量スペクトル(LRMS)は、化学イオン化(アンモニウム)を使用したHewlett Packard 5989(登録商標)、またはFisons(またはMicro Mass) Atmospheric Pressure Chemical Ionization(APCI)プラットフォーム(イオン化剤としてアセトニトリル/水と0.1% ギ酸の混合物を使用する)のいずれかで記録した。室温または周囲温度は20〜25℃を表す。
実施例1
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
方法A
(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン
テトラヒドロフラン中、2M メチルアミン23mLに溶解した1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−オン(2.3グラム、11.5mmol)(Iorio,M.A.and Damia,G.,Tetrahedron,26,5519(1970)およびGrieco et al.,Journal of the American Chemical Society,107,1768(1985)(両参考文献はそのまま参照として援用する)の方法(5%メタノールを共溶媒として用いて修飾した)により調製)の撹拌溶液に、1.4mL(23mmol)の酢酸を添加し、得られた混合物を密封試験管中で16時間、室温で撹拌した。トリアセトキシナトリウムボロヒドリド(4.9グラム、23mmol)を添加し、新規混合物を密封試験管中で24時間、室温で撹拌し、その時点で1N 水酸化ナトリウム(50mL)の添加により反応を停止した。次に反応混合物を3x80mLのエーテルで抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させ、標題化合物を1.7グラム(69%)の白色固体として得た。LRMS:219.1(M+1)。
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
方法A
(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン
テトラヒドロフラン中、2M メチルアミン23mLに溶解した1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−オン(2.3グラム、11.5mmol)(Iorio,M.A.and Damia,G.,Tetrahedron,26,5519(1970)およびGrieco et al.,Journal of the American Chemical Society,107,1768(1985)(両参考文献はそのまま参照として援用する)の方法(5%メタノールを共溶媒として用いて修飾した)により調製)の撹拌溶液に、1.4mL(23mmol)の酢酸を添加し、得られた混合物を密封試験管中で16時間、室温で撹拌した。トリアセトキシナトリウムボロヒドリド(4.9グラム、23mmol)を添加し、新規混合物を密封試験管中で24時間、室温で撹拌し、その時点で1N 水酸化ナトリウム(50mL)の添加により反応を停止した。次に反応混合物を3x80mLのエーテルで抽出し、合わせたエーテル相を硫酸ナトリウム(Na2SO4)で乾燥させ、真空下で濃縮乾固させ、標題化合物を1.7グラム(69%)の白色固体として得た。LRMS:219.1(M+1)。
方法B
(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
Davoll,J.Am.Chem.Soc.,82,131(1960)(これをそのまま参照として援用する)の方法により調製した、4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.4グラム、15.9mmol)の溶液、および2当量のトリエチルアミンに溶解した方法Aの生成物(1.7グラム、7.95mmol)を密封試験管中、100℃で3日間加熱した。室温に戻し、減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン中3% メタノール)により精製し、標題化合物1.3グラム(50%)を無色オイルとして得た。LRMS:336.1(M+1)。
(1−ベンジル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
Davoll,J.Am.Chem.Soc.,82,131(1960)(これをそのまま参照として援用する)の方法により調製した、4−クロロピロロ[2,3−d]ピリミジン(2.4グラム、15.9mmol)の溶液、および2当量のトリエチルアミンに溶解した方法Aの生成物(1.7グラム、7.95mmol)を密封試験管中、100℃で3日間加熱した。室温に戻し、減圧下で濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン中3% メタノール)により精製し、標題化合物1.3グラム(50%)を無色オイルとして得た。LRMS:336.1(M+1)。
方法C
メチル−(4−メチル−ピペリジン−3−イル)−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
15mLのエタノールに溶解した方法Bの生成物(0.7グラム、2.19mmol)に2N 塩酸1.5mLを添加し、反応混合物は窒素パージにより脱気した。次に、反応混合物に0.5グラムの20% 水酸化パラジウム‐炭素(50% 水)(Aldrich)を添加し、得られた混合物を50psi水素雰囲気下、室温で2日間振とう(Parr−Shaker)した。Celiteで濾過した反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン中5% メタノール)により精製し、標題化合物0.48グラム(90%)を得た。LRMS:246.1(M+1)。
メチル−(4−メチル−ピペリジン−3−イル)−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
15mLのエタノールに溶解した方法Bの生成物(0.7グラム、2.19mmol)に2N 塩酸1.5mLを添加し、反応混合物は窒素パージにより脱気した。次に、反応混合物に0.5グラムの20% 水酸化パラジウム‐炭素(50% 水)(Aldrich)を添加し、得られた混合物を50psi水素雰囲気下、室温で2日間振とう(Parr−Shaker)した。Celiteで濾過した反応混合物を減圧下で濃縮乾固させ、残渣をフラッシュクロマトグラフィー(シリカ;ジクロロメタン中5% メタノール)により精製し、標題化合物0.48グラム(90%)を得た。LRMS:246.1(M+1)。
方法D
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
10:1のジクロロメタン/ピリジン 5mLに溶解した方法Cの生成物(0.03グラム、0.114mmol)の撹拌溶液にアセチルクロリド(0.018グラム、0.228mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)に分配した。有機相をNaHCO3で再び洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残渣はプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ;ジクロロメタン中4%メタノール)により精製し、無色オイルとして標題化合物0.005mg(15%)を得た。LRMS:288.1(M+1)。
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
10:1のジクロロメタン/ピリジン 5mLに溶解した方法Cの生成物(0.03グラム、0.114mmol)の撹拌溶液にアセチルクロリド(0.018グラム、0.228mmol)を添加し、得られた反応混合物を室温で18時間撹拌した。次に、反応混合物をジクロロメタンと飽和炭酸水素ナトリウム(NaHCO3)に分配した。有機相をNaHCO3で再び洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、真空下で濃縮乾固させた。残渣はプレパラティブ薄層クロマトグラフィー(PTLC)(シリカ;ジクロロメタン中4%メタノール)により精製し、無色オイルとして標題化合物0.005mg(15%)を得た。LRMS:288.1(M+1)。
実施例2〜26の標題化合物は実施例1に記載のものと類似の方法により製造した。
実施例2
[1−(2−アミノ−エタンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
[1−(2−アミノ−エタンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−アミン。LRMS:353。
実施例2
[1−(2−アミノ−エタンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
[1−(2−アミノ−エタンスルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−アミン。LRMS:353。
実施例3
(1−エタンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−エタンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:338。
(1−エタンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−エタンスルホニル−4−メチル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:338。
実施例4
[1−(ブタン−1−スルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
[1−(ブタン−1−スルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−アミン。LRMS:366。
[1−(ブタン−1−スルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
[1−(ブタン−1−スルホニル)−4−メチル−ピペリジン−3−イル]−メチル−アミン。LRMS:366。
実施例5
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル
4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル。LRMS:346。
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル
4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸イソブチルエステル。LRMS:346。
実施例6
N−(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル)−プロピオンアミド
N−[2−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−スルホニル)−エチル]−プロピオンアミド。LRMS:409。
N−(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル)−プロピオンアミド
N−[2−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−スルホニル)−エチル]−プロピオンアミド。LRMS:409。
実施例7
(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル
[2−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−スルホニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステル。LRMS:411。
(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル)−カルバミン酸メチルエステル
[2−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−スルホニル)−エチル]−カルバミン酸メチルエステル。LRMS:411。
実施例8
N−(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル)−イソブチルアミド
N−(2−{4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル]−イソブチルアミド。LRMS:423。
N−(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル)−イソブチルアミド
N−(2−{4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル]−イソブチルアミド。LRMS:423。
実施例9
(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:310。
(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−メタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:310。
実施例10
(1−エタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−エタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:324。
(1−エタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−エタンスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:324。
実施例11
メチル−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−プロピルスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:338。
メチル−[1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−プロピルスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:338。
実施例12
[1−(ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−ブチルスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:352。
[1−(ブタン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
(1−ブチルスルホニル−ピペリジン−3−イル)−メチル−アミン。LRMS:352。
実施例13
2,2−ジメチル−N−(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル)−プロピオンアミド
2,2−ジメチル−N−[2−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−スルホニル)−エチル]−プロピオンアミド。LRMS:437。
2,2−ジメチル−N−(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−スルホニル}−エチル)−プロピオンアミド
2,2−ジメチル−N−[2−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−スルホニル)−エチル]−プロピオンアミド。LRMS:437。
実施例14
3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル
3−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル。LRMS:313。
3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル
3−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピオニトリル。LRMS:313。
実施例15
(3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[3−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。LRMS:417。
(3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[3−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。LRMS:417。
実施例16
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−アミン。LRMS:352。
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−アミン。LRMS:352。
実施例17
3−アミノ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
3−アミノ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン。LRMS:317。
3−アミノ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
3−アミノ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン。LRMS:317。
実施例18
2−メトキシ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
2−メトキシ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノン。LRMS:318。
2−メトキシ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
2−メトキシ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノン。LRMS:318。
実施例19
2−ジメチルアミノ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
2−ジメチルアミノ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノン。LRMS:331。
2−ジメチルアミノ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−エタノン
2−ジメチルアミノ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−エタノン。LRMS:331。
実施例20
(3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[3−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。LRMS:417。
(3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピル)−カルバミン酸tert−ブチルエステル
[3−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−3−オキソ−プロピル]−カルバミン酸tert−ブチルエステル。LRMS:417。
実施例21
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
3,3,3−トリフルオロ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン。
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
3,3,3−トリフルオロ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン。
実施例22
N−(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−アセタミド
N−[2−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アセタミド。LRMS:345。
N−(2−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−2−オキソ−エチル)−アセタミド
N−[2−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−2−オキソ−エチル]−アセタミド。LRMS:345。
実施例23
3−エトキシ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
3−エトキシ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン。LRMS:346。
3−エトキシ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン
3−エトキシ−1−(4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−イル)−プロパン−1−オン。LRMS:346。
実施例24
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド
4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド。LRMS:303。
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド
4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸メチルアミド。LRMS:303。
実施例25
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド
4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド。LRMS:345。
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド
4−メチル−3−メチルアミノ−ピペリジン−1−カルボン酸ジエチルアミド。LRMS:345。
実施例26
メチル−[4−メチル−1−(2−メチルアミノ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−[4−メチル−1−(2−メチルアミノ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−アミン。LRMS:367。
メチル−[4−メチル−1−(2−メチルアミノ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン
メチル−[4−メチル−1−(2−メチルアミノ−エタンスルホニル)−ピペリジン−3−イル]−アミン。LRMS:367。
Claims (15)
- ヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片拒絶反応を処置または予防する方法であって、式:
R1は式:
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(ここで、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルにより置換される)である]、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。 - aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが0であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが0であり;dが1であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが1であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが1であり;Xが−C(=N=シアノ)−であり;cが1であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが0であり;cが0であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;gが1であり;Zが−C(O)−O−である、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;nが2であり;cが0であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;nが2であり;cが0であり;dが2であり;eが0であり;fが1であり;gが1であり;そしてzがカルボニルである、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;nが2であり;cが0であり;dが2であり;eが0であり;fが1であり;そしてgが0である、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが1であり;Xがカルボニルであり;cが1であり;dが0であり;eが1であり;YがS(O)nであり;nが2であり;fが0であり;そしてgが0である、請求項1に記載の方法。
- aが0であり;bが1であり;XがS(O)nであり;nが2であり;cが1であり;dが0であり;eが0であり;fが0であり;そしてgが0である、請求項1に記載の方法。
- R12がシアノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C2〜C6)アルキニル、シアノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m(式中、mは0、1または2である)である、請求項1に記載の方法。
- 前記化合物が:
メチル−[4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
({4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)酢酸エチルエステル;
3−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブト−3−イン−1−オン;
1−{3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N′−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;
N−シアノ−4,N′,N′−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジン;
メチル−[(3R,4R)−4−メチル−1−(プロパン−1−スルホニル)−ピペリジン−3−イル]−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミン;
(3R,4R)−)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボン酸ジメチルアミド;
{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボニル}−アミノ)−酢酸エチルエステル;
3−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−3−オキソ−プロピオニトリル;
3,3,3−トリフルオロ−1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(5−メチル−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−イル}−ブト−3−イン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−クロロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
1−{(3R,4R)−3−[(5−フルオロ−7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−メチル−アミノ]−4−メチル−ピペリジン−1−イル}−プロパン−1−オン;
(3R,4R)−N−シアノ−4−メチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−N′−プロピル−ピペリジン−1−カルボキサミジン;および
(3R,4R)−N−シアノ−4,N′,N′−トリメチル−3−[メチル−(7H−ピロロ[2,3−d]ピリミジン−4−イル)−アミノ]−ピペリジン−1−カルボキサミジンからなる群から選択される、請求項1に記載の方法。 - ヒトを含む哺乳動物において、急性臓器移植片拒絶反応を処置または予防する方法であって、式:
R1は式:
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(ここで、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルにより置換される)である]、
の化合物または薬剤的に受容できるその塩の、そのような状態の処置に有効な量を前記哺乳動物に投与することを含む、前記方法。 - ヒトを含む哺乳動物において、慢性臓器移植片拒絶反応を処置または予防するための医薬組成物であって、式:
R1は式:
式中yは0、1または2であり;
R4は水素、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル(ここで、アルキル、アルケニルおよびアルキニル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C4)アルコキシ、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、ニトロ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)からなる群から選択されるか;またはR4は(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、シクロアルキル基は場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される)であり;
R5は(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル(式中、ヘテロシクロアルキル基は1〜5のカルボキシ、シアノ、アミノ、重水素、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)により置換されなければならない);または式:
式中、aは0、1、2、3または4であり;
b、c、e、fおよびgはそれぞれ独立して0または1であり;
dは0、1、2、または3であり;
XはS(O)n(nは0、1または2である);酸素、カルボニルまたは−C(=N−シアノ)−であり;
YはS(O)n(nは0、1または2である);またはカルボニルであり;そして
Zはカルボニル、C(O)O−、C(O)NR−またはS(O)n(nは0、1または2である)であり;
R6、R7、R8、R9、R10およびR11はそれぞれ独立して水素、または場合により重水素、ヒドロキシ、アミノ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アシルオキシ、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、シアノ、シアノ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、ニトロ、ニトロ(C1〜C6)アルキルまたは(C1〜C6)アシルアミノにより置換される(C1〜C6)アルキルからなる群から選択され;
R12はカルボキシ、シアノ、アミノ、オキソ、重水素、ヒドロキシ、トリフルオロメチル、(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、ハロ、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、(C1〜C6)アルキルアミノ、ヒドロキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルオキシ(C1〜C6)アルキル、ニトロ、シアノ(C1〜C6)アルキル、ハロ(C1〜C6)アルキル、ニトロ(C1〜C6)アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメチル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アシルアミノ、(C1〜C6)アシルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ(C1〜C6)アシルアミノ、アミノ(C1〜C6)アシル、アミノ(C1〜C6)アシル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アシル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アシル、R15R16N−CO−O−、R15R16N−CO−(C1〜C6)アルキル、R15C(O)NH、R15OC(O)NH、R15NHC(O)NH、(C1〜C6)アルキル−S(O)m、(C1〜C6)アルキル−S(O)m−(C1〜C6)アルキル、R15R16NS(O)m、R15R16NS(O)m(C1〜C6)アルキル、R15S(O)mR16N、R15S(O)mR16N(C1〜C6)アルキル(ここでmは0、1または2であり、そしてR15およびR16はそれぞれ独立して水素または(C1〜C6)アルキルから選択される)であり;
R2およびR3はそれぞれ独立して、水素、重水素、アミノ、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、カルボキシ、(C2〜C6)アルケニル、(C2〜C6)アルキニル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ、(C3〜C10)シクロアルキル(ここで、アルキル、アルコキシまたはシクロアルキル基は場合により、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アミノ(C1〜C6)アルキルチオ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキル、(C3〜C9)シクロアルキルまたは(C6〜C10)アリールから選択される1〜3の基により置換される)からなる群から選択されるか;またはR2およびR3はそれぞれ独立して、(C3〜C10)シクロアルキル、(C3〜C10)シクロアルコキシ、C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C6〜C10)アリールアミノ、(C1〜C6)アルキルチオ、(C6〜C10)アリールチオ、(C1〜C6)アルキルスルフィニル、(C6〜C10)アリールスルフィニル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C1〜C6)アシル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−、(C5〜C9)ヘテロアリール、(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルまたは(C6〜C10)アリール(ここで、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキルおよびアリール基は場合により、1〜3のハロ、(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、カルボキシ(C1〜C6)アルコキシ、ベンジルオキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルコキシ、(C6〜C10)アリール、アミノ、アミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルコキシカルボニルアミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ、((C1〜C6)アルキル)2アミノ、(C1〜C6)アルキルアミノ(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ(C1〜C6)アルキル、ヒドロキシ、(C1〜C6)アルコキシ、カルボキシ、カルボキシ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル、(C1〜C6)アルコキシカルボニル(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルコキシ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキル−CO−NH−、シアノ、(C5〜C9)ヘテロシクロアルキル、アミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−、(C1〜C6)アルキルアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、((C1〜C6)アルキル)2アミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールアミノ−CO−NH−(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C6〜C10)アリールスルホニル、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ、(C6〜C10)アリールスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ、(C1〜C6)アルキルスルホニルアミノ(C1〜C6)アルキル、(C5〜C9)ヘテロアリールまたは(C2〜C9)ヘテロシクロアルキルにより置換される)である]、
の化合物もしくは薬剤的に受容できるその塩の、そのような障害または状態に有効な量および薬剤的に受容できるキャリアを含む、前記医薬組成物。
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