ES2319984T3 - Moduladores del receptor de vitamina d. - Google Patents
Moduladores del receptor de vitamina d. Download PDFInfo
- Publication number
- ES2319984T3 ES2319984T3 ES03781741T ES03781741T ES2319984T3 ES 2319984 T3 ES2319984 T3 ES 2319984T3 ES 03781741 T ES03781741 T ES 03781741T ES 03781741 T ES03781741 T ES 03781741T ES 2319984 T3 ES2319984 T3 ES 2319984T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- methyl
- baselineskip
- compound
- nme
- hydroxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 title description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 title description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 title description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 title description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 195
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 22
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 15
- -1 methoxy, ethoxy, vinyl Chemical group 0.000 claims description 121
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 78
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 60
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 42
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 40
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 25
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 25
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims description 24
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 24
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 24
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 23
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 21
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 claims description 17
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 claims description 17
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 15
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims description 13
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 claims description 12
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 12
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 claims description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 12
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 claims description 12
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 claims description 12
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 10
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 10
- 125000006295 amino methylene group Chemical group [H]N(*)C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- 229940075993 receptor modulator Drugs 0.000 claims description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical group C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims description 7
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 claims description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 claims description 5
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 claims description 5
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 5
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 claims description 5
- RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2-hydroxyacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CO RZCCQWOCSZOHMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 claims description 3
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 claims description 3
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 claims description 3
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 claims description 3
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 claims description 3
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 claims description 3
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010000496 acne Diseases 0.000 claims description 3
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 claims description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 claims description 3
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 claims description 3
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 claims description 3
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 claims description 3
- 239000011280 coal tar Substances 0.000 claims description 3
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 claims description 3
- 229940011871 estrogen Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 3
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 claims description 3
- 230000035876 healing Effects 0.000 claims description 3
- 230000036571 hydration Effects 0.000 claims description 3
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 3
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005368 osteomalacia Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 claims description 3
- 210000002374 sebum Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 claims description 3
- 230000037393 skin firmness Effects 0.000 claims description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000003451 thiazide diuretic agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000037303 wrinkles Effects 0.000 claims description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000013725 Chronic Kidney Disease-Mineral and Bone disease Diseases 0.000 claims description 2
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 201000001263 Psoriatic Arthritis Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036824 Psoriatic arthropathy Diseases 0.000 claims description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 claims description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- 230000001363 autoimmune Effects 0.000 claims description 2
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 claims description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 2
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 claims description 2
- 125000006203 morpholinoethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 201000006409 renal osteodystrophy Diseases 0.000 claims description 2
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 claims description 2
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- 241000219198 Brassica Species 0.000 claims 2
- 150000004673 fluoride salts Chemical class 0.000 claims 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims 1
- 102000009310 vitamin D receptors Human genes 0.000 abstract description 36
- 108050000156 vitamin D receptors Proteins 0.000 abstract description 36
- GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N calcitriol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-NKMMMXOESA-N 0.000 abstract description 11
- 235000020964 calcitriol Nutrition 0.000 abstract description 9
- 239000011612 calcitriol Substances 0.000 abstract description 9
- GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 1,25-Dihydroxy-vitamin D3' Natural products C1CCC2(C)C(C(CCCC(C)(C)O)C)CCC2C1=CC=C1CC(O)CC(O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 8
- 230000000121 hypercalcemic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 abstract 1
- YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N nifuroxazide Chemical group C1=CC(O)=CC=C1C(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 YCWSUKQGVSGXJO-NTUHNPAUSA-N 0.000 abstract 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 60
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 43
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 40
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 238000002330 electrospray ionisation mass spectrometry Methods 0.000 description 35
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 29
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 23
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 18
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 18
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 17
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 12
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 11
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 10
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 10
- 229960000549 4-dimethylaminophenol Drugs 0.000 description 9
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 9
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 9
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M methyl sulfate(1-) Chemical compound COS([O-])(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 2h-tetrazol-5-amine Chemical compound NC1=NN=NN1 ULRPISSMEBPJLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- YHGAXEACPGPAGM-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(3-hydroxy-4,4-dimethylpentan-2-yl)oxy-3-methylphenyl]pentan-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C(C)=CC=1C(CC)(CC)C1=CC=C(OC(C)C(O)C(C)(C)C)C(C)=C1 YHGAXEACPGPAGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 7
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 7
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 7
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 7
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 7
- 239000000463 material Substances 0.000 description 7
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 7
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N Phenolsulfonephthalein Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1C1(C=2C=CC(O)=CC=2)C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)O1 BELBBZDIHDAJOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 6
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000011443 conventional therapy Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 6
- 229960003531 phenolsulfonphthalein Drugs 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 6
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 6
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 5
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 5
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 5
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 230000000125 calcaemic effect Effects 0.000 description 5
- 239000013043 chemical agent Substances 0.000 description 5
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 5
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 5
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M triflate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonic anhydride Substances FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 4
- 102100031475 Osteocalcin Human genes 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 4
- GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound BrC GZUXJHMPEANEGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001516 cell proliferation assay Methods 0.000 description 4
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 4
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 4
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 4
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 4
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 4
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XPNUASSJKUOCFM-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutoxy)-3-methylphenyl]pentan-3-yl]-2-methylbenzoyl]-methylamino]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(=O)N(C)CC(O)=O)C(C)=CC=1C(CC)(CC)C1=CC=C(OCC(O)C(C)(C)C)C(C)=C1 XPNUASSJKUOCFM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KPYVKOLAUYLDFB-UHFFFAOYSA-N 2-[[4-[3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutoxy)-3-methylphenyl]pentan-3-yl]-2-methylbenzoyl]amino]acetic acid Chemical compound C=1C=C(C(=O)NCC(O)=O)C(C)=CC=1C(CC)(CC)C1=CC=C(OCC(O)C(C)(C)C)C(C)=C1 KPYVKOLAUYLDFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IEPVAAKAPSKYIP-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[4-(2-hydroxy-3,3-dimethylbutoxy)-3-methylphenyl]pentan-3-yl]-2-methylbenzoic acid Chemical compound C=1C=C(C(O)=O)C(C)=CC=1C(CC)(CC)C1=CC=C(OCC(O)C(C)(C)C)C(C)=C1 IEPVAAKAPSKYIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 4-diphenylphosphanylbutyl(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(C=1C=CC=CC=1)CCCCP(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 BCJVBDBJSMFBRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 3
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 3
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004067 Osteocalcin Human genes 0.000 description 3
- 108090000573 Osteocalcin Proteins 0.000 description 3
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 108700008625 Reporter Genes Proteins 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 3
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 3
- 206010000269 abscess Diseases 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N boron tribromide Chemical compound BrB(Br)Br ILAHWRKJUDSMFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N calcipotriol Chemical compound C1([C@H](O)/C=C/[C@@H](C)[C@@H]2[C@]3(CCCC(/[C@@H]3CC2)=C\C=C\2C([C@@H](O)C[C@H](O)C/2)=C)C)CC1 LWQQLNNNIPYSNX-UROSTWAQSA-N 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910001623 magnesium bromide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- LCFGXMPUQSXLCQ-UHFFFAOYSA-N methoxy nitrate Chemical compound COO[N+]([O-])=O LCFGXMPUQSXLCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006063 methoxycarbonylation reaction Methods 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000007747 plating Methods 0.000 description 3
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 150000003509 tertiary alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 3
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)ethanamine Chemical compound ClCCN(CCCl)CCCl FDAYLTPAFBGXAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VRZFHVHOUJXQAE-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutan-2-one hydrobromide Chemical compound Br.CC(=O)C(C)(C)C VRZFHVHOUJXQAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 3-carboxy-2,3-dihydroxypropanoate Chemical compound OC(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 3-carboxynaphthalen-2-olate Chemical compound C1=CC=C2C=C(C([O-])=O)C(O)=CC2=C1 ALKYHXVLJMQRLQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 5-bromodeoxyuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N Borate Chemical compound [O-]B([O-])[O-] BTBUEUYNUDRHOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 2
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M Fluoride anion Chemical compound [F-] KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000012981 Hank's balanced salt solution Substances 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N Methyl benzoate Natural products COC(=O)C1=CC=CC=C1 QPJVMBTYPHYUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 2
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910020667 PBr3 Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N [(3r)-3-hydroxybutyl] (3r)-3-hydroxybutanoate Chemical compound C[C@@H](O)CCOC(=O)C[C@@H](C)O AOWPVIWVMWUSBD-RNFRBKRXSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Substances CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 2
- 150000004703 alkoxides Chemical group 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N boron trifluoride Chemical compound FB(F)F WTEOIRVLGSZEPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002882 calcipotriol Drugs 0.000 description 2
- MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N camphorsulfonic acid Chemical compound C1CC2(CS(O)(=O)=O)C(=O)CC1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 2
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 2
- VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N chloroprocaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1Cl VDANGULDQQJODZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002023 chloroprocaine Drugs 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 229940001468 citrate Drugs 0.000 description 2
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 2
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 2
- 238000012761 co-transfection Methods 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043237 diethanolamine Drugs 0.000 description 2
- 239000001177 diphosphate Substances 0.000 description 2
- XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J diphosphate(4-) Chemical compound [O-]P([O-])(=O)OP([O-])([O-])=O XPPKVPWEQAFLFU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 229940009662 edetate Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 150000002222 fluorine compounds Chemical class 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960001731 gluceptate Drugs 0.000 description 2
- KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N glucoheptonic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C(O)=O KWMLJOLKUYYJFJ-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 2
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 2
- 238000005734 heterodimerization reaction Methods 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N hydron;2-(methylamino)acetic acid;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)=O WVKIFIROCHIWAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008311 hydrophilic ointment Substances 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 2
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 2
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 2
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 2
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N lithium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound [Li+].C[Si](C)(C)[N-][Si](C)(C)C YNESATAKKCNGOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical compound [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003194 meglumine Drugs 0.000 description 2
- 229940095102 methyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 229940102396 methyl bromide Drugs 0.000 description 2
- LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N methyl nitrate Chemical compound CO[N+]([O-])=O LRMHVVPPGGOAJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 2
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical class CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 2
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940014662 pantothenate Drugs 0.000 description 2
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 2
- IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N phosphorus tribromide Chemical compound BrP(Br)Br IPNPIHIZVLFAFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000001817 pituitary effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 201000001514 prostate carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 230000027425 release of sequestered calcium ion into cytosol Effects 0.000 description 2
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 2
- 229950002757 teoclate Drugs 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 231100001274 therapeutic index Toxicity 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 229940070710 valerate Drugs 0.000 description 2
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- UERNRFHISLXQFU-DFWYDOINSA-N (2S)-5-oxopyrrolidine-2-carboxylic acid pyridine Chemical compound c1ccncc1.OC(=O)[C@@H]1CCC(=O)N1 UERNRFHISLXQFU-DFWYDOINSA-N 0.000 description 1
- AMGNHZVUZWILSB-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(2-chloroethylsulfanyl)ethane Chemical compound ClCCSCCSCCCl AMGNHZVUZWILSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 1,25-dihydroxy vitamin D3 Chemical compound C1([C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@@H](CCCC(C)(C)O)C)=CC=C1C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C GMRQFYUYWCNGIN-ZVUFCXRFSA-N 0.000 description 1
- FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethylsulfanyl)-2-[2-(2-chloroethylsulfanyl)ethoxy]ethane Chemical compound ClCCSCCOCCSCCCl FWVCSXWHVOOTFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 1-hydroxybenzotriazole;hydrate Chemical compound O.C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 PJUPKRYGDFTMTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-diethylacetamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)CCl CQQUWTMMFMJEFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(=O)CCl XBPPLECAZBTMMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n-(2-chloroethyl)-n-ethylethanamine Chemical compound ClCCN(CC)CCCl UQZPGHOJMQTOHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- WUKANDNCRFGEHC-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyl-(ethyliminomethylidene)azanium;chloride;hydrochloride Chemical compound Cl.Cl.CCN=C=NCCCN(C)C WUKANDNCRFGEHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 4-(2-chloroethyl)morpholine Chemical compound ClCCN1CCOCC1 ZAPMTSHEXFEPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical group 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 229910015845 BBr3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910015900 BF3 Inorganic materials 0.000 description 1
- WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N BROMODEOXYURIDINE Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(=O)NC(=O)C(Br)=C1 WOVKYSAHUYNSMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000219193 Brassicaceae Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001227713 Chiron Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N D-alpha-Ala Natural products CC([NH3+])C([O-])=O QNAYBMKLOCPYGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 108010001515 Galectin 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100039556 Galectin-4 Human genes 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M Glycolate Chemical compound OCC([O-])=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101001033233 Homo sapiens Interleukin-10 Proteins 0.000 description 1
- 206010020649 Hyperkeratosis Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N Isoflurane Chemical compound FC(F)OC(Cl)C(F)(F)F PIWKPBJCKXDKJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001126 Keratosis Diseases 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 208000030136 Marchiafava-Bignami Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- 206010031240 Osteodystrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010033733 Papule Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102000003923 Protein Kinase C Human genes 0.000 description 1
- 108090000315 Protein Kinase C Proteins 0.000 description 1
- 101000983304 Rattus norvegicus Osteocalcin Proteins 0.000 description 1
- 206010039793 Seborrhoeic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040954 Skin wrinkling Diseases 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWMJHAFYPMOMGF-ZCFIWIBFSA-N TAK-580 Chemical compound N([C@H](C)C=1SC(=CN=1)C(=O)NC=1N=CC(Cl)=C(C=1)C(F)(F)F)C(=O)C1=NC=NC(N)=C1Cl VWMJHAFYPMOMGF-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010047642 Vitiligo Diseases 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000005824 Zea mays ssp. parviglumis Nutrition 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000009621 actinic keratosis Diseases 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 125000004442 acylamino group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001351 alkyl iodides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004422 alkyl sulphonamide group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000000947 anti-immunosuppressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011444 antiresorptive therapy Methods 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- ZPKOKIDOEZWTDT-UHFFFAOYSA-N azido(diphenyl)phosphane Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 ZPKOKIDOEZWTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical group BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N bromomethane Chemical compound Br[CH2] AOJDZKCUAATBGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001715 carbamic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 150000001733 carboxylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 230000002113 chemopreventative effect Effects 0.000 description 1
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N dimethoxy-(2-propan-2-ylsulfanylethylsulfanyl)-sulfanylidene-$l^{5}-phosphane Chemical compound COP(=S)(OC)SCCSC(C)C SPCNPOWOBZQWJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N dmso dimethylsulfoxide Chemical compound CS(C)=O.CS(C)=O CETRZFQIITUQQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940075049 dovonex Drugs 0.000 description 1
- 229950008913 edisilate Drugs 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 239000002834 estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N et3n triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC.CCN(CC)CC LHWWETDBWVTKJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical compound [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003306 harvesting Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 239000000833 heterodimer Substances 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 102000052620 human IL10 Human genes 0.000 description 1
- HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-(methylamino)acetate;chloride Chemical compound Cl.CNCC(=O)OC HQZMRJBVCVYVQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003463 hyperproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000031261 interleukin-10 production Effects 0.000 description 1
- 230000004073 interleukin-2 production Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N iodoethane Chemical compound CCI HVTICUPFWKNHNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002725 isoflurane Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014380 magnesium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 208000029565 malignant colon neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N mecn acetonitrile Chemical compound CC#N.CC#N BCVXHSPFUWZLGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N methanesulfonimidic acid Chemical compound CS(N)(=O)=O HNQIVZYLYMDVSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087646 methanolamine Drugs 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N methyl 2-amino-2-methylpropanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.COC(=O)C(C)(C)N NVWZNEDLYYLQJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-4-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1.CN(C)C1=CC=NC=C1 PEECTLLHENGOKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N n,o-dimethylhydroxylamine Chemical compound CNOC KRKPYFLIYNGWTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 210000000963 osteoblast Anatomy 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 1
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 1
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 150000003009 phosphonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N pinacolone Chemical compound CC(=O)C(C)(C)C PJGSXYOJTGTZAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 1
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 230000001185 psoriatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940106904 rocaltrol Drugs 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000008742 seborrheic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000333 selective estrogen receptor modulator Substances 0.000 description 1
- 229940095743 selective estrogen receptor modulator Drugs 0.000 description 1
- 239000012056 semi-solid material Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009331 sowing Methods 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003536 tetrazoles Chemical class 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 108091005463 vitamin receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000035029 vitamin receptors Human genes 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
- C07C311/50—Compounds containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C311/51—Y being a hydrogen or a carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/42—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups
- C07C59/48—Unsaturated compounds containing hydroxy or O-metal groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/64—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings
- C07C59/66—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings the non-carboxylic part of the ether containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/21—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C65/24—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing ether groups, groups, groups, or groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/34—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups polycyclic
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C65/00—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C65/32—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups
- C07C65/40—Compounds having carboxyl groups bound to carbon atoms of six—membered aromatic rings and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/732—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids of unsaturated hydroxy carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/734—Ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/66—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
- C07C69/73—Esters of carboxylic acids having esterified carboxylic groups bound to acyclic carbon atoms and having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety of unsaturated acids
- C07C69/738—Esters of keto-carboxylic acids or aldehydo-carboxylic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/76—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C69/94—Esters of carboxylic acids having a carboxyl group bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of polycyclic hydroxy carboxylic acids, the hydroxy groups and the carboxyl groups of which are bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
- C07D233/78—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
- C07D257/06—Five-membered rings with nitrogen atoms directly attached to the ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/12—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
- C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D271/10—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles
- C07D271/113—1,3,4-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,3,4-oxadiazoles with oxygen, sulfur or nitrogen atoms, directly attached to ring carbon atoms, the nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/34—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
- C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Obesity (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Oncology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
Un compuesto representado por la fórmula I o una sal del mismo aceptable farmacéuticamente: ** ver fórmula** en la que: R y R'''' son independientemente metilo o etilo; R1 y R2 se seleccionan independientemente del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, -Cl, -CF3, -CH2F, -CHF2, metoxi, etoxi, vinilo, metilo o ciclopropilo; ZB se selecciona entre las fórmulas: ** ver fórmula** ZC se selecciona entre -C(O)NH 2, -C(O)NMe 2, -C(O)NH-CH 2-C(O)OH, -C(O)NH-CH 2-C(O)OMe, -C(O)NH-CH 2-C(O)OEt, -C(O)NH- CH 2-C(O)OiPr, -C(O)NH-CH 2-C(O)OtBu, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe, -C(O)NH- CH(Me)-C(O)OEt, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr, -C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu, -C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH, -C(O)NH- C(Me)2-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OMe, -C(O)NH-C(Me)2-C(O)OEt, -C(O)NH-C(Me)2-C(O)iPr, -C(O)NH- C(Me)2-C(O)tBu, -C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NH-CH(CF3)-C(O)OH, -C(O)NH- CH(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-H(ciclopropilo)-CO(OH), -C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(CF 3)-C(O) OH, -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(ciclopropilo)CO 2H, -C(O)NMe-CH 2-C(O)OH, -C(O)NMe- CH2-C(O)OMe, -C(O)NMe-CH2-C(O)OEt, -C(O)NMe-CH2-C(O)OiPr, -C(O)NMe-CH2-C(O)tBu, -C(O)NMe-CH (Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(CF3)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH, -C(O) NMe-CH(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me) 2-C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me) (CF 3)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)-N(Me)-5-tetrazolilo, ** ver fórmulas**
Description
Moduladores del receptor de vitamina D.
El receptor de vitamina D3 (VDR) es un factor de
transcripción dependiente de ligando que pertenece a la superfamilia
de receptores de hormonas nucleares. La proteína de VDR tiene 427
aminoácidos, con un peso molecular de \sim50 kDa. El ligando de
VDR, 1\alpha,25-dihidroxivitamina D3 (la forma
activa hormonalmente de vitamina D) tiene su acción mediada por su
interacción con el receptor nuclear conocido como receptor de
vitamina D ("VDR"). El ligando de VDR,
1\alpha,25-dihidroxivitamina D3
(1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}) actúa en una amplia
variedad de tejidos y células relacionados y no relacionados con la
homeostasis de calcio y fosfato.
La actividad de
1\alpha,25-dihidroxivitamina D3 en diversos
sistemas sugiere amplias aplicaciones clínicas. Sin embargo, el uso
de ligandos de VDR convencionales es impedido por su toxicidad
asociada, es decir, hipercalcemia (calcio del suero elevado).
Actualmente, 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3},
comercializado como agente farmacéutico Rocaltrol® (producto de
Hoffmann-La Roche), se administra a pacientes con
fallo renal que experimentan diálisis crónica de riñón para tratar
hipocalcemia y la enfermedad de huesos metabólica resultante. Otros
agentes terapéuticos, tales como Calcipotriol® (análogo sintético
de 1\alpha,25(OH)_{2}D_{3}) muestran separación
aumentada de afinidad de unión en VDR de actividad
hipercalcémica.
Las modificaciones químicas de
1\alpha,25(OH)_{2}D_{3} han producido análogos
con efectos de movilización de calcio atenuados (R. Bouillon et
al., Endocrine Rev., 1995, 16, 200-257). Un
análogo tal, el agente farmacéutico Dovonex® (producto de
Bristol-Meyers Squibb Co.) se usa actualmente en
Europa y los Estados Unidos como tratamiento tópico para psoriasis
de suave a moderada (K. Kragballe et al., Br. J. Dermatol.
1988, 119, 223-230).
Se han descrito otros imitadores de vitamina
D_{3} en la publicación Vitamin D Analogs: Mechanism of Action of
Therapeutic Applications, por Nagpal, S.; Lu, J.; Boehm, M.F., Curr.
Med. Chem. 2001, 8, 1661-1679.
Aunque se ha conseguido algún grado de
separación entre los efectos de acción beneficiosa y aumento de
calcio (calcémico) con estos ligandos de VDR, la separación ha sido
insuficiente hasta ahora para permitir la administración oral para
tratar estados tales como osteoporosis, cánceres, leucemias y
psoriasis grave.
Un ejemplo de una clase principal de trastorno
que podría beneficiarse de la eficacia biológica mediada por VDR en
ausencia de hipercalcemia es osteoporosis. La osteoporosis es un
trastorno sistémico caracterizado por masa ósea disminuida y
deterioro microarquitectónico de tejido óseo que conduce a
fragilidad de huesos y susceptibilidad aumentada a fracturas de la
cadera, columna vertebral y muñeca (Organización Mundial de la
Salud WHO 1994). La osteoporosis afecta a 75 millones de personas
estimadas en los Estados Unidos, Europa y Japón.
En los últimos años, se han introducido varias
terapias antirresortivas. Éstas incluyen biofosfonatos, terapia de
sustitución de hormonas (HRT), un modulador de receptor de estrógeno
selectivo (SERM) y calcitoninas. Estos tratamientos reducen la
resorción de huesos, la formación de hueso y aumentan la densidad de
huesos. Sin embargo, ninguno de estos tratamientos aumenta el
volumen de huesos verdadero ni pueden restaurar la arquitectura de
huesos perdida.
Otro trastorno principal que podría beneficiarse
de la actividad biológica mediada por VDR es la psoriasis. La
psoriasis es una de las enfermedades dermatológicas más comunes y es
un estado de la piel inflamatorio crónico caracterizado por pápulas
fuertemente demarcadas eritematosas y placas redondeadas, cubiertas
por escamas micáceas plateadas.
Se han sintetizado ligandos de VDR sintéticos
con potencial calcémico reducido. Por ejemplo, se describe una
clase de compuestos de bis-fenilo de los que se
afirma que imitan a 1\alpha,25-dihidroxivitamina
D_{3} en la Patente de los EE.UU. Nº 6.218.430 y en el artículo:
"Novel nonsecosteroidal vitamin D mimics exert
VDR-modulating activities with less calcium
mobilization than 1\alpha,25-Dihidroxivitamin
D_{3}" por Marcus F. Boehm et al., Chemistry &
Biology 1999, Vol. 6, Nº 5, págs. 265-275.
Se describen ligandos de VDR sintéticos que
tienen un núcleo de aril-tiofeno en la Solicitud de
patente provisional de los Estados Unidos SN 60/384151, presentada
el 29 de Mayo de 2002.
Permanece la necesidad de tratamientos mejorados
usando agentes farmacéuticos alternativos o mejorados que imiten a
1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3} para
estimular la formación de huesos, restaurar la calidad de huesos y
tratar otras enfermedades sin la desventaja acompañante de
hipercalcemia.
Se han encontrado eficaces nuevos compuestos que
tienen un núcleo de fórmula "(A)" como moduladores de receptor
de vitamina D (VDR):
Los compuestos de la invención con actividades
moduladoras de VDR están presentados por la fórmula (I)
en la que las variables R, R',
R_{1}, R_{2}, Z_{B} y Z_{C} son como se define
posteriormente. Es un descubrimiento de esta invención que
compuestos descritos aquí presentan la diferenciación celular
deseable y los efectos antiproliferativos de
1,25(OH)_{2}D_{3} con efectos de movilización de
calcio reducidos (calcémicos) si el sustituyente Z_{C} posee un
grupo enlazado a átomo de carbono que está conectado directamente
(es decir, sin que intervenga el átomo no carbono) al núcleo
arilo.
En otro aspecto, la presente invención se dirige
a composiciones farmacéuticas que contienen cantidades eficaces
farmacéuticamente de compuestos de fórmula (I) o una sal aceptable
farmacéuticamente o profármaco de los mismos, simplemente o en
combinación, junto con vehículos y/o agentes auxiliares acptables
farmacéuticamente.
Otro aspecto de la invención es una formulación
farmacéutica para el tratamiento o prevención de osteoporosis que
contiene cantidades eficaces farmacéuticamente del compuesto
modulador de receptor de vitamina D de fórmula (I) solo o junto con
cantidades eficaces farmacéuticamente de co-agentes
usados convencionalmente para el tratamiento de osteoporosis.
Otro aspecto de la invención es una formulación
farmacéutica para el tratamiento o prevención de psoriasis que
contiene cantidades eficaces farmacéuticamente del compuesto
modulador de receptor de vitamina D de fórmula (I) solo o junto con
cantidades eficaces farmacéuticamente de co-agentes
usados convencionalmente para el tratamiento de psoriasis.
Otro aspecto de la invención es una formulación
farmacéutica para el tratamiento o prevención de cáncer de próstata
que contiene cantidades eficaces farmacéuticamente del compuesto
modulador de receptor de vitamina D de fórmula (I) solo o junto con
cantidades eficaces farmacéuticamente de co-agentes
usados convencionalmente para el tratamiento de cáncer de
próstata.
Otro aspecto de la invención es el uso de los
compuestos de la invención para tratar estados de enfermedad que
responden a ligandos de receptor de vitamina D.
Otro aspecto de la invención es la prevención y
tratamiento de acné, queratosis actínica, alopecia, enfermedad de
Alzheimer, diabetes inducida autoinmune, curación de fractura de
huesos, cáncer de pecho, enfermedad de Crohn, cáncer de colon,
diabetes tipo I, rechazo de injerto por el hospedante,
hipercalcemia, diabetes tipo II, leucemia, esclerosis múltiple,
secreción de sebo insuficiente, osteomalacia, firmeza dérmica
insuficiente, hidratación dérmica insuficiente, síndrome
mielodisplástico, artritis psoriática, osteodistrofia renal,
artritis reumatoide, escleroderma, dermatitis seborreica, cáncer de
piel, lupus eritematoso sistémico, colitis ulcerativa y arrugas;
administrando a un mamífero que lo necesite una cantidad eficaz
farmacéuticamente de un compuesto de fórmula I.
El término "absceso" se refiere a
complicaciones adversas asociadas a veces con cirugía, trauma o
enfermedades que predisponen al hospedante a formación de abscesos a
partir de linfocitos, macrófagos, etc. de bacterias
encapsuladas.
El término "adhesión" se refiere a la unión
adversa y anormal de superficies normalmente separadas por formación
de nuevo tejido fibroso resultante de un proceso inflamatorio.
El término "Mostaza" incluye mostazas de
azufre y mostazas de nitrógeno, solas o en cualquier combinación.
Son ejemplos de tales compuestos los vesicantes; sulfuro de
bis(2-cloroetilo) (símbolo del agente químico
HD), Cl(CH_{2})_{2}S (CH_{2})_{2}Cl
1,2-bis(2-cloroetiltio)etano
(símbolo de agente químico Q);
Cl(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}S(CH_{2})_{2}Cl;
bis(2-cloroetiltioetil)éter,
Cl(CH_{2})_{2}S(CH_{2})O(CH_{2})_{2}S(CH_{2})2Cl
(símbolo de agente químico T);
tris(2-cloroetil) amina (símbolo de agente
químico HN3) N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{3};
N-metil-2,2'diclorodietilamina
(símbolo de agente químico NH2); y
2,2'-diclorotrietilamina,
CH_{3}CH_{2}N(CH_{2}CH_{2}Cl)_{2} (símbolo
de agente químico NH1).
El término "enlace" cuando se usa para
describir un grupo de enlace divalente indica la ausencia de un
átomo divalente.
La abreviatura "Me" significa metilo.
La abreviatura "Et" significa etilo.
\newpage
El símbolo de línea de puntos que cruza una
línea continua que representa un enlace
significa que el enlace marcado así
es el enlace de
incorporación.
La fórmula estructural que representa los
compuestos de la invención con o sin presentación abierta de todos
los átomos de hidrógeno colgantes son equivalentes, por ejemplo:
es el mismo compuesto
que
El término "mamífero" incluye seres
humanos.
El término "éster" se refiere a compuestos
de fórmula general: RO-C(O)R',
preparados por ejemplo cuando un grupo hidroxi de un ácido se
sustituye con un grupo alcóxido. Por ejemplo, un éster carboxílico
es uno en el que el grupo hidroxi de un ácido carboxílico es
sustituido con un alcóxido. Los ésteres pueden derivarse de
cualquier ácido que comprenda uno o más grupos hidroxi: por ejemplo,
ácido carbónico, ácidos carbámicos, ácidos fosfónicos y ácidos
sulfónicos.
El término "halo" se refiere a flúor,
cloro, bromo e yodo.
Los compuestos de la invención con actividades
moduladoras de receptor de vitamina (VDRM) están representados por
la fórmula (I) o una sal de los mismos aceptable
farmacéuticamente:
en la
que:
R y R' son independientemente metilo o
etilo;
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, -Cl,
-CF_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, metoxi, etoxi, vinilo, metilo o
ciclopropilo;
Z_{B} se selecciona entre las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{C} se selecciona entre
-C(O)NH_{2},
-C(O)NMe_{2},
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OH,
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF_{3})-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(ciclopropilo)-CO(OH),
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF_{3})-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(ciclopropilo)CO_{2}H,
-C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OMe,
-C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OEt,
-C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OiPr,
-C(O)NMe-CH_{2}-C(O)tBu,
-C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(CF_{3})-C(O)OH,
-C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)
NMe-CH(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)
(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)-N(Me)-5-tetrazolilo,
NMe-CH(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)
(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)-N(Me)-5-tetrazolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
Es particularmente preferido un compuesto o un
derivado profármaco del mismo, sal o éster aceptable
farmacéuticamente representado por las fórmulas estructurales (AF) a
(DB) como sigue:
Otros compuestos de la invención particularmente
preferidos son los mostrados por las fórmulas estructurales
C-12 a C-52 indicadas a
continuación. Se prefieren también las sales aceptables
farmacéuticamente para derivados profármacos de estos
compuestos.
Es particularmente preferido como compuesto de
la invención el compuesto o un derivado profármaco del compuesto sal
o éster aceptable farmacéuticamente representado por la fórmula:
Para todos los compuestos anteriores de la
invención definidos por la Fórmula (I), el derivado profármaco
preferido es un éster de metilo, éster de etilo, éster de
N,N-dietilglicolamido o éster de morfoliniletilo.
Además, para todos los compuestos anteriores de la invención, la sal
preferida es sodio o potasio.
Otros compuestos específicos que son
realizaciones preferidas de esta invención y son preferidos para
practicar el procedimiento de tratamiento de la invención se
indican en las siguientes Tablas. Todos los números en las especies
químicas referidos en las células de las Tablas han de entenderse
como subíndices en fórmulas químicas, por ejemplo, en la primera
fila de la Tabla 1, Compuesto Nº 1, el símbolo "CO2Me" ha de
entenderse como la nomenclatura química convencional, -CO_{2}H-.
Cada fila de las Tablas 1 y 2 representa un compuesto simple que
tiene una identificación que definen los sustituyentes específicos
de la fórmula estructural presentada antes de cada Tabla, como
sigue:
Entre otros compuestos preferidos de la
invención, están los representados por la fórmula:
y sales aceptables
farmacéuticamente de ellos; en los que dicho compuesto se selecciona
de un código de compuesto numerado 1-468, teniendo
cada compuesto la selección específica de sustituyentes R_{B},
R_{C}, L_{1}, L_{2} y L_{3} mostrada en la fila que sigue al
número de código de compuesto, como se indica en la siguiente Tabla
1:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Entre otros compuestos preferidos de la
invención, están también los representados por la fórmula:
y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente; en los
que:
dicho compuesto se selecciona de un código de
compuesto numerado 13A a 35A, teniendo cada compuesto la selección
específica de sustituyentes R_{B}, R_{C}, L_{1}, L_{2} y
L_{3} mostrada en la fila que sigue al número de código de
compuesto, como se indica en la siguiente Tabla 2:
Entre otros compuestos preferidos de la
invención, están también los representados por la fórmula:
y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente;
en los que:
dicho compuesto se selecciona de un código de
compuesto numerado 1B a 161B, teniendo cada compuesto la selección
específica de sustituyentes R_{B}, R_{C}, L_{1}, L_{2} y
L_{3} mostrada en la fila que sigue al número de código de
compuesto, como se indica en la siguiente Tabla 3:
Entre otros compuestos preferidos de la
invención, están también los representados por la fórmula:
y sales de los mismos aceptables
farmacéuticamente,
en los que:
dicho compuesto se selecciona de un código de
compuesto numerado 1C a 161C, teniendo cada compuesto la selección
específica de sustituyentes R_{B}, R_{C}, L_{1}, L_{2} y
L_{3} mostrada en la fila que sigue al número de código de
compuesto, como se indica en la siguiente Tabla 4:
Los compuestos de la invención representados por
la fórmula (I) pueden prepararse por los procedimientos indicados
seguidamente. Se entenderá por un experto en las técnicas químicas
que pueden variarse los reaccionantes a moléculas análogas para
proporcionar sustituciones deseadas en el producto de reacción
final.
\vskip1.000000\baselineskip
(PhO)2P(O)N3 - difenil
fósforo azida
BBr3 - tribromuro de boro
BF3-OEt2 - eterato de
trifluoruro de boro
BnBr - bromuro de bencilo
CH3CN - acetonitrilo
DMAP - 4-(dimetilamino)piridina
DMF - N,N-dimetilformamida
DMSO - sulfóxido de dimetilo
DPPF -
dicloro[1,1'-bis(difenilfosfino)]ferroceno
DPPB -
1,4-bis(difenilfosfino)butano
EDCl - hidrocloruro de
3-etil-1-[3-(dimetilamino)propil]carbodiimida
Et3N - trietilamina
EtOH - etanol
H2NCH2CO2Me - glicinato de metilo
HN(OMe)Me -
N-metil-O-metil
hidroxilamina
HNMe2 - dimetil amina
K2CO3 - carbonato potásico
KOH - hidróxido potásico
LAH - hidruro de litio y aluminio
LiHMDS - litio hexametildisilazida
mCPBA - ácido
meta-cloroperbenzoico
MeI - yoduro de metilo
MeOH - metanol
NaBH4 - borohidruro sódico
NaH - hidruro sódico
NaI - yoduro sódico
NMP -
N-metilpirrolidin-2-ona
Na-S-R3 -
alquilmercaptida sódica
PBr3 - tribromuro de fósforo
Pd(OAc)2 - acetato de paladio
(II)
Pd-C - paladio sobre carbono
pTSA - ácido
para-toluenosulfónico
Pyr - piridina
R2MgBr - bromuro de alquilmagnesio
R3MgBr - bromuro de alquilmagnesio
R5MgBr - bromuro de alquilmagnesio
R2S(O)2NH2 - alquilsulfonamida
tBuC(O)CH2Br -
2-bromopinacolona
Tf2O - anhídrido tríflico
TFA - ácido trifluoroacético
THF - tetrahidrofurano
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de ácido
4-hidroxibenzoico 3-sustituido 1a y
metanol se trata con HCL (gas) para producir éster benzoato de
metilo 1. El éster benzoato de metilo 1 se hace reaccionar con
bromuro de alquilmagnesio en exceso para producir el alcohol
terciario 2. El alcohol terciario 2 se convierte en el fenol 4 por
reacción con O-bencilfenol
2-sustituido 3a y BF3-Et2O. El
O-bencilfenol 2-sustituido 3a se
deriva de la reacción de fenol 2-sustituido 3 con
bromuro de bencilo y NaH. El fenol 4 se hace reaccionar con
anhídrido tríflico/piridina para dar el triflato 5 que se somete a
metoxicarbonilación con Pd(OAc)2, DPPF, CO
(689-6895 kPa), metanol y trietilamina en DMF o
DMSO a 80-100ºC para producir el éster de metilo 6.
Puede usarse DPPB en lugar de DPPF para la reacción de
metoxicarbonilación. El éster de metilo 6 se somete a hidrogenólisis
catalizada con paladio y se alquila con NaH/bromuro de pinacolona
para dar la cetona 7. La cetona 7 se hace reaccionar secuencialmente
con borohidruro sódico/MeOH e hidróxido potásico/EtOH/H2O a 80ºC
para producir el ácido 9. El ácido 8 se acopla con EDCI, DMAP y
5-aminotetrazol para dar el acilamino
tetrazol 9. El ácido 8 se acopla también con EDCI, DMAP y alquil-sulfonamida para dar la acilsulfonamida 9a.
tetrazol 9. El ácido 8 se acopla también con EDCI, DMAP y alquil-sulfonamida para dar la acilsulfonamida 9a.
El éster 6 se reduce con LAH para dar alcohol
bencílico 10. El alcohol bencílico 10 se convierte en el bromuro
bencílico 11 con PBr3 y se alquila con el enolato de pinacolona para
proporcionar la cetona 12. La cetona 12 se transforma en el
ceto-éster 14 mediante hidrogenólisis catalizada con
Pd-C, formación de triflato con anhídrido
tríflico/piridina y metoxicarbonilación catalizada con paladio. El
ceto-éster 14 se somete a reducción con borohidruro sódico e
hidrólisis con hidróxido potásico para producir el alcohol-ácido 15.
El alcohol-ácido 15 se acopla con EDCl/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me y se
hidroliza con LiOH/EtOH/H2O para proporcionar la amida-ácido
15a.
\vskip1.000000\baselineskip
La cetona 7 se alquila con LiHMDS/MeI y se
reduce con NaBH4/MeOH para dar el alcohol 16. El alcohol 16 se
hidroliza con hidróxido potásico para proporcionar el alcohol-ácido
17. El alcohol-ácido 17 se hace reaccionar secuencialmente con 1)
EDCl/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me y 2) LiOH/EtOH/H2O para dar la
amida-ácido 17a.
\vskip1.000000\baselineskip
Se acopla ácido
4-hidroxibenzoico 3-sustituido con
EDCl/N-metil-N-metoxiamina/DMAP
y se alquila con bromuro de bencilo para dar la amida 21. La amida
21 se hace reaccionar secuencialmente con los reactivos de Grignard
R2MgBr y R3MgBr para proporcionar el alcohol terciario 23. El
alcohol 23 se hace reaccionar con el fenol
2-sustituido 3 y BF3-OEt2 para
producir el difenilalcano 24. El difenilalcano 24 se hace reaccionar
con anhídrido tríflico/piridina y se metoxicarbonila con
Pd(OAc)2, (DPPF o DPPB), monóxido de carbono, MeOH y
Et3N para dar el éster 26. El éster 26 se hidrogenoliza con
Pd-C/H2 y se alquila con bromuro de pinacolona para
producir la cetona éster 27. La cetona éster 27 se reduce con
borohidruro sódico y se hidrólica con hidróxido potásico para
proporcionar el alcohol-ácido 28.
El alcohol-ácido 28 se acopla con
EDCl/Et3N/DMAP/R4NHCH2CO2Me y se hidroliza con LiOH/EtOH/H2O para
proporcionar la amida-ácido 28a.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 8 se hace reaccionar con difenil
fósforo azida y trietilamina seguido por tratamiento con
dimetilamina y 4-(dimetilamino)piridina para producir la
amina 35.
\vskip1.000000\baselineskip
El ácido 8 se trata con yoduro sódico y
N,N-dimetil-2-cloroacetamida
para dar el éster 36. El ácido 8 se trata con yoduro sódico y
cloruro de N-morfolinocarbonilmetilo para dar el
éster 37.
\vskip1.000000\baselineskip
El fenol 2 se calienta con pTSA para dar la
olefina 38. La olefina 38 se alquila con
2-cloropinacolona y se hace reaccionar con un fenol
2-sustituido/BF3-OEt2 para producir
el fenol 40.
El fenol 40 se convierte en el triflato fenólico
correspondiente y se reduce al alcohol 41. El alcohol 41 se
metoxicarbonila para proporcionar el éster 42. El éster 42 se
hidroliza para producir el ácido 8.
\newpage
Esquema
1
Síntesis de estrado de
difenilo
\newpage
Esquema
2
Síntesis de funcionalizado de
análogos de cadena
secundaria
Esquema
3
Síntesis de cadena secundaria de
alquil
pinacolol
\newpage
Esquema
5
Síntesis de estrado de difenilo
de enlace central
asimétrico
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
8
Síntesis de
amida
\newpage
Esquema
9
Síntesis de profármacos
ésteres
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
10
Síntesis alternativa de estrado
de difenil
alquilo
Los siguientes ejemplos usan varias abreviaturas
estándar, por ejemplo, "RT" es temperatura ambiente, "Rt"
o
t_{ret} son símbolos para tiempo de retención y "Hex" se refiere a hexanos.
t_{ret} son símbolos para tiempo de retención y "Hex" se refiere a hexanos.
La concentración se realiza por evaporación
desde RT hasta aproximadamente 70ºC bajo vacío (1-10
mm).
Los Ejemplos 2, 3A, 3B, 4A, 4B y 11 se
proporcionan con fines de referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
Se añade KOH (10,8 g, 97 mmoles) a una mezcla de
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
(8,3 g, 19,4 mmoles), EtOH (100 ml) y agua (100 ml) y se calienta a
75ºC durante 8 h. La reacción se concentra con una corriente de
nitrógeno y el residuo se reparte entre Et_{2}O:EtOAc 1:1 y HCl
1N. La capa orgánica se lava con agua, se seca con
Na_{2}SO_{4}, se concentra y se cromatografía (gradiente 20% de
EtOAc/MeCl_{2} a 30% de EtOAc/CHCl_{3}) para dar el compuesto
del título como una espuma blanca (7,85 g, 95%).
NMR mHz (DMSO): \delta 0,54 (t, J = 7,3 Hz,
6H), 0,92 (s, 9H), 2,05 (q, J = 7,3 Hz, 4H), 2,10 (s, 3H), 2,47 (s,
3H), 3,45 (m, 1H), 3,76 (m, 1H), 4,02 (dd, J = 3,3, 9,9 Hz, 1H),
4,78 (d, J = 5,1 Hz, 1H), 6,83 (m, 2H), 6,92 (dd, J = 1,8, 8,4 Hz,
1H), 7,05 (m, 2H), 7,72 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,60 (s ancho,
1H).
ES-MS de alta resolución:
435,2498, calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+Na: 435,2511.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3A y Ejemplo
3B
Una mezcla de
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano
racémico,
Ejemplo 3, se cromatografía con una columna ChiralPak AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 3A (110 mg, 37%) y el enantiómero 2, Ejemplo 3B (110 mg, 37%).
Ejemplo 3, se cromatografía con una columna ChiralPak AD para dar el enantiómero 1, Ejemplo 3A (110 mg, 37%) y el enantiómero 2, Ejemplo 3B (110 mg, 37%).
Enantiómero 1, Ejemplo 3A
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de
TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 6,2 min
NMR eq. a Ejemplo 2.
ES-MS de alta resolución:
411,2521; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}-H:
411,2535
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero 2, Ejemplo 3B
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de
TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 7,3 min
NMR eq. a Ejemplo 2.
ES-MS de alta resolución:
413,2728; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+H: 413,2692
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3A Procedimiento
alternativo
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el
enantiómero 1 de
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano,
Ejemplo 4A, dio el compuesto del título como un sólido vítreo.(1,3
g, cuant.).
Enantiómero 1. Ejemplo 3A
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de
TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 7,0 min
NMR eq. a Ejemplo 2.
ES-MS de alta resolución:
435,2533; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+Na: 435,2511
ES-MS de alta resolución:
430,2943; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+NH_{4}:
430,2943
Correlación de HPLC del Ejemplo 3A (derivado de
HPLC quiral de 2) y 3A (derivado de la hidrólisis de 4A):
Una mezcla del Ejemplo 3A (1 mg) (derivado de
HPLC quiral de 2) y 3A (1 mg) (derivado de la hidrólisis de 4A) se
disolvió en TFA/20% de IPA/80% y se analizó por HPLC; ChiralPak AD
(4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min
(caudal); para dar un pico simple con Rt = 7,0 min.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 3B Procedimiento
alternativo
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el
enantiómero 2 de
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano,
Ejemplo 4B, dio el compuesto del título como un sólido vítreo.(1,3
g, cuant.).
Enantiómero 2, Ejemplo 3B
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de
TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 8,0 min
NMR eq. a Ejemplo 2.
ES-MS de alta resolución:
435,2536; calculado para C_{26}H_{36}O_{4}+Na: 435,2511
Correlación de HPLC del Ejemplo 3B (derivado de
HPLC quiral de 2) y 3B (derivado de la hidrólisis de 4B):
Una mezcla del Ejemplo 3B (1 mg) (derivado de
HPLC quiral de 2) y 3B (1 mg) (derivado de la hidrólisis de 4B) se
disolvió en TFA/20% de IPA/80% y se analizó por HPLC; ChiralPak AD
(4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min
(caudal); para dar un pico simple con Rt = 8,16 min.
\newpage
Ejemplo 4A y
4B
Una mezcla de
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano
racémico, Ejemplo 1, se cromatografía con una columna ChiralPak AD
para dar el enantiómero 1, Ejemplo 4A (1,72 g, 49%) y el enantiómero
2, Ejemplo 4B (1,72 g, 49%).
Enantiómero 1, Ejemplo 4A
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 15% de
IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 5,4 min
NMR eq. a Ejemplo 1.
ES-MS de alta resolución:
444,3130; calculado para C_{27}H_{38}O_{4}+NH4: 444,3114
\vskip1.000000\baselineskip
Enantiómero 2, Ejemplo 4B
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 15% de
IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = 8,0 min
NMR eq. a Ejemplo 1.
ES-MS de alta resolución:
444,3134; calculado para C_{27}H_{38}O_{4}+NH_{4}:
444,3114
\vskip1.000000\baselineskip
A una mezcla de metano sulfonamida (92 mg, 0,97
mmoles), EDCI (186 mg, 0,97 mmoles), DMAP (118 mg, 0,97 mmoles) y
CH_{2}Cl_{2} (7 ml) se añade
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano,
Ejemplo 1, (400 mg, 0,97 mmoles) y se agita durante la noche. Se
diluye la reacción con CH_{2}Cl_{2}, se lava con HCl 1 N (4 x 20
ml), se seca con Na_{2}SO_{4}, se concentra y se cromatografía
(gradiente CHCl_{3} hasta 10% de CH_{3}CN/CHCl_{3}) para dar
el compuesto del título como un sólido (240 mg, 51%). NMR mHz
(DMSO): \delta 0,60 (t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 2,06 (q, J
= 7,3 Hz, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,42 (d, J = 2,9 Hz, 1H), 2,49 (s, 3H),
3,43 (s, 3H), 3,70 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,8 Hz, 1H),
4,09 (dd, J = 2,4, 9,3 Hz, 1H), 6,71 (d, 8,8 Hz, 1H), 6,82 (d, J =
2,0 Hz, 1H), 6,91 (dd, J = 2,4, 8,8 Hz, 1H), 7,09 (m, 2H), 7,37 (d,
J = 7,8 Hz, 1H), 12,30 (s, 1H).
ES-MS de alta resolución:
490,2633; calculado para C_{27}H_{39}NO_{5}S+H: 490,2627.
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el
enantiómero 1 de
3'-[4-(1-metil-2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-metoxicarbonil-3-metilfenil]pentano,
Ejemplo 10Da, dio el compuesto del título (420 mg, 96%).
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de
TFA/20% de IPA/80% de heptano; 1 ml/min (caudal); Rt = min.
NMR 300 mHz (DMSO): \delta 0,54 (t, J = 7,3
Hz, 6H), 0,91 (s, 9H), d, J= 5,9 Hz, 3H), 2,07 (m, 7H), 2,48 (s,
3H), 3,08 (dd, J = 1,1, 7,7 Hz, 1H), 4,35 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 4,57
(m, 1H), 6,84 (m, 3H), 7,04 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,10 (s, 1H), 7,72
(d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,60 (s ancho, 1H).
ES-MS de alta resolución:
875,5439; calculado para C_{27}H_{38}O_{4}+Na
+C_{27}H_{38}O_{4}: 875,5438.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
enantiómero 1 de 3'-[4-(2-
hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano,
Ejemplo 3A y 5-aminotetrazol dan el compuesto del
título (440 mg, 95%).
NMR 300 mHz (DMSO): \delta 0,57 (t, J = 7,3
Hz, 6H), 0,92 (s, 9H), 2,09 (m, 7H), 2,40 (s, 3H), 3,46 (m, 1H),
3,76 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 3,3, 10,2 Hz, 1H),
4,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H),
6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H),
7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,23 (s, 1H), 16,00 (s ancho, 1H).
ES-MS de alta resolución:
480,2983; calculado para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}+H:
480,2975.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
enantiómero 2 de 3'-[4-(2-
hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano,
Ejemplo 3B y 5-aminotetrazol dan el compuesto del
título (385 mg, 83%).
NMR 300 mHz (DMSO): equivalente al enantiómero
de 1.
ES-MS de alta resolución:
480,2968; calculado para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}+H:
480,2975.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a
partir de enantiómero 1 de ácido
4-(1-{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1-etilpropil)-2-metilbenzoico,
Ejemplo 3A, (1,28 g, 3,17 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo
de N-metil glicina (0,48 g, 3,41 mmoles) para dar el
compuesto del título (1,43 g, 2,88 mmoles, 93%). ^{1}H es NMR
(CDCl_{3}), \delta 0,57-0,65 (m, 6H), 1,02 (s,
9H), 2,00-2,11 (m, 4H), 2,18 (s, 3H), 2,25 (s, 0,80
H), 2,32 (s, 2,20 H), 2,89 (s, 2,20 H), 3,15 (s, 0,80 H), 3,70 (s,
0,8 H), 3,72 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,79 (s, 2,2 H), 3,86 (t,
J = 8,8 Hz, 1H), 3,91 (s, 0,52 H), 4,09 (dd, J = 7,0,
2,6 Hz, 1H), 4,32 (s ancho, 1,48 H), 6,70 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 6,85-7,11 (m, 5H). ES-MS (m/z):
calculado para C_{30}H_{44}NO_{5} (M + H)^{+}: 498,7;
encontrado 498,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a
partir de enantiómero 1 de éster de metilo de ácido
[(4-(1-etil-1-[4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
(1,43 g, 2,88 mmoles) para dar el compuesto del título (1,24 g,
2,57 mmoles, 90%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta
0,56-0,63 (m, 6H), 1,02 (s, 9H),
2,01-2,09 (m, 4H), 2,11 (s, 0,7H), 2,18 (s, 2,3 H),
2,23 (s, 0,70 H), 2,29 (s, 2,30 H), 2,91 (s, 2,30 H), 3,14 (s, 0,70
H), 3,71 (dd, J = 8,8 2,6 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,8
Hz, 1H), 3,92 (s, 0,47 H), 4,09 (dd, J = 8,8, 2,6 Hz, 1H),
4,33 (s ancho, 1,53 H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 0,23H), 6,70
(d, J = 8,3 Hz, 0,77H), 6,85-7,11 (m, 5H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{29}H_{40}NO_{5}
(M - H): 482,7; encontrado 482,3.
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a
partir de enantiómero 2 de ácido
4-(1-{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1-etilpropil)-2-metilbenzoico,
Ejemplo 3B, (1,08 g, 2,62 mmoles) para dar el compuesto del título
(1,16 g, 2,33 mmoles, 89%).
^{1}H NMR & LC/MS: equivalentes al Ejemplo
18A.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a
partir de enantiómero 2 de éster de metilo de ácido
[(4-(1-etil-1-[4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
(0,58 g, 1,16 mmoles) da el compuesto del título (0,53 g, 1,10
mmoles, 95%). ^{1}H NMR & LC/MS: equivalentes al Ejemplo
18B.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a
partir de enantiómero 1 de ácido
4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico,
Ejemplo 3A, (0,40 g, 0,97 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo
de ácido 2-aminoisobutírico (0,15 g, 1,07 mmoles)
para proporcionar el compuesto del título (0,36 g, 0,70 mmoles,
72%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,60 (t, J = 7,6
Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,64 (s, 6H), 2,01-2,09 (m,
4H), 2,17 (s, 3 H), 2,40 (s, 3H), 2,70 (d, J = 9,0 Hz, 1H),
3,77 (s, 3H), 3,85 (t, J = 9,1 Hz, 1H), 4,09 (d, J =
9,6 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,70 (dd, J = 8,9, 2,6 Hz, 1H),
6,85 (s, 1H), 6,93 (d, J = 8,6 Hz, 1H),
6,95-7,02 (m, 2H), 7,27 (dd, J = 7,9, 2,6
Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para
C_{31}H_{46}NO_{5} (M + H)^{+}: 512,3; encontrado
512,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a
partir de enantiómero 1 de éster de metilo de ácido
2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-2-metil-propiónico
(0,36 g, 0,70 mmoles) para proporcionar el compuesto del título
(0,35 g, 0,70 mmoles, 92%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,59
(t, J = 7,3 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,67 (s, 6H), 2,05 (q,
J = 7,3 Hz, 4H), 2,17 (s, 3 H), 2,40 (s, 3H), 3,70 (dd,
J = 8,7, 2,7 Hz, 1H), 3,86 (t, J = 8,9 Hz, 1H), 4,09
(dd, J = 9,1, 2,7 Hz, 1H), 6,28 (s, 1H), 6,70 (d, J =
8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 6,93 (dd, J =
8,5, 2,3 Hz, 1H), 6,98-7,03 (m, 2H), 7,26 (d,
J = 7,9 Hz, 1H). ES-MS (m/z): calculado para
C_{30}H_{44}NO_{5} (M + H)^{+}: 498,3; encontrado
498,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a
partir de ácido
4-(1-{4-[2-(hidroxi)-3,3-dimetil-butoxi]-3-metilfenil}-1-etilpropil}-2-metilbenzoico
(0,50 g, 1,22 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de glicina
(0,15 g, 1,22 mmoles) para dar el compuesto del título (0,587 g,
1,21 mmoles, 99%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t,
J = 7,5 Hz, 6H), 1,03 (s, 9H), 2,07 (q, J = 7,5 Hz,
4H), 2,19 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,71 (dd, J = 8,8, 2,9 Hz,
1H), 3,80 (s, 3H), 3,87 (t, J = 8,8 Hz, 1H),
4,08-4,12 (m, 1H), 4,24 (d, J = 5,4 Hz, 1H),
6,26 (t, J = 5,4 Hz, 1H), 6,71 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,88 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,94 (dd, J = 8,5, 2,5 Hz,
1H), 6,99-7,04 (m, 2H), 7,32 (d, J = 7,8 Hz,
1H). ES-MS (m/z): calculado para
C_{29}H_{42}NO_{5} (M + H)^{+}: 484,7; encontrado
484,2.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de
(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino)acetato
de metilo (0,43 g, 0,89 mmoles), CH_{3}OH (10 ml), NaOH (0,18 g,
4,46 mmoles) y H_{2}O (1 ml) se tiene a reflujo durante 2 h. La
reacción se concentra, se diluye con H_{2}O (5 ml), se acidifica
(pH 3-4) con HCl 0,1 M y se extrae con EtOAc (3 x
15 ml). Las capas orgánicas combinadas se secan con MgSO_{4} y se
concentran para dar el compuesto del título (0,29 g, 71%).
^{1}H NMR (CD_{3}OD), \delta 0,66 (t,
J = 7,2 Hz, 6H), 1,05 (s, 9H), 2,15 (q, J = 7,2 Hz,
4H), 2,20 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,63-3,68 (m, 1H),
3,91 (dd, J = 10,0, 7,8 Hz, 1H), 4,09 (s, 2H), 4,16 (dd,
J = 10,0, 2,9 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 9,3 Hz, 1H), 6,86
(d, J = 2,1 Hz, 1H), 7,02 (dd, J = 8,4, 2,1 Hz, 1H),
7,09 (s, 1H), 7,11 (s, 1H), 7,37 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{28}H_{40}NO_{5}
(M + H)^{+}: 470,6; encontrado 470,2.
\newpage
Ejemplo 25A y Ejemplo
25B
Una mezcla racémica de ácido
(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-propil}-2-metilbenzoilamino)acético
(0,217 g), Ejemplo 24, se cromatografía (HPLC: ChiralPak AD, 0,1% de
TFA en 0,75:14,25:85 de CH_{3}OH:EtOH:Hept) para dar enantiómero 1
(80,6 mg, 37%, rt = 8,0 min) y enantiómero 2 (81,1 mg, 37%, rt =
10,1 min).
\vskip1.000000\baselineskip
(Enantiómero 1), Ejemplo 25A:
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA
en 0,75:14,25:85 de CH_{3}OH:EtOH:Hept; 1,0 ml/min (caudal); rt =
8,0 min; a 280 nm, ee 97,8%.
NMR & LC/MS: equivalentes al racemato,
Ejemplo 24.
\vskip1.000000\baselineskip
(Enantiómero 2), Ejemplo 25B:
HPLC: ChiralPak AD (4,6 x 250 mm); 0,1% de TFA
en 0,75:14,25:85 de CH_{3}OH:EtOH:Hept; 1,0 ml/min (caudal); rt =
10,1 min; a 280 nm, ee 95,2%.
NMR & LC/MS: equivalentes al racemato,
Ejemplo 24.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
enantiómero 1 de
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano
y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título (440
mg, 95%).
NMR 300 mHz (DMSO): \delta 0,57 (t, J = 7,3
Hz, 6H), 0,92 (s, 9H), 2,09 (m, 7H), 2,40 (s, 3H), 3,46 (m, 1H),
3,76 (dd, J = 7,3, 10,2 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 3,3, 10,2 Hz, 1H),
4,79 (d, J = 5,5 Hz, 1H), 6,83 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,89 (s, 1H),
6,95 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,08 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 7,12 (s, 1H),
7,52 (d, J = 8,1 Hz, 1H), 12,23 (s, 1H), 16,00 (s ancho, 1H).
ES-MS de alta resolución:
480,2983; calculado para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}+H:
480,2975.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
enantiómero 2 de
3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano
y 5-aminotetrazol dan el compuesto del título (385
mg, 83%).
NMR 300 mHz (DMSO): = equivalente al enantiómero
1.
ES-MS de alta resolución:
480,2968; calculado para C_{27}H_{37}N_{5}O_{3}+H:
480,2975.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a
partir de éster de metilo de ácido
4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico
racémico, Ejemplo 10C, (4,70 g, 10,68 mmoles) da el compuesto del
título (2,93 g, 6,87 mmoles, 64%).
^{1}H NMR y ES-MS:
equivalentes al enantiómero puro 1, Ejemplo 11.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
enantiómero 1 de
3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano,
Ejemplo 11, y 5-aminotetrazol dan el compuesto del
título (125 mg, 72%).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}): \delta 0,57 (t, J = 7,3 Hz, 6H),
0,91 (s, 9H), 1,20 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 2,07 (m, 7H), 2,41 (s, 3H),
3,07 (s ancho, 1H), 4,37 (s ancho, 1H), 4,57 (q, J = 5,8 Hz, 1H),
6,87 (m, 3H), 7,06 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,15 (s, 1H), 7,50 (d, J =
7,8 Hz, 1H), 12,24 (s, 1H), 16,0 (s, 1H).
ES(+)MS de alta resolución: m/z 494,3127;
calculado para C_{28}H_{39}N_{5}O_{3}+H: 494,3131.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
enantiómero 2 de
3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano,
Ejemplo 12, y 5-aminotetrazol dan el compuesto del
título (150 mg, 74%).
ES(+)MS de alta resolución: m/z 494,3144;
calculado para C_{28}H_{39}N_{5}O_{3}+H: 494,3131.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
enantiómero 1 de
3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano,
hidrocloruro de glicinato de metilo y DMAP (2,5 eq.) dan el
compuesto del título (150 mg, 86%).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}): \delta 0,55 (t, J = 7,3 Hz, 6H),
0,91 (s, 9H), 1,20 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,98-2,07
(m, 7H), 2,32 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,65 (s, 3H), 3,93 (d, J = 6,3
Hz, 2H), 4,36 (s ancho, 1H), 4,55 (q, J = 7,2 Hz, 1H),
6,80-6,84 (m, 2H), 6,89 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00
(d, J = 7,8 Hz, 1H), 7,05 (s, 1H), 7,24 (d, J = 8,3 Hz, 1H), 8,61
(t, J = 5,9 Hz, 1H).
ES(+)MS de alta resolución: m/z 498,3224;
calculado para C_{30}H_{13}NO_{5}+H: 498,3219.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2,
pero reaccionando a RT, el enantiómero 1 de
3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
da el compuesto del título (130 mg, 99%).
^{1}H NMR 400 MHz
(DMSO-d_{6}): \delta 0,55 (t, J = 7,3 Hz, 6H),
0,91 (s, 9H), 1,20 (d, J = 5,9 Hz, 3H), 1,98-2,07
(m, 7H), 2,32 (s, 3H), 3,07 (s, 1H), 3,84 (d, J = 5,8 Hz, 2H), 4,37
(s ancho, 1H), 4,56 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 6,80-6,84
(m, 2H), 6,89 (dd, J = 2,4 Hz, J = 8,3 Hz, 1H), 7,00 (d, J = 8,3 Hz,
1H), 7,04 (s, 1H), 7,25 (d, J = 7,8 Hz, 1H), 8,48 (t, J = 5,9 Hz,
1H).
ES(+)MS de alta resolución: m/z 484,3041;
calculado para C_{29}H_{41}NO_{5}+H: 484,3063.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
enantiómero 2 de
3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-carboxil-3-metilfenil]pentano,
hidrocloruro de glicinato de metilo y DMAP (2,5 eq.) dan el
compuesto del título (160 mg, 78%). NMR equivalente al Ejemplo
31A.
ES(+)MS de alta resolución: m/z 498,3200;
calculado para C_{30}H_{43}NO_{5}+H: 498,3219.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2,
pero reaccionando a RT, el enantiómero 2 de
3'-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[4-(metoxicarbonilmetilaminocarbonil)-3-metilfenil]pentano
da el compuesto del título (145 mg, cuant.).
NMR equivalente al Ejemplo 31B.
ES(+)MS de alta resolución: m/z 484,3080;
calculado para C_{29}H_{41}NO_{5}+H: 484,3063.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, a
partir del enantiómero 1 de ácido
4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico
(0,40 g, 0,97 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de
D-alanina (0,15 g, 1,07 mmoles) para proporcionar el
compuesto del título (0,36 g, 0,72 mmoles, 75%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,60 (t,
J = 7,2 Hz, 6H), 1,00 (s, 9H), 1,49 (d, J = 7,1 Hz,
3H), 2,05 (q, J = 7,2 Hz, 4H), 2,17 (s, 3H), 2,40 (s, 3H),
3,69 (dd, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 3,76 (s, 3H), 3,84 (t,
J = 9,1 Hz, 1H), 4,07 (dd, J = 9,1, 2,5 Hz, 1H),
4,72-4,81 (m, 1H), 6,42 (d, J = 7,9 Hz, 1H),
6,68 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 6,84 (d, J = 2,4 Hz, 1H),
6,92 (dd, J = 8,4, 2,4 Hz, 1H), 6,96-7,01 (m,
2H), 7,28 (d, J = 8,1 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para
C_{30}H_{44}NO_{5} (M + H)^{+}: 498,3; encontrado
498,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, a
partir de epímero 1 de éster de metilo de ácido
D-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
(0,36 g, 0,72 mmoles) para proporcionar el compuesto del título
(0,31 g, 0,64 mmoles, 89%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,60 (t,
J = 7,5 Hz, 6H), 1,01 (s, 9H), 1,50 (d, J = 7,3 Hz,
3H), 2,05 (q, J = 7,5 Hz, 4H), 2,17 (s, 3 H), 2,41 (s, 3H),
3,71 (dd, J = 8,4, 2,5 Hz, 1H), 3,85 (t, J = 8,9 Hz,
1H), 4,09 (dd, J = 9,3, 2,7 Hz, 1H),
4,74-4,83 (m, 1H), 6,33 (d, J = 7,8 Hz, 1H),
6,70 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,2 Hz, 1H),
6,93 (dd, J = 8,2, 2,2 Hz), 6,98-7,03 (m,
1H), 7,01 (s, 1H), 7,30 (d, J = 8,0 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para
C_{29}H_{42}NO_{5} (M + H)^{+}: 484,3; encontrado
484,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 5, el
isómero 1 de ácido
4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico
(0,55 g, 1,29 mmoles), hidrocloruro de éster de metilo de
(D)-alananina (198 mg, 1,42 mmoles), EDCI (276 mg,
1,44 mmoles) y 1-hidroxibenzotriazol hidrato (195
mg, 1,44 mmoles) proporcionaron el compuesto del título (0,42 g,
0,82 mmoles, 63%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t,
J = 7,3Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,35 (d, J = 6,3 Hz,
3H), 1,51 (d, J = 7,5 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,3 Hz,
4H), 2,14 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,18 (s ancho, 1H), 3,79 (s, 3H),
4,58 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,32 (d, J =
8,1 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,84-7,05 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz,
1H).
ES-MS (m/z): calculado para
C_{31}H_{46}NO_{5} (M + H)^{+}: 511,7; encontrado
512,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 2, el
epímero 1 de éster de metilo de ácido
(D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
(0,42 g, 0,82 mmoles) y LiOH dieron el compuesto del título (0,41 g,
0,82 mmoles, 100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t,
J = 7,5 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz,
3H), 1,57 (d, J = 7,0 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,5 Hz,
4H), 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,19 (d, J = 0,9 Hz, 1H),
4,58 (dq, J = 6,2, 0,9 Hz, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H),
6,28 (d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,84-7,06 (m, 4H), 7,31 (d, J = 7,9 Hz, 1H).
ES-MS (m/z): calculado para C_{31}H_{46}NO_{5}
(M + H)^{+}: 511,7; encontrado 512,3.
ES-MS (m/z): calculado para
C_{30}H_{42}NO_{5} (M - H)^{-}: 496,7; encontrado
496,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46A,
el isómero 1 de ácido
4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico
(0,55 g, 1,29 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de
(L)-alananina (198 mg, 1,42 mmoles), proporcionan el
compuesto del título (0,56 g, 1,09 mmoles, 85%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t,
J = 7,2 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz,
3H), 1,51 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,2 Hz,
4H), 2,15 (s, 3H), 2,43 (s, 3H), 3,18 (s ancho, 1H), 3,79 (s, 3H),
4,58 (dq, J = 6,1, 0,9 Hz, 1H), 4,79 (m, 1H), 6,32 (d,
J = 7,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,5 Hz, 1H),
6,84-7,05 (m, 4H), 7,30 (d, J = 8,3 Hz,
1H).
ES-MS (m/z): calculado para
C_{31}H_{46}NO_{5} (M + H)^{+}: 511,7; encontrado
512,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46B,
el epímero 1 de éster de metilo de ácido
(D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
(0,56 g, 1,09 mmoles da el compuesto del título (0,54 g, 1,09
mmoles, 100%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta 0,62 (t,
J = 7,0 Hz, 6H), 0,97 (s, 9H), 1,36 (d, J = 6,1 Hz,
3H), 1,57 (d, J = 7,4 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,0 Hz,
4H), 2,14 (s, 3H), 2,44 (s, 3H), 3,19 (d, J = 1,3 Hz, 1H),
4,59 (q, J = 6,1 Hz, 1H), 4,74-4,82 (m, 1H), 6,29
(d, J = 7,0 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,8 Hz, 1H),
6,84-7,07 (m, 4H), 7,31 (d, J = 8,4 Hz,
1H).
ES-MS (m/z): calculado para
C_{30}H_{42}NO_{5} (M - H)^{-}: 496,7; encontrado
496,3.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46A,
el isómero 2 de ácido
4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico
(0,50 g, 1,17 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de
(D)-alananina (180 mg, 1,29 moles), proporcionan el
compuesto del título (0,47 g, 0,92 mmoles, 79%). ^{1}H NMR &
ES-MS (m/z): idénticos a los del Ejemplo 47A.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46B,
a partir del epímero 2 de éster de metilo de ácido
(D)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
(0,47 g, 0,92 mmoles) para dar el compuesto del título (0,39 g, 0,79
mmoles, 86%). ^{1}H NMR & ES-MS: idénticos a
los del Ejemplo 47B.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46A,
el isómero 2 de ácido
4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico
(0,50 g, 1,17 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de
(L)-alananina (180 mg, 1,29 moles), proporcionan el
compuesto del título (0,47 g, 0,92 mmoles, 79%). ^{1}H NMR &
ES-MS (m/z): idénticos a los del Ejemplo 46A.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 24B,
el epímero 2 de éster de metilo de ácido
(L)-2-(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoilamino)-propiónico
(0,47 g, 0,92 mmoles) da el compuesto del título (0,44 g, 0,88
mmoles, 96%). ^{1}H NMR & ES-MS: idénticos a
los del Ejemplo 46B.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplos 52 y
53
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46A,
a partir de ácido
4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoico
racémico (1,46 g, 3,43 mmoles) e hidrocloruro de éster de metilo de
sascoína (0,52 g, 3,76 moles), para dar el compuesto del título
(1,74 g, 3,40 mmoles, 99%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta
0,58-0,65 (m, 6H), 0,97 (s, 6H), 1,02 (s, 3H), 1,33
(d, J = 6,2 Hz, 1H), 1,36 (d, J = 6,2 Hz, 2H),
2,00-2,10 (m, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (s, 1H), 2,33
(s, 2H), 2,57 (d, J = 9,6 Hz, 0,33H), 2,58 (d, J = 9,6
Hz, 0,66H), 2,89 (s, 3H), 3,18 (dd, J = 9,6, 1,3 Hz, 1H), 3,69 (s,
1H), 3,79 (s, 2H), 3,91 (s, 0,66H), 4,32 (s ancho, 1,34H), 4,59 (dq,
J = 6,2, 1,3 Hz, 1H), 6,69 (d, J = 8,3 Hz, 1H),
6,84-7,11 (m, 5H).
ES-MS (m/z): calculado para
C_{31}H_{45}NO_{5} (M + H)^{+}: 512,7; encontrado
512,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla racémica de éster de metilo de ácido
[(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil}-metil-amino)-acético
(1,73 g) se cromatografía (HPLC: ChiralPak AD, 0,1% de TFA en iPrOH:
Hept = 5:95) para dar el enantiómero 1 (0,636 g, 38%, rt = 21,8 min)
y el enantiómero 2 (0,72 g, 42%, rt = 26,7 min).
\vskip1.000000\baselineskip
(Enantiómero 1)
HPLC: ChiralPak AD, 0,1% de TFA en iPrOH:Hept =
5:95; 0,6 ml/min (caudal); rt = 21,8 min; a 240 nm; NMR & LC/MS:
equivalentes al racemato.
\vskip1.000000\baselineskip
(Enantiómero 2)
HPLC: ChiralPak AD, 0,1% de TFA en iPrOH:Hept =
5:95; 0,60 ml/min (caudal); rt = 26,7 min; a 240 nm; NMR &
LC/MS: equivalentes al racemato.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46B,
el enantiómero 1 de éster de metilo de ácido
[(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
(0,63 g, 1,24 mmoles) da el compuesto del título (0,58 g, 1,16
mmoles, 93%).
^{1}H NMR (CDCl_{3}), \delta
0,58-0,65 (m, 6H), 0,98 (s, 9H), 1,36 (d, J =
6,2 Hz, 3H), 2,06 (q, J = 7,1 Hz, 4H), 2,14 (s, 3H), 2,25 (s, 0,9H),
2,31 (s, 2,1H), 2,93 (s, 3H), 3,16 (s ancho, 1H), 3,18 (d, J = 1,3
Hz, 1H), 3,95 (s, 1H), 4,35 (s, 1H), 4,59 (q, J = 6,2 Hz, 1H),
6,68-7,11 (m, 6H).
ES-MS (m/z): calculado para
C_{30}H_{42}NO_{5} (M - H)^{-}: 496,7; encontrado
496,3.
\vskip1.000000\baselineskip
Usando un procedimiento análogo al Ejemplo 46B,
el enantiómero 2 de éster de metilo de ácido
[(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metil-benzoil)-metil-benzoil)-metil-amino]-acético
(0,72 g, 1,41 mmoles) da el compuesto del título (0,64 g, 1,28
mmoles, 91%). ^{1}H NMR & ES-MS (m/z):
idénticos al enantiómero 1 de ácido
[(4-{1-etil-1-[4-(2-hidroxi-1,3,3-trimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil}-2-metilbenzoil)-metil-amino]-acético.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos representados por la
fórmula (I) son un aspecto adicional de la invención. El técnico
experto apreciará también que la familia de compuestos de fórmula I
incluye miembros ácidos y básicos y que la presente invención
incluye sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
En aquellos casos en los que los compuestos de
la invención poseen grupos funcionales ácidos o básicos, pueden
formarse diversas sales que son más solubles en agua y adecuadas
fisiológicamente que el compuesto progenitor. Las sales aceptables
farmacéuticamente representativas incluyen, aunque sin limitarse a
ellas, las sales alcalinas y alcalinotérreas tales como litio,
sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, aluminio, zinc y
similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del
ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo
el ácido a una resina de intercambio iónico. Por ejemplo, puede
seleccionarse un sustituyente de ácido carboxílico en el compuesto
de Fórmula I como -CO_{2}H, y pueden formarse sales por reacción
con bases apropiadas (por ejemplo, NaOH, KOH) para producir la sal
sódica y potásica correspondiente.
Están incluidas dentro de la definición de sales
aceptables farmacéuticamente las sales de adición de bases
inorgánicas y orgánicas relativamente no tóxicas de compuestos de la
presente invención, por ejemplo, cationes amonio, amonio
cuaternario y amina, derivados de bases nitrogenadas de suficiente
basicidad para formar sales con los compuestos de esta invención
(véase, por ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical
Salts", J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977). Además
el(los) grupo(s) básico(s) del compuesto de la
invención puede(n) hacerse reaccionar con ácidos orgánicos o
inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato,
citrato, cloruro, cloroprocaína, colina, dietanolamina,
dihidrocloruro, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato,
etilendiamina, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromuro,
cloruro, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro,
isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
malseato, mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato,
poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subacetato,
succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato,
trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden poseer
uno o más centros quirales y pueden existir así en formas activas
ópticamente. Están considerados por esta invención los isómeros R- y
S- y mezclas de ellos, incluyendo mezclas racémicas así como
mezclas de isómeros cis- y trans-. Pueden estar presentes átomos de
carbono asimétricos adicionales en un grupo sustituyente tal como
un grupo alquilo. Se pretende que todos los isómeros tales así como
mezclas de ellos estén incluidos en la invención. Si se desea un
estereoisómero particular, puede prepararse por procedimientos muy
conocidos en la técnica usando reacciones estereoespecíficas con
materiales de partida que contengan los centros asimétricos y se
hayan resuelto ya o, alternativamente, por procedimientos que
conduzcan a mezclas de los estereoisómeros y resolución
subsiguiente por procedimientos conocidos. Por ejemplo, puede
usarse una columna quiral tal como las vendidas por Daicel Chemical
Industries identificadas por las marcas comerciales:
- \quad
- CHIRALPAK AD, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK AS, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OD, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OJ, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OC, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OF, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OG, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OK y {}\hskip0.3cm CHIRALPAK CA-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otro procedimiento convencional, puede
hacerse reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero simple de
algún otro compuesto. Esto cambia la mezcla racémica a una mezcla de
diastereómeros. Estos diastereómeros, porque tienen diferentes
puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y diferentes
solubilidades, pueden separarse por medios convencionales, tales
como cristalización.
\vskip1.000000\baselineskip
Las sales de los compuestos representados por la
fórmula (I) son un aspecto adicional de la invención. El técnico
experto apreciará también que la familia de compuestos de fórmula
(I) incluye miembros ácidos y básicos y que la presente invención
incluye sales de los mismos aceptables farmacéuticamente.
En aquellos casos en que los compuestos de la
invención posean grupos funcionales ácidos o básicos, pueden
formarse diversas sales que sean más solubles en agua y adecuadas
fisiológicamente que el compuesto progenitor. Las sales aceptables
farmacéuticamente representativas incluyen, aunque sin limitarse a
ellas, las sales alcalinas y alcalinotérreas tales como litio,
sodio, potasio, amonio, calcio, magnesio, aluminio, zinc y
similares. Las sales se preparan convenientemente a partir del
ácido libre tratando el ácido en solución con una base o exponiendo
el ácido a una resina de intercambio iónico. Por ejemplo, puede
seleccionarse un sustituyente ácido carboxílico en el compuesto de
Fórmula I como -CO_{2}H y pueden formarse sales por reacción con
bases apropiadas (por ejemplo, NaOH, KOH) para producir la sal
sódica y potásica correspondiente.
Están incluidas dentro de la definición de sales
aceptables farmacéuticamente las sales de adición de base
inorgánicas y orgánicas, relativamente no tóxicas, de compuestos de
la presente invención, por ejemplo, cationes amonio, amonio
cuaternario y amina, derivados de bases nitrogenadas de suficiente
basicidad para formar sales con los compuestos de esta invención
(véase, por ejemplo, S.M. Berge et al., "Pharmaceutical
Salts", J. Phar. Sci., 66:1-19 (1977)). Además,
el(los) grupo(s) básico(s) del compuesto de la
invención puede(n) hacerse reaccionar con ácidos orgánicos o
inorgánicos adecuados para formar sales tales como acetato,
bencenosulfonato, benzoato, bicarbonato, bisulfato, bitartrato,
borato, bromuro, camsilato, carbonato, cloruro, colina, clavulanato,
citrato, cloruro, cloroprocaína, colina, dietanolamina,
dihidrocloruro, difosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato,
etilendiamina, fluoruro, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato,
glicolilarsanilato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromuro,
cloruro, hidrobromuro, hidrocloruro, hidroxinaftoato, yoduro,
isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato,
malseato, mandelato, meglumina, mesilato, mesviato, metilbromuro,
metilnitrato, metilsulfato, mucato, napsilato, nitrato, oleato,
oxalato, palmitato, pamoato, pantotenato, fosfato,
poligalacturonato, procano, salicilato, estearato, subacetato,
succinato, sulfato, tanato, tartrato, teoclato, tosilato,
trifluoroacetato, trifluorometano sulfonato y valerato.
Ciertos compuestos de la invención pueden poseer
uno o más centros quirales y pueden existir así en formas
ópticamente activas. De igual modo, cuando los compuestos contienen
un grupo alquenilo o alquenileno, existe la posibilidad de formas
isómeras cis y trans de los compuestos. Los isómeros R y S y mezclas
de ellos, incluyendo mezclas racémicas así como mezclas de isómeros
cis y trans, están considerados por esta invención. Pueden estar
presentes átomos de carbono asimétricos adicionales en un grupo
sustituyente tal como un grupo alquilo. La totalidad de tales
isómeros así como las mezclas de ellos se pretende que estén
incluidos en la invención. Si se desea un estereoisómero
particular, puede prepararse por procedimientos muy conocidos en la
técnica usando reacciones estereoespecíficas con materiales de
partida que contengan los centros asimétricos y ya se hayan
resuelto o, alternativamente, por procedimientos que conducen a
mezclas de los estereoisómeros y resolución subsiguiente por
procedimientos conocidos. Por ejemplo, puede usarse una columna
quiral tal como las vendidas por Daicel Chemical Industries
identificadas por las marcas comerciales:
- \quad
- CHIRALPAK AD, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK AS, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OD, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OJ, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OA, CHIRALPAK OB, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OC, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OF, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OG, {}\hskip0.3cm CHIRALPAK OK y {}\hskip0.3cm CHIRALPAK CA-1.
\vskip1.000000\baselineskip
Por otro procedimiento convencional, puede
hacerse reaccionar una mezcla racémica con un enantiómero simple de
algún otro compuesto. Esto cambia la mezcla racémica a una mezcla de
diastereómeros. Estos diastereómeros, porque tienen diferentes
puntos de fusión, diferentes puntos de ebullición y diferentes
solubilidades, pueden separarse por medios convencionales, tales
como cristalización.
La presente invención se realiza también en
mezclas de compuestos de fórmula I.
Los profármacos son derivados de los compuestos
de la invención que tienen grupos divisibles química o
metabólicamente y se convierten por solvolisis o en condiciones
fisiológicas en los compuestos de la invención que son activos
farmacéuticamente in vivo. Los derivados de los compuestos de
esta invención tienen actividad en sus formas de derivados ácidos y
bases, pero la forma de derivado ácido ofrece a menudo ventajas de
solubilidad, compatibilidad con tejidos o liberación retardada en
un organismo de mamífero (véase Bundgard, H., Design of Prodrugs,
págs. 7-9, 21-24. Elsevier,
Amsterdam, 1985). Los profármacos incluyen derivados ácidos muy
conocidos por los practicantes de la técnica, tales como, por
ejemplo, ésteres preparados por reacción del compuesto ácido
progenitor con un alcohol adecuado, o amidas preparadas por
reacción del compuesto ácido progenitor con una amina adecuada. Son
derivados profármacos de la presente invención ésteres seleccionados
entre metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, ter-butilo, morfolinoetilo y
N,N-dietilglicolamido.
Pueden prepararse profármacos ésteres de
N,N-dietilglicolamido por reacción de la sal sódica
de un compuesto de Fórmula (I) (en un medio tal como
dimetilformamida) con
2-cloro-N,N-dietilacetamida
(disponible por Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.;
artículo Nº 25.099-6).
Pueden prepararse profármacos ésteres de
morfoliniletilo por reacción de la sal sódica de un compuesto de
Fórmula (I) (en un medio tal como dimetilformamida) con hidrocloruro
de 4-(2-cloroetil)morfolina (disponible por
Aldrich Chemical Co., Milwaukee, Wisconsin, EE.UU.; artículo Nº
C5.220-3). Los profármacos, por ejemplo, pueden
prepararse por reacción de la sal sódica de un compuesto de Fórmula
I con:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
e yoduro sódico para proporcionar
el grupo colgante del profármaco
éster
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
También, pueden prepararse profármacos ésteres
de alquilo inferior (a saber, C_{1}-C_{8}) por
medios convencionales tales como haciendo reaccionar la sal sódica
o potásica (derivada formando la sal de cualquier compuesto ácido
de la invención, a saber, reacción de una base tal como KOH con un
grupo ácido tal como -CO_{2}H) de un compuesto de Fórmula I con
un yoduro de alquilo tal como yoduro de metilo, yoduro de etilo,
yoduro de n-propilo, yoduro de isopropilo. Son
sustituyentes de profármacos ésteres típicos
o
\vskip1.000000\baselineskip
Las formulaciones farmacéuticas de la invención
se preparan combinando (por ejemplo, mezclando) una cantidad eficaz
terapéuticamente del compuesto de la invención (compuestos de
Fórmula I) junto con un vehículo o diluyente aceptable
farmacéuticamente. Las presentes formulaciones farmacéuticas se
preparan por procedimientos conocidos usando ingredientes muy
conocidos y disponibles fácilmente.
Para fabricar las composiciones de la presente
invención, los compuestos de Fórmula I se mezclarán usualmente con
un vehículo, o se diluirán mediante un vehículo, o encerrarán dentro
de un vehículo, que puede estar en forma de una cápsula, bolsita,
papel u otro recipiente. Cuando el vehículo sirve como diluyente,
puede ser un material sólido, semisólido o líquido que actúa como
vehículo, o puede estar en forma de tabletas, píldoras, polvos,
pastillas, elixires, suspensiones, emulsiones, soluciones, jarabes,
aerosoles (como un sólido o en un medio líquido) o ungüento, que
contengan, por ejemplo, hasta el 10% en peso del compuesto. Los
compuestos de la presente invención se formulan preferiblemente
antes de administrar.
Los compuestos de la invención pueden
suministrarse también mediante formulaciones adecuadas contenidas en
un parche transdérmico. Alternativamente, los compuestos de la
invención pueden suministrarse a un paciente por administración
sublingual.
Puede usarse para las formulaciones
farmacéuticas cualquier vehículo adecuado conocido en la técnica. En
tal formulación, el vehículo puede ser un sólido, un líquido o una
mezcla de un sólido y un líquido. Las formulaciones en forma sólida
incluyen polvos, tabletas y cápsulas. Un vehículo sólido puede ser
una o más sustancias que pueden actuar también como agentes
saporíferos, lubricantes, solubilizantes, agentes de suspensión,
aglomerantes, agentes desintegrantes de tabletas y material de
encapsulación.
Las tabletas para administración oral pueden
contener excipientes adecuados tales como carbonato cálcico,
carbonato sódico, lactosa, fosfato cálcico, junto con agentes
desintegrantes, tales como maíz, almidón o ácido algínico, y/o
agentes aglomerantes, por ejemplo, gelatina o goma arábiga, y
agentes lubricantes tales como estearato magnésico, ácido esteárico
o talco.
En polvos, el vehículo es un sólido finamente
dividido que está mezclado con el ingrediente activo finamente
dividido. En tabletas, el compuesto de Fórmula I se mezcla con un
vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en
proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados.
Los polvos y pastillas contienen preferiblemente de alrededor del 1
a aproximadamente el 99 por ciento en peso del compuesto que es el
nuevo compuesto de esta invención. Son vehículos sólidos adecuados
carbonato magnésico, estearato magnésico, talco, azúcar, lactosa,
pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metil celulosa,
carboximetil celulosa sódica, ceras de bajo punto de fusión y
manteca de cacao.
Las formulaciones en forma líquida estéril
incluyen suspensiones, emulsiones, jarabes y elixires.
Los compuestos de la invención pueden disolverse
o suspenderse en un vehículo aceptable farmacéuticamente, tal como
agua estéril, un disolvente orgánico estéril o una mezcla de ambos.
Los compuestos pueden disolverse a menudo en un disolvente orgánico
adecuado, por ejemplo propilenglicol acuoso. Otras composiciones
pueden fabricarse dispersando los compuestos de la invención
finamente divididos en almidón acuoso o solución de carboximetil
celulosa sódica o en un aceite adecuado.
\newpage
Los estados de enfermedad genéricos beneficiados
por tratamiento con los compuestos de Fórmula I incluyen, aunque sin
limitarse a ellos:
- estados de enfermedad caracterizados por regulación de calcio anormal
- estados de enfermedad caracterizados por proliferación de células anormal
- estados de enfermedad caracterizados por diferenciación de células anormal
- estados de enfermedad caracterizados por respuesta inmune anormal
- estados de enfermedad caracterizados por estados de enfermedad de condiciones dermatológicas anormales caracterizados por estado neurodegenerativo
- estados de enfermedad caracterizados por inflamación
- estados de enfermedad caracterizados por sensibilidad a vitamina D
- estados de enfermedad caracterizados por trastornos hiperproliferativos.
Los estados de enfermedad específicos
beneficiados por tratamiento de los compuestos de Fórmulas I y II
incluyen, aunque sin limitarse a ellos:
- Acné
- Queratosis actínica
- Alopecia
- Enfermedad de Alzheimer
- Mantenimiento de huesos en gravedad cero
- Curación de fractura de huesos
- Cáncer de pecho
- Quimioprevención de cáncer
- Enfermedad de Crohn
- Cáncer de colon
- Diabetes de tipo I
- Rechazo de injerto por hospedante
- Hipercalcemia
- Diabetes de tipo II
- Leucemia
- Esclerosis múltiple
- Síndrome mielodisplástico
- Secreción de sebo insuficiente
- Osteomalacia
- Osteoporosis
- Firmeza dérmica insuficiente
- Hidratación dérmica insuficiente
- Artritis psoriática
- Cáncer de próstata
- Psoriasis
- Osteodistrofia renal
- Artritis reumatoide
- Escleroderma
- Cáncer de piel
- Lupus eritematoso sistémico
- Protección de células de la piel de Mostaza vesicante
- Colitis ulcerativa
- Vitíligo
- Arrugas
Es particularmente preferido el tratamiento de
psoriasis y osteoporosis por administración a un mamífero
(incluyendo un ser humano) de una cantidad eficaz terapéuticamente
de compuestos de Fórmula (I). Por "cantidad eficaz
farmacéuticamente" se entiende la cantidad de agente farmacéutico
correspondiente a la fórmula I que previene, elimina o reduce los
efectos perjudiciales de un estado de enfermedad en mamíferos,
incluyendo seres humanos.
La dosis específica de un compuesto administrado
según esta invención para obtener efectos terapéuticos o
profilácticos será determinada, por supuesto, por las circunstancias
particulares que rodeen el caso, incluyendo, por ejemplo, el
compuesto administrado, la vía de administración y el estado
tratado. Las dosis diarias típicas contendrán una cantidad eficaz
farmacéuticamente, típicamente en el intervalo de alrededor de
0,0001 mg/kg/día a aproximadamente 50 mg/kg/día de peso corporal de
un compuesto activo de esta invención. Preferiblemente, la dosis de
compuestos de la invención será de 0,0001 a 5 mg/kg/día de peso
corporal.
Preferiblemente, los compuestos de la invención
(por ejemplo, según la Fórmula I) o formulaciones farmacéuticas que
contienen estos compuestos están en forma de dosificación unitaria
para administración a un mamífero. La forma de dosificación
unitaria puede ser una cápsula o tableta por sí misma, o el número
apropiado de cualquiera de éstas. La cantidad de ingrediente activo
en una dosis unitaria de composición puede variarse o ajustarse de
alrededor de 0,0001 a aproximadamente 1000 miligramos o más según el
tratamiento particular implicado. Puede apreciarse que es necesario
hacer variaciones rutinarias en la dosificación dependiendo de la
edad y el estado del paciente. La dosificación dependerá también de
la vía de administración. Los compuestos de la invención pueden
administrarse mediante una variedad de vías incluyendo oral,
aerosol, rectal, transdérmica, sublingual, subcutánea, intravenosa,
intramuscular e intranasal. Es particularmente preferido el
tratamiento de psoriasis con una formulación de tipo ungüento que
contenga los compuestos de la invención. La formulación de ungüento
puede aplicarse según se necesite, típicamente de una a 6 veces al
día.
El tratamiento de psoriasis se hace
preferiblemente con aplicación tópica por una formulación en forma
de una crema, aceite, emulsión, pasta o ungüento que contenga una
cantidad eficaz terapéuticamente de un compuesto definido por la
Fórmula (I), y en particular los compuestos indicados en las Tablas
1 o 2 o los compuestos identificados como "AA" o "BQ" más
arriba. La formulación para tratamiento tópico contiene de 0,5 a
0,00005 por ciento en peso, preferiblemente de 0,05 a 0,0005 por
ciento en peso, y más preferiblemente de 0,025 a 0,001 de un
compuesto definido por la fórmula (I).
Por ejemplo, dos preparaciones tópicas
semisólidas útiles como vehículos para moduladores de VDR en el
tratamiento y prevención de psoriasis son como sigue:
Ungüento de polietilenglicol USP (p.
2495):
Preparación de ungüento de polietilenglicol como
sigue:
Se calientan los dos ingredientes en un baño de
agua a 65ºC. Se deja enfriar y se agita hasta coagularse. Si se
desea una preparación más firme, se sustituyen hasta 100 g del
polietilenglicol 400 con una cantidad igual de polietilenglicol
3350.
Ungüento hidrófilo USP (p.1216):
Se prepara ungüento hidrófilo como sigue:
\vskip1.000000\baselineskip
El alcohol estearílico y la vaselina blanca se
funden en un baño de vapor de agua y se calientan a aproximadamente
75ºC. Se añaden los otros ingredientes, disueltos previamente en el
agua, se calientan a 75ºC y se agita la mezcla hasta que
coagula.
Para cada una de las formulaciones anteriores,
se añade el compuesto de fórmula (I) durante la etapa de
calentamiento en una cantidad que es de 0,5 a 0,00005 por ciento en
peso, preferiblemente de 0,05 a 0,0005 por ciento en peso, y más
preferiblemente de 0,025 a 0,001 por ciento en peso del peso de
ungüento total. (Fuente: - United States Pharmacopoeia 24, United
States Pharmacopoeial Convention, 1999).
La terapia convencional para osteoporosis
incluye: (i) estrógenos, (ii) andrógenos, (iii) suplementos de
calcio, (iv) metabolitos de vitamina D, (v) diuréticos de tiazida,
(vi) calcitonina, (vii) bisfosfonatos, (viii) SERMS y (ix)
fluoruros (véase Harrison's Principles of Internal Medicine, 13ª
edición, 1994, publicado por McGraw Hill Publ., ISBN
0-07-032370-4, págs.
2172-77). Puede usarse cualquiera o una combinación
de estas terapias convencionales en combinación con el
procedimiento de tratamiento usando compuestos de Fórmula I como se
enseña aquí. Por ejemplo, en un procedimiento de tratamiento de
osteoporosis, los compuestos moduladores de receptor de vitamina D
de la invención (como se definen por la fórmula I) pueden
administrarse separada o simultáneamente con una terapia
convencional. Alternativamente, los compuestos moduladores de
receptor de vitamina D de la invención pueden combinarse con
agentes terapéuticos convencionales en una formulación para
tratamiento de osteoporosis tal como se indica seguidamente:
Una formulación para tratar osteoporosis que
comprende:
Ingrediente (A1):
- \quad
- un modulador de receptor de vitamina D representado por la fórmula (I), o una derivado sal o profármaco éster alifático del mismo aceptables farmacéuticamente;
Ingrediente (B1):
- \quad
- uno o más co-agentes que son convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionados del grupo constituido por:
- a.
- estrógenos,
- b.
- andrógenos,
- c.
- suplementos de calcio,
- d.
- metabolitos de vitamina D
- e.
- diuréticos de tiazida,
- f.
- calcitonina,
- g.
- bisfosfonatos,
- h.
- SERMS e
- i.
- fluoruros.
Ingrediente (C1): opcionalmente, un vehículo o
diluyente.
- \quad
- Son formulaciones útiles típicamente aquellas en las que la relación en peso de (A1) a (B1) es de 10:1 a 1:1000 y preferiblemente de 1:1 a 1:100.
\vskip1.000000\baselineskip
La terapia convencional para psoriasis incluye
glucocorticoides tópicos, ácido salicílico, alquitrán de hulla
crudo, luz ultravioleta y metotrexato (véase Harrison's Principles
of Internal Medicine, 13ª edición, 1994, publicado por McGraw Hill
Publ., ISBN
0-07-032370-4, págs.
2172-77). Puede usarse cualquiera o una combinación
de estas terapias convencionales en combinación con el procedimiento
de tratamiento usando compuestos de Fórmula I como se enseña aquí.
Por ejemplo, en un procedimiento de tratamiento de osteoporosis, los
compuestos moduladores de receptor de vitamina D de la invención
(como se definen por la fórmula I) pueden administrarse separada o
simultáneamente tópicamente con una terapia convencional.
Alternativamente, los compuestos moduladores de receptor de
vitamina D de la invención pueden combinarse con agentes
terapéuticos convencionales en una formulación aplicada tópicamente
para tratamiento de osteoporosis tal como se indica
seguidamente:
Una formulación para tratar osteoporosis que
comprende:
Ingrediente (A2);
- \quad
- modulador de receptor de vitamina D representado por la fórmula (I), o una derivado sal o profármaco éster alifático del mismo aceptable farmacéuticamente;
Ingrediente (B2);
- \quad
- uno o más co-agentes que son convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionados del grupo constituido por:
- a.
- glucocorticoides tópicos,
- b.
- ácido salicílico o
- c.
- alquitrán de hulla crudo.
Ingrediente (C2):
- \quad
- opcionalmente, un vehículo o diluyente.
- \quad
- Son formulaciones útiles típicamente aquellas en las que la relación en peso de (A2) a (B2) es de 1:10 a 1:100000 y preferiblemente de 1:100 a 1:10000.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
\vskip1.000000\baselineskip
Explicación de los superíndices numéricos de las
columnas de las Tablas 5 y 6:
- 1.
- Los números de Compuesto de ensayo se refieren a los productos de los correspondientes Ejemplo Nº, es decir, compuestos dentro del alcance de la invención. Por ejemplo, el número "Ej. 2" se refiere al compuesto 3'-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetilbutoxi)-3-metilfenil]-3'-[5-metoxicarbonil-4-metiltiofen-2-il]pentano, preparado en el Ejemplo 2. Los experimentos testigo se hacen con los compuestos codificados con doble letra identificados como sigue:
- "AA" = 1\alpha,25-dihidroxivitamina D_{3}
\newpage
- "BB" = 3-(4-(1-etil-1-[4-(2-hidroxi-3,3-dimetil-butoxi)-3-metil-fenil]-propil-2-metil-fenoxi)-propano-1,2-diol
- "CC" = 1-(4-{1-[4-(3,3-dimetil-2-oxo-butoxi)-3-metil-fenil]-ciclohexil}-2-metil-fenoxi)-3,3-dimetil-bu-tan-2-ona.
- "DD" = compuesto representado por la fórmula
- "EE" = compuesto representado por la fórmula
- "FF" = calcipotriol (siguiente fórmula estructural)
- 2.
- El ensayo de heterodimerización de RXR-VDR (células SaOS-2) se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
- 3.
- El ensayo VDR CTF (células Caco-2) se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
- 4.
- El ensayo de promotor de OCN se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
- 5.
- El ensayo de hipercalcemia de ratón se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
- 6.
- El ensayo de proliferación de queratinocitos se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
- 7.
- El ensayo de inducción de IL-10 se describe en la sección "Ensayo" de la Descripción posterior.
La evaluación de los nuevos compuestos de la
invención para osteoporosis y otras enfermedades relacionadas se
hace usando una pluralidad de resultados de ensayo. Es necesario el
uso de ensayos múltiples porque deben conseguirse las propiedades
combinadas de (i) alta actividad para el receptor de vitamina D y
(ii) prevención de hipercalcemia para tener utilidad para los
procedimientos de tratamiento de enfermedades, que también son
aspectos de esta invención. Algunos de los ensayos descritos después
se cree que están relacionados con otros ensayos y miden
propiedades de compuestos relacionadas. En consecuencia, puede
considerarse que un compuesto tiene utilidad en la práctica de la
invención si cumple muchos, si no todos, los criterios de aceptación
para los ensayos descritos antes.
La evaluación de los nuevos compuestos de la
invención para psoriasis se hace usando el ensayo de proliferación
de queratinocitos en combinación con otros ensayos que miden la
inhibición de producción de IL-2 y el estímulo de la
producción de IL-10 en células mononucleares de
sangre periférica (PBMCs).
Este ensayo proporciona la actividad de VDR de
un compuesto de ensayo. Es deseable tener bajos valores de EC50
para un compuesto en este ensayo. Cuanto más bajo sea el valor de
EC50, más activo será el compuesto como agonista de VDR. Los
resultados de ensayo deseados son valores de EC50 menores que o
iguales a 600 nM. Los resultados de ensayo preferidos son menos de
250 nM y más preferiblemente menos de 150 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de células Caco-2 es
un indicador del estado indeseable de hipercalcemia.
Este ensayo de co-transfección
es un ensayo sustituto para la actividad calcémica in vivo de
ligandos de VDR. Es deseable tener altos valores de EC50 para un
compuesto de ensayo en este ensayo. Cuanto más altos son los valores
de EC50 para un compuesto, será menos calcémico in vivo. Los
resultados de ensayo deseados son EC50 mayor que o igual a 300 nM.
Los resultados de ensayo preferidos son mayores que 1000 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de promotor de OCN es un indicador y
marcador para osteoporosis. Los resultados de ensayo deseados son
EC50 menor que o igual a 325 nM. Los resultados de ensayo preferidos
son menos que 50 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
El ensayo de hipercalcemia de ratón es un ensayo
de hipercalcemia de seis días para toxicidad y selectividad. Los
resultados de ensayo aceptables son niveles mayores que 300
\mug/kg/día. Los resultados de ensayo preferidos son niveles
mayores que 1000 \mug/kg/día.
\vskip1.000000\baselineskip
Este ensayo es indicativo para el tratamiento de
psoriasis. Un resultado de ensayo aceptable es un valor de IC50
inferior o igual a 300 nM. Los resultados de ensayo preferidos son
valores de IC50 inferiores a 100 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Este es un ensayo de eficacia in vitro
para psoriasis, absceso y adhesión. La psoriasis implica
queratinocitos y células inmunes. La IL-10 es una
citoquina única porque es antiinflamatoria e inmunosupresora. Este
ensayo nos dice si un VDRM es capaz de funcionar como agonista en
PBMCs (células mononucleares de sangre periférica) o no. Es deseable
en este ensayo un valor de EC50 más bajo porque un compuesto con un
valor de EC50 más bajo será mejor agonista en PBMCs. Un resultado de
ensayo aceptable es un valor de EC50 menor de 200 nM. Los resultados
de ensayo preferidos son valores de EC50 inferiores a 100 nM.
\vskip1.000000\baselineskip
Una medida alternativa del índice terapéutico
(eficacia en huesos frente a hipercalcemia) de compuestos de la
invención para el tratamiento de osteoporosis es una relación
numérica calculada como sigue:
Umbral de dosis
necesario para inducir hipercalcemia dividido por umbral de dosis
necesario para eficacia en
huesos
Una medida alternativa del índice terapéutico
(proliferación de queratinocitos in vivo frente a
hipercalcemia) de compuestos de la invención para el tratamiento de
psoriasis es una relación numérica calculada como sigue:
Umbral de dosis
necesario para inducir hipercalcemia dividido por umbral de dosis
necesario para inducir proliferación de
queratinocitos
Para las relaciones anteriores, los umbrales de
dosis se determinan a partir de datos de curvas
dosis-respuesta.
Procedimiento de transfección:
- \bullet
- Reactivo de transfección FuGENE 6 (Roche Nº de Cat. 1 814 443)
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de crecimiento:
- \bullet
- D-MEM con alto contenido de glucosa (Gibco BRL Nº de Cat. 11054-020), 10% de FBS, 1% de antibiótico-antimicótico (Ab-Am)
- FBS inactivado con calor (Gibco BRL Nº de Cat. 10092-147)
- Ab-Am (Gibco BRL Nº de Cat. 15240-062)
\vskip1.000000\baselineskip
Células:
- \bullet
- Desarrollar células SaOs-2 en matraces de cultivo T de 152 cm^{2} en medio de crecimiento.
- \bullet
- Mantener la densidad en 5-6 x 10^{5} células /ml
- \bullet
- Hacer pasar células 1:3 dos veces por semana
- \bullet
- Añadir tripsina EDTA (Gibco BRL Nº de Cat. 25300-020) e incubar
- \bullet
- Resuspender células en medio de puesta en placa y transferir a medio de crecimiento.
\vskip1.000000\baselineskip
Medio de lavado:
- \bullet
- HBSS con bajo contenido de glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL Nº de Cat. 14175-095), 1% de medio de puesta en placa Ab-Am
- \bullet
- D-MEM con bajo contenido de glucosa sin rojo fenol (Gibco BRL Nº de Cat.11054-020), 1% de Ab-Am
\vskip1.000000\baselineskip
D-MEM
- FBS depurado (Hyclone Nº de Cat. SH30068.03 Lote Nº AHM9371)
\vskip1.000000\baselineskip
Ab-Am
Procedimientos de transfección/tratamiento:
- \bullet
- D-MEM con bajo contenido de glucosa sin rojo fenol sólo
\vskip1.000000\baselineskip
Matraz de cultivo T de 152 cm^{2}:
- \bullet
- Usar matraz de cultivo T de 152 cm^{2} Coming Coastar (Nº de Cat. 430825) para desarrollar las células
\vskip1.000000\baselineskip
Placas de pocillos planos:
- \bullet
- Usar placa de pocillos para poner células en placa
- \bullet
- Usar placa de pocillos profundos estériles para formar medios de tratamiento.
\newpage
Reactivo de ensayo de luciferasa:
- \bullet
- Usar reactivo de luciferasa Steady-Glo de Promega (Nº de Cat. E2550). Consiste en:
- a. Sustrato de ensayo E2533, producto liofilizado y
- b. Tampón de ensayo E2543.
- \bullet
- Descongelar a temperatura ambiente
- \bullet
- Guardar
\vskip1.000000\baselineskip
Cosecha de células:
- Aspirar medio del matraz de cultivo, enjuagar las células con HBSS y aspirar.
Añadir tripsina e incubar.
Cuando las células aparecen separadas, se
resuspenden las células en medio de crecimiento.
Transferir a un matraz nuevo con medio de
crecimiento nuevo para hacer pasar las células. Poner en placas de
pocillos y dos placas extra
\vskip1.000000\baselineskip
- Mezclar la suspensión de células usando una pipeta
Usar hematocitómetro para contar las células
Cargar la suspensión de células en la cámara del
hematocitómetro
Células de recuento.
\vskip1.000000\baselineskip
Siembra de placas:
- Usar medio de placas de 10% de FBS depurado en D-MEM con bajo contenido de glucosa, sin rojo fenol, 1% de Ab-Am
Poner en 14 placas a razón de 165
\mul/pocillo.
Añadir en matraz estéril la suspensión de
células a medio de puesta en placa.
\vskip1.000000\baselineskip
Mezcla.
- Añadir células/pocillo.
Poner las células en el incubador.
Las células deben ser aproximadamente 75%
confluentes antes de la transfección.
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 1: ADN y medios
- Añadir medio DMEM puro a tubos para mezclar el ADN
Añadir el gen informador
pFR-LUC
Añadir los
Gal4-RXR-DEF y
VP16-VDR-LBD
\newpage
Etapa 2: FuGENE y medios
- Preparar medio DMEM puro en tubos para mezclar FuGENE
Añadir reactivo de transfección FuGENE 6
Incubar
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 3: FuGENE, ADN y complejo de medios
- Añadir complejo de medios de FuGENE de la etapa 2 a complejo de medios de ADN de la etapa 1. Incubar
\vskip1.000000\baselineskip
Etapa 4: FuGENE, ADN y complejo de medios a
placa de pocillos
- Añadir FuGENE-ADN-complejo de medios de la etapa 3 a cada placa
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 3: Dosificación
- Preparación de tratamiento
Dejar tiempo de transfección
Hacer una solución madre de los compuestos en
DMSO
Someter a torbellino hasta disolverse todos los
compuestos.
Diluir adicionalmente en D-MEM
(bajo contenido de glucosa - sin rojo fenol)
Añadir compuestos en cuadruplicado para dar el
volumen final
Incubar.
\vskip1.000000\baselineskip
Día 4: Ensayo de luciferasa
- Leer las placas después del tratamiento con fármaco
Separar parte del medio de todos los pocillos y
dejar el resto
Añadir mezcla de reactivos de luciferasa
Steady-Glo/pocillos
Incubar
Contar cada pocillo usando un contador de
luminiscencia, Top Count NXT de Packard
Establecer un retraso entre placas para reducir
el fondo.
\vskip1.000000\baselineskip
Células Caco-2, desarrolladas en
DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) exento de rojo fenol que contenía
10% de FCS (Hyclone, LOgan, UT) depurado con carbón vegetal, se
transfectaron con reactivo Fugene 6 (Roche Diagnostics,
Indianapolis, IN). Se pusieron células en placa (5000/pocillo) 18 h
antes de la transfección en una placa de 96 pocillos. Las células
se transfectaron con pFRLuc informador que responde a Gal4 (150 ng,
Stratagene, La Jolla CA) y el vector de expresión del receptor
pGal4-VDR-LBD (10 ng), junto con
reactivo Fugene 6 (0,2 \mul/pocillo). El complejo
ADN-Fugene se formó incubando la mezcla durante 30
min a temperatura ambiente. Las células se transfectaron en
triplicado durante 5 h y se trataron con diversas concentraciones de
ligandos de VDR (forman un intervalo de concentración de 0,01 nM a
10.000 nM) 18 h después de la transfección. La actividad de
luciferasa se cuantificó usando el juego de reactivos
Steady-Glo (Promega, Madison, WI) según las
especificaciones del fabricante.
\newpage
La activación de osteocalcina por ligandos de
VDR se evaluó en un linaje celular de tipo osteoblastos de rata
RG-15 (ROS 17/2.8) que expresa establemente promotor
de osteocalcina de rata fusionado con gen informador de luciferasa.
Los linajes celulares estables se establecieron como se ha informado
antes (Activation of Osteocalcin Transcription involves interaction
of protein kinase A- and Protein kinase C-dependent
pathways. Boguslawski, G., Hale, L.V., Yu, X.-P., Miles, R.R.,
Onyia, J.E., Santerre R.F., Chandrasekhar, S. J Biol. Chem. 275,
999-1006, 2000). Se tripsinizaron (0,25% de
tripsina) células RG-15 confluentes mantenidas en
medio DMEM/F-12 (3:1) que contenía 5% de FBS, 300
g/ml de G418 y a 37ºC bajo atmósfera de 5% de CO_{2}/95% de aire y
se pusieron en placa en placas de cultivo de células de 96 pocillos
opacos blancos (25000 células/pocillo). Después de 24 h, se
trataron células (en medio DMEM/F-12 + 2% de FBS)
con diversas concentraciones de compuestos, disueltos en DMSO. La
concentración de DMSO final permaneció en 0,01% (v/v). Después de 48
h de tratamiento, se separó el medio, se lisaron las células con 50
l de tampón de lisis (de sistema de ensayo de informador de
luciferasa, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) y se ensayo la
actividad de luciferasa usando el juego de ensayo de gen informador
de luciferasa de Boehringer Mannheim según las especificaciones del
fabricante.
\vskip1.000000\baselineskip
Se usan para todos los estudios ratones DBF
hembras, de cinco a seis semanas de edad, destetados, libres de
virus-anticuerpos (Harlan Indianapolis, IN). Se dejó
a los animales para aclimatarse a las condiciones del vivero local
durante 2 días. Se mantienen los ratones en un ciclo de
luz/oscuridad de 12 h a 22ºC con un acceso libre a alimento (TD
5001 con 1,2% de Ca y 0,9% de P, Teklad, Madison, WI) y agua. Se
dividen después los animales en grupos con 4-5
ratones por grupo. Se administran oralmente a los ratones mediante
sonda gástrica durante 6 días diferentes dosis de compuestos de
ensayo preparados en 10% de etanol y 90% de aceite de sésamo. Se
dio también 0,5 \mug/kg/d de 1\alpha,25-(OH)_{2}D_{3}
a un grupo de ratones como testigo positivo. Se evalúa calcio
ionizado en suero a las 6 horas después de la última dosificación
bajo anestesia con isoflurano mediante analizador de Ca++/PH de
Ciba-Corning (Modelo 634, Chiron Diagnostics Corp.,
East Walpole, MA). Se valoran datos brutos de diferencias de grupos
por análisis de varianza (ANOVA) usando diferencia menos
significativa protegida (PLSD) de Fisher cuando el nivel de
significación fue P < 0,05.
\vskip1.000000\baselineskip
Células KERtr (queratinocito de la piel humano
transformado con un vector de retrovirus, obtenido de ATCC) se
pusieron en placas de fondo plano de 96 pocillos (3000
células/pocillo) en medio exento de suero de queratinocitos 1001
suplementado con extracto de pituitaria de bovino en ausencia de EGF
(Life Technologies, Rockville, MD) y se incubaron a 37ºC durante
dos días. Las células se trataron con diversas concentraciones de
ligandos de VDR (dilución en serie de diez veces desde 10.000 nM
hasta 0,1 nM en triplicado), se disolvieron en medio exento de
suero de queratinocitos 1001 suplementado con extracto de pituitaria
de bovino en ausencia de EGF y se incubaron a 37ºC durante 72 h. Se
analizó la incorporación de BrdU
(5-bromo-2'-desoxiuridina)
como una medida de la replicación de ADN (juego ELISA de
proliferación de células, Roche Diagnostics, Indianapolis, IN) y se
midió la absorbancia a 405 nm. Se determinaron valores de potencia
(IC_{50}) como la concentración (nM) de compuesto que obtenía una
respuesta semi-máxima.
\vskip1.000000\baselineskip
Aislamiento de células mononucleares de sangre
periférica (PBMCs):
- A.
- Recoger 50 ml de sangre humana y diluir con medio, RPMI-1640.
- B.
- Preparar tubos estériles con ficol.
- C.
- Añadir a los tubos sangre diluida.
- D.
- Centrifugar.
- E.
- Desechar la capa superior y recoger las células de la capa intermedia.
- F.
- Dividir todas las células en cuatro tubos y añadir medio.
- G.
- Centrifugar.
- H.
- Separar medio por aspiración y resuspender.
- I.
- Recoger todas las células.
- J.
- Centrifugar a 1200 rpm durante 10 minutos.
- K.
- Resuspender en RPMI-1640 con 2% de FBS y contar células.
- Estimulación de PBMC:
- L.
- Preparar TPA en DMSO.
- M.
- Disolver PHA en agua.
- N.
- Poner en placas PBMCs tratadas con TPA/PHA en placas de pocillos.
- O.
- Incubar.
- Tratamiento:
- P.
- Preparar diluciones de todos los compuestos en medio RPMI-1640 depurado.
- Q.
- Añadir compuesto diluido.
- R.
- Incubar.
- Recogida y ensayo de muestras:
- S.
- Separar todas las células por centrifugación y ensayar IL-10 en el sobrenadante por inmunoensayo.
- T.
- Realizar ensayo de IL-10 usando perlas revestidas de anticuerpo anti-IL-10 humana, como se describe por el fabricante (Linco Research Inc., St. Charles, MO).
Claims (16)
1. Un compuesto representado por la fórmula I o
una sal del mismo aceptable farmacéuticamente:
en la
que:
R y R' son independientemente metilo o
etilo;
R_{1} y R_{2} se seleccionan
independientemente del grupo constituido por hidrógeno, fluoro, -Cl,
-CF_{3}, -CH_{2}F, -CHF_{2}, metoxi, etoxi, vinilo, metilo o
ciclopropilo;
Z_{B} se selecciona entre las fórmulas:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Z_{C} se selecciona entre
-C(O)NH_{2},
-C(O)NMe_{2},
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OH,
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OiPr,
-C(O)NH-CH_{2}-C(O)OtBu,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OMe,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)OEt,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)iPr,
-C(O)NH-CH(Me)-C(O)tBu,
-C(O)NH-CH(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OMe,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)OEt,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)iPr,
-C(O)NH-C(Me)_{2}-C(O)tBu,
-C(O)NH-CMe(Et)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(F)-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(CF_{3})-C(O)OH,
-C(O)NH-CH(OH)-C(O)OH,
-C(O)NH-H(ciclopropilo)-CO(OH),
-C(O)NH-CF(Me)-C(O)OH,
-C(O)NH-C(Me)(CF_{3})-C(O)
OH, -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(ciclopropilo)CO_{2}H, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OMe, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OEt, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OiPr, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)tBu, -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)
(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)-N(Me)-5-tetrazolilo,
OH, -C(O)NH-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NH-C(Me)(ciclopropilo)CO_{2}H, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OMe, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OEt, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)OiPr, -C(O)NMe-CH_{2}-C(O)tBu, -C(O)NMe-CH(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(F)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-CH(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)_{2}-C(O)OH, -C(O)NMe-CF(Me)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)
(CF_{3})-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(OH)-C(O)OH, -C(O)NMe-C(Me)(ciclopropilo)-C(O)OH, -C(O)-N(Me)-5-tetrazolilo,
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto o una sal aceptable
farmacéuticamente del compuesto representado por la fórmula:
3. El compuesto o una sal aceptable
farmacéuticamente del compuesto representado por la fórmula:
4. El compuesto o una sal aceptable
farmacéuticamente del compuesto representado por la fórmula:
5. El derivado profármaco de un compuesto de las
reivindicaciones 1-4, en el que el profármaco es un
éster seleccionado entre metilo, etilo, propilo, isopropilo,
n-butilo, isobutilo, ter-butilo,
morfolinoetilo y N,N-dietilglicolamido.
6. El derivado profármaco de un compuesto de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que el profármaco es un éster de
metilo, un éster de etilo, un éster de
N,N-dietilglicolamido o un éster de
morfoliniletilo.
7. El derivado sal de un compuesto de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que la sal es sodio o potasio.
8. Una formulación farmacéutica que comprende un
compuesto de las reivindicaciones 1 a 5 junto con un vehículo o
diluyente aceptable farmacéuticamente.
9. Una formulación para tratar osteoporosis que
comprende:
Ingrediente (A1): un modulador de receptor de
vitamina D de las reivindicaciones 1 a 5;
Ingrediente (B1):
uno o más co-agentes
seleccionados del grupo constituido por:
- a.
- estrógenos,
- b.
- andrógenos,
- c.
- suplementos de calcio,
- d.
- metabolitos de vitamina D
- e.
- diuréticos de tiazida,
- f.
- calcitonina,
- g.
- bisfosfonatos,
- h.
- SERMS e
- i.
- fluoruros; e.
Ingrediente (C1): opcionalmente, un vehículo o
diluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
10. La formulación de la reivindicación 9, en la
que la relación en peso de (A1) a (B1) es de 10:1 a 1:1000.
11. Una formulación para tratar psoriasis que
comprende:
Ingrediente (A2): un modulador de receptor de
vitamina D de las reivindicaciones 1 a 2;;
Ingrediente (B2):
uno o más co-agentes que son
convencionales para el tratamiento de osteoporosis seleccionados del
grupo constituido por:
- a.
- glucocorticoides tópicos,
- b.
- ácido salicílico,
- c.
- alquitrán de hulla crudo; e
Ingrediente (C2): opcionalmente, un vehículo o
diluyente.
\vskip1.000000\baselineskip
12. La formulación de la reivindicación 11, en
la que la relación en peso de (A2) a (B2) es de 1:10 a 1:100000.
13. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un
medicamento para prevenir o aliviar los efectos patológicos de uno o
más estados seleccionados entre acné, alopecia, enfermedad de
Alzheimer, diabetes inducida autoinmune, curación de fractura de
huesos, cáncer de pecho, cáncer de próstata, cáncer de colon,
diabetes de Tipo I, rechazo de injerto por el hospedante,
hipercalcemia humoral, diabetes inducida, leucemia, lupus,
esclerosis múltiple, secreción de sebo insuficiente, osteomalacia,
osteoporosis, firmeza dérmica insuficiente, hidratación dérmica
insuficiente, artritis psoriática, psoriasis, fallo renal,
osteodistrofia renal, artritis reumatoide, escleroderma, lupus
eritematoso sistémico, protección de células de la piel de Mostaza
vesicante y arrugas.
14. El uso según la reivindicación 13 para el
tratamiento de psoriasis.
15. El uso según la reivindicación 13 para el
tratamiento de osteoporosis.
16. El uso de un compuesto de una cualquiera de
las reivindicaciones 1-5, para la fabricación de un
medicamento para prevenir o aliviar el efecto de Mostaza
vesicante.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US42904102P | 2002-11-22 | 2002-11-22 | |
US429041P | 2002-11-22 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
ES2319984T3 true ES2319984T3 (es) | 2009-05-18 |
Family
ID=32393495
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
ES03781741T Expired - Lifetime ES2319984T3 (es) | 2002-11-22 | 2003-11-20 | Moduladores del receptor de vitamina d. |
Country Status (16)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7566803B2 (es) |
EP (1) | EP1565422B1 (es) |
JP (1) | JP4594099B2 (es) |
CN (1) | CN100408539C (es) |
AT (1) | ATE422197T1 (es) |
AU (1) | AU2003287500B2 (es) |
BR (1) | BR0316401A (es) |
CA (1) | CA2506891C (es) |
CY (1) | CY1108988T1 (es) |
DE (1) | DE60326082D1 (es) |
DK (1) | DK1565422T3 (es) |
ES (1) | ES2319984T3 (es) |
MX (1) | MXPA05005439A (es) |
PT (1) | PT1565422E (es) |
SI (1) | SI1565422T1 (es) |
WO (1) | WO2004048309A1 (es) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
AU2003233505B2 (en) | 2002-05-29 | 2009-04-23 | Eli Lilly And Company | Phenyl-thiophene type vitamin D receptor modulators |
JP4594099B2 (ja) * | 2002-11-22 | 2010-12-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミンdレセプターモジュレーター |
WO2005037755A2 (en) * | 2003-10-14 | 2005-04-28 | X-Ceptor Therapeutics, Inc. | Bridged ring structures as pharmaceutical agents |
WO2005051898A2 (en) * | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Eli Lilly And Company | Vitamin d receptor modulators |
CA2544522A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Eli Lilly And Company | Vitamin d receptor modulators |
JP4589337B2 (ja) * | 2003-11-20 | 2010-12-01 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミン受容体調節剤 |
US7579488B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-08-25 | Eli Lilly And Company | Vitamin D receptor modulators |
TW200600494A (en) * | 2004-03-08 | 2006-01-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Bisphenyl compounds useful as vitamin d3 receptor agonists |
US7825265B2 (en) | 2004-05-04 | 2010-11-02 | Acadia Pharmaceuticals Inc. | Compounds with activity at estrogen receptors |
PL1809243T5 (pl) * | 2004-07-02 | 2022-12-27 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Preparaty aerozolowe w postaci zawiesin z tg 227 ea jako propelent aerozolowy |
SI1836151T1 (sl) | 2004-12-21 | 2009-08-31 | Lilly Co Eli | Modulatorji vitamin d receptorja |
ES2369510T3 (es) * | 2004-12-21 | 2011-12-01 | Eli Lilly And Company | Moduladores del receptor de la vitamina d. |
TW200716536A (en) | 2005-06-09 | 2007-05-01 | Chugai Pharmaceutical Co Ltd | Vitamin D compounds |
WO2008066131A1 (fr) * | 2006-12-01 | 2008-06-05 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Nouveau dérivé de phényl-isoxazol-3-ol |
JP2010208997A (ja) * | 2009-03-11 | 2010-09-24 | Okayama Univ | 置換ジフェニルメタン酸誘導体を含有する医薬組成物 |
CN101906443B (zh) * | 2010-06-25 | 2012-07-25 | 绍兴文理学院 | (2S)-[2-(t-叔丁基)二甲基硅氧基]-2-环丙基-1-乙基-三苯基膦的合成方法 |
CN103193695B (zh) * | 2013-04-22 | 2015-08-05 | 中国药科大学 | 3-苯基-3-吡咯基戊烷类衍生物及其医药用途 |
CN104030913A (zh) * | 2014-06-26 | 2014-09-10 | 江南大学 | 一种四溴双酚a类似物四溴双酚a己酸的合成方法 |
Family Cites Families (12)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6218430B1 (en) * | 1998-08-24 | 2001-04-17 | Ligand Pharmaceuticals Incorporated | Vitamin D3 mimics |
AU2003233505B2 (en) | 2002-05-29 | 2009-04-23 | Eli Lilly And Company | Phenyl-thiophene type vitamin D receptor modulators |
JP4594099B2 (ja) * | 2002-11-22 | 2010-12-08 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミンdレセプターモジュレーター |
WO2004063345A2 (en) | 2003-01-10 | 2004-07-29 | Eli Lilly And Company | Vesicant treatment with phenyl-phenyl type vitamin d receptor modulators |
EP1587905A3 (en) | 2003-01-10 | 2005-12-14 | Eli Lilly And Company | Vesicant treatment with phenyl-thiophene type vitamin d receptor modulators |
JP4589337B2 (ja) * | 2003-11-20 | 2010-12-01 | イーライ リリー アンド カンパニー | ビタミン受容体調節剤 |
CA2544522A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Eli Lilly And Company | Vitamin d receptor modulators |
CA2546729A1 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Eli Lilly And Company | Phenyl-furan compounds as vitamin d receptor modulators |
WO2005051898A2 (en) | 2003-11-20 | 2005-06-09 | Eli Lilly And Company | Vitamin d receptor modulators |
US7579488B2 (en) | 2003-11-20 | 2009-08-25 | Eli Lilly And Company | Vitamin D receptor modulators |
SI1836151T1 (sl) | 2004-12-21 | 2009-08-31 | Lilly Co Eli | Modulatorji vitamin d receptorja |
ES2369510T3 (es) | 2004-12-21 | 2011-12-01 | Eli Lilly And Company | Moduladores del receptor de la vitamina d. |
-
2003
- 2003-11-20 JP JP2004555373A patent/JP4594099B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-20 AU AU2003287500A patent/AU2003287500B2/en not_active Ceased
- 2003-11-20 BR BRPI0316401-2A patent/BR0316401A/pt not_active IP Right Cessation
- 2003-11-20 DK DK03781741T patent/DK1565422T3/da active
- 2003-11-20 DE DE60326082T patent/DE60326082D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-20 SI SI200331581T patent/SI1565422T1/sl unknown
- 2003-11-20 AT AT03781741T patent/ATE422197T1/de active
- 2003-11-20 PT PT03781741T patent/PT1565422E/pt unknown
- 2003-11-20 US US10/534,920 patent/US7566803B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-20 ES ES03781741T patent/ES2319984T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-20 WO PCT/US2003/035055 patent/WO2004048309A1/en active Application Filing
- 2003-11-20 EP EP03781741A patent/EP1565422B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2003-11-20 CN CNB2003801038928A patent/CN100408539C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2003-11-20 MX MXPA05005439A patent/MXPA05005439A/es active IP Right Grant
- 2003-11-20 CA CA2506891A patent/CA2506891C/en not_active Expired - Fee Related
-
2009
- 2009-04-14 CY CY20091100445T patent/CY1108988T1/el unknown
- 2009-05-22 US US12/470,677 patent/US7772425B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DK1565422T3 (da) | 2009-04-06 |
CY1108988T1 (el) | 2014-07-02 |
US20090227604A1 (en) | 2009-09-10 |
US7566803B2 (en) | 2009-07-28 |
EP1565422A1 (en) | 2005-08-24 |
US7772425B2 (en) | 2010-08-10 |
MXPA05005439A (es) | 2005-08-03 |
PT1565422E (pt) | 2009-04-24 |
WO2004048309A1 (en) | 2004-06-10 |
AU2003287500B2 (en) | 2009-11-19 |
SI1565422T1 (sl) | 2009-08-31 |
DE60326082D1 (de) | 2009-03-19 |
CN100408539C (zh) | 2008-08-06 |
CA2506891A1 (en) | 2004-06-10 |
US20090018058A1 (en) | 2009-01-15 |
ATE422197T1 (de) | 2009-02-15 |
CN1714070A (zh) | 2005-12-28 |
CA2506891C (en) | 2012-04-24 |
JP4594099B2 (ja) | 2010-12-08 |
EP1565422B1 (en) | 2009-02-04 |
JP2006507344A (ja) | 2006-03-02 |
AU2003287500A1 (en) | 2004-06-18 |
BR0316401A (pt) | 2006-02-21 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2319984T3 (es) | Moduladores del receptor de vitamina d. | |
US7897789B2 (en) | Vitamin D receptor modulators | |
ES2322962T3 (es) | Moduladores del receptor de la vitamina d. | |
US7595345B2 (en) | Vitamin D receptor modulators | |
ES2307069T3 (es) | Compuestos de fenilfurano como moduladores del receptor de la vitamina d. | |
ES2369510T3 (es) | Moduladores del receptor de la vitamina d. | |
PT1511740E (pt) | Moduladores do receptor de vitamina d tipo fenil-tiofeno | |
US7579488B2 (en) | Vitamin D receptor modulators | |
US7750184B2 (en) | Vitamin D receptor modulators |