JP2006501184A - 脂質代謝の異常を処置するためのジフェニルアゼチジノン誘導体 - Google Patents

脂質代謝の異常を処置するためのジフェニルアゼチジノン誘導体 Download PDF

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ダールストロム，ミカエル・ウルフ・ヨハン
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スクジャレット，トーレ
レムレル，マリン・アニタ
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Abstract

式(I)の化合物(式中、可変の基は明細書中にて定義したとおりである)、前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、および前記化合物のプロドラッグ、ならびに高脂質血症を処置するためのコレステロール吸収阻害薬としての前記物質の使用が説明されている。前記物質の製造法および前記物質を含有する医薬組成物についても説明されている。
【化１】

Description

本発明は、2-アゼチジノン誘導体、または前記誘導体の医薬として許容されうる塩、前記誘導体の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、および前記誘導体のプロドラッグに関する。これらの2-アゼチジノン類はコレステロール吸収阻害作用をもち、このため高脂血症状に関連した疾患状態を処置する上で有用である。したがって本発明の2-アゼチジノン類は、ヒト等の温血動物に対する処置法において有用である。本発明はさらに、前記2-アゼチジノン誘導体の製造法、前記2-アゼチジノン誘導体誘導体を含有する医薬組成物、およびヒト等の温血動物でのコレステロールの吸収を阻害するための医薬の製造における前記2-アゼチジノン誘導体の使用に関する。本発明のさらなる態様は、高脂血症状の処置における本発明の化合物の使用に関する。
アテローム硬化性の冠動脈疾患は、医療資源に対して重大な消耗を引き起こしているだけでなく、欧米においては死亡と死亡率上昇の主要な原因となっている。よく知られているように、総コレステロールと低密度リポタンパク質(LDL)コレステロールの濃度増大に関連した高脂血症状は、心臓血管アテローム硬化性疾患に対する主要な危険因子となる(たとえば、“Coronary Heart Disease:Reducing the Risk;a Worldwide View”Assman G.,Carmena R.Cullen P.et al;Circulation 1999,100,1930-1938 and“Diabetes and Cardiovascular Disease:A Statement for Healthcare Professionals from the American Heart Association”Grundy S,Benjamin I.,Burke G.,et al;Circulation,1999,100,1134-46)。
血漿コレステロールの濃度は、コレステロール代謝の内因性経路と外因性経路の総合的なバランスに依存する。内因性経路においては、肝臓と特別な肝組織(extra hepatic tissues)によってコレステロールが合成され、リポタンパク質として循環血液中に入るか、あるいは胆汁中に分泌される。外因性経路においては、食事由来と胆汁由来のコレステロールが腸に吸収され、キロミクロンの成分として循環血液中に入る。どちらかの経路に変化が起こると、コレステロールの血漿濃度に影響を及ぼす。
しかしながら、コレステロールが腸から吸収される正確なメカニズムは解明されていない。最初の仮説は、コレステロールが不特定の拡散によって腸を横切っている、というものであった。しかしながら最近の研究によれば、腸のコレステロール吸収に関与する特定の輸送物質が存在するということが示されている。(たとえば、「New molecular targets for cholesterol-lowering therapy Izzat,N,N.,Deshazer,M.E.」および「Loose-Mitchell D.S.JPET 293:315-320,2000」を参照)
総コレステロールおよび(LDL)コレステロールの減少と冠動脈疾患の減少事例との間に明確な関連性があることが確立されており、血清コレステロールを制御するために幾つかの種類の薬剤が使用されている。血漿コレステロールを調節するための主要なオプションとしては、(i)HMG-CoAレダクターゼ阻害薬〔たとえば、シンバスタチンやフルバスタチン等のスタチン類(これらは、LDL受容体のアップレギュレーションによって、血漿からのコレステロール除去を促進する)〕等の薬剤によってコレステロールの合成を阻止すること；(ii)特定の薬剤による胆汁酸の再吸収を阻止すること、この結果、胆汁酸の***と、胆汁酸結合剤(たとえば、コレスチラミンやコレスチポール等の樹脂)等の薬剤を使用した場合のコレステロールからの胆汁酸の合成が増大する；および(iii)選択的なコレステロール吸収阻害薬によってコレステロールの腸吸収を阻止すること；がある。フィブラートやニコチン酸類縁体等の高密度リポタンパク質(HDL)増大剤(elevating agents)も使用されている。
現在さまざまな治療薬があるけれども、高コレステロール血症に罹患している個体群のかなりの割合が、目標とするコレステロールレベルに達することができず、あるいは薬物間相互作用または薬物の安全性の点から、目標レベルの達するのに必要な長期にわたる使用ができない。したがって、より効力が高く且つより許容度の高いさらなる薬剤を開発することが依然として求められている。
このようなコレステロール吸収阻害作用を有する化合物が開示されている(たとえば、WO93/02048、WO94/17038、WO95/08532、WO95/26334、WO95/35277、WO96/16037、WO96/19450、WO97/16455、WO02/50027、WO02/50060、WO02/50068、WO02/50090、WO02/66464、US5756470、US5767115、およびUSRE37721に開示の化合物を参照)。
本発明は、特定のベンゾチアゼピンとベンゾチアジアゼピンがコレステロールの吸収を驚くほど阻害する、という発見に基づいている。このような特性は、高脂血症状に関連した疾患状態の処置において有用であると考えられる。本発明の化合物は、上記特許出願のいずれにも開示されておらず、驚くべきことに、これらの化合物は、ヒト等の温血動物へのインビボ投与に特に適したものにする有益で高効力の代謝プロフィールと毒性プロフィールを有する、ということを我々は見出した。本発明の特定の化合物は特に、コレステロールの吸収を阻害する能力を保持しつつ、従来技術の化合物と比較して吸収の程度が低い。
したがって、式(I)
Figure 2006501184
〔式中、
環Aは、フェニルまたはチエニルから選択され；
Xは、-CR2R3-、-O-、-NRx-、および-S(O)a-から選択され；このときRxは水素またはC1-6アルキルであって、aは0〜2であり；
Yは、-CR4R5-、-O-、-NRz-、および-S(O)a-から選択され；このときRzは水素またはC1-6アルキルであって、aは0〜2であり；-CR2R3-基または-CR4R5-基が少なくとも1つ存在し；
R1は、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)から独立的に選択され；このときR1の炭素上が、1つ以上のハロ、C1-6アルコキシ、およびヒドロキシで独立的に置換されていてもよく；
bは0〜3であり；このときR1の意味は同一であっても異なっていてもよく；
R2とR3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6アルカノイルオキシから独立的に選択され；このときR2とR3の炭素上が、1つ以上のハロまたはヒドロキシで独立的に置換されていてもよく；あるいはR2とR3が一緒になってオキソ基を形成し；
R4とR5は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6アルカノイルオキシから独立的に選択され；あるいはR4とR5が一緒になってオキソ基を形成し；
R6は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイルオキシ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイルオキシ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N’-(C1-6アルキル)ウレイド、N-(C1-6アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-6アルキル)2ウレイド、N’-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-6アルキル)2-N-(C1-6アルキル)ウレイド、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、およびフェニルから独立的に選択され；このときR7の炭素上が、1つ以上のハロ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フェニルC1-6アルキル、およびフェニルC1-6アルコキシで独立的に置換されていてもよく；
cは0〜5であって；このときR6の意味は同一であっても異なっていてもよく；
R7は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイルから独立的に選択され；
dは0〜4であって；このときR7の意味は同一であっても異なっていてもよく；
R9は、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；このときR9の炭素上が、R23から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR24から選択される基で置換されていてもよく；
R10は水素またはC1-4アルキルであり；
R11とR12は、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルから独立的に選択され；あるいはR11とR12が一緒になってC2-6アルキレンを形成し；R11とR12の炭素上が、またはR11とR12の炭素上が共に、R25から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含有している場合は、当該窒素が1つ以上のR26で置換されていてもよく；
R13は、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；このときR13の炭素上が、R27から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含有している場合は、当該窒素が1つ以上のR28で置換されていてもよく；
R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R29-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R30-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR31)(OR32)、-P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)、または-P(O)(OR31)(R32)(式中、R31とR32はC1-6アルキルから独立的に選択される)であって；このときR14の炭素上が、R23から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR34から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR14は式(IA)
Figure 2006501184
で示される基であり；
Zは、-N(R35)-、-N(R35)C(O)-、-O-、および-S(O)a-であって；aは0〜2であり、R35は水素またはC1-4アルキルであり；
R15は水素またはC1-4アルキルであり；
R16とR17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR36)(OR37)、-P(O)(OH)(OR36)、-P(O)(OH)(R36)、または-P(O)(OR36)(R37)(式中、R36とR37はC1-6アルキルから独立的に選択される)から独立的に選択され；このときR16とR17の炭素上が、R38から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR39から選択される基で置換されていてもよく；
R18は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R40-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R41-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR42)(OR43)、-P(O)(OH)(OR42)、-P(O)(OH)(R42)、または-P(O)(OR42)(R43)(式中、R42とR43はC1-6アルキルから独立的に選択される)から選択され；このときR18の炭素上が、R44から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR45から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR18は式(IB)
Figure 2006501184
で示される基であり；
R19は、水素またはC1-4アルキルから選択され；
R20は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR46)(OR47)、-P(O)(OH)(OR46)、-P(O)(OH)(R46)、または-P(O)(OR46)(R47)(式中、R46とR47はC1-6アルキルから独立的に選択される)から選択され；このときR20の炭素上が、R48から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR49から選択される基で置換されていてもよく；
R21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N,-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R50-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R51-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR52)(OR53)、-P(O)(OH)(OR52)、-P(O)(OH)(R52)、または-P(O)(OR53)(R53)(式中、R52とR53はC1-6アルキルから独立的に選択される)から選択され；このときR21の炭素上が、1つ以上のR54で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR55から選択される基で置換されていてもよく；
pは1〜3であって；R16の意味は同一であっても異なっていてもよく；
qは0〜1であり；
rは0〜3であって；R17の意味は同一であっても異なっていてもよく；
mは0〜2であって；R13の意味は同一であっても異なっていてもよく；
nは1〜2であって；R9の意味は同一であっても異なっていてもよく；
zは0〜3であって；R20の意味は同一であっても異なっていてもよく；
R23、R25、R27、R33、R38、R44、R48、およびR54は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R56-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R57-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR58)(OR59)、-P(O)(OH)(OR58)、-P(O)(OH)(R58)、または-P(O)(OR59)(R59)(式中、R58とR59はC1-6アルキルから独立的に選択される)から独立的に選択され；このときR23、R25、R27、R33、R38、R44、R48、およびR54の炭素上が、1つ以上のR60で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR61から選択される基で置換されていてもよく；
R24、R26、R28、R34、R39、R45、R49、R55、およびR61は、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、およびフェニルから独立的に選択され；
R29、R30、R40、R41、R50、R51、R56、およびR57は、-O-、-NR62-、-S(O)x-、-NR62C(O)NR63-、-NR62C(S)NR63-、-OC(O)N=C-、-NR62C(O)-、または-C(O)NR62-から独立的に選択され；R62とR63は水素またはC1-6アルキルから独立的に選択され、xは0〜2であり；
R60は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイルから選択され；そして
e、f、g、およびhは0〜2から独立的に選択される〕
で示される化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
本明細書においては、“アルキル”という用語は、直鎖アルキル基と分岐鎖アルキル基の両方を含むが、“プロピル”等の個々のアルキル基に言及している場合は、直鎖体のみに特定している。たとえば、“C1-10アルキル”、“C1-6アルキル”、および“C1-4アルキル”は、プロピル、イソプロピル、およびt-ブチルを含む。しかしながら、‘プロピル’等の個々のアルキル基に言及している場合は、直鎖体のみに特定しており、‘イソプロピル’等の個々の分岐鎖アルキル基に言及している場合は、分岐鎖体のみに特定している。同様の規約が他の基に対しても適用され、たとえば、“フェニルC1-6アルキル”は、ベンジル、1-フェニルエチル、および2-フェニルエチルを含む。“ハロ”という用語は、クロロ、ブロモ、およびヨードを表わしている。
“1つ以上の”基から任意の置換基が選択されるという場合、理解しておかなければならないことは、この定義が、全ての置換基が特定の基の1つから選択されていること、あるいは置換基が特定の基の2つ以上から選択されていること、を含むという点である。
“ヘテロサイクリル(heterocyclyl)”は、3〜12個の原子(このうちの少なくとも1個の原子が、窒素、イオウ、または酸素から選択される)を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、単環式または二環式の環であり、特に明記しない限り、炭素で連結していても、あるいは窒素で連結していてもよく、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていてもよく、環イオウ原子が、S-オキシドを形成するように酸化されていてもよい。“ヘテロサイクリル”は特に、5個または6個の原子(このうちの少なくとも1個の原子が、窒素、イオウ、または酸素から選択される)を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、単環式または二環式の環であり、特に明記しない限り、炭素で連結していても、あるいは窒素で連結していてもよく、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていてもよく、環イオウ原子が、S-オキシドを形成するように酸化されていてもよい。“ヘテロサイクリル”の例と適切な意味は、チアゾリジニル、ピロリジニル、ピロリニル、2-ピロリドニル、2,5-ジオキソピロリジニル、2-ベンゾオキサゾリノニル、1,1-ジオキソテトラヒドロチエニル、2,4-ジオキソイミダゾリジニル、2-オキソ-1,3,4-(4-トリアゾリニル)、2-オキサゾリジノイル、5,6-ジヒドロウラシリル、1,3-ベンゾジオキソリル、1,2,4-オキサジアゾリル、2-アザビシクロ[2.2.1]ヘプチル、4-チアゾリドニル、モルホリノ、2-オキソテトラヒドロフラニル、テトラヒドロフラニル、2,3-ジヒドロベンゾフラニル、ベンゾチエニル、テトラヒドロピラニル、ピペリジル、1-オキソ-1,3-ジヒドロイソインドリル、ピペラジニル、チオモルホリノ、1,1-ジオキソチオモルホリノ、テトラヒドロピラニル、1,3-ジオキソラニル、ホモピペラジニル、チエニル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、ピロリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、1,2,4-トリアゾリル、1,3,4-トリアゾリル、ピラニル、インドリル、ピリミジル、チアゾリル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル、4-ピリドニル、キノリル、および1-イソキノロニルである。
“カルボサイクリル(carbocyclyl)”は、3〜12個の原子を含有する飽和、部分飽和、もしくは不飽和の、単環式または二環式の環であり、-CH2-基が-C(O)-で置き換えられていてもよい。“カルボサイクリル”は特に、5個もしくは6個の原子を含有する単環式の環、または9個もしくは10個の原子を含有する二環式の環である。“カルボサイクリル”に対する適切な意味としては、シクロプロピル、シクロブチル、1-オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、ナフチル、テトラリニル、インダニル、または1-オキソインダニルがある。さらに個別に挙げると、“カルボサイクリル”は、シクロプロピル、シクロブチル、1-オキソシクロペンチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、フェニル、または1-オキソインダニルである。
“C1-10アルカノイルオキシ”および“C1-6アルカノイルオキシ”の例としてはアセトキシがある。“C1-10アルコキシカルボニル”および“C1-6アルコキシカルボニル”の例としては、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、n-ブトキシカルボニル、およびt-ブトキシカルボニルがある。“C1-10アルコキシ”および“C1-6アルコキシ”の例としては、メトキシ、エトキシ、およびプロポキシがある。“C1-10アルカノイルアミノ”および“C1-6アルカノイルアミノ”の例としては、ホルムアミド、アセトアミド、およびプロピオニルアミノがある。“C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ”の例としては、アセチル-N-メチルアミノおよびプロピオニル-N-エチルアミノがある。“C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)”および“C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)”の例としては、メチルチオ、エチルチオ、メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、メシル、およびエチルスルホニルがある。“C1-10アルカノイル”および“C1-6アルカノイル”の例としては、C1-3アルカノイル、プロピオニル、およびアセチルがある。“N-(C1-10アルキル)アミノ”および“N-(C1-6アルキル)アミノ”の例としては、メチルアミノとエチルアミノがある。“N,N-(C1-10アルキル)2アミノ”および“N,N-(C1-6アルキル)2アミノ”の例としては、ジ-N-メチルアミノ、ジ-(N-エチル)アミノ、およびN-エチル-N-メチルアミノがある。“C2-10アルケニル”および“C2-6アルケニル”の例としては、ビニル、アリル、および1-プロペニルがある。“C2-10アルキニル”および“C2-6アルキニル”の例としては、エチニル、1-プロピニル、および2-プロピニルがある。“C2-6アルキレン”の例としては、エチレン、プロピレン、およびブチレンがある。“C2-6アルケニルオキシ”の例としては、ビニルオキシ、アリルオキシ、および1-プロペニルオキシがある。“N-(C1-10アルキル)スルファモイル”および“N-(C1-6アルキル)スルファモイル”の例としては、N-(C1-3アルキル)スルファモイル、N-(メチル)スルファモイル、およびN-(エチル)スルファモイルがある。“N-(C1-10アルキル)2スルファモイル”および“N-(C1-6アルキル)2スルファモイル”の例としては、N,N-(ジメチル)スルファモイルとN-(メチル)-N-(エチル)スルファモイルがある。“N-(C1-10アルキル)カルバモイル”および“N-(C1-6アルキル)カルバモイル”の例としては、メチルアミノカルボニルとエチルアミノカルボニルがある。“N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル”および“N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル”の例としては、ジメチルアミノカルボニルとメチルエチルアミノカルボニルがある。“N-(C1-10アルキル)カルバモイル”および“N-(C1-6アルキル)カルバモイルオキシ”の例としては、メチルアミノカルボニルオキシとエチルアミノカルボニルオキシがある。“N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル”および“N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイルオキシ”の例としては、ジメチルアミノカルボニルオキシとメチルエチルアミノカルボニルオキシがある。“C1-6アルキルスルホニル”の例としては、メシルとエチルスルホニルがある。“C1-10アルキルスルホニルアミノ”および“C1-6アルキルスルホニルアミノ”の例としては、メシルアミノとエチルスルホニルアミノがある。“C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ”の例としては、メシル-N-メチルアミノとエチルスルホニル-N-プロピルアミノがある。“N’-(C1-6アルキル)ウレイド”の例としては、N’-メチルウレイドとN’-i-プロピルウレイドがある。“N-(C1-6アルキル)ウレイド”の例としては、N-メチルウレイドとN-i-プロピルウレイドがある。“N’,N’-(C1-6アルキル)2ウレイド”の例としては、N’,N’-ジメチルウレイドとN’-メチル-N’-エチルウレイドがある。“N’-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルキル)ウレイド”の例としては、N’,N-ジメチルウレイドとN’-メチル-N-エチルウレイドがある。“N’,N’-(C1-6アルキル)2-N-(C1-6アルキル)ウレイド”の例としては、N’,N’-ジメチル-N-メチルウレイドとN’-メチル-N’-エチル-N-t-ブチルウレイドがある。“N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ”の例としては、トリメチルアミノとメチルジエチルアミノがある。“C1-10アルコキシカルボニルアミノ”および“C1-6アルコキシカルボニルアミノ”の例としては、メトキシカルボニルアミノとt-ブトキシカルボニルアミノがある。“N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ”の例としては、N-メチルスルファモイルアミノとN-エチルスルファモイルアミノがある。“N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ”の例としては、N,N-ジメチルスルファモイルアミノとN-メチル-N-エチルスルファモイルアミノがある。“カルボサイクリルC1-10アルキル”の例としては、ベンジルとフェネチルがある。“ヘテロサイクリルC1-10アルキル”の例としては、2-モルホリノプロピルとピリジルメチルがある。“フェニルC1-6アルコキシ”の例としては、2-フェニルエトキシと2-フェニルプロポキシがある。
本発明の化合物または本明細書に開示の他の化合物の、医薬として許容されうる適切な塩は、たとえば、充分に塩基性である本発明の化合物の酸付加塩であり、たとえば、無機酸または有機酸(たとえば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸、トリフルオロ酢酸、クエン酸、酢酸、またはマレイン酸)との酸付加塩である。さらに、充分に酸性である本発明の化合物の、医薬として許容されうる適切な塩はアルカリ金属塩であり、たとえば、ナトリウム塩もしくはカリウム塩、アルカリ土類金属塩(たとえば、カルシウム塩もしくはマグネシウム塩)、アンモニウム塩、または生理学的に許容されうるカチオンをもたらす有機塩基との塩〔たとえば、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、ピペリジン、モルホリン、またはトリス-(2-ヒドロキシエチル)アミンとの塩〕である。
式(I)の化合物または本明細書に開示の他の化合物は、ヒトまたは動物の体内で分解して式(I)の化合物をもたらすプロドラッグの形態にて投与することができる。プロドラッグの例としては、式(I)の化合物のインビボにて加水分解可能なエステルおよびインビボにて加水分解可能なアミドがある。
カルボキシ基もしくはヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物または本明細書に開示の他の化合物の、インビボにて加水分解可能なエステルは、たとえば、ヒトもしくは動物の体内で加水分解されて元の酸またはアルコールを生成する、医薬として許容されうるエステルである。カルボキシ基に対する医薬として許容されうる適切なエステルとしては、C1-6アルコキシメチルエステル(たとえばメトキシメチルエステル)、C1-6アルカノイルオキシメチルエステル(たとえば、ピバロイルオキシメチルエステルやフタリジルエステル)、C3-8シクロアルコキシカルボニルオキシC1-6アルキルエステル(たとえば1-シクロヘキシルカルボニルオキシエチルエステル)、1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル(たとえば5-メチル-1,3-ジオキソレン-2-オニルメチルエステル)、およびC1-6アルコキシカルボニルオキシエチルエステル(たとえば1-メトキシカルボニルオキシエチルエステル)があり、本発明の化合物中のどのカルボキシ基においても形成させることができる。
ヒドロキシ基を含有する式(I)の化合物または本明細書に開示の他の化合物の、インビボにて加水分解可能なエステルとしては、リン酸エステル等の無機エステル、α-アシルオキシアルキルエーテル、およびエステルがインビボにて加水分解して元のヒドロキシ基を生成するような関連化合物がある。α-アシルオキシアルキルエーテルの例としては、アセトキシメトキシエステルおよび2,2-ジメチルプロピオニルオキシ-メトキシエステルがある。ヒドロキシに対する、インビボにて加水分解可能なエステル形成基としては、アルカノイル、フェニルアセチル、置換ベンゾイルと置換フェニルアセチル、アルコキシカルボニル(アルキルカーボネートエステルが得られる)、ジアルキルカルバモイル、およびN-(ジアルキルアミノエチル)-N-アルキルカルバモイル(カルバメートが得られる)、ジアルキルアミノアセチル、およびカルボキシアセチルがある。ベンゾイル上の置換基の例としては、環窒素原子からメチレン基を介してベンゾイル環の3位または4位に連結したモルホリノやピペラジノがある。
カルボキシ基を含有する式(I)の化合物または本明細書に開示の他の化合物の、インビボにて加水分解可能なアミドに対する適切な意味は、たとえば、N-C1-6アルキルアミドまたはN,N-ジ-C1-6アルキルアミド(たとえば、N-メチルアミド、N-エチルアミド、N-プロピルアミド、N,N-ジメチルアミド、N-エチル-N-メチルアミド、またはN,N-ジエチルアミド)である。
式(I)の化合物の中には、キラル中心および/または幾何異性中心(E-異性体とZ-異性体)を有するものがあり、理解しておかなければならないことは、本発明は、コレステロール吸収阻害作用を有する全てのこのような光学異性体、ジアステレオマー異性体、および幾何異性体を包含する、という点である。
本発明は、コレステロール吸収阻害作用を有する、式(I)の化合物のあらゆる互変異性体に関する。
ここでも理解しておかねばならないことは、式(I)の特定の化合物は、非溶媒和形だけでなく溶媒和形(たとえば水和形)でも存在することができる、という点である。理解しておかねばならないことは、本発明は、コレステロール吸収阻害作用を有する全てのこのような溶媒和形を包含する、という点である。
具体的な意味は下記のとおりである。このような意味は、ここより上文もしくは下文において規定されている定義、特許請求の範囲、または実施態様のいずれに対しても、必要に応じて使用することができる。
環Aがチエニルから選択される。
環Aがフェニルから選択される。
Xが-CR2R3-である。
Xが-O-である。
Xが-NRx-であって；Rxが水素またはC1-6アルキルである。
Xが-S(O)a-であって；aが0〜2である。
Xが-CR2R3-であって；R2とR3の一方が水素であり、他方がヒドロキシである。
Xが-CH2-である。
Xが-CH(OH)-である。
Xが-C(O)-である。
Xが-S-である。
Xが-S(O)-である。
Xが-S(O)2-である。
Xが、-CR2R3-、-O-、および-S(O)a-から選択され；aが0〜2である。
Xが、-CR2R3-、-O-、および-S(O)a-から選択され；aが0〜2であり；R2とR3が、水素とヒドロキシから独立的に選択され；あるいはR2とR3が一緒になってオキソ基を形成する。
Xが、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択される。
Yが-CR4R5-である。
Yが-O-である。
Yが-NRz-であって；Rzが水素またはC1-6アルキルである。
Yが-S(O)a-であって；aが0〜2である。
Yが-CR4R5-であって；R4とR5が共に水素である。
Yが-CH2-である。
Yが-S-である。
Yが-S(O)-である。
Yが-CR4R5-と-S(O)a-から選択され；aが0または1である。
Yが-CR4R5-と-S(O)a-から選択され；aが0または1であり；R4とR5が共に水素である。
Yが-CH2-、-S-、または-S(O)-である。
Xが-CR2R3-であり、Yが-CR4R5-であり；R2とR3の一方が水素であって、他方がヒドロキシであり；R4とR5が共に水素である。
Xが-CH2-であって、Yが-S-である。
Xが-C(O)-であって、Yが-S-である。
Xが-CH2-であって、Yが-S(O)-である。
Xが-C(O)-であって、Yが-S(O)-である。
Xが-CH2-であって、Yが-S(O)2-である。
Xが-C(O)-であって、Yが-S(O)2-である。
Xが-O-であって、Yが-CH2-である。
Xが-CHOH-であって、Yが-S(O)a-であり；aが0〜2である。
Xが-CHOHであって、Yが-S-である。
Xが-CHOHであって、Yが-S(O)-である。
Xが-CHOHであって、Yが-S(O)2-である。
R1がハロである。
R1がフルオロである。
環Aがフェニルの場合は、R1が4-フルオロである。
bが0〜2であって；R1の意味が同一であっても異なっていてもよい。
bが0〜1である。
bが1である。
bが0である。
bが1であって；環Aがフェニルの場合は、該置換基がX基に対してパラである。
R2とR3が水素およびヒドロキシから独立的に選択され；あるいはR2とR3が一緒になってオキソ基を形成する。
R2とR3が水素およびヒドロキシから独立的に選択される。
R2とR3の一方が水素であって、他方がヒドロキシである。
R4とR5が共に水素である。
R6がハロまたはC1-6アルコキシである。
R6がハロである。
R6がフルオロまたはメトキシである。
R6がフルオロである。
R6が4-フルオロまたは4-メトキシである。
R6が4-フルオロである。
cが0〜2であって；R6の意味が同一であっても異なっていてもよい。
cが0〜1である。
cが1である。
cが0である。
cが1であって；該置換基がアゼチジン-2-オン環の窒素に対してパラである。
R7が、ハロ、メトキシ、またはエトキシである。
R7がフルオロまたはメトキシである。
dが0〜2であって；R7の意味が同一であっても異なっていてもよい。
dが0〜1である。
dが0である。
R9が水素である。
R10が水素である。
R11とR12が水素またはカルボサイクリルから独立的に選択される。
R11とR12が水素またはフェニルから独立的に選択される。
R11とR12の一方が水素であって、他方がフェニルであるか、あるいはR11とR12が共に水素である。
R11とR12が、水素、C1-4アルキル、またはカルボサイクリルから独立的に選択され；R11とR12の炭素上が、R25から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよい。
R11とR12が、水素、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、またはフェニルから独立的に選択され；R11とR12の炭素上が、R25から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよい。
R11とR12が、水素、C1-4アルキル、またはカルボサイクリルから独立的に選択され；R11とR12の炭素上が、R25から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；R25が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、またはカルボキシから選択され；R25の炭素上が1つ以上のR60で置換されていてもよく；R60はヒドロキシである。
R11とR12が、水素、メチル、エチル、ブチル、イソブチル、またはフェニルから独立的に選択され；R11とR12の炭素上が、R25から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；R25が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルアミノ、フェニル、またはカルボキシから選択され；R25の炭素上が、1つ以上のR60で置換されていてもよく；R60がヒドロキシである。
R11とR12が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、2-カルバモイルエチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、2-カルボキシエチル、4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ブチル、4-アミノブチル、イソブチル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、および4-ヒドロキシベンジルから独立的に選択される。
R11とR12の一方が水素であって、他方が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、2-カルバモイルエチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、2-カルボキシエチル、4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ブチル、4-アミノブチル、イソブチル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、および4-ヒドロキシベンジルから選択される。
R13が水素である。
R14が、C1-10アルキル、C1-10アルコキシカルボニル、またはカルボキシであって；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基である。
R14が、C1-6アルキル、C1-6アルコキシカルボニル、またはカルボキシであって；R14の炭素上が1つ以上のヒドロキシで置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基である。
R14が、1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチル、t-ブトキシカルボニル、またはカルボキシであり；あるいはR14が前記した式(IA)の基である。
R14が、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはスルホであって；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基である。
R14が、ヒドロキシ、ペンチル、メトキシ、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、カルボキシ、またはスルホであって；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基である。
R15が水素である。
R16とR17が、水素、カルボキシ、またはC1-6アルコキシカルボニルから独立的に選択される。
R16とR17が、水素、カルボキシ、またはt-ブトキシカルボニルから独立的に選択される。
R16とR17の一方が水素であって、他方が、水素、カルボキシ、またはt-ブトキシカルボニルである。
R16とR17が、水素、カルボキシ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシカルボニルから独立的に選択される。
R16とR17が、水素、カルボキシ、C1-6アルキル、およびt-ブトキシカルボニルから独立的に選択される。
R18が、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、またはカルボキシから選択される。
R18が、ヒドロキシ、C1-6アルコキシ、C1-6アルコキシカルボニル、またはカルボキシから選択される。
R18が、ヒドロキシ、t-ブトキシ、t-ブトキシカルボニル、またはカルボキシから選択される。
R18が、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびスルホから選択される。
R18が、ヒドロキシ、メチル、t-ブトキシ、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、カルボキシ、およびスルホから選択される。
pが1である。
qが0である。
rが0または1である。
mが0である。
mが1である。
mが0または1である。
nが1である。
R14が、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはスルホであって；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基であり、このとき
R15が水素であり；
R16とR17が、水素、カルボキシ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシカルボニルから独立的に選択され；
R18が、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびスルホから選択され；
pが1であり；
qが0であり；
rが0または1であり；
mが0または1であり；
nが1であり；そして
R33がヒドロキシである。
R14が、ヒドロキシ、ペンチル、メトキシ、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、カルボキシ、またはスルホであって；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基であり、このとき
R15が水素であり；
R16とR17が、水素、カルボキシ、C1-6アルキル、およびt-ブトキシシカルボニルから独立的に選択され；
R18が、ヒドロキシ、メチル、t-ブトキシ、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、カルボキシ、およびスルホから選択され；
pが1であり；
qが0であり；
rが0または1であり；
mが0または1であり；
nが1であり；そして
R33がヒドロキシである。
R25が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、またはカルボキシから選択され；R25の炭素上が1つ以上のR60で置換されていてもよい。
R25が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、エトキシカルバモイル、t-ブトキシカルボニルアミノ、フェニル、またはカルボキシから選択され；R25の炭素上が1つ以上のR60で置換されていてもよい。
R25が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、またはカルボキシから選択され；R25の炭素上が1つ以上のR60で置換されていてもよく；R60がヒドロキシである。
R25が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニルアミノ、フェニル、またはカルボキシから選択され；R25の炭素上が、1つ以上のR60で置換されていてもよく；R60がヒドロキシである。
R33がヒドロキシである。
R60がヒドロキシである。
側鎖であるR14-[C(R13)]m-C(R11)(R12)-N(R10)-C(O)-[C(R9)]n-O-は、N-(2-スルホエチル)カルバモイルメトキシ；N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ；N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ；N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメトキシ；N-[2-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメトキシ；N-[(S)-1-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメトキシ；N-[(R)-1-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメトキシ；N-[(S)-α-(カルボキシ)ベンジル]カルバモイルメトキシ；N-[(R)-α-(カルボキシ)ベンジル]カルバモイルメトキシ；N-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ；N-[2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ；N-[(S)-1,3-ビス-(カルボキシ)プロピル]カルバモイルメトキシ；N-((R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイルメトキシ；N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ；N-[(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ；N-[(R)-α-(t-ブトキシカルボニル)ベンジル]カルバモイルメトキシ；N-[(S)-1-(カルボキシ)-5-(アミノ)ペンチル]カルバモイルメトキシ；N-[(R)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイルメトキシ；N-[(S)-1,3-ビス-(エトキシカルボニル)プロピル]カルバモイルメトキシ；N-[(R)-α-(カルボキシ)-4-(ヒドロキシ)ベンジル]カルバモイルメトキシ；N-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ；N-[(S)-1-(カルボキシ)-3-(カルバモイル)プロピル]カルバモイルメトキシ；N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ；N-[N-(メトキシカルボニルメチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ；N-((S)-1-{N-[(S)-1-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}エチル)カルバモイルメトキシ；N-((2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイルメトキシ；N-{(R)-α-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ；N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ；N-{N-[(R)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ；N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペンチル]カルバモイルメトキシ；N-((S)-1-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}エチル)カルバモイルメトキシ；N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ；N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ；N-{N-[(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-(t-ブトキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ；またはN-((R)-α-{N-(S)-[1-(t-ブトキシカルボニル)-2-(t-ブトキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ；である。
したがって本発明の他の態様においては、
環Aがフェニルであり；
Xが-CR2R3-であり；
Yが-CR4R5-であり；
R1がハロであり；
bが1であり；
R2とR3の一方が水素であって、他方がヒドロキシであり；
R4とR5が共に水素であり；
R6がハロであり；
cが1であり；
dが0であり；
R9が水素であり；
R10が水素であり；
R11とR12が、水素またはカルボサイクリルから独立的に選択され；
R14が、C1-10アルキル、C1-10アルコキシカルボニル、またはカルボキシであって；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基であり；
R15が水素であり；
R16とR17が、水素、カルボキシ、またはC1-6アルコキシカルボニルから独立的に選択され；
R18が、ヒドロキシ、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、またはカルボキシから選択され；
pが1であり；
qが0であり；
rが0または1であり；
mが0であり；
nが1であり；
R33がヒドロキシである；
という場合の前記式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
したがって本発明の他の態様においては、
環Aがフェニルから選択され；
Xが-CR2R3-であり、Yが-CR4R5-であり；R2とR3の一方が水素であって、他方がヒドロキシであり；R4とR5が共に水素であり；
R1が4-フルオロであり；
bが1であり；
R6が4-フルオロであり；
cが1であり；
dが0であり；
R9が水素であり；
R10が水素であり；
R11とR12の一方が水素であって、他方がフェニルであり、あるいはR11とR12が共に水素であり；
R14が、1,2,3,4,5-ペンタヒドロキシペンチル、t-ブトキシカルボニル、またはカルボキシであり；あるいはR14が前記した式(IA)の基であり；
R15が水素であり；
R16とR17の一方が水素であって、他方が、水素、カルボキシ、またはt-ブトキシカルボニルであり；
R18が、ヒドロキシ、t-ブトキシ、t-ブトキシカルボニル、またはカルボキシであり；
pが1であり；
qが0であり；
rが0または1であり；
mが0であり；
nが1であり；
R33がヒドロキシである；
という場合の前記式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
したがって本発明の他の態様においては、
環Aがフェニルまたはチエニルから選択され；
Xが、-CR2R3-、-O-、および-S(O)a-から選択され；aが0〜2であり；R2とR3が、水素およびヒドロキシから独立的に選択され；あるいはR2とR3が一緒になってオキソ基を形成し；
Yが、-CR4R5-と-S(O)a-から選択され；aが0または1であり；R4とR5が共に水素であり；
R1がハロであり；
bが0〜1であり；
R6がハロであり；
cが0〜1であり；
dが0であり；
R9が水素であり；
R10が水素であり；
R11とR12が、水素、C1-4アルキル、またはカルボサイクリルから独立的に選択され；R11とR12の炭素上が、R25から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；R25が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、またはカルボキシから選択され；R25の炭素上が、1つ以上のR60で置換されていてもよく；R60がヒドロキシであり；
R13が水素であり；
R14が、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはスルホであり；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基であり、このとき：
R15が水素であり；
R16とR17が、水素、カルボキシ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシカルボニルから独立的に選択され；
R18が、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびスルホから選択され；
pが1であり；
qが0であり；
rが0または1であり；
mが0または1であり；
nが1であり；そして
R33がヒドロキシである；
という場合の前記式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
したがって本発明の他の態様においては、
環Aがフェニルまたはチエニルから選択され；
Xが、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され；
Yが、-CH2-、-S-、または-S(O)-であり；
R1がフルオロであり；
bが0〜1であり；
R6がフルオロであり；
cが0〜1であり；
dが0であり；
R9が水素であり；
R10が水素であり；
R11とR12の一方が水素であって、他方が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、2-カルバモイルエチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、2-カルボキシエチル、4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ブチル、4-アミノブチル、イソブチル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、および4-ヒドロキシベンジルから選択され；
R13が水素であり；
R14が、ヒドロキシ、ペンチル、メトキシ、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、カルボキシ、またはスルホであって；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が前記した式(IA)の基であり、このとき：
R15が水素であり；
R16とR17が、水素、カルボキシ、C1-6アルキル、およびt-ブトキシカルボニルから独立的に選択され；
R18が、ヒドロキシ、メチル、t-ブトキシ、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、カルボキシ、およびスルホから選択され；
pが1であり；
qが0であり；
rが0または1であり；
mが0または1であり；
nが1であり；そして
R33がヒドロキシである；
という場合の前記式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
本発明の他の態様においては、本発明の好ましい化合物は、実施例に記載のいずれか１種の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
本発明の他の態様においては、本発明の好ましい化合物は、
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(R)-α-(カルボキシ)ベンジル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン；
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン；
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(チエン-3-イル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(チエン-3-イル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；および
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
または上記化合物の医薬として許容されうる塩、上記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは上記化合物のプロドラッグである。
本発明の好ましい態様は、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩に関する態様である。
本発明の他の態様は、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの製造法を提供し、本製造法は、
方法1) 式(II)
Figure 2006501184
の化合物と式(III)
Figure 2006501184
(式中、Lは置換可能な基である)
の化合物とを反応させること；
方法2) 式(IV)
Figure 2006501184
の酸もしくはその活性化誘導体と式(V)
Figure 2006501184
のアミンとを反応させること；
方法3) R14が式(IA)の基である式(I)の化合物に対しては、R14がカルボキシである場合の式(VI)の化合物もしくはその活性化誘導体と式(VI)
Figure 2006501184
のアミンとを反応させること；
方法4) R14が式(IA)の基であって、Zが-N(R35)C(O)-であって、qが1である式(I)の化合物に対しては、式(VII)
Figure 2006501184
の酸もしくはその活性化誘導体と式(VIII)
Figure 2006501184
のアミンとを反応させること；
方法5) R14が式(IA)の基であって、R18が式(IB)の基である式(I)の化合物に対しては、R14が式(IA)の基であって、R18がカルボキシである場合の式(I)の酸もしくはその活性化誘導体と式(IX)
Figure 2006501184
のアミンとを反応させること；
方法6) 式(X)
Figure 2006501184
の化合物と式(XI)
Figure 2006501184
(式中、Lは置換可能な基である)の化合物とを反応させること；
方法7) Xが-O-、-NRx-、および-S(O)a-(式中、aは0である)から選択される式(I)の化合物に対しては、式(XII)
Figure 2006501184
(式中、Lは置換可能な基である)の化合物と式(XIII)
Figure 2006501184
の化合物とを反応させること；
方法8) Xが-O-、-NRx-、および-S(O)a-(式中、aは0である)から選択される式(I)の化合物に対しては、式(XIV)
Figure 2006501184
の化合物と式(XV)
Figure 2006501184
(式中、Lは置換可能な基である)の化合物とを反応させること；
方法9) Yが-O-、-NRz-、および-S(O)a-(式中、aは0である)から選択される式(I)の化合物に対しては、式(XVI)
Figure 2006501184
の化合物と式(XVII)
Figure 2006501184
(式中、Lは置換可能な基である)の化合物とを反応させること；
方法10) Yが-O-、-NRz-、および-S(O)a-(式中、aは0である)から選択される式(I)の化合物に対しては、式(XVIII)
Figure 2006501184
(式中、Lは置換可能な基である)の化合物と式(XIX)
Figure 2006501184
の化合物とを反応させること；
方法11) XまたはYが-S(O)a-であって、aが1または2である式(I)の化合物に対しては、XまたはYが-S(O)a-であって、aが0である場合の式(I)の化合物を酸化すること(aが1または2である式(I)の化合物の場合)、あるいはXまたはYが-S(O)a-であって、aが1である場合の式(I)の化合物を酸化すること(aが2である式(I)の化合物の場合)；
次いで必要に応じて、あるいは望ましいのであれば、
i) 式(I)の化合物を、式(I)とは別の化合物に転化させること；
ii) 保護基が存在する場合は、保護基を除去すること；
iii) 医薬として許容されうる塩、医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成させること；または
iv) 2種以上のエナンチオマーを分離すること；
を含む。
Lは置換可能な基であり、Lに対する適切な意味は、たとえば、ハロゲノ基またはスルホニルオキシ基であり、たとえば、クロロ基、ブロモ基、メタンスルホニルオキシ基、またはトルエン-4-スルホニルオキシ基である。
上記の反応に対する具体的な反応条件は、下記のとおりである。
方法1) 式(II)のアルコールと式(III)の化合物とを、塩基(たとえば、炭酸ナトリウム等の無機塩基、またはヒューニッヒ塩基等の有機塩基)の存在下にて、適切な溶媒(たとえば、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフラン等)の存在下で、0℃〜還流温度の範囲の温度にて(好ましくは、還流温度もしくはそれに近い温度にて)反応させることができる。
Xが-CR2R3-であり、Yが-CR4R5-から選択され、R2とR3が一緒になってオキソ基を形成し、そしてR4とR5が共に水素である場合の式(II)の化合物は、下記のスキームにしたがって製造することができる。
Figure 2006501184
次いで、ベンジル保護基を除去する。
XとYの意味が異なっている式(II)の化合物も、当業者に公知の幾つかの変更を加えて、上記のスキームにしたがって製造することができる。たとえば、化合物(IIh)を、他の意味のR2とR3を有するように変性を施すこともできるし、あるいは化合物(IId)の代わりに、所望の官能価を有する別の化合物(場合によっては、この化合物が環Aを含んでよい)を使用することもできる。
式(III)の化合物は、市販されている化合物であるか、文献中に公知であるか、あるいは当業界に公知の標準的な方法によって製造することができる。
方法2)、方法3)、方法4)、および方法5)：適切なカップリング剤の存在下にて、酸とアミンをカップリングさせることができる。所望により触媒(たとえば、ジメチルアミノピリジンまたは4-ピロリジノピリジン)の存在下にて、所望により塩基〔たとえば、トリエチルアミン、ピリジン、または2,6-ジ-アルキル-ピリジン(たとえば、2,6-ルチジンや2,6-ジ-tert-ブチルピリジン)〕の存在下にて、当業界に公知の標準的なペプチドカップリング剤(たとえば、カルボニルジイミダゾールやジシクロヘキシル-カルボジイミド)を適切なカップリング剤として使用することができる。適切な溶媒としては、ジメチルアセトアミド、ジクロロメタン、ベンゼン、テトラヒドロフラン、およびジメチルホルムアミドがある。カップリング反応は、−40〜40℃の範囲の温度で適切に行うことができる。
適切な活性化された酸誘導体としては、酸ハロゲン化物(たとえば酸塩化物)および活性エステル(たとえばペンタフルオロフェニルエステル)がある。これらのタイプの化合物とアミンとの反応は当業界によく知られており、たとえば、塩基(たとえば上記の塩基)の存在下にて、適切な溶媒(たとえば上記の溶媒)中で反応させることができる。この反応は、−40〜40℃の範囲の温度で適切に行うことができる。
式(IV)と(VII)の酸は、式(II)の化合物から、方法1)の条件を使用して、式(II)の化合物と必要に応じて保護された適切な側鎖とを反応させることによって製造することができる。
式(V)、(VI)、(VIII)、および(IX)のアミンは、市販されている化合物であるか、文献中に公知であるか、あるいは当業界に公知の標準的な方法によって製造することができる。
方法6)：式(X)の化合物と式(XI)の化合物とを、塩基(たとえば、炭酸ナトリウム等の無機塩基、またはヒューニッヒ塩基等の有機塩基)の存在下にて、適切な溶媒(たとえば、アセトニトリル、ジクロロメタン、DMF、またはテトラヒドロフラン等)の存在下で、0℃〜還流温度の範囲の温度にて(好ましくは、還流温度もしくはそれに近い温度にて)反応させることができる。これとは別に、この反応は、当業者に公知の遷移金属化学(たとえば、銅化学またはパラジウム化学)を使用して行うこともできる。
式(X)の化合物は、化合物(IIb)を適切に置き換え(たとえばベンジルアミン)、次いで合成スキームの適切な箇所において脱ベンジルを行うことにより、スキーム1にしたがって製造することができる。
式(XI)の化合物は、市販されている化合物であるか、文献中に公知であるか、あるいは当業界に公知の標準的な方法によって製造することができる。
方法7)、方法8)、方法9)、および方法10)：これらの化合物を、塩基(たとえば、炭酸ナトリウム等の無機塩基、またはヒューニッヒ塩基等の有機塩基)の存在下にて、適切な溶媒(たとえば、アセトニトリル、ジクロロメタン、またはテトラヒドロフラン等)の存在下で、0℃〜還流温度の範囲の温度にて(好ましくは、還流温度もしくはそれに近い温度にて)一緒に反応させることができる。
式(XII)、(XIV)、(XVI)、および(XVIII)の化合物は、化合物(IId)を適切に置き換えて、スキーム1にしたがって製造することができる。
式(XIII)、(XV)、(XVII)、および(XIX)の化合物は、市販されている化合物であるか、文献中に公知であるか、あるいは当業界に公知の標準的な方法によって製造することができる。
方法11)：これらの化合物を、標準的なイオウ酸化条件下にて(たとえば、過酸化水素とトリフルオロ酢酸を使用して)、0℃〜還流温度の範囲の温度で(好ましくは、室温もしくはそれに近い温度で)酸化することができる。
ご存知のように、本発明の化合物における種々の環置換基のうちの特定の置換基は、標準的な芳香族置換反応によって導入することもできるし、あるいは上記プロセスの前もしくはすぐ後に、従来の官能基変性によって生成させることもでき、したがってこうした操作も本発明のプロセス態様中に含まれる。このような反応および変性としては、たとえば、芳香族置換反応による置換基の導入、置換基の還元、置換基のアルキル化、および置換基の酸化がある。このような手順に対する試剤と反応条件は、化学業界によく知られている。芳香族置換反応の特定の例としては、濃硝酸を使用するニトロ基の導入；フリーデル・クラフツ条件下にて、たとえばハロゲン化アシルとルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)を使用するアシル基の導入；フリーデル・クラフツ条件下にて、ハロゲン化アルキルとルイス酸(たとえば三塩化アルミニウム)を使用するアルキル基の導入；およびハロゲノ基の導入；がある。変性の特定の例としては、たとえば、ニッケル触媒を使用する接触水素化、または塩酸存在下で鉄を使用する加熱処理によるニトロ基のアミノ基への還元；アルキルチオのアルキルスルフィニルまたはアルキルスルホニルへの酸化；がある。
ご存知のように、本明細書に記載の反応の幾つかでは、化合物中に感受性の基が存在する場合はそれらの基を保護することが必要である(または望ましい)。保護することが必要であるか又は望ましい場合、および保護のための適切な方法は当業者に公知である。従来の保護基を、標準的なやり方にしたがって使用することができる(説明に関しては、「T.W.Green,Protective Groups in Organic Synthesis,John Wiley and Sons,1999」を参照)。したがって反応物が、アミノ、カルボキシ、またはヒドロキシ等の基を含んでいる場合、本明細書に記載の反応の幾つかでは、当該基を保護するのが望ましい。
アミノ基またはアルキルアミノ基に対する適切な保護基は、たとえばアシル基であり、たとえば、アルカノイル基(たとえばアセチル)、アルコキシカルボニル基(たとえば、メトキシカルボニル基、エトキシカルボニル基、またはt-ブトキシカルボニル基)、アリールメトキシカルボニル基(たとえばベンジルオキシカルボニル)、またはアロイル基(たとえばベンゾイル)である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって、たとえば、アルカノイル基またはアルコキシカルボニル基またはアロイル基等のアシル基は、たとえば、適切な塩基〔たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム)〕を使用する加水分解によって除去することができる。これとは別に、t-ブトキシカルボニル基等のアシル基は、たとえば、適切な酸(たとえば、塩酸、硫酸、リン酸、またはトリフルオロ酢酸)を使用する処理によって除去することができ、ベンジルオキシカルボニル基等のアリールメトキシカルボニル基は、たとえば、触媒(炭素担持パラジウム等)上での水素化によって、あるいはルイス酸〔たとえばボロントリス(トリフルオロアセテート)〕を使用する処理によって除去することができる。第一アミノ基に対する適切な代替保護基は、たとえばフタロイル基であり、この基は、アルキルアミン(たとえばジメチルアミノプロピルアミン)を使用する処理によって、あるいはヒドラジンを使用する処理によって除去することができる。
ヒドロキシに対する適切な保護基は、たとえばアシル基(たとえば、アセチル等のアルカノイル基、ベンゾイル等のアロイル基)またはアリールメチル基(たとえばベンジル)である。上記の保護基に対する脱保護条件は、保護基の選択に応じて必然的に変わる。したがって、たとえば、アルカノイル基やアロイル基等のアシル基は、たとえば、適切な塩基〔たとえばアルカリ金属水酸化物(たとえば、水酸化リチウムや水酸化ナトリウム)〕を使用する加水分解によって除去することができる。これとは別に、ベンジル基等のアリールメチル基は、たとえば触媒(炭素担持パラジウム等)上での水素化によって除去することができる。
カルボキシ基に対する適切な保護基は、たとえばメチル基やエチル基等のエステル形成基(esterifying group)であり、これらの基はたとえば、塩基(たとえば水酸化ナトリウム)を使用する加水分解によって除去することができ；あるいはたとえばt-ブチル基であり、この基はたとえば、酸(たとえばトリフルオロ酢酸等の有機酸)を使用する処理によって除去することができ；あるいはたとえばベンジル基であり、この基はたとえば、触媒(炭素担持パラジウム)上での水素化によって除去することができる。
保護基は、化学業界によく知られている従来の方法を使用して、合成における好都合などの段階においても除去することができる。
前述したように、本発明において記載の化合物はコレステロール吸収阻害作用を有する。これらの特性は、下記のような生物学的試験を使用して評価することができる。
コレステロール吸収阻害薬のインビボ試験
C57BL/6の雌のマウスを、規則的なチャウ規定食(chow diet)で管理し、糞を採取するために個別のケージ中に収容した。マウスを3時間絶食させ、次いでビヒクルまたは化合物を胃管を通して補給した。30分後、マウスに放射性標識コレステロールを胃管を通して補給した。2時間または6時間後に、14C-コレステロールガバージュ血液サンプル(14C-cholesterol gavage blood samples)を尾から採取し、どのくらいのコレステロールが吸収されたかを調べるために血漿を調製した。14C-コレステロールのガバージュの24時間後に、マウスから血を採ってマウスを致死させ、分析に供するたる血漿を調製した。吸収効率を評価するために、糞を24時間にわたって採集した。
文献
1.E.A.Kirk,G.L.Moe,M.T.Caldwell,J.Å.Lernmark,D.L.Wilson,R.C.LeBoeuf.Hyper- and hypo-responsiveness to dietary fat and cholesterol among inbred mice: searching for level and variability genes. J.Lipid Res.1995 36:1522-1532.
2.C.P.Carter,P.N.Howles,D.Y.Hui.Genetic variation in cholesterol absorption efficiency among inbred strains of mice.J.Nutr.1997 127:1344-1348.
3.C.D.Jolley,J.M.Dietschy,S.D.Turley.Genetic differences in cholesterol absorption in 129/Sv and C57BL/6 mice:effect on cholesterol responsiveness.Am.J.Physiol.1999 276:G1117-G1124.
吸収
式(I)の化合物の吸収を、Caco-2細胞モデルにて試験した(Gastroenterology 1989,96,736)。
下記のデータから、実施例24が、エゼチマイブと比較してはるかに少ない吸収を示していることがわかる。
Figure 2006501184
本発明のさらに他の態様によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物が提供される。
本発明の組成物は、経口投与に適した形態であってもよいし(たとえば、錠剤やカプセルとして)、非経口注入に適した形態(静脈注射、皮下注射、筋肉注射、血管注射、または輸液を含む)であってもよいし(たとえば、無菌の溶液、懸濁液、またはエマルジョンとして)、局所投与に適した形態であってもよいし(たとえば、軟膏やクリームとして)、あるいは直腸投与に適した形態であってもよい(たとえば坐薬として)。一般には、上記の組成物は、従来の賦形剤を使用して従来の方法で製造することができる。
式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグは通常、約0.02〜100mg/kg(好ましくは0.02〜50mg/kg)の範囲の単位用量で温血動物に投与され、一般には、このような単位用量が治療学的に有効な容量をもたらす。錠剤やカプセル等の単位剤形は通常、たとえば1〜250mgの活性成分を含有する。1〜50mg/kg(特に0.1〜10mg/kg)の範囲の日用量を使用するのが好ましい。他の態様においては、0.01〜20mg/kgの範囲の日用量が使用される。しかしながら日用量は、処置されるホスト、投与経路の種類、および処置される疾病の程度に応じて必然的に変わる。したがって、最適の容量は、個々の患者を処置している開業医によって決定される。
本発明のさらなる態様によれば、ヒト等の温血動物の予防処置法または治療処置法において使用するための、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
本発明において定義の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグは、効果的なコレステロール吸収阻害薬であり、したがって高脂血症状に関連した疾患状態の処置に対して有用である、ということを我々は見出した。
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
本発明の他の特徴によれば、ヒト等の温血動物においてコレステロール吸収阻害作用を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの使用が提供される。
本発明の他の特徴によれば、ヒト等の温血動物におけるコレステロール吸収阻害作用の生成における、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの使用が提供される。
この点に関して、コレステロール吸収阻害作用もしくはコレステロール低下作用の生成が言及されている場合、これは、適切には、ヒト等の温血動物における高脂血症状の処置に関係している。さらに、ヒト等の温血動物における異脂肪血症の症状や障害〔たとえば、高脂血症、トリグリセリド過剰血症、高βリポタンパク血症(高LDL)、高プレβリポタンパク血症(高VLDL)、高カイロミクロン血症、低リポタンパク血症、高コレステロール血症、高リポタンパク血症、および低αリポタンパク血症(低HDL)〕の処置に関係している。さらに、ヒト等の温血動物における種々の臨床症状〔たとえば、アテローム性動脈硬化症、動脈硬化症、不整脈、高血栓症状(hyper-thrombotic conditions)、内皮障害、心不全、冠状動脈性心臓病、心疾患、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、心血管組織(たとえば、心臓、弁、脈管構造、動脈、および静脈)の炎症、動脈瘤、狭窄、再狭窄、血管プラーク、血管脂肪ストリーク(vascular fatty streaks)、白血球、単球、および/またはマクロファージの浸潤、血管内膜肥厚、内側薄肉化(medial thinning)、感染性および外科手術による外傷と血管内血栓、脳卒中、ならびに一過性脳虚血発作〕の処置に関係している。さらに、ヒト等の温血動物におけるアテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓病、心筋梗塞、狭心症、末梢血管疾患、脳卒中、および一過性脳虚血発作の処置に関係している。
コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用を生じさせることは、アテローム硬化性の病変を治療および/または予防する方法、プラークの破裂を予防する方法、ならびに病変の退行を促進する方法に関係している。さらに、アテローム硬化性の病変における単球-マクロファージの堆積を抑える方法、アテローム硬化性の病変におけるマトリックスメタロプロテイナーゼの発現を抑える方法、アテローム硬化性の病変における不安定化を抑える方法、アテローム硬化性プラークの破裂を防止する方法、および不安定狭心症を治療する方法に関係している。
コレステロール吸収阻害作用またはコレステロール低下作用を生じさせることはさらに、シトステロール血症を治療する方法に関係している。
式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグはさらに、アルツハイマー病の治療もしくは予防に対して有用である(たとえばWO02/096415を参照)。したがって本発明のさらなる態様においては、アルツハイマー病の治療もしくは予防において使用するための式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグはさらに、血管炎症の治療もしくは予防に対して有用である(たとえばWO03/026644を参照)。したがって本発明のさらなる態様においては、血管炎症の治療もしくは予防において使用するための式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、コレステロール吸収阻害作用を生じさせる必要のあるヒト等の温血動物に、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを投与することを含む、ヒト等の温血動物においてコレステロール吸収阻害作用を生じさせるための方法が提供される。
これまでに記載のコレステロール吸収阻害作用は、単独療法として施してもよいし、あるいは本発明の化合物のほかに、１種以上の他の物質および/または処置を組み込んでもよい。このような共同療法(conjoint treatment)は、処置における個々の成分の同時投与、逐次投与、または個別投与によって果たすことができる。本発明のこの態様によれば、前記にて定義した式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ；前記にて定義した追加のコレステロール吸収阻害物質；および高脂血症の共同療法のための追加の脂質低下薬；を含んだ医薬物品が提供される。
本発明の他の態様においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、コレステロール生合成阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグと関連させて投与することができる。適切なコレステロール生合成阻害薬としては、HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、スクアレン合成阻害薬、およびスクアレンエポキシダーゼ阻害薬がある。適切なスクアレン合成阻害薬はスクアレスタチン1であり、適切なスクアレンエポキシダーゼ阻害薬はNB-598である。
本発明のこの態様においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグと関連させて投与することができる。適切なHMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、前記阻害薬の医薬として許容されうる適切な塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる適切な溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬の適切なプロドラッグは、当業界によく知られているスタチン類である。特定のスタチン類は、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン(bervastatin)、ダルバスタチン(dalvastatin)、メバスタチン、およびロスバスタチン、または前記スタチン類の医薬として許容されうる塩、前記スタチン類の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記スタチン類のプロドラッグである。さらなる特定のスタチンは、ピットバスタチン(pitvastatin)、または前記スタチンの医薬として許容されうる塩、前記スタチンの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記スタチンのプロドラッグである。特定のスタチンは、アトルバスタチン、または前記スタチンの医薬として許容されうる塩、前記スタチンの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記スタチンのプロドラッグである。さらなる特定のスタチンはアトルバスタチンのカルシウム塩である。さらなる特定のスタチンは、ロスバスタチン、または前記スタチンの医薬として許容されうる塩、前記スタチンの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記スタチンのプロドラッグである。好ましい特定のスタチンはロスバスタチンのカルシウム塩である。
したがって本発明のさらなる特徴においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグとの組み合わせ物が提供される。
したがって本発明のさらなる特徴においては、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、有効量のHMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグと組み合わせて同時投与、逐次投与、または個別投与にて、コレステロール低下作用を生じさせる必要のあるヒト等の温血動物に投与することを含む、前記温血動物においてコレステロール低下作用を生じさせる方法が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグとを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグとを含むキットが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、
a) 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ；
b) 第2の単位剤形における、HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグ；および
c) 前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
本発明のさらなる態様によれば、
a) 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーとの混合物；
b) 第2の単位剤形における、HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグ；および
c) 前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
本発明の他の特徴によれば、コレステロール低下作用の生成において使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ、およびHMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらなる態様によれば、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ(必要に応じて、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に)を、有効量のHMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグ(必要に応じて、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に)と組み合わせて同時投与、逐次投与、または個別投与にて、このような治療処置を必要とするヒト等の温血動物に投与することを含む、組み合わせ療法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ(必要に応じて、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に)を、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬と組み合わせて同時投与、逐次投与、または個別投与にて投与することを含む、組み合わせ療法が提供される。
本発明の他の態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグは、回腸胆汁酸(IBAT)阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグと関連させて投与することができる。このようなIBAT阻害作用を有する適切な化合物が報告されている。たとえば、WO93/16055、WO94/18183、WO94/18184、WO96/05188、WO96/08184、WO96/16051、WO97/33882、WO98/38182、WO99/35135、WO98/40375、WO99/64409、WO99/64410、WO00/01687、WO00/47568、WO00/61568、DE19825804、WO00/38725、WO00/38726、WO00/38727、WO00/38728、WO00/38729、WO01/66533、WO02/50051、およびEP0864582に記載の脂質低下化合物(hypolipidaemic compounds)を参照。これらの特許出願(特に請求項1)に記載の化合物を参照により本明細書に含める。
IBAT阻害作用を有するさらに他の適切な化合物が、WO94/24087、WO98/07749、WO98/56757、WO99/32478、WO99/35135、WO00/20392、WO00/20393、WO00/20410、WO00/20437、WO01/34570、WO00/35889、WO01/68637、WO01/68096、WO02/08211、WO03/020710、WO03/022825、WO03/022830、WO03/022286、JP10072371、US5070103、EP251315、EP417725、EP489423、EP549967、EP573848、EP624593、EP624594、EP624595、EP869121、およびEP1070703に記載されており、これらの特許出願の内容、特に請求項1に記載の化合物、および挙げられている実施例を参照により本明細書に含める。
本発明での使用に適した特定の種類のIBAT阻害薬はベンゾチエピンである。他の適切な種類のIBAT阻害薬は、1,2-ベンゾチアゼピン、1,4-ベンゾチアゼピン、および/または1,5-ベンゾチアゼピンである。さらに他の適切な種類のIBAT阻害薬は1,2,5-ベンゾチアジアゼピンである。
IBAT阻害作用を有する1つの特定の適切な化合物は、(3R,5R)-3-ブチル-3-エチル-1,1-ジオキシド-5-フェニル-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン-8-イルβ-D-グルコピラノシデュロン酸(EP864582)である。
IBAT阻害作用を有するさらに他の適切な化合物はS-8921である(EP597107)。
さらに他の適切なIBAT阻害薬は下記の化合物である。
Figure 2006501184
IBAT阻害作用を有する他の特定の適切な化合物としては、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1’-フェニル-1’-[N’-(カルボキシメチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(カルボキシメチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1’-フェニル-1’-[N’-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-1’-フェニル-1’-[N’-(2-スルホエチル)カルバモイル]メチル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(5-カルボキシペンチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N’-(2-スルホエチル)カルバモイル]-2-フルオロベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N’-{(R)-1-[N”-(R)-(2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-2-ヒドロキシエチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N’-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{α-[N’-((エトキシ)(メチル)ホスホリル-メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(ヒドロキシ)(メチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-メチルチオ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(メチル)(エチル)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N’-{2-[(メチル)(ヒドロキシ)ホスホリル]エチル}カルバモイル)-4-ヒドロキシベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[(R)-N’-(2-メチルスルフィニル-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メトキシ-8-[N-{(R)-α-[N’-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
または上記化合物の医薬として許容されうる塩、上記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは上記化合物のプロドラッグがある。
本発明の化合物と組み合わせるための、さらに他の適切なIBAT阻害薬は、WO03/020710に記載されている化合物である。IBAT阻害作用を有するさらに他の適切な化合物は、下記の式(AI)
Figure 2006501184
〔式中、
R1とR2の一方が水素またはC1-6アルキルから選択され、他方がC1-6アルキルから選択され；
Rzが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され；
vが0〜5であり；
R4とR5の一方が式(AIA)
Figure 2006501184
の基であり；
R3とR6、およびR4とR5の他方が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R3とR6、およびR4とR5の他方の炭素上が、1つ以上のR17で置換されていてもよく；
Xが、-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-、または-CH(Ra)-であって；Raが水素またはC1-6アルキルであり、bが0〜2であり；
環Aがアリールまたはヘテロアリールであって；環Aの炭素上が、R18から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R7が、水素、C1-6アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R7の炭素上が、R19から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR20から選択される基で置換されていてもよく；
R8が水素またはC1-6アルキルであり；
R9が水素またはC1-6アルキルであり；
R10が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)p-R21-(C1-10アルキレン)q-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)r-R22-(C1-10アルキレン)s-であり；R10の炭素上が、R23から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR24から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR10が式(AIB)
Figure 2006501184
の基であり；
R11が水素またはC1-6アルキルであり；
R12とR13が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルから独立的に選択され；R12とR13の炭素上が、R25から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR26から選択される基で置換されていてもよく；
R14が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)p-R27-(C1-10アルキレン)q-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)r-R28-(C1-10アルキレン)s-から選択され；R14の炭素上が、R29から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR30から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR14が式(AIC)
Figure 2006501184
の基であり；
R15が水素またはC1-6アルキルであり；
R16が水素またはC1-6アルキルであって；R16の炭素上が、R31から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；
nが1〜3であって；R7の意味が同一であっても異なっていてもよく；
R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)p-R32-(C1-10アルキレン)q-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)r-R33-(C1-10アルキレン)s-から独立的に選択され；R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31の炭素上が、1つ以上のR34で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR35から選択される基で置換されていてもよく；
R21、R22、R27、R28、R32、またはR33が、-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N=C-、-NR36C(O)-、または-C(O)NR36-から独立的に選択され；R36が、水素またはC1-6アルキルから選択され、xが0〜2であり；
p、q、r、およびsが、0〜2から独立的に選択され；
R34が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、N,N-ジメチルスルファモイル、N-メチルスルファモイルアミノ、およびN,N-ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
R20、R24、R26、R30、またはR35が、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから独立的に選択される〕の構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
特定のIBAT阻害薬は、WO03/020710の実施例1〜44のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグであり、実施例1〜44の化合物を参照により本明細書に含める。WO03/020710の請求項1〜10の化合物も参照により本明細書に含める。WO03/020710から選択される特定のIBAT阻害薬は、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルバモイル-2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(ヒドロキシカルバモイル-メチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(N’-ピリミジン-2-イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(N’-ピリジン-2-イルウレイド)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(1-t-ブトキシルホニルピペラジン-4-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2,3-ジヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N’-[2-(3,4-ジヒドロキシフェニル)-2-メトキシエチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-アミノエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(ピペリジン-4-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；または
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-N,N-ジメチルアミノスルファモイルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
本発明の化合物と組み合わせるための、さらに他の適切なIBAT阻害薬は、WO03/022825に記載されている化合物である。IBAT阻害作用を有するさらに他の適切な化合物は、下記の式(BI)
Figure 2006501184
〔式中、
R1とR2の一方が水素またはC1-6アルキルから選択され、他方がC1-6アルキルから選択され；
Ryが、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-6アルカノイルオキシから選択され；
Rzが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され；
vが0〜5であり；
R4とR5の一方が式(BIA)
Figure 2006501184
の基であり；
R3とR6、およびR4とR5の他方が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R3とR6、およびR4とR5の他方の炭素上が、1つ以上のR16で置換されていてもよく；
Xが、-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-、または-CH(Ra)-であって；Raが水素またはC1-6アルキルであり、bが0〜2であり；
環Aがアリールまたはヘテロアリールであって；環Aの炭素上が、R17から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R7が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R7の炭素上が、R18から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R8が水素またはC1-4アルキルであり；
R9が水素またはC1-4アルキルであり；
R10が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R10の炭素上が、R19から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R11が、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)、または-P(O)(ORc)(Rd)(式中、RcとRdはC1-6アルキルから独立的に選択される)であり；あるいはR11が式(BIB)
Figure 2006501184
の基であり；
Yが、-N(Rx)-、-N(Rx)C(O)-、-O-、および-S(O)a-であって；aが0〜2であり、Rxが水素またはC1-4アルキルであり；
R12が水素またはC1-4アルキルであり；
R13とR14が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルから独立的に選択され；R13とR14の炭素上が、R20から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；
R15が、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)、または-P(O)(ORe)(Rf)(式中、ReとRfはC1-6アルキルから独立的に選択される)であり；
pが1〜3であって；R13の意味が同一であっても異なっていてもよく；
qが0〜1であり；
rが0〜3であって；R14の意味が同一であっても異なっていてもよく；
mが0〜2であって；R10の意味が同一であっても異なっていてもよく；
nが1〜3であって；R7の意味が同一であっても異なっていてもよく；
R16、R17、およびR18が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R16、R17、およびR18の炭素上が、1つ以上のR21で独立的に置換されていてもよく；
R19とR20が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)、または-P(O)(ORa)(Rb)(式中、RaとRbはC1-6アルキルから独立的に選択される)から独立的に選択され；R19とR20の炭素上が、1つ以上のR22で独立的に置換されていてもよく；
R21とR22が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイルから独立的に選択される〕の構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
特定のIBAT阻害薬は、WO03/022825の実施例1〜7のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグであり、実施例1〜7の化合物を参照により本明細書に含める。WO03/022825の請求項1〜8の化合物も参照により本明細書に含める。WO03/022825から選択される特定のIBAT阻害薬は、
1,1-ジオキソ-3(R)-3-ブチル-3-エチル-5-(R)-5-フェニル-8-[N-((R)-α-カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(S)-3-ブチル-3-エチル-5-(S)-5-フェニル-8-[N-((R)-α-カルボキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(R)-3-ブチル-3-エチル-5-(R)-5-フェニル-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3(S)-3-ブチル-3-エチル-5-(S)-5-フェニル-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-(S)-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-(S)-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-(R)-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-(R)-5-フェニル-7-ブロモ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
3,5-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピンアンモニア塩；
1,1-ジオキソ-3-(S)-3-エチル-3-ブチル-5-(S)-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；および
1,1-ジオキソ-3-(R)-3-エチル-3-ブチル-5-(R)-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピンジエチルアミン塩；
のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
本発明の化合物と組み合わせるための、さらに他の適切なIBAT阻害薬は、WO03/022830に記載の化合物である。IBAT阻害作用を有するさらに他の適切な化合物は、式(CI)
Figure 2006501184
〔式中、
R1とR2の一方が水素またはC1-6アルキルから選択され、他方がC1-6アルキルから選択され；
RxとRyが、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、およびC1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)から独立的に選択され；
Rzが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され；
vが0〜5であり；
R4とR5の一方が式(CIA)
Figure 2006501184
の基であり；
R3とR6、およびR4とR5の他方が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R3とR6、およびR4とR5の他方の炭素上が、1つ以上のR16で置換されていてもよく；
Xが、-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-、または-CH(Ra)-であって；Raが水素またはC1-6アルキルであり、bが0〜2であり；
環Aがアリールまたはヘテロアリールであって；環Aの炭素上が、R17から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R7が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R7の炭素上が、R18から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R8が水素またはC1-4アルキルであり；
R9が水素またはC1-4アルキルであり；
R10が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R10の炭素上が、R19から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R11が、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)、または-P(O)(ORc)(Rd)(式中、RcとRdはC1-6アルキルから独立的に選択される)であり；あるいはR11が式(CIB)
Figure 2006501184
の基であり；
Yが、-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-O-、および-S(O)a-であって；aが0〜2であり、Rnが水素またはC1-4アルキルであり；
R12が水素またはC1-4アルキルであり；
R13とR14が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルから独立的に選択され；R13とR14の炭素上が、R20から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；
R15が、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)、または-P(O)(ORe)(Rf)(式中、ReとRfはC1-6アルキルから独立的に選択される)であり；
pが1〜3であって；R13の意味が同一であっても異なっていてもよく；
qが0〜1であり；
rが0〜3であって；R14の意味が同一であっても異なっていてもよく；
mが0〜2であって；R10の意味が同一であっても異なっていてもよく；
nが1〜3であって；R7の意味が同一であっても異なっていてもよく；
R16、R17、およびR18が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R16、R17、およびR18の炭素上が、1つ以上のR21で独立的に置換されていてもよく；
R19とR20が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)、または-P(O)(ORa)(Rb)(式中、RaとRbはC1-6アルキルから独立的に選択される)から独立的に選択され；R19とR20の炭素上が、1つ以上のR22で独立的に置換されていてもよく；
R21とR22が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイルから独立的に選択される〕の構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
特定のIBAT阻害薬は、WO03/022830の実施例1〜4のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグであり、実施例1〜4の化合物を参照により本明細書に含める。WO03/022830の請求項1〜8の化合物も参照により本明細書に含める。WO03/022830から選択される特定のIBAT阻害薬は、
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピンアンモニア塩；
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-{N-[α-(カルボキシ)-2-フルオロベンジル]カルバモイルメチルチオ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン；および
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-{N-[1-(カルボキシ)-1-(チエン-2-イル)メチル]カルバモイルメチルチオ}-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチエピン；
のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
本発明の化合物と組み合わせるための、さらに他の適切なIBAT阻害薬は、WO03/022286に記載の化合物である。IBAT阻害作用を有するさらに他の適切な化合物は、式(DI)
Figure 2006501184
〔式中、
Rvは水素またはC1-6アルキルから選択され；
R1とR2の一方が水素またはC1-6アルキルから選択され、他方がC1-6アルキルから選択され；
RxとRyが、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、およびC1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)から独立的に選択され；
Mが-N-または-CH-から選択され；
Rzが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され；
vが0〜5であり；
R4とR5の一方が式(DIA)
Figure 2006501184
の基であり；
R3とR6、およびR4とR5の他方が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R3とR6、およびR4とR5の他方の炭素上が、1つ以上のR16で置換されていてもよく；
Xが、-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-、または-CH(Ra)-であって；Raが水素またはC1-6アルキルであり、bが0〜2であり；
環Aがアリールまたはヘテロアリールであって；環Aの炭素上が、R17から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R7が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R7の炭素上が、R18から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R8が水素またはC1-4アルキルであり；
R9が水素またはC1-4アルキルであり；
R10が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R10の炭素上が、R19から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R11が、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORc)(ORd)、-P(O)(OH)(ORc)、-P(O)(OH)(Rd)、または-P(O)(ORc)(Rd)(式中、RcとRdはC1-6アルキルから独立的に選択される)であり；あるいはR11が式(DIB)または(DIC)
Figure 2006501184
の基であり；
Yが、-N(Rn)-、-N(Rn)C(O)-、-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-、-O-、または-S(O)a-であり；aが0〜2である、vが1〜2であり、RsとRtが、水素またはR26で置換されていてもよいC1-4アルキルから独立的に選択され、Rnが水素またはC1-4アルキルであり；
R12が水素またはC1-4アルキルであり；
R13とR14が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルから独立的に選択され；qが0のとき、R14をヒドロキシからさらに選択することができ；R13とR14の炭素上が、R20から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；
R15が、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORe)(ORf)、-P(O)(OH)(ORe)、-P(O)(OH)(Re)、または-P(O)(ORe)(Rf)(式中、ReとRfはC1-6アルキルから独立的に選択される)であり；
pが1〜3であって；R13の意味が同一であっても異なっていてもよく；
qが0〜1であり；
rが0〜3であって；R14の意味が同一であっても異なっていてもよく；
mが0〜2であって；R10の意味が同一であっても異なっていてもよく；
nが1〜3であって；R7の意味が同一であっても異なっていてもよく；
環Bは、炭素上がR23から選択される1つの基で置換された窒素連結ヘテロサイクリルであって、炭素上が1つ以上のR24でさらに置換されていてもよく；前記窒素連結ヘテロサイクリルが-NH-部分を含有している場合は、当該窒素がR25から選択される基で置換されていてもよく；
R16、R17、およびR18が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R16、R17、およびR18の炭素上が、1つ以上のR21で独立的に置換されていてもよく；
R19、R20、R24、およびR26が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-4アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、ベンジルオキシカルボニルアミノ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(ORa)(ORb)、-P(O)(OH)(ORa)、-P(O)(OH)(Ra)、または-P(O)(ORa)(Rb)(式中、RaとRbはC1-6アルキルから独立的に選択される)から独立的に選択され；R19、R20、R24、およびR26の炭素上が、1つ以上のR22で独立的に置換されていてもよく；
R21とR22が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイルから独立的に選択され；
R23が、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(ORg)(ORh)、-P(O)(OH)(ORg)、-P(O)(OH)(Rg)、または-P(O)(ORg)(Rh)であり、RgとRhはC1-6アルキルから独立的に選択され；
R25が、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから選択される〕の構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
特定のIBAT阻害薬は、WO03/022286の実施例1〜39のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグであり、実施例1〜39の化合物を参照により本明細書に含める。WO03/022286の請求項1〜10の化合物も参照により本明細書に含める。WO03/022286から選択される特定のIBAT阻害薬は、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオ-エチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-(R)-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-ヒドロキシ-1-カルボキシエチル)カルバモイル]プロピル}カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；および
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-カルボキシ-4-ヒドロキシベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
IBAT阻害作用を有するさらに他の適切な化合物は、式(EI)
Figure 2006501184
〔式中、
Rvは水素またはC1-6アルキルから選択され；
R1とR2の一方が水素またはC1-6アルキルから選択され、他方がC1-6アルキルから選択され；
RxとRyが、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、およびC1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)から独立的に選択され；
Rzが、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され；
vが0〜5であり；
R4とR5の一方が式(EIA)
Figure 2006501184
の基であり；
R3とR6、およびR4とR5の他方が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R3とR6、およびR4とR5の他方の炭素上が、1つ以上のR17で置換されていてもよく；
Xが、-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-、または-CH(Ra)-であって；Raが水素またはC1-6アルキルであり、bが0〜2であり；
環Aがアリールまたはヘテロアリールであって；環Aの炭素上が、R18から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；
R7が、水素、C1-6アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R7の炭素上が、R19から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR20から選択される基で置換されていてもよく；
R8が水素またはC1-6アルキルであり；
R9が水素またはC1-6アルキルであり；
R10が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)p-R21-(C1-10アルキレン)q-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)r-R22-(C1-10アルキレン)s-であり；R10の炭素上が、R23から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR24から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR10が式(EIB)
Figure 2006501184
の基であり；
R11が水素またはC1-6アルキルであり；
R12とR13が、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルカノイル、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルから独立的に選択され；R12とR13の炭素上が、R25から選択される1つ以上の基で独立的に置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR26から選択される基で置換されていてもよく；
R14が、水素、ハロ、カルバモイル、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルカノイル、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)p-R27-(C1-10アルキレン)q-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)r-R28-(C1-10アルキレン)s-から選択され；R14の炭素上が、R29から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR30から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR14が式(EIC)
Figure 2006501184
の基であり；
R15が水素またはC1-6アルキルであり；
R16が水素またはC1-6アルキルであって；R16の炭素上が、R31から選択される1つ以上の基で置換されていてもよく；
nが1〜3であって；R7の意味が同一であっても異なっていてもよく；
R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)p-R32-(C1-10アルキレン)q-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)r-R33-(C1-10アルキレン)s-から独立的に選択され；R17、R18、R19、R23、R25、R29、またはR31の炭素上が、1つ以上のR34で独立的に置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR35から選択される基で置換されていてもよく；
R21、R22、R27、R28、R32、またはR33が、-O-、-NR36-、-S(O)x-、-NR36C(O)NR36-、-NR36C(S)NR36-、-OC(O)N=C-、-NR36C(O)-、または-C(O)NR36-から独立的に選択され；R36が水素またはC1-6アルキルから選択され、xが0〜2であり；
p、q、r、およびsが0〜2から独立的に選択され；
R34が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイル、N-メチルスルファモイルアミノ、およびN,N-ジメチルスルファモイルアミノから選択され；
R20、R24、R26、R30、またはR35が、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル、ベンゾイル、およびフェニルスルホニルから独立的に選択される〕の構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
上記の構造を有する適切なIBAT阻害薬は、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-ヒドロキシ-1-(3,4-ジヒドロキシフェニル)プロプ-2-イル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン(両方のエナンチオマー)；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(カルバモイルメチル)カルバモイル]ピロリジン-1-イルカルボニルメチル}カルバモイル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3,4,5-トリヒドロキシフェニル)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ}-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；または
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3,4,5,6-テトラヒドロキシテトラヒドロピラン-2-イルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,2,5-ベンゾチアジアゼピン；
のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
IBAT阻害作用を有するさらに他の適切な化合物は、式(FI)
Figure 2006501184
〔式中、
R1とR2がC1-4アルキルから独立的に選択され；
R3が、水素、ヒドロキシ、またはハロであり；
R4が、ヒドロキシ、メトキシ、およびメチルS(O)a(式中、aは0〜2である)で置換されていてもよいC1-4アルキルであり；
R5がヒドロキシまたはHOC(O)CH(R6)NH-であり；
R6が、水素、ならびにヒドロキシ、メトキシ、およびメチルS(O)a(式中、aは0〜2である)で置換されていてもよいC1-3アルキルから選択される〕の構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグであり；
但し、R1とR2がどちらもブチルであるとき、R5がヒドロキシであり、R4が、メチルチオメチル、メチルスルフィニルメチル、メチルチオメチル、ヒドロキシメチル、またはメトキシメチルであり；R3が水素ではなく；但し、R1とR2がどちらもブチルであるとき、R5がHOC(O)CH(R6)NH-であり、R6がヒドロキシメチルであり、R4がヒドロキシメチルであり；R3が水素ではない。
上記の構造を有する適切なIBAT阻害薬は、
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メシルエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-3-メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-3-メシルプロピル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メチルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メチルブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-ヒドロキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メチルチオエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メチルスルフィニルエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メシルエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-2-メトキシエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-3-メチルチオプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-3-メチルスルホニルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシ-3-メシルプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；または
1,1-ジオキソ-3,3-ジブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-((S)-1-カルボキシエチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,5-ベンゾチアゼピン；
のいずれか1つから選択される化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
さらに他の適切なIBAT阻害薬は、式(GI)
Figure 2006501184
〔式中、
M1が-CH2-または-NR21-であり；
M2が-CR22R23 -または-NR24-であって；但し、M1が-NR21-である場合は、M2が-CR22R23 -であり；
R1とR2の一方が、水素、C1-6アルキル、またはC2-6アルケニルから選択され、他方がC1-6アルキルまたはC2-6アルケニルから選択され；
R3が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-6アルキル)2スルファモイルから選択され；
vが0〜5であり；
R5とR6の一方が式(GIA)
Figure 2006501184
の基であり；
R4とR7、およびR5とR6の他方が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから独立的に選択され；R4とR7、およびR5とR6の他方の炭素上が、1つ以上のR25で置換されていてもよく；
Zが、-O-、-N(Ra)-、-S(O)b-、または-CH(Ra)-であって；Raが水素またはC1-6アルキルであり、bが0〜であり；
R8が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；R8の炭素上が、R26から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素が、R27から選択される基で置換されていてもよく；
R9が水素またはC1-4アルキルであり；
R10とR11が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルから独立的に選択され；あるいはR10とR11が一緒になってC2-6アルキレンを形成し；R10とR11の炭素上が、R28から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含有している場合は、当該窒素が、1つ以上のR29で置換されていてもよく；
R12が、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであり；R12の炭素上が、R30から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含有している場合は、当該窒素が、1つ以上のR31で置換されていてもよく；
R13が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R32-(C1-10アルキレン)f-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R33-(C1-10アルキレン)h-であり；R13の炭素上が、R36から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR37から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR13が式(GIB)
Figure 2006501184
の基であり；
Xが、-N(R38)-、-N(R38)C(O)-、-O-、および-S(O)aであって；aが0〜2であり、R38が水素またはC1-4アルキルであり；
R14が水素またはC1-4アルキルであり；
R15とR16が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリル基から独立的に選択され；R15とR16の炭素上が、R41から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR42から選択される基で置換されていてもよく；
R17が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル基、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R43-(C1-10アルキレン)f-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R44-(C1-10アルキレン)h-であり；R17の炭素上が、R47から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR48から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR17が式(GIC)
Figure 2006501184
の基であり；
R18が水素またはC1-4アルキルから選択され；
R19が、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリル基から選択され；R19の炭素上が、R51から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR52から選択される基で置換されていてもよく；
R20が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R53-(C1-10アルキレン)f-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R54-(C1-10アルキレン)h-から選択され；R20の炭素上が、1つ以上のR57で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR58から選択される基で置換されていてもよく；
pが1〜3であって；R15の意味が同一であっても異なっていてもよく；
qが0〜1であり；
rが0〜3であって；R16の意味が同一であっても異なっていてもよく；
mが0〜2であって；R12の意味が同一であっても異なっていてもよく；
nが1〜2であって；R8の意味が同一であっても異なっていてもよく；
zが0〜3であって；R19の意味が同一であっても異なっていてもよく；
R21が水素またはC1-6アルキルから選択され；
R22とR23が、水素、ヒドロキシ、アミノ、メルカプト、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、およびC1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)から独立的に選択され；
R24が、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-4アルコキシ、およびC1-6アルカノイルオキシから選択され；
R25が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-4アルキル、C2-4アルケニル、C2-4アルキニル、C1-4アルコキシ、C1-4アルカノイル、C1-4アルカノイルオキシ、N-(C1-4アルキル)アミノ、N,N-(C1-4アルキル)2アミノ、C1-4アルカノイルアミノ、N-(C1-4アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-4アルキル)2カルバモイル、C1-4アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-4アルコキシカルボニル、N-(C1-4アルキル)スルファモイル、およびN,N-(C1-4アルキル)2スルファモイルから選択され；R25の炭素上が、1つ以上のR67で置換されていてもよく；
R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51、およびR57が、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R59-(C1-10アルキレン)f-、またはヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R60-(C1-10アルキレン)h-から独立的に選択され；R26、R28、R30、R36、R41、R47、R51、およびR57の炭素上が、1つ以上のR63で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR64から選択される基で置換されていてもよく；
R27、R29、R31、R37、R42、R48、R52、R58、およびR64が、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、およびフェニルから独立的に選択され；
R32、R33、R43、R44、R53、R54、R59、およびR60が、-O-、-NR65-、-S(O)x-、-NR65C(O)NR66-、-NR65C(S)NR66-、-OC(O)N=C-、-NR65C(O)-、または-C(O)NR65-から独立的に選択され；R65とR66が水素またはC1-6アルキルから独立的に選択され、xが0〜2であり；
R63とR67が、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイルから独立的に選択され；そして
e、f、g、およびhが0〜2から独立的に選択される〕の構造を有する化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグである。
上記の構造を有するさらに他の適切なIBAT阻害薬は、
(＋/−)-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
(＋/−)-トランス-1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-5-フェニル-7-メチルチオ-8-(N-{(R)-α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)-2,3,4,5-テトラヒドロ-1,4-ベンゾチアゼピン；
1,1-ジオキソ-3-エチル-3-ブチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{α-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]-2-フルオロベンジル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチアゼピン；または
1,1-ジオキソ-3-ブチル-3-エチル-4-ヒドロキシ-5-フェニル-7-(N-{1-[N’-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイル]-1-(シクロヘキシル)メチル}カルバモイルメチルチオ)-2,3,4,5-テトラヒドロベンゾチアゼピン；
のいずれか1つから選択される化合物である。
式(AI)、(BI)、(CI)、(DI)、(EI)、(FI)、および(GI)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグは、当業界に公知の方法によって製造することができる。
本発明のある特定の態様においては、IBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグは、IBAT阻害薬または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩である。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、IBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグとの組み合わせ物が提供される。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、有効量のIBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグと組み合わせて同時投与、逐次投与、または個別投与にて、コレステロールを低下させる必要のあるヒト等の温血動物に投与することを含む、前記温血動物においてコレステロール低下作用を生じさせるための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、IBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグとを、医薬として許容されうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、IBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグとを含むキットが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、
a) 第1の単位剤形における式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ；
b) 第2の単位剤形におけるIBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグ；および
c) 前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、
a) 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーとを一緒にしたもの；
b) 第2の単位剤形におけるIBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグ；および
c) 前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒト等の温血動物においてコレステロール低下作用を生成させるための医薬の製造における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ、およびIBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、必要に応じて医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に、有効量のIBAT阻害薬、または前記阻害薬の医薬として許容されうる塩、前記阻害薬の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記阻害薬のプロドラッグと組み合わせて、必要に応じて医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に同時投与、逐次投与、または個別投与にて、このような治療処置を必要とするヒト等の温血動物に投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
本発明のさらに他の態様においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、PPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグと関連させて投与することができる。適切なPPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、または前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグは当業界においてよく知られている。これらの化合物としては、WO01/12187、WO01/12612、WO99/62870、WO99/62872、WO99/62871、WO98/57914、WO01/40170、「J Med Chem,1996,39,665」、「Expert Opinion on Therapeutic Patents,10(5),623-634」(特に、634ページに表記されている特許出願中に記載の化合物)、および「J Med Chem,2000,43,527」に記載の化合物があり、これらの文献を参照により本明細書に含める。PPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニストとしては、WY-14643、クロフィブラート、フェノフィブラート、ベザフィブラート、GW9578、トログリタゾン、ピログリタゾン、ロシグリタゾン、エグリタゾン(eglitazone)、プログリタゾン(proglitazone)、NN622/ラガグリタザール(Ragaglitazar)、BMS298585、BRL-49634、KRP-297、JTT-501、SB213068、GW1929、GW7845、GW0207、L-796449、L-165041、およびGW2433がある。特定のPPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニストとしては、(S)-2-エトキシ-3-[4-(2-{4-メタンスルホニルオキシフェニル}エトキシ)フェニル]プロパン酸およびその医薬として許容されうる塩がある。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、PPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグとの組み合わせ物が提供される。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、有効量のPPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグと組み合わせて同時投与、逐次投与、または個別投与にて、コレステロールの低下作用を生じさせる処置を必要とするヒト等の温血動物に投与することを含む、前記温血動物にコレステロール低下作用を生じさせるための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、PPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグとを医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、PPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグとを含むキットが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、
a) 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ；
b) 第2の単位剤形におけるPPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグ；および
c) 前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、
a) 第1の単位剤形における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーとを一緒にしたもの；
b) 第2の単位剤形におけるPPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグ；および
c) 前記第1と第2の剤形を収容するための容器手段；
を含むキットが提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒト等の温血動物においてコレステロール低下作用を生成させるのに使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ、およびPPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、必要に応じて医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に、有効量のPPARαアゴニストおよび/またはPPARγアゴニスト、あるいは前記アゴニストの医薬として許容されうる塩、前記アゴニストの医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記アゴニストのプロドラッグと組み合わせて、必要に応じて医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に同時投与、逐次投与、または個別投与にて、このような治療処置を必要とするヒト等の温血動物に投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
本発明の他の態様においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、ニコチン酸誘導体、または前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる塩、前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記ニコチン酸誘導体のプロドラッグと関連させて投与することができる。本明細書で使用している“ニコチン酸誘導体”とは、ピリジン-3-カルボキシレート構造またはピラジン-2-カルボキシレート構造を含んだ化合物を意味している。ニコチン酸誘導体の例としては、ニコチン酸、ニセリトロール、ニコフラノース、ニアスパン(NIASPAN)(登録商標)、およびアシピモックスがある。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、ニコチン酸誘導体、または前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる塩、前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記ニコチン酸誘導体のプロドラッグとの組み合わせ物が提供される。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、有効量のニコチン酸誘導体、または前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる塩、前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記ニコチン酸誘導体のプロドラッグと組み合わせて同時投与、逐次投与、または個別投与にてコレステロール低下作用を生じさせる必要のあるヒト等の温血動物に投与することを含む、前記温血動物おいてコレステロール低下作用を生じさせるための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、ニコチン酸誘導体、または前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる塩、前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記ニコチン酸誘導体のプロドラッグとを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒト等の温血動物においてコレステロール低下作用を生成させるのに使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ、およびニコチン酸誘導体、または前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる塩、前記ニコチン酸誘導体の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記ニコチン酸誘導体のプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらに他の態様においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、胆汁酸吸着剤(a bile acid sequestrant)、または前記吸着剤の医薬として許容されうる塩、前記吸着剤の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記吸着剤のプロドラッグと関連させて投与することができる。適切な胆汁酸吸着剤としては、コレスチラミン、コレスチポール、および塩酸コセベニム(cosevelam hydrochloride)がある。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、胆汁酸吸着剤、または前記吸着剤の医薬として許容されうる塩、前記吸着剤の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記吸着剤のプロドラッグとの組み合わせ物が提供される。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、有効量の胆汁酸吸着剤、または前記吸着剤の医薬として許容されうる塩、前記吸着剤の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記吸着剤のプロドラッグと組み合わせて同時投与、逐次投与、または個別投与にて、コレステロール低下作用を生じさせる必要のあるヒト等の温血動物に投与することを含む、前記温血動物においてコレステロール低下作用を生じさせるための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、胆汁酸吸着剤、または前記吸着剤の医薬として許容されうる塩、前記吸着剤の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記吸着剤のプロドラッグとを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒト等の温血動物においてコレステロール低下作用を生成させるのに使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ、および胆汁酸吸着剤、または前記吸着剤の医薬として許容されうる塩、前記吸着剤の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記吸着剤のプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、必要に応じて医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に、グループX(Group X)から選択される下記薬剤：
・抗高血圧化合物(たとえば、アルチアジド、ベンズチアジド、カプトプリル、カルベジロール、クロロチアジドナトリウム、塩酸クロニジン、シクロチアジド、塩酸デラプリル、塩酸ジレバロール、メシル酸ドキサゾシン、フォシノプリルナトリウム、塩酸グアンファシン、メチルドーパ、コハク酸メトプロロール、塩酸モエキシプリル、マレイン酸モナテピル、塩酸ペランセリン(pelanserin hydrochloride)、塩酸フェノキシベンゼミン(phenoxybenzemine hydrochloride)、塩酸プラゾシン、プリミドロール(primidolol)、塩酸キナプリル、キナラプリラート、ラミプリル、塩酸テラゾシン、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、テルミサルタン、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、および塩酸ベバントロール)；
・アンギオテンシン変換酵素阻害薬(たとえば、アラセプリル、アラトリオプリル(alatriopril)、アルチオプリルカルシウム(altiopril calcium)、アンコベニン(ancovenin)、ベナゼプリル、塩酸ベナゼプリル、ベナゼプリラート、ベンゾイルカプトプリル、カプトプリル、カプトプリル-システイン、カプトプリル-グルタチオン、セラナプリル(ceranapril)、セラノプリル(ceranopril)、セロナプリル、シラザプリル、シラザプリラート、デラプリル-二酸(delapril-diacid)、エナラプリル、エナラプリラート、エナプリル、エピカプトプリル(epicaptopril)、フォロキシミチン(foroxymithine)、フォスフェノプリル(fosfenopril)、フォセノプリル(fosenopril)、フォセノプリルナトリウム(fosenopril sodium)、フォシノプリル、フォシノプリルナトリウム、フォシノプリラート(fosinoprilat)、フォシノプリル酸(fosinoprilic acid)、グリコプリル(glycopril)、ヘモルフィン-4、イドラプリル(idrapril)、イミダプリル、インドラプリル(indolapril)、インドラプリラート(indolaprilat)、リベンザプリル(libenzapril)、リシノプリル、ライシウミン(lyciumin)A、ライシウミンB、ミキサンプリル(mixanpril)、モエキシプリル、モエキシプリラート(moexiprilat)、モベルチプリル、ムラセイン(muracein)A、ムラセインB、ムラセインC、ペントプリル(pentopril)、ペリンドプリル、ペリンドプリラート、ピバロプリル(pivalopril)、ピボプリル(pivopril)、キナプリル、塩酸キナプリル、キナプリラート、ラミプリル、ラミプリラート、スピラプリル、塩酸スピラプリル、スピラプリラート、スピロプリル(spiropril)、塩酸スピロプリル、テモカプリル、塩酸テモカプリル、テプロチド、トランドラプリル、トランドラプリラート、ウチバプリル(utibapril)、ザビシプリル(zabicipril)、ザビシプリラート(zabiciprilat)、ゾフェノプリル、およびゾフェノプリラート)；
・アンギオテンシンII受容体アンタゴニスト(たとえば、カンデサルタン、カンデサルタンシレキセチル、ロサルタン、バルサルタン、イルベサルタン、タソサルタン、テルミサルタン、およびエプロサルタン)；
・アドレナリン遮断薬(たとえば、トシル酸ブレチリウム、メシル酸ジヒドロエルゴタミン、メシル酸フェントラミン、酒石酸ソリペルチン(solypertine tartrate)、塩酸ゾレルチン(zolertine hydrochloride)、カルベジロール、または塩酸ラベタロール)；αアドレナリン遮断薬(たとえば、塩酸フェンスピリド(fenspiride hydrochloride)、塩酸ラベタロール、プロロキサン(proroxan)、および塩酸アルフゾシン)；βアドレナリン遮断薬(たとえば、アセブトロール、塩酸アセブトロール、塩酸アルプレノロール、アテノロール、塩酸ブノロール、塩酸カルテオロール、塩酸セリプロロール、塩酸セタモロール(cetamolol hydrochloride)、塩酸シクロプロロール(cicloprolol hydrochloride)、塩酸デクスプロプラノロール、塩酸ジアセトロール(diacetolol hydrochloride)、塩酸ジレバロール、塩酸エスモロール、塩酸エクサプロロール(exaprolol hydrochloride)、硫酸フレストロール(flestolol sulfate)、塩酸ラベタロール、塩酸レボベタキソロール(levobetaxolol hydrochloride)、塩酸レボブノロール、塩酸メタロール(metalol hydrochloride)、メトプロロール、酒石酸メトプロロール、ナドロール、硫酸パマトロール(pamatolol sulfate)、硫酸ペンブトロール、プラクトロール、塩酸プロプラノロール、塩酸ソタロール、チモロール、マレイン酸チモロール、塩酸チプレノロール(tiprenolol hydrochloride)、トラモロール(tolamolol)、ビソプロロール、フマル酸ビソプロロール、およびネビボロール(nebivolol))；またはα/β混合アドレナリン遮断薬；
・アドレナリン作動薬(たとえば、クロロチアジドとメチルドーパとの組み合わせ物、メチルドーパ・ハイドロクロロチアジドとメチルドーパとの組み合わせ物、塩酸クロニジン、クロニジン、クロルタリドンと塩酸クロニジンとの組み合わせ物、および塩酸グアンファシン)；
・チャンネル遮断薬、たとえばカルシウムチャンネル遮断薬(たとえば、マレイン酸クレンチアゼム、ベシル酸アムロジピン、イスラジピン、ニモジピン、フェロジピン、ニルバジピン、ニフェジピン、塩酸テルジピン(teludipine hydrochloride)、塩酸ジルチアゼム、ベルフォスジル(belfosdil)、塩酸ベラパミル、またはフォステジル(fostedil))；
・利尿薬(たとえば、ハイドロクロロチアジドとスピロノラクトンとの組み合わせ物、およびハイドロクロロチアジドとトリアムテレンとの組み合わせ物)；
・抗狭心症薬(たとえば、ベシル酸アムロジピン、マレイン酸アムロジピン、塩酸ベタキソロール、塩酸ベバントロール、塩酸ブトプロジン(butoprozine hydrochloride)、カルベジロール、マレイン酸シネパゼット(cinepazet maleate)、コハク酸メトプロロール、モルシドミン、マレイン酸モナテピル、プリミドロール(primidolol)、塩酸ラノラジン(ranolazine hydrochloride)、トシフェン(tosifen)、または塩酸ベラパミル)；
・血管拡張薬、たとえば冠拡張薬(たとえば、フォステジル(fostedil)、塩酸アザクロルジン(azaclorzine hydrochloride)、塩酸クロモナール、クロニトレート(clonitrate)、塩酸ジルチアゼム、ジピリダモール、ドロプレニラミン(droprenilamine)、四硝酸エリスリチル、二硝酸イソソルビド、一硝酸イソソルビド、リドフラジン(lidoflazine)、塩酸ミオフラジン(mioflazine hydrochloride)、ミキシジン(mixidine)、モルシドミン、ニコランジル、ニフェジピン、ニソルジピン、ニトログリセリン、塩酸オクスプレノロール、ペントリニトロール(pentrinitrol)、マレイン酸ペルヘキシリン、プレニルアミン、硝酸プロパチル、塩酸テロジリン、トラモロール(tolamolol)、およびベラパミル)；
抗凝血薬(アルガトロバン、ビバリルジン、ダルテパリンナトリウム、デシルジン、ジクマロール、イヤポレートナトリウム(Iyapolate sodium)、メシル酸ナファモスタット、フェンプロクモン、チンザパリンナトリウム、およびワルファリンナトリウムから選択される)；
・抗血栓薬(たとえば、塩酸アナグレリド、ビバリルジン、シロスタゾール、ダルテパリンナトリウム、ダナパロイドナトリウム、塩酸ダゾキシベン(dazoxiben hydrochloride)、硫酸エフェガトラン、エノキサパリンナトリウム、フルレトフェン(fluretofen)、イフェトロバンナトリウム(ifetroban sodium)、ラミフィバン(lamifiban)、塩酸ロトラフィバン、ナプサガトラン(napsagatran)、酢酸オルボフィバン、酢酸ロキシフィバン(roxifiban acetate)、シブラフィバン、チンザパリンナトリウム、トリフェナグレル(trifenagrel)、アブシキシマブ、およびゾリモマブアトリトックス(zolimomab atritox))；
・フィブリノゲン受容体アンタゴニスト(たとえば、酢酸ロキシフィバン(roxifiban acetate)、フラダフィバン(fradafiban)、オルボフィバン、塩酸ロトラフィバン、チロフィバン、キセミロフィバン(xemilofiban)、モノクローナル抗体7E3、およびシブラフィバン)；
・抗血小板薬(たとえば、シロステゾール(cilostezol)、重硫酸クロピドグレル、エポプロステノール、エポプロステノールナトリウム、塩酸チクロピジン、アスピリン、イブプロフェン、ナプロキセン、スリンダエ(sulindae)、インドメタシン、メフェナメート(mefenamate)、ドロキシカム(droxicam)、ジクロフェナック、スルフィンピラゾン、ピロキシカム、およびジピリダモール)；
・血小板凝集阻害薬(たとえば、アカデシン(acadesine)、ベラプロスト、ベラプロストナトリウム、シプロステンカルシウム(ciprostene calcium)、イテジグレル(itezigrel)、リファリジン(lifarizine)、塩酸ロトラフィバン、酢酸オルボフィバン、オキサグレレート(oxagrelate)、フラダフィバン(fradafiban)、オルボフィバン、チロフィバン、およびキセミロフィバン(xemilofiban))；
・血流動態学的薬剤(hemorrheologic agents)(たとえばペントキシフィリン)；
リポタンパク質に関連した凝固阻害薬；
・第VIIa因子阻害薬；
・第Xa因子阻害薬；
・低分子量ヘパリン(たとえば、エノキサパリン、ナルドロパリン(nardroparin)、ダルテパリン、セルトロパリン(certroparin)、パルナパリン、レビパリン、およびチンザパリン)；
・スクアレン合成阻害薬；
・スクアレンエポキシダーゼ阻害薬；
・肝臓X受容体(liver X receptor)(LXR)アゴニスト、たとえばGW-3965、ならびにWO00224632、WO00103705、WO02090375、およびWO00054759(これら4つの出願の請求項1と明記されている実施例を参照により本明細書に含める)に記載の物質；
・ミクロソームトリグリセリド転送タンパク質阻害薬、たとえばインプリタピド、ならびにWO03004020、WO03002533、WO02083658、およびWO00242291(これら4つの出願の請求項1と明記されている実施例を参照により本明細書に含める)に記載の物質；
または上記薬剤の医薬として許容されうる塩、上記薬剤の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは上記薬剤のプロドラッグの１種以上と組み合わせて、必要に応じて医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと共に同時投与、逐次投与、または個別投与にて、このような治療処置を必要とするヒト等の温血動物に投与することを含む組み合わせ処置が提供される。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、グループXからの化合物、または前記グループXからの化合物の医薬として許容されうる塩、前記グループXからの化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記グループXからの化合物のプロドラッグとの組み合わせ物が提供される。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、有効量の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、有効量のグループXからの化合物、または前記グループXからの化合物の医薬として許容されうる塩、前記グループXからの化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記グループXからの化合物のプロドラッグと組み合わせて同時投与、逐次投与、または個別投与にて、コレステロール低下作用を生じさせる必要のあるヒト等の温血動物に投与することを含む、前記温血動物においてコレステロール低下作用を生じさせるための方法が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ、およびグループXからの化合物、または前記グループXからの化合物の医薬として許容されうる塩、前記グループXからの化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記グループXからの化合物のプロドラッグを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに他の特徴においては、ヒト等の温血動物においてコレステロール低下作用を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ、およびグループXからの化合物、または前記グループXからの化合物の医薬として許容されうる塩、前記グループXからの化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記グループXからの化合物のプロドラッグの使用が提供される。
式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグは、治療薬としての用途のほかに、新しい治療薬の研究の一部としての、ネコ、イヌ、ウサギ、サル、ラット、およびマウス等の実験動物におけるコレステロール吸収の阻害薬としての作用を評価するための、インビトロおよびインビボ試験システムの開発と標準化における薬理学的ツールとしても有用である。
本明細書に記載の中間体の多くは新規であり、したがって本発明のさらなる特徴として提供される。たとえば、式(IV)の化合物は、上記のインビトロ試験アッセイにて試験するとコレステロール吸収阻害作用を示し、したがって本発明のさらなる特徴として特許請求がなされる。
したがって本発明のさらに他の特徴においては、式(IV)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
したがって本発明のさらに他の態様によれば、前記にて定義した式(IV)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、医薬として許容されうる希釈剤もしくはキャリヤーと関連させて含む医薬組成物が提供される。
本発明のさらに他の態様によれば、ヒト等の温血動物の予防処置法もしくは治療処置法において使用するための、前記にて定義した式(IV)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
したがって本発明のこの態様によれば、医薬として使用するための、前記にて定義した式(IV)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグが提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒト等の温血動物においてコレステロール吸収阻害作用を生じさせるのに使用するための医薬の製造における、前記にて定義した式(IV)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの使用が提供される。
本発明のさらに他の特徴によれば、ヒト等の温血動物での高脂血症状の処置に使用するための医薬の製造における、前記にて定義した式(IV)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの使用が提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、有効量の式(IV)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、コレステロール吸収阻害作用を生じさせる必要のあるヒト等の温血動物に投与することを含む、前記温血動物においてコレステロール吸収阻害作用を生じさせる方法が提供される。
本発明のこの態様のさらなる特徴によれば、有効量の式(IV)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、高脂血症状を処置する必要のあるヒト等の温血動物に投与することを含む、前記温血動物において高脂血症状を処置する方法が提供される。
上記の他の医薬組成物、プロセス、方法、使用、および医薬製造の特徴に対しても、本発明の化合物の別の実施態様および好ましい実施態様が適用される。
以下に実施例を挙げて本発明を説明するが、これらの実施例によって本発明が限定されることはない。これらの実施例においては、当業界の化学者に公知の標準的な方法、およびこれらの実施例に記載の方法と類似の方法を必要に応じて使用することができ、特に明記しない限り下記のとおりである：
(i) 蒸発除去は、減圧でのロータリー・エバポレーションによって行い、また最終処理は、残留個体(たとえば乾燥剤)を濾過によって除去した後に行った；
(ii) 反応は全て、特に明記しない限り、不活性雰囲気下において周囲温度(一般には18〜25℃)にて、HPLCグレードの溶媒を使用して無水条件で行った；
(iii) カラムクロマトグラフィー(フラッシュ法による)は、40-63μmのシリカゲル(メルク)にて行った；
(iv) 収率は例示のためにのみ記載されており、必ずしも得られる最大の値というわけではない；
(v) 式(I)の最終生成物の構造は、一般には、核(通常はプロトン)磁気共鳴(NMR)法と質量スペクトル法によって確認した；磁気共鳴の化学シフト値は、重水素化CDCl3(特に明記しない限り)中にてデルタスケール(テトラメチルシランからのppmダウンフィールド)で測定した；特に明記しない限り、プロトンデータが記載されている；スペクトルは、バリアン・マーキュリー(Varian Mercury)-300MHzスペクトロメータ、バリアン・ユニティ・プラス(Varian Unity plus)-400MHzスペクトロメータ、バリアン・ユニティ・プラス-600MHzスペクトロメータ、またはバリアン・イノーバ(Varian Inova)-500MHzスペクトロメータによって記録し、特に明記しない限り、データは400MHzで記録した；ピークの多重性は以下のとおりである：s,一重項；d,二重項；dd,ダブル二重項(double doublet)；t,三重項；tt,トリプル三重項(triple triplet)；q,四重項；tq,トリプル四重項；m,多重項；br,ブロード；ABq,AB四重項；ABd,AB二重項；ABdd,二重項のAB二重項；dABq,AB四重項の二重項；LCMSは、HP-1100MS-検出器ダイオードアレイを装備したウォーターズ(Waters)ZMD,LCカラムxTerraMSC8(ウォーターズ)により検出して記録した；質量スペクトル(MS)(ループ)は、HP-1100MS-検出器ダイオードアレイを装備したVGプラットフォームII(フィソンズ・インスツルメンツ)により記録した；特に明記しない限り、記載した質量イオンは(MH+)である；テキスト中に特に明記されていない限り、プレプ(Prep)LC2000(ウォーターズ),クロマシル(Cromasil)C8,7μm(アクゾ・ノーベル)によって高速液体クロマトグラフィー分析を行った；MeCNと酢酸アンモニウムの10mM脱イオン水溶液を適切な組成にして移動相として使用した；
(vii) 中間体は通常、完全には特性決定せず、純度は、薄層クロマトグラフィー(TLC)分析、HPLC分析、赤外線(IR)分析、MS分析、またはNMR分析によって評価した；
(viii) 溶液を乾燥する場合は、硫酸ナトリウムを乾燥剤として使用した；および
(ix) これまで又はこれ以後において、下記のような略語を使用している：
DCM ジクロロメタン；
DMF N,N-ジメチルホルムアミド；
TBTU o-ベンゾトリアゾール-1-イル-N,N,N’,N’-テトラメチルウロニウム-テトラフルオロボレート；
EtOAc 酢酸エチル；
MeCN アセトニトリル；
TFA トリフルオロ酢酸；
IPA イソプロパノール；
DIPEA ジ-イソプロピルエチルアミン；および
THF テトラヒドロフラン
(実施例1)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法1;20mg,0.043ミリモル)、N-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]グリシン酸tert-ブチル(方法4,14mg,0.047ミリモル)、および2,6-ルチジン(25μl,0.21ミリモル)をDCM(2ml)に加え、本混合物を5分間攪拌した。TBTU(18mg,0.056ミリモル)を加え、本混合物を室温で4時間攪拌した。反応混合物を、DCM/EtOAc(10/2)を溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、17mg(56%)の表記化合物を得た。M/z 712.4(m-H)-。
(実施例2)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(カルボキシメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイル]ベンジル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(実施例1;17mg,0.024ミリモル)をギ酸(1ml)に加え、本混合物を室温で2.5時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物にメタノール(1ml)とトリエチルアミン(75μl)を加えた。本混合物を室温で4.5時間攪拌し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を、MeCN/水(50/50)(3ml)と酢酸(1ml)中に溶解した。本混合物を凍結乾燥して、13mg(83%)の表記化合物を得た。 NMR (300 MHz, DMSO-d6): 1.65-1.85 (m, 4H), 3.05 (bs, 1H), 3.5-3.7 (m, 3H), 4.45-4.55 (m, 1H), 4.6 (d, 2H), 4.85 (m, 1H), 5.55 (d, 1H), 6.9 (d, 1H), 7.05-7.4 (m, 17H), 8.4-8.55 (m, 2H); m/z 656.2 (m-H)-.
(実施例3)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2,3,4,5,6-ペンタヒドロキシヘキシル)カルバモイルメトキシ]フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法1;40mg,0.086ミリモル)、D-グルカミン(16mg,0.09ミリモル)、および2,6-ルチジン(50μl,0.42ミリモル)を、DCM(3ml)と２滴のDMF中に加えた。TBTU(36mg,0.11ミリモル)を加え、本混合物を室温で2時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(45:55)を溶離液として使用して分取HPLCによって２回精製した。採集したフラクションを凍結乾燥して、16mg(30%)の表記化合物を得た。 NMR (300 MHz, CD3OD): 1.8-2.0 (m, 4H), 3.15-3.2 (m, 1H), 3.4-4.0 (m, 8H), 4.6 (s, 2H), 4.7-4.8 (m, 1H), 4.9 (bs, 1H), 7.0-7.5 (m, 12H); m/z 629.2 (m-H)-.
(実施例4)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(t-ブトキシカルボニル)-2-(t-ブトキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法1;40mg,0.086ミリモル)、N-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]-O-(tert-ブチル)-L-セリン酸tert-ブチル(方法6;33mg,0.095ミリモル)、および2,6-ルチジン(50μl,0.42ミリモル)をDCM(3ml)中に加えた。TBTU(36mg,0.11ミリモル)を加え、本混合物を室温で7時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去して、表記化合物を含有する混合物を得た。M/z 798.4(M-H)-。
(実施例5)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
実施例4において製造した1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(t-ブトキシカルボニル)-2-(t-ブトキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンをギ酸(3ml)中に加え、本混合物を室温で5日間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物にメタノール(4ml)とトリエチルアミン(0.4ml)を加えた。本混合物を室温で24時間攪拌し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液を溶離液として使用して分取HPLCによって精製した。採集したフラクションを凍結乾燥して12mg(20%,2工程)の表記化合物を得た。 NMR (300 MHz, CD3OD): 1.8-1.95 (m, 4H), 3.1 (bs, 1H), 3.7-3.8 (m, 2H), 4.35 (bs, 1H), 4.55-4.7 (m, 3H), 4.8 (s, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.95-7.4 (m, 17H); m/z 686.3 (m-H)-.
(実施例6)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-{N-[(R)-α-(t-ブトキシカルボニル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法1;40mg,0.086ミリモル)、(2R)-アミノ(フェニル)酢酸tert-ブチル(20mg,0.095ミリモル)、および2,6-ルチジン(50μl,0.42ミリモル)をDCM(3ml)中に加えた。TBTU(36mg,0.11ミリモル)を加え、本混合物を室温で5時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、次いでトルエンと共に同時蒸発除去した。残留物を、DCM/EtOAc(10/2)を溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。M/z 655.3(m-H)-。
(実施例7)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(R)-α-(カルボキシ)ベンジル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
実施例6において製造した1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-{N-[(R)-α-(t-ブトキシカルボニル)ベンジル]カルバモイルメトキシ}フェニル}アゼチジン-2-オンをギ酸(3ml)中に加え、本混合物を室温で12時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、次いでトルエンと共に同時蒸発除去した。残留物にメタノール(3ml)とトリエチルアミン(0.1ml)を加え、本混合物を室温で4時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物を、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液を溶離液として使用して分取HPLCによって精製した。採集したフラクションを凍結乾燥して、17mg(33%,2工程)の表記化合物を得た。 NMR (300 MHz, CD3OD): 1.8-2.0 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 1H), 4.5-4.7 (m, 3H), 4.8 (bs, 1H), 5.35 (d, 1H), 6.95-7.45 (m, 17H); m/z 599.5 (m-H)-.
(実施例8)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法1;40mg,0.086ミリモル)、グリセリンtert-ブチルエステル(18mg,0.091ミリモル)、および2,6-ルチジン(50μl,0.42ミリモル)をDCM(3ml)中に加えた。TBTU(36mg,0.11ミリモル)を加え、本混合物を室温で20時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物を、DCM/EtOAc(10/4)を溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーによって精製して、表記化合物を得た。M/z 579.2(m-H)-。
(実施例9)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
実施例8において製造した1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(t-ブトキシカルボニルメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オンをギ酸(3ml)中に加え、本混合物を室温で4時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、次いでトルエンと共に同時蒸発除去した。残留物にメタノール(3ml)とトリエチルアミン(0.1ml)を加え、本混合物を室温で20時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(45:55)を溶離液として使用して分取HPLCによって残留物を精製した。採集したフラクションを凍結乾燥して14mg(31%,2工程)の表記化合物を得た。 NMR (300 MHz, CD3OD): 1.8-2.0 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.85 (s, 2H), 4.55 (s, 2H), 4.6-4.7 (m, 1H), 4. 8 (bs, 1H), 6.95-7.35 (m, 12 H); m/z 523.1 (m-H)-.
(実施例10)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法8;0.050g,0.110ミリモル)、tert-ブチルグリシネート塩酸塩(0.022g,0.131ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.050ml,0.454ミリモル)をDCM(3ml)中に溶解して得た溶液を室温で５分攪拌し、次いでTBTU(0.046g,0.143ミリモル)を加えた。78時間後、エステルへの転化(m/z:567.2)が完了し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をギ酸(3ml)中に溶解し、本溶液を20時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.056g;ほぼ定量的な収率)として得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.25-2.40 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.50 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.80-7.05 (m, 8H), 7.25-7.40 (m, 4H); m/z: 511.1.
(実施例11)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-(4-{N-[(R)-α-(カルボキシ)-4-(ヒドロキシ)ベンジル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法8;0.070g,0.154ミリモル)、tert-ブチルD-チロシネート(0.044g,0.185ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.051ml,0.463ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で５分攪拌し、次いでTBTU(0.065g,0.202ミリモル)を加えた。20時間後、エステルへの転化(m/z:673.4)が完了し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をギ酸(5ml)中に溶解し、本溶液を24時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.052g;55%)として得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.25-2.40 (m, 2H), 2.85-3.15 (m, 2H), 3.25-3.40 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.35-4.50 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.00 (d, 1H), 6.55-6.65 (m, 2H), 6.80-7.05 (m, 10H), 7.25-7.35 (m, 4H); m/z: 615.2 (M-H)-.
(実施例12)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-(4-{N-[(R)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法8;0.070g,0.154ミリモル)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-D-セリネート塩酸塩(0.047g,0.185ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.068ml,0.617ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で５分攪拌し、次いでTBTU(0.065g,0.202ミリモル)を加えた。20時間後、エステルへの転化(m/z:653.4)が完了し、反応混合物にTFA(1.5ml)を加えた。24時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.074g;89%)として得た。M/z:541.1。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.25-2.40 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.80-3.95 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.40 (t, 1H), 4.55 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 6.90-7.05 (m, 6H), 7.25-7.40 (m, 4H).
(実施例13)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-{4-[N-((R)-1-カルボキシ-3-メチルブチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法8;0.070g,0.154ミリモル)、tert-ブチルD-ロイシネート塩酸塩(0.042g,0.188ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.068ml,0.617ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で５分攪拌し、次いでTBTU(0.065g,0.202ミリモル)を加えた。20時間後、エステルへの転化(m/z:623.3)が完了し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をギ酸(5ml)中に溶解し、本溶液を20時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.080g;91%)として得た。 NMR (DMSO, 400 MHz) 0.75-0.85 (m, 6H), 1.45-1.60 (m, 3H), 2.15-2.30 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.00-4.25 (m, 3H), 4.50 (ABq, 2H), 5.05 (d, 1H), 6.85-6.95 (m, 4H), 7.00-7.25 (m, 6H), 7.30-7.40 (m, 2H), 8.05 (t, 1H); m/z: 567.3.
(実施例14)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-(4-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-3-(カルバモイル)プロピル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法8;0.070g,0.154ミリモル)、tert-ブチルL-グルタミネート塩酸塩(0.044g,0.184ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.068ml,0.617ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で５分攪拌し、次いでTBTU(0.065g,0.202ミリモル)を加えた。20時間後、エステルへの転化(m/z:638.3)が完了し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をギ酸(5ml)中に溶解し、本溶液を20時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.088g;98%)として得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 1.90-2.40 (m, 6H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.80-7.05 (m, 8H), 7.25-7.40 (m, 4H); m/z: 582.2.
(実施例15)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法8;0.051g,0.113ミリモル)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法6;0.047g,0.134ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.050ml,0.454ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.065g,0.202ミリモル)を加えた。18時間後、エステルへの転化(m/z:786.5)が完了し、反応混合物にTFA(1.5ml)を加えた。24時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.057g;75%)として得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.25-2.40 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.30-4.40 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.80-7.05 (m, 8H), 7.20-7.45 (m, 9H); m/z: 674.2.
(実施例16)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-{4-[N-{(R)-α-[N-((S)-1-(カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法8;0.050g,0.110ミリモル)、(R)-α-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)プロピル]カルバモイル}-4-ヒドロキシベンジルアミン(WO03/022286の方法11;0.046g,0.133ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.049ml,0.445ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.046g,0.143ミリモル)を加えた。20時間後、エステルへの転化(m/z:744.5)が完了し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をギ酸(3ml)中に溶解し、本溶液を24時間攪拌してから、再び減圧にて溶媒を蒸発除去した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中30〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.052g;69%)として得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 0.70-0.80.(m, 3H), 1.55-1.70 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.25-2.40 (m, 2H), 3.25-3.35 (m, 1H), 4.05-4.20 (m, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.55 (ABq, 2H), 5.00 (d, 1H), 5.50 (d, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.80-7.05 (m, 8H), 7.15-7.40 (m, 6H); m/z: 688.2.
(実施例17)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法9;0.050g,0.115ミリモル)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法6;0.049g,0.140ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.050ml,0.454ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.075g,0.234ミリモル)を加えた。18時間後、エステルへの転化(m/z:766.5)が完了し、反応混合物にTFA(1.5ml)を加えた。24時間後に減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中30〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.052g;69%)として得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.85-3.00 (m, 4H), 3.65-3.85 (m, 2H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.35-4.40 (m, 1H), 4.60 (ABq, 2H), 4.85 (d, 1H), 5.65 (s, 1H), 6.95-7.45 (m, 19H); m/z: 654.2.
(実施例18)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-{4-[N-{(R)-α-[N-((S)-1-(カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法9;0.050g,0.110ミリモル)、(R)-α-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)プロピル]カルバモイル}-4-ヒドロキシベンジルアミン(WO03/022286の方法11;0.048g,0.139ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.051ml,0.463ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.075g,0.234ミリモル)を加えた。20時間後、エステルへの転化(m/z:724.4)が完了し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をギ酸(3ml)中に溶解し、本溶液を24時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中30〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。フラクションを凍結乾燥し、表記化合物を白色固体(0.037g;48%)として得た。M/z:668.1。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 0.65-0.80.(m, 3H), 1.50-1.70 (m, 1H), 1.75-1.90 (m, 1H), 2.85-3.00 (m, 4H), 4.00-4.05 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.55 (ABq, 2H), 4.85 (d, 1H), 4.45-4.55 (m, 1H), 6.65-6.75 (m, 2H), 6.95-7.40 (m, 16H).
(実施例19)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルフィニル)-4-{4-[N-{(R)-α-[N-((S)-1-(カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-{4-[N-{(R)-α-[N-((S)-1-(カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例18;0.026g,0.039ミリモル)をDCM(3ml)中に溶解して得た溶液に、MCPBAのDCM溶液を少量ずつ、反応が完了するまで(LC/MS)加えた。(70〜75%のm-CPBを約0.015g加えた)。減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.018g;67%)として得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) (注意: スルフィニルでジアステレオマー混合物) 0.65-0.80.(m, 6H), 1.55-1.70 (m, 2H), 1.75-1.90 (m, 2H), 2.95-3.35 (m, 7H), 3.75-3.90 (m, 1H), 4.20-4.30 (m, 2H), 4.40-4.50 (m, 1H), 4.50-4.65 (m, 5H), 5.30 (d, 1H), 5.45-5.55 (m, 2H), 5.65 (d, 1H), 6.65-6.80 (m, 4H), 6.95-7.10 (m, 6H), 7.15-7.35 (m, 22H), 7.35-7.50 (m, 4H); m/z: 684.4.
(実施例20)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法10;0.110g,0.236ミリモル)、tert-ブチルグリシネート塩酸塩(0.067g,0.400ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.12ml,1.09ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を室温で5分攪拌し、次いでTBTU(0.130g,0.4049ミリモル)を加えた。66時間後、エステルへの転化(m/z:579.2)が完了し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。残留物をギ酸(3ml)中に溶解し、本溶液を40℃で4時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、白色固体を得た(0.035g,28%)。M/z 521.12[M−1]-。
(実施例21)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-(t-ブトキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例20;0.020g,0.038ミリモル)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-D-セリネート塩酸塩(0.012g,0.047ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.013ml,0.118ミリモル)をDCM(3ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.016g,0.050ミリモル)を加えた。66時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、ヘプタン:EtOAc(1:2)を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して、表記化合物(0.020g;74%)を得た。 NMR (400 MHz) 1.15 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.50-3.55 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.00-4.25 (m, 5H), 4.50 (s, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.85 (d, 1H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.00-7.40 (m, 9H), 7.90-8.05 (m, 2H); m/z: 722.1.
(実施例22)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)-2-(t-ブトキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(実施例21;0.020g,0.146ミリモル)をDCM(4ml)中に溶解して得た溶液にTFA(1.5ml)を加えた。18時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.017g;ほぼ定量的)として得た。 NMR (CD3COOH, 400 MHz) d 3.95 (dd, 1H), 4.10 (dd, 1H), 4.15-4.35 (m, 5H), 4.65 (s, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 5.05 (d, 1H), 6.90-7.45 (m, 11H), 7.95-8.10 (m, 2H); m/z: 610.2.
(実施例23)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法10;0.015g,0.032ミリモル)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法6;0.017g,0.049ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.011ml,0.100ミリモル)をDCM(3ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.016g,0.50ミリモル)を加えた。19時間後、エステルへの転化(m/z:798.80)が完了し、本溶液にTFA(1.5ml)を加えた。7時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.016g;72%)として得た。 NMR (CD3COOH, 400 MHz) 3.85 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.20-4.30 (m, 3H), 4.60-4.80 (m, 3H), 5.00 (d, 1H), 5.90-6.00 (m, 1H), 6.90-7.50 (m, 16H), 8.00-8.10 (m, 2H); m/z: 686.6.
(実施例24)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例20;0.010g,0.019ミリモル)をMeOH(1ml)中に溶解して得た溶液を攪拌し、これにホウ水素化ナトリウム(0.001g,0.026ミリモル)を加えた。10分後、水(1ml)を加え、減圧にて溶媒を蒸発除去した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.008g;80%)として得た。M/z:525.1。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) 3.00-3.20 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 5H), 7.20-7.45 (m, 8H).
(実施例25)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ)フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイルメチル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(実施例22;0.015g,0.025ミリモル)をMeOH(2ml)中に溶解して得た溶液を攪拌し、これにホウ水素化ナトリウム(0.003g,0.079ミリモル)を加えた。5分後、水(1ml)を加え、減圧にて溶媒を蒸発除去した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜40%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.010g;66%)として得た。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) 2.95-3.20 (m, 2H), 3.95 (dd, 1H), 4.05-4.15 (m, 2H), 4.25 (ABq, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.70-4.80 (m, 1H), 4.85-5.00 (m, 2H), 6.95-7.10 (m, 5H), 7.20-7.45 (m, 8H).
(実施例26)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例23;0.019g,0.028ミリモル)をMeOH(3ml)中に溶解して得た溶液にホウ水素化ナトリウム(0.005g,0.073ミリモル)を加えた。10分後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液を加え(水溶液、1ml)、減圧にて溶媒を蒸発除去した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.008g;81%)として得た。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) 3.00-3.20 (m, 2H), 3.85 (dd, 1H), 4.00-4.15 (m, 2H), 4.65-4.80 (m, 3H), 4.85-5.00 (m, 2H), 5.95 (s 1H), 6.95-7.10 (m, 5H), 7.20-7.50 (m, 13H); m/z 688.21.
(実施例27)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(チエン-3-イルカルボニルメチルスルファニル)-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(チエン-3-イルカルボニルメチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法11;0.039g,<0.086ミリモル)、tert-ブチルグリシネート塩酸塩(0.020g,0.119ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.035ml,0.318ミリモル)をDCM(3ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.042g,0.131ミリモル)を加えた。22時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、ヘプタン:EtOAc(1:1)を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。これにより0.035gの無色油状物(m/z:567.1)を得た。この油状物をギ酸(3ml)中に溶解し、本溶液を室温で18時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.019g;43%)として得た。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) 4.15 (ABq, 2H), 4.20 (s, 2H), 4.25 (d, 1H), 4.70 (s, 2H), 5.05 (d, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.20-7.30 (m, 4H), 7.35-7.45 (m, 2H), 7.75-7.90 (m, 2H); m/z: 511.0.
(実施例28)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(チエン-3-イルカルボニルメチルスルファニル)-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(チエン-3-イルカルボニルメチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法11;0.039g,<0.086ミリモル)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法6;0.042g)、およびN-メチルモルホリン(0.022ml)をDCM(4ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.042g)を加えた。22時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、ヘプタン:EtOAc(1:1)を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して無色油状物(0.050g)を得た。M/z:786.6。この油状物をDCM(4ml)中に溶解し、TFA(1.5ml)を加えた。19時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を2回精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.019g;33%)として得た。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) 3.85 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.15 (ABq, 2H), 4.20-4.30 (m, 1H), 4.60-4.75 (m, 3H), 5.05 (d, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.95-7.15 (m, 4H), 7.20-7.50 (m, 11H), 7.75-7.85 (m, 2H); m/z: 674.3.
(実施例29)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(チエン-3-イル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(チエン-3-イルカルボニルメチルスルファニル)-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例27;0.012g,0.024ミリモル)をMeOH(3ml)中に溶解して得た溶液にホウ水素化ナトリウム(0.006g,0.159ミリモル)を加えた。10分後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(水溶液、1ml)を加え、減圧にて溶媒を蒸発除去した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.010g;80%)として得た。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) d 3.10-3.30 (m, 2H), 4.15 (dd, 1H), 4.20 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 4.95 (dd, 1H), 5.20 (dt, 1H), 6.90-7.10 (m, 5H), 7.20-7.35 (m, 5H), 7.40-7.45 (m, 2H); m/z: 511.3 (M-1)-.
(実施例30)
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(チエン-3-イル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(チエン-3-イルカルボニルメチルスルファニル)-4-{4-[N-(α-(R)-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例28;0.019g,0.028ミリモル)をMeOH(3ml)中に溶解して得た溶液にホウ水素化ナトリウム(0.005g,0.132ミリモル)を加えた。10分後、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液(水溶液、1ml)を加え、減圧にて溶媒を蒸発除去した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.015g;79%)として得た。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) 3.05-3.30 (m, 2H), 3.85 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.15 (dd, 1H), 4.65-4.75 (m, 3H), 4.90 (dd, 1H), 5.15-5.25 (m, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.90-7.10 (m, 5H), 7.20-7.50 (m, 12H); m/z 674.16 (M-H)-.
(実施例31)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(t-ブトキシカルボニル)-2-(t-ブトキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法17;0.100g,0.213ミリモル)、tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法6;0.150g,0.428ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(0.070ml,0.635ミリモル)をDCM(4ml)中に溶解して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでTBTU(0.140g,0.436ミリモル)を加えた。19時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、ヘプタン:EtOAc(2:1)を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製して無色油状物(0.149g;87%)を得た。 NMR (400 MHz) 0.90 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 2.05-2.30 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 3.20-3.25 (m, 1H), 3.30-3.35 (m, 1H), 3.65 (dd, 1H), 4.40-4.60 (m, 3H ), 4.60 (d, 1H), 5.50 (dd, 1H), 6.50 (dd, 1H), 6.85-7.00 (m, 6H), 7.15-7.40 (m, 11H), 7.90 (dd, 1H); m/z: 802.8.
(実施例32)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(t-ブトキシカルボニル)-2-(t-ブトキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例31;0.149g,0.186ミリモル)をDCM(3ml)中に溶解して得た溶液にTFA(1.5ml)を加えた。20時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、表記化合物を白色固体(0.098g;77%)として得た。
NMR (400 MHz) 2.00-2.25 (m, 2H), 2.85-3.10 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 1H), 3.35-3.45 (m, 1H), 3.75-3.85 (m, 1H), 4.15-4.45 (m, 3H ), 4.55 (d, 1H), 5.70 (d, 1H), 6.70-7.00 (m, 6H), 7.10-7.35 (m, 11H), 7.45-7.55 (m, 1H), 8.45-8.55 (m, 1H); m/z: 690.5.
(実施例33)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルスルフィニル)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
(実施例34)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例32;0.070g,0.102ミリモル)をDCM(5ml)中に溶解して得た溶液を攪拌し、これにメタクロロペルオキシ安息香酸(0.035g,70-75%)を加えた。20時間後、減圧にて溶媒を蒸発除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜40%MeCNの勾配を溶離液として使用して、分取HPLCによって残留物を精製した。凍結乾燥後、1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルスルフィニル)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.022g;30%) NMR (CD3COOD, 400 MHz) 2.15-2.45 (m, 2H), 3.10-3.35 (m, 3H), 3.85 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.65-4.75 (m, 3H), 4.80-4.90 (m, 1H), 5.90 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.25-7.50 (m, 11H), 7.70-7.80 (m, 2H); m/z: 706.2；および1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルスルホニル)エチル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(0.043g;59%) NMR (CD3COOD, 400 MHz) 2.25-2.40 (m, 2H), 3.25 (dt, 1H), 3.35-3.55 (m, 2H), 3.85 (dd, 1H), 4.05 (dd, 1H), 4.65-4.75 (m, 3H), 4.85 (d, 1H), 5.95 (s, 1H), 6.95-7.05 (m, 4H), 7.20-7.50 (m, 11H), 7.95-8.05 (m, 2H); m/z: 722.1 を白色固体として得た。
(実施例35)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-α-(カルボキシ)ベンジル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
N-メチルモルホリン(35μl,0.318ミリモル)を2mlのDCM中に溶解して得た溶液に、1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,49mg,0.105ミリモル)を溶解した。(S)-フェニルグリシンメチルエステル塩酸塩(25mg,0.124ミリモル)とTBTU(40mg,0.125ミリモル)を加え、本混合物を周囲温度で一晩攪拌した。本溶液を4mlのDCMで希釈し、1%のNaHCO3、0.1MのKHSO4、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発除去してエステルを得た。M/z:615。THF(2ml)、水(0.5ml)、およびLiOH(約10mg,0.418ミリモル)を加え、本混合物を一晩攪拌した。溶媒を除去し、C8-カラムによる分取HPLCを使用して残留物を精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を移動相として使用した。凍結乾燥により白色固体を得た。質量:40mg(63%)。M/z:601。 NMR (400MHz, CD3OD): 1.75-2.06 (m, 4H), 3.06-3.13 (m, 1H), 4.47-4.67 (m, 3H), 4.79-4.82 (m, 1H), 5.24 (d, 1H), 6.90-7.06 (m, 6H), 7.12-7.40 (m, 11H).
(実施例36)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-カルボキシプロピル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
N-メチルモルホリン(40μl,0.318ミリモル)を2mlのDCM中に溶解して得た溶液に、1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,49mg,0.105ミリモル)を溶解した。tert-ブチル(2S)-2-{[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ}ブタネート塩酸塩(方法4;43mg,0.125ミリモル)とTBTU(40mg,0.125ミリモル)を加えた。本混合物を周囲温度で一晩攪拌した。さらに10mg(0.029ミリモル)のジペプチドを加え、2時間後、本溶液を4mlのDCMで希釈し、1%のNaHCO3、0.1MのKHSO4、およびブラインで洗浄した。有機相を乾燥し、溶媒を蒸発除去してエステルを得た。M/z:758。ギ酸(1.5ml)を加え、本混合物を一晩攪拌した。さらに1mlのギ酸を加えた。3時間後、ギ酸を除去し、MeOH(2ml)とEt3N(40μl,0.288ミリモル)を一緒に加え、本混合物を一晩攪拌した。本混合物を減圧にて濃縮し、分取クロマトグラフィーを使用して精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜80%MeCNの勾配を溶離液として使用した。凍結乾燥により42mg(57%)を得た。 NMR (400MHz, DMSO-d6): 0.65-0.72 (m, 3H), 1.53-1.67 (m, 1H), 1.74-2.04 (m, 5H), 3.06-3.14 (m, 1H), 4.18-4.23 (m, 1H), 4.50-4.66 (m, 3H), 4.77-4.82 (m, 1H), 5.46 (d, 1H), 6.72 (t, 2H), 6.93-7.06 (m, 6H), 7.18-7.36 (m, 8H); m/z: 702.
(実施例37)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
N-メチルモルホリン(10μl,0.091ミリモル)を2mlのDCM中に溶解して得た溶液に、1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,20mg,0.043ミリモル)を溶解した。2-アミノエタノール(4μl,0.066ミリモル)とTBTU(16mg,0.050ミリモル)を加え、本混合物を3時間攪拌した。さらに2-アミノエタノール(3μl)を加えた。本混合物を2.5日攪拌してから濃縮し、分取クロマトグラフィーを使用して精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用した。凍結乾燥により10mg(45%)を得た。 NMR (400MHz, CD3OD): 1.75-2.06 (m, 4H), 3.05-3.12 (m, 1H), 3.38 (t, 2H), 3.61 (t, 2H), 4.51 (d, 2H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.77-4.83 (m, 1H), 6.93-7.07 (m, 6H), 7.22-7.37 (m, 6H); m/z: 511.
(実施例38)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
N-メチルモルホリン(10μl,0.091ミリモル)を2mlのDCM中に溶解して得た溶液に、1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,20mg,0.043ミリモル)を溶解した。2-メトキシエチルアミン(5μl,0.058ミリモル)とTBTU(16mg,0.050ミリモル)を加え、本混合物を周囲温度で3時間攪拌した。本混合物を濃縮し、分取クロマトグラフィーを使用して精製した。0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用した。凍結乾燥により5mg(22%)を得た。 NMR (400 MHz, CD3OD): 1.75-2.05 (m, 4H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.29 (s, 3H), 3.40-3.44 (m, 4H), 4.5 (d, 2H), 4.57-4.66 (m, 1H), 4.78-4.82 (m, 1H), 6.92-7.06 (m, 6H), 7.22-7.37 (m, 6H); m/z: 525.
(実施例39)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(2-スルホエチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,29mg,0.062ミリモル)、タウリン(24mg,0.19ミリモル)、およびトリエチルアミン(25mg,0.25ミリモル)をMeCN(1ml)中に混合して得た混合物にTBTU(26mg,0.081ミリモル)を加えた。1時間後、DMF(1ml)を加え、50℃にて減圧でMeCNを除去した。室温にて4日後、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用して分取HPLCによって本混合物を精製して、表記化合物(2mg,6%)を得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.40-7.20 (m, 6H), 7.05-6.95 (m, 6H), 4.8 (m, 1H), 4.7-4.55 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.75 (t, 2H), 3.1 (m, 1H), 2.95 (t, 2H), 2.0-1.8 (m, 4H).
(実施例40)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,30mg,0.064ミリモル)、tert-ブチルL-アラニエート塩酸塩(40mg,0.22ミリモル)、トリエチルアミン(0.036ml,0.26ミリモル)、およびTBTU(35mg,0.11ミリモル)を、この順序でMeCN(1ml)中に混合した。4時間後、本混合物をトルエンで希釈し、本溶液を塩酸(2M)と炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄した。減圧にて溶媒を除去し、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用して分取HPLCによって残留物を精製して表記化合物(20mg,52%)を得た。 NMR (CD3OD, 500 MHz) 7.40-6.90 (m), 4.8 (m), 4.7-4.3 (m), 3.95 (q), 3.2 (q), 3.1 (m), 2-1.8 (m), 1.5-1.3 (m); m/z 595.60 (M+H)+ and 593.53 (M-H)-.
(実施例41)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン(実施例40;20mg,0.034ミリモル)をギ酸(1ml)中に溶解して得た溶液を室温で一晩保持した。減圧にてギ酸を除去し、残留物をメタノール(4ml)中に溶解した。アンモニア水(25%,0.2ml)を加え、室温にて1時間後、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用して分取HPLCによって本混合物を精製して、表記化合物(5mg,28%)を得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.4-7.2 (m, 6H), 7.1-6.9 (m, 6H), 4,8 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3 (q, 1H), 3.1 (m, 1H), 2-1.7 (m, 4H), 1.4 (dd, 3H); m/z 539.51 (M+H)+and 537.50 (M-H)-.
(実施例42)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(2-スルホエチル)カルバモイル]-4-ヒドロキシベンジル}カルバモイルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,28mg,0.06ミリモル)、2-{[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ}エタンスルホン酸(30mg,0.11ミリモル)、トリエチルアミン(24mg,0.24ミリモル)、およびTBTU(29mg,0.09ミリモル)をDMF(1.5ml)中に混合した。一晩攪拌した後、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用して分取HPLCによって反応混合物を精製して、表記化合物(18mg,42%)を得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.4-7.1 (m), 7.1-6.9 (m), 5.4 (m), 4.8 (m), 4.7-4.5 (m), 3.65-3.55 (m), 3.15-3.05 (m), 3-2.8 (m), 2-1.7 (m); m/z 724.46 (M+H)+ and 722.54 (M-H)-.
(実施例43)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}エチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,30mg,0.064ミリモル)、tert-ブチルL-アラニル-L-アラニエート(25mg,0.12ミリモル)、トリエチルアミン(0.036ml,0.26ミリモル)、およびTBTU(31mg,0.10ミリモル)を、この順序でDMF(1.5ml)に混合した。16時間後、本混合物をトルエンで希釈し、本溶液を、水、塩酸(2M)、水、炭酸水素ナトリウム溶液、および水で洗浄した。IPAを加え、減圧にて溶媒を除去して表記化合物を得た。M/z:666.57(M+H)+および664.68(M−H)−。
(実施例44)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(カルボキシ)エチル]カルバモイル}エチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイル}エチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン(実施例43;54mg,0.081ミリモル)をギ酸(2ml)中に溶解した。16時間後、減圧にてギ酸を除去し、残留物をメタノール(4ml)とアンモニア水(25%,0.2ml)中に溶解した。6時間後、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用して分取HPLCによって本混合物を精製して、表記化合物(15mg,30%)を得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.4-7.2 (m, 6H), 7.1-6.9 (m, 6H), 4.8 (m, 1H), 4.7-4.5 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.45 (q, 1H), 4.3-4.2 (m, 1H), 3.2 (q, 1H), 3.1-3.0 (m, 1H), 2-1.8 (m, 4H), 1.4-1.2 (dd, 6H); m/z 610.57 (M+H)+ and 608.53 (M-H)-.
(実施例45)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[N-(メトキシカルボニルメチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,30mg,0.064ミリモル)、メチルグリシルグリシネート(19mg,0.13ミリモル)、トリエチルアミン(0.036ml,0.26ミリモル)、およびTBTU(31mg,0.10ミリモル)を、この順序でDMF(1.5ml)に混合した。16時間後、本混合物をトルエンで希釈し、本溶液を、水、塩酸(2M)、水、炭酸水素ナトリウム溶液、および水で洗浄した。IPAを加え、減圧にて溶媒を除去して表記化合物を得た。M/z:596.50(M+H)+および594.45(M−H)−。
(実施例46)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
水酸化リチウム(10mg,0.43ミリモル)の水(2ml)溶液に、攪拌しながら、1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[N-(メトキシカルボニルメチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン(実施例45;44mg,0.074ミリモル)のTHF(4ml)溶液を加えた。16時間後、本混合物を塩酸で慎重に中和した。MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用して分取HPLCによって精製して、表記化合物(17mg,40%)を得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.4-7.2 (m, 6H), 7.1-6.9 (m, 6H), 4.8 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.6 (s, 2H), 3.95 (s, 2H), 3.8 (s, 2H), 3.1-3.05 (m, 1H), 2-1.8 (m, 4H).
(実施例47)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1,3-ビス-(エトキシカルボニル)プロピル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,30mg,0.064ミリモル)、ジエチルL-グルタメート(19mg,0.093ミリモル)、トリエチルアミン(0.036ml,0.26ミリモル)、およびTBTU(31mg,0.10ミリモル)を、この順序でDMF(1.5ml)に混合した。16時間後、本混合物をトルエンで希釈し、本溶液を、水、塩酸(2M)、水、炭酸水素ナトリウム溶液、および水で洗浄した。IPAを加え、減圧にて溶媒を除去して表記化合物を得た。M/z:653.56(M+H)+および651.60(M−H)−。
(実施例48)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1,3-ビス-(カルボキシ)プロピル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1,3-ビス-(エトキシカルボニル)プロピル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン(実施例47;30mg,0.046ミリモル)をエタノール(4ml)中に溶解して得た溶液に3.75Mの水酸化ナトリウム溶液(0.05ml,0.19ミリモル)を加えた。16時間後、さらに3.75Mの水酸化ナトリウム溶液(0.05ml,0.19ミリモル)を加えた。減圧にてエタノールを除去し、THF(2.5ml)と水(1.5ml)を加えた。24時間後、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用して分取HPLCによって反応混合物を精製して、表記化合物(11mg,40%)を得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.5-6.9 (m), 5-4.8 (m), 4.75-4.6 (m), 4.5 (s), 4.45 (m), 4.4-4-3 (br s), 3.1-3.05 (m), 2.3-2.1 (m), 2-1.8 (m); m/z 597.52 (M+H)+ and 595.49 (M-H)-.
(実施例49)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペンチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,30mg,0.064ミリモル)、tert-ブチルN6-(tert-ブトキシカルボニル)-L-リシネート(39mg,0.13ミリモル)、トリエチルアミン(0.036ml,0.26ミリモル)、およびTBTU(31mg,0.10ミリモル)をDMF(1.5ml)に混合した。本混合物を16時間攪拌し、水とトルエンで希釈した。有機相を、塩酸、水、重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄した。有機相にIPAを加え、減圧にて溶媒を除去して表記化合物(39mg,81%)を得た。M/z:752.69(M+H)+および750.79(M−H)−。
(実施例50)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-5-(アミノ)ペンチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(S)-1-(t-ブトキシカルボニル)-5-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ペンチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン(実施例49;39mg,0.052ミリモル)をギ酸(2ml)中に64時間保持した。減圧にてギ酸を除去し、残留物をメタノール(4ml)とアンモニア水(25%,0.4ml)中に溶解した。16時間後、減圧にて溶媒を除去し、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用して分取HPLCによって残留物を精製して、表記化合物(7mg,23%)を得た。
NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.4-7.2 (m, 6H), 7.05-6.95 (m, 6H), 4.8 (m, 1H), 4.65-4.6 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.35-4-3 (m, 1H), 3.1-3.05 (m, 1H), 2.9-2.8 (m, 2H), 2-1.6 (m, 6H), 1.5-1.2 (m, 4H).
(実施例51)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,47mg,0.101ミリモル)、tert-ブチルβ-アラニネート(48mg,0.33ミリモル)、トリエチルアミン(0.07ml,0.5ミリモル)、およびTBTU(42mg,0.13ミリモル)をDMF(1ml)に混合し、一晩放置した。本混合物をジエチルエーテルで希釈し、硫酸水素カリウム溶液と炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し(硫酸マグネシウム)、減圧にて溶媒を除去して表記化合物(38mg,64%)を得た。M/z:595.54(M+H)+および593.61(M−H)−。
(実施例52)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[2-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[2-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン(実施例51;38mg,0.064ミリモル)をギ酸(2ml)中に溶解した。16時間後、MeCNを利用して減圧にてギ酸を除去した。溶媒を完全に除去した後、残留物をメタノール(5ml)とアンモニア水(25%,1ml)中に溶解した。2時間で加水分解が完了し、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用してHPLCによって精製して、表記化合物(20mg,59%)を得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.4-7.2 (m, 6H), 7.1-6.9 (m, 6H), 4.8 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 3.5 (t, 2H), 3.1-3.05 (m, 1H), 2.4 (t, 2H), 2-1.8 (m, 4H); m/z 539.42 (M+H)+ and 537.50 (M-H)-.
(実施例53)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法2,30mg,0.064ミリモル)、tert-ブチルD-アラニエート塩酸塩(50mg,0.28ミリモル)、トリエチルアミン(0.05ml,0.36ミリモル)、およびTBTU(31mg,0.096ミリモル)をDMF(1ml)中にて3時間攪拌した。本混合物をトルエンで希釈し、水、塩酸、水、重炭酸ナトリウム溶液、および水で洗浄した。有機相にIPAを加え、減圧にて溶媒を除去して30mg(79%)の表記化合物を得た。M/z:595.48(M+H)+および593.56(M−H)−。
(実施例54)
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(R)-1-(カルボキシ)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(R)-1-(t-ブトキシカルボニル)エチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン(実施例54;30mg,0.05ミリモル)をギ酸(2ml)中に溶解した。16時間後、減圧にてギ酸を除去し、残留物をメタノール(3ml)とアンモニア水(25%,0.2ml)中に溶解した。反応の進行をHPLCによって追跡し、反応の完了後、MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液の勾配を使用してHPLCによって本混合物を精製して、表記化合物(17mg,63%)を得た。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 7.4-7.2 (m, 6H), 7.1-6.9 (m, 6H), 4.8 (m, 1H), 4.7-4.6 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.3-4.2 (s, 1H), 3.1-3.05 (m, 1H), 2.2-1.8 (m, 4H), 1.5-1.4 (m, 3H).
出発物質の製造
上記の実施例に対する出発物質は、市販されているか、あるいは公知の物質から標準的な方法によって容易に製造される。たとえば、以下に記載する反応は、上記の反応において使用される出発物質の幾つかを例示したものであり、これらに限定されるわけではない。
方法1
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-t-ブトキシカルボニルメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン(J.Med.Chem.1998,41,973-980;50mg,0.122ミリモル)、tert-ブチルブロモアセテート(24μl,0.165ミリモル)、炭酸ナトリウム(80mg,0.76ミリモル)、および触媒量の炭酸セシウムをMeCN(3ml)中に加え、本混合物を50℃で1.5時間攪拌した。固体を濾別し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。DCM/EtOAc(100/7)を溶離液として使用してカラムクロマトグラフィーによって残留物を精製して、35mg(55%)の表記化合物を得た。 NMR (300 MHz): 1.45 (s, 9H), 1.8-2.1 (m, 4H), 2.25-2.3 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 4.5 (s, 2H), 4.55-4.6 (m, 1H), 4.75 (bs, 1H), 6.9-7.3 (m, 12H); m/z 524.3.
方法2
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-カルボキシメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-t-ブトキシカルボニルメトキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法1;50mg,0.096ミリモル)をギ酸(3ml)中に加え、本混合物を室温で1.5時間攪拌した。減圧にて溶媒を蒸発除去し、残留物にメタノール(3ml)とトリエチルアミンを(150μl)加えた。本混合物を室温で2時間攪拌し、減圧にて溶媒を蒸発除去した。MeCN/酢酸アンモニウム緩衝液(35:65)を溶離液として使用して分取HPLCによって残留物を精製した。採集したフラクションを凍結乾燥して32mg(56%)の表記化合物を得た。 NMR (300 MHz, CD3OD): 1.8-1.95 (m, 4H), 3.1 (bs, 1H), 4.4 (s, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 4.8 (bs, 1H), 6.9-7.35 (m, 12H); m/z 466.1 (m-H)-.
方法3
tert-ブチルN-((2R)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フェニルエタノイル)グリシネート
(2R)-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(Z-(R)-Phg-OH)(10g,35.0ミリモル)とtert-ブチルグリシン塩酸塩(6.3g,37.4ミリモル)を、DCM(200ml)と2,6-ルチジン(8.2ml,70.4ミリモル)との混合物中に溶解した。0℃で5分攪拌した後、TBTU(12.4g,38.6ミリモル)を加え、攪拌を、0℃で1時間30分および室温で3時間45分続けた。反応混合物を水(2×100ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM:EtOAc 7:1→5:1)によって精製して表記化合物(13g,94%)を得た。 NMR (500 MHz): 1.45 (s, 9 H), 3.84 (d, 1 H), 4.00 (dd, 1 H), 5.10 (m, 2 H), 5.28 (br s, 1 H), 6.13 (br s, 1 H), 6.23 (br s, 1 H), 7.30-7.44 (m, 10 H).
方法4
tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]グリシネート
tert-ブチルN-((2R)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フェニルエタノイル)グリシネート(方法3:12.8g,32.2ミリモル)をEtOH(99%,200ml)とトルエン(50ml)中に溶解した。Pd/C(10%,0.65g)を加え、室温にて大気圧で5時間30分にわたって水素化を行った。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を蒸発除去して表記化合物(8.4g,99%)を得た。
NMR (600 MHz): 1.45 (s, 9 H), 3.93 (m, 2 H), 4.54 (s, 1 H), 7.31-7.42 (m, 5 H), 7.51 (br s, 1 H).
方法5
tert-ブチルN-((2R)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フェニルエタノイル)-O-(tert-ブチル)-L-セリネート
(2R)-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}(フェニル)酢酸(Z-(R)-Phg-OH)(2.0g,7.0ミリモル)、tert-ブチルO-(tert-ブチル)-L-セリネート(2.0g,7.9ミリモル)、および2,6-ルチジンをDCM(30ml)中に溶解した。0℃で5分攪拌した後、TBTU(2.5g,7.8ミリモル)を加え、攪拌を、0℃で30分および室温で4時間続けた。反応混合物を水(2×100ml)で洗浄し、乾燥し、フラッシュクロマトグラフィー(DCM)で精製して表記化合物(3.3g,97%)を得た。
NMR (300 MHz, CD3OD): 1.05 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.4-3.8 (m, 2H), 4.5 (bs, 1H), 4.85 (s, 2H), 5.1 (s, 2H), 5.4 (s, 1H), 7.25-7.5 (m, 10 H).
方法6
tert-ブチルN-[(2R)-2-アミノ-2-フェニルエタノイル]-O-(tert-ブチル)-L-セリネート
tert-ブチルN-((2R)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-フェニルエタノイル)-O-(tert-ブチル)-L-セリネート(方法5;3.3g,6.8ミリモル)をEtOH(95%,30ml)中に溶解し、触媒量のPd/C(5%)(水中50%)を加え、室温にて大気圧下で3時間水素化を行った。反応混合物を珪藻土を通して濾過し、溶媒を蒸発除去して表記化合物(2.35g,98%)を得た。 NMR (500 MHz, CD3OD): 1.1 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 3.45-3.8 (m, 2H), 4.5 (t, 1H), 4.55 (s, 1H), 4.85 (s, 2H), 7.3-7.5 (m, 5H).
方法7
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン(「Bioorg.Med.Chem.Lett 1996,6,1271-1274」に従って製造;1.00g,2.53ミリモル)、t-ブチルブロモアセテート(0.42ml,2.79ミリモル)、および炭酸セシウム(1.00g,3.07ミリモル)をMeCN(10ml)中に混合して得た混合物を40℃で90分攪拌した。得られた懸濁液を濾過し、固体物質をMeCN(5ml)とEtOAc(5ml)で洗浄した。濾液を濃縮し、ヘキサンとEtOAc(7:2)の混合物を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。表記化合物を無色油状物(1.045g;81%)として得た。 NMR (600 MHz) 1.45 (s, 9H), 2.25-2.45 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.00-4-10 (m, 1H), 4.10-4.20 (m, 1H), 4.50 (s, 2H), 4.80 (d, 1H), 6.75-7.00 (m, 8H), 7.20-7.30 (m, 4H); m/z: 501.2.
方法8
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェノキシ)エチル]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法7;1.045g,2.051ミリモル)をギ酸(4ml)中に混合して得た溶液を室温で22時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、残留物をDCM(10ml)中に溶解した。有機層を、炭酸水素ナトリウムの飽和水溶液(5ml)、水(5ml)、およびブライン(5ml)で逐次洗浄し、乾燥し、そして濃縮して表記化合物を白色固体(0.941g,ほぼ定量的な収率)として得た。 NMR (400 MHz) 2.25-2.45 (m, 2H), 3.20-3.30 (m, 1H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.80 (d, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.85-7.00 (m, 6H), 7.20-7.30 (m, 4H); m/z: 454.0.
方法9
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法15;220mg)をギ酸(2ml)中に混合して得た溶液を周囲温度で20時間攪拌した。次いでギ酸を蒸発除去した。トルエンを加えて2回蒸発除去して表記化合物(180mg)を得た。 NMR 400 MHz, CD3OD): 2.86-3.00 (m, 4H), 4.03 (d, 1H), 4.66 (s, 2H), 4.87 (d, 1H), 6.93-7.35 (m, 14H).
方法10
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン(WO96/16037に従って合成;0.100g,0.245ミリモル)、炭酸セシウム(0.040g,0.123ミリモル)、およびt-ブチルブロモアセテート(0.019ml,0.129ミリモル)をMeCN(0.5ml)中に混合して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでさらに炭酸セシウム(0.040g,0.123ミリモル)とt-ブチルブロモアセテート(0.019ml,0.129ミリモル)を加えた。7時間後、反応混合物に水(5ml)とAcOH(0.05ml)を加え、減圧にて有機溶媒を除去した。水層をDCM(2×5ml)で2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン:EtOAc(3:1)を溶離液として使用して残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって2回精製して、無色の油状物(0.066g)を得た。M/z:522.1。この油状物をギ酸(3ml)中に溶解し、本溶液を室温で18時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、0.1M酢酸アンモニウム緩衝液中20〜50%MeCNの勾配を溶離液として使用して、残留物を分取HPLCによって精製した。表記化合物を白色固体(0.025g;22%)として得た。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) 4.20 (d, 1H), 4.25 (s, 2H), 4.70 (s, 2H), 5.00 (d, 1H), 6.90-7.10 (m, 2H), 7.00-7.40 (m, 9H), 8.00-8.10 (m, 2H); m/z: 465.9.
方法11
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(チエン-3-イルカルボニルメチルスルファニル)-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(チエン-3-イルカルボニルメチルスルファニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン(WO96/16037に従って合成;0.100g,0.253ミリモル)、炭酸セシウム(0.043g,0.132ミリモル)、およびt-ブチルブロモアセテート(0.019ml,0.126ミリモル)をMeCN(6ml)中に混合して得た溶液を室温で10分攪拌し、次いでさらに炭酸セシウム(0.040g,0.123ミリモル)とt-ブチルブロモアセテート(0.019ml,0.126ミリモル)を加えた。7時間後、水(7ml)とAcOH(0.05ml)を加え、減圧にて有機溶媒を除去した。水層をDCM(2×3ml)で2回抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン:EtOAc(3:1)を溶離液として使用して残留物をフラッシュクロマトグラフィーによって精製して、0.103gの無色油状物を得た(m/z:510.1)。この油状物をギ酸(3ml)中に溶解し、本溶液を室温で18時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、残留物をDCM中に溶解した。本溶液を水で2回、およびブラインで1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより無色油状物を得、これをさらに精製することなく使用した(0.079g)。M/z:453.9。
方法12
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-クロロエチル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-クロロエチル)-4-[4-(ベンジルオキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(「Bioorg.Med.Chem.Lett 1996,6,1271-1274」に従って製造;2.00g,4.88ミリモル)、Pd(OH)2/C(0.500g,20%)、およびシクロヘキセン(6ml)をMeOH(60ml)中に混合して得た混合物を、攪拌しながら70℃に加熱した。2時間後、反応混合物を室温に冷却し、珪藻土を通して濾過した。減圧にて溶媒を除去して表記化合物(1.57g;ほぼ定量的な収率)を得た。さらなる精製の必要はなかった。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.20-2.40 (m, 2H), 3.20-3.40 (m, 1H), 3.70 (t, 2H), 4.85 (d, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.90-7.00 (m, 2H), 7.15-7.30 (m, 4H); m/z: 320.0.
方法13
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-(2-クロロエチル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法12;0.750g,2.35ミリモル)をMeCN(10ml)中に混合して得た溶液に、室温にて攪拌しながら、4-フルオロチオフェノール(0.500ml,4.60ミリモル)とトリエチルアミン(0.500ml,3.59ミリモル)を加えた。20時間後、まだ出発物質が残存しており(約20%,LC/MS)、さらに4-フルオロチオフェノール(0.250ml,2.30ミリモル)とトリエチルアミン(0.170ml,1.22ミリモル)を加えた。24時間後、減圧にて溶媒を除去し、残留物を水(20ml)とEtOAc(20ml)とに分配した。有機層をブライン(5ml)で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。残留物をヘプタン中で30分還流してから、表記化合物を灰色固体(0.946g,98%)として濾別した。 NMR (CD3OD, 400 MHz) 2.00-2.20 (m, 2H), 3.05 (t, 2H), 3.25 (dt, 1H), 4.75 (d, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.90-7.05 (m, 4H), 7.15-7.40 (m, 6H); m/z: 412.0.
方法14
tert-ブチル(2S)-2-{[(2R)-2-アミノ-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ}ブタノエート塩酸塩
tert-ブチル(2S)-2-{[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ}ブタノエート(方法18;47g,106.2ミリモル)を400mlの95.5%エタノール中に溶解した。Pd/C(5%,3.0g)を加え、本混合物を、周囲温度においてH2(g)雰囲気下にて１バールの圧力で水素化した。20時間後に水素化を停止し、SiO2により触媒を濾別し、エタノールで洗浄した。濾液を濃縮し、残留物(約35g)を300mlのMeCN中に溶解した。ピリジン塩酸塩(14g)を加え、本混合物を2.5日間静置して結晶化させた。形成された塩を濾別し、MeCN(2×50ml)で洗浄した。40℃にて減圧で固体を乾燥して、29.6g(81%)の白色結晶性生物を得た。 NMR (300MHz, DMSO-d6): 0.64 (t, 3H), 1.39 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 2H), 3.98-4.04 (m, 1H), 4.90 (brs, 1H), 6.78 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 8.63 (brs, 3H), 8.79 (d, 1H), 9.83 (brs, 1H).
方法15
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(フェニルエチルスルファニル)-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン(WO96/16037に従って合成;0.5g,1.33ミリモル)、t-ブチルブロモアセテート(0.31g,1.58ミリモル)、炭酸ナトリウム(0.56g,5.28ミリモル)、および炭酸セシウム(0.12g,0.36ミリモル)をMeCN中に混合して得た混合物を50℃で一晩攪拌した。反応混合物を濾過し、減圧にて溶媒を除去した。クロマトグラフィー(EtOAc:イソヘキサン,1:6)によって残留物を精製して表記化合物(220mg,33%)を得た。M/z:490.1。
方法16
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-(4-ヒドロキシフェニル)アゼチジン-2-オン(方法13;0.800g,1.944ミリモル)、t-ブチルブロモアセテート(0.32ml,2.17ミリモル)、および炭酸セシウム(0.700g,2.15ミリモル)をMeCN(15ml)中に混合して得た懸濁液を室温で2時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、残留物を水(20ml)とDCM(20ml)とに分配した。水層をDCM(10ml)でもう一度抽出し、有機層を合わせてブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。ヘプタン:EtOAc(4:1)を溶離液として使用してフラッシュクロマトグラフィーによって残留物を精製した。表記化合物を無色油状物(0.884g;87%)として得た。 NMR (400 MHz) 1.45 (s, 9H), 2.00-2.30 (m, 2H), 2.90-3.10 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 4.50 (s, 2H ), 4.60 (d, 1H), 6.85-7.00 (m, 6H), 7.15-7.35 (m, 6H); m/z: 526.2.
方法17
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-[4-(カルボキシメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン
1-(4-フルオロフェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニルチオ)エチル]-4-[4-(t-ブトキシカルボニルメトキシ)フェニル]アゼチジン-2-オン(方法16;0.880g,1.67ミリモル)をギ酸(5ml)中に混合して得た溶液を室温で19時間攪拌した。減圧にて溶媒を除去し、残留物をDCM(25ml)中に溶解した。有機層を水で2回(1×10ml,1×15ml)およびブライン(5ml)で1回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして濃縮した。これにより表記化合物を無色油状物(0.800g;ほぼ定量的な収率)を得た。 NMR (CD3COOD, 400 MHz) 2.10-2.30 (m, 2H), 3.10 (dt, 2H), 3.30-3.40 (m, 1H), 4.75 (s, 2H ), 4.80 (d, 1H), 6.95-7.05 (m, 6H), 7.25-7.40 (m, 6H); m/z: 470.2.
方法18
tert-ブチル(2S)-2-{[(2R)-2-{[(ベンジルオキシ)カルボニル]アミノ}-2-(4-ヒドロキシフェニル)アセチル]アミノ}ブタネート
(R)-N-ベンジルオキシカルボニル-4-ヒドロキシフェニルグリシン(J.Chem.Soc.Perkin Trans.1,EN,7,1991,1629-1635;24.9g,82.6ミリモル)、(S)-2-アミノ酪酸t-ブチルエステル塩酸塩(18.6g,95.0ミリモル)、およびN-メチルモルホリン(23.0g,227.4ミリモル)を220mlのDMF中に溶解した。TBTU(33.7g,105.0ミリモル)を少量ずつ10分で加えた。反応混合物を周囲温度で1時間攪拌した。溶液から約100mlの溶媒を蒸発除去した。残留溶液に水(250ml)を加えると、生成物の沈殿が生じた。本混合物を一晩放置し、次いで固体を濾別し、30%メタノール(200ml)とヘキサン(10mml)で洗浄した。固体を100mlのt-ブチルメチルエーテル中に分散させ、1時間攪拌した。固体を濾別し、t-ブチルメチルエーテル(100ml)で洗浄し、減圧にて40℃で乾燥して34.7g(95%)を得た。 NMR (300MHz, DMSO-d6): 0.71 (t, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.40-1.70 (m, 2H), 3.91-4.01 (m, 1H), 5.02 (d, 2H), 5.23 (d, 1H), 6.67 (d, 2H), 7.22 (d, 2H), 7.27-7.36 (m, 5H), 7.67-7.74 (m, 1H), 8.32 (d, 1H), 9.37 (brs, 1H).

Claims (36)

  1. 式(I)
    Figure 2006501184
     〔式中、
    環Aは、フェニルまたはチエニルから選択され；
    Xは、-CR2R3-、-O-、-NRx-、および-S(O)a-から選択され；このときRxは水素またはC1-6アルキルであって、aは0〜2であり；
    Yは、-CR4R5-、-O-、-NRz-、および-S(O)a-から選択され；このときRzは水素またはC1-6アルキルであって、aは0〜2であり；-CR2R3-基または-CR4R5-基が少なくとも1つ存在し；
    R1は、ハロ、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)から独立的に選択され；このときR1の炭素上が、1つ以上のハロ、C1-6アルコキシ、およびヒドロキシで独立的に置換されていてもよく；
    bは0〜3であり；このときR1の意味は同一であっても異なっていてもよく；
    R2とR3は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6アルカノイルオキシから独立的に選択され；このときR2とR3の炭素上が、1つ以上のハロまたはヒドロキシで独立的に置換されていてもよく；あるいはR2とR3が一緒になってオキソ基を形成し；
    R4とR5は、水素、ヒドロキシ、C1-6アルキル、C1-6アルコキシ、およびC1-6アルカノイルオキシから独立的に選択され；あるいはR4とR5が一緒になってオキソ基を形成し；
    R6は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、ホルミル、カルバモイル、カルバモイルオキシ、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルケニルオキシ、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルキルスルホニルアミノ、C1-6アルキルスルホニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイルオキシ、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイルオキシ、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、C1-6アルコキシカルボニル-N-(C1-6アルキル)アミノ、C1-6アルコキシカルボニルオキシ、C1-6アルコキシカルボニルアミノ、ウレイド、N’-(C1-6アルキル)ウレイド、N-(C1-6アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-6アルキル)2ウレイド、N’-(C1-6アルキル)-N-(C1-6アルキル)ウレイド、N’,N’-(C1-6アルキル)2-N-(C1-6アルキル)ウレイド、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、およびフェニルから独立的に選択され；このときR7の炭素上が、1つ以上のハロ、C1-6アルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルカノイルアミノ、C1-6アルカノイル-N-(C1-6アルキル)アミノ、フェニル、フェノキシ、ベンゾイル、フェニルC1-6アルキル、およびフェニルC1-6アルコキシで独立的に置換されていてもよく；
    cは0〜5であって；このときR6の意味は同一であっても異なっていてもよく；
    R7は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイルから独立的に選択され；
    dは0〜4であって；このときR7の意味は同一であっても異なっていてもよく；
    R9は、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；このときR9の炭素上が、R23から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR24から選択される基で置換されていてもよく；
    R10は水素またはC1-4アルキルであり；
    R11とR12は、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルから独立的に選択され；あるいはR11とR12が一緒になってC2-6アルキレンを形成し；R11とR12炭素上が、またはR11とR12の炭素上が共に、R25から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含有している場合は、当該窒素が1つ以上のR26で置換されていてもよく；
    R13は、水素、C1-4アルキル、カルボサイクリル、またはヘテロサイクリルであって；このときR13の炭素上が、R27から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-部分を含有している場合は、当該窒素が1つ以上のR28で置換されていてもよく；
    R14は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R29-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R30-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR31)(OR32)、-P(O)(OH)(OR31)、-P(O)(OH)(R31)、または-P(O)(OR31)(R32)(式中、R31とR32はC1-6アルキルから独立的に選択される)であって；このときR14の炭素上が、R23から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR34から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR14は式(IA)
    Figure 2006501184
     で示される基であり；
    Zは、-N(R35)-、-N(R35)C(O)-、-O-、および-S(O)a-であって；aは0〜2であり、R35は水素またはC1-4アルキルであり；
    R15は水素またはC1-4アルキルであり；
    R16とR17は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR36)(OR37)、-P(O)(OH)(OR36)、-P(O)(OH)(R36)、または-P(O)(OR36)(R37)(式中、R36とR37はC1-6アルキルから独立的に選択される)から独立的に選択され；このときR16とR17の炭素上が、R38から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR39から選択される基で置換されていてもよく；
    R18は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R40-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R41-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR42)(OR43)、-P(O)(OH)(OR42)、-P(O)(OH)(R42)、または-P(O)(OR42)(R43)(式中、R42とR43はC1-6アルキルから独立的に選択される)から選択され；このときR18の炭素上が、R44から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR45から選択される基で置換されていてもよく；あるいはR18は式(IB)
    Figure 2006501184
     で示される基であり；
    R19は、水素またはC1-4アルキルから選択され；
    R20は、水素、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、C1-6アルキル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、C1-6アルコキシ、C1-6アルカノイル、C1-6アルカノイルオキシ、N-(C1-6アルキル)アミノ、N,N-(C1-6アルキル)2アミノ、C1-6アルカノイルアミノ、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、C1-6アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、C1-6アルコキシカルボニル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、カルボサイクリル、ヘテロサイクリル、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR46)(OR47)、-P(O)(OH)(OR46)、-P(O)(OH)(R46)、または-P(O)(OR46)(R47)(式中、R46とR47はC1-6アルキルから独立的に選択される)から選択され；このときR20の炭素上が、R48から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR49から選択される基で置換されていてもよく；
    R21は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N,-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R50-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R51-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、ホスホノ、-P(O)(OR52)(OR53)、-P(O)(OH)(OR52)、-P(O)(OH)(R52)、または-P(O)(OR53)(R53)(式中、R52とR53はC1-6アルキルから独立的に選択される)から選択され；このときR21の炭素上が、1つ以上のR54で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR55から選択される基で置換されていてもよく；
    pは1〜3であって；R16の意味は同一であっても異なっていてもよく；
    qは0〜1であり；
    rは0〜3であって；R17の意味は同一であっても異なっていてもよく；
    mは0〜2であって；R13の意味は同一であっても異なっていてもよく；
    nは1〜2であって；R9の意味は同一であっても異なっていてもよく；
    zは0〜3であって；R20の意味は同一であっても異なっていてもよく；
    R23、R25、R27、R33、R38、R44、R48、およびR54は、ハロ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、ヒドロキシアミノカルボニル、C1-10アルキル、C2-10アルケニル、C2-10アルキニル、C1-10アルコキシ、C1-10アルカノイル、C1-10アルカノイルオキシ、C1-10アルコキシカルボニル、N-(C1-10アルキル)アミノ、N,N-(C1-10アルキル)2アミノ、N,N,N-(C1-10アルキル)3アンモニオ、C1-10アルカノイルアミノ、N-(C1-10アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-10アルキル)2カルバモイル、C1-10アルキルS(O)a(式中、aは0〜2である)、N-(C1-10アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイル、N-(C1-10アルキル)スルファモイルアミノ、N,N-(C1-10アルキル)2スルファモイルアミノ、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、カルボサイクリルC1-10アルキル、ヘテロサイクリル、ヘテロサイクリルC1-10アルキル、カルボサイクリル-(C1-10アルキレン)e-R56-(C1-10アルキレン)f-、ヘテロサイクリル-(C1-10アルキレン)g-R57-(C1-10アルキレン)h-、カルボキシ、スルホ、スルフィノ、アミジノ、ホスホノ、-P(O)(OR58)(OR59)、-P(O)(OH)(OR58)、-P(O)(OH)(R58)、または-P(O)(OR59)(R59)(式中、R58とR59はC1-6アルキルから独立的に選択される)から独立的に選択され；このときR23、R25、R27、R33、R38、R44、R48、およびR54の炭素上が、1つ以上のR60で置換されていてもよく；前記ヘテロサイクリルが-NH-基を含有している場合は、当該窒素がR61から選択される基で置換されていてもよく；
    R24、R26、R28、R34、R39、R45、R49、R55、およびR61は、C1-6アルキル、C1-6アルカノイル、C1-6アルキルスルホニル、スルファモイル、N-(C1-6アルキル)スルファモイル、N,N-(C1-6アルキル)2スルファモイル、C1-6アルコキシカルボニル、カルバモイル、N-(C1-6アルキル)カルバモイル、N,N-(C1-6アルキル)2カルバモイル、ベンジル、フェネチル、ベンゾイル、フェニルスルホニル、およびフェニルから独立的に選択され；
    R29、R30、R40、R41、R50、R51、R56、およびR57は、-O-、-NR62-、-S(O)x-、-NR62C(O)NR63-、-NR62C(S)NR63-、-OC(O)N=C-、-NR62C(O)-、または-C(O)NR62-から独立的に選択され；R62とR63は水素またはC1-6アルキルから独立的に選択され、xは0〜2であり；
    R60は、ハロ、ヒドロキシ、シアノ、カルバモイル、ウレイド、アミノ、ニトロ、カルボキシ、カルバモイル、メルカプト、スルファモイル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、メチル、エチル、メトキシ、エトキシ、ビニル、アリル、エチニル、メトキシカルボニル、ホルミル、アセチル、ホルムアミド、アセチルアミノ、アセトキシ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、N-メチルカルバモイル、N,N-ジメチルカルバモイル、メチルチオ、メチルスルフィニル、メシル、N-メチルスルファモイル、およびN,N-ジメチルスルファモイルから選択され；そして
    e、f、g、およびhは0〜2から独立的に選択される〕
    で示される化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  2. Xが、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択される、請求項1記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  3. Yが-CH2-、-S-、または-S(O)-である、請求項1または2のいずれかに記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  4. R1がハロである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  5. bが0〜1である、請求項1〜4のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  6. R6がハロである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  7. cが0〜1である、請求項1〜6のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  8. dが0である、請求項1〜7のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  9. R9が水素である、請求項1〜8のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  10. R10が水素である、請求項1〜9のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  11. R11とR12が、水素、C1-4アルキル、またはカルボサイクリルから独立的に選択され；R11とR12の炭素上が、R25から選択される1つ以上の置換基で独立的に置換されていてもよく；R25が、ヒドロキシ、アミノ、カルバモイル、C1-10アルコキシカルボニル、C1-10アルコキシカルボニルアミノ、カルボサイクリル、またはカルボキシから選択され；R25の炭素上が1つ以上のR60で置換されていてもよく；R60がヒドロキシである、請求項1〜10のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  12. R13が水素である、請求項1〜11のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  13. R14が、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、カルボキシ、またはスルホであり；R14の炭素上が、R33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14が式(IA)(前記にて明示)(式中、R15は水素であり；R16とR17は、水素、カルボキシ、C1-6アルキル、およびC1-6アルコキシカルボニルから独立的に選択され；R18は、ヒドロキシ、C1-10アルキル、C1-10アルコキシ、C1-10アルコキシカルボニル、カルボキシ、およびスルホから選択され；pは1であり；qは0であり；rは0または1である)で示される基であり；
    mが0または1であり；
    nが1であり；そして
    R33がヒドロキシである、請求項1〜12のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  14. mが0または1である、請求項1〜13のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  15. nが1である、請求項1〜14のいずれか一項に記載の式(I)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  16. 環Aがフェニルまたはチエニルから選択され；
    Xが、-CH2-、-CH(OH)-、-C(O)-、-O-、-S-、-S(O)-、および-S(O)2-から選択され；
    Yが、-CH2-、-S-、または-S(O)-であり；
    R1がフルオロであり；
    bが0〜1であり；
    R6がフルオロであり；
    cが0〜1であり；
    dが0であり；
    R9が水素であり；
    R10が水素であり；
    R11とR12の一方が水素であり、他方が、水素、メチル、ヒドロキシメチル、2-カルバモイルエチル、2-(エトキシカルボニル)エチル、2-カルボキシエチル、4-(t-ブトキシカルボニルアミノ)ブチル、4-アミノブチル、イソブチル、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、および4-ヒドロキシベンジルから選択され；
    R13が水素であり；
    R14が、ヒドロキシ、ペンチル、メトキシ、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、カルボキシ、またはスルホであり；R14の炭素上がR33から選択される1つ以上の置換基で置換されていてもよく；あるいはR14は式(IA)(前記にて明示)(式中、R15は水素であり；R16とR17は、水素、カルボキシ、C1-6アルキル、およびt-ブトキシカルボニルから独立的に選択され；R18は、ヒドロキシ、メチル、t-ブトキシ、エトキシカルボニル、t-ブトキシカルボニル、カルボキシ、およびスルホから選択され；pは1であり；qは0であり；rは0または1である)で示される基であり；
    mが0または1であり；
    nが1であり；そして
    R33がヒドロキシである、式(I)(請求項1において明示)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  17. 1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[(R)-α-(カルボキシ)ベンジル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン；
    1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-(4-{N-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメチル]カルバモイルメトキシ}フェニル)アゼチジン-2-オン；
    1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(2-ヒドロキシエチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    1-(4-フルオロフェニル)-3-[3-(4-フルオロフェニル)-3-ヒドロキシプロピル]-4-{4-[N-(2-メトキシエチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(チエン-3-イル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-(カルボキシメチル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(チエン-3-イル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-(4-フルオロベンゾイルメチルスルファニル)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；および
    3-(R)-4-(R)-1-(フェニル)-3-[2-(4-フルオロフェニル)-2-ヒドロキシエチルスルファニル]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(カルボキシ)-2-(ヒドロキシ)エチル]カルバモイル}ベンジル)カルバモイルメトキシ]フェニル}アゼチジン-2-オン；
    から選択される式(I)(請求項1において明示)の化合物；または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  18. 式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの製造法であって、
    方法1) 式(II)
    Figure 2006501184
     の化合物と式(III)
    Figure 2006501184
     (式中、Lは置換可能な基である)
    の化合物とを反応させること；
    方法2) 式(IV)
    Figure 2006501184
     の酸もしくはその活性化誘導体と式(V)
    Figure 2006501184
     のアミンとを反応させること；
    方法3) R14が式(IA)の基である式(I)の化合物に対しては、R14がカルボキシである場合の式(VI)の化合物もしくはその活性化誘導体と式(VI)
    Figure 2006501184
     のアミンとを反応させること；
    方法4) R14が式(IA)の基であって、Zが-N(R35)C(O)-であって、qが1である式(I)の化合物に対しては、式(VII)
    Figure 2006501184
     の酸もしくはその活性化誘導体と式(VIII)
    Figure 2006501184
     のアミンとを反応させること；
    方法5) R14が式(IA)の基であって、R18が式(IB)の基である式(I)の化合物に対しては、R14が式(IA)の基であって、R18がカルボキシである場合の式(I)の酸もしくはその活性化誘導体と式(IX)
    Figure 2006501184
     のアミンとを反応させること；
    方法6) 式(X)
    Figure 2006501184
     の化合物と式(XI)
    Figure 2006501184
     (式中、Lは置換可能な基である)の化合物とを反応させること；
    方法7) Xが-O-、-NRx-、および-S(O)a-(式中、aは0である)から選択される式(I)の化合物に対しては、式(XII)
    Figure 2006501184
     (式中、Lは置換可能な基である)の化合物と式(XIII)
    Figure 2006501184
     の化合物とを反応させること；
    方法8) Xが-O-、-NRx-、および-S(O)a-(式中、aは0である)から選択される式(I)の化合物に対しては、式(XIV)
    Figure 2006501184
     の化合物と式(XV)
    Figure 2006501184
     (式中、Lは置換可能な基である)の化合物とを反応させること；
    方法9) Yが-O-、-NRz-、および-S(O)a-(式中、aは0である)から選択される式(I)の化合物に対しては、式(XVI)
    Figure 2006501184
     の化合物と式(XVII)
    Figure 2006501184
     (式中、Lは置換可能な基である)の化合物とを反応させること；
    方法10) Yが-O-、-NRz-、および-S(O)a-(式中、aは0である)から選択される式(I)の化合物に対しては、式(XVIII)
    Figure 2006501184
     (式中、Lは置換可能な基である)の化合物と式(XIX)
    Figure 2006501184
     の化合物とを反応させること；
    方法11) XまたはYが-S(O)a-であって、aが1または2である式(I)の化合物に対しては、XまたはYが-S(O)a-であって、aが0である場合の式(I)の化合物を酸化すること(aが1または2である式(I)の化合物の場合)、あるいはXまたはYが-S(O)a-であって、aが1である場合の式(I)の化合物を酸化すること(aが2である式(I)の化合物の場合)；
    次いで必要に応じて、あるいは望ましいのであれば、
    i) 式(I)の化合物を、式(I)とは別の化合物に転化させること；
    ii) 保護基が存在する場合は、保護基を除去すること；
    iii) 医薬として許容されうる塩、医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくはプロドラッグを形成させること；または
    iv) 2種以上のエナンチオマーを分離すること；
    を含み、特に明記しない限り、可変の基は請求項1において定義したとおりである、前記製造法。
  19. 請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグを、医薬として許容されうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物。
  20. ヒト等の温血動物の予防処置法または治療処置法において使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  21. 医薬として使用するための、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグ。
  22. ヒト等の温血動物に対するコレステロール吸収阻害作用の生成における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの使用。
  23. ヒト等の温血動物に対する高脂血症状の処置における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの使用。
  24. ヒト等の温血動物に対するコレステロール吸収阻害作用の生成において使用するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの使用。
  25. ヒト等の温血動物に対する高脂血症状の処置において使用するための医薬の製造における、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの使用。
  26. コレステルール吸収阻害作用を生じさせる必要があるヒト等の温血動物に、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの有効量を投与することを含む、コレステルール吸収阻害作用を生じさせる必要があるヒト等の温血動物において前記作用を生じさせるための方法。
  27. 高脂血症状に対する処置を必要とするヒト等の温血動物に、請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグの有効量を投与することを含む、高脂血症状に対する処置を必要とするヒト等の温血動物において高脂血症状を処置する方法。
  28. 請求項1〜16のいずれか一項に記載の式(I)の化合物、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグと、HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬、あるいは前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグとの組み合わせ物。
  29. HMG Co-Aレダクターゼ阻害薬が、フルバスタチン、ロバスタチン、プラバスタチン、シンバスタチン、アトルバスタチン、セリバスタチン、ベルバスタチン、ダルバスタチン、ピットバスタチン、メバスタチン、およびロスバスタチン、または前記化合物の医薬として許容されうる塩、前記化合物の医薬として許容されうる溶媒和物、このような塩の溶媒和物、もしくは前記化合物のプロドラッグから選択される、請求項28記載の組み合わせ物。
  30. 請求項28または29のいずれかに記載の組み合わせ物を、医薬として許容されうる希釈剤またはキャリヤーと関連させて含んだ医薬組成物。
  31. ヒト等の温血動物に対するコレステロール低下作用の生成における、請求項28または29のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
  32. ヒト等の温血動物に対する高脂血症状の処置における、請求項28または29のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
  33. コレステロール低下作用の生成において使用するための医薬の製造における、請求項28または29のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
  34. 高脂血症状の処置において使用するための医薬の製造における、請求項28または29のいずれかに記載の組み合わせ物の使用。
  35. コレステロール吸収阻害作用を生じさせる処置を必要とするヒト等の温血動物に、請求項28または29のいずれかに記載の組み合わせ物の有効量を投与することを含む、コレステロール吸収阻害作用を生じさせる処置を必要とするヒト等の温血動物においてコレステロール吸収阻害作用を生じさせるための方法。
  36. 高脂血症状に対する処置を必要とするヒト等の温血動物に、請求項28または29のいずれかに記載の組み合わせ物の有効量を投与することを含む、高脂血症状に対する処置を必要とするヒト等の温血動物において高脂血症状を処置する方法。
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Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008108486A1 (ja) * 2007-03-06 2008-09-12 Teijin Pharma Limited １－ビアリールアゼチジノン誘導体
JP2009538277A (ja) * 2006-04-27 2009-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ コレステロール吸収阻害活性をもつジフェニルアゼチジノン誘導体

Families Citing this family (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7176193B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Acid-group-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7671047B2 (en) 2002-06-19 2010-03-02 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Cationically substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
US7176194B2 (en) 2002-06-19 2007-02-13 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Ring-substituted diphenylazetidinones, process for their preparation, medicaments comprising these compounds, and their use
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7459442B2 (en) * 2003-03-07 2008-12-02 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds, processes for preparing the same, formulations and uses thereof
DE10314610A1 (de) * 2003-04-01 2004-11-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neues Diphenylazetidinon mit verbesserten physiologischen Eigenschaften, Verfahren zu dessen Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und dessen Verwendung
CA2550215A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
CA2550373C (en) * 2003-12-23 2012-01-31 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7803838B2 (en) * 2004-06-04 2010-09-28 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
US7838552B2 (en) 2004-06-04 2010-11-23 Forest Laboratories Holdings Limited Compositions comprising nebivolol
AU2005311930B9 (en) 2004-12-03 2009-09-10 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted piperazines as CB1 antagonists
CN101243072A (zh) 2005-06-20 2008-08-13 先灵公司 用作组胺h3拮抗剂的哌啶衍生物
UY29607A1 (es) * 2005-06-20 2007-01-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos
AR054482A1 (es) * 2005-06-22 2007-06-27 Astrazeneca Ab Derivados de azetidinona para el tratamiento de hiperlipidemias
SA06270191B1 (ar) * 2005-06-22 2010-03-29 استرازينيكا ايه بي مشتقات من 2- أزيتيدينون جديدة باعتبارها مثبطات لامتصاص الكوليسترول لعلاج حالات فرط نسبة الدهون في الدم
AR056866A1 (es) * 2005-06-22 2007-10-31 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, una formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
MY148538A (en) * 2005-06-22 2013-04-30 Astrazeneca Ab Novel 2-azetidinone derivatives as cholesterol absorption inhibitors for the treatment of hyperlipidaemic conditions
AR057383A1 (es) * 2005-06-22 2007-12-05 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona, formulacion farmaceutica y un proceso de preparacion del compuesto
AR057380A1 (es) * 2005-06-22 2007-11-28 Astrazeneca Ab Compuestos quimicos derivados de 2-azetidinona y uso terapeutico de los mismos
WO2007108007A1 (en) * 2006-03-23 2007-09-27 Unichem Laboratories Limited A process for the preparation of ezetimibe via a novel intermediate
JP4880348B2 (ja) * 2006-04-25 2012-02-22 壽製薬株式会社 アズレン誘導体及びそれを有効成分とする血清コレステロール低下剤
US20100069347A1 (en) * 2006-11-02 2010-03-18 Morriello Gregori J Heterocyclyl-substituted anti-hypercholesterolemic compounds
DE102007063671A1 (de) * 2007-11-13 2009-06-25 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Neue kristalline Diphenylazetidinonhydrate, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
MX2011004258A (es) 2008-10-22 2011-06-01 Merck Sharp & Dohme Derivados de bencimidazol ciclicos novedosos utiles como agentes anti-diabeticos.
JP5557845B2 (ja) 2008-10-31 2014-07-23 メルク・シャープ・アンド・ドーム・コーポレーション 糖尿病用剤として有用な新規環状ベンゾイミダゾール誘導体
AU2011218830B2 (en) 2010-02-25 2014-07-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic benzimidazole derivatives useful anti-diabetic agents
US20110294767A1 (en) 2010-05-26 2011-12-01 Satiogen Pharmaceuticals, Inc. Bile acid recycling inhibitors and satiogens for treatment of diabetes, obesity, and inflammatory gastrointestinal conditions
EP3243385B1 (en) 2011-02-25 2021-01-13 Merck Sharp & Dohme Corp. Novel cyclic azabenzimidazole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX363161B (es) 2011-10-28 2019-03-13 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de la recirculación de ácidos biliares para el tratamiento de hipercolemia y enfermedad hepática colestásica.
ES2633766T3 (es) 2011-10-28 2017-09-25 Lumena Pharmaceuticals Llc Inhibidores de reciclaje de ácido biliar para el tratamiento de enfermedades de hígado colestático pediátrico
AU2013296470B2 (en) 2012-08-02 2016-03-17 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
EP2958562A4 (en) 2013-02-22 2016-08-10 Merck Sharp & Dohme BICYCLIC ANTIDIABETIC COMPOUNDS
US9650375B2 (en) 2013-03-14 2017-05-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Indole derivatives useful as anti-diabetic agents
MX2015013196A (es) 2013-03-15 2016-04-15 Lumena Pharmaceuticals Inc Inhibidores de reciclaje de acidos biliares para el tratamiento de la enfermedad de reflujo gastroesofagico y esofago de barrett.
JP2016514684A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 ルメナ ファーマシューティカルズ エルエルシー 原発性硬化性胆管炎および炎症性腸疾患の処置のための胆汁酸再循環阻害剤
WO2015051496A1 (en) 2013-10-08 2015-04-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic tricyclic compounds
WO2015092448A1 (en) 2013-12-18 2015-06-25 Rudjer Boskovic Institute Beta-lactam cholesterol absorption inhibitors
EP3551176A4 (en) 2016-12-06 2020-06-24 Merck Sharp & Dohme Corp. ANTIDIABETIC HETEROCYCLIC COMPOUNDS
US10968232B2 (en) 2016-12-20 2021-04-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Antidiabetic spirochroman compounds
CN109369491A (zh) * 2018-12-10 2019-02-22 无锡福祈制药有限公司 一类新的依替米贝衍生物及其制备方法
CN109384700A (zh) * 2018-12-10 2019-02-26 无锡福祈制药有限公司 一类新的依折麦布类似物及其制备方法
CN109293547A (zh) * 2018-12-10 2019-02-01 无锡福祈制药有限公司 一类新的依折麦布衍生物及其制备方法
AU2020221834A1 (en) 2019-02-12 2021-09-02 Mirum Pharmaceuticals, Inc. Genotype and dose-dependent response to an ASBTI in patients with bile salt export pump deficiency

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018432A2 (de) * 2000-08-29 2002-03-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Protein aus dem darm von wirbeltieren, welches cholesterin absorbiert, sowie verwendung dieses proteins zur identifizierung von inhibitoren des intestinalen cholesterintransports
WO2002050060A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Avantis Pharma Deutschland Gmbh Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2002050068A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
WO2002066464A1 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. β-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR REPODUCING THE SAME AND SERUM CHOLESTEROL-LOWERING AGENTS CONTAINING THE SAME

Family Cites Families (78)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0524595A1 (en) 1991-07-23 1993-01-27 Schering Corporation Substituted beta-lactam compounds useful as hypocholesterolemic agents and processes for the preparation thereof
LT3300B (en) 1992-12-23 1995-06-26 Schering Corp Combination of a cholesterol biosynhtesis inhibitor and a beta- lactam cholesterol absorbtion inhibitor
LT3595B (en) 1993-01-21 1995-12-27 Schering Corp Spirocycloalkyl-substituted azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
KR0176001B1 (ko) 1993-07-09 1999-03-20 에릭 에스. 딕커 아제티디논의 합성방법
US5631365A (en) 1993-09-21 1997-05-20 Schering Corporation Hydroxy-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5627176A (en) 1994-03-25 1997-05-06 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
AU2943095A (en) 1994-06-20 1996-01-15 Schering Corporation Substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
AU2453295A (en) 1994-09-20 1996-04-19 Pfizer Inc. Combination of a cholesterol absorption inhibitor and a cholesterol synthesis inhibitor
US5633246A (en) 1994-11-18 1997-05-27 Schering Corporation Sulfur-substituted azetidinone compounds useful as hypocholesterolemic agents
US5656624A (en) 1994-12-21 1997-08-12 Schering Corporation 4-[(heterocycloalkyl or heteroaromatic)-substituted phenyl]-2-azetidinones useful as hypolipidemic agents
ES2175141T3 (es) 1995-10-31 2002-11-16 Schering Corp 2-azetidinonas sustituidas con azucares utiles como agentes hipocolesterolemicos.
AU7472896A (en) 1995-11-02 1997-05-22 Schering Corporation Process for preparing 1-(4-fluorophenyl)-3(r)-(3(s)-hydroxy-3-({phenyl or 4-fluorophenyl})-propyl)-4(s)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinon
US5886171A (en) 1996-05-31 1999-03-23 Schering Corporation 3-hydroxy gamma-lactone based enantioselective synthesis of azetidinones
US5739321A (en) 1996-05-31 1998-04-14 Schering Corporation 3-hydroxy γ-lactone based enantionselective synthesis of azetidinones
US5756470A (en) 1996-10-29 1998-05-26 Schering Corporation Sugar-substituted 2-azetidinones useful as hypocholesterolemic agents
US5919672A (en) 1998-10-02 1999-07-06 Schering Corporation Resolution of trans-2-(alkoxycarbonylethyl)-lactams useful in the synthesis of 1-(4-fluoro-phenyl)-3(R)- (S)-hydroxy-3-(4-fluorophenyl)-propyl!-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-2-azetidinone
CA2353981C (en) 1998-12-07 2005-04-26 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
NZ512532A (en) 1998-12-23 2003-12-19 G Combinations for treating cardiovascular diseases like hypercholesterolemia and atherosclerosis
CN1249250C (zh) 1999-04-05 2006-04-05 先灵公司 用于制备1－(4－氟苯基)－3(R)－[3(S)－羟基－3－(4－氟苯基)丙基]－4(S)－(4－羟苯基)－2－β丙内酰胺的立体选择性微生物还原反应
US6593078B1 (en) 1999-04-16 2003-07-15 Schering Corporation Use of azetidinone compounds
DK1347987T3 (da) 2000-12-20 2005-01-31 Schering Corp Sukkersubstituerede 2-azetidinoner, der er anvendelige som hypocholesterolæmiske midler
PL205343B1 (pl) 2001-01-26 2010-04-30 Schering Corp Zastosowanie inhibitora wchłaniania sterolu
EP1785144A3 (en) 2001-01-26 2007-05-23 Shering Corporation Combinations of bile acid sequestrant(s) and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
CZ309209B6 (cs) 2001-01-26 2022-05-25 Schering Corporation Farmaceutický prostředek
EP1671650A1 (en) 2001-01-26 2006-06-21 Schering Corporation Combinations of nicotinic acid and derivatives thereof and sterol absorption inhibitor(s) and treatments for vascular indications
EP1353694B1 (en) 2001-01-26 2007-12-19 Schering Corporation Combinations of ezetimibe with aspirine for treating vascular conditions
WO2002072104A2 (en) 2001-03-08 2002-09-19 Merck & Co., Inc. Antihypertensive agent and cholesterol absorption inhibitor combination therapy
NZ527852A (en) 2001-03-28 2005-03-24 Schering Corp Enantioselective synthesis of azetidinone intermediate compounds
DK1392287T3 (da) 2001-05-25 2007-03-19 Schering Corp Anvendelse af substituerede azetidinonderivater i behandlingen af Alzheimers sygdom
US7053080B2 (en) 2001-09-21 2006-05-30 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of obesity using sterol absorption inhibitors
ES2312624T3 (es) 2001-09-21 2009-03-01 Schering Corporation Metodos para tratar o prevenir la inflamacion vascular usando un inhibidor (inhibidores) de la absorcion de esterol.
CA2460340C (en) 2001-09-21 2011-02-15 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of xanthoma using sterol absorption inhibitors
WO2003088962A1 (en) 2002-04-16 2003-10-30 Merck & Co., Inc. Combination therapy using a ppar alpha/gamma agonist
DE10227507A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Kationisch substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10227506A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Ringsubstituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
DE10227508A1 (de) 2002-06-19 2004-01-08 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Säuregruppen-substituierte Diphenylazetidinone, Verfahren zu deren Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung
US6941867B2 (en) 2002-07-01 2005-09-13 Special Devices, Inc. Initiator with a slip plane between an ignition charge and an output charge
GB0215579D0 (en) 2002-07-05 2002-08-14 Astrazeneca Ab Chemical compounds
AR040588A1 (es) 2002-07-26 2005-04-13 Schering Corp Formulacion farmaceutica que comprende un inhibidor de la absorcion del colesterol y un inhibidor de una hmg- co a reductasa
US6761509B2 (en) 2002-07-26 2004-07-13 Jan Erik Jansson Concrete module for retaining wall and improved retaining wall
CN1678296A (zh) 2002-07-30 2005-10-05 卡里凯昂公司 依泽替米贝的组合物和治疗胆固醇有关的良性与恶性肿瘤的方法
US6960047B2 (en) 2002-08-02 2005-11-01 Innovative Technology Application, Inc. Protection barrier apparatus
AU2003253341C1 (en) 2002-08-06 2009-09-24 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Method for isolating an intestinal cholesterol binding protein
US20040092499A1 (en) 2002-11-06 2004-05-13 Schering Corporation Methods and therapeutic combinations for the treatment of autoimmune disorders
ES2311806T3 (es) 2003-03-07 2009-02-16 Schering Corporation Compuesto de azetidinona sustituidos, fornulaciones y usos de los mismos para el tratamiento de hipercolesterolemia.
CN1805926A (zh) 2003-05-05 2006-07-19 兰贝克赛实验室有限公司 二苯基氮杂环丁酮衍生物的反式异构体的制备方法
WO2004107958A2 (en) 2003-05-30 2004-12-16 Schering Corporation Sterol markers as diagnostic tools in the prevention of atherosclerotic diseases and as tools to aid in the selection of agents to be used for the prevention and treatment of atherosclerotic disease
US7002008B2 (en) 2003-06-16 2006-02-21 Bomi Patel Framroze Process for the preparation of 1-(4-fluorophenyl)-4(S)-(4-hydroxyphenyl)-azetidin-2-one
JP2005015434A (ja) 2003-06-27 2005-01-20 Kotobuki Seiyaku Kk 血清コレステロール低下剤或はアテローム性硬化症の予防又は治療剤
EP1660456A2 (en) 2003-08-25 2006-05-31 Microbia Inc. Quaternary salt derivatives of 1,4-diphenylazetidin-2-ones
EP1660446A2 (en) * 2003-08-28 2006-05-31 Microbia, Inc. Tethered dimers and trimers of 1,4-diphenylazetidn-2-ones
EP1522541A1 (en) 2003-10-07 2005-04-13 Lipideon Biotechnology AG Novel hypocholesterolemic compounds
EP1682117A1 (en) 2003-10-30 2006-07-26 Merck & Co., Inc. 2-azetidinones as anti-hypercholesterolemic agents
WO2005042692A2 (en) 2003-10-31 2005-05-12 Forbes Medi-Tech Inc. A method of inhibiting the expression of genes which mediate cellular cholesterol influx in animal cells and inhibiting the production of proteins resulting from the expression of such genes using cholesterol absorption inhibitors
US20050096307A1 (en) 2003-11-05 2005-05-05 Schering Corporation Combinations of lipid modulating agents and substituted azetidinones and treatments for vascular conditions
PL380414A1 (pl) 2003-11-10 2007-01-22 Microbia, Inc. 4-Diarylo-1- fenyloazetydyn-2-ony
WO2005049592A1 (en) 2003-11-24 2005-06-02 Hetero Drugs Limited A novel process for ezetimibe intermediate
EP1695706A1 (en) 2003-12-17 2006-08-30 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Medicinal compositions and combinations
CA2550215A1 (en) * 2003-12-23 2005-07-07 Astrazeneca Ab Diphenylazetidinone derivates possessing cholesterol absorption inhibitory activity
GB0329778D0 (en) * 2003-12-23 2004-01-28 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CA2550373C (en) 2003-12-23 2012-01-31 Merck & Co., Inc. Anti-hypercholesterolemic compounds
US20050171080A1 (en) 2003-12-23 2005-08-04 Dr. Reddy's Laboratories, Inc. Polymorphs of ezetimibe and process for preparation thereof
WO2005066120A2 (en) 2003-12-30 2005-07-21 Ranbaxy Laboratories Limited Process for asymmetric synthesis of hydroxy-alkyl substituted azetidinone derivatives
CA2553769C (en) 2004-01-16 2011-01-04 Merck & Co., Inc. Npc1l1 (npc3) and methods of identifying ligands thereof
AP2006003832A0 (en) 2004-01-20 2006-12-31 Panacea Biotec Ltd Pharmaceutical compositions comprising higher primary alcohols and ezetimibe and process of preparation thereof
AR049184A1 (es) 2004-05-21 2006-07-05 Aventis Pharma Gmbh Procedimiento para la preparacion de derivados de 1, 4 - difenilazetidinona en presencia de agentes de sililacion y de un catalizador de ciclacion
DE102004025072A1 (de) 2004-05-21 2005-12-15 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Verfahren zur Herstellung von Diphenyl-azetidinon-Derivaten
WO2006017257A2 (en) 2004-07-12 2006-02-16 Phenomix Corporation Azetidinone derivatives
US20060046996A1 (en) 2004-08-31 2006-03-02 Kowa Co., Ltd. Method for treating hyperlipidemia
JP2008514718A (ja) 2004-09-29 2008-05-08 シェーリング コーポレイション 置換アゼチドノンおよびｃｂ１アンタゴニストの組み合わせ
US20060160785A1 (en) 2004-12-03 2006-07-20 Judith Aronhime Ezetimibe polymorphs
WO2006068990A1 (en) 2004-12-20 2006-06-29 Schering Corporation Process for the synthesis of azetidinones
IL166149A0 (en) 2005-01-05 2006-01-15 Hadasit Med Res Service Use of ezetimibe and amiodarone in protection against beta-amyloid neurotoxicity
WO2006086562A2 (en) 2005-02-09 2006-08-17 Microbia, Inc. Phenylazetidinone derivatives
US20090186834A1 (en) 2005-03-24 2009-07-23 Microbia, Inc. Diphenylheterocycle cholesterol absorption inhibitors
US20070049748A1 (en) 2005-08-26 2007-03-01 Uppala Venkata Bhaskara R Preparation of ezetimibe
TW200806623A (en) 2005-10-05 2008-02-01 Merck & Co Inc Anti-hypercholesterolemic compounds
US7498431B2 (en) 2005-12-01 2009-03-03 Bomi Patel Framroze Process for the preparation of chiral azetidinones

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2002018432A2 (de) * 2000-08-29 2002-03-07 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Protein aus dem darm von wirbeltieren, welches cholesterin absorbiert, sowie verwendung dieses proteins zur identifizierung von inhibitoren des intestinalen cholesterintransports
WO2002050060A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Avantis Pharma Deutschland Gmbh Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2002050068A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Diphenylazetidinonderivate, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung
WO2002050027A1 (de) * 2000-12-21 2002-06-27 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Neue diphenzylazetidinone, verfahren zu deren herstellung, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und deren verwendung zur behandlung von lipidstoffwechselstörungen
WO2002066464A1 (en) * 2001-02-23 2002-08-29 Kotobuki Pharmaceutical Co., Ltd. β-LACTAM COMPOUNDS, PROCESS FOR REPODUCING THE SAME AND SERUM CHOLESTEROL-LOWERING AGENTS CONTAINING THE SAME

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2009538277A (ja) * 2006-04-27 2009-11-05 アストラゼネカ アクチボラグ コレステロール吸収阻害活性をもつジフェニルアゼチジノン誘導体
WO2008108486A1 (ja) * 2007-03-06 2008-09-12 Teijin Pharma Limited １－ビアリールアゼチジノン誘導体

Also Published As

Publication number Publication date
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