CN103193695B - 3-苯基-3-吡咯基戊烷类衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类3-苯基-3-吡咯基戊烷衍生物（I），其中R1、R2、R3、R4、R5定义同说明书。药效学试验证明本发明的化合物具有治疗银屑病和抗肿瘤功效。本发明还公开了这类化合物的制备方法。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一类3-苯基-3-吡咯基戊烷衍生物、它们的制备方法、以及治疗银屑病和抗肿瘤用途。
背景技术
维生素D受体(VDR)是一种属于细胞核内激素受体超家族的受体依赖型转录因子。VDR的配体，1α，25-(OH)2Vitamin D3是VDR的受体，它在维持体内钙磷稳态，诱导细胞分化和抑制细胞增殖以及免疫调控等方面都发挥着重要的作用。
由于1α，25-(OH)2Vitamin D3能作用于多种靶组织，并且生理作用也多种多样，其已经被广泛用于临床治疗。但是，使用1α，25-(OH)2Vitamin D3存在着一个主要的副作用-高钙血症。为了减少药物不良反应，对1α，25-(OH)2Vitamin D3进行结构修饰可以得到一些对血钙代谢影响较小的类似物。已经上市的有他卡西醇软膏，卡泊三醇软膏等，二者都被批准用于寻常性银屑病的药治疗。其他一些1α，25-(OH)2Vitamin D3的类似物参见文献：Vitamin D Analogs：Mechanism of Action of Therapeutic Applications，Curr.Med.Chem.2001，8，1661-1679.
为了降低此类药物副作用，一类二苯基取代烷类化合物被研发出来，并发现其能够在保持VDR配体活性的条件下显著降低其升血钙的能力，参见文献：Novel onsecosteroidal vitaminD mimics exert VDR-modulating activities with less calcium mobilization than1α，25-(OH)2VitaminD3，Chemistry & Biology1999，6，265-275.此外，US2007105951公布了一类苯基呋喃基取代烷类化合物的作为VDR受体激动剂的合成。WO2004063348公布了一类苯基噻吩基取代烷类化合物作为VDR受体激动剂的合成。鉴于银屑病和肿瘤治疗的复杂性，本领域仍迫切需要研发高效低毒的VDR受体激动剂。
发明内容
本发明公开了一类通式I的化合物，经药理实验显示，本发明的化合物对VDR受体有较强的亲和力，对人角质化细胞和人乳腺癌细胞增殖有较强的抑制作用，并且其升高血钙的能力非常弱。因此，本发明通式I的化合物可以用于治疗各种癌症及不同程度的银屑病。
本发明的化合物结构式如下：
其中：R1代表氢或C1-C5的烷基；
R2代表
R3代表
R4代表氢、C1-C5的烷基、C1-C5的苯基烷基、
上述n均代表0、1或2；
R5代表氢、C1-C5的羟基烷基、C1-C5的取代羟基烷基、C1-C5的羧基烷基、C1-C5的取代羧基烷基、C1-C5的甲氧羰基烷基、C1-C5的取代甲氧羰基烷基、 其中C1-C5的取代羟基烷基中的取代基是C1-C5的烷基或C1-C5的羟基烷基；C1-C5的取代羧基烷基中的取代基是C1-C5的烷基或C1-C5的羧基烷基；C1-C5的取代烷氧羰基烷基中的取代基是C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧羰基烷基。
通式(I)化合物的药学上可接受的盐具有与该化合物同样的药理疗效。
其中R2优选代表氧。
R3优选代表
R4优选代表
R5优选代表2-羟基乙基、3-羟基丙基、2(R)-羟基丙基、2(S)-羟基丙基、2(S)-1，4-二羟基丁基、2-羧基基乙基、3-羧基丙基、2(R)-羧基丙基、2(S)-羧基丙基、2(S)-1，4-二羧基丁基、2-甲氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、2(R)-甲氧羰基丙基、2(S)-甲氧羰基丙基、2(S)-1，4-二甲氧羰基丁基、
本发明的化合物可用下列方法制备：
其中R1、R2、R3、R4、R5定义同前。
本发明化合物或其药学上可接受的盐可以通过添加药学上可接受的载体制成各种制剂。在临床用于口服、注射、局部用药等。
本发明的化合物临床所用剂量为0.001mg～1000mg/天，也可根据病情的轻重或剂型的不同偏离此范围。
药效学试验证明：本发明化合物具有优异的维生素D受体激动活性、抑制人角质化细胞和人乳腺癌肿瘤细胞增殖的活性，并且升血钙能力非常弱。本发明的化合物可用于治疗由维生素D受体介导的一些疾病，如银屑病，白血病，乳腺癌等。
下面是本发明部分化合物的药效学试验及结果，化合物代号对应的结构式见实施例，阳性药的结构式：
一、促人早幼粒白血病细胞(HL-60细胞)分化实验(维生素D受体激动活性测试)
实验方法：取对数生长期的HL-60细胞，调整细胞密度为1×104个活细胞的细胞悬液，根据实验要求设置受试组、阳性对照组、阴性对照组，每组设3个平行孔，置于37℃5％CO2及饱和湿度的孵箱内培养96h。加入200μL含佛波酯(TPA，终浓度为200ng·ml-1)的1％NBT溶液混合，放人37℃孵育30min，再将细胞离心后去除上清液，每份标本加入150μL的二甲基亚砜，室温下振荡20min，测570nm波长下的吸光度值，后换算成半数有效浓度。实验结果见表1：
表1本发明化合物及对照物对人白血病细胞(HL-60)的促分化实验：
上述药效实验证明，本发明化合物具有良好的维生素D受体激动活性。
二、抑制人永生角质化细胞(HaCaT细胞)和密歇根癌症基金会-7乳腺癌细胞(MCF-7细胞)增殖实验
实验方法：取对数生长期的HaCaT细胞和MCF-7细胞，调整细胞密度为2×104个/ml，接种于3块96孔培养板中每孔接种细胞悬液200μL；受试组、阳性对照组、阴性对照组；细胞接种24h后加药，每组设3个平行孔，置于37℃5％CO2及饱和湿度的孵箱内培养，分别培养48h后弃上清，每孔加入20μL浓度为5mg/ml的MTT及200μL DMEM培养液继续培养4h，每孔加150μL二甲基亚砜于摇床上振动10min，用酶标仪测定波长570nm的光密度值(D570)实验重复3次，后换算成半数有效浓度。实验结果见表2：
表2本发明化合物及对照物对人角质化细胞细胞和人乳腺癌细胞增殖抑制实验
上述药效实验证明，本发明化合物具有良好的抑制角质化细胞和乳腺癌肿瘤细胞增殖的活性。
三、体内升血钙活性
实验方法：10周清洁级小鼠(江苏大学，许可证号SPXK(苏)2009-002)，平均体重为(20±2)g；动物随机分为10组，每组6只小鼠，分别为空白组(生理盐水)，其余7组为对照组他卡西醇(5ug/kg)、受试组代表化合物sw-22和sw-34(高30mg/kg、中10mg/kg、低0.5mg/kg)。给药前实验小鼠每天给予40mg，200mg磷以及40单位维生素D的饲料喂养，每3d称重一次。饲养7d后，各组分别皮下注射给药，共给药7天，空白组给予同等体积生理盐水，在相对湿度67％环境下自由摄水、摄食，每3天称重1次。实验结果见图1，与生理盐水比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与他卡西醇比较，#p＜0.05，##p＜0.01。上述药效学实验证明，本发明化合物对血钙水平无影响。
附图说明
图1是化合物sw-22和sw-34的体内升血钙能力测试实验
具体实施方式
实施例1
4-羟基-3-甲基苯甲酸甲酯(2)
将4-羟基-3-甲基苯甲酸(50.0g，0.32mol)溶解于300mL甲醇中，于搅拌状态下缓慢加入45mL浓硫酸，加完后升温至回流反应6.5h。反应结束后冷却至室温，用2.5M NaOH水溶液调pH至6左右，然后将反应液倾入1L冰水中。将析出的固体过滤并用冷水洗，烘干得粉红色固体50.4g，收率：92.3％。1H NMR(300MHz，CDCl3)：7.01(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.50(1H，d，J＝8.5Hz)，5.40(1H，bs)，3.88(3H，s)，2.26(3H，s)。
4-苄基氧基-3-甲基苯甲酸甲酯(3)
将化合物2(17.0g，102mmol)溶解于200mL丙酮中，依次加入碳酸钾(42.3g，306mmol)、碘化钾(5.1g，30.6mmol)和溴化苄(19.2g，112mmol)，搅拌回流反应6h。反应结束后冷却至室温，滤去不溶物，滤液减压蒸馏旋去绝大部分溶剂后得红色油状物，用石油醚重结晶得粉红色晶体25.3g，收率：96.5％。熔点：56-58℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.46-7.31(5H，m)，7.10(1H，s)，7.04(1H，d，J＝8.3Hz)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，5.04(2H，s)，3.88(3H，s)，2.24(3H，s)。
3-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3-戊醇(4)
按常规方法制备乙基格式试剂。在0℃下，将化合物3(1.0g，3.9mmol)的***溶液(10mL)缓慢滴入格式试剂/***溶液(10mL，15.6mmol)中，于1h左右滴加完毕，升温至25℃反应2h。反应结束后用冰水浴冷却，缓慢滴加饱和氯化铵溶液直至无气泡放出。加入适量乙酸乙酯，充分搅拌后分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得白色油状物0.9g，收率89％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.49-7.28(5H，m)，7.06(1H，s)，7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，6.79(1H，d，J＝8.3Hz)，5.04(2H，s)，2.27(3H，s)，1.77(4H，q，J＝7.5Hz)，0.97(6H，t，J＝7.5Hz)。
3’-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3’-(5-乙氧羰基吡咯-2-基)戊烷(5)
将化合物4(1.3g，4.6mmol)和吡咯-2-羧酸乙酯(0.7g，5.1mmol)溶解于10mL二氯甲烷中，于-25℃下滴加1.3mL三氟醋酸***，滴加结束后继续搅拌1h。反应结束后，加入10mL水，充分搅拌后分层，分出有机层，水层用二氯甲烷萃取(5mL×3)，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸除溶剂，得黄色油状物，经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶12)得黄色固体1.35g，收率：73.0％。熔点：86-89℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：7.49-7.28(5H，m)，7.03(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，6.70(1H，d，J＝2.0Hz)，6.50(1H，d，J＝2.0Hz)，5.04(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，2.24(3H，s)，1.97(4H，q，J＝7.3Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，0.67(6H，t，J＝7.3Hz)。
3’-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3’-(5-乙氧羰基-1-甲基吡咯-2-基)戊烷(6a)
将化合物5(241mg，0.6mmol)溶解于5mLDMF中，在冰浴条件下分批加入NaH(58.3mg，1.2mmol)，保温搅拌0.5h，然后加入碘甲烷(114mg，0.8mmol)，室温下反应1h。反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加20mL水，再加入10mL乙酸乙酯，充分搅拌后分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得黄色油状物205mg，收率：82.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.49-7.29(5H，m)，7.03(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，6.79(1H，d，J＝8.4Hz)，6.60(1H，d，J＝1.9Hz)，6.49(1H，d，J＝1.9Hz)，5.04(2H，s)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，3.86(3H，s)，2.25(3H，s)，1.94(4H，q，J＝7.3Hz)，1.30(3H，t，J＝7.1Hz)，0.67(6H，t，J＝7.3Hz)。
3’-(4-苄氧基-3-甲基苯基)-3’-(5-乙氧羰基-1-乙基吡咯-2-基)戊烷(6b)
将化合物5(6.7g，16.5mmol)溶解于30mL DMF中，在冰浴条件下分批加入NaH(1.6g，33.0mmol)，保温搅拌0.5h，然后加入碘乙烷(3.9g，24.8mmol)，40℃下反应12h。反应结束后，在冰浴条件下缓慢滴加100mL水，再加入30mL乙酸乙酯，充分搅拌后分层，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得无色油状物4.8g，收率：66.9％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.50-7.28(5H，m)，7.04(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.6Hz)，6.77(1H，d，J＝8.6Hz)，6.70(1H，d，J＝2.0Hz)，6.57(1H，d，J＝2.0Hz)，5.04(2H，s)，4.32-4.20(4H，m)，2.25(3H，s)，1.95(4H，q，J＝7.0Hz)，1.35-1.26(6H，m)，0.67(6H，t，J＝7.0Hz)。
3’-(4-羟基-3-甲基苯基)-3’-(5-乙氧羰基-1-甲基吡咯-2-基)戊烷(7a)
将化合物6a(4.3g，10.2mmol)溶于20mL甲醇，然后依次加入Pd/C(0.43g)和甲酸铵(6.25g，102mmol)，室温条件下反应过夜。反应结束后滤去不溶物，滤液加入适量水稀释，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得白色固体3.3g，收率：97.9％。熔点：78-81℃；1HNMR(300MHz，CDCl3)δ：6.98(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.3Hz)，6.70(1H，d，J＝2.0Hz)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，6.49(1H，d，J＝2.0Hz)，4.25(2H，q，J＝7.1Hz)，3.85(3H，s)，2.21(3H，s)，1.95(4H，q，J＝7.4Hz)，1.31(3H，t，J＝7.1Hz)，0.67(6H，t，J＝7.4Hz)。
3’-(4-羟基-3-甲基苯基)-3’-(5-乙氧羰基-1-乙基吡咯-2-基)戊烷(7b)
将6a换成6b，制备方法同7a。
白色固体，收率：97.2％。熔点：72-74℃；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.92(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.6Hz)，6.63(1H，d，J＝2.1Hz)，6.60(1H，d，J＝8.6Hz)，6.50(1H，d，J＝2.1Hz)，4.25-4.06(4H，m)，2.28(3H，s)，1.87(4H，q，J＝7.4Hz)，1.30-1.25(6H，m)，0.60(6H，t，J＝7.4Hz)。
3’-(4-(3，3-二甲基丁酮氧基)-3-甲基苯基)-3’-(5-乙氧羰基-1-甲基吡咯-2-基)戊烷(8a)
将化合物7a(6.4g，19.0mmol)溶解于50mL丙酮中，依次加入碳酸钾(5.5g，40.0mmol)、碘化钾(0.5g，3.0mmol)和一氯频呐酮(3.9g，29mmol)，搅拌回流反应12h。反应结束后冷却至室温，滤去不溶物，滤液减压蒸馏旋去绝大部分溶剂后黄色油状物，经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶30)得黄色油状物6.9g，收率：83.1％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.01(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，6.68(1H，d，J＝1.9Hz)，6.50(1H，d，J＝8.5Hz)，6.49(1H，d，J＝1.9Hz)，4.84(2H，s)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，3.85(3H，s)，2.26(3H，s)，1.93(4H，q，J＝7.3Hz)，1.32(3H，t，J＝7.1Hz)，1.25(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.3Hz)。
3’-(4-(3，3-二甲基丁酮基氧基)-3-甲基苯基)-3’-(5-乙氧羰基-1-乙基吡咯-2-基)戊烷(8b)
将7a换成7b，制备方法同8a。
黄色油状物，收率：86.4％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，6.68(1H，d，J＝2.0Hz)，6.56(1H，d，J＝2.0Hz)，6.51(1H，d，J＝8.5Hz)，4.84(2H，s)，4.31-4.10(4H，m)，2.26(3H，s)，1.93(4H，q，J＝7.6Hz)，1.46-1.30(6H，m)，1.28(9H，s)，0.66(6H，t，J＝7.6Hz)。
3’-(4-(3，3-二甲基丁酮基氧基)-3-甲基苯基)-3’-(5-羧基-1-甲基吡咯-2-基)戊烷(9a)的合成
将化合物8a(1.8g，4.2mmol)溶解于20mL乙醇中，加入10mL氢氧化钾(1.2g，20.1mmol)的水溶液，80℃反应5h。反应结束后，加入20mL水，用1M HCl调pH至3左右，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂后得黄色油状物，经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶10)得无色油状物1.5g，收率：89.2％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.2Hz)，6.78(1H，d，J＝1.9Hz)，6.45(1H，d，J＝1.9Hz)，6.43(1H，d，J＝8.2Hz)，4.76(2H，s)，3.78(3H，s)，2.18(3H，s)，1.86(4H，q，J＝7.3Hz)，1.24(9H，s)，0.60(6H，t，J＝7.3Hz)。
3’-(4-(3，3-二甲基丁酮基氧基)-3-甲基苯基)-3’-(5-羧基-1-乙基吡咯-2-基)戊烷(9b)
将8a换成8b，制备方法同9a。
无色油状物，收率：87.0％。1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.01(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，6.85(1H，d，J＝2.0Hz)，6.60(1H，d，J＝2.0Hz)，6.51(1H，d，J＝8.5Hz)，4.84(2H，s)，4.26(2H，q，J＝7.1Hz)，2.26(3H，s)，1.93(4H，q，J＝7.3Hz)，1.41(6H，t，J＝7.1Hz)，1.28(9H，s)，0.66(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例2
2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-乙酸甲酯(sw-1)
将化合物10a(0.3g，0.75mmol)溶解于10mL DMF，加入甘氨酸甲酯盐酸盐(0.1g，0.83mmol)和三乙胺(0.33g，3.3mmol)，搅拌10min，然后依次加入HOBt(0.12g，0.91mmol)和EDCI(0.17g，0.91mmol)。室温反应过夜。反应结束后，将反应液倾入20mL水中，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(10mL×3)，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂得黄色油状物，经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶4)得白色固体0.29g，收率：82.1％。熔点：121-122℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H39N2O5(M+H)+，471.2853；found，471.2863；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：7.01(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.50(1H，d，J＝8.5Hz)，6.45(1H，d，J＝1.8Hz)，6.18(1H，d，J＝1.8Hz)，4.833(2H，s)，3.88(3H，s)，3.69(3H，s)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，2.60(2H，t，J＝6.0Hz)，2.26(3H，s)，1.91(4H，q，J＝7.3Hz)，1.26(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例3
2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-乙醇(sw-2)
将化合物sw-1(0.11g，0.23mmol)溶于10mL甲醇，分批加入硼氢化钠(0.088g，2.3mmol)，室温反应0.5h。反应结束后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取，分出有机层，水层用乙酸乙酯萃取(5mL×3)，合并有机层，用适量饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，经柱层析纯化(乙酸乙酯∶石油醚＝1∶1)得白色固体0.1g，收率：96.2％。熔点：98-100℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C26H41N2O4(M+H)+，445.3061；found，445.3069；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，d，J＝8.5Hz)，7.00(1H，s)，6.70(1H，d，J＝8.5Hz)，6.49(1H，d，J＝1.9Hz)，6.21(1H，d，J＝1.9Hz)，4.09(2H，m)，3.87(3H，s)，3.72(2H，m)，3.70(1H，m)，3.46(2H，m)，2.19(3H，s)，1.91(4H，q，J＝7.5Hz)，1.01(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.5Hz)。
实施例4
2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-乙酸(sw-3)
将化合物sw-1(0.16g，0.33mmol)溶解于5mL四氢呋喃和1mL水，加入LiOH·2H2O(70mg，1.65mmol)，室温反应过夜。反应结束后，加入10mL水，用1M盐酸溶液调pH至4左右，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝40∶1)得淡黄色固体0.13g，收率：83.9％。熔点：104-105℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C26H37N2O5(M+H)+，457.2697；found，457.2704；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.00(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.5Hz)，6.50(1H，d，J＝1.9Hz)，6.49(1H，d，J＝8.5Hz)，6.32(1H，d，J＝1.9Hz)，4.83(2H，s)，4.07(2H，d，J＝5.3Hz)，3.85(3H，s)，2.24(3H，s)，1.90(4H，q，J＝7.3Hz)，1.24(9H，s)，0.64(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例5
2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-乙酸(sw-4)
将化合物sw-3将化合物(0.14g，0.31mmol)溶于10mL甲醇，分批加入硼氢化钠(0.24g，6.2mmol)，室温反应0.5h。反应结束后，加入10mL水，用乙酸乙酯萃取，合并有机层，无水硫酸钠干燥，蒸去溶剂，经柱层析纯化(二氯甲烷∶甲醇＝20∶1)得淡黄色固体0.12g，收率：85.1％。熔点：96-98℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C26H39N2O5(M+H)+，459.2853；found，459.2858；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，s)，6.92(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63(1H，d，J＝8.4Hz)，6.37(1H，d，J＝1.8Hz)，6.25(1H，d，J＝1.8Hz)，4.01(2H，m)，3.92(2H，m)，3.81(1H，m)，3.62(3H，s)，2.10(3H，s)，1.92(4H，q，J＝6.8Hz)，0.96(9H，s)，0.57(6H，t，J＝6.8Hz)。
实施例6
3-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸甲酯(sw-5)
制备方法同sw-1，将甘氨酸甲酯盐酸盐换成β-丙氨酸甲酯盐酸盐。
白色固体，收率：82.0％。熔点：97-100℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H41N2O5(M+H)+，485.3010；found，485.3016；1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：7.01(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.50(1H，d，J＝8.5Hz)，6.45(1H，d，J＝1.8Hz)，6.18(1H，d，J＝1.8Hz)，4.833(2H，s)，3.88(3H，s)，3.69(3H，s)，3.59(2H，t，J＝6.0Hz)，2.60(2H，t，J＝6.0Hz)，2.26(3H，s)，1.91(4H，q，J＝7.3Hz)，1.26(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例7
3-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙醇(sw-6)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-5。
白色固体，收率：98.6％。熔点：80-81℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H43N2O4(M+H)+，459.3217；found，459.3223；1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：7.00(1H，s)，7.01(1H，d，J＝8.3Hz)，6.70(1H，d，J＝8.3Hz)，6.50(1H，d，J＝1.4Hz)，6.19(1H，d，J＝1.4Hz)，4.11(2H，m)，3.88(3H，s)，3.70(1H，m)，3.63(2H，m)，3.48(2H，m)，2.19(3H，s)，1.93(4H，q，J＝7.2Hz)，1.70(2H，m)，1.00(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例8
3-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-7)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-5。
淡黄色固体，收率80.5％。熔点：124-126℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H39N2O5(M+H)+，471.2853；found，471.2859；1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：6.98(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.5Hz)，6.45(1H，d，J＝8.5Hz)，6.21(1H，d，J＝1.4Hz)，6.04(1H，d，J＝1.4Hz)，4.81(2H，s)，3.78(3H，s)，3.45(2H，t，J＝5.9Hz)，2.41(2H，t，J＝5.9Hz)，2.20(3H，s)，1.87(4H，q，J＝7.2Hz)，1.23(9H，s)，0.60(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例9
3-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-8)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-7。
淡黄色固体g，收率：82.9％。熔点：158-160℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H41N2O5(M+H)+，473.3010；found，473.3014；1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：6.92(1H，s)，6.93(1H，d，J＝8.1Hz)，6.80(1H，d，J＝1.3Hz)，6.63(1H，d，J＝8.1Hz)，6.25(1H，d，J＝1.3Hz)，4.01(2H，m)，3.81(1H，m)，3.61(3H，s)，3.27(2H，t，J＝5.6Hz)，2.21(2H，t，J＝5.6Hz)，2.09(3H，s)，1.83(4H，q，J＝6.9Hz)，0.94(9H，s)，0.57(6H，t，J＝6.9Hz)。
实施例10
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸甲酯(sw-9)
制备方法同sw-1，将甘氨酸甲酯盐酸盐换成L-丙氨酸甲酯盐酸盐。
白色固体，收率89.7％。熔点：92-93℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H41N2O5(M+H)+，485.3010；found，485.3019；1H NMR(500MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，6.48(1H，d，J＝1.8Hz)，6.28(1H，d，J＝1.8Hz)，4.84(2H，s)，4.66(1H，m)，3.87(3H，s)，3.75(3H，s)，2.26(3H，s)，1.92(4H，q，J＝6.5Hz)，1.44(3H，d，J＝7.2Hz)，1.25(9H，s)，0.65(6H，t，J＝6.5Hz)。
实施例11
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙醇(sw-10)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-9。
白色固体g，收率：95.0％。熔点：88-89℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H43N2O4(M+H)+，459.3217；found，459.3223；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，s)，7.02(1H，d，J＝9.7Hz)，6.71(1H，d，J＝9.7Hz)，6.51(1H，d，J＝1.5Hz)，6.20(1H，d，J＝1.5Hz)，4.10(2H，m)，3.86(2H，m)，3.83(1H，s)，3.69(1H，m)，3.54(1H，m)，2.19(1H，s)，1.92(4H，q，J＝7.2Hz)，1.20(3H，d，J＝6.9Hz)，1.01(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例12
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-11)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-9。
淡黄色固体，收率：84.7％。熔点：148-150℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H39N2O5(M+H)+，471.2853；found，471.2860；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.9Hz)，6.42(1H，d，J＝2.0Hz)，6.21(1H，d，J＝2.0Hz)，6.20(1H，d，J＝8.9Hz)，4.78(2H，s)，4.54(1H，m)，3.79(3H，s)，2.18(3H，s)，1.85(4H，q，J＝7.0Hz)，1.42(3H，d，J＝6.8Hz)，1.18(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.0Hz)。
实施例13
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-12)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-11。
淡黄色固体，收率：86.9％。熔点：92-93℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H41N2O5(M+H)+，473.3010；found，473.3016；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，s)，6.64(1H，d，J＝8.2Hz)，6.44(1H，d，J＝1.8Hz)，6.22(1H，d，J＝1.8Hz)，6.16(1H，d，J＝8.2Hz)，4.55(1H，m)，4.04(1H，m)，3.80(3H，s)，3.77(1H，m)，3.65(1H，m)，2.10(3H，s)，1.85(4H，q，J＝6.8Hz)，1.41(3H，d，J＝7.0Hz)，0.94(9H，s)，0.58(6H，t，J＝6.8Hz)。
实施例14
2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-乙酸甲酯(sw-13)
制备方法同sw-1，将10a换成10b。
白色油状物，收率：80.5％。HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H41N2O5(M+H)+，485.3010；found，485.3016；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.01(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，6.57(1H，d，J＝1.4Hz)，6.51(1H，d，J＝8.5Hz)，6.28(1H，d，J＝1.4Hz)，4.84(2H，s)，4.32(2H，q，J＝7.1Hz)，4.10(2H，d，J＝5.3Hz)，3.76(3H，s)，2.26(3H，s)，1.92(4H，q，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，0.64(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例15
2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-乙醇(sw-14)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-13。
白色固体，收率：97.0％。熔点：81-82℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H43N2O4(M+H)+，459.3217；found，459.3217；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.3Hz)，6.58(1H，d，J＝1.8Hz)，6.20(1H，d，J＝1.8Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.08(1H，m)，3.86(1H，m)，3.74(1H，m)，3.70(2H，m)，3.47(2H，m)，2.04(3H，s)，1.92(4H，q，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.01(9H，s)，0.64(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例16
2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-乙酸(sw-15)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-13。
淡黄色固体，收率：82.2％。熔点：104-106℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H39N2O5(M+H)+，471.2853；found，471.2853；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.92(1H，s)，6.88(1H，d，J＝8.5Hz)，6.52(1H，d，J＝1.9Hz)，6.41(1H，d，J＝8.5Hz)，6.23(1H，d，J＝1.9Hz)，4.77(2H，s)，4.21(2H，q，J＝7.1Hz)，4.00(2H，m)，2.17(3H，s)，1.83(4H，q，J＝7.3Hz)，1.27(3H，t，J＝7.1Hz)，1.17(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例17
2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-乙酸(sw-16)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-15。
淡黄色固体，收率：83.9％。熔点：160-162℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C27H41N2O5(M+H)+，473.3010；found，473.3017；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，6.94(1H，s)，6.53(1H，d，J＝8.4Hz)，6.38(1H，d，J＝1.3Hz)，6.33(1H，d，J＝1.3Hz)，4.13(2H，m)，4.01(2H，m)，3.82(2H，q，J＝6.9Hz)，3.63(1H，m)，2.11(3H，s)，1.85(4H，q，J＝6.3Hz)，1.16(3H，t，J＝6.9Hz)，0.96(9H，s)，0.57(6H，t，J＝6.3Hz)。
实施例18
3-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸甲酯(sw-17)
制备方法同sw-1，将10a换成10b，甘氨酸甲酯盐酸盐换成β-丙氨酸甲酯盐酸盐。
白色油状物，收率：86.5％。HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H43N2O5(M+H)+，499.3166；found，499.3175；1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：7.01(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，6.54(1H，d，J＝1.9Hz)，6.51(1H，d，J＝8.5Hz)，6.17(1H，d，J＝1.9Hz)，4.84(2H，s)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，3.68(3H，s)，3.60(2H，t，J＝6.1Hz)，2.60(2H，t，J＝6.1Hz)，2.26(3H，s)，1.90(4H，q，J＝7.3Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，0.64(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例19
3-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙醇(sw-18)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-17。
白色固体，收率：92.9％。熔点：104-106℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H45N2O4(M+H)+，473.3374；found，473.3379；1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：7.01(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，6.71(1H，d，J＝8.2Hz)，6.58(1H，d，J＝1.5Hz)，6.17(1H，d，J＝1.5Hz)，4.32(2H，q，J＝6.9Hz)，4.11(1H，m)，3.86(1H，m)，3.70(1H，m)，3.63(2H，t，J＝5.6Hz)，3.47(2H，t，J＝5.7Hz)，2.20(3H，s)，1.94(4H，q，J＝7.1Hz)，1.68(2H，m)，1.36(3H，t，J＝6.9Hz)，1.00(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.1Hz)。
实施例20
3-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-19)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-17。
淡黄色固体，收率：89.1％。熔点：90-91℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H41N2O5(M+H)+，485.3010；found，485.3010；1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：6.93(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.5Hz)，6.49(1H，d，J＝1.9Hz)，6.40(1H，d，J＝8.5Hz)，6.11(1H，d，J＝1.9Hz)，4.77(2H，s)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，3.60(2H，t，J＝5.6Hz)，2.53(2H，t，J＝5.6Hz)，2.16(3H，s)，1.82(4H，q，J＝7.1Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.17(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.1Hz)。
实施例21
3-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-20)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-19。
淡黄色固体，收率：85.4％。熔点：163-166℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H43N2O5(M+H)+，487.3166；found，487.3175；1H NMR(CDCl3，300Hz)δ：6.94(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，6.40(1H，d，J＝1.9Hz)6.20(1H，d，J＝1.9Hz)，4.12(2H，q，J＝6.9Hz)，4.02(1H，m)，3.86(1H，m)，3.65(1H，m)，3.29(2H，t，J＝5.5Hz)，2.22(2H，t，J＝5.5Hz)，2.11(3H，s)，1.85(4H，q，J＝6.6Hz)，1.19(3H，t，J＝6.9Hz)，0.96(9H，s)，0.58(6H，t，J＝6.6Hz)。
实施例22
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸甲酯(sw-21)
制备方法同sw-1，将10a换成10b，甘氨酸甲酯盐酸盐换成L-丙氨酸甲酯盐酸盐。
白色固体，收率：80.3％。熔点：92-93℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H43N2O5(M+H)+，499.3166；found，499.3175；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.7Hz)，6.56(1H，d，J＝1.5Hz)，6.51(1H，d，J＝8.7Hz)，6.26(1H，d，J＝1.5Hz)，4.85(2H，s)，4.66(1H，m)，4.29(2H，q，J＝6.9Hz)，3.75(1H，s)，2.27(3H，s)，1.90(4H，q，J＝7.2Hz)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，1.35(3H，t，J＝6.9Hz)，1.26(9H，s)，0.64(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例23
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙醇(sw-22)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-21。
白色固体，收率：94.1％。熔点：89-90℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H45N2O4(M+H)+，473.3374；found，499.3388；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.01(1H，s)，7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.58(1H，d，J＝1.5Hz)，6.18(1H，d，J＝1.5Hz)，4.31(2H，q，J＝7.1Hz)，4.11(2H，m)，3.85(1H，m)，3.70(2H，m)，3.56(1H，m)，2.20(3H，s)，1.92(4H，q，J＝7.2Hz)，1.36(3H，t，J＝7.1Hz)，1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例24
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-23)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-21。
淡黄色固体，收率：82.5％。熔点：114-117℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H41N2O5(M+H)+，485.3010；found，485.3020；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，s)，6.90(1H，d，J＝8.4Hz)，6.54(1H，d，J＝1.9Hz)，6.43(1H，d，J＝8.4Hz)，6.20(1H，d，J＝1.9Hz)，4.78(2H，s)，4.53(1H，m)，4.23(2H，q，J＝7.1Hz)，2.19(3H，s)，1.84(4H，q，J＝7.0Hz)，1.43(3H，d，J＝7.1Hz)，1.29(3H，t，J＝7.1Hz)，1.19(9H，s)，0.57(6H，t，J＝7.0Hz)。
实施例25
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-24)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-23。
淡黄色固体，收率：87.8％。熔点：110-111℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H43N2O5(M+H)+，487.3166；found，487.3179；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，d，J＝8.1Hz)，7.01(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.1Hz)，6.61(1H，d，J＝1.3Hz)，6.27(1H，d，J＝1.3Hz)，4.61(1H，m)，4.31(2H，m)，4.09(2H，q，J＝7.2Hz)，3.73(1H，m)，2.20(3H，s)，1.92(4H，q，J＝6.9Hz)，1.49(3H，d，J＝6.9Hz)，1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，1.01(9H，s)，0.65(6H，t，J＝6.9Hz)。
实施例26
(R)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸甲酯(sw-25)
制备方法同sw-1，将甘氨酸甲酯盐酸盐换成D-丙氨酸甲酯盐酸盐。
白色固体，收率：84.6％。熔点：123-124℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H43N2O5(M+H)+，499.3166；found，499.3160；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.01(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，d，J＝8.6Hz)，6.48(1H，d，J＝1.8Hz)，6.27(1H，d，J＝1.8Hz)，4.85(2H，s)，4.65(1H，m)，3.87(3H，s)，3.76(3H，s)，2.26(3H，s)，1.89(4H，q，J＝7.2Hz)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，1.26(9H，s)，0.64(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例27
(R)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙醇(sw-26)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-25。
白色固体，收率：89.2％。熔点：89-92℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H45N2O4(M+H)+，473.3374；found，473.3365；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，d，J＝8.4Hz)，7.00(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.4Hz)，6.50(1H，d，J＝1.8Hz)，6.19(1H，d，J＝1.8Hz)，4.09(2H，m)，3.87(3H，s)，3.85(1H，m)，3.68(2H，m)，3.56(1H，m)，2.20(3H，s)，1.92(4H，q，J＝7.2Hz)，1.20(3H，d，J＝6.8Hz)，1.01(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例28
(R)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-27)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-25。
淡黄色固体，收率：82.7％。熔点：120-122℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H41N2O5(M+H)+，485.3010；found，485.3007；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.95(1H，s)，6.91(1H，d，J＝8.2Hz)，6.45(1H，d，J＝8.2Hz)，6.34(1H，d，J＝1.7Hz)，6.27(1H，d，J＝1.7Hz)，4.78(2H，s)，4.12(1H，m)，3.63(3H，s)，2.19(3H，s)，1.83(4H，q，J＝7.2Hz)，1.23(9H，s)，1.14(3H，d，J＝6.9Hz)，0.57(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例29
(R)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-28)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-27。
淡黄色固体，收率：85.5％。熔点：136-137℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H43N2O5(M+H)+，487.3166；found，487.3167；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.97(1H，d，J＝8.4Hz)，6.96(1H，s)，6.65(1H，d，J＝8.4Hz)，6.63(1H，d，J＝1.8Hz)，6.30(1H，d，J＝1.8Hz)，4.32(1H，m)，4.02(2H，m)，3.83(1H，m)，3.65(3H，s)，2.14(3H，s)，1.72(4H，q，J＝6.8Hz)，1.10(3H，d，J＝5.6Hz)，0.99(9H，s)，0.60(6H，t，J＝6.8Hz)。
实施例30
(S)-1-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(sw-29)
制备方法同sw-1，将甘氨酸甲酯盐酸盐换成L-脯氨酸甲酯盐酸盐。
白色固体，收率：86.3％。熔点：62-64℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C30H43N2O5(M+H)+，511.3166；found，511.3178；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.01(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，6.50(1H，d，J＝8.5Hz)，6.44(1H，d，J＝2.0Hz)，6.26(1H，d，J＝2.0Hz)，4.84(2H，s)，4.12(1H，m)，3.79(3H，s)，3.75(2H，m)，3.74(3H，s)，2.32(4H，q，J＝7.2Hz)，1.98(4H，m)，2.05(3H，s)，1.26(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例31
(S)-1-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲醇(sw-30)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-29。
白色固体，收率：88.7％。熔点：70-71℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H45N2O4(M+H)+，485.3374；found，485.3368；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.98(1H，d，J＝8.2Hz)，6.97(1H，s)，6.67(1H，d，J＝8.2Hz)，6.44(1H，d，J＝1.3Hz)，6.18(1H，d，J＝1.3Hz)，4.38(1H，m)，4.06(1H，m)，3.86(2H，m)，3.69(1H，m)，3.66(2H，m)，3.76(3H，s)，2.16(3H，s)，1.89(4H，q，J＝7.1Hz)，1.85(1H，m)，1.75(1H，m)，1.55(1H，m)，1.22(1H，m)，0.96(9H，s)，0.63(6H，t，J＝7.1Hz)。
实施例32
(S)-1-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸(sw-31)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-29。
淡黄色固体，收率：85.6％。熔点：87-88℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H41N2O5(M+H)+，497.3010；found，497.2998；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，s)，6.90(1H，d，J＝2.3Hz)，6.50(1H，d，J＝2.3Hz)，6.44(1H，d，J＝8.5Hz)，6.28(1H，d，J＝8.5Hz)，4.81(2H，s)，4.65(1H，m)，3.80(3H，s)，3.66(2H，m)，1.93(4H，m)，2.21(3H，s)，1.86(4H，q，J＝7.2Hz)，1.21(9H，s)，0.62(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例33
(S)-1-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸(sw-32)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-31。
淡黄色固体，收率：81.0％。熔点：108-109℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H43N2O5(M+H)+，499.3166；found，499.3155；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.03(1H，d，J＝8.3Hz)，7.00(1H，s)，6.69(1H，d，J＝8.3Hz)，6.27(1H，d，J＝2.2Hz)，6.25(1H，d，J＝2.2Hz)，4.31(1H，m)，4.10(1H，m)，3.86(1H，m)，3.71(2H，m)，3.57(3H，s)，1.85(4H，q，J＝6.9Hz)，1.80(2H，m)，1.64(2H，m)，2.18(3H，s)，0.98(9H，s)，0.65(6H，t，J＝6.9Hz)。
实施例34
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丁二酸二甲酯(sw-33)
制备方法同sw-1，将甘氨酸甲酯盐酸盐换成L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐。
白色固体，收率：84.3％。熔点：57-58℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C30H43N2O7(M+H)+，543.3065；found，543.3078；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.01(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.7Hz)，6.68(1H，d，J＝8.7Hz)，6.47(1H，d，J＝1.2Hz)，6.32(1H，d，J＝1.2Hz)，4.84(2H，s)，4.12(1H，m)，3.86(3H，s)，3.77(3H，s)，3.69(3H，s)，3.07(1H，m)，2.91(1H，m)，2.32(3H，s)，1.92(4H，q，J＝7.0Hz)，1.26(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.0Hz)。
实施例35
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丁二醇(sw-34)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-33。
白色固体，收率：90.2％。熔点：80-82℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H45N2O5(M+H)+，489.3323；found，489.3316；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.94(1H，d，J＝8.6Hz)，6.93(1H，s)，6.63(1H，d，J＝8.6Hz)，6.44(1H，d，J＝1.3Hz)，6.20(1H，d，J＝1.3Hz)，4.11(1H，m)，4.02(1H，m)，3.78(3H，s)，3.75(1H，m)，3.62(2H，m)，3.59(2H，m)，3.56(1H，m)，2.11(3H，s)，1.85(4H，q，J＝7.1Hz)，1.55(2H，m)，0.93(9H，s)，0.57(6H，t，J＝7.1Hz)。
实施例36
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丁二酸(sw-35)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-33。
淡黄色固体，收率：87.1％。熔点：92-94℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H39N2O7(M+H)+，515.2752；found，515.2740；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，s)，6.81(1H，d，J＝2.3Hz)，6.73(1H，d，J＝2.3Hz)，6.42(1H，d，J＝8.5Hz)，6.29(1H，d，J＝8.5Hz)，4.89(1H，m)，4.78(2H，s)，3.75(3H，s)，2.98(1H，m)，2.87(1H，m)，2.16(3H，s)，1.84(4H，q，J＝7.2Hz)，1.17(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例37
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-甲基吡啶-2-甲酰胺基)-丁二酸(sw-36)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-35。
淡黄色固体，收率：82.3％。Mp：223-225℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H41N2O7(M+H)+，517.2908；found，517.2903；1H NMR(300MHz，CDCL3)δ：7.00(1H，d，J＝7.9Hz)，6.97(1H，s)，6.79(1H，d，J＝7.9Hz)，6.67(1H，d，J＝2.2Hz)，6.38(1H，d，J＝2.2Hz)，4.81(1H，m)，4.29(1H，m)，4.02(1H，m)，3.77(3H，s)，3.45(1H，m)，2.50(1H，m)，2.39(1H，m)，2.12(3H，s)，1.89(4H，q，J＝6.9Hz)，0.92(9H，s)，0.59(6H，t，J＝6.9Hz)。
实施例38
(R)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸甲酯(sw-37)
制备方法同sw-1，将10a换成10b，甘氨酸甲酯盐酸盐换成D-丙氨酸甲酯盐酸盐。
白色固体，收率：85.1％。熔点：62-63℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H43N2O5(M+H)+，499.3166；found，499.3160；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，s)，6.97(1H，d，J＝8.5Hz)，6.56(1H，d，J＝8.5Hz)，6.51(1H，d，J＝1.8Hz)，6.26(1H，d，J＝1.8Hz)，4.85(2H，s)，4.65(1H，m)，4.30(2H，q，J＝7.1Hz)，3.75(3H，s)，2.27(3H，s)，1.92(4H，q，J＝7.0Hz)，1.45(3H，d，J＝7.2Hz)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，0.64(6H，t，J＝7.0Hz)。
实施例39
(R)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙醇(sw-38)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-37。
白色固体，收率：95.6％。熔点：64-67℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H45N2O4(M+H)+，473.3374；found，473.3365；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.96(1H，d，J＝8.1Hz)，6.94(1H，s)，6.63(1H，d，J＝8.1Hz)，6.52(1H，d，J＝1.7Hz)，6.12(1H，d，J＝1.7Hz)，4.24(2H，m)，4.02(2H，m)，3.79(1H，m)，3.62(2H，q，J＝7.0Hz)，3.48(1H，m)，2.13(3H，s)，1.84(4H，q，J＝7.2Hz)，1.29(3H，t，J＝7.0Hz)，1.12(3H，d，J＝6.8Hz)，0.94(9H，s)，0.57(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例40
(R)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-39)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-37。
淡黄色固体，收率：81.5％。熔点：82-84℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H41N2O5(M+H)+，485.3010；found，485.3007；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.93(1H，s)，6.89(1H，d，J＝8.6Hz)，6.52(1H，d，J＝8.6Hz)，6.43(1H，d，J＝1.9Hz)，6.20(1H，d，J＝1.9Hz)，4.78(2H，s)，4.52(1H，m)，4.20(2H，q，J＝7.1Hz)，2.19(3H，s)，1.82(4H，q，J＝7.2Hz)，1.42(3H，d，J＝7.2Hz)，1.28(3H，t，J＝7.1Hz)，1.18(9H，s)，0.56(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例41
(R)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丙酸(sw-40)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-39。
淡黄色固体，收率：84.1％。熔点：86-87℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C28H43N2O5(M+H)+，487.3166；found，487.3167；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.03(1H，d，J＝8.6Hz)，7.02(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.6Hz)，6.61(1H，d，J＝1.9Hz)，6.30(1H，d，J＝1.9Hz)，4.64(1H，m)，4.31(2H，m)，3.88(2H，q，J＝7.1Hz)，3.74(1H，m)，2.22(3H，s)，1.93(4H，q，J＝7.1Hz)，1.49(3H，d，J＝7.2Hz)，1.37(3H，t，J＝7.1Hz)，1.03(9H，s)，0.66(6H，t，J＝7.1Hz)。
实施例42
(S)-1-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸甲酯(sw-41)
制备方法同sw-1，将10a换成10b，甘氨酸甲酯盐酸盐换成L-脯氨酸甲酯盐酸盐。
白色油状物，收率：80.9％。HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C31H45N2O5(M+H)+，525.3323；found，525.3330；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.6Hz)，6.51(1H，d，J＝8.6Hz)，6.49(1H，d，J＝2.0Hz)，6.19(1H，d，J＝2.0Hz)，4.84(2H，s)，4.58(1H，m)，4.19(2H，q，J＝6.6Hz)，3.74(2H，m)，3.72(3H，s)，2.25(3H，s)，2.17(1H，m)，1.98(1H，m)，1.92(1H，m)，1.90(4H，q，J＝7.3Hz)，1.88(1H，m)，1.34(3H，t，J＝6.6Hz)，1.25(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.3Hz)。
实施例43
(S)-1-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-甲醇(sw-42)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-41。
白色固体，收率：86.1％。熔点：64-66℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C30H47N2O4(M+H)+，499.3530；found，499.3532；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，d，J＝8.2Hz)，7.01(1H，s)，6.72(1H，d，J＝8.2Hz)，6.54(1H，d，J＝1.8Hz)，6.18(1H，d，J＝1.8Hz)，4.40(1H，m)，4.20(1H，m)，4.09(2H，q，J＝7.1Hz)，3.85(2H，m)，3.71(1H，m)，3.69(2H，m)，3.53(1H，m)，2.20(3H，s)，1.91(4H，q，J＝7.2Hz)，1.78(1H，m)，1.75(1H，m)，1.59(2H，m)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.01(9H，s)，0.67(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例44
(S)-1-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸(sw-43)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-41。
淡黄色固体，收率：81.8％。熔点：94-96℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C30H43N2O5(M+H)+，511.3166；found，511.3165；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.00(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.7Hz)，6.49(1H，d，J＝8.7Hz)，6.34(1H，d，J＝2.3Hz)，6.19(1H，d，J＝2.3Hz)，4.81(2H，s)，4.65(1H，m)，3.80(3H，s)，3.66(2H，m)，1.93(4H，m)，2.21(3H，s)，1.24(9H，s)，1.13(3H，t，J＝7.0Hz)，0.61(6H，t，J＝6.8Hz)。
实施例45
(S)-1-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-羰基)-吡咯烷-2-羧酸(sw-44)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-43。
淡黄色固体，收率：84.2％。熔点：104-105℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C30H45N2O5(M+H)+，513.3323；found，513.3322；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.00(1H，d，J＝8.5Hz)，6.99(1H，s)，6.68(1H，d，J＝8.5Hz)，6.36(1H，d，J＝1.8Hz)，6.20(1H，d，J＝1.8Hz)，4.29(1H，m)，4.10(1H，m)，4.06(2H，m)，3.84(2H，q，J＝7.0Hz)，3.70(1H，m)，3.64(1H，m)，2.16(3H，s)，1.95(1H，m)，1.88(4H，q，J＝6.8Hz)，1.89(2H，m)，1.76(1H，m)，1.15(3H，t，J＝7.0Hz)，1.00(9H，s)，0.63(6H，t，J＝6.8Hz)。
实施例46
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丁二酸二甲酯(sw-45)
制备方法同sw-1，将10a换成10b，甘氨酸甲酯盐酸盐换成L-天冬氨酸二甲酯盐酸盐。
白色油状物，收率：83.4％。HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C31H45N2O7(M+H)+，557.3221；found，557.3223；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，s)，6.98(1H，d，J＝8.5Hz)，6.66(1H，d，J＝8.5Hz)，6.54(1H，d，J＝1.8Hz)，6.31(1H，d，J＝1.8Hz)，4.95(1H，m)，4.85(2H，s)，4.28(2H，q，J＝7.1Hz)，3.77(3H，s)，3.68(3H，s)，3.01(2H，m)，2.26(3H，s)，1.92(4H，q，J＝6.9Hz)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，0.65(6H，t，J＝6.9Hz)。
实施例47
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丁二醇(sw-46)
制备方法同sw-2，将sw-1换成sw-45。
白色固体，收率：90.5％。熔点：93-94℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H47N2O5(M+H)+，503.3479；found，503.3483；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：7.02(1H，d，J＝8.9Hz)，7.00(1H，s)，6.71(1H，d，J＝8.9Hz)，6.58(1H，d，J＝2.0Hz)，6.26(1H，d，J＝2.0Hz)，4.30(2H，m)，4.07(2H，q，J＝7.0Hz)，3.85(1H，m)，3.71(2H，m)，3.67(1H，m)，3.62(2H，m)，2.19(3H，s)，1.92(4H，q，J＝7.2Hz)，1.35(3H，t，J＝7.0Hz)，1.01(9H，s)，0.65(6H，t，J＝7.2Hz)。
实施例48
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羰基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丁二酸(sw-47)
制备方法同sw-3，将sw-1换成sw-45。
淡黄色固体，收率：81.4％。熔点：252-255℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H41N2O7(M+H)+，529.2908；found，529.2906；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.96(1H，s)，6.95(1H，d，J＝8.4Hz)，6.47(1H，d，J＝8.4Hz)，6.52(1H，d，J＝1.8Hz)，6.30(1H，d，J＝1.8Hz)，4.85(1H，m)，4.78(2H，s)，4.24(2H，q，J＝7.1Hz)，2.95(2H，m)，2.20(3H，s)，1.92(4H，q，J＝6.8Hz)，1.35(3H，t，J＝7.1Hz)，1.26(9H，s)，0.65(6H，t，J＝6.8Hz)。
实施例49
(S)-2-(5-(1-乙基-1-(4-(2-羟基-3，3-二甲基-丁基氧基)-3-甲基苯基)-丙基)-1-乙基吡啶-2-甲酰胺基)-丁二酸(sw-48)
制备方法同sw-4，将sw-3换成sw-47。
淡黄色固体，收率：82.0％。熔点：280-284℃；HRMS，ESI+，m/z：Calcd for C29H43N2O7(M+H)+，531.3065；found，531.3064；1H NMR(300MHz，CDCl3)δ：6.96(1H，s)，6.96(1H，d，J＝8.5Hz)，6.79(1H，d，J＝8.5Hz)，6.71(1H，d，J＝1.8Hz)，6.36(1H，d，J＝1.8Hz)，4.75(1H，m)，4.25(2H，m)，3.76(2H，q，J＝6.3Hz)，3.45(1H，m)，2.50(2H，m)，2.12(3H，s)，1.90(4H，q，J＝6.0Hz)，1.22(3H，t，J＝6.3Hz)，0.92(9H，s)，0.58(6H，t，J＝6.0Hz)。
Claims (8)
1.一种通式（I）的化合物或其药学上可接受的盐：
其中：R1代表氢或C1-C5的烷基；
R2代表
R3代表
R4代表氢、C1-C5的烷基、C1-C5的苯基烷基、或
上述n均代表0、1或2；
R5代表氢、C1-C5的羟基烷基、C1-C5的取代羟基烷基、C1-C5的羧基烷基、C1-C5的取代羧基烷基、C1-C5的甲氧羰基烷基、C1-C5的取代甲氧羰基烷基、 其中C1-C5的取代羟基烷基中的取代基是C1-C5的烷基或C1-C5的羟基烷基；C1-C5的取代羧基烷基中的取代基是C1-C5的烷基或C1-C5的羧基烷基；C1-C5的取代烷氧羰基烷基中的取代基是C1-C5的烷基或C1-C5的烷氧羰基烷基。
2.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R2代表氧。
3.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R3代表或
4.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R4代表或
5.权利要求1的化合物或其药学上可接受的盐，其中R5代表2-羟基乙基、3-羟基丙基、2(R)-羟基丙基、2(S)-羟基丙基、2(S)-1,4-二羟基丁基、2-羧基基乙基、3-羧基丙基、2(R)-羧基丙基、2(S)-羧基丙基、2(S)-1,4-二羧基丁基、2-甲氧羰基乙基、3-甲氧羰基丙基、2(R)-甲氧羰基丙基、2(S)-甲氧羰基丙基、2(S)-1,4-二甲氧羰基丁基、或
6.一种药物组合物，其中含有权利要求1至5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐及药学上可接受的载体。
7.权利要求1至5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备治疗银屑病的药物的用途。
8.权利要求1至5中的任一项的化合物或其药学上可接受的盐用于制备***疾病的药物的用途。
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