MXPA03005870A - Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz. - Google Patents

Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz.

Info

Publication number
MXPA03005870A
MXPA03005870A MXPA03005870A MXPA03005870A MXPA03005870A MX PA03005870 A MXPA03005870 A MX PA03005870A MX PA03005870 A MXPA03005870 A MX PA03005870A MX PA03005870 A MXPA03005870 A MX PA03005870A MX PA03005870 A MXPA03005870 A MX PA03005870A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
trioxo
benzo
methyl
ylmethyl
methoxy
Prior art date
Application number
MXPA03005870A
Other languages
English (en)
Inventor
William Wilson Michael
Original Assignee
Warner Lambert Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner Lambert Co filed Critical Warner Lambert Co
Publication of MXPA03005870A publication Critical patent/MXPA03005870A/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • C07D285/18—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines
    • C07D285/20—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D285/22—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D285/24—1,2,4-Thiadiazines; Hydrogenated 1,2,4-thiadiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring with oxygen atoms directly attached to the ring sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Manufacture Of Alloys Or Alloy Compounds (AREA)

Abstract

Inhibidores selectivos de MMP-13 son benzotiadiazinas de la formula:(ver formula I) o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrogeno o alquilo; R1 y R3 incluyen hidrogeno, alquilo y arilo, con la condicion de que R3 no sea (CH2)mbifenilo ni (CH2)mbifenilo sustituido; X es O o NH, n es O, 1 o 2. Los compuestos de formula I, o una sal farmaceuticamente acepta- ble de los mismos, son utiles para tratar enfermedades mediadas por una enzima MMP-13, incluidas enfermedades seleccionadas de osteoartritis, artritis reumatoide, cancer, inflamacion y fallo cardiaco.

Description

INHIBIDORES DE BENZOTIADIAZINA DE ETALOPROTEINASAS DE LA MATRIZ CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a un grupo de derivados de benzotiadiazina que inhiben las enzimas metaloproteinasas de la matriz y, así, son útiles para tratar enfermedades que resultan de la disgregación de tejidos tales como enfermedades del corazón, esclerosis múltiple, artritis, aterosclero-sis y osteoporosis .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Metaloproteinasas de la matriz (a las que a veces se alude como MMPs) son enzimas que se producen en la naturaleza encontradas en la mayoría de los mamíferos. La sobre-expresión y la activación de MMPs o un desequilibrio entre MMPs e inhibidores de MMPs han sido sugeridas como factores en la patogénesis de enfermedades caracterizadas por la disgregación de la matriz extracelular o tejidos conjuntivos. Estromelisina-1 y gelatinasa A son miembros de la familia de metaloproteinasas de la matriz (MMP) . Otros miembros incluyen colagenasa de fibroblastos (MMP-l) , colagenasa de neutrófilos (MMP- 8) , gelatinasa B (gelatinasa de 92 kDa) (MMP- 9) , estromelisina-2 (MMP-10) , estromelisina--3 ( MP-11) , matrilisina (MMP-7) , colagenasa 3 (MMP-13) , enzima convertidora de T F-alfa (TACE) , y otras metaloprotei-nasas de la matriz asociadas a la membrana recientemente descubiertas (Sato H. , Takino T., Okada Y., Cao J. , Shinagawa A., Yamamoto E., y Seiki M., Nature, 1994; 370: 61-65). Estas enzimas han estado implicadas con un cierto número de enfermedades que resultan de una disgregación del tejido conjuntivo, incluidas enfermedades tales como artritis reumatoide, osteoartritis, osteoporosis, periodontitis, esclerosis múltiple, gingivitis, ulceración epidérmica de la córnea y gástrica, aterosclerosis , proliferación neoíntima que conduce a restenosis y fallo del corazón isquémico, y metástasis de tumores. Se ha reconocido ahora que un método para evitar y tratar estas y otras enfermedades consiste en inhibir las enzimas metaloproteinasa, reduciendo y/o eliminando con ello la disgregación de tejidos conjuntivos que da como resultado los estados patológicos. El zinc catalítico en las metaloproteinasas de la matriz es típicamente el punto focal para el diseño de inhibidor. La modificación de sustratos introduciendo grupos quelantes de zinc ha generado potentes inhibidores tales como hidroxiama-tos de péptidos y péptidos con contenido en tiol . Los hidroxamatos de péptidos y los inhibidores endógenos naturales de MMPs (TIMPs) han sido utilizados con éxito para tratar modelos de cáncer e inflamaciones con animales . Inhibidores de MMP también han sido utilizados para evitar y tratar el fallo cardíaco congestivo y otras enfermedades cardiovascula-res, patente de Estados Unidos número 5.948.780. Una limitación principal del uso de los inhibidores de MMP actualmente conocidos es su carencia de especificidad para cualquier enzima particular. Datos recientes han establecido que enzimas MMP específicas están asociadas con algunas enfermedades, no teniendo ningún efecto sobre otras. Las MMPs se clasifican generalmente en base a su especificidad por el sustrato y, de hecho, la subfamilia de MP-1, MMP--8 y MMP-13 de colagenasa escinde selectivamente los colágenos intersticiales nativos y, así, están asociadas únicamente con enfermedades ligadas a tejido de colágeno intersticial de este tipo. Esto se evidencia por el reciente descubrimiento de que MMP-13 sola está sobre-expresada en carcinoma de mama, mientras que MMP-1 sola está sobre-expresada en carcinoma papilar (véase Chen et al., J. Am. Chem. Soc. , 2000; 122: 9648- 9654) . Parece que existen unos pocos inhibidores selectivos de MMP-13 reseñados. Un compuesto nombrado AY-170523 ha sido reseñado por Chen et al., supra., 2000, y otros pocos compuestos están reseñados en la publicación de la solicitud internacional PCT número WO 01/63244 Al, en calidad de, según se afirma, inhibidores selectivos de MMP-13. Además, la patente de Estados Unidos número 6,008.243 describe inhibidores de MMP-13. Sin embargo, ningún inhibidor selectivo o no selectivo de MMP-13 ha sido aprobado y comercializado para el tratamiento de cualquier enfermedad en cualquier mamífero. Por consiguiente, continúa la necesidad de encontrar nuevos compuestos de bajo peso molecular que sean potentes y selectivos inhibidores de MMP y que tengan un índice terapéutico aceptable de toxicidad/potencia para hacerlos tratables para uso clínico en la prevención y el .tratamiento de los estados patológicos asociados. Un objeto de esta invención consiste en proporcionar un grupo de compuestos inhibidores de MMP-13 selectivos caracterizados por ser benzotiadiazinas .
SUMARIO DE LA INVENCIÓN Esta invención proporciona un grupo de compuestos de benzotiadiazina que son inhibidores de las enzimas metalo-proteinasas de la matriz y, especialmente, MMP-13. La invención está dirigida, más particularmente, a compuestos definidos por la fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, en donde n es 0 , 1 ó 2 ; X es O o NH; RJ es H, alquilo C,_-CÉ o alquilo ^-C8 sustituido; R1 y R3, independientemente, son H, acilo, acilo sustituido, alquilo alquilo sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C3 sustituido, alquinilo C2-C6, alquinilo C-L-Cg sustituido, (CH2)marilo, (CH2),_arilo sustituido, (CH2) ,-heteroarilo, (CH2) nheteroarilo sustituido, (CH2)m- cicloalquilo o (CH2)mcicloalquilo sustituido; y cada m, independientemente, es un número entero de 0 a 6, con la condición de que R3 no sea (CH2) mbifenilo ni (CH2)m-bifenilo sustituido. Compuestos preferidos tienen la fórmula I, en donde R1 y R3 no se seleccionan ambos de H ni de alquilo Cx-Cg. Se prefieren también compuestos de la fórmula I en donde R3 no sea acilo ni acilo sustituido cuando X es 0. Otros compuestos preferidos tienen la fórmula I, en donde cada m es 1. Compuestos preferidos tienen la fórmula II en donde R1, R2, R3 y X son como se definen antes. Se prefieren también compuestos de las fórmulas I y II, en donde R2 es H, alquilo o alquilo sustituido, y R1 y R3, independientemente, son (CH2) mfenilo, (CH2) ra eteroarilo, (CH2)mcicloalquilo, alquenilo o alquenilo C2-C6 sustituido, en donde fenilo, heteroarilo y cicloalquilo pueden estar no sustituidos o sustituidos. Compuestos especialmente preferidos tienen las fórmulas I y II, en donde R2 es hidrógeno o alquilo y R1 y R3, independientemente, son alquilo C^-Ce sustituido, en donde al menos un sustituyente es un grupo arilo tal como fenilo o fenilo sustituido. Todavia más preferido es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, seleccionado de: éster bencílico de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-1,2,3, 4-tetrahidro-l/6~benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; bencilamida de ácido 2~bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-1,2,3, 4-tetrahidro-l6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxilico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil-1,1, 3-trioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; (lH-indol-5-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil-1,1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico ,- 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1 , 2 , 4] tiadiazina- 7 -carboxílico; 4- (2-terc . -butilsulfamoil-etil) -bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l , 1 , 3-trioxo-l , 2,3, 4 - tetrahidro - l/s-ben-zo [1, 2 , 4] iadiazina-7-carbox lico; (lH-indol-2-ilmetil) -amida de ácido 2 -bencil-4-metil-1,1,3-trioxo-1 ,2,3,4 -1etra idro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina- -carboxílico; 4- (2-sulfamoil-etil) -bencilamida de ácido 2-bencil-4 metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico; bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -4 metil-1, 1, 3-tricxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico,- éster tere . -butílico de ácido 4- (7-bencilcarbamoil-4 metil-l, 1, 3-trioxo-3, 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -benzoico; ácido 4- (7 -bencilcarbamoil-4-me il-l, 1 , 3-trioxo-3 , dihidro-lH-l/6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; éster tere . -butílico de ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcar bamoil ) - 4 -met il -l,l,3-trioxo-3, 4 -dihidro- 1H- l/e-benzo [1,2,4] iadiazin-2 -ilmetil] -benzoico; ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3 trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 - ilmetil] benzoico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-carbamoil-bencil) -4 metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4 - etrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico; -metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-ben cil) -4-metil-l , 1 , 3-trioxo-l , 2,3, 4 - tetrahidro- l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-fluoro-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3 trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico,- 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (4-nitro bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3, 4-tetrahidro-l/s~benzo [1, 2, 4] tia diazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamxda de ácido.4-metil-2- (4-metilsulfa moil -bencil ) -1,1, 3-trioxo-l , 2,3, 4- tetrahidro-l/6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazina-7-carboxílico,- 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- [4- (morfolina-4 sulfonil ) -bencil] -1,1, 3-trioxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico,- éster metílico de ácido 4- [7- (4-fluoro-bencilcarbamoil) 4-metil-1, 1, 3-trioxo-3 , 4-di idro-lH-l/6-benzo [1,2,4] iadiazin -2-ilmetil] -benzoico,- (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4 metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/5-benzo [1,2,4] tiadia zina-7 -carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2-naf alen-2 ilmetil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1, 2,4] tia diazina-7-carboxílico ; 4-metoxí-bencilamida de ácido 2-bifenil-4-ilmetil-4 metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, -tetrahidro-l/é-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico ; (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilmetil) -amida de ácido 2 bencil - -metil-1, 1, 3-trioxo-l , 2,3, 4 - tetrahidro- l6-benzo-[1,2, 4] tiadiazina-7 -carboxílico ; ácido 4- [7- (4-fluoro-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3· trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l -benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil] benzoico,- hidrocloruro de éster 2-dimetilamino-etílico de ácido 4 [7- (4-metoxi-bencilc.arbamoil) -4-metil-l, 1, 3 -trioxo-3 , 4 dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] -benzoico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- [4 (piperidina-l-carbonil) -bencil] -1,2,3, 4-tetrahidro-l/6-ben zo [1, 2 , 4] tiadiazina-7-carboxílico; ácido 2- {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil--1,1, 3 -trioxo-3 , 4-dihidro- 1H-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil] -benzoilamino} -3-metil-butírico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-ciano-bencil) -4 metil-1, 1, 3-trioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carbox£lico ; ácido {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, l, 3 trioxo-3 , 4-dihidro-IH-??6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] fenil} -acético,- ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1,3 trioxo-3 , 4-dihidro-lH-lX6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] benzoico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- [4 (2H-tetrazol-5-il) -bencil] -1,2,3, 4-tetrahidro-l\6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-amino-bencil) -metil-1,1,3 - rioxo-1, 2,3,4- etrahidro-lX6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico ; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3 trioxo- 1,2,3, 4 -tetrahidro- 1?6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2 pent-2-inil-l, 2,3, 4-tetra idro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- (1 fenil-etil) -1,2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (5-ciano-pentil) -4 metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/5-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico,- 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (E) -but-2-enil-4-metil 1,1, 3-trioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2 (E) -pent-2-enil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/5-benzo [1,2,4] tiadiazina 7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (2-metil-alil) 1, 1, 3-trioxo-l, 2,3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (3-metil-but-2 enil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- [2· ( tolueno-4 -sulfonil) -etil] - l , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carbox£lico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- [3- (4-fluoro-fenil) -3 oxo-prop l] -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6 benzo [1,2,4] tiadiazina- -carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- {2 [ (l-fenil-metanoil) -amino] -etil} -1, 2, 3 , 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-benzo [1,2,5] oxadiazol-5 ilmetil-4-metil- 1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 ,4-tetrahidro- l¿6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carboxílico; éster metílico de ácido {5- [7- (4-metoxi-bencilcarba moil) -4-metil-l, 1 , 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] -isoxazol-3 -il} -carbámico; y 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2 tiazol-4-ilmetil-l, 2 , 3 , 4- etrahidro- l/s-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico . Otros compuestos preferidos de la invención se selec cionan de : (pi'ridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil 1, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3 trioxo-1, 2,3, 4- tetrahidro- l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3 trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/ -benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; éster tere . -butílico de ácido 4- (7-bencilcarbamoil-4-metil-1, l,3-trioxo-3, 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -benzoico; éster tere, -butílico de ácido 4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-4-ilmetil) - carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; éster tere, -butílico de ácido 4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico,- éster tere . -butílico de ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcar bamoil ) - 4 -metil - 1,1,3 - trioxo- 3 , 4 -dihid o-??- ll6 -benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; éster tere . -butílico de ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilcar bamoil ) -4-metil-l, 1, 3 -trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil) -benzoico; ácido 4- (7-bencilcarbamoil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4 di idro-lH-l/e-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; ácido 4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1 , 2 , 4] tiadiazin-2-ilme til) -benzoico; ácido 4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-3 -ilmetil) carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilme til) -benzoico; ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1,3· trioxo-3,4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) · benzoico,- ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3 trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) benzoico; éster tere . -butílico de ácido {4- (7-bencilcarbamoil-4 metil-1, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -fenil} -acético; éster tere . -butilico de ácido {4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo 7- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] iadiazin-2 -ilmetil) -fenil} -acético; éster tere . -butílico de ácido {4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo 7- [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético; éster tere . -butílico de ácido {4- [7- (4-metoxi-bencilcar bamoil) -4-metil-l, 1, 3 -trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético; éster tere . -butílico de ácido {4- [7- (3-metoxi-bencilcar bamoil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-3, 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético,- ácido {4- (7-bencilcarbamoil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4 dihidro-lH-l/e-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acéti co; ácido {4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2 ,4] tiadiazin-2-ilme til) -fenil} -acético; ácido {4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/e-benzo [1 , 2 , 4] tiadiazin-2 -ilme til) -fenil }-acético ; ácido {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1,3 trioxo-3, 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil] fenil} -acético; ácido {4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3 trioxo-3, 4-di idro-lH~l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 - ilmetil] fenil } -acético ; bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -4 metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-Í/6-benzo [1,2,4] tiadia zina- 7 -carboxílico ,· (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -4-metil-l , 1, 3-trioxo-l , 2,3, 4- tetrahidro-l/6 -benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxilico; 4 -metoxi -bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina- 7 -carboxílico ; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) - 4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4 - tetra idro- l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico ; bencilamida de ácido 4-metil-2- (4-metilsulfamoil bencil) -1, 1, 3-trioxo-l , 2 , 3 , 4- tetrahidro-l/E-benzo [1,2,4] tiadiazina- 7-carboxílico (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 4-metil-2- (4-metil sulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 , 4-tetra idro-l/5-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carbox£lico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 4-metil-2- (4-metil sulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxilico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (4-metilsulfa moil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetra idro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico 3 -metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (4-metilsulfa moil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/5-benzo [1,2,4] tiadiazin.a-7-carboxílico; bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil-bencil) -4 metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxí1ico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-dimetilsulfa moil-bencil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4 -tetrahidro-1/6 benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico,- (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-dimetilsulfa moil-bencil) -4-metil-l, 1 , 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro- l/e benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico ,· 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil bencil) -4-metil-l, l , 3 -trioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 3 -metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil bencil) -4-metil-l, 1 , 3 -trioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahidro-l6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; bencilamida de ácido 2-bencil-l, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 , 4 tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7^carboxílico,- (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-l, 1, 3 trioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-lís-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-l, 1, 3 trioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-l/£-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico,- 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-l, 1, 3-trioxo 1,2,3, 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-l, 1, 3 -trioxo 1,2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico éster tere . -butílico del ácido 4- (7-bencilcarbamoil 1,1, 3 - trioxo-3 , 4~dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -benzoico; éster tere. -butílico del ácido 4- (1, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; éster tere. -butílico del ácido 4- (1, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4 -dihidro-lH-l6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; éster tere, -butílico del ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcar bamoil) -1, 1, 3.-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-lf-benzo [1,2,4] tiadiazin 2-ilmetil) -benzoico éster tere, -butílico del ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilcar bamoil) -1, 1, -trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin 2 -ilmetil) -benzoico,- ácido 4- (7-bencilcarbamoil-l, 1, 3 -trioxo-3 , 4-dihidro--lH-l/6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; ácido 4- (1, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] 3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico ácido 4- (1, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] 3 , 4~dihidro-lH-lZ6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -1,1, 3-trioxo--3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -1,1, 3-trioxo--3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico éster tere . -butílico del ácido {4- (7-bencilcarbamoil 1,1, 3 - trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -fenil} -acético,- éster tere . -butílico del ácido {4- (l, l, 3-trioxo-7 [ (piridin-4-ilmétil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético ; éster tere . -butílico del ácido {4- (l, i, 3-trioxo-7 [ (piridin-3 -ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-di idro-lH-l/6-benzo [1,2,4] iadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético; éster tere . -butílico del ácido {4- [7- (4-metoxi-bencil carbamoil) -1, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1, 2 , 4] tiadia zin-2-ilmetil) -fenil} -acético; éster tere . -butílico del ácido {4- [7- (3-metoxi-bencil carbamoil ) -? , 1, 3^trioxo-3 ; 4-dihidro-lH-I6-benzo [1 , 2 , 4ü-tiadia zin-2-ilmetil) -fenil} -acético ,· ácido {4- (7-bencilcarbamoil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro--lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético; ácido {4- (1, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) -carba moil] -3 , 4-dihidro-lH-lís-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-iltnetil) fenil} -acético; ácido {4- (1, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-3 -ilraetil) -carba moil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) fenil } -acético ; ácido {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -1, 1, 3-trioxo--3 , 4-dihidro-lH-l6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} acético ; ácido {4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -1,1, 3-trioxo--3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} acético ; bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -1,1,3 trioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico ; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 , 4- etrahidro-l -benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico ; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -1,1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico ; 4 -metoxi -bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -1 , 1> 3-trioxo-1, 2,3, 4-tetrahi_drro-l¿6-benzo{1,-2., 4],tia diazina-7-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -1,1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/s-benzo [1, 2/4] tia diazina-7-carboxílico; bencilamida de ácido 2- (4-metilsulfamoil-bencil) -1,1,3 trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; (piridin-4-ilmetil ) -amida de ácido 2- (4-metilsulfamoil bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 , 4-tetra idro-l/6-benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metilsulfamoil bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico,· 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metilsulf moil bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metilsulfamoil bencil) -1, 1 , 3 -trioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico,· bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil-bencil) 1, 1, 3-trioxo-l, 2,3,4-tetrahidro-li6-benzo [1,2, 4] tiadiazina-7 carboxílico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-dimetilsulfa moil-bencil) -1 , 1, 3 - rioxo-1,2,3,4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; (piridin-S-^ilmetil) -amida de ácido 1- (4-dimetilsulfa-moil-bencil) -1,1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4]-tiadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil-bencil) -i, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tia-diazina-7-carboxílico y 3-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil-bencil) -1,1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l6-benzo [1,2,4] tia-diazina-7-carboxxlico . Una realización adicional de esta invención es el uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13. Se prefiere el uso de un compuesto de fórmula II o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13. Se. prefiere también el uso de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del cáncer.
Se prefiere también el uso de un compuesto de fórmula I o de "una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide . Se prefiere también el uso de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de. un medicamento para el tratamiento, de^psteoar-tritis . Se prefiere también el uso de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable--del mismo en la fabricación de un medicamento para el tratamiento del -fallo cardíaco. Una realización adicional de esta invención es una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula I o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable . Composiciones preferidas comprenden un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo junto con un vehículo, excipiente o diluyente farmacéuticamente aceptable. Otra realización de esta invención es un método para inhibir una enzima MMP-13 en un animal, que comprende administrar al animal una cantidad inhibidora de MMP-13 de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo . Una realización adicional es un método para tratar una enfermedad mediada por una enzima MMP-13, que comprende administrar a un paciente que padece una enfermedad de este tipo una cantidad eficaz de un compuesto de fórmula I o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Un método de tratamiento preferido de acuerdo con esta invención es el tratamiento de una enfermedad seleccionada de-cáncer, especialmente carcinoma de mama, inflamación y fallo cardíaco. Otras enfermedades a tratar- de acuerdo .co . el aspecto preferido de esta invención incluyen artritis reumatoide y osteoartritis . Otra realización de la presente invención es un procedimiento para preparar un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1 ó 2; X es O o H; R2 es H, alquilo Cx-C6 o alquilo Cx-C6 sustituido,- R1 y R3 , independientemente, son H, acilo, acilo sustituido, alquilo sustituido, alquenilo C2-Ce, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6, alquinilo Cj-Cs, (CHj) marilo, (CH2)marilo sustituido, (CH2) raheteroa- rilo, (CH2) Jeteroarilo sustituido, (CH2) mcicloalquilo o (CH2) mcicloalquilo sustituido; y cada m, independientemente, es un número entero de 0 a 6, con la condición de que R3 no sea (CH2) mbifenilo ni (CH2)mbifenilo sustituido, comprendiendo el procedimiento la etapa de: poner en contacto un compuesto de fórmula (A) en donde n, R1 y R2 son como se definen anteriormente, y L es C02H, C02M, C(=0)-halo, C(=0)-OR7, C<=0)NR8R9, C{=0)- -C (halo) 3 o C=N, en donde R7 es pentafluorofenilo, C(=0)R2 o S(0)R2, en donde R2 es como se define anteriormente ; Ra y R9 se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar imidazol-l-ilo, ftalimid-l-ilo, benzotriazol-l-ilo o tetrazol-l-ilo; y es un catión de metal alcalino o un catión de metal alcalinotérreo, con un disolvente y un compuesto de fórmula (B) D - (B) en donde R3 es como se define anteriormente y D es HO, H2N, MO o N(H) , en donde M es como se define anteriormente, opcionalmente en presencia de 1 a 3 agentes seleccionados de : un agente de acoplamiento, una amina orgánica terciaria, un catalizador ácido, un catalizador base, un haluro de ácido y un anhídrido de ácido.
Se prefiere el procedimiento de la invención, en el que n es 2 ; o se prefiere el procedimiento de la invención, en el que n es 2 y X es 0; o se prefiere el procedimiento de la invención, en el que n es 2 y X es H; o se prefiere el procedimiento de la invención, en el que R1 y R3, independientemente, son (CH2)marilo, (CH2)marilo sustituido, (CH ieteroarilo, (CH2) mheteroarilo sustituido.
Más preferida es una cualquiera de las realizaciones anteriores del procedimiento de la invención, en donde L es C02H, C02M o C(=0)-halo.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Los compuestos proporcionados por esta invención son los definidos por la fórmula I. En la fórmula I, R1 a R3 incluyen grupo "alquilo . Éstos son cadenas de carbonos lineales y ramificadas que tienen de 1 a 6 átomos de carbono. Ejemplos de grupos alquilo de este tipo incluyen metilo, etilo, isopropilo, tere. -butilo, neopentilo y n-hexilo. Si se desea, los grupos alquilo pueden estar sustituidos, por ejemplo con grupos tales como hidroxi, alcoxi,- amino, alquilo y dialquil-amino, alcanoílo, acilo, halo, trifluorometilo, carboxi, nitro y ciano. "Alquenilo" significa radicales hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen de 2 a 6 átomos de carbono y un doble enlace, e-incluye etenilo, 3-buten-l-ilo, 2-et-enilbu i-lo, 3-hexen-l-ilo y similares. "Alquinilo" significa radicales hidrocarbonados lineales y ramificados que tienen- de 2.a 6 átomos de carbono y un triple enlace, e incluye etinilo, 3-butin-l-ilo, propinilo, 2-butin-l-ilo, 3-pentin-l-ilo y similares. "Cicloalquilo" significa un grupo hidrocarbilo monocí-clico o policíclico tal como ciclopropilo, cicloheptilo, ciclooctilo, ciclodecilo, ciclobutilo, adamantilo, norpinani-lo, decalinilo, norbornilo, ciclohexilo y ciclopentilo . Grupos de este tipo pueden estar sustituidos con grupos tales como hidroxi, ceto y similares. Se incluyen también anillos en los que 1 a 3 heteroátomos reemplazan a carbonos . Grupos de este tipo se denominan "heterociclo" o "heterociclilo" , lo que significa un grupo cicloalquilo que porta también al menos un heteroátomo seleccionado de 0, S o N 2, siendo ejemplos oxiranilo, pirrolidinilo, piperidilo, tetrahidropi-rano y morfolina. "Alcoxi" se refiere a los grupos alquilo mencionados anteriormente unidos a través de oxígeno, ejemplos de los cuales incluyen metoxi, etoxi, isopropoxi, te?£_. -butoxi y similares. Además, alcoxi se refiere a poliéteres tales como -O- (CH2) 2-0-CH3 y similares. "Tioalcoxi" es un grupo alcoxi en el que el 0 está reemplazado por un S . Grupos "alcanoílo" son alquilo enlazado a través de un carbonilo, es decir C^-Cs-C (0) - . Grupos de este tipo incluyen formilo, acetilo, propionilo, butirilo e isobutirilo.
"Acilo" significa un grupo R_que es un grupo alquilo . C -C8 o arilo (Ar) unido a través de un grupo carbonilo, es decir R-C(O)-, en donde alquilo -Cg y arilo son como se definen anteriormente y en lo que sigue, respectivamente. La frase "acilo sustituido" significa un grupo R que es un grupo alquilo C - Cs sustituido o un grupo arilo sustituido (Ar sustituido) unido a través de un grupo carbonilo. Por ejemplo, acilo sustituido incluye alcanoílo sustituido, en donde la parte alquilo puede estar sustituida con NR4RE o un grupo carboxílico o heterocíclico. Grupos acilo típicos incluyen acetilo, benzoílo y similares. Grupos acilo sustituidos típicos incluyen trifluoroacetilo, 4-carboxibenzoílo y similares . Los grupos alquilo, alquenilo, alcoxi y alquinilo antes descritos están opcionalmente sustituidos, preferiblemente, con 1 a 3 grupos seleccionados de NR4RS, fenilo, fenilo sustituido, (CH2)m-C(0) fenilo, (CH2) mC (0) fenilo sustituido, (CH2)m-S (0) 0-2fenilo, (CH2) m-S (0) 0-2fenilo sustituido, (CH2)m--C (0) heteroarilo, (CH2) m-C (0) heteroarilo sustituido, (CH2)n--S (0) 0-2heteroarilo, (CH2)„-S (0) 0-2heteroarilo sustituido, (CH2)ffi cicloalquilo, heterociclo, tioalquilo C^-C8, alcoxi C^Q, hidroxi, acilo, carboxi, alcanoílo, alcoxi ^-C8-carbonilo, halo, nitro, nitrilo, cicloalquilo y un anillo carbocíclico de 5 ó 6 miembros o un anillo heterocíclico que tiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. "Nitrógeno sustituido" significa nitrógeno que porta alquilo Ct - Ce o (CH2)yPh, en que y es 1, 2 ó 3. También queda abarcada la sustitución perhalo 'y poli alo . R4 y R5, independientemente, son hidrógeno, alquilo Cj.-C6, alquenilo C2-C6( alquinilo C2-C6I. acilo, (CH2)marilo, (CH2)mheteroarilo, (CH2) mcicloalquilo, en donde estos grupos pueden estar no sustituidos o sustituidos tal como se describe en esta memoria, o R4 y Rs se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo de 3 a 7 miembros gue contiene átomos de carbono, portando el átomo de nitrógeno R4 y Rs y, opcionalmente, 1 ó 2 heteroáto-mos seleccionados de 0, S, NH y R2, en donde R2 es como se define antes, el anillo puede estar opcionalmente sustituido con oxo ("=0") sobre un átomo de carbono. Ejemplos de grupos NR4R5 incluyen amino, metilamino, di--isopropilamino, acetilamino, propionilamino, 3-aminopropil-amino, 3-etilaminobutilamino, 3-di-n-propilamino-propilamino, 4-dietilaminobutilamino y 3-carboxipropionilamino . R4 y R5 se pueden tomar junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un anillo con 3 a 7 átomos de carbono y 1, 2 ó 3 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste en nitrógeno, nitrógeno sustituido, oxígeno y azufre. Ejemplos de grupos NR4RS cíclicos de este tipo incluyen pirrolidinilo, piperazinilo, 4-metilpiperazinilo, 4-bencilpiperazinilo, piridinilo, piperidinilo, pirazinilo, morfolinilo y similares . "Halo" incluye fluoro, cloro, bromo y yodo. Ejemplos de grupos alquilo sustituidos incluyen 2-aminoetilo, pentacloroetilo, -trifluorometilo, 2-dietilamino-etilo, 2-dimetilaminopropilo, etoxicarbonilmetilo, 3-fenilbu-tilo, metanilsulfanilmetilo, metoximetilo, 3-hidroxipentilo, 2-carboxibutilo, 4-clorobutilo, 3-ciclopropilpropilo, pentafluoroetilo, bencilo (En) , 3-morfolinopropilo, piperazi-nilmetilo, piridil-4-metil (Py-4-me) , 3- (piridil-4-tio)propilo y 2- (4-metilpiperazinil) etilo. Ejemplos de grupos alquinilo sustituidos incluyen 2--metoxietinilo, 2-etilsulfaniletinilo, 4- (1-piperazinil) -3-- (butinilo) , 3-fenil-5-hexinilo, 3 -dietilamino-3 -butinilo, 4--cloro-3 -butinilo, 4-ciclobutil-4-hexenilo y similares. Grupos alcoxi sustituidos típicos incluyen aminometoxi, trifluorometoxi, 2-dietilaminoetoxi; 2-etoxicarboniletoxi, 3--hidroxipropoxi , 6-carboxihexiloxi y similares. Además, ejemplos de grupos alquilo, alquenilo y alquinilo sustituidos incluyen dimetilaminometilo, carboximetilo, 4--dimetilamino-3-buten-l-ilo, 5-etilmetilamino-3-pentin-l-ilo, 4-morfolinobutilo, 4-tetrahidropiridinilbutilo, 3-imidazoli-din-l-ilpropilo, 4-tetrahidrotiazol-3-il-butilo, fenilmetilo, 3 -clorofenilmetilo y similares. Los términos "Ar" y "arilo" se refieren a grupos aromáticos no sustituidos y sustituidos. Grupos heteroarilo tienen de 4 a 10 átomos del anillo, de los cuales 1 a 4 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en O, S y N. Grupos heteroarilo preferidos tienen 1 ó 2 heteroáto-mos en un anillo aromático de 5 ó 6 miembros. Sistemas de anillo aromático monocíclicos y bicíclicos están incluidos en la definición de arilo y heteroarilo. Grupos arilo y heteroa-rilo típicos incluyen fenilo, 3 -clorofenilo, 3 , 4-metilendi-oxifenilo, 2 , 6-dibromofenilo, piridilo, 3-raetilpiridilo, 4--tiopiridilo, benzotienilo, 2 , 4 , 6-tribromofenilo, 4-etilben-zotienilo, furanilo, 3 , 4-dietilfuranilo, naftilo, 4,7-diclo-ronaftilo, morfolinilo, indolilo, benzotriazolilo, indazoli-lo, pirrol, pirazol, imidazol, tiazol y similares. Grupos Ar preferidos son fenilo o naftilo y fenilo o naftilo sustituidos con 1, 2 ó 3 grupos independientemente seleccionados del grupo que consiste en alquilo, alcoxi, tio, tioalquilo, tioalcoxi, (CH2) mN (R4) S (0) 2 (alquilo Cj_-C6) , (CH2 ) mS (0) 2NRR5 , en donde R4, Rs y m son como se define anteriormente, S(0)2NR4Rs, C(0)NR4Rs, N (H) C (0) NR4RS , 0--C(0) R4Rs, halo, hidroxi, -C00R6, trifluorometilo, nitro, amino de la fórmula - R4R5, C(0)NR4R5, S (0) alquilo Cj-Cs, S(0)2alquilo C^^, heteroarilo de 5 miembros, N (Rs) C (0) 0 (alquilo -Cg) y T(CH2)pQR4 o T(CH2)pC02R\ en donde p es l a 6, T es O, S, SO, S02í NR\ N(0)R4, NR4RSY o CRR5, Q es 0, S, SO, S02f NR5, N(0)Rs o RSRSY, en donde R4 y R5 son como se describen anteriormente, Y es un ion antagonista tal como halo, R6 es H, alquilo o alquilo sustituido, por ejemplo metilo, tricloroetilo, difenilmetilo y similares. Los grupos alquilo y alcoxi pueden estar sustituidos como se define anteriormente. Por ejemplo, grupos típicos son carboxialqui-lo, alcoxicarbonilalquilo, hidroxialquilo, hidroxialcoxi y alcoxialquilo. Ejemplos de fenilo sustituidos son 3-metoxife-nilo, 2 , 6-diclorofenilo, 3-nitrofenilo, 4-dimetilaminofenilo y bifenilo. Ejemplos de grupos amonio cuaternario definidos por N 4R6Y son cloruro de trimetilamonio y bromuro de trietil-amonio . Grupos heteroarilo pueden- estar sustituidos con hasta 3 grupos independientemente seleccionados de los 1, 2 ó 3 grupos descritos anteriormente para fenilo sustituido. La frase "amina orgánica terciaria" significa un grupo nitrógeno trisustituido, en donde los 3 sustituyentes están seleccionados independientemente de alquilo C^-C^, cicloal-quilo C3-C12, bencilo, o en donde dos de los sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo monocíclico de 5 ó 6 miembros que contiene un átomo de nitrógeno y átomos de carbono y el tercer sustituyente se selecciona de alquilo CL-C^ y bencilo, o en donde los tres sustituyentes se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos para formar un heterociclo bicíclico de 7 a 12 miembros que contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno y átomos de carbono y, opcionalmente, un doble enlace C=N, en donde están presentes 2 átomos de nitrógeno. Ejemplos ilustrativos de aminas orgánicas terciarias incluyen trietilamina, diisopropiletilamina, bencildietilamino, diciclohexilmetilamina, 1, 8-diazabiciclo [5.4.0] undec-7-eno ( "DBU" ) , l,4-diazabiciclo[2.2.2]octano ("TED") y l,5-diaza-biciclo [4.3.0] ???-5-eno. La expresión "agente de acoplamiento" incluye cualquier reactivo, o cualquier combinación de dos, tres o cuatro reactivos, convencionalmente utilizado para fomentar el acoplamiento de un ácido carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con un alcohol o una amina para proporcionar un éster carboxílico o úna amida carboxílica, respectivamente. Los agentes de acoplamiento se describen en Reagents for Organic Sytithesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations , por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el texto Advanced Organic Chemistry, 5 a edición, por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos de agentes de acoplamiento incluyen ?,?' -carbonildiimidazol ("CDI"), ?,?' -diciclohexil-carbodiimida ("DCC"), trifenilfosfina con dietilazodicarboxi-lato, cloruro de bis (2-oxo-3-oxazolidinil) fosfínico ("BOP-Cl"), P0C13, Ti(Cl), e hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopro-pil) -3-etilcarbodiimida ("EDAC") . La frase "catalizador ácido" significa cualquier ácido prótico o de Lewis que se utiliza convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, un nitrilo, éster carboxílico, amida carboxílica, haluro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico con un alcohol o una amina para proporcionar un éster carboxílico o una amida carboxílica, respectivamente. Los catalizadores ácidos se describen en Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations , por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el texto Advanced Organic Chemistry, 5a edición, por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos incluyen cloruro de hidrógeno anhidro, ácido clorhídrico, bromuro de hidrógeno en ácido acético, cloruro de zinc, tetracloruro de titanio, ácido acético, ácido trifluoroacético, fenol, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, sulfato de magnesio, resina Amberlyst-15, gel de sílice y similares. Debería apreciarse que un nitrilo se puede poner en contacto con un alcohol o una amina en presencia de un catalizador ácido, y el imidato o la amidina intermedio resultante, respectivamente, se puede poner en contacto con agua para proporcionar el éster carboxílico o la amida carboxílica, respectivamente. La frase "catalizador base" significa cualquier base que se utilice convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, éster carboxílico, amida carboxílica, haluro de ácido carboxílico o anhídrido de ácido carboxílico con un alcohol o una amina para proporcionar un éster carboxílico o una amida carboxílica, respectivamente. Los catalizadores bases se describen en Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc, Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) por iley-Interscience; y el texto Advanced Organic Chemistry , 5a edición, por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos incluyen hidróxido de sodio, hidruro de sodio, tere.-butóxido de potasio, una amina orgánica terciaria, tetraisopropóxido de titanio, metóxido de sodio, acetato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, alúmina básica y similares. La frase "haluro de ácido" significa cualquier haluro de ácido carboxílico o haluro de ácido sulfónico que se utiliza convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, con un alcohol o una amina para proporcionar un éster carboxílico o una amida carboxílica, respec ivamente. Los haluros de ácido se describen en Reagents for Organic Synthesis , por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations , por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el texto Advanced Organic Chemistry , 5a edición, por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos incluyen cloruro de acetilo, cloruro de tifluorometanosulfo-nilo, bromuro de 2 , 2-dimetilacetilo, cloruro de para-tolueno-sulfonilo, cloruro de pentafluorobenzoílo y similares. La frase "anhídrido de ácido" significa cualquier anhídrido de ácido carboxílico o anhídrido de ácido sulfónico que se utiliza convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un ácido carboxílico, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables con un alcohol o una amina para proporcionar un éster carboxílico o una amida carboxílica, respectivamente. Los anhídridos de ácido se describen en Reagents for Organic Synthesis , por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock, VCH Pubiishers, Inc., Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) por Wiley- Interscience; y el texto Advanced Organic Chemistry, 5 a edición, por Jerry March, Wiley- Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos incluyen anhídrido acético, anhídrido trifluoroacético, anhídrido de ácido trifluorometanosulfónico, anhídrido pentafluoro-benzoico, anhídridos mixtos tal como trifluoro-acetiloxicarbonilmetilo y similares. El término "haluro" incluye fluoruro, cloruro, bromuro y yoduro. La frase "catalizador de acoplamiento" significa cualquier catalizador de metal, preferiblemente un catalizador de. metal de transición, que se utiliza convencionalmente para catalizar el acoplamiento de un haluro de arilo, trifluorometanosulfonato de arilo, haluro de heteroarilo o trifluorometanosulfonato de heteroarilo, o derivados activados de los mismos, incluidos ácidos arilborónicos, ácidos heteroarilborónicos, aril-estannanos, heteroarilestannanos, haluros de aril -magnesio, haluros de heteroaril-magnesio, aril-litios o heteroaril-litios , con una alquina terminal para proporcionar una arilalquina o una heteroarilalquina . Los catalizadores de acoplamiento se describen en Reagents for Organic Synthesis , por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations , por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; las series Compendium of Organic Synthetic Methods (1989) por Wiley-Interscience; y el texto Advanced Organic Chemistry, 5a edición, por Jerry March, Wiley-Interscience, Nueva York (2001) . Ejemplos ilustrativos de catalizadores de acoplamiento incluyen tetrakis (trifenil-fosfina)paladio(O) , cloruro de paladio(II), acetato de paladio(II), cloruro de hierro(II), catalizadores de la reacción de Heck, catalizadores de la reacción de Suzuki, catalizadores de la reacción de Stille y similares. El grupo "S[0)0„2" significa S, S(=0) o S(=0)2. Los descriptores "l/6" y "??6" son sinónimos. La expresión "que comprende", que es sinónima a las expresiones "que incluye", "que contiene" o "caracterizado por" es inclusiva o de extremos abiertos y no excluye elementos adicionales no reseñados ni etapas del método a partir del alcance de la invención que se describe después de la expresión. La frase "consistente en" es cerrada y excluye cualquier elemento, etapa o ingrediente no especificado en la descripción de la invención que sigue a la frase. La frase "que consiste esencialmente en" limita el alcance de la invención que sigue a los elementos, etapas o ingredientes especificados, y a los elementos, etapas o ingredientes adicionales que no afectan materialmente a las características básicas y nuevas de la invención. El término "paciente" significa un mamífero. Pacientes preferidos incluyen seres humanos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas. El término "animal" significa un mamífero. Animales preferidos incluyen seres humanos, ratas, ratones, cobayas, conejos, monos, gatos, perros, vacas, caballos, cerdos y ovejas . Las frases "cantidad terapéuticamente eficaz" y "cantidad eficaz" son sinónimas a menos que se indique de otro modo, y significan una cantidad de un compuesto de la presente invención que es suficiente para mejorar el estado, enfermedad o trastorno que está siendo tratado. La determinación de una cantidad terapéuticamente eficaz, así como de otros factores relacionados con la administración eficaz de un compuesto de la presente invención a un paciente que necesita tratamiento, incluidas formas de dosificación, vías de administración y frecuencia de dosificación, pueden depender de las particularidades del estado con el que se tope, incluido el paciente y el estado que esté siendo tratado, la gravedad del estado en un paciente particular, el compuesto particular que está siendo empleado, la vía particular de administración que está siendo empleada, la frecuencia de dosificación y la formulación particular que está siendo empleada: -La- determinación d& un régimen de tratamiento terapéuticamente -eficaz para un paciente está dentro del nivel de un experto ordinario en- la técnica médica o -veterinaria-. En el-uso-clínico, -¦una -cantidad eficaz puede ser la cantidad que es la- recomendada por. la --Administración de Alimentos y Fármacos de Estados .Unidos, o una agencia extranjera equivalente. La frase "mezclado" o . "en mezcla" significa que -los ingredientes, así mezclados, comprenden una mezcla heterogénea u homogénea. Se prefiere una .mezcla homogénea. Las frases "preparación farmacéutica" y "preparación" son sinónimas a menos que se indique de otro modo, e incluyen la formulación del compuesto activo con un material encapsu-lante en calidad de vehículo que proporciona una cápsula en la que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que, así, está asociado con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Preparaciones farmacéuticas se describen plenamente en lo que sigue.
La frase "cantidad eficaz anticancerígena" significa una cantidad del compuesto de la invención, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, suficiente para inhibir, detener o provocar la regresión del cáncer que está siendo tratado en un paciente o población de pacientes particular. Por ejemplo, en seres humanos u otros mamíferos, una cantidad eficaz anticancerígena se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o disposición clínica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración de-Atiment'os-? -Fármacos -de '¾os ¾s¾adós Wida&-^^una^-agerici extranjera equivalente, ¾>ar r- eli ·¦ cáncer'-párticñilar y 7 los pacientes que están siendo tratados. -·" - "La frase--""cantidad inhibidora de- MP-3r3'!--¾ignifica -una cantidad de compuesto de l" invención io-!de"-"un de sus sales farmacéuticamente- aceptables - suficiente- para - inhibir- una metaloproteinasa-13 de la matriz de la -enzima que -incluye una de sus formas truncadas,- incluido=un dominio ¡catalítico de -l misma, en un animal o población animal- particular. Por ejemplo, en un ser humano ~u- otro mamífero,— una1 cantidad inhibidora de MMP-13 se puede determinar experimentalmente en un laboratorio o disposición clínica, o puede ser la cantidad requerida por las directrices de la Administración - de Alimentos y Fármacos de los Estados Unidos o - un agencia-extranjera equivalente para la' enzima MMP-13 particula -y el paciente que está siendo tratado. Debería apreciarse que las metaloproteinasas de la matriz incluyen las siguientes enzimas: MMP-1, también conocida como colagenasa intersticial o colagenasa-l o colagenasa de tipo fibroblasto; MMP-2, también conocida como gelatinasa A o colagenasa tipo IV de 72 kDa,- MMP-3, también conocida como, estromelisina o estromeli- sina-1; MMP-7, también conocida como matrilisina o PUMP-1; MMP-8, también conocida como colagenasa-2 , colagenasa de neutrófilos o colagenasa de tipo polimorfonu- ¦ -.clearrftipo PMN" ; .. :> a~ >..r<wr,w¡'n.-> >r, ? ?··/< ..···,.<,.·,··,·, MMP-9, también conocida como gelatinasa B o colagenasa tipo IV de 92 kDa,- MMP-lO, también conocida como estromelisina-2 ; MMP-ll, también conocida como estromelinasa-3 ,- MMP-12, también conocida como metaloelastasa; MMP-13, también conocida como colagenasa-3 ; MMP-14, también conocida como ("MT") 1-MMP o MT1-MMP de tipo membrana; MMP-15, también conocida como MT2-MMP; MP-16, también conocida como MT3-MMP; MMP-17, también conocida como MT4- MP; MMP-18; y MMP-19. Se conocen otras MMPs, incluida M P-26, que también se conoce como matrilisina-2. Un aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es un inhibidor selectivo de la enzima MMP-13. Un inhibidor selectivo de MMP-13, tal como se utiliza en la presente invención, es un compuesto que es >. 5 veces más potente in vitro frente a MMP-13 que frente a al menos otra enzima metaloproteinasa de la matriz tal como, por ejemplo, MMP-l, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-8, MMP-9 o MMP-14, o frente a alfa-convertasa del factor de necrosis de tumores ("TACE") . Un aspecto preferido de la presente invención es un compuesto que es un inhibidor selectivo de MMP-13 frente a MMP-l.
Otro aspecto de :la'presente invención' esoinvvGompuesto 'de fórmula I, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables, que es un inhibidor selectivo de MMP-13 frente a otras 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP, o frente a TACE y otras 1, 2, 3, 4, 5, 6 ó 7 enzimas MMP. Otro aspecto de la presente invención es un compuesto de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, que es 10 veces, > 20 veces, >. 50 veces, . 100 veces o .> 1000 veces más potente frente a MMP-13 que frente al menos una de cualquier otra enzima MMP o TACE. Debería apreciarse que la determinación de formas de dosificación, cantidades de dosificación y vías de administración adecuadas está dentro del nivel de conocimiento ordinario en la técnica farmacéutica y médica, y se describe a continuación. El término "CIS0" significa la concentración de compuesto de ensayo requerida para inhibir la actividad de una diana biológica, tal como un receptor o enzima, en un 50%. La frase "dominio catalítico" significa el dominio que contiene un catión zinc catalítico de la enzima MMP, en donde la enzima MMP contiene 2 o más dominios. Un dominio catalítico incluye formas truncadas del mismo que conservan al menos algo de la actividad catalítica de MMP-13 o MMP--13CD. Por ejemplo, se ha reseñado que las colagenasas, de las que MMP-13 es un miembro, contienen un dominio de péptido señal, un dominio de propéptido, un dominio catalítico y un dominio similar a hemopexina (Ye Qi-Zhuang, Hupe D. , Johnson L . , Current Medicinalrghemisfcry W96 3-:-· 07-4.1-8)-. ·. ··.-;- ¦ :;i ·. La frase "un método para inhibir MP-,13" incluye métodos para inhibir MMP-13 de longitud completa,: formas truncadas- de la misma que conservan-una-actividad catalítica, -incluidas-formas que contienen el dominio catalítico- de -MMP-13, así como el dominio catalítico de MMP-13 sola -y formas truncadas del dominio catalítico de MMP-13 que conservan al menos una cierta actividad catalítica.. Debería apreciarse que- se ha demostrado previamente (Ye Qi-Zhuang, et al., 1996, supra) que una actividad inhibidora frente a un dominio catalítico de una MMP es predictiva de la actividad inhibidora frente a la respectiva enzima de longitud completa. Los compuestos a utilizar en la presente invención pueden existir en formas no solvatadas, así como en formas solvatadas incluidas formas hidratadas. En general, las formas solvatadas incluidas formas hidratadas, son equivalentes a formas no solvatadas y pretenden estar abarcadas dentro del alcance de la presente invención. Algunos de los compuestos de la invención pueden tener uno o más centros quirales y como tales pueden existir en calidad de enantiómeros individuales y mezclas. Esta invención contempla todas las mezclas racémicas, enantiómeros puros, así como isómeros geométricos y posicionales . Los compuestos de las fórmulas I y II son capaces de formar adicionalmente tanto sales farmacéuticamente aceptables, incluidas pero no limitadas a sales por adición de ácidos y/o sales de bases, solv-atos y N-óxidos de un compuesto de las fórmulas I y II. Esta invención proporciona también formulaciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de las fórmulas I y II junto- - con un vehículo, diluyente o excipiente para el mismo farmacéuticamente aceptable. Todas estas formas se pueden utilizar en el método de la presente invención . Sales por adición de ácidos farmacéu icamente aceptables de los compuestos de las fórmulas I y II incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos tales como clorhídrico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, bromhídrico, yodhídrico, fosforoso y similares, así como las sales derivadas de ácidos orgánicos tales como ácidos monocarboxílicos y dicarboxxlicos alifáticos, ácidos alcanoicos fenil-sustituidos , ácidos hidroxi-alcanoicos, ácidos alcanodioicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos alifáticos y aromáticos, etc. Sales de este tipo incluyen, así, sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógenofosfato, dihidróge-nofosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, yoduro, acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, succinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitro-benzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosul-fonato y similares. También se contemplan las sales de aminoácidos tales como arginato, gluconato, galactouronato, y similares; véase, por ejemplo, Berge et al., "Pharmaceuti-cal- Salts" , J . 0f--P ama euicaL ¾ciBnce-,rLO977,· ¾6 t l--l - ·.-.= Las sales por adición- -de -ácidos de: los -compuestos " de carácter básico se preparan poniendo en contacto la forma de base libre con-una cantidad-suficiente -del ácido deseado para producir la; sal de una manera-:convencic<iial.. "La forma de--base libre se puede regenerar poniendo en.contacto, la forma_de sal con una base y aislando la -base libre de la manera convencional. Las formas de base libre difieren de- sus respectivas formas salinas de alguna manera en determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares pero, por lo demás, las sales son equivalentes a sus respectivas bases libres para los fines de la presente invención.
Sales por adición de bases farmacéuticamente aceptables (por ejemplo cuando están presentes grupos ácido carboxílico) se forman con metales o aminas tales como hidróxidos de metales alcalinos y alcalinotérreos , o de aminas orgánicas. Ejemplos de metales utilizados como cationes son sodio, potasio, magnesio, calcio y similares. Ejemplos de aminas adecuados son ?,?' -dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, N-metilglucamina y procaína,- véase, por ejemplo, Berge et al., supra. Las sales por adición de bases de compuestos de carácter ácido se preparan poniendo en contacto la forma ácido libre con una cantidad suficiente de la base deseada para producir la sal de una manera convencional. La forma de ácido libre se puede regenerar poniendo en contacto la forma de sal con un ácido y aislando el ácido libre de una manera convencional.
Las formas de ácido libre difieren en sus respectivas formas de sal en cierta medida en determinadas propiedades físicas tales como la solubilidad en disolventes polares pero, por lo demás, las sales son equivalentes a sus respectivos ácidos libres para los fines de la presente invención. Los compuestos de la presente invención se pueden formular y administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales , incluidas la administración parenteral, oral, transdermal y rectal. Todo lo que se requiere es que un inhibidor de MMP se administre a un mamífero que padece una enfermedad en una cantidad eficaz, que es la cantidad requerida para provocar una mejora en la enfermedad y/o en los síntomas asociados con tal enfermedad. Se reconocerá por los expertos en la técnica que las formas de dosificación proporcionadas en esta memoria pueden comprender, en calidad de componente activo, un compuesto de fórmula I o una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable o solvato de un compuesto de fórmula I, mezclado con cualquier excipiente, diluyente o vehículo convencional.
Un compuesto de fórmula I o una de sus sales farmacéuticamente aceptables se puede preparar por cualquier experto ordinario en la técnica de la Química Orgánica mediante procedimientos encontrados en la bibliografía química, tal como, por ejemplo, Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations, por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc . , Nueva York-,-=198 r las sexx&s-Compendiumirf Orlame Syntheñc Methods (1989) por Wiley-Iñtér'sci'ence;-'"él "texto Advanced Orgánic Chemistr , 5a edición, ' por Jerry arc , Wiley-Interscience,- Nueva York (2001); o el Handbook of Heterocydic Chemistry , por Alan R. atritzky, Pergamon Press Ltd., Londres, (1985), por nombrar unos pocos. Alternativamente, un experto puede encontrar métodos útiles para preparar los compüestos de la invención en la bibliografía química investigando bases de datos ampliamente disponibles tales como, por ejemplo, los disponibles de Chemical Abstracts Service, Columbus, Ohio, o MDL Information Systems GmbH (antigua Beilstein Information Systems GmbH) , Frankfurt, Alemania. Preparaciones de los compuestos de la presente invención pueden utilizar materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores que se pueden adquirir de fuentes comerciales, o se pueden preparar fácilmente adaptando procedimientos en las re erencias o fuentes anteriormente citadas . Fuentes comerciales de materiales de partida, reactivos, disolventes y catalizadores útiles para preparar compuestos de la invención incluyen, por ejemplo, The Aldrich Chemical Company , y otras filiales de Sigma-Aldrich Corporation, St. Louis, Missouri, BACHEM, BACHEM A.G. , Suiza, o Lancaster Synthesis Ltd., Reino Unido. Reagents for Organic Synthesis, por Fieser y Fieser, John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, 2000; Comprehensive Organic Transformations , por Richard C. Larock, VCH Publishers, Inc., Nueva York, 1989; las series- Compendium .of Organic Synthe ic. Methodí-¿.(19-890: -por Wiley-Interscience; el texto Advanced Organic Chemistry, 5a edición, por Jerry Marc , Wiley-Interscience, Nueva York (2001); y el Handbook of Heterocyclic Chemistry , por Alan R. Ka-tritzky, Pergamon Press Ltd., Londres, (1985), se incorporan con ello como referencia. Los compuestos de la invención se preparan por métodos bien conocidos por los expertos en la técnica de la Química Orgánica. Los compuestos de fórmula I se preparan utilizando materiales de partida comercialmente disponibles o reaccionantes que se prepararn fácilmente mediante técnicas de síntesis orgánica convencionales. Una síntesis típica de los compuestos de la invención de la fórmula I se muestra en el Esquema 1 que figura a continuación. La primera etapa en el Esquema 1 comprende hacer reaccionar un antranilato sustituido (R2) de fórmula (A) con isocianato de N-clorosulfonilo (CSI) , seguido de un ácido de Lewis apropiado tal como tricloruro de aluminio, de la manera descrita por Girared Y et al., (J. Chem. Soc. Perkins 1 , 1979: 1043-1047). El carboxilato de l , 2 , -benzotiadiazona (B) resultante se puede entonces alquilar en la posición 3 para dar el compuesto (C) (por ejemplo por reacción con un agente alquilante común tal como un haluro de alquilo, generalmente en presencia de una base tal como trietilamina o piridina) . La hidrólisis simple del éster bajo condiciones convencionales (por ejemplo condiciones alcalinas) proporciona el ácido carboxílico (D) . A continuación, este ácido se---puede hacer reaccionar adicio-nalmente con alcoholes o aminas para proporcionar el éster o la amida carboxílica (E) deseado utilizando condiciones de acoplamiento, convencionales-conocidas- por los expertos en la técnica. (tal -como ia .-activación con 1,, 3-dicicl-ohexilcarbQdii-mida (DCC) , la formación in situ de haluro de ácido, la activación con 1 , 1-carbonildiimidazol (CDI) , etc.). Los compuestos de la invención se pueden aislar y purificar por métodos convencionales tales como cristalización (en disolventes tales como alcoholes, esteres alquílicos, haloalcanos, alcanos) y cromatografía sobre soportes sólidos tales como gel de sílice (eluyendo con disolvente tales como diclorome-tano, acetato de etilo, metanol) . Compuestos ópticamente activos se pueden aislar por métodos convencionales, por ejemplo cristalización fraccionada, síntesis quiral y resolución clásica.
En el Esquema 2 se da una síntesis alternativa de las benzotiadiazinas de la invención. En este caso, un antranila-to sustituido (R2) de la fórmula (A) se hace reaccionar con ácido clorosulfónico en exceso para dar el cloruro de sulfonilo ¦--(i') ~= Este- cloruro ¦de = suMonil-?· se.:>-¾3mvi«r.t6.. fácilmente en la correspondiente sulfonamida {G) por reacción con hidróxido de amonio saturado o amoníaco líquido. La reacción de esta ¦ sulfonami-da co urea- (o un · sintón- C=0 similar tal como fosgeno o trifosgeno) proporciona el sistema de anillo de 1, 1, 3-trioxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1/2,4] -tiadiazina deseado (B) que se puede elaborar adicionalmente para dar los compuestos de la presente invención según se demuestra en el Esquema 1. ¦ " ¦ " ' · Esquema 2 " Ácido clorosulfónico Durante la síntesis de alguno de los compuestos de la invención, puede ser deseable proteger grupos funcionales reactivos tales como grupos hidroxi, amino y carboxílieos, con el f-in de evitar reacciones laterales indeseadas . El uso de grupos protectores en la Química Orgánica de Síntesis está bien establecido y se describe; en su totalidad por Greene y uts en "Protecting Groups in Organic Synt esis" (John Wiley & Son Press, 3a_-,ed.J . -Ejemplos.jáe. grupos.^p o ectores -derramino comunes incluyen grupos acilo.- ales como. formilo -y acetilo, y grupos arilalquilo tal como bencilo. Grupos protectores de hidroxi típicos incluyen grupos formadores de éter tales como metilo y etilo, y grupos acilo tales como acetilo y tere. - -butoxicarbonilo (tBOC) . Los ácidos - carboxxlicos están generalmente protegidos en forma de esteres, por ejemplo 2, 2 , 2-tricloroetilo y bencilo. Estos grupos protectores se escinden fácilmente por métodos convencionales cuando se desea . Sulfóxidos y sulfonas de fórmula I, en donde n es 1 ó 2, se preparan mediante la oxidación de los sulfuros correspondientes con uno o dos equivalentes de un agente oxidante tal como ácido peracético o ácido meta-cloroperbenzoico . Los siguientes ejemplos detallados ilustran adicional-mente la síntesis de compuestos de la fórmula I de la invención típicos. En los ejemplos, en los casos en los que el compuesto del ejemplo está caracterizado por análisis elemental de, para fines ilustrativos, carbono, hidrógeno y nitrógeno, el término "C,H,N" significa que los porcentajes encontrados de carbono, hidrógeno y nitrógeno estaban dentro de ±0,4% de sus respectivos valores teóricos para la fórmula molecular descrita. Los ejemplos son solamente represéntate-vos y no se han de considerar.Gomo limitantes de la invención en ningún aspecto . Todas, las referencias citadas..:,en esta: memoria - -se incorporan como referencia. -·-·--·- n- -3—· *"¦ -—-- · ; - · EJEMPLO 1 Síntesis de éster bencílico de ácido 2-bencil-4-aietil-l/l,3- - trioxo-1/ 2 , 3 , 4 -tetrah.idro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carbo-xílico Etapa 1: Síntesis de éster metílico de ácido 4-ntetil-l, 1, 3- - trioxo -1,2,3,4- tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 --carboxílico 4-metilaminobenzoato de metilo (4,96 g, 30 mmol) se disolvió en 20 mi de nitrometano y esta solución se añadió gota a gota a una solución de 3,13 mi de isocianato N-cloro-sulfonilo en 5 mi de nitrometano a 0°C. La solución resultante se agitó durante 15 minutos y luego se añadieron 5,2 g (39 mmol) de tricloruro de aluminio sólido. La mezcla resultante se calentó a reflujo durante 1 hora. La mezcla de reacción se concentró hasta sequedad en vacio y el residuo se diluyó añadiendo cuidadosamente 30 mi - de hielo/agua. El sólido amarillento resultante se recogió por filtración y se recristalizó en 30 mi de acetato de etilo para dar 3,95 g (49%) del compuesto del enunciado en forma de un polvo blancuzco . 1H-RMN - <'CDC1 ) d -8 ,47 -.· ÍS,' 1?) r- 8 , 22- ?, J-sLH) , ÷ , 24. (d, -2H) T 3,89 (S, 3H) y 3,46 (s, 3H) ppm. MS : M+ + 1 = 271,1 Da Etapa 2 : Síntesis de áster metílico de ácido 2-bencil-4-- eti1-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-li8-benzo [1, 2 , 4] tiadia-zina-7 -carboxílico Ester metílico de ácido 4-metil-l , 1 , 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4--tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico (1,00 g, 3,7 mmol) se mezcló con bromuro de bencilo (0,66 mí, 5,6 mmol) en 25 mi de acetonitrilo que contenía 0,83 mi (5,6 mmol) de 1 , 8-diazabiciclo [5. .0] undec-7 -eno . La mezcla de reacción se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente . La mezcla se concentró hasta 5 mi por evaporación de disolventes en vacío y el aceite se repartió entre 25 mi de HCl 1 M y 25 mi de acetato de etilo. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para dar el producto en forma de un sólido blancuzco. El sólido blanco se trituró 3 veces con porciones de 25 mi de hexanos para dar 0,98 g (73%) del compuesto del enunciado. 1H-RMN (CDC13) ·. d 8,58 (s, 1H) , 8,30 (d, 1H) , 7,44 (d, 2H) , 7,27 (m, 4H) , 5,07 (s, 2H) , 3,96 (s, 3H) y 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. (C^H^N^S C,H,N. MS: M+ + 1 = 361,0 Da Etapa 3: Síntesis de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo--1,2,3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carboxílico Ester metílico de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo- -1,2, 3 r4-tetrahidro-l/6-benzo--^ (0,87 g, 2,4 mmol) se mezcló con 3 mi de1 NaOH 1 M en 25 mi de metanol . La mezcla de reacción se agitó durante 60 horas" y luego se' concentró hasta sequedad efr'a t'o vacío". El residuo se repartió entre 20 mi de agua" y 3:0 mi- de di-clorometano . La capa acuosa se acidificó con HGl concentrado, y la suspensión resultante se recogió por filtración y se secó sobre el filtro de vacío para dar 0,60 g (73%) -del compuesto del enunciado en forma de un sólido blancuzco ."' ¾-RMN (CDCl3),:'! 'ó 8,67 (s, 1H) , 8/37 (d, 1?) , 7;'4& d, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 5,08 (s, 2H) y 3,56 (s, 3H) ppm. MS : M+ + 1 = 347,1 Da Etapa 4: Síntesis de éster bencílico de ácido 2-bencil-4--metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4- tetrahidro-l/G-benzo [1,2,4] tia-diazina-7 -carboxílico Ácido 2-bencil-4-metil-l, 1 , 3 -trioxo-1 , 2 , 3 , 4-tetrahi-dro-l/6-benzo [1, 2, 4] tiadiazina- 7 -carboxílico (0,25 g, 0,7 mmol) se suspendió en 20 mi de diclorometano . A la suspensión se añadió cloruro de oxalilo (0,076 mi, 0,87 mmol), seguido de 2 gotas de DMF. La mezcla efervescente resultante se agitó durante 3 horas. La solución transparente resultante se concentró luego hasta sequedad para dar un aceite. Al aceite se añadió alcohol bencílico (0,082 mi, 0,79 mmol) y la mezcla se disolvió en 5 mi de piridina. Se añadieron 40 mi de agua, y la mezcla lechosa resultante se agitó durante 2 horas. La suspensión se filtró y la torta de filtración sólida se cromatografió sobre sílice (eluyendo con acetato de etilo al 30% en hexanos.) -para dar .el -/compuesto del enunciado en forma de un sólida .blanco^.-- jH-R N {-CDC13-)-:. d -ß,-59 (e, 1H) , 8,33 (d,-lH), 7,36 (m, .8H).,-5,39 (s, 2H) , 5,07: (s, 2H) y 3,53 (s, 3H) ppm. Anal..- (C^H^N^Sa) .-.G,H, W. MS.: M\ +. I = 437,1 Da * · - ._..· ;r.. v~ ¦ ·:·· ? ·,; .
EJEMPLO 2 Síntesis de bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1^ 3 -- trioxo-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-lí6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carbo-xílico Ácido 2-bencil-4-metil-l, 1 , 3 -trioxo-1, 2,3, -tetrahi-dro-l/s-benzo [1, 2, 4] tiadiazina-7-carboxílico (0,20 g, 0,6mmol del Ejemplo 1, etapa 3) se suspendió en 20 mi de diclorometano. Se añadió cloruro de oxalilo (0,06 mi, 0,7 mmol) , seguido de 2 gotas de DMF. La mezcla efervescente resultante se agitó durante 3 horas. La solución transparente resultante se concentró luego hasta sequedad. El residuo se redisolvió en 15 mi de diclorometano y se añadieron 0,063 mi de bencilamina (0,6 mmol), seguido de 0,16 mi (1,2 mmol) de trietilamina . Esta mezcla se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente y luego se repartió entre HCl 1 M y diclorometano. La capa orgánica se separó, se secó (sulfato de magnesio) y se concentró para dar un sólido blancuzco. La cromatografía del sólido blancuzco sobre gel de sílice dio 0,14 g del compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco. 1H-R N (CDC13) : d 8,23 (s, 1H) , 8,17 (d, 1H) , 7,35 (m, 11H) , 6,47 (s ancho,--iH).,- 5,05.·,·{ß¾?2¾„ 4 65. -44, : -2H)wjy .:3?52 (.&,-· 3-¾~ppm=. Anal. (C^H^NJC^SÍ-O 25H20) C,ii,N-. MS : -M+ + 1 = 436,1· Da - -— · --- - -EJEMPLO -3 - - -.-,r.- -. -- ----- Síntesis de (piridin-4-ilmetil) -amida-.--de ácido 2-bencil-- -meti1-1, 1, 3 -trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2/4] tia-diazina-7 -carboxílico 1 . ..,·.- ^ Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2 , 'excepto que la bencilamina fue sustituida por 4- (aminometil) -piridina, para proporcionar el compuesto del enunciado. ^-R N (CDC13) : d 8,59-(d, 2H) , 8,29 \s, 1?) , '8,21 (d/ 1H) , 7.42 (d, 2H) , 7,30 (m, 6H) , 5,06 (s, 2H) , 4,67 (d, 2H} y 3 , 54 (s, 3H) ppm. Anal. 0,5C4HeO2) C,H,N. MS : M+ + 1 = 437,1 Da EJEMPLO 4 Síntesis de (lH-indol-5-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil--4-meti1-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-IIs-benzo [1,2,43 tia-diazina-7 -carboxílico Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, excepto que la bencilamina fue sustituida por "5- (metilamino) -indol, para proporcionar el compuesto del enunciado. ^-RM (CDC13) : d 9.43 (s ancho, 1H) , 8,45 (s, 1H) , 8,18 (m, 2H) , 7,52 (s, 1H) , 7,19 (m, 9H) , 6,37 (s, 1H) , 4,94 (s, 2H) , 4,60 (d, 2H) y 3,41 (s, 3H) ppm. Anal. (C^H^O^ · 0 , 33H20) C,H,N. MS : M+ + 1 = 475,2 Da . ·-:...
EJEMPLO 5 Síntesis de 4-metoxi-bencilamidai de ácido.2-bencAl-4--metil--1, 1, 3-trioxo-l,2 , 3, 4-tetrahidro-lZ6-J->enzoil, 2,T 3 tiadiazina- -7 -carboxílico Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, ¾xcepto qu'e la bencilamina fue sustituida por 4-metoxi-bencilamina, para proporcionar el compuesto del enunciado ::" ^-H-RM (CDC13) : d 8,21 (s, 1H) , 8,14 (d, 1H) , 7,40 id, 2H), -7,27 (m, 6H) , 6,89 (d, 2H) , 6,50 (s ancho, 1H) , 5,04 (s, 2H), 4,57 (d, 2H) , 3,80 (s, 3H) y 3,51 (e, 3H) ppm. Anal. C,H,N. MS : M+ + 1 = 466,2 Da EJEMPLO 6 Síntesis de 4- (2-terc. -butilsulfamoil-etil) -bencilamida de ácido 2 -bencil-4-metil-l, 1, 3 - trioxo-1, 2 , 3 , 4- tetrah.idro-1/6--benzo [1,2,4] iadiazina-7 -carboxílico Se siguió el procedimiento del Ejemplo 2, excepto que la bencilamina fue sustituida por t-butilamida de ácido 2-(4--aminometil-fenil) -etanosulf nico, para proporcionar el compuesto del enunciado. 1H- M (CDC13) : d 8,20 (m, 2H) , 7,30 (m, 12H) , 5,05 (s, 2H) , 4,60 (d, 2H) , 4,30 (t, 2H) , 4,07 (t, 2H) , 3,24 (s, 3H) y 1,35 (s, 9H) ppm. Anal. (C2SH34N4O6S2-0,75C4H10O-0,2CH2Cl2) C,H,N. MS : + + 1 = 598,1 Da ¦ - · EJEMPLO 7 · - .:¦> r:iu:,;^^i.^ &- Síntesis de (lH-indol-2-ilmetil) ) -amida de ácido 2-ben-ci1-4-meti1-1, 1,3-1rioxo-1, 2y3v4-tetrahidro- /6--benzo [1,2,4]-tiadiazina-7 -carboxílico Se siguió el procedimiento del Ejemplo" 2, excepto que la bencilamina fue sustituida por C-indol-2-ü--metilamina, para proporcionar el compuesto del enunciado.' ^-RMN (CDC13) : d 8,95 (e, 1H) , 8,25 (s, 1H) , 8,09 (d, 1H) , 7,54 "(d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,24 (m, 6H) , 7,07 (t, 1H) , 6,95 (t, 1H) , 6,38 (s, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,70 (d, 2H) y 3,48 (s, 3H) ppm. Anal. (?^?^ ,?^-?,d?,?^?-?,d?^?) C,H,N. MS : M+ + 1 = 475,1 Da EJEMPLO 8 Síntesis de 4- (2-sulfamoil-etil) -bencilamida de ácido 2-ben-cil-4-meti1-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] -tiadiazina-7 -carboxílico 4- (2-rerc. -butilsulfamoil-etil) -bencilamida de ácido 2- -bencil-4-metil-l , 1 , 3- 1rioxo- 1 ,2,3, 4- tetrahidro-??6-benzo-[1, 2 , 4] tiadiazina-7-carboxilico (0,11 g, Ejemplo 6) se disolvió en 5 mi de ácido trifluoroacético a la temperatura ambiente. Esta solución se agitó durante 1 hora, se concentró en vacío y se enfrió bruscamente con agua. La mezcla se extrajo con acetato de etilo. Los extractos en acetato de etilo se secaron (sulfato de magnesio) , filtraron y concentraron para dar una espuma blanca. Se trituraron con dietil-éter. -para · da -3el compuesto del enunciado :en forma de un sólido gris^H-RMN (CDC13) : d 8,20 (m, 2H) , 7,28 -<m,-.12H), 5,05 (s, 2H) , 4,64 (d, 2H) , 4,29 (t, 2H) , 4,06 .(t, 2H) , 3,23 (s, 3H) - y -3, 07 --.(s -ancho ,;:-2H)--ppm. Anal. . ·.· · (C2SH25N4OeS2-0, 5C4H10O-l,-0H2O) -C,H,N. MS ; M+ - 1-= 543,0 Da - EJEMPLO 9 Síntesis de bencilamida del ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil ) - 4 -metil-1, 1,3- trioxo-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro-l/6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazina-7 -carboxilico Etapa 1: Síntesis de éster metílico de ácido 2- (4-metanosul-fonil-bencil) -4-metil-l, 1, 3 -trioxo-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-lX6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carboxilico Se siguió el procedimiento del Ejemplo 1, etapa 2, excepto que el bromuro de bencilo fue sustituido con cloruro de 4-metanosulfonil-bencilo, para proporcionar el compuesto del enunciado. ¾- MN (CDC13) : d 8,58 (s, 1H) , 8,34 (dd, 1H) , 7,89 (d, 2H) , 7,64 (d, 2H) , 7,32 (d, 1H) , 5,12 (s, 2H) , 3,97 (s, 3H) , 3,56 (s, 3H) y 3,02 (s, 3H) ppm. MS : M+ + 1 = 439,0 Da Etapa 2: Síntesis de ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -4-meti1 -1, 1, 3 - trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1?6-benzo [1,2,4] tiadi -zina-7 -carboxilico Éster metílico de ácido 2 - (4-metanosulfonil-bencil) -4-meti1-1 , 1 , 3 -trioxo-1, 2 ,-3., 4-fcetrahidro-1?-f-beazo{-1 ,.2 , 4J-.fciadia-zina-7-carboxílieo se hidrolizó de · acuerdo con..-el - método descrito en el Ejemplo 1, -etapa 3., para dar el compuesto del enunciado. ?-1¾? - (CDC13) :--d 8 , 49 (s--ancho_, -lH)-, 8;26 (d, 1H), 7,82 (d, 2H) , 7,51 (d, 2H) , 7,44 (d, III), 5,-29 (a, 2H) , 3¿56 (s, 3H) y 3,02 (s,- 3H) ppm. MS: + -.1 = 423,0. Da Etapa 3: Síntesis de bencilamida del ácido 2 -(4-metanosulfo-nil-bencil) -4-metil-l, 1, 3 - trioxo-1, 2, 3 , -tetrahidro-lX6-ben-zo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico Ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -4-metil-l, 1, 3-tri-oxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-l\6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carbox£-lico se acopló con bencilamina de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, para dar el compuesto del enunciado. 1H-R (CDC13) : d 8,19 (s, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 7,74 (d, 2H) , 7,45 (d, 2H) , 7,34 (m, 6H) , 6,67 (s ancho, 1H) , 4,62 (t, 2H) , 3,76 (s ancho, 2H) , 3,22 (e, 2H) y 2,98 (s, 3H) ppm. Anal. (C24H23N3O6S2-0,5C4HaoO-0, 66H20) C,H,N. MS : M+ + 1 = 514,1 Da EJEMPLO 10 Síntesis de éster tere, -butílico del ácido 4- (7-bencilcarba-moil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-3, 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tia-diazin-2-ilmetil) -benzoico Se siguió el procedimiento del Ejemplo 9, excepto que en la etapa 2, cloruro de 4-metanosulfonil-bencilo fue sustituido con p-bromometilbenzoato de t-butilo, para proporcionar el compues.to iel enunciado ._¿H-RMN. tCDGljkJi.S 8b„23:- (a> 1H-)., 8>18: (dd, 1H) , 7,90 (d, 2H) , 7,-44 (d 2H) , 7„32 ím-, 6E) , fe, 53 (tf 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,65 (d, 2H) , 3,52 (s, 3H) ,y 1-, 54 (s, 9H) ppm. Anal. (C2eHS9N3OsSi) -C, H, N. MS : M+ + 1 = 536,2 Da EJEMPLO 1L Síntesis de ácido 4- (7 -bencilcarbamoil- -metil-1, L, 3-trioxo-3,4-dihidro-H-l/6-benzo[l,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoica Ester tere.--butílico del ácido '4 ;(7-béncilcarbamoil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-3, 4-dihidro-lH-lXe-benzo [1,2,4] tiadia'zin-2-ilmetil) -benzoico (0,81 g, Ejemplo 10) se disolvió en 4 mi de ácido trifluoroacético . Se agitó durante 1 hora, se concentró en vacío y el residuo se trituró con dietiléter para proporcionar el compuesto del enunciado (0,65 g, 90%) en forma de un sólido blanco. 1H-R (CDC13) : d 8,49 (s, 1H) , 8,27 (dd, 1H), 8,19 (t, 1H) , 7,92 (d, 2H) , 7,40 (d, 2H) , 7,28 (m, 6H) , 5,04 (e, 2H) , 4,58 (d, 2H) y 3,48 (e, 3H) ppm. Anal. ( ^K^O^^-O ,25QJliaO-0 ,66^0) C,H,N. MS: M+ + l = 480,1 Da EJEMPLO 12 Síntesis de éster tere, -butílico "del ácido 4- [7- (4-mefcoxi-benci1carbamoi1) -4 -meti1-1,1,3-trioxo-3,4-dihidro-1H-IIs-ben-zo[l,2,4] iadiazin-2-ilmetil] -benzoico Se siguió el procedimiento del Ejemplo 9, excepto que en la etapa .2 cloruro de 4Hmetanosaj3lfT3nil . encilct:ávte rsustitui--do con p-bromometilbenzoato de t-butilo; y en la etapa 3, bencil-amina fue sustituida con 4-metoxibencilamina, para proporcionar el compuesto del- - enunciado. ;H-RMN (CDC13) : ·. d 8,21 (s, 1H) , 8,17 (dd, 1H) , 7, -90 (d · 2H) , 7 , 43 ; .(d, 2H) , 7,27 (m, 3H) , 6,89 (d, 2H) , 6,48 (t, 1H) , 5,07 (s, 2H) , 4,57 (d, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,51 (s, 3H) y 1,54 (s, 9H) ppm. Anal. (C^H^N^CS C,H,N. MS: M+ + 1 =,.566,2 Da . EJEMPLO 13 - Síntesis de ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-1, 1, 3 - trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazin-2 -ilmetil] -benzoico . Se siguió el procedimiento del Ejemplo 11, excepto que éster tere. -butílico del ácido 4- (7-bencilcarba-moil-4-metil-1, 1, - trioxo-3 , 4-dihidro-lH-lX6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil) -benzoico (Ejemplo 10) fue sustituido con éster terc-butílico del ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4 -metil-1, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l\s-benzo [1, 2,4] tiadiazin-2-ilmetil] -benzoico (Ejemplo 12) , para proporcionar el compuesto del enunciado. ¾-RMN (CDC13) : d 8,45 (s, 1?) , 8,22 (m, 2?) , 7,89 (d, 2?) , 7,37 (d, 2?) , 7,23 (m, 3?) , 6,79 (d, 2?) , 5,00 (s, 2?) , 4,47 (d, 2?) , 3,71 (s, 3?) y 3,45 (s, 3?) ppm. Anal. (C^H^O-S^O, 33H20) C,H,N. MS : + + 1 = 510,1 Da ··.;:-;, ...··· , ·, >-EJEMPLO 14 .. ":÷·_ Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-carbamoil--bencil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l,2,3,4-l/s-benzo [1,2,4] tiadia-zina-7 - carboxí1ico Ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3--trioxo-3, 4-dihidro-lH-lX6-benzo [1,2,4] tiad'iazin-'2-ilmetil]'- -benzoico (0,1 g," Ejempló " 3*)'·' se mezcló en 10 mi de dicloro-metano con 0,03 mi de cloruro de oxalilo. La solución efervescente resultante se agitó durante 1 hora y luego se concentró en vacío. El residuo se disolvió en 10 mi ' de diclorometano y se añadió a una mezcla de 5 mi de hidróxido de amonio en 20 mi de dietiléter. Esta mezcla se agitó durante 1 hora y luego se concentró en vacío. El sólido resultante se lavó con agua para dar 0,04 g del compuesto del enunciado en forma de un sólido gris. 1H-R N (CDC13) : d 8,45 (s, 1H) , 8,25 (d, 1H) , 8,02 (t, 1H) , 7,72 (d, 2H) , 7,43 (d, 2H) , 7,25 {s, 3H) , 6,82 (d, 2H) , 5,03 (s, 2H) , 4,50 (d, 2H) , 3,74 (s, 3H) , 3,48 (s, 3H) y 2,56 (s ancho, 2H) ppm. Anal. (?^?-,?,?^-?^^?^?-?^d? ) C,H,N. MS : M* + 1 = 509,1 Da EJEMPLO 15 Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 2 - (4-metanosulfo-nil-bencil) -4-metil-l, 1, 3 - trioxo-1, 2,3,4-l/6-benzo [1,2,4] tia-diazina-7- carboxí1ico Se siguió el proceso del Ejemplo 9, excepto que en la etapa- 3' Seriei-lamina 'fue -«ueGituldaHCEa*-¾¾we*«wra£eiic-lamina, para proporcionar el- compues-to ¦del'-ienurxciado . ¾ 'RMN ¦ (CDC135 i d 8,17 (s ancho, 1H) , 8,"00 (d, 1H) , 7,77 (d, 2H) , 7,47 (d, 2H) , 7,37 (d, 1H) , 7,28 (m, -3H) ; 6,89 (d, .2H) , -6,47 -(t ancho, 1H) , 4,56 (m, 2H) , 4,36 (m, ,1H) , 4, 1-3- -(-m,~lH) -,- 3., 80 (s, 3H)., 3,24 (s, 3H) y . 3,01 · (s, 3H) ppm. - Anal. (C,5H25N3O7S2-0,5C4H10O-l,5H2O) C,H,N. S : M+ + 1 = 544,1 Da EJEMPLO 16 Síntesis de 4-fluoro-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil--1, 1, 3-trioxo-l,2,3, 4-lís-benzo [1,2, 4] tiadiazina-7-carboxílico Se siguió el proceso del Ejemplo 2, excepto que bencil-amina fue sustituida con 4-fluorobencilamina, para proporcionar el compuesto del enunciado. 1H-RM (CDC13) : d 8,21 (s, 1H) , 8,15 (dd, 1H) , 7,40 (d, 2H) , 7,29 (m, 6H) , 7,04 (t, 2H) , 6,57 (t, 1H) , 5,04 (s, 2H) , 4,60 (d, 2H) y 3,51 (s, 3H) ppm. Anal. (C^H^O^Fj C,H,N. MS -. M+ + 1 = 454,2 Da EJEMPLO 17 Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (4--nitro-bencil) -1, 1, 3 - trioxo-1, 2-, 3 , 4- etrahidro-l/ -benzo-[1,2,4] iadiazina-7-carboxílico Etapa 1: Síntesis de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , --tetrahidro-lX6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico Ésfcer -metílico 4-- tetrahidro-lX6-benzo [1,2, 4] tiadiazina-.-7-carboxílico .(10 ,? g, Ejemplo 1, etapa 1) se disolvió en 2-00 mi- de metanol con 75 mi -de NaOH 1 M. -Se agitó-!dur-ante--4 -horas. -y se- concen ró -en vacío para separar el metanol . · El residuo..-se_ ..acidificó, con HC1 concentrado, se filtró y se lavó.:.can agua-. · Se secó al aire en el filtro de vacío para dar 9 ;5 g del compuesto del enunciado en forma de un sólido canela. 1H-3¾MN (CDC13) : 6 8,04 (s, 1H) , 7,94 (dd, 1H) y 7,17 (d, 1H) ppm.. MS : M+ - 1 = 255,1 Da Etapa 2 : Síntesis de -metoxi-bencilamida de ácido 4-metil--1, 1, 3-trioxo-l,.2 , 3 , 4-tetrahidro-lX^-benzo [ , 2., 4] tia.diaz.ina--7-carboxílico c - -. - Ácido -me il -1, 1, 3- rioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidro-lX6--benzo[l,2,4] tiadiazina-7-carboxílico (2,5 g, etapa 1) se mezcló con 4-metoxibencilamina (1,32 g) y 1- idroxibenz.otria-zol en 50 mi de N, N-dimetilformamida . Se añadió hidrocloruro de 1- (3-dimetilaminopropil) -3 -etilcarbodiimida (1,87 g) y la mezcla se dejó agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas . La reacción se repartió entre HC1 1 M y acetato de etilo. La capa orgánica se extrajo con bicarbonato de sodio saturado. A continuación, la capa de bicarbonato se acidificó y filtró. El sólido blanco se lavó con dietiléter para dar el compuesto del enunciado (2,26 g) . 1H-R N (CDC13) : d 9,25 (t, 1H) , 8,35 (d, 1H) , 8,21 (dd, 1H) , 7,57 (d, 1H) , 7,22 (d, 2H) , 6,86 (dd, 2H), 4,39 (d, 2H) , 3,69 (s, 3H) , 3,42 (s, 3H) y 2, 47 -(s ancho';: 1H ·:.??pG? MS- - *~ -i-l¦-=. -76 ,' 'iDa:í~ - - . -=-·p czr.cc· Etapa 3: Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil--2- (4-nitro-ibencil) -l' r'1,3 Jtrioxo-1, 2·,-3, 4^tetrahidro-'lXs-benzo [1 , 2 , 4] t-i-adiazi-na-7-carboxílicov\:_:- - ^ .. . 4-metoxi-bencilamida de ácido- 4-metil-l, 1, 3-trioxo--1, 2,3, 4-tetrahidro-l\6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxilico (1,0 g) y carbonato de cesio (0,87 g) se mezclaron en 50 mi de N, N-dimetilformamida . Se añadió bromuro de 4-ni-trobencilo (0,58 g) y la mezcla resultante^ se agitó durante 16 horas a la temperatura ambiente . La reacció se diluyó con HC1 l M y se filtró para dar un sólido gomoso. La recristalización en alcohol etílico dio el compuesto del enunciado en forma de un sólido blanco (0,77 g) . 1H-R N (CDC1J : d 8,48 (s, 1H) , 8,26 (d, 1H) , 8,10 (m, 3H) , 7,54 (d, 2H) , 7,25 (m, 4H) , 6,82 (t, 2H) , 5,05 (S, 2H) , 4,50 (d, 2H) , 3,73 (d, 3H) y 3,48 (s, 3H) ppm. Anal. (C^H^N^Sj. · 1, 0H2O) C,H,N. MS : M+ + 1 = 511,2 Da EJEMPLO 18 Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (4--metilsulfamoil-bencil) -1, 1,3- trioxo-1, 2,3,4 - tetrahidro-lís-benzo.[l, 2,4] tiadiazina-7-carboxílico Se siguió el proceso del Ejemplo 17, excepto que en la etapa 3, bromuro de 4-nitrobencilo fue sustituido con bromuro de 4-metilsulfamoil-bencilo, para proporcionar el compuesto del enunciado. 1H-RMN (CDC13) : d 8,23 (d, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,76. (d, 2H) ,.· J7:,d55-..td, , 2K) ,r 7;27: :(nr, 4H , -6 s.r£ ,-48 (t ancho, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,58. (d, -2H)-, 3:, 80 ,(s> H) ,. 3 >-54 (s, 3H) y 2, 62 (d,. 3H) pptn. Anal.- (C25H26N407S2 · 0 , 66C2H60) C,H,N.-MS: M-+-+ 1 = 559,1 Da ¦· - . · · · EJEMPLO 19 Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2 - [4-(morfolina-4-sulfonil) -bencil] -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 , - tetrahi-dro-l/6-benzo[l,2,4] tiadiazina-.7-carboxílico - . Se siguió el proceso del Ejemplo 17, excepto -que- 'en la etapa 3, bromuro de- 4-nitrobencilo fue sustituido con 4- (4--bromometil-bencenosulfonil) -morfolina, paraproporcionar el compuesto del enunciado. ^-RMN (CDC13) : ó 8,25 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,66 (d, 2H) , 7,58 (d, 2H) , 7,29 (ttl, 4H) , 6,88 (d, 2H) , 6,54 (t ancho, 1H) , 5,08 (s, 2H) , 4,57 (d, 2H) , 3,80 (s, 3H) , 3,69 (s, 4H) , 3,54 (s, 3H) y 2,94 (s, 4H) ppm. Anal. (C28H30N4OBS2-0,66H2O) C,H,N. S : M+ + 1 = 615,2 Da EJEMPLO 20 Síntesis de éster metílico de ácido [4-7- (4-fluoro-bencilcar-bamoil) -4-metil-l, 1, 3 - trioxo-S^-.dihidro-lH-l^-benzo [1, 2,4] -tiadiazin-2-ilinetil] -benzoico Se siguió el proceso del Ejemplo 17, excepto que en la etapa 2, 4-metoxibencilamina fue sustituida con 4-fluoroben-cilamina y, en la etapa 3, bromuro de 4-nitrobencilo fue susfcituidoTConL4-fcromometibenzoato de metilo, para proporcionar el compuesto del enunciado, ^-RMN (CDC1-) d 8 , 24 (s, 1H) , 8,19 (d, 1H) , 7,94 (d, 2H) , 7,45 (d 2H)y 7,29 (tn, 3H) , 7,03 (t, 2H) , 6,71 (t ancho, - 1H) , 5,07 (s, 2H) , .4,60· (d, 2H) ; 3,87 (s, 3H) y 3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (0?5?·22?3T65^) C,.H,N. MS : M+ + 1 = 512 , 2 Da ... . ...
EJEMPLO 21 Síntesis de (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2--bencil -4-metil-l, 1, 3 - rioxo-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-l/6-benzo- [1,2 , 4] tiadiazina-7-carboxílico Se siguió el proceso del Ejemplo 2, excepto que bencila-mina fue sustituida con C- (2-metoxipiridin-4-il) -metilamina, para proporcionar el compuesto del enunciado. ^-RMN (CDC13) : d 8,26 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 8,13 (d, 1H) , 7,43 (d, 2H) , 7,30 (m, 4H) , 6,84 (d, 1H) , 6,69 (s,.2H), 5,06 (s, "2H) , 4,61 (d, 2H) , 3,93 (s, 3H) y 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. (C^H-.NAS C,H,N. MS: M+ + 1 = 467,2 Da EJEMPLO 22 Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-nietil-2-na£talen--2 - ilmetil-1,1,3-trioxo-1,2,3,4-tetra idro-lle-benzo [1,2,4]-tiadiazina-7-carboxílico Se siguió el proceso del Ejemplo 17, excepto que en la etapa 3, bromuro de 4-nitrobencilo fue sustituido con 2-brornómetil-naftaleno, ..para proporcionar., el-; compuestp.. del enunciado. Anal. ( ^K^O^)- C,H,N. S : ¡YT + 1 = 516,3 Da EJEMPLO 23 Síntesis de 4-metoxi-bencLlamida de ácido 2-bifenil-4--ilmetil-4-metil-l, 1, 3 -trioxo-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-l/fi-ben.zo- [1,2,4] tiadiazina^7 rcarboxílico Se siguió el proceso del Ejemplo 17, excepto que en la etapa 3, bromuro de 4-nitrobencilo fue sustituido con 4--bromometil-bifenilo, para proporcionar el compuesto del enunciado. Anal. (C^R^^O^^ C,H,N. MS : M+ + 1 = 541,0 Da EJEMPLO 24 , Síntesis de (2, 1, 3-benzotiadiazol-5-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3- rioxo-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-l^-benzo-[1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico Se siguió el proceso del Ejemplo 2, excepto que bencila-mina fue sustituida con hidrocloruro de C-benzo [1, 2 , 5] tiadia-zol-5-metilamina, para proporcionar el compuesto del enunciado. 1H-RM (CDClj) : 6 8,28 (s, 1H) , 8,19 (dd, 1H) , 7,98 {d, 1H) , 7,92 (s, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,41 (dd, 2H) , 7,28 (m, 4H) , 6,86 (t ancho, 1H) , 5,05 (s, 2H) , 4,83 (d, 2H) y 3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (C23H19Ns04S2) C,H,N. MS : M+ + 1 = 494,2 Da EJEMPLO 25 Síntesis de ácido 4- [7 - (4-^uoro-bencilcarbamoil) -4-metil--1,1, 3 -trioxo-3 , 4-dinidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 - il-metil] -benzoico ' ' Sé ' siguió' ér'-p'roceso "dél" qué en *íá etapa 2, 4-metoxibencilamina fue sustituida con 4-fluoroben-cilamina y, en la etapa 3, bromuro de 4-nitrobencilo fue sustituido con éster tere. -butílico del ácido 4-bromometil- -benzoico. El compuesto intermedio éster t-butílico resultante se hidrolizó siguiendo el proceso recogido en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del enunciado. 1H-RMN (CDC13) : d 8,54 (t ancho, 1H) , 8,50 (s, 1H) , 8,26 (dd, 1H) , 7,89 (d, 2H) , 7,38 (d, 2H) , 7,26 (m, 3H) , 6,94 (t, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 4,50 (d, 2H) y 3,46 (s, 3H) ppm. Anal. (C^H^O^F^I^O) C,H,N. S : M* + 1 = 498,2 Da EJEMPLO 26 Síntesis de hidrocloruro de éster 2 -dimetilamino-etílico del ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3 -trioxo--3,4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil] -benzoico A una mezcla de 0,39 g (0,77 mmol} de ácido 4- [7- (4--metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH--lX6-benzo [1, 2, ] iadiazin-2 - ilmetil] -benzoico (Ejemplo 13), hidrocloruro de 1- (3 -dimetilaminopropil) -3-etilcarbodiimida ("EDAC-HC1") 0,19 g (0,99 mmol), 1-hidroxibenzotriazol monohidrato ( "HOBT" ) 0,13 g (0,99 mmol) en dimetilformamida (5 mi) se añade 2-N, N-dimetil-etanolamina 0,089 g (0,99 mmol) . La mezaia- se- agita durante una-aoche ,a-á.a temperatura÷ ambiente antes de añadir agua- 1(20 mi) y se. extrae con acetato de etilo (2 x 20 mi) . Las capas . orgánicas - se reúnen y se lavan- con- NaCl- acuoso saturado y se secan con MgS04. Se concentra, se disuelve en..metanol y se trata con HC1 1 M en éter. Se concentra y se suspende en acetato de etilo caliente. El producto se suspende en acetato.de. etilo caliente para obtener 0,27 g del compuesto del enunciado. Anal. (C^H^O^-HCl-l^I^O) C,H,N. MS : + + 1 = 581,4 Da EJEMPLO 27. . ¦ ¦ . - :. :-·.
Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3--trioxo-2- [4- (piperidina-l-carbonil) -bencil] -1, 2 , 3 , 4-tetrahi-dro-l^-benzo [1,2,4] -tiadiazina-7 -carboxílico Empleando el proceso del Ejemplo 14, pero sustituyendo hidróxido de amonio con piperidina, se proporcionó el compuesto del enunciado. Anal. (C30H32N4OeSJ C,H,N. MS : M+ + 1 = 577,4 Da EJEMPLO 28 Síntesis de ácido 2 -{4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-1, 1, 3-trioxo-3, 4-dihidro-l/6-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-2-ilmetil] -benzoilamino} -3 -metil-butírico Etapa 1: Síntesis de éster tere, -butílico del ácido 2-{4-[7-- (4-metoxi-bencilcarbamoi-l) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro--l\s-benzo [1, 2,4] tiadiazin-2 -ilmetil] -benzoilamino} -3-metil--butirico ^._'.-.«·- ?·- Empleando el proceso del Ejemplo 26, pero sustituyendo 2 -N, N-dimeti'l'-fetanolamiila -c¾n- terc -büfe-il-val-ina - -'HCl se proporcionó el compuesto del enuñciádar1"' · - · -· .·-·· ..>-.· MS: NT + 1 = 665,4 Da Etapa 2: Síntesis de ácido 2- {4- [7- (4-metoxi-bencilcarba- oil) -4-metil-l, i, 3-trioxo-3, 4-dihidro-lXs-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-2 -ilmetil] -benzoilamino} -3 -metil -butírico A una solución de 0",T8 g' de' éster íéí¾-but£lico- del ácido 2- {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbambil)' -4'-m:étÍl-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lA6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil] -benzoilamino} -3-metil -butírico (0,27 mmol, etapa 1), se añadieron 10 mi de ácido trifluoroacético al 50% en CHC13. La mezcla resultante se agitó durante 2 horas a la temperatura ambiente y luego se concentró. Se obtenían 0,14 g del compuesto del enunciado en forma de un sólido a partir de EtOAc/hexano . Anal. ( CaoH-jNiOeS C , H , N . MS: M+ + 1 = 609,4 Da EJEMPLO 29 Síntesis de 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-ciano-beiicil) -- -meti1-1,1,3- trioxo-1,2,3,4-tetrahidro-1/6-benzo [1,2,4] tia-diazina-7-carboxílico Se siguió el proceso del Ejemplo 17, excepto que en la etapa ..3-)-<bromuE dej 4-ndtrobencilQ <fiie.tsusLtifeu.idQ comafc-bromometil-benzonitrilo -para proporcionar el compuesto del enunciado. XH-RM (CDC13) : d 8,24 (s, 1H) , 8,18 (dd, 1H) , 7,59 (dd, 2H) , 7,53 (d, 2H) , 7,29 (m, 3H) , 6,89 (dd, 2H) , 6,49 (t ancho, 1H) , 5,06 (e, 2H) , 4 , 58. d, .2H) , 3,81 (s, 3H) y 3,53 (s, 3H) ppm. Anal. (C25H2,N40ESi) C,H,N. MS : M+ + 1 = 491,3 Da EJEMPLO 30 . _ . - . .. . . . .... , Síntesis de ácido {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil--1, 1, 3 - trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1, 2, 4] tiadiazin-2- -ilmetil] -fenil}-acético Se siguió el proceso del Ejemplo 17, excepto que en la etapa 3, bromuro de 4-nitrobencilo fue sustituido con éster tere. -butílico del ácido (4-bromometil-fenil) -acético . El compuesto intermedio éster t-butílico resultante se hidrolizó siguiendo el proceso recogido en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del enunciado. ^- N (CDC13) : d 8,21 (s, 1?) , 8,13 (dd, 1?) , 7,36 (d, 2?) , 7,26 (m, 3?) , 7,18 (d, 2?) , 6,87 (d, 2?) , 6,73 (t ancho, 1?) , 5,02 (s, 2?) , 4,54 (d, 2?) , 3,79 (s, 3?) , 3,58 (s, 2?) y 3,50 (s, 3?) ppm. Anal. ( 524,2 Da EJEMPLO 31 Síntesis de ácido 4- [7- (3 -metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil--1,1, 3- trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/e-benzo [1,2,4] tiadiazin-2--ilmetilj-sbenzoico ¾?·-.·. ·--.. ¦ · * ?_e·; ¾?. -&&ÍJ ?Aca u&taoij. , ~-¿- Se siguió el proceso del; Ejemplo 17> -excepto t-jue^en- i?a etapa 2, 4-metoxibencilamina fue sustituida con 3-metoxi--bencilamina y, en la etapa- 3-;·· bromuro de 4-nitrobencilo fue sustituido con éster tere, -butílico del ácido 4-bromometil- -benzoico. El compuesto intermedio éster t-butílico resultante se hidrolizo siguiendo el proceso recogido en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del enunciado . ^H-RM (CDC13) : d 8,50 (s, 1H) , 8,47 (t ancho, -1H) , 8,25: <dd, 1H) , 7,88 (d, 2H) , 7,37 (d,. 2H) , 7,23 (d, 1H) , 7,16 (t, 1H) , 6,87 (d, 1H) , 6,83 (s, 1H) , 6,72 (dd, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 4,50 (d, 2H) , 3,71 (s, 3H) y 3,45 (s, 3H) ppm. Anal. (C-SH^NJO^Í-O'^SHJO) C,H,N. S : M+ + 1 = 510,2 Da EJEMPLO 32 Síntesis de 4-metoxi-bencilamida del ácido-4-metil-l, 1, 3 --trioxo-2- [4- (2H- tetrazol-5-il) -bencil] -1, 2 , 3 , 4- tetrahidro--l/s-benzo [1,2 , 4] tiadiazina-7-carboxílico Se siguió el proceso del Ejemplo 17, excepto que en la etapa 3, bromuro de 4-nitrobencilo fue sustituido con 5- (4--bromometil-fenil) -2- tritil-2H- tetrazol . El producto de tritilo se hidrolizo luego de ' una manera similar a la hidrólisis de t-butilo recogida en el Ejemplo 11 para proporcionar el compuesto del enunciado. 1H-RMN (DMS0-d6) : d 9,27 (t ancho, 1H) , 8,43 (s, 1H) , 8,28 (d, 1H) , 7,95 (d, 2H) , 7,66 (d, 1H) , 7,53 (d, 2H) , 7,22 (d, 2H) , 6,86 (d, 2H> , 5,06 (s, 2H) -4,39 ~(d, ~·2«) r;:3;5-& (¾ ¾TT)r :y: 13-,-43- '(« , -3H) ppm-.¿ Anal . ':: (C^HjaN-OjS^O, 66H20) G,H,N. MS : M+' + 1 = 534,2 Da ~ " EJEMPLO 33 · Síntesis de 4-metoxi-bencilamida del ácido-2- (4-amino--bencil) -4-metil-l, 1, 3- trioxo-1, 2,3, 4- tetrah.idro-l/6-benzo- [1,2,4] tiadiazina-7 -carboxílico 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-2- (4-nitro-bencil) -1, 1, 3 -trioxo-1, 2, 3 , 4-tetrahidro-lX6-benzo [1,2,4] tia-diazina-7-carboxílico (0,6 g, Ejemplo 17) se disolvió eri 25 mi de ácido acético glacial a la temperatura ambiente. Se añadió en porciones zinc en polvo (0,77 g) y la mezcla verde resultante se agitó durante 2 horas. La reacción se filtró a través de una almohadilla de Celite y los sólidos se lavaron con acetato de etilo. El filtrado se concentró hasta sequedad, y el residuo se repartió entre hxdróxido de sodio 1 M y acetato de etilo. La capa orgánica se secó (sulfato de magnesio) , filtró y concentró para dar un sólido naranja. La cromatografía (sílice, acetato de etilo/hexanos al 50%) proporcionó 0,18 g del compuesto del enunciado. ¾-RMN (CDCI3) : d 8,22 (s, 1H) , 8,18 (d, 1H) , 7,79 (d, 1H) , 7,54 (d, 2H) , 7,28 (m, 5H) , 6,90 (d, 2H) , 6,40 (t ancho, 1H) , 5,11 (s, 2H) , 4,58 (d, 2H) , 3,81 (s, 3H) , 3,53 (s, 3H) y 1,56 (s ancho, 2H) ppm. Anal. (?^?-, ^e^ C,H,N. MS : M+ + 1 = 481,2 Da r p , ? EJIEMPLLO 34 ÍC ;C . -J.-IC. ¾ .- . .-.f .·. · _ Síntesis de 3 -metoxi-bencilamida del ácido-2-bencil-4--metil-1, 1, 3 -trioxo-t, 2 , 3 ,^-í^rahidEo-l/-¾benzo [1, 2 , 4] tiadia-zina-7-carboxílicb · "~ Se siguió el proceso del- Ejemplo 2, excepto que bencil-amina fue sustituida con 3-metoxibencilamina, paraproporcio-nar el compuesto del enunciado. XH-RMN (CDC13) : d 8,24 (s, 1H) , 8,17 (dd, 1H) , 7,42 (d", 2H), 7,28 (m, 5H) , S,90 (m, 3H) , 6,51 (s ancho, 1H), '5,06 (s, 2H) , 4,62 (d, 2H),~3,81 (s, 3H) y 3,52 (s, 3H) ppm. Anal. (C^H^O^J C,H,N. MS : M+ + 1 = 466,1 Da EJEMPLO 35 Síntesis de 4 -metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-l, 1, 3 -- trioxo- 2 -pent-2-inil-l,2,3,4- tetrahidro-1/6-benzo [1,2,4] tia-diazina-7 -carboxílico En un vial con tapa roscada de 8 mi se añadió una solución de 4 -metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-l, 1, 3--trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/¾enzo [1,2,4] tiadiazina-7- -carboxílico (0,037 g, 0,1 mmol) en dimetilformamida (1 mi), una solución de l-cloro-pent-2-i a (0,023 g, 0,23 mmol) en dimetilformamida (575 mi) y carbonato de cesio anhidro (0,075 g, 0,023 mmol) . Se puso la tapa al vial y la mezcla de reacción se sacudió durante 24 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se filtró y el disolvente se separó en vacío. La purificación se llevó a cabo a través de HPLC de fase inversa (3% de n-propanol en ac-etonitrilo y 3% de n--propanol en agua como eluyente; columna C-18) 0,027 g (rendimiento del 60%) . - MS-APCI: M + 1 = 442,1-. De una manera similar al proceso del Ejemplo 35 se prepararon los compuestos de los Ejemplos 36 a 47.
EJEMPLO 36 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-l, 1, 3- trioxo-2- (1--fenil-etil) -1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-lí6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7--carboxílico MS-APCI (M + 1) : 480,5545 EJEMPLO 37 4-metoxi-bencilamida del ácido 2- (5-ciano-pentil) -4-metil--1,1,3- t ioxo-1, 2 , 3 , 4 - tetrahidro- 1Z6-benzo [1,2,4] tiadiazina- -7-carboxílico MS-APCI (M + 1) : 471,5474 EJEMPLO 8 4-metoxi-bencilamida del ácido 2- (E) -but-2-enil-4-metil--1,1,3- trioxo-1, 2 , 3 , 4- tetrahidro-1/6-benzo [1, 2, 4] tiadiazina--7-carboxílico MS-APCI .:h ·. ¾ EJEMPLO 39 4 -metoxi-bencilamida del ácido r4-mefcil(-*l, -fc>3-trioxo-2- (E) -pent-2-enil-l,2, 3 , 4- tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina -7-cárboxílico MS-APCI (M + 1) : 444,5215 EJEMPLO 40 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-2- (2-metil-alil) -1,1, 3 - trioxo-1, 2 , 3 , - tetrahidro-l/6-benzo [1, 2, 4] tiadiazina -7-carboxílico MS-APCI (M + 1) : 430,4947 EJEMPLO 41 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-2- (3 -metil-but-2 -enil) -1,1,3-trioxo-1,2,3,4- tetrahidro-l/s-benzo [1 , 2 , 4] tia diazina-7 -carboxílico MS-APCI (M + 1) : 444,5215 EJEMPLO 42 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- [2-- (tolueno-4 -sulfoníl) -etil] -1, 2 , 3 , 4 - tetrahid.ro- l/6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazina-7-carboxílico MS-APCI (M + 1) : 558,6453 " ; · ¦ : EJEMPLO 43 4-metoxi-bencilamida del ácido ,2- [3- (4-fluoro-fenil) -3-oxo -propil] -4-metil-l, 1, 3 - trioxo-1, 2 , , 4- tetrahidro-l/6-benzo [1,2 , 4] tiadiazina-7 -carboxílico MS-APCI (M + 1) : 526,5546 EJEMPLO 44 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2-{2 - [ (1-fenil-metanoil) -amino] -etil}-l,2,3,4-tetrahidro-l/6-ben zo [1, 2, ] tiadiazina-7 -carboxílico MS-APCI (M + 1) : 523,5794 EJEMPLO 45 4-metoxi-bencilamida del ácido 2-benzo [1, 2, 5] oxadiazol-5--ilmetil-4-metil-l,l, 3 -trioxo-1, 2,3,4- tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carboxílico MS-APCI (M + 1) : 508,5249 EJEMPLO 46 Éster metílico del- ácido- {5- 17 - ,(4Tinet03i¡rbencd.lcarbamoil) e4--metil-1, 1, 3 - trioxo-3 , 4-dihidro-lH-lZs-benzo [1, 2, 4] tiadiazia- 2-ilmetil] -isoxazol-3-il}-carbámico 'MS-APCI ( + 1) : 530,5277 EJEMPLO 47 " ' 4-metoxi-bencilamida del ácido 4-métil-l, 1, 3 - trioxo-2-tiazol--4-ilmetil-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro-l/6-benzo 11,2,4] tiádiazina- -7 -carboxílico MS-APCI (M + 1) : 473,544 Los compuestos de fórmula I de la invención han sido evaluados en análisis convencionales en cuanto a su capacidad para inhibir la actividad catalítica de diversas enzimas MMP. Los análisis utilizados para evaluar la actividad biológica de los compuestos de la invención son bien conocidos y se utilizan rutinariamente por los expertos en el estudio de inhibidores de MMP y su uso para tratar estados clínicos . Los análisis miden la cantidad mediante la cual un compuesto de ensayo reduce la hidrólisis de un sustrato tiopeptólido catalizado por una enzima metaloproteinasa de la matriz. Análisis de este tipo se describen en detalle por Ye et al., en Biochemistry, 1992; 31 (45) : 11231-11235 , que se incorpora en esta memoria como referencia. Sustratos tiopeptólidos no muestran virtualmente ninguna descomposición o hidrólisis a o por debajo de pH neutro en ausencia,. rde ~una.÷ enzima =metaloproteinasa -de la:; .matriz. -Un sustrato tiopeptólido típico comúnmente utilizado para análisis es Ac-Pro-Leu-Gly- tioéster^Leu-Leu-Gly-OEt .. Una mezcla- de análisis de ???-.µ?- eontend-rá-^Q-mM de-tampón,ácido N-2--hidroxietilpiperazina-N' -2-etanosulf-ónieo ( "HEPES". , :-pH 7,0), CaCl2 10 mM, 100 µ? de sustrato tiopeptólido y ácido 5 , 5 ' -ditio-bis- (2 -nitro-benzoico) (DTNB) 1 mM. La concentración de sustrato tiopeptólido .puede variar, .por ejemplo, de 10 a 800 µ? para obtener valores Km y Kcat . El cambio en la absorbancia a 405 nm se vigila en un lector de microplacas Thermo Max (Molecular Devices, enlo Park, CA) a la temperatura ambiente (22 °C) . El cálculo de la cantidad de hidrólisis del sustrato tiopeptólido se basa en E412 = 13600 M"1 cm"1 para el producto 3 -carboxi-4-nitrotiofenóxido derivado de DTNB. Para una determinación de la actividad inhibidora de los compuestos de ensayo los análisis se llevan a cabo con y sin compuestos inhibidores de metaloproteinasa de la matriz y se compara la cantidad de hidrólisis. Se han evaluado varios compuestos representativos en cuanto a su capacidad para inhibir diversas enzimas metalo-proteinasas de la matriz. Las Tablas 1 y 2 que figuran a continuación presentan la actividad inhibidora para compuestos de esta invención. En la Tabla 1 y en la Tabla 2, MMP-1PL se refiere a colagenasa intersticial de longitud completa; MMP-2FL se refiere a gelatinasa A de longitud completa; MMP--3CD se refiere al dominio catalítico de estromelisina- ; MMP-7FL se refiere a matrilisina de longitud completa; MMP--9FL se refiere a^elatinasa Bjde..longátadicompleta-;:J_MP.-l¾GD se refiere al dominio catalítico de -colagenasa 3 ; y MMP-1-4.GD se refiere al dominio catalítico de MP-14 Los compuestos -de ensayo se evaluaron- a- diversas concentraciones con el fin de determinar sus respectivos : valores ^ CI<¡¿:, la: .concentración micromolar de compuesto requerida para provocar .una ..inhibición del 50% de la actividad catalítica: de la enzima respectiva. Debería apreciarse que el tampón de análisis utilizado con MMP-3CD era 50 mM de N-morfolinoetanosulfonato ("MES") a pH 6,0 más que el tampón HEPES a pH 7,0 descrito anteriormente. ¦ - - .
Tabla 1 Ej. Rl R2 X R3 MMP01 M P02 MMP02 MMP03 MMP07 MMP09 MPÍ3 MP14 (FL) (CD) (FL) (CD) (FL) (FL) (CD)| (CD) Cl50^M Cl50. M ??50,µ? ??50,µ? ??50.µ CI5o^M C\50,\iM CI5o, µ? 1 CH2Ph CH3 O C¾Ph >100 >I00 >100 1 85 44 >100 02'-1 >100 2 CH2Ph CH3 NH CH2Ph >100 >30 >30 , >30 : >30 ; >30 ,0,88j >30 3 CH2Ph CH3 NH CH2-4-Py - - -- ' - : 0,51 significa no ensayado .. iras actividades de~ r±nh b u±6n.'áe j±os:;eempuesi:os _4-.:aaí7 uestran a ¦ continuaciOn ??· la- Tabla- 2- Tabla 2. Cl (µ?) frente a determinadas MMP's _ so página 1 de¾2) - : - Ejemplo MMP01 M P02 ; MP03. MP07 ? ?09 MMP13 MMP14 No. (FL) (FL) (FL) (FL) , (CD) . ÍCO) ..ÍCD) 4 - ~ -- >30 ~ 5 >30 " >100 >30 51 >30 0.17 >30 6 - - ·'·· -··.--"¦ 5-30" r 7 — — - ; — >30 — 8 63 9 - - -- - 30 - 10 -- - ~ - >30 - 11 >100 >100 >100 >100 >100 0.066 >100 12 - ~ ~ - . >30 - . 13 >100 >100 64 >100 >100 0.011 >100 14 >30 >100 >30 >30 0.155 >30 15 .. - - - 11 -- 16 >100 >100 >30 >30 0.345 ->30 17 >30 16 >30 >30 0.615 >30 18 >30 10 >30 >30 0.31 >30 19 >30 11 >30 >30 0.23 >30 20 >30 >30 >30 10 0.385 >30 21 >30 >30 >30 >30 0.155 >100 22 >30 >30 >30 >30 0.62 >30 23 - ~ ~ - >30 - 24 >30 13 >30 >30 0.125 >30 25 >100 >30 >100 >100 0.019 >100 26 -- - -- - 2.2 -a ' significa datos no disponibles.
Tabla 2G??50 (µ?) ifrente a determinádás MIVIP's (Página 2 de 2) Ejemplo MMP01 MMP02 MMP03 MMP07- ???T9 MMP 13 MMP14 No. (FL) (FL) (CD) (FL) (CD) (CD) 27 >30 - 10 >30 >30 0.29 >30 28 >100 - >30 >100 >100 0.25 >100 29 >30 - 9.4 >30 >30 0.13 >30 30 >100 -- >30 82 >100 0.0355 . >100 31 >100 -- >30 >30 >100 0.00485 >100 32 >100 - 15 " >3Ó ">100 ~0.0062 ~ >100 33 ~ - - 8.8 - 34 >30 - >100 >30 >30 0.0625 >30 35 -- - - 1.4 — 36 - - 6.3 — 37 - - - 3.2 — 38 - - — 2.2 — 39 - - 1.5 — 40 - - - 1.7 - 41 - - 1.9 -- 42 - - - 100 — 43 - - — 30 — 44 - - — 86 — 45 - - 0.7 — 46 - - — 1.7 — 47 - - - 13 a significa datos no disponibles.
Los datos en las Tablas 1 y 2 que anteceden establecen que los compuestos de fórmula I de la invención son potentes inhibidores de enzimas MMP , y son especialmente útiles debido a su inhibición selectiva de MMP-13. Debido a esta potente y selectiva actividad inhibidora, los_.compuestos de la invención son especialmente útiles para tratar enfermedades mediadas por las enzimas MMP y, en particular, las mediadas por MP-13. . .. . . . La administración de un compuesto de fórmula I o .una sal farmacéuticamente aceptable del mismo a un mamífero para tratar enfermedades mediadas por enzimas MMP se consigue de modo preferente, aunque no necesariamente, administrando el compuesto, o la sal del mismo, en una forma de dosificación farmacéutica . Los compuestos de la presente invención se . ueden preparar y administrar en una amplia diversidad de formas de dosificación orales y parenterales . Así, los compuestos de la presente invención se pueden administrar mediante inyección, esto es por vía intravenosa, intramuscular, intracutánea, subcutánea, intraduodenal o intraperitoneal . También, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por inhalación, por ejemplo por vía intránasal . Adicionalmente, los compuestos de la presente invención se pueden administrar por vía transdermal. Resultará obvio a los expertos en la técnica que las siguientes formas de dosificación pueden comprender, en calidad del componente activo, un compuesto de fórmula I o una correspondiente sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I. El compuesto activo está generalmente presente en una concentración de aproximadamente 5% a aproximadamente 95% en peso de la formulación.
Para preparar composiciones farmacéuticas a partir de los -compues os -de:1a ^presente invención, -vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser sólidos o líquidos. Preparaciones en forma sólida incluyen polvos, comprimidos, pildoras, cápsulas, sellos, supositorios y gránulos dispersables . Un vehículo sólido puede ser" una o más sustancias que pueden actuar también como diluyentes, agentes saboreantes, solubi-lizantes, lubricantes, agentes de suspensión, aglutinantes, conservantes, agentes disgregantes de tabletas, o un material encapsulante . En polvos, el vehículo es un sólido finamente dividido que está me2clado con el componente activo finamente dividido. En comprimidos, el componente activo se mezcla con el vehículo que tiene las propiedades de unión necesarias en proporciones adecuadas y se compacta en la forma y tamaño deseados . Los polvos y comprimidos contienen preferiblemente de 5% a 10% hasta aproximadamente 70% del compuesto activo. Vehículos adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, azúcar, lactosa, pectina, dextrina, almidón, gelatina, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao y similar. El término "preparación" pretende incluir la formulación del compuesto activo con material encapsulante en calidad de un vehículo que proporciona una cápsula en que el componente activo, con o sin otros vehículos, está rodeado por un vehículo que, así, está en asociación con el mismo. De manera similar, se incluyen sellos y pastillas. Comprimidos, polvos, cápsulas, pildoras,"" sellos- y pastillas se pueden utilizar en calidad de formas de dosificación sólidas adecuadas para la administración oral . Para preparar supositorios, una cera de bajo punto de fusión tal como una mezcla de glicéridos de ácidos grasos o manteca de cacao, se funde primeramente y el componente activo se dispersa homogéneamente en la misma, tal como mediante agitación. La mezcla homogénea fundida se vierte entonces en moldes de tamaño adecuado, se deja enfriar y, con ello, solidificar. Preparaciones en forma líquida incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones, por ejemplo agua o soluciones de propilenglicol en agua. Para la inyección parenteral, preparaciones líquidas se pueden formular en solución en solución acuosa de polietilenglicol . Soluciones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar disolviendo el componente activo en agua y añadiendo colorantes, saboreantes, agentes estabilizadores y agentes de espesamiento adecuados, según se desee. Suspensiones acuosas adecuadas para uso oral se pueden preparar dispersando el componente activo finamente dividido en agua con material viscoso tal como gomas naturales o sintéticas, resinas, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica y otros agentes de suspensión bien conocidos. Se incluyen también preparaciones en forma sólida que pretenden convertirse, brevemente antes del uso, en prepara-ciones -en forma -líquida para la ádmi-ñis¾ííaeién -pd'r-vía -oral . Formas líquidas de este tipo incluyen soluciones, suspensiones y emulsiones. Estas preparaciones pueden contener, además del componente activo, colorantes, ' sabores', estabilizantes, tampones, edulcorantes artificiales y naturales, dispersantes, espesantes, agentes de solubilizantes y similares. La preparación farmacéutica se encuentra preferiblemente en una forma de dosificación unitaria. En una forma de este tipo, la preparación se subdivide en dosis unitarias que contienen cantidades apropiadas del componente activo. La forma de dosificación unitaria puede ser un preparado envasado, conteniendo el envase cantidades discretas de preparado tal como comprimidos envasados, cápsulas y polvos en viales o ampollas. También, la forma de dosificación unitaria puede ser una cápsula, tableta, sello o la propia pastilla, o puede ser el número apropiado de cualquiera de éstas en una forma envasada. La cantidad de componente activo en una preparación de dosis unitaria puede variarse o ajustarse desde 1 a 1000 mg, de preferencia de 10 a 100 mg de acuerdo con la aplicación particular y la potencia del componente activo. Si se desea, la composición puede contener también otros agentes terapéuticos compatibles. En el uso terapéutico como agentes para inhibir la enzima metaloproteinasa de la matriz para el tratamiento de la ruptura de placas ateroscleróticas , aneurisma aórtico, fallo cardíaco, restenosis, enfermedad periodontal, úlcera córnea, metástasis- •cancerígena:,loangiogénesis ·. -:Í3&D--tiamores-, artritis u otros trastornos -autoinmunes- o inflamatorios dependientes de la rotura del tejido conjuntivo, los compuestos utilizados en el método farmacéutico de esta invención se administran a una dosis que es eficaz para inhibir la actividad hidrolítica de una o más enzimas metaloproteinasa de la matriz. Será eficaz-la dosificación inicial de aproximadamente 1 mg/kg a aproximadamente 100 mg/kg al día. Se prefiere un intervalo de dosis diario de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 75.mg/kg. Sin embargo, las dosificaciones se pueden variar en función de los requisitos del paciente, la gravedad del estado que se esté tratando y el compuesto que esté siendo empleado. La determinación de la dosificación adecuada para una situación particular está dentro de la experiencia de la técnica. En general, el tratamiento se inicia con dosis pequeñas que son menores que la dosis óptima del compuesto. Después, la dosificación se aumenta mediante pequeños incrementos hasta que se alcanza el efecto óptimo bajo las circunstancias. Por conveniencia, la dosificación diaria total se puede dividir y administrar en porciones durante el día, si se desea. Dosificaciones típicas serán de aproximadamente 0,1 mg/kg a aproximadamente- 500 mg/kg y, de manera ideal, de aproximadamente 25 mg/kg a aproximadamente 250 mg/kg, de manera que será una cantidad que es eficaz para tratar la enfermedad particular que se está previniendo o controlando. Los siguientes ejemplos ilustran composiciones farmacéu-ticas típicas- proporcionadas por la invención.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 1 Formulación de comprimidos Ingrediente Cantidad (mg) Compuesto del Ejemplo 3 25 Lactosa 50 Almidón de maíz (para mezcla) 10 Almidón de maíz (pasta) 10 Estearato de magnesio (1%) 5 Total 100 La benzotiadiazina del Ejemplo 3, lactosa y almidón de maíz (para mezcla) se combinan hasta la uniformidad. El almidón de maíz (para pasta) se suspende en 200 mi de agua y se calienta con agitación para formar una pasta. La pasta se utiliza para granular los polvos mixtos. Los gránulos húmedos se hacen pasar a través de un tamiz manual n° 8 y se secan a 80 °C. Los gránulos secos se lubrican con 1% de estearato de magnesio y se prensan para formar un comprimido. Comprimidos de este tipo se pueden administrar a un ser humano de una a cuatro veces al día para el tratamiento del cáncer, ateros-clerosis o artritis.
E¿TEMPLO DE FORMULACIÓN 2 Preparación para solución oral Ingrediente Cantidad Compuesto del Ejemplo 1 400 mg Solución de sorbitol (70% n.f.) 40 mi Benzoato de sodio _ 20 mg Sacarina 5 mg Colorante rojo 10 mg Sabor de cereza 20 mg Agua destilada c.s. ?00 mi La solución de sorbitol se añade a 40 mi de agua destilada y en ella se disuelve la benzotiadiazina del Ejemplo 1. Se añaden y disuelven la sacarina, benzoato sódico, sabor y colorante. El volumen se ajusta a 100 mi con agua destilada. Cada mililitro de jarabe contiene 4 mg de compuesto de la invención.
EJEMPLO DE FORMULACIÓN 3 Solución parenteral En una solución de 700 mi de propilenglicol y 200 mi de agua para inyección se suspenden 20 g del compuesto del Ejemplo 2. Después de haberse completado la suspensión, el pH se ajusta a 6,5 con hidróxido de sodio 1 N, y el volumen se completa hasta 1000 mi con agua para inyección. La formulación se esteriliza, se envasa en ampollas de 5,0 mi, cada una de las cuales contiene 2,0 mi, y se sellan bajo nitrógeno.
En calidad de inhibidores de metaloproteinasa de la matriz, los compuestos de la fórmula I son útiles como agentes para el tratamiento de esclerosis múltiple. También son útiles como agentes para el tratamiento de la ruptura de placas ateroscleróticas, restenosis, enfermedad periodontal , úlcera córnea, tratamiento de quemaduras, úlceras decúbitas, reparación deTher-i-das:,- fallo cardíaco, metástasis cancerígenas, angiogénesis de tumores, artritis y otros trastornos inflamatorios dependientes de la invasión de tejido por parte de leucocitos . Los inhibidores de MMP de fórmula I son especialmente .útiles -para tratar la artritis reumatoide, osteoartritis y fallo cardíaco congestivo .

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. - Un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde n es 0, 1 ó 2; X es O O H; R2 es H, alquilo o alquilo sustituido; R1 y R3, independientemente, son H, acilo, acilo sustituido, alquilo Cx-C6, alquilo ?-?ß sustituido, alquenilo C2-C6, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6, alquiriilo C-C3 sustituido, (CH2) marilo, (CH2)marilo sustituido, (CH2) mheteroarilo, (CH2) mheteroarilo sustituido, (CH2)m- cicloalquilo o (CH2) ecicloalquilo sustituido; y cada m, independientemente, es un número entero de 0 a 6, con la condición de que R3 no sea (CH2) rabifenilo ni (CH2)m-bifenilo sustituido. 2.- Un compuesto de fórmula II o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde X es 0 o NH; R2 es H, o alquilo sustituido; R1 y R3, independientemente, son H, acilo, acilo sustituido, .alquilo- sustituido; -alqueni-lo. C2-Ce, alquenilo C2-C6 sustituido, alquinilo C2-C6, alquinilo -C8 sustituido, (CH2)marilo, (CH2)marilo sustituido, (CH2)mheteroarilo, (CH2) mheteroarilo sustituido, (CH2)m- cicloalquilo o (CH2) mcicloalquilo sustituido; y cada m, independientemente, es un número ..entero de 0 a 6, con la condición de que R3 no sea (CH2) mbifenilo ni (CH2)m-bifenilo sustituido. 3.- Un compuesto seleccionado de: éster bencílico de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-1,2,3, - tetrahidro- l/6-benzo [1, 2, 4] tiadiazina-7-carboxílico; bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3 -trioxo-1,2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carboxilico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil-1,1, 3-trioxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-ls-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico ; (lH-indol-5-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil-1,1, 3-trioxo-l , 2,3, 4 -tetrahidro- lf-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxilico ; 4 -metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3-trioxo- 1 ,2,3, 4 - tetrahidro- 1/6-benzo [1,2,4] iadiazina-7 -carboxilico; 4- (2 -tere. -butilsulfamoil-etil) -bencilamida de ácido 2-bencil-4-me il -1 , 1 , 3-trioxo-l ,2,3, 4 -tetrahidro- 16 -benzo [l, 2 , 4] tiadiazina-7-carboxílico; (lH-indol-2-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxilico; 4- (2-sulfamoil-etil) -bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, l, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4- etrahidro-ll -benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carboxilico ,· bencilamida de "ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -4-metil-l, l, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 -carboxilico,- éster- •íerc-butíli'CO'-de ácido 4- (7-bencilcarbamoil-4' metil-l, 1, 3-trioxo-3, 4-dihidro-1H-1/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -benzoico; ácido 4- (7-bencilcarbamoil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4 dihidro-lH-l/6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazin-2-I metil) -benzoico; éster rere. -butílico de ácido 4"- [ - (4-metoxi-bencilcar bamoil) -4-me il-1, 1, 3-trioxo-3, 4 -dihidro-1H-1/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] -benzoico; ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1,3 trioxo-3 , -dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil] benzoico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-carbamoil-bencil) -4 metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-ben cil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-fluoro-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3 trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico,- 4-metoxi-bencilamida de . ácido 4-metil-2- (4-nitro bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico,· 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (4-metilsulfa moil -bencil ) -1,1, 3-trioxo-l , 2,3, 4- tetrahidro-l/6-benzo [1, 2, 4] tiadiazina-7 -carboxílico,- 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- [4- (morfolina-4 sulfonil) -bencil] -1 , 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2, 4] tiadiazina-7-carboxílico; éster metílico de ácido 4- [7- (4-fluoro-bencilcarbamoil) 4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin -2-ilmetil] -benzoico; (2-metoxi-piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4 metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadia 2ina-7-carbox£lico;--_ - - - -~- •"."-i , ·* -..·»-* .j...„r_;-x.-o ._... 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2-naftalen-2 ilmetil-1, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] ia diazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido " 2-bifenil-4-ilmetil-4 metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2,3 , 4- etrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico; (2 , 1, 3-benzotiadiazol-5-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil-l , 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/s-benzo [1, 2, 4] tiadiazina-7-carboxilico; - ¦·-- ácido 4- [7- (4-fluoro-bencilcarbamoil) -4-metil-l., 1,3 trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 - ilmetil] benzoico; hidrocloruro de éster 2-dimetilamino-etílico de ácido 4" [ 7 - ( 4 -metoxi -bencilcarbamoil ) -4-metil-l, 1, 3 -trioxo-3 , 4 dihidro-lH-l-6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] -benzoico,- 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l , 1, 3-trioxo-2- [4 (piperidina-l-carbonil) -bencil] -1,2,3, 4-tetrahidro- l/s-ben zo [1, 2 , 4] iadiazina-7-carboxílico; ácido 2- {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil--1,1, 3 - trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil] -benzoilamino} -3-metil-butírico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-ciano-bencil) -4 metil-1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico; ácido {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3 trioxo-3 , 4-dihidro-lH-lX6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] fenil} -acético; ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3 trioxo-3 , 4-dihidro-lH-lXs-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] benzoico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- [4 (2H-tetrazol-5-il) -bencil] -1,2,3, 4-tetrahidro- lX6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-amino-bencil) -4 raetil-1, 1 , 3 -trioxo-1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-lX6-benzo [1, 2¾ 4] ¡tiadia ?ina-7-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2 -bencil-4-metil-l, 1,3 trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-lX6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilaraida de ácido ¦ 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2 pent-2-inil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- (1 fenil-etil) -1,2,3, 4~tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (5-ciano-pentil) -4 metil-l , 1 , 3 -trioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro~l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (E) -but-2-enil-4-metil 1,1, 3-trioxo-1.2,3, 4-te rahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2 (E) -pent-2 -enil-1, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina 7-carboxílico ; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (2-metil-alil) 1,1, 3 -trioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidro-lí6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (3-metil-but-2 enil) -1,1, 3-trioxo-1, 2,3, 4-tetrahidro-ls-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico,· 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l , 1, 3-trioxo-2- [2 ( olueno- -sulfonil) -etil] -1,2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] iadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- [3- (4-fInoro-fenil) -3 oxo-propil] -4-metil-l, 1 , 3 - rioxo- 1 , 2 , 3 , 4- tetrahidro-lZe benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2- {2 [ (l-fenil-metanoil) -amino] -etil} -1, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l/s-benzo [1, 2, 4] tiadiazina-.7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-benzo [1,2,5] oxadiazol-5 ilmetil-4-metil-l, 1, 3 -trioxo-1 , 2,3, 4-tetrahidro-l/s-benzo [1, 2, 4] tiadiazina-7-carboxílico; éster metílico de ácido {5- [7- (4-metoxi-bencilcarba moil) -4-metil-l^l,3-trioxo-3, 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil] -isoxazol-3-il} -carbámico; y 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-l, 1, 3-trioxo-2 tiazol-4-ilmetil-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1, 2, 4] tiadia zina-7-carboxílico . 4.- Un compuesto seleccionado de: (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-4-metil 1,1, 3-trioxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3 trioxo-1 , 2,3, 4 -tetrahidro- l/e-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico ; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-4-metil-l, 1, 3 trioxo-1 ,2,3,4 - tetrahidro- l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; éster tere . -butílico de ácido 4- { 7-bencilcarbamoil-4 metil-1, 1, 3-trioxo-3, 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -benzoico,- éster tere, -butílico de ácido 4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4 -dihidro- lH-l6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil ) -benzoico; éster tere . -butílico de ácido 4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; éster tere. -butílico de ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcar bamoil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; éster tere . -butílico de ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilear bamoil) -4-metil-l, 1, 3 - rioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmet-ii) ibenzoiGo;-^- ácido 4- (7-bencilcarbamoil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-3, 4 dihidro-lH~l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico,- ácido 4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) carbamoil] -3 , 4-di dró- H-l76-beizo:[i ,-2 , 4] tiadiazin-2-ilme til) -benzoico; ácido 4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-3-ilmetil) carbamoil] -3 , 4-dihidro-lK-l6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilme til) -benzoico,- ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1,3 trioxo-3, 4-dihidro-lH-lf-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) benzoico; ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1,3 trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/5-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil) benzoico; áster tere . -butílico de ácido {4- (7-bencilcarbamoil-4 metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l -benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -fenil} -acético; áster tere . -butílico de ácido {4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo 7- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil ) -fenil} -acético ; áster tere . -butílico de ácido {4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo 7- [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4 -dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético,- éster tere . -butílico de ácido {4- [7- (4-metoxi-bencilcar bamoil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético,- éster tere . -butílico de ácido {4- [7- (3-metoxi-bencilcar bamoil) -4-metil -1,1,3-trioxo-3 , 4--dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético,- ácido {4- (7-bencilcarbamoil-4-metil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4 dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil}-acéti co; ácido {4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilme til) -fenil} -acético; . ácido {4- (4-metil-l, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-3 -ilmetil) carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/fi-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilme til) -fenil} -acético,· ácido {4- [7- ( -metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1,3 trioxo-3, 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1, 2,4] tiadiazin-2-ilmetil] fenil} -acético; ácido {4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -4-metil-l, 1, 3 trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l -benzo [1,2,4] tiadiazin-2 -ilmetil] fenil } -acético; bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -4 metil -1, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7 -carboxílico,- (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -4-metil-l , 1 , 3-trioxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -4-metil-l, 1 , 3-trioxo-l , 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -4-metil-l, 1 , 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetra idro-lf-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; -metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -4-metil-l , 1 , 3 -trioxo-l , 2,3, 4-tetra idro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; bencilamida de ácido 4-metil-2- (4-metilsulfamoil bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-lís-benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico; (píridin-4-ilmetil) -amida de ácido 4-metil-2- (4-metil sulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetra idro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 4-metil-2- (4-metil sulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-l/e-benzo [1, 2, 4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (4-metilsulfa moil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-1/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 4-metil-2- (4-metilsulfa moil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3,4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico ; bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil-bencil) -4 metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zina-7-carboxílico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-dimetilsulfa moil-bencil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/s benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; (piridin-3 -ilmetil) -amida de ácido 2- (4-dimetilsulf moil-bencil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l ,2,3, 4-tetrahidro-1¿6 benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil bencil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4- etrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil bencil) -4-metil-l, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico,- bencilamida de ácido 2 -bencil-1 , 1 , 3-trioxo-l , 2 , 3 , 4 tetrahidro-1/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-l, l, 3 trioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro- l/6- enzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico ,- (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2-bencil-l, l, 3 trioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico ; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-l, 1, 3-trioxo 1,2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico 3-metoxi-bencilamida de ácido 2-bencil-l, 1, 3-trioxo 1, 2,3, 4-tetrahidro-lf-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico éster tere. -butílico del ácido 4- (7-bencilcarbamoil 1,1, 3 -trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -benzoico; éster tere . -butílico del ácido 4- (1, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico,- éster tere . -butílico del ácido 4- (1, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; éster tere, -butílico del ácido 4- [7- (4-metoxi-bencilcar bamoil) -1 , 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-lf-benzo [1,2,4] tiadiazin 2-ilmetil) -benzoico,- éster tere . -butílico del ácido 4- [7- (3-metoxi-bencilcar-bamoil) -1,1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l¿s-benzo [1,2,4] tiadiazin 2-ilmetil) -benzoico; ácido 4- (7-bencilcarbamoil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro--lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico; ácido 4- (1, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] 3, 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico ácido 4- (1, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-3 -ilmetil) -carbamoil] 3 , 4-dihidro-lH-l -benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -benzoico ácido4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -1, 1, 3-trioxo-3,4 dihidro-lH-l/6-benzo [1 , 2,4] tiadiazin-2 - ilmetil ) -benzoico ácido4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -1,1, 3-trioxo-3 , 4 dihidro-lH-l/6-benzo [1 , 2,4] tiadiazin- 2 - ilmetil ) -benzoico éster tere . -butílico del ácido {4- (7-bencilcarbamoil 1,1, 3 - trioxo-3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2 ilmetil) -fenil} -acético,- éster tere . -butílico del 'ácido {4- (1, 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-4-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] iadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético; éster tere . -butílico del ácido {4- (1 , 1, 3-trioxo-7 [ (piridin-3-ilmetil) -carbamoil] -3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil}-acético; éster tere . -butílico del ácido {4- [7- (4-metoxi-bencil carbamoil} -1, l,3-trioxo-3,4~dihidro-lH-l/s-benzo[l,2,4] tiadia zin-2-ilmetil) -fenil} -acético; éster tere . -butílico del ácido {4- [7- (3 -metoxi-bencil carbamoil) -1,1, 3-trioxo-3 , 4-.dihidro-lH-l/6-benzo [1,2,4] tiadia zin-2-ilmetil) -fenil} -acético; ácido {4- { 7-bencilcarbamoil-l, 1, 3-trioxo-3 , 4-dihidro--lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} -acético; ácido {4- (1, 1, 3-trioxo-7- [ (piridin-4-ilmetil) -carba moil] -3 , 4-dihidro-lH-l/s-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) fenil} -acético; ácido {4- (1,1, 3-trioxo-7- [ (piridin-3-ilmetil) -carba moil] -3 , 4 -dihidro-lH-l/6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazin-2-ilmetil) fenil} -acético ; ácido {4- [7- (4-metoxi-bencilcarbamoil) -1,1, 3-trioxo--3 , 4 -dihidro-lH-l/e-benzo [1,2,4] tiadiazin-2-ilmetil) - fenil} acético ,· ácido {4- [7- (3-metoxi-bencilcarbamoil) -1,1, 3-trioxo--3 , 4-dihidro-lH-l/6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazin-2-ilmetil) -fenil} acético; bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-bencil) -1, 1, 3 trioxo-l , 2,3, 4 - etrahidro- l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7 carboxílico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -1,1, 3-trioxo-l, 2, 3 , 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tía diazina-7 -carboxílico ; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metanosulfonil bencil) -1,1 , 3-trioxo-l , 2 , 3 , 4-tetrahidro- l/6-benzo [1,2,4] tia diazina- 7-carboxílico ; 4 -metoxi -bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-ben cil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4- tetrahidro- l/s-benzo [1, 2, 4] tia diazina- 7 -carboxílico ; 3-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metanosulfonil-ben cil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , - tetrahidro-l6-benzo [1,2,4] tia diazina-7-carboxílico; bencilamida de ácido 2- (4-metilsulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-1, 2,3, 4- tetra idro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina- 7 -carboxilico; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metilsulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l/6-benzo[l, 2,4] tiadiazina- 7-carboxilico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-metilsulfamoil-bencil) -1, l,3-trioxo-l,2,3,4-tetrahidro-l/s-benzo[l,2,4] tia-diazina-7-carboxílico ; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2 - (4-metilsulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2,3, 4- tetrahidro-l/6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazina- 7 -carboxilico ; 3 -metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-metilsulfamoil-bencil) -1,1, 3-trioxo-l, 2,3, 4 - tetrahidro- lZ6-benzo [1, 2 , 4] tiadiazina-7 - carboxilico,- bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil-bencil) -1,1, 3-trioxo-l, 2,3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazina-7-carboxílico ; (piridin-4-ilmetil) -amida de ácido 2- (4-dimetilsulfa-moil -bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahidro-l -benzo [1,2,4]-tiadiazina-7-carboxílico; (piridin-3-ilmetil) -amida de ácido -2- (4-dimetilsulfa-moil-bencil ) - 1 , 1 , 3 - trioxo-1 ,2,3, 4-tetrahidro-l/s-benzo [1,2,4]-tiadiazina-7 - carboxílico ; 4-metoxi-bencilamida de ácido 2- (4-dimetilsulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3,4-tetrahidro-l/6-benzo [1, 2,4] tiadiazina- 7 -carboxilico,· y 3 -metoxi-bencilamida de ácido 2- (4 -dimetilsulfamoil-bencil) -1, 1, 3-trioxo-l, 2, 3, 4-tetrahidro-l/6-benzo [1,2,4] tiadiazi-na-7-carboxilico . 5.- Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 1, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. 6. - Una composición farmacéutica, que comprende un compuesto de la reivindicación 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, mezclado con un vehículo, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptable. . 7. - Uso de un compuesto de la reivindicación 1, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un .medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MP-13. 8. - Uso de un compuesto de la reivindicación 2, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad mediada por una enzima MMP-13. 9. - Uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable, del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de cáncer; o uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de artritis reumatoide; o uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de osteoartritis ; o uso de un compuesto de fórmula I, o de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la fabricación de un medicamento para el tratamiento de fallo cardíaco congestivo. ESUMEN Inhibidores selectivos de MMP-13 son benzotiadiazinas de fórmula o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R2 es hidrógeno o alquilo; R1 y R3 incluyen hidrógeno, alquilo y arilo, con la condición de que R3 no sea (CH2)mbifenilo ni (CH2)mbifenilo sustituido; X es 0 o NH, n es 0, 1 ó
2. Los compuestos de fórmula I, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, son útiles para tratar enfermedades mediadas por una enzima MMP-13, incluidas enfermedades seleccionadas de osteoártritis, artritis reumatoide, cáncer, inflamación y fallo cardiaco.
MXPA03005870A 2001-02-14 2002-01-11 Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz. MXPA03005870A (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26878201P 2001-02-14 2001-02-14
PCT/IB2002/000083 WO2002064578A1 (en) 2001-02-14 2002-01-11 Benzo thiadiazine matrix metalloproteinase inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
MXPA03005870A true MXPA03005870A (es) 2005-02-14

Family

ID=23024450

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MXPA03005870A MXPA03005870A (es) 2001-02-14 2002-01-11 Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz.

Country Status (17)

Country Link
US (1) US6656932B2 (es)
EP (1) EP1368327B1 (es)
JP (1) JP2004518726A (es)
AT (1) ATE280164T1 (es)
BR (1) BR0207865A (es)
CA (1) CA2433075A1 (es)
DE (1) DE60201665T2 (es)
DO (1) DOP2002000336A (es)
ES (1) ES2231708T3 (es)
GT (1) GT200200016A (es)
HN (1) HN2002000227A (es)
MX (1) MXPA03005870A (es)
PA (1) PA8538501A1 (es)
PE (1) PE20020953A1 (es)
TN (1) TNSN02013A1 (es)
UY (1) UY27155A1 (es)
WO (1) WO2002064578A1 (es)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8539301A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
JP4164028B2 (ja) 2001-10-12 2008-10-08 ワーナー−ランバート カンパニー リミテッド ライアビリティー カンパニー アルキンマトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
BR0312943A (pt) * 2002-07-17 2005-07-12 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alostérico de matriz metaloproteinase-13 com um inibidor seletivo de ciclooxigenase-2 que não é celecoxib ou valdecoxib
WO2004006914A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
CA2495432A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
CA2492379A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
AU2003249539A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
PA8578101A1 (es) 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
JP2006501215A (ja) 2002-08-13 2006-01-12 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害剤としての単環式誘導体
EP1530472A1 (en) * 2002-08-13 2005-05-18 Warner-Lambert Company LLC Isoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
ES2283851T3 (es) 2002-08-13 2007-11-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
AU2003249531A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1537090A1 (en) * 2002-08-13 2005-06-08 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249477A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
AU2003250475A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014377A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250470A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
WO2004014916A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
WO2004014909A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003249535A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014365A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014388A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US7247654B2 (en) 2003-06-04 2007-07-24 Bristol-Myers Squibb Company 3,4-disubstituted benzamidines and benzylamines, and analogues thereof, useful as serine protease inhibitors
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
WO2005016926A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Warner-Lambert Company Llc Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
US7570259B2 (en) 2004-06-01 2009-08-04 Intel Corporation System to manage display power consumption
ES2310861T3 (es) 2004-12-08 2009-01-16 Bristol-Myers Squibb Company Compuestos heterociclicos como inhibidores del factor viia.
CA2602609A1 (en) 2005-03-16 2006-09-21 Junichi Yokotani Novel anthranilic acid derivative or salt thereof
HRP20171415T4 (hr) * 2009-06-25 2023-03-03 Alkermes Pharma Ireland Limited Heterociklični spojevi za liječenje neuroloških i psiholoških poremećaja
US9034867B2 (en) 2011-03-18 2015-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising sorbitan esters
JP6471089B2 (ja) 2012-03-19 2019-02-13 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド 脂肪酸エステルを含む医薬組成物
JP6219918B2 (ja) 2012-03-19 2017-10-25 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド グリセロールエステルを含む医薬組成物
CA2867137C (en) 2012-03-19 2020-12-08 Alkermes Pharma Ireland Limited Pharmaceutical compositions comprising aripiprazole prodrugs and benzyl alcohol
ES2792149T3 (es) 2012-09-19 2020-11-10 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones farmacéuticas que tienen estabilidad de almacenamiento mejorada
MX2016012041A (es) 2014-03-20 2017-01-19 Alkermes Pharma Ireland Ltd Formulaciones de aripiprazol que tienen mayores velocidades de inyeccion.
JP7384812B2 (ja) 2018-03-05 2023-11-21 アルカームス ファーマ アイルランド リミテッド アリピプラゾール投与戦略
CN111454232B (zh) * 2020-05-30 2021-11-23 南方医科大学 一种1,3,4-噻二嗪类化合物及其应用
CN113773277B (zh) * 2021-09-18 2023-12-05 兰州大学 一种4h-1,2,4-苯并噻二嗪-1,1-二氧化物衍生物的合成方法

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6242443B1 (en) * 1996-06-21 2001-06-05 Novo Nordisk Ais 1,2,4-benzothiadiazine derivatives, their preparation and use
IL128545A0 (en) * 1996-12-09 2000-01-31 Warner Lambert Co Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
WO1998049146A2 (en) * 1997-04-28 1998-11-05 The United States Of America, Represented By The Secretary Department Of Health & Human Services, The National Institutes Of Health Cyclin dependent kinase (cdk)4 inhibitors and their use for treating cancer
JPH11199512A (ja) 1997-10-24 1999-07-27 Pfizer Prod Inc 変形性関節症および他のｍｍｐ媒介疾患の治療のためのｍｍｐ−１３選択的阻害剤の使用
WO2001009485A1 (fr) 1999-07-30 2001-02-08 Yoshikane Ikitake Moteur a combustion interne rotatif equipe de palettes a mouvements alternatifs
PA8498701A1 (es) 1999-08-12 2002-08-26 Pfizer Prod Inc Pirimidina-2,4,6-trionas inhibidores de metaloproteinasas
US6934639B1 (en) 2000-02-25 2005-08-23 Wyeth Methods for designing agents that interact with MMP-13
EP1138680A1 (en) 2000-03-29 2001-10-04 Pfizer Products Inc. Gem substituted sulfonyl hydroxamic acids as MMP inhibitors
EP1332136A2 (en) 2000-10-26 2003-08-06 Pfizer Products Inc. Pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors
HUP0301577A3 (en) 2000-10-26 2006-02-28 Pfizer Prod Inc Spiro-pyrimidine-2,4,6-trione metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them and their use
PA8539301A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz

Also Published As

Publication number Publication date
BR0207865A (pt) 2004-03-23
UY27155A1 (es) 2002-09-30
ATE280164T1 (de) 2004-11-15
TNSN02013A1 (fr) 2005-12-23
PE20020953A1 (es) 2002-10-25
EP1368327B1 (en) 2004-10-20
DE60201665D1 (de) 2004-11-25
US6656932B2 (en) 2003-12-02
DE60201665T2 (de) 2006-02-02
CA2433075A1 (en) 2002-08-22
JP2004518726A (ja) 2004-06-24
GT200200016A (es) 2002-10-01
PA8538501A1 (es) 2002-09-17
US20020156069A1 (en) 2002-10-24
WO2002064578A1 (en) 2002-08-22
ES2231708T3 (es) 2005-05-16
DOP2002000336A (es) 2003-01-31
HN2002000227A (es) 2002-10-23
EP1368327A1 (en) 2003-12-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
MXPA03005870A (es) Inhibirores de benzotiadiazina de metaloproteinasas de la matriz.
US6936616B2 (en) Pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
ES2283540T3 (es) Inhibidores de tipo piridina de metaloproteinasas de la matriz.
US20060040957A1 (en) Bicyclic pyrimidine matrix metalloproteinase inhibitors
US6995151B2 (en) Isophthalic acid derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US20030004172A1 (en) Fused pyrimidinone matrix metalloproteinase inhibitors
CA2462442A1 (en) Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6686355B2 (en) Biphenyl sulfonamides useful as matrix metalloproteinase inhibitors
EP1233017B1 (en) Tricyclic sulfonamides useful as matrix metalloproteinase inhibitors
US6555535B2 (en) Tricyclic biphenyl sulfonamide matrix metalloproteinase inhibitors