JP2006503038A - 融合ヘテロビシクロ置換フェニル代謝型グルタミン酸−５修飾因子 - Google Patents

融合ヘテロビシクロ置換フェニル代謝型グルタミン酸−５修飾因子 Download PDF

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Abstract

融合ヘテロビシクロ部分で置換されているフェニル化合物は、精神医学的および気分障害、例えば、***病、不安、うつ病、およびパニックの治療に加えて、疼痛および他の疾患の治療において有用であるｍＧｌｕＲ５修飾因子である。

Description

（発明の背景）
本発明は融合ヘテロビシクロ部分で置換されているフェニル化合物に関する。特には、本発明は、精神医学的および気分障害、例えば、***病、不安、うつ病、およびパニックの治療に加えて、疼痛、パーキンソン病、認知障害、てんかん、薬物中毒、薬物乱用、薬物禁断および他の疾患の治療において有用である代謝型グルタミン酸受容体−サブタイプ５（「ｍＧｌｕＲ５」）修飾因子である融合ヘテロビシクロ部分で置換されているフェニル化合物に関する。
哺乳動物神経系における主要興奮性神経伝達物質はグルタミン酸分子であり、これはニューロンに結合し、それにより細胞表面受容体を活性化する。そのような表面受容体はイオンチャンネル型または代謝型グルタミン酸受容体のいずれかとして特徴付けられる。代謝型グルタミン酸受容体（「ｍＧｌｕＲ」）はＧプロテイン結合受容体であり、これは、グルタミン酸に結合するとき、細胞内第２伝令系を活性化する。ｍＧｌｕＲの活性化は様々な細胞応答を生じる。特に、ｍＧｌｕＲ１およびｍＧｌｕＲ５はホスホリパーゼＣを活性化し、それに続いて細胞内カルシウムが流動化される。
代謝型グルタミン酸受容体サブタイプ５（ｍＧｌｕＲ５）の修飾は神経系に影響を及ぼす疾患の治療において有用である（例えば、Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら．，Ｔｒｅｎｄｓ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｓｃｉ．，２２：３３１−３３７ （２００１）およびそこで引用される参考文献）。例えば、最近の証拠は侵害プロセスにおけるｍＧｌｕＲ５の関与を示し、ｍＧｌｕＲ５選択的化合物を用いるｍＧｌｕＲ５の修飾が急性、持続性および慢性疼痛［Ｋ Ｗａｌｋｅｒら．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：１−９ （２００１）；Ｆ．Ｂｏｒｄｉ，Ａ．Ｕｇｏｌｉｎｉ Ｂｒａｉｎ Ｒｅｓ．，８７１：２２３−２３３ （２００１）］、炎症性疼痛［Ｋ Ｗａｌｋｅｒら．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ，４０：１０−１９ （２００１）；Ｂｈａｖｅら．Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：４１７−４２３ （２００１）］および神経障害性疼痛［Ｄｏｇｒｕｌら．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｌｅｔｔ．２９２：１１５−１１８ （２０００）］を含む様々な疼痛状態の治療において有用であることを示す。
さらなる証拠は精神医学的および神経学的障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５の修飾因子の使用を支持する。例えば、２−メチル−６−（フェニルエチニル）−ピリジン（「ＭＰＥＰ」）のようなｍＧｌｕＲ５選択的化合物は、不安およびうつ病を含む、気分障害の動物モデルにおいて有効である［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら．，Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．Ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．，２９５：１２６７−１２７５ （２０００）；Ｅ．Ｔａｔａｒｃｚｙｎｓｋａら，Ｂｒｉｔ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３２：１４２３−１４３０ （２００１）；Ａ．Ｋｌｏｄｚｙｎｓｋａら，Ｐｏｌ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．，１３２：１４２３−１４３０ （２００１）］。ヒトからの遺伝子発現データは、ｍＧｌｕＲ５の修飾が***病の治療に有用であり得ることを示す［Ｔ．Ｏｈｎｕｍａら，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，５６：２０７−２１７ （１９９８）；ｉｂｉｄ，Ｍｏｌ．Ｂｒａｉｎ．Ｒｅｓ．，８５：２４−３１ （２０００）］。複数の研究がパーキンソン病のような運動障害の治療におけるｍＧｌｕＲ５の役割、およびｍＧｌｕＲ５修飾性化合物の潜在的有用性も示している［Ｗ．Ｐ．Ｊ．Ｍ Ｓｐｏｏｒｅｎら．，Ｅｕｒｏｐ．Ｊ．Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．４０６：４０３−４１０ （２０００）；Ｈ．Ａｗａｄら．，Ｊ．Ｎｅｗｏｓｃｉ．２０：７８７１−７８７９ （２０００）；Ｋ．Ｏｓｓａｗａら．Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．４１：４１３−４２０ （２００１）］。他の研究は認知機能障害［Ｇ．Ｒｉｅｄｅｌら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１９４３−１９５１ （２０００）］、てんかん［Ａ．Ｃｈａｐｍａｎら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：１５６７−１５７４ （２０００）］および神経保護［Ｖ．Ｂｒｕｎｏら，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌ．３９：２２２３−２２３０ （２０００）］の治療におけるｍＧｌｕＲ５修飾の役割を支持する。ｍＧｌｕＲ５ノックアウトマウスおよびＭＰＥＰを用いる研究も、これらの受容体の修飾が薬物中毒、薬物乱用および薬物禁断の治療において有用であり得ることを示唆する［Ｃ．Ｃｈｉａｍｕｌｅｒａら．Ｎａｔｕｒｅ Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．４：８７３−８７４ （２００１）］。
国際特許公開ＷＯ ０１／１２６２７およびＷＯ ９９／２６９２７はヘテロ多環式化合物および代謝型グルタミン酸受容体アンタゴニストとしてのそれらの使用を記載する。
米国特許第３，６４７，８０９号はピリジル−１，２，４−オキサジアゾール誘導体を記載する。米国特許第４，０２２，９０１号は３−ピリジル−５−イソチオシアノフェニルオキサジアゾールを記載する。国際特許公開ＷＯ ９８／１７６５２はオキサジアゾールを記載し、ＷＯ ９７／０３９６７は様々な置換芳香族化合物を記載し、およびＷＯ ９４／２２８４６は様々な複素環式化合物を記載する。
環状系を含む化合物は様々な研究者によって様々な治療および用途に有効であるものと記載されている。例えば、国際特許公開ＷＯ ９８／２５８８３はカルパイン阻害剤としてのケトベンズアミドを記載する。欧州特許公開ＥＰ ８１１６１０並びに米国特許第５，６７９，７１２号、第５，６９３，６７２号および第５，７４７，５４１号はベンゾイルグアニジン・ナトリウムチャンネルブロッカーを記載し、米国特許第５，７３６，２９７号は感光性組成物として有用な環系を記載する。
しかしながら、最小限の副作用でｍＧｌｕＲ５を治療的に阻害する新規化合物および組成物に対する必要性が残っている。
（発明の要約）
本発明は、精神医学的および気分障害、例えば、***病、不安、うつ病、およびパニックの治療に加えて、疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、てんかん、薬物中毒、薬物乱用、薬物禁断および他の疾患の治療において有用であるｍＧｌｕＲ５修飾因子である、融合ヘテロビシクロ部分で置換されている新規フェニル化合物に関する。本発明は、有効量の、融合ヘテロビシクロ部分で置換されているフェニル化合物および医薬適合性の担体を含む医薬組成物も提供する。
本発明は、さらに、精神医学的および気分障害、例えば、***病、不安、うつ病およびパニックの治療方法に加えて、疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、てんかん、薬物中毒、薬物乱用および薬物禁断の治療方法であって、有効量の、融合ヘテロビシクロ部分で置換されているフェニル化合物を投与することによる方法を提供する。
本発明の化合物は式（Ｉ）：
Figure 2006503038
 によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩であり、ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６は独立にＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ｘ３およびＸ５は独立にＣまたはＮであり；ここで、少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６はＮであり；多くとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６はＳまたはＯであり；ＹはＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２は独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びに、ｎ１およびｎ２は独立に０または１である。
一側面において、本発明の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６が独立にＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ｘ５がＮであり；多くとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６がＳまたはＯであり；Ｘ３がＣまたはＮであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びに、ｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（Ｉ）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
この一側面の一実施態様において、本発明の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＣであり；Ｘ５がＮであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びに、ｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（１）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
この一側面の別の実施態様において、本発明の化合物は、Ｘ１およびＸ６がＣであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＮであって、残りがＣであり；Ｘ５がＮであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びに、ｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（Ｉ）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
この一側面のさらに別の実施態様において、本発明の化合物は、Ｘ１およびＸ６がＣであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つがＮであって、残りがＣであり；Ｘ５がＮであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びにｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（Ｉ）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
この一側面のさらに別の実施態様において、本発明は、Ｘ１がＳであり；Ｘ６がＣであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＮであって、残りがＣであり；Ｘ５がＮであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びにｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（Ｉ）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
この一実施態様のさらに別の実施態様において、本発明の化合物は、Ｘ１がＳであり；Ｘ６がＮであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの１つがＮであって、残りがＣであり；Ｘ５がＮであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びに、ｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（Ｉ）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
第２の側面において、本発明の化合物は、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６が独立にＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ｘ５がＣであり；Ｘ３がＣまたはＮであり；ここで、少なくとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６はＮであり；多くとも１つのＸ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６はＳまたはＯであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びに、ｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（Ｉ）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
第２側面の一実施態様において、本発明の化合物は、Ｘ１およびＸ６がＣであり；Ｘ５がＣであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４のうちの２つがＮであって、残りがＣであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びに、ｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（Ｉ）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
第２側面の一実施態様において、本発明は、Ｘ１およびＸ６がＣであり；Ｘ５がＣであり；Ｘ２、Ｘ３、およびＸ４がＮであり；ＹがＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２が独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びにｎ１およびｎ２が独立に０または１である式（Ｉ）によって表され、またはそれらの医薬適合性の塩である。
ここで用いられる場合、「アルキル」に加えて前置詞「アルク（ａｌｋ）」を有する他の基、例えば、アルコキシ、アルカノイル、アルケニル、アルキニル等は、直鎖もしくは分岐鎖またはそれらの組合せであり得る炭素鎖を意味する。アルキル基の例には、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−およびｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル等が含まれる。「アルケニル」、「アルキニル」および他の同様の用語は少なくとも１つの不飽和Ｃ−Ｃ結合を含有する炭素鎖を含む。
「シクロアルキル」という用語はヘテロ原子を含まない炭素環を意味し、一、二および三環式飽和炭素環に加えて融合環系を含む。そのような融合環系は、部分的に、または完全に不飽和である１つの環、例えば、ベンゼン環を含んで融合環系、例えば、ベンゾ融合炭素環を形成することができる。シクロアルキルはそのような融合環系をスピロ融合環系として含む。シクロアルキルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、デカヒドロナフタレン、アダマンタン、インダニル、インデニル、フルオレニル、１，２，３，４−テトラヒドロナフタレン等が含まれる。同様に、「シクロアルケニル」はヘテロ原子を含まず、かつ少なくとも１つの非芳香族Ｃ−Ｃ二重結合を含む炭素環を意味し、一、二および三環式の部分的に飽和の炭素環に加えて、ベンゾ融合シクロアルケンを含む、シクロアルケニルの例には、シクロヘキセニル、インデニル等が含まれる。
「アリール」という用語は、単環または互いに融合する複数の環である芳香族置換基を意味する。複数の環で形成されるとき、構成環の少なくとも１つは芳香族である。好ましいアリール置換基はフェニルおよびナフチル基である。
「シクロアルキルオキシ」という用語は、他に具体的に明言されない限り、短Ｃ１−２アルキル長によってオキシ接続原子に接続するシクロアルキル基を含む。
「Ｃ０−６アルキル」という用語は６、５、４、３、２、１または０個の炭素原子を含有するアルキルを含む。炭素原子を含まないアルキルは、そのアルキルが末端基であるときは水素原子置換基であり、そのアルキルが架橋基であるときは直接結合である。
「ヘテロ」という用語は、他に具体的に明言されない限り、１個以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子を含む。例えば、ヘテロシクロアルキルおよびヘテロアリールは、１個以上のＯ、Ｓ、またはＮ原子（そのような原子の混合物を含む）を環内に含有する環系を含む。ヘテロ原子は環炭素原子を置換する。したがって、例えば、ヘテロシクロＣ５アルキルは４から０個の炭素原子を含む５員環である。ヘテロアリールの例には、ピリジニル、キノリニル、イソキノリニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、キノキサリニル、フリル、ベンゾフリル、ジベンゾフリル、チエニル、ベンズチエニル、ピロリル、インドリル、ピラゾリル、インダゾリル、オキサゾリル、ベンゾキサゾリル、イソキサゾリル、チアゾリル、ベンゾチアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ベンズイミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、およびテトラゾリルが含まれる。ヘテロシクロアルキルの例には、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフラニル、イミダゾリニル、ピロリジン−２−オン、ピペリジン−２−オン、およびチオモルホリニルが含まれる。
「ヘテロＣ０−４アルキル」という用語は、３、２、１、または０個の炭素原子を含むヘテロアルキルを意味する。しかしながら、少なくとも１個のヘテロ原子が存在しなければならない。したがって、例として、炭素原子は有さないが１個のＮ原子を有するヘテロＣ０−４アルキルは、架橋基の場合には−ＮＨ−であり、末端基の場合には−ＮＨ２である。類似の架橋または末端基がＯまたはＳヘテロ原子について明確である。
「アミン」という用語は、他に具体的に明言されない限り、Ｃ０−６アルキルで置換されている一級、二級および三級アミンを含む。
「カルボニル」という用語は、他に具体的に明言されない限り、そのカルボニルが末端であるときにＣ０−６アルキル置換基を含む。
「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素原子を含む。
「場合により置換されている」という用語は、置換体および非置換体の両者を含むことが意図される。したがって、例えば、場合により置換されているアリールはペンタフルオロフェニルまたはフェニル環を表し得る。さらに、場合により置換されている複数の部分、例えば、アルキルアリールは、アリールおよびアリール基が場合により置換されていることを意味することが意図される。複数の部分の１つだけが場合により置換されている場合、「アルキルアリール、該アリールはハロゲンまたはヒドロキシルで場合により置換されている」のように具体的に列挙される。
ここで説明される化合物は１つ以上の二重結合を含み、したがって、シス／トランス異性体の他に他の立体配座異性体を生じ得る。本発明はそのような可能な異性体の全てに加えて、そのような異性体の混合物を含む。
ここで説明される化合物は１つ以上の非対称中心を含むことができ、したがって、ジアステレオマーおよび光学異性体を生じ得る。本発明はそのような可能なジアステレオマーの全てに加えて、それらのラセミ混合物、それらの実質的に純粋な分解鏡像異性体、全ての可能な幾何異性体、およびそれらの医薬適合性の塩を含む。上記式Ｉは特定の位置での最終的な立体化学なしに示されている。本発明は式Ｉの全ての立体異性体およびそれらの医薬適合性の塩を含む。さらに、立体異性体の混合物に加えて、単離された特定の立体異性体も含まれる。そのような化合物の調製に用いられる合成手順の過程で、または当業者に公知のラセミ化もしくはエピマー化手順の使用において、そのような手順の生成物は立体異性体の混合物であり得る。
「医薬適合性の塩」という用語は医薬適合性の非毒性塩基または酸から調製される塩を指す。本発明の化合物が酸性であるとき、その対応する塩は、無機塩基および有機塩基を含む医薬適合性の非毒性塩基から都合よく調製することができる。そのような無機塩基から誘導される塩には、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅（第二および第一）、第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、マンガン（第二および第一）、カリウム、ナトリウム、亜鉛等の塩が含まれる。特に好ましいものはアンモニウム、カルシウム、マグネシウム、カリウムおよびナトリウム塩である。医薬適合性の有機非毒性塩基から誘導される塩には一級、二級、および三級アミンに加えて環状アミンおよび置換アミン、例えば、天然及び合成置換アミンの塩が含まれる。塩を形成することができる他の医薬適合性の有機非毒性塩基には、イオン交換樹脂、例えば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルアミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチルモルホリン、Ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバミン、イソプロピルアミン、リジン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエチルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミン等が含まれる。
本発明の化合物が塩基性であるとき、その対応する塩は、無機および有機酸を含む医薬適合性の非毒性酸から都合よく調製することができる。そのような酸には、例えば、酢酸、ベンゼンスルホン酸、安息香酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、エタンスルホン酸、フマル酸、グルコン酸、グルタミン酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムチン酸、硝酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンスルホン酸等が含まれる。特に好ましいものは、クエン酸、臭化水素酸、塩酸、マレイン酸、リン酸、硫酸、および酒石酸である。
本発明の医薬組成物は、活性成分としての式Ｉによって表される化合物（またはそれらの医薬適合性の塩）、医薬適合性の担体および、場合により、他の治療用成分または補助剤を含有する。そのようなさらなる治療用成分には、例えば、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体修飾因子、ｘ）ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤（「ＳＳＲＩ」）並びに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環式抗うつ剤、ｘｉｖ）ノルエピネフリン修飾因子、ｘｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖｉ）ブスピロン、ｘｖｉｉ）リチウム、ｘｖｉｉｉ）バルプロエート、ｉｘｘ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｘ）オランザピン、ｘｘｉ）ニコチンを含むニコチン性アゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ムスカリン性アゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｘｉｉｉ）ヘロイン置換薬、例えば、メタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソン、並びにｘｘｉｖ）ジスルフィラムおよびアカムプロセートが含まれる。これらの組成物には、いかなる所定の場合においても最も適する経路はその宿主、並びに活性成分を投与する状態の性質および重篤性に依存するものの、経口、直腸、局所、および非経口（皮下、筋肉内、および腹腔内を含む）投与に適する組成物が含まれる。これらの医薬組成物は単位投薬形態で都合よく提示することができ、薬学技術分野において公知のいずれの方法によっても調製することができる。
式Ｉの化合物を含有するクリーム、軟膏、ゼリー、溶液、または懸濁液を局所用途に用いることができる。本発明の目的上、マウスウォッシュおよびうがい薬が局所用途の範囲に含まれる。
毎日約０．０１ｍｇ／体重ｋｇから約１４０ｍｇ／ｋｇ、またはその代わりに、毎日患者当たり約０．５ｍｇから約７ｇの投薬量レベルが精神医学的および気分障害、例えば、***病、不安、うつ病、およびパニックの治療において有用であることに加えて、ｍＧｌｕＲ５阻害に応答性である疼痛の治療において有用である。例えば、毎日体重キログラム当たり約０．０１ｍｇから７５ｍｇの化合物、またはその代わりに、毎日患者当たり約０．５ｍｇから約３．５ｇを投与することにより、***病、不安、うつ病、およびパニックを有効に治療することができる。疼痛は毎日体重キログラム当たり約０．０１ｍｇから１２５ｍｇの化合物、またはその代わりに、毎日患者当たり約０．５ｍｇから約５．５ｇを投与することによって有効に治療することができる。さらに、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害性化合物を予防的に有効な投薬量で投与して上記状態を予防できることが理解される。
担体材料と組み合わせて単一投薬形態を生成することができる活性成分の量は、治療を受ける宿主および投与様式に依存して変化する。例えば、ヒトへの経口投与を目的とする配合物は約０．５ｍｇから約５ｇの活性薬剤を都合よく含有することができ、これは全組成物の約５から約９５パーセントを変化し得る適切かつ好都合な量の担体材料と配合される。単位投薬形態は、一般には約１ｍｇから約１０００ｍｇの活性成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまたは１０００ｍｇを含有する。
しかしながら、いかなる特定の患者の具体的な用量レベルも、年齢、体重、一般的な健康、性別、食事、投与時間、投与経路、***速度、薬物の組合せおよび治療を行っている疾患の重篤性を含む様々な要素に依存することは理解される。
実際には、本発明の式Ｉによって表される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を、活性成分として接触混合で、医薬担体と通常の医薬配合技術によって組み合わせることができる。この担体は、投与、例えば、経口または非経口（静脈内を含む）に望ましい調製品の形態に依存して広範囲の形態を取ることができる。したがって、本発明の医薬組成物は、経口投与に適する別個の単位、例えば、所定の量の活性成分を含有するカプセル、カシューまたは錠剤として提示することができる。さらに、これらの組成物は、粉末として、顆粒として、溶液として、水性液体中の溶液として、非水性液体として、水中油エマルジョンとして、または油中水エマルジョンとして提示することができる。上述の通常の投薬形態に加えて、式Ｉによって表される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩は、制御放出手段および／または送達装置によって投与することもできる。これらの組成物は、薬学の方法のいずれかによって調製することができる。一般には、そのような方法は、１種類以上の必要成分を構成する担体と活性成分を会合させる工程を含む。一般には、これらの組成物は、活性成分を液体担体もしくは微細化固体担体または両者と均一かつ緊密に混合することによって調製する。その後、その生成物を所望の呈示に都合よく成形することができる。
したがって、本発明の医薬組成物は医薬適合性の担体および式Ｉの化合物または医薬適合性の塩を含むことができる。式Ｉの化合物、またはそれらの医薬適合性の塩は、１種類以上の他の治療上活性の化合物と組み合わせて医薬組成物中に含めることもできる。
用いられる医薬担体は、例えば、固体、液体、または気体であり得る。固体担体の例にはラクトース、石膏、スクロース、タルク、ゼラチン、寒天、ペクチン、アラビアゴム、ステアリン酸マグネシウム、およびステアリン酸が含まれる。液体担体の例はシュガーシロップ、ラッカセイ油、オリーブ油、および水である。気体状担体の例には二酸化炭素および窒素が含まれる。
経口投薬形態のための組成物の調製において、あらゆる通常の医薬媒体を用いることができる。例えば、水、グリコール、油、アルコール、香味料、保存剤、着色料等を用いて経口液体調製品、例えば、懸濁液、エリキシルおよび溶液を形成することができ；一方、デンプン、糖、微結晶セルロース、希釈剤、顆粒化剤、潤滑剤、結合剤、崩壊剤等を用いて経口固体調製品、例えば、粉末、カプセルおよび錠剤を形成することができる。投与の容易さのため、固体医薬担体が用いられる錠剤およびカプセルが好ましい経口投薬単位である。場合により、錠剤は標準水性または非水性技術によってコートすることができる。
本発明の組成物を含有する錠剤は圧縮または成型により、場合により１種類以上の補助成分または補助剤と共に調製することができる。圧縮錠は、適切な機械内で、自由流動形態、例えば、粉末または顆粒であり、場合により結合剤、潤滑剤、不活性希釈剤、表面活性剤または分散剤と混合されている活性成分を圧縮することによって調製することができる。成型錠は、適切な機械内で。不活性液体希釈剤で加湿されている粉末化化合物の混合物を成型することによって製造することができる。各々の錠剤は、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有し、各々のカシューまたはカプセルは、好ましくは、約０．１ｍｇから約５００ｍｇの活性成分を含有する。したがって、錠剤、カシュー、またはカプセルは０．１ｍｇ、１ｍｇ、５ｍｇ、２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、または５００ｍｇの活性成分を都合よく含有し、１日１、２、または３回、１または２個の錠剤、カシュー、またはカプセルが摂取される。
非経口投与に適する本発明の医薬組成物は水中の活性化合物の溶液または懸濁液として調製することができる。適切な表面活性剤、例えば、ヒドロキシプロピルセルロースを含めることができる。分散液を油中のグリセロール、液体ポリエチレングリコール、およびそれらの混合液中に調製することもできる。さらに、保存剤を含めて微生物の有害成長を阻止することができる。
注射用途に適する本発明の医薬組成物には無菌水性溶液または分散液が含まれる。さらに、これらの組成物は、そのような無菌注射用溶液または分散液を即時調製するための無菌粉末の形態であってもよい。すべての場合において、最終注射用形態は無菌でなければならず、かつ安易なシリンジ操作性に有効な流動性でなければならない。これらの医薬組成物は製造および保存の条件下で安定でなければならない；したがって、好ましくは、細菌および真菌のような微生物の汚染作用に対して保護されるべきである。担体は、例えば、水、エタノール、ポリオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレングリコール）、植物油、および適切なそれらの混合物を含む溶媒または分散媒体であり得る。
本発明の医薬組成物は局所用途に適する形態、例えば、エアロゾル、クリーム、軟膏、ローション、粉剤等であり得る。さらに、これらの組成物は経皮装置における使用に適する形態であり得る。これらの処方は、本発明の式Ｉによって表される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を用いて、通常の処理方法によって調製することができる。例として、クリームまたは軟膏は、親水性材料および水を約５ｗｔ％から約１０ｗｔ％の化合物と共に混合して所望の硬度を有するクリームまたは軟膏を生成することによって調製する。
本発明の医薬組成物は直腸投与に適する形態であってもよく、ここで、担体は固体である。混合物が単位用量座剤を形成することが好ましい。適切な担体にはカカオ脂および当該技術分野において通常用いられる他の材料が含まれる。座剤は、まず組成物を軟化または溶融担体（１種類以上）と混合し、次いで型内で冷却および成形することによって都合よく形成することができる。
前述の担体成分に加えて、上述の医薬処方は、適切であるとき、１種類以上のさらなる担体成分、例えば、希釈剤、緩衝剤、香味料、結合剤、表面活性剤、濃厚剤、潤滑剤、保存剤（酸化防止剤を含む）等を含むことができる。さらに、他の補助剤を含めてその処方を目的とするレシピエントの血液と等張にすることができる。式Ｉによって説明される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩を含有する組成物は粉末または液体濃縮物形態で調製することもできる。
本発明の化合物および医薬組成物はｍＧｌｕＲ５阻害剤として生物学的活性を示すことが見出されている。したがって、本発明の別の側面は、有効量の本発明の化合物を投与することによる、哺乳動物における、例えば、***病、不安、うつ病、およびパニック、疼痛、パーキンソン病、認知機能障害、てんかん、薬物中毒、薬物乱用および薬物禁断−ｍＧｌｕＲ５の阻害による緩和に従う疾患−の治療である。「哺乳動物」という用語はヒトの他に他の動物、例えば、イヌ、ネコ、ウマ、ブタ、およびウシを含む。したがって、ヒト以外の哺乳動物の治療は、ヒトの苦痛である上記例に相関する臨床的苦痛の治療である。
さらに、上述のように、本発明の化合物は他の治療用化合物と組み合わせて用いることができる。特に、本発明のｍＧｌｕＲ５阻害性化合物の組合せは、ｉ）オピエートアゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｉｉ）５ＨＴ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｉｖ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖ）ＮＭＤＡ受容体アゴニストまたはアンタゴニスト、ｖｉ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｖｉｉ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｖｉｉｉ）非ステロイド性抗炎症剤（「ＮＳＡＩＤ」）、ｉｘ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体修飾因子、ｘ）ドーパミンアゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｉ）選択的セロトニン再取込阻害剤（「ＳＳＲＩ」）並びに／または選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（「ＳＳＮＲＩ」）、ｘｉｉ）三環式抗うつ剤、ｘｉｉｉ）ノルエピネフリン修飾因子、ｘｉｖ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｖ）ブスピロン、ｘｖｉ）リチウム、ｘｖｉｉ）バルプロエート、ｘｖｉｉｉ）ニューロンチン（ガバペンチン）、ｘｉｘ）オランザピン、ｘｘ）ニコチンを含むニコチン性アゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｘｉ）ムスカリン性アゴニストまたはアンタゴニスト、ｘｘｉｉ）ヘロイン置換薬、例えば、メタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンおよびナルトレキソン、並びにｘｘｉｉｉ）ジスルフィラムおよびアカムプロセートとの組合せで有利に用いることができる。
ここで用いられる略語は以下の作表された意味を有する。以下の表に掲載されていない略語は、他に具体的に明言されない限り、通常用いられるそれらの意味を有する。
Figure 2006503038
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生物学的活性を示すアッセイ
本発明の化合物をマウス線維芽Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞株）において安定に発現するｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して試験し、蛍光性Ｃａ＋＋感受性色素、ｆｕｒａ−２を用いて測定される［Ｃａ＋＋］ｉの変化によって活性を検出した。ＩｎｓＰアッセイはｈｍＧｌｕＲ５ａを安定に発現するマウス線維芽Ｌｔｋ−細胞（ＬＭ５ａ細胞株）において行った。国際特許公開ＷＯ ０１１６１２１に記載されるアッセイを用いることができる。
カルシウム流アッセイ
化合物の活性をマウス線維芽Ｌｔｋ−細胞（ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８細胞株）において安定に発現するｈｍＧｌｕＲ５ａ受容体に対して試験した。一般には、Ｄａｇｇｅｔｔら．，Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ ３４：８７１−８８６ （１９９５）を参照のこと。受容体活性を、蛍光性カルシウム感受性色素、ｆｕｒａ−２を用いて測定される細胞内カルシウム（［Ｃａ２＋］ｉ）の変化によって検出した。ｈｍＧｌｕＲ５ａ／Ｌ３８−２０細胞を９６ウェルプレート上で平板培養し、３μＭ ｆｕｒａ−２を１時間導入した。取り込まれなかった色素を細胞から洗い流し、完全自動化プレート操作および液体搬送システムに組み込まれている９６チャンネル蛍光定量計（ＳＩＢＩＡ−ＳＡＩＣ、Ｌａ Ｊｏｌｌａ、ＣＡ）に移した。細胞を、光学フィルターと組み合わされてるキセノン源を用いて３５０および３８５ｎｍで励起した。放射光を二色ミラーおよび５１０ｎｍ干渉フィルターを通して試料から集め、冷却ＣＣＤカメラ（Ｐｒｉｎｃｅｔｏｎ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔｓ）に導いた。画像の対を約１秒ごとにキャプチャーし、バックグランドを差し引いた後にレシオ画像（ｒａｔｉｏ ｉｍａｇｅｓ）を生成した。２０秒の基礎読み取りの後、ＥＣ８０濃度のグルタミン酸（１０μＭ）をウェルに添加し、さらに６０秒間応答を評価した。スクリーニング化合物の存在下における［Ｃａ＋］ｉのグルタミン酸誘起増加をグルタミン酸単独（陽性対照）の応答と比較した。
ホスファチジルイノシトール加水分解（ＰＩ）アッセイ
イノシトールホスフェートアッセイを、僅かな修正を加えて、Ｂｅｒｒｉｄｇｅら．［Ｂｅｒｒｉｄｇｅら，Ｂｉｏｃｈｅｍ．Ｊ．２０６： ５８７−５９５０ （１９８２）；および Ｎａｋａｊｉｍａら．，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６７：２４３７−２４４２ （１９９２）］によって記載されるように行った。ｈｍＧｌｕＲ５を発現するマウス線維芽ＬｔＫ細胞（ｈｍＧｌｕＲ５／Ｌ３８−２０細胞）を２４ウェルプレート内に８×１０５細胞／ウェルの密度で播種した。１μＣｉの［３Ｈ］−イノシトール（Ａｍｅｒｓｈａｍ ＰＴ６−２７１；Ａｒｌｉｎｇｔｏｎ Ｈｅｉｇｈｔｓ、ＩＩＬ；比活性＝１７．７Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を各ウェルに添加し、３７℃で１６時間インキュベートした。細胞を２回洗浄し、０．５ｍＬの標準Ｈｅｐｅｓ緩衝生理食塩バッファ（ＨＢＳ；１２５ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、０．６２ｍＭ ＭｇＳＯ４、１．８ｍＭ ＣａＣｌ２、２０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、６ｍＭグルコース、ｐＨ７．４まで）中で４５分間インキュベートした。それらの細胞を、１０ｍＭ ＬｉＣｌを含有するＨＢＳで洗浄し、４００μＬのバッファを各ウェルに添加した。細胞を３７℃で２０分間インキュベートした。試験するため、本発明の実施において用いられる、５０μＬの１０×化合物（ＨＢＳ／ＬｉＣｌ（１００ｍＭ）中に作製）を添加し、１０分間インキュベートした。１０μＭグルタミン酸を添加することによって細胞を活性化し、プレートを３７℃で１時間放置した。１ｍＬ氷冷メタノールを各ウェルに添加することによってインキュベーションを停止させた。イノシトールホスフェート（ＩＰ）を単離するため、細胞をウェルから剥がし、ナンバリングしたガラス試験管に入れた。１ｍＬのクロロホルムを各管に添加して管を混合し、遠心によって相を分離させた。ＩＰをＤｏｗｅｘアニオン交換カラム（ＡＧ １−Ｘ８ １００−２００メッシュギ酸形態）で分離した。上部水層（７５０μＬ）をＤｏｗｅｘカラムに添加し、それらのカラムを３ｍＬの蒸留水で溶出した。溶離液を廃棄し、カラムを１０ｍＬの６０ｍＭギ酸アンモニウム／５ｍＭ Ｂｏｒａｘで洗浄して、それも廃棄物として廃棄した。最後に、カラムを４ｍＬの８００ｍＭギ酸アンモニウム／０．１Ｍギ酸で溶出し、それらの試料をシンチレーションバイアル内に集めた。シンチラントを各バイアルに添加し、バイアルを振盪して２時間後にシンチレーションカウンター内でカウントした。特定の例示化合物で処理した細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解を、化合物の不在下においてアゴニスト単独で処理した細胞におけるホスファチジルイノシトール加水分解と比較した。
本願の化合物は、カルシウム流アッセイにおける５μＭ未満の値およびＰＩアッセイにおける１００μＭ未満の値によって示されるようなｍＧｌｕＲ５阻害活性を有する。好ましくは、これらの化合物はカルシウム流アッセイにおいて５００ｎＭ未満の値およびＰＩアッセイにおいて１０μＭ未満の値を有するはずである。より好ましくは、これらの化合物はカルシウム流アッセイにおいて５０ｎＭ未満の値およびＰＩアッセイにおいて１μＭ未満の値を有するはずである。
実施例１から１６は、カルシウム流アッセイにおける５μＭ未満の値およびＰＩアッセイにおける１００μＭ未満の値によって示されるようなｍＧｌｕＲ５阻害活性を有する。
以下の例は本発明の特定の好ましい実施態様であることが意図されており、本発明の限定を意味するものではない。
他に具体的に明言されない限り、実験手順は以下の条件下で行った。全ての操作は室温または周囲温度−すなわち、１８−２５℃の範囲の温度で行った。溶媒の蒸発はロータリーエバポレーターを用いて減圧下（（６００−４０００パスカル：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）で、６０℃までの浴温度で行った。反応の経過は薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡し、反応時間は説明のためのみに示した。融点は未修整であり、「ｄ」は分解を示す。示される融点は記載されるように調製された物質について得られたものである。幾つかの調製品においては、異なる融点を有する物質の単離において多形が生じ得る。全ての最終生成物の構造および純度は以下の技術のうちの少なくとも１つによって確実なものとした：ＴＬＣ、質量分析、核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定または微量分析データ。示されている場合、収量は説明のためのみである。示されている場合、ＮＭＲデータは、内部標準としてのテトラメチルシラン（ＴＭＳ）に対する百万分率（ｐｐｍ）で示され、指示される溶媒を用いて３００ＭＨｚ、４００ＭＨｚまたは５００ＭＨｚで決定された、主要診断プロトンについてのデルタ（δ）値の形態である。シグナル形状に用いられる通常の略語は：ｓ．一重項；ｄ．二重項；ｔ．三重項；ｍ．多重項；ｂｒ．ブロード；等である。加えて、「Ａｒ」は芳香族シグナルを意味する。化学記号はそれらの通常の意味を有する；以下の略語が用いられる：ｖ（容積）、ｗ（重量）、ｂ．ｐ．（沸点）、ｍ．ｐ．（融点）、Ｌ（リットル）、ｍＬ（ミリリットル）、ｇ（グラム）、ｍｇ（ミリグラム）、ｍｏｌ（モル）、ｍｍｏｌ（ミリモル）、ｅｑ（当量）。
合成方法
本発明の化合物は以下の方法に従って調製することができる。他に定義されている場合を除いて、置換基は式Ｉにおけるものと同じである。
本発明の他の実施態様に従い、上述のヘテロアリール置換テトラゾール化合物を調製するための方法が提供される。例えば、上述の多くの複素環式化合物は当該技術分野において公知の合成化学技術（Ｃｏｍｐｒｅｈｅｎｓｉｖｅ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｋａｔｒｉｔｚｋｙ，Ａ．Ｒ．ａｎｄ Ｒｅｅｓ，Ｃ．Ｗ．ｅｄｓ．，Ｐｅｒｇａｍｏｎ Ｐｒｅｓｓ，Ｏｘｆｏｒｄ，１９８４を参照）を用いて式（Ｉ）のヘテロアリール置換テトラゾールから調製することができる。
Figure 2006503038
Figure 2006503038
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Figure 2006503038
Figure 2006503038
Figure 2006503038
Figure 2006503038
塩酸３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，５−α］ピリジン
Figure 2006503038
 トリメチルシリルポリホスフェート（１０ｍＬ）に２−（アミノメチル）ピリジン（０．４１ｍＬ、４．０ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸（４６０ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を２００℃で２時間加熱し、氷上に注いだ。その水溶液を１Ｎ ＮａＯＨで塩基性（ｐＨ１０）とし、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（１×２００ｍＬ）、ＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）、ＣＨ２Ｃｌ２（１×２００ｍＬ）、およびＥｔＯＡｃ（１×２００ｍＬ）で連続的に抽出した。有機層を合わせてブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、遊離塩基をエーテル中に取り、ＨＣｌ（エーテル中１Ｎ）をその溶液に添加した。生じる混合物を濃縮し、所望の塩酸３−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）イミダゾ［１，５−α］ピリジンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，３００ＭＨｚ）δ８．９３（ｄ，１Ｈ），８．７３（ｄ，１Ｈ），８．５０（ｔ，１Ｈ），８．２９（ｓ，１Ｈ），８．２５（ｄ，１Ｈ），８．００（ｄ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７５（ｄ，１Ｈ），７．２８（ｄｄ，１Ｈ），７．１８（ｔ，１Ｈ），４．０２（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ）＋。
塩酸２−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾール
Figure 2006503038
 塩化チオニル（２０ｍＬ）に３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）安息香酸（５００ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）を添加した。その混合物を還流温度で３時間加熱し、ｒｔに冷却して濃縮した。生じる酸塩化物を２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に取り、その混合物を０℃に冷却した後、２−ニトロアニリン（３０１ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．３ｍＬ、２．２ｍｍｏｌ）を添加し、その溶液をｒｔに一晩暖めた。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２で希釈して水、飽和Ｎａ２ＣＯ３、およびブラインで連続的に洗浄し、有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１から１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）−２’−ニトロベンズアニリドを黄色固体として得た。
トルエン（１ｍＬ）に３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）−２’−ニトロベンズアニリド（９７ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）および五塩化リン（５６ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ）を添加し、その混合物を還流温度で１時間加熱した。生じる溶液をｒｔに冷却し、ＤＭＦ（２ｍＬ）中のＮａＮ３（３５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。その混合物を９０℃で１時間加熱してｒｔに冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水に分配して有機層を濃縮した。その粗製生成物を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］フェニル｝ピリジンを黄色固体として得た。
２−｛２−メトキシ−４−［１−（２−ニトロフェニル）−１Ｈ−テトラゾル−５−イル］フェニル｝ピリジン（４４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ）を１ｍＬのニトロベンゼンに溶解し、マイクロ波バイアル内に密封して２２０℃で５分間マイクロ波処理をした。その溶液をＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、その遊離塩基をエーテル中に取り、ＨＣｌ（エーテル中１Ｎ）をその溶液に添加した。生じる混合物を濃縮し、所望の塩酸２−（３−メトキシ−４−（ピリジン−２−イル）フェニル）−２Ｈ−１，２，３−ベンゾトリアゾールを淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，５００ＭＨｚ）δ８．８６（ｄ，１Ｈ），８．３３（ｔ，１Ｈ），８．１８（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｓ，１Ｈ），８．１２（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｄ，１Ｈ），８．０８（ｄ，１Ｈ），８．０１（ｄ，１Ｈ），７．７７（ｔ，１Ｈ），７．５８（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０３（Ｍ）＋。
２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾロ［１−２α］ピリジン
Figure 2006503038
 無水ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の３−メトキシ−４−メチル安息香酸（３．３２ｇ、２０ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却した。ＭｅＬｉの溶液（２５ｍＬのジメチルエーテル中１．６Ｍ溶液、４０ｍｍｏｌ）をシリンジを介して１０分にわたってその反応フラスコに徐々に添加した。冷却浴を取り外し、反応混合物をｒｔに暖め、ｒｔで１時間攪拌した。その反応混合物を１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で失活させ、ジエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機抽出物を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して３−メトキシ−４−メチルベンゾフェノンを無色の油として得た。
臭素（３８０μＬ、７．３ｍｍｏｌ）およびジオキサン（１０ｍＬ）の溶液を、添加ロートを介して３０分にわたって、３−メトキシ−４−メチルベンゾフェノン（１．０ｇ、６．１ｍｍｏｌ）およびジオキサン（２０ｍＬ）の溶液にｒｔで添加した。その反応混合物をｒｔで３０分間攪拌した。トリエチルアミン（１７ｍＬ、１２．２ｍｍｏｌ）および２−アミノピリジン（８６０ｍｇ、９．２ｍｍｏｌ）を反応物に添加し、その反応混合物を一晩攪拌した。反応混合物を水（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機抽出物を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その粗製油を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（０：１から４：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−メトキシ−４−メチルフェニル）イミダゾロ［１−２α］ピリジンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．０４（ｄ，１Ｈ），７．７９（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，１Ｈ），７．５３（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．１６（ｄ，１Ｈ），７．１１（ｄ，１Ｈ），６．７２（ｔ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），２．２６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）１５８．０，１４６．０，１４５．５，１３２．６，１３０．７，１２６．４，１２５．４，１２４．４，１１７．９，１１７．３，１１２．２，１０７．９，１０７．６，５５．４，１６．０ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）２３９（Ｍ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン
Figure 2006503038
 アセトバニロン（１０ｇ、０．０６ｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（２１．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）および炭酸セシウム（１９．５ｇ、０．０６ｍｏｌ）をアセトニトリル（９０ｍＬ）およびＤＭＦ（１０ｍＬ）に溶解し、その溶液をｒｔで攪拌した。１２時間後、反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（１００ｍＬ）およびブライン（１００Ｌ）で連続的に洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９から３：７）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して４−アセチル−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
ＴＨＦ（１００ｍＬ）中の４−アセチル−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート（５．８ｇ、１９．５ｍｍｏｌ）の溶液を、その溶液を通して１５分間アルゴンを泡立てることによって脱気した後、臭化２−ピリジル亜鉛（３９ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ、１９．５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．１ｇ、０．９７ｍｍｏｌ）で処理した。生じる反応混合物を再度脱気し、アルゴン雰囲気下で加熱して１２時間還流させた。その反応混合物をｒｔに冷却して濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９から２：３）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノンを得た。
ベンゼン（６ｍＬ）および３０％ＨＢｒ／酢酸（６ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノン（４００ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ベンゼン（１ｍＬ）中の臭素（０．０８６ｍＬ、１．６７ｍｍｏｌ）の溶液で１時間にわたって処理した。その反応物をさらに３０分間攪拌した後、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノンを得た。
エタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノン（１３０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）の溶液に２−アミノピリジン（４０ｍｇ、０．４２ｍｍｏｌ）を添加した。生じる反応混合物を加熱して２時間還流させ、濃縮した。その残滓をＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×１０ｍＬ）で洗浄して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１から１：０）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［１，２−α］ピリジンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．７２（ｄ，１Ｈ），８．１３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．８７（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｓ，１Ｈ），７．７０（ｄｄ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５７（ｄｄ，１Ｈ），７．２０（ｍ，２Ｈ），６．７９（ｄｄ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジン
Figure 2006503038
 メタノール（２ｍＬ）中の２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［１，２−α］ピリジン（４０ｍｇ、０．１３ｍｍｏｌ）の溶液をＰｄ／Ｃ（１０％を８ｍｇ）で処理し、水素ガス雰囲気下で３日間激しく攪拌した。その反応混合物をセライトパッドを通して濾過し、濾液を濃縮して所望の２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，２−α］ピリジンを黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．８８（ｄ，１Ｈ），８．６９（ｍ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ），７．８６（ｍ，１Ｈ），７．７０（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｄ，１Ｈ），４．２８（ｂｒ ｓ，２Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ），３．１７（ｂｒ ｓ，２Ｈ），２．１５（ｂｒ ｓ，４Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０６（Ｍ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）インドリジン
Figure 2006503038
 アセトン（２ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノン（０．４４ｍｍｏｌ）および２−ピコリン（４１ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して３時間還流させ、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離してＣＨ２Ｃｌ２（２×１０ｍＬ）で抽出し、合わせた有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１９から１：２）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）インドリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．７５（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｍ，２ Ｈ），７．８６（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ），７．６５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．４１（ｄｄ，１Ｈ），７．３８（ｄ，１Ｈ），７．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．２１（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），６．６９（ｄｄ，１Ｈ），６．４９（ｄｔ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３ Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１５７．３，１５６．０，１４９．４，１３７．３，１３５．７，１３３．７，１３１．５，１２９．１，１２７．２，１２５．１，１２５．１，１２１．６，１１９．１，１１９．１，１１７．６，１１０．８，１０９．６，１０９．２，９６．８，５５．７ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０１（Ｍ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾール
Figure 2006503038
 ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ブロモ−５−ニトロアニソール（５．８ｇ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を臭化２−ピリジル−亜鉛（５０ｍＬのＴＨＦ中０．５Ｍ溶液、２５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．４４ｇ、１．２５ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を、溶液を通してアルゴンを１５分間泡立てることによって脱気した後、アルゴン雰囲気下に置きながら加熱して１２時間還流させた。冷却した反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１９から２：３）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジンを得た。
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中のＰｄ／Ｃ（１０％を０．２５ｇ）の懸濁液をＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の２−（２−メトキシ−４−ニトロフェニル）ピリジン（０．５ｇ、２．１７ｍｍｏｌ）の溶液と混合した。生じる反応混合物を水素雰囲気下で１２時間激しく攪拌し、セライトパッドを通して濾過して濾液を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９から３：２）を伴うシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィによって精製して３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルアニリンを得た。
トルエン（１ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルアニリン（１３０ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−ニトロベンズアルデヒド（１００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を６０℃に１２時間加熱し、その反応混合物を濃縮して３−メトキシ−Ｎ−［２−ニトロフェニル］メチリデン］−４−ピリジン−２−イルアニリンを得た。３−メトキシ−Ｎ−［２−ニトロフェニル］メチリデン］−４−ピリジン−２−イルアニリンを新たに蒸留した亜リン酸トリエチル（１．１ｍＬ）に溶解し、窒素雰囲気下で１１０℃に５時間加熱した。その反応物を６０℃に冷却し、亜リン酸トリエチルを留去して残滓を残し、それをＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９から３：２）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して所望の２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２Ｈ−インダゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．７４（ｍ，１Ｈ），８．５０（ｓ，１Ｈ），７．９９．（ｄ，１Ｈ），７．９２（ｄｔ，１Ｈ），７．８３（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｍ，３Ｈ），７．５２（ｄｄ，１Ｈ），７．３６（ｄｄｄ，１Ｈ），７．２５，ｄｄｄ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１２５ＭＨｚ）δ１５７．９，１５４．９，１４９．７，１４９．５，１４１．６，１３５．７，１３２．０，１２８．４，１２７．０，１２５．１，１２２．８，１２２．５，１２１．９，１２０．６，１２０．４，１１７．８，１１２．４，１０４．７，５６．０ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン
Figure 2006503038
 ４−ヒドロキシ−３−メチルベンゾニトリル（５ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）、Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンイミド（１２．０ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）および炭酸セシウム（１０．９ｇ、３３．５ｍｍｏｌ）をアセトニトリル（５０ｍＬ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）に溶解し、その溶液をｒｔで攪拌した。１２時間後、その反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）で希釈し、炭酸ナトリウムの飽和水溶液（２×１００ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で連続的に希釈した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、４−シアノ−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネートを得た。
２−（トリブチルスズ）ピリジン（純度８０％を１８ｇ、３９．２ｍｍｏｌ）および４−シアノ−２−メトキシフェニルトリフルオロメタンスルホネート（９．２ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）の溶液をＤＭＦ（６５ｍＬ）に溶解し、塩化リチウム（１．３９ｇ、３２．７ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＰｈ３）４（１．９ｇ、１．６ｍｍｏｌ）で処理した後、溶液を通してアルゴンを１５分間泡立てることによって脱気した。その反応混合物をアルゴン雰囲気下に置きながら１００℃に１２時間加熱した。冷却した反応混合物をジエチルエーテル（１００ｍＬ）および水（１００ｍＬ）で希釈した。有機層を分離して水酸化ナトリウムの１Ｍ溶液（５０ｍＬ）およびブライン（５０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９から１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルベンゾニトリルを得た。
ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルベンゾニトリル（６００ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃に冷却し、水素化ジイソブチルアルミニウム（３．２ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２中１Ｍ、３．２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を−７８℃で２時間攪拌した後、温度を−４０℃に上昇させ、次にシリカゲル（６ｇ）および水（２ｍＬ）の混合物で反応を停止させた後、ｒｔに暖めた。その反応混合物を乾燥させ（Ｋ２ＣＯ３およびＭｇＳＯ４）、濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４から１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒドを得た。
エチル（トリフェニルホスホラニリデン）アセテート（５５０ｍｇ、１．６ｍｍｏｌ）および３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（２２５ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解し、ｒｔで１２時間攪拌した。その反応混合物を濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９から２：３）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して、所望のエチル（２Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）プロプ−２−エノエートを得た。
ＤＭＦ（１ｍＬ）中のエチル（２Ｅ）−３−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）プロプ−２−エノエート（５５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）およびヨウ化１−アミノピリジニウム（８６ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ）の溶液を、外気に開放して、ｒｔで２日間攪拌した。その深紫の反応溶液をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、チオ硫酸ナトリウムの飽和溶液（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９から３：２）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望のエチル２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボキシレートを白色固体として得た。
エチル２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジン−３−カルボキシレート（２５ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ）を４０％硫酸（１ｍＬ）で処理し、その反応混合物を１００℃に１２時間加熱した。冷却した反応混合物を飽和炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×２０ｍＬ）で抽出して乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）ピラゾロ［１，５−α］ピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．７５（ｄ，１Ｈ），８．５２（ｄ，１Ｈ），７．９３（ｄ，１Ｈ），７．９１（ｄ，１Ｈ），７．７５（ｄｔ，１Ｈ），７．７２（ｓ，１Ｈ），７．６６（ｄ，１Ｈ），７．５６（ｄ，１Ｈ），７．２４（ｍ，１Ｈ），７．１４（ｄｄ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．７９（ｔ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０２（Ｍ）＋。
２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジン
Figure 2006503038
 ３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルベンゾニトリル（１０４ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）および１−アミノピリジン−２（１Ｈ）−オン（１９８ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）をカリウムｔ−ブトキシドの溶液（２ｍＬのｔ−ブタノール中１Ｍ、２．０ｍｍｏｌ）に溶解した。その反応混合物を１１５℃に１時間加熱し、冷却して濃縮した。その残滓を、ＭｅＯＨ：ＣＨ２Ｃｌ２（１：１９）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、所望の２−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）［１，２．４］トリアゾロ［１，５−α］ピリジンを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，３００ＭＨｚ）δ８．７５（ｍ，１Ｈ），８．６４（ｄ，１Ｈ），８．０６（ｄｄ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．９４（ｍ，２Ｈ），７．８１（ｄ，１Ｈ），７．７４（ｄｔ，１Ｈ），７．５５（ｍ，１Ｈ），７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０５（ｄｔ，１Ｈ），４．０３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。１３Ｃ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，７５ＭＨｚ）δ１６３．８，１５７．２，１５５．５，１５１．７，１４９．４，１３５．７，１３２．２，１３１．５，１３０．６，１２９．６，１２８．３，１２５．２，１２１．９，１２０．０，１１６．４，１１３．８，１１０．０，５５．８ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０３（Ｍ）＋。
６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
Figure 2006503038
 エタノール（１０ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノン（５２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（１７０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して１２時間還流させた後、濃縮した。その残滓を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解して重炭酸ナトリウム飽和水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃからＭｅＯＨ：ＥｔＯＡｃ（１：１９）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．７３（ｍ，１Ｈ），７．９２（ｄ，１Ｈ），７．８９（ｄ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ），７．６４（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｄ，１Ｈ），４．０４（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０８（Ｍ）＋。
６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
Figure 2006503038
 エタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノン（２００ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）および２−アミノ−２−チアゾリン（６７ｍｇ、０．６５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して２時間還流させた後、濃縮した。その残滓を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−２，３−ジヒドロイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ８．８６（ｄ，１Ｈ），８．６７（ｔ，１Ｈ），８．３５（ｄ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），８．０４（ｍ，１Ｈ），７．８４（ｍ，１Ｈ），７．６２（ｓ，１Ｈ），７．５４（ｍ，１Ｈ），４．６０（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，２Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３１０（Ｍ）＋。
６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
Figure 2006503038
 エタノール（５ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノン（３００ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）および２−アミノ−４−メチルチアゾール（１１２ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して２時間還流させた後、濃縮した。その残滓を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解して飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した後、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−３−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ８．９１（ｄ，１Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ），８．７４（ｔ，１Ｈ），８．４７（ｄ，１Ｈ），８．１１（ｔ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．７３（ｄ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），４．１３（ｓ，３Ｈ），２．６８（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ）＋。
６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
Figure 2006503038
 ＴＨＦ（３ｍＬ）中の３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルベンズアルデヒド（１５０ｍｇ、０．７ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、臭化エチルマグネシウム（０．９ｍＬのＴＨＦ中１Ｍ溶液、０．９ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を０℃に２時間保った後、水（５ｍＬ）で失活させた。その生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：４から１：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１−オールを得た。
１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１−オール（１３４ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ）の溶液をＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）、ＤＭＳＯ（０．５ｍＬ）、Ｅｔ３Ｎ（０．５ｍＬ）に溶解し、０℃で１２時間、三酸化イオウピリジン複合体（３５０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ）で処理した。その反応混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、生成物をＣＨ２Ｃｌ２（３×１０ｍＬ）で抽出し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：９から１：１）で溶出するシリカゲルでのカラムクロマトグラフィーによって精製して１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１−オンを得た。
ベンゼン（１ｍＬ）および３０％ＨＢｒ／酢酸（１ｍＬ）中の１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１−オン（１２０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、ベンゼン（０．５ｍＬ）中の臭素（０．０２４ｍＬ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液で１時間にわたって処理した。その反応物をさらに３０分間攪拌した後、氷冷飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）に注ぎ入れ、生成物を酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１−オンを得た。
エタノール（１ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）プロパン−１−オン（１５３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）および２−アミノチアゾール（５０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して１２時間還流させた後、濃縮した。その残滓を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮し、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１から１：０）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製して６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−５−メチルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．７３（ｍ，１Ｈ），７．９４（ｄ，１Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｄｔ，１Ｈ），７．５２（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｄｄ，１Ｈ），７．３４（ｄｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，１Ｈ），６．８６（ｄｄ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），２．６６（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３２２（Ｍ）＋。
５−ブロモ−６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
Figure 2006503038
 ＣＨ２Ｃｌ２（３ｍＬ）中の６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液を、０℃で１時間にわたり、ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中の臭素（０．０１７ｍＬ、０．３３ｍｍｏｌ）の溶液で処理した。その反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（２５ｍＬ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）で洗浄した。有機層を乾燥させ（ＭｇＳＯ４）、濃縮して５−ブロモ−６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，５００ＭＨｚ）δ７．２９（ｄ，１Ｈ），７．１２（ｄｔ，１Ｈ），６．８２（ｄ，１Ｈ），６．４７（ｄｄ，１Ｈ），６．３６（ｓ，１Ｈ），６．３５（ｄｄ，１Ｈ），６．２７（ｍ，２Ｈ），５．８３（ｄ，１Ｈ），２．４９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３８８（Ｍ）＋。
６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−５−ピリジン−４−イルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾール
Figure 2006503038
 トルエン（１ｍＬ）、エタノール（０．５ｍＬ）およびＮａＨＣＯ３の飽和溶液（０．５ｍＬ）中の５−ブロモ−６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールの溶液を、溶液を通して１５分間窒素を泡立てることによって脱気した。その溶液をＰｄ（ＰＰｈ３）４（６ｍｇ、０．００５ｍｍｏｌ）で処理して再度脱気し、窒素雰囲気下で一晩、９０℃に加熱した。冷却した反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）および水（１０ｍＬ）で希釈した。有機層を分離してブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（１：１から１：０）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）−５−ピリジン−４−イルイミダゾ［２，１−ｂ］［１，３］チアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，５００ＭＨｚ）δ８．７１（ｍ，３Ｈ），７．８８（ｄ，１Ｈ），７．７３（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄｔ，２Ｈ），７．３７（ｄ，１Ｈ），７．２２（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｄ，１Ｈ），３．８３（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。
６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾール
Figure 2006503038
 エタノール（３ｍＬ）中の２−ブロモ−１−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）エタノン（１５０ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）および２−アミノ−１，３，４−チアジアゾール（４９ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）の溶液を加熱して２時間還流させた後、濃縮した。その残滓を酢酸エチル（２５ｍＬ）に溶解して飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ４）させて濃縮した。その残滓を、ＥｔＯＡｃ：ヘキサン（２：１）で溶出するシリカゲルでのフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し、６−（３−メトキシ−４−ピリジン−２−イルフェニル）イミダゾ［２，１−ｂ］［１，３，４］チアジアゾールを得た。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ３ＯＤ，３００ＭＨｚ）δ９．２８（ｓ，１Ｈ），８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８４（ｄ，１Ｈ），８．６８（ｄｔ，１Ｈ），８．３７（ｄ，１Ｈ），８．０５（ｄｄｄ，１Ｈ），７．８５（ｄ，１Ｈ），７．８１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．７２（ｄｄ，１Ｈ），４．０９（ｓ，３Ｈ）ｐｐｍ。ＭＳ（ＥＳＩ）３０９（Ｍ）＋。
当業者に明らかな他の変形または変更が本発明の範囲および教示のうちにある。本発明は、以下の請求の範囲に記載されるものを除いて、限定されるものではない。

Claims (28)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2006503038
     （ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６は独立にＣ、Ｎ、ＳまたはＯであり；Ｘ３およびＸ５は独立にＣまたはＮであり；ここで、Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、Ｘ５、およびＸ６のうちの少なくとも１つはＮであり；Ｘ１、Ｘ２、Ｘ４、およびＸ６のうちの多くとも１つはＳまたはＯであり；ＹはＣ０−４アルキル、アリール、またはヘテロアリールであり；Ｒ１およびＲ２は独立にハロゲン、Ｃ０−４アルキル、またはピリジルであり；並びに、ｎ１およびｎ２は独立に０または１である）
    によって表される化合物またはそれらの医薬適合性の塩。
  2. Ｘ５がＮである請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  3. Ｘ１、Ｘ２、Ｘ３、Ｘ４、およびＸ６がＣである、請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  4. Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＮであって残りがＣであり；並びにＸ１およびＸ６がＣである、請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  5. Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つがＮであって残りがＣであり；並びにＸ１およびＸ６がＣである、請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  6. Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＮであって残りがＣであり；Ｘ１がＳであり；並びにＸ６がＣである、請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  7. Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの１つがＮであって残りがＣであり；Ｘ１がＳであり；並びにＸ６がＮである、請求項２に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  8. Ｘ５がＣである請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  9. Ｘ２、Ｘ３およびＸ４のうちの２つがＮであって残りがＣであり；並びにＸ１およびＸ６がＣである、請求項８に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  10. Ｘ２、Ｘ３およびＸ４がＮであり；並びにＸ１およびＸ６がＣである、請求項８に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
  11. 以下によって表される化合物、またはそれらの医薬適合性の塩。
    Figure 2006503038
    Figure 2006503038
  12. 治療上有効な量の請求項１に記載の化合物、またはそれらの医薬適合性の塩；および医薬適合性の担体を含有する医薬組成物。
  13. ｉ）オピエートアゴニスト、ｉｉ）オピエートアンタゴニスト、ｉｉｉ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ｉｖ）５ＨＴ受容体アゴニスト、ｖ）５ＨＴ受容体アンタゴニスト、ｖｉ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト、ｖｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アゴニスト、ｖｉｉｉ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト、ｉｘ）ＣＯＸ−２選択的阻害剤、ｘ）ＮＫ１アンタゴニスト、ｘｉ）非ステロイド性抗炎症剤、ｘｉｉ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体修飾因子、ｘｉｉｉ）ドーパミンアゴニスト、ｘｉｖ）ドーパミンアンタゴニスト、ｘｖ）選択的セロトニン再取込阻害剤、ｘｖｉ）三環式抗うつ剤、ｘｖｉｉ）ノルエピネフリン修飾因子、ｘｖｉｉｉ）Ｌ−ＤＯＰＡ、ｘｉｘ）ブスピロン、ｘｘ）リチウム塩、ｘｘｉ）バルプロエート、ｘｘｉｉ）ニューロンチン、ｘｘｉｉｉ）オランザピン、ｘｘｉｖ）ニコチン性アゴニスト、ｘｘｖ）ニコチン性アンタゴニスト、ｘｘｖｉ）ムスカリン性アゴニスト、ｘｘｖｉｉ）ムスカリン性アンタゴニスト、ｘｘｖｉｉｉ）選択的セロトニンおよびノルエピネフリン再取込阻害剤（ＳＳＮＲＩ）、ｘｘｉｘ）ヘロイン置換薬、ｘｘｘ）ジスルフィラム、またはｘｘｘｉ）アカムプロセートをさらに含有する請求項１２による医薬組成物。
  14. 前記ヘロイン置換薬がメタドン、レボ−アルファ−アセチルメタドール、ブプレノルフィンまたはナルトレキソンである請求項１３による医薬組成物。
  15. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む疼痛の治療または予防方法。
  16. 該疼痛障害が急性疼痛、持続性疼痛、慢性疼痛、炎症性疼痛、または神経障害性疼痛であり、治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む疼痛障害の治療または予防方法。
  17. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む不安、うつ病、双極性障害、精神病、薬物禁断、タバコ禁断、記憶喪失、認知機能障害、痴呆、アルツハイマー病、精神***病またはパニックの治療または予防方法。
  18. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む錐体外路運動機能の障害の治療または予防方法。
  19. 前記錐体外路運動機能の障害がパーキンソン病、進行性上筋肉麻痺（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ ｓｕｐｒａｍｕｓｃｕｌａｒ ｐａｌｓｙ）、ハンチントン病、Ｇｉｌｌｅｓ ｄｅ ｌａ Ｔｏｕｒｅｔｔｅ症候群、または遅発性ジスキネジアである、請求項１８の方法。
  20. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む不安障害の治療または予防方法。
  21. 前記不安障害がパニック攻撃、広場恐怖症もしくは特定の恐怖症、強迫性障害、傷害後ストレス障害、急性ストレス障害、全身性不安障害、摂食障害、物質誘導性不安障害、または特定されない不安障害である、請求項２０の方法。
  22. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む神経障害性疼痛の治療または予防方法。
  23. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含むパーキンソン病の治療または予防方法。
  24. 治療上有効な量、または予防上有効な量の請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含むうつ病の治療または予防方法。
  25. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含むてんかんの治療または予防方法。
  26. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む炎症性疼痛の治療または予防方法。
  27. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む認知機能障害の治療または予防方法。
  28. 治療上有効な量、または予防上有効な量の、請求項１に記載の化合物またはそれらの医薬適合性の塩を投与する工程を含む薬物中毒、薬物乱用および薬物禁断の治療または予防方法。
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