CN101058556A - 治疗脂类代谢疾病的二苯基氮杂环丁酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

式(I)化合物：(其中各基团定义见说明书)，药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物及其前药作为胆甾醇吸收抑制剂用于治疗高血脂疾病的用途，式(I)化合物的制备方法和含有它们的药物组合物。

Description

治疗脂类代谢疾病的二苯基氮杂环丁酮衍生物
本申请是2003年7月1日提交的申请号为03815894.9一案的分案申请。
本发明涉及2-氮杂环丁酮衍生物，或其药学上可接受的盐，溶剂合物，所述盐的溶剂合物及其前药。所述2-氮杂环丁酮具有胆甾醇吸收抑制活性，因之可以用于治疗与高血脂有关的疾病，因此它们用于治疗温血动物如人类疾病的方法。本发明还涉及制备所述2-氮杂环丁酮衍生物的方法，含有它们的药物组合物以及它们在制造抑制温血动物如人类体内胆甾醇的药物的用途。本发明的另一方面涉及治疗血脂代谢障碍疾病的本发明化合物的用途。
冠状动脉血管硬化疾病是西方世界死亡和发病率和健康投资大量消耗的主要原因，众所周知，与总胆甾醇和低密度脂蛋白(LDL)的高浓度有关的高血脂疾病是心血管硬化疾病的主要危险因素(例如“冠心病：减少危险；世界评论”Assman G.，Carmena R.Cullen P.et al；Circulation 1999，100，1930-1938和“糖尿病和心血管病：美国心脏学会健康专家的评述”Grundy S，Benjamin I.，Burke G.，et al；Circulation 1999，100，1134-46)。
血浆胆甾醇浓度依赖于胆甾醇代谢的内源和外源通道的总平衡，在内源通道，胆甾醇通过肝脏和外肝组织被合成，并且作为脂蛋白进入循环或者分泌进入胆汁；在外源通道，来自食物和胆汁源的胆甾醇在肠道被吸收，并且作为乳糜微粒的成份进入循环。改变任何通道将影响胆甾醇的血浆浓度。
但是胆甾醇从肠道被吸收的精确机理不清楚，原来的假设是胆甾醇以不确定的扩散通过肠道，但是最近的研究建议存在包括肠胆甾醇吸收的特定的转移(例如见胆甾醇降低治疗的新的分子靶，Izzat，N.N.，Deshazer，M.E.and Loose-Mitchell D.S.JPET 293：315-320，2000)。
已经建立了降低总胆甾醇和LDL胆甾醇与降低冠状动脉疾病之间的明确关系，有某些类型的药物被用于控制血清胆甾醇，主要的选择是调节血浆胆甾醇，包括(i)通过药物如HMG-CoA还原酶抑制剂阻断胆甾醇的合成，例如司啶类药物(statins，还原酶抑制剂)如simvastatins和fluvastatins，它们也通过上调LDL-受体促进胆甾醇从血浆中移出；(ii)通过在提高胆酸分泌中产生的特定药物阻断胆酸的再吸收，以及使用如胆酸结合剂的药物阻断从胆甾醇合成胆酸，胆酸结合剂例如是树脂如消胆胺(降脂一号树脂)和cholestipol；(iii)通过选择性胆甾醇吸收抑制剂阻断肠道摄取胆甾醇。已经使用了提高高密度脂蛋白HDL的药物如fibrates和烟酸类似物。
尽管有许多治疗药物，大部分高胆甾醇人群仍然不能达到期望的胆甾醇水平，或者为了达到期望的水平不能排除长期使用药物的相互反应和药物的安全性，因此仍然需要开发另外的更有效和更容易接受的药物。
具有胆甾醇吸收抑制活性的化合物已经被描述，例如参见以下专利中记载的化合物：WO 93/02048，WO 94/17038，WO 95/08532，WO95/26334，WO 95/35277，WO 96/16037，WO 96/19450，WO 97/16455，WO 02/50027，WO 02/50060，WO 02/50068，WO 02/50090，WO 02/66464，US 5756470，US 5767115和US RE37721。
本发明是基于发现了某些苯并硫氮和苯并硫二氮化合物能够惊奇地抑制胆甾醇的吸收，所述性质期望能够用于治疗与高血脂有关的疾病。本发明的化合物没有公开在任何上述申请中，我们惊奇地发现所述化合物具有极好的效果及代谢和毒理学性质，使它们特别适于对温血动物如人类的体内给药，特别是本发明的某些化合物和现有技术的化合物比较具有较低程度的吸收，同时保留了它们抑制胆甾醇吸收的能力。
因此本发明提供式(I)化合物：
Figure A20071010508800201
其中：
环A选自苯基或噻吩基；
X选自-CR2R3，-O-，-NRx-和-S(O)a-；其中Rx是氢或C1-6烷基，以及a是0-2；
Y选自-CR4R5-，-O-，-NRz-和-S(O)a-；其中Rz是氢或C1-6烷基，以及a是0-2；其中存在至少一个-CR2R3-或-CR4R5-基团；
R1独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基S(O)a其中a是0-2；其中R1在碳原子上独立地任选被一个或多个卤素，C1-6烷氧基和羟基取代；
b是0-3；其中R1可以相同或不同；
R2和R3独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷酰氧基；其中R2和R3可以在碳原子上独立地任选被一个或多个卤素或羟基取代；或R2和R3一起形成氧基；
R4和R5独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷酰氧基；或R4和R5一起形成氧基；
R6独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链烯氧基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰氨基，C1-6链烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰氧基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰氧基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷氧基羰基-N-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基氨基，脲基，N′(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)脲基，N′，N′-(C1-6烷基)2脲基，N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基，N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和苯基；其中R7在碳原子上独立地任选被一个或多个卤素，C1-6烷氧基，羟基，氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6链烷酰基氨基，C1-6链烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基，苯基，苯氧基，苄酰基，苯基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基；
c是0-5；其中R6可以相同或不同；
R7独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；
d是0-4；其中R7可以相同或不同；
R9是氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R9在碳原子上可以任选被一个或多个选自R23的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自R24的基团取代；
R10是氢或C1-4烷基；
R11和R12独立地选自氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；或R11和R12一起形成C2-6亚烷基；其中R11和R12或R11和R12一起在碳原子上可以独立地任选被一个或多个选自R25的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被一个或多个R26的基团取代；
R13是氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R13可以任选被一个或多个选自R27的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自一个或多个R28的基团取代；
R14是氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环，碳环C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环-(C1-10亚烷基)e-R29-(C1-10亚烷基)f-，杂环基-(C1-10亚烷基)g-R30-(C1-10亚烷基)h-，羧基，磺酰基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(OR31)(OR32)，-P(O)(OH)(OR31)，-P(O)(OH)(R31)或-P(O)(OR31)(R32)，其中R31和R32独立地选自C1-6烷基；其中R14在碳原子上任选被一个或多个选自R34的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自一个或多个R34的基团取代；或R14是基团式(IA)：
Figure A20071010508800221
其中：
Z是-N(R35)-，-N(R35)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a是0-2个和R35是氢或C1-4烷基；
R15是氢或C1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳环，杂环基，硫基，亚磺酰基，脒基，膦酰基，-P(O)(OR36)(OR37)，-P(O)(OH)(OR36)，-P(O)(OH)(R36)或-P(O)(OR36)(R37)，其中R36和R37独立地选自C1-6烷基；其中R16和R17在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R38的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自一个或多个R39的基团取代；
R18选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0到2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，碳环，碳环C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环-(C1-10亚烷基)e-R40-(C1-10)亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R41-(C1-10亚烷基)h-，羧基，磺酰基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(OR42)(OR43)，-P(O)(OH)(OR42)，-P(O)(OH)(R42)或-P(O)(OR42)(R43)其中R42和R43独立地选自C1-6烷基；其中R18可以在碳原子上任选被一个或多个选自R44的基团取代；和假如其中杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自R45的基团取代；或R18是基团式(IB)：
Figure A20071010508800231
其中：
R19选自氢或C1-4烷基；
R20选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳环基，杂环基，硫基，亚磺酰基，脒基，膦酰基，-P(O)(OR46)(OR47)，-P(O)(OH)(OR46)，-P(O)(OH)(R46)或-P(O)(OR46)(R47)，其中R46和R47独立地选自C1-6烷基；其中R20可以在碳原子上任选被一个或多个选自R48的基团取代；和假如其中杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自R49的基团取代；
R21选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)e-R50-(C1-10亚烷基)f-，杂环基-(C1-10亚烷基)g-R51-(C1-10亚烷基)h-，羧基，硫基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(OR52)(OR53)，-P(O)(OH)(OR52)，-P-(O)(OH)(R52)或-P(O)(OR53)(R53)其中R52和R53独立地选自C1-6烷基；其中R21可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R54的基团取代；和其中假如杂环基含有-NH-基团，其氮原子任选被选自R55的基团取代；
p是1-3；其中R16可以相同或不同；
q是0-1；
r是0-3；其中R17可以相同或不同；
m是0-2；其中R13可以相同或不同；
n是1-2；其中R9可以相同或不同；
z是0-3；其中R20可以相同或不同；
R23，R25，R27，R33，R38，R44，R48和R54独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，C1-10烷氧基羰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)e-R56-(C1-10亚烷基)f-，杂环基-(C1-10亚烷基)g-R57-(C1-10亚烷基)h-，羧基，磺酸基，亚磺酰基，脒基，膦酰基，-P(O)(OR58)(OR59)，-P(O)(OH)(OR58)，-P(O)(OH)(R58)或-P(O)(OR59)(R59)，其中R58和R59独立地选自C1-6烷基；其中R23，R25，R27，R33，R38，R44，R48和R54可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R60的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以任选被选自R61的基团取代；
R24，R26，R28，R34，R39，R45，R49，R55和R61独立地选自C1-6烷基，C1-6链烷酰基，C1-6烷基磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯乙基，苄酰基，苯磺酰基和苯基；
R29，R30，R40，R41，R50，R51，R56和R57独立地选自-O-，-NR62-，-S(O)x-，-NR62C(O)NR63-，-NR62C(S)NR63-，-OC(O)N＝C-，-NR62C(O)-或-C(O)NR62；其中R62和R63独立地选自氢或C1-6烷基，和x是0-2；
R60选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；以及
e，f，g和h独立地选自0-2；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
在本说明书中术语“烷基”包括直链或支链烷基，但是仅个别的烷基例如“丙基”对于直链烷基的说法是特殊的。例如“C1-10烷基”，“C1-6烷基”和“C1-4烷基”包括丙基，异丙基和叔丁基，然而仅个别的烷基例如“丙基”对于直链烷基的说法是特殊的，并且仅对于个别支链烷基例如“异丙基”对于支链烷基的说法是特殊的。类似的情况适用于其他基团，例如“苯基C1-6烷基”包括苄基，1-苯基乙基和2-苯基乙基。术语“卤素”是指氟，氯，溴和碘。
任选的取代基选自“一个或多个”基团应该理解为该定义包括选自所述基团之一的所有取代基或包括选自所述基团中的两个或多个的取代基。
“杂环基”是饱和的，部分饱和或不饱和的，含有3-12个原子的单环或双环基团，其中至少一个原子选自氮，硫或氧，除非另有说明以外它们可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-代替或环硫原子可以任选被氧化成S-氧化物。特别是“杂环基”是饱和的，部分饱和或不饱和的，含有5或6个原子的单环或双环基团，其中至少一个原子选自氮，硫或氧，除非另有说明以外它们可以是碳或氮连接的，其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-代替或环硫原子可以任选被氧化成S-氧化物。术语“杂环基”的实例和具体基团是噻唑烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，2-吡咯啉基，2，5-二氧吡咯烷基，2-苯并唑酮基，1，1-二氧四氢噻吩基，2，4-二氧咪唑烷基，2-氧-1，3，4-(4-***啉基)，2-唑烷酮基，5，6-二氢尿嘧啶基，1，3-苯并间二氧杂环戊烯基，1，2，4-二唑基，2-氮杂二环[2.2.1]庚基，4-噻唑啉酮基，吗啉基，2-氧代四氢呋喃基，四氢呋喃基，2，3-二氢苯并呋喃基，苯并噻吩基，四氢吡喃基，哌啶基，1-氧-1，3-二氢异吲哚基，哌嗪基，硫代吗啉基，1，1-二氧硫代吗啉基，四氢吡喃基，1，3-二氧杂环戊烯基，高哌嗪基，噻吩基，异唑基，咪唑基，吡咯基，噻二唑基，异噻唑基，1，2，4-***基，1，3，4-***基，吡喃基，吲哚基，嘧啶基，噻唑基，哌嗪基，哒嗪基，吡啶基，4-吡啶酮基，喹啉基和1-异喹诺酮基。
“碳环基”是饱和的，部分饱和或不饱和的，含有3-12个原子的单环或双环的碳环基；其中-CH2-基团可以任选被-C(O)-代替，特定的“碳环基”是含有5或6个原子的单环，或含有9或10个原子的双环。合适的“碳环基”包括环丙基，环丁基，1-氧代环戊基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，苯基，萘基，四氢化萘基，2，3-二氢化茚基或1-氧代2，3-二氢化茚基。更特定的“碳环基”是环丙基，环丁基，1-氧代环戊基，环戊基，环戊烯基，环己基，环己烯基，苯基或1-氧代2，3-二氢化茚基。
“C1-10链烷酰基氧基”和“C1-6链烷酰基氧基”的实例是乙酰氧基，“C1-10烷氧基羰基”和“C1-6烷氧基羰基”包括甲氧羰基，乙氧羰基，n-和t-丁氧羰基。“C1-10烷氧基”和“C1-6烷氧基”包括甲氧基，乙氧基和丙氧基。“C1-10链烷酰基氨基”和“C1-6链烷酰基氨基”包括甲酰氨基，乙酰氨基和丙酰基氨基。“C1-6链烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括乙酰基-N-甲基氨基和丙酰基-N-乙基-氨基。“C1-10烷基S(O)a其中a是0-2”和“C1-6烷基S(O)a其中a是0-2”的实例是甲硫基，乙硫基，甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，甲磺酰基和乙基磺酰基。“C1-10链烷酰基”和“C1-6链烷酰基”的实例包括C1-3链烷酰基，丙酰基和乙酰基。“N-(C1-10烷基)氨基”和“N-(C1-6烷基)氨基”的实例包括甲基氨基和乙基氨基。“N，N-(C1-10烷基)2氨基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨基”的实例包括二-N-甲基氨基，二-(N-乙基)氨基和N-乙基-N-甲基氨基。“C2-10链烯基”和“C2-6链烯基”的实例是乙烯基，烯丙基和1-丙烯基。“C2-10炔基”和“C2-6炔基”的实例是乙炔基，1-丙炔基和2-丙炔基。“C2-6亚烷基”的实例是亚乙基，亚丙基和亚丁基。“C2-6链烯氧基”的实例是乙烯基氧基，烯丙基氧基和1-丙烯基氧基。“N-(C1-10烷基)氨磺酰基”和“N-(C1-6烷基)氨磺酰基”的实例是N-(C1-3烷基)氨磺酰基，N-(甲基)氨磺酰基和N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-10烷基)2氨磺酰基”和“N-(C1-6烷基)2氨磺酰基”的实例是N，N-(二甲基)氨磺酰基和N-(甲基)-N-(乙基)氨磺酰基。“N-(C1-10烷基)氨基甲酰基”和“N-(C1-6烷基)氨基甲酰基”的实例是甲基氨基羰基和乙基氨基羰基。“N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基”的实例是二甲基氨基羰基和甲基乙基氨基羰基。“N-(C1-10烷基)氨基甲酰氧基”和“N-(C1-6烷基)氨基甲酰氧基”的实例是甲基氨基羰基氧基和乙基氨基羰基氧基。“N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰氧基”和“N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰氧基”的实例是二甲基氨基羰基氧基和甲基乙基氨基羰基氧基。“C1-6烷基磺酰基”的实例是甲基磺酰基和乙基磺酰基。“C1-10烷基磺酰基氨基”和“C1-6烷基磺酰基氨基”的实例是甲基磺酰基氨基和乙基磺酰基氨基。“C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基”的实例是甲基磺酰基-N-甲基氨基和乙基磺酰基-N-丙基氨基。“N′-(C1-6烷基)脲基”的实例是N′-甲基脲基N′-i-丙基脲基。“N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N-甲基脲基和N-i-丙基脲基。“N′，N′-(C1-6烷基)2脲基”的实例是N′，N′-二甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基脲基。“N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N′，N-二甲基脲基和N′-甲基-N-乙基脲基。“N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基”的实例是N′，N′-二甲基-N-甲基脲基和N′-甲基-N′-乙基-N-t-丁基脲基。“N，N，N-(C1-10烷基)3氨基”的实例是三甲基氨基和甲基二乙基氨基。“C1-10烷氧基羰基氨基”和“C1-6烷氧基羰基氨基”的实例是甲氧基羰基氨基和t-丁氧基羰基氨基。“N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基”的实例是N-甲基氨磺酰基氨基和N-乙基氨磺酰基氨基。“N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基”的实例是N，N-二甲基氨磺酰基氨基和N-甲基-N-乙基氨磺酰基氨基。“碳环基C1-10烷基”包括苄基和苯基乙基。“杂环基C1-10烷基”的实例包括2-吗啉丙基和吡啶甲基。“苯基C1-6烷氧基”包括2-苯基乙氧基和2-苯基丙氧基。
本发明化合物或本文所述的其他化合物的合适的药学上可接受的盐例如是本发明化合物的酸加成盐，它们有足够的碱性。酸加成盐例如是和无机酸或有机酸形成的盐，例如和盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，三氟乙酸，柠檬酸，乙酸或马来酸形成的盐。另外有足够酸性的本发明化合物的药学上可接受的盐例如是碱金属盐，例如钠盐或钾盐；碱土金属盐例如钙盐或镁盐，铵盐或和提供生理学可接受阳离子的有机碱形成的盐，例如和甲基胺，二甲基胺，三甲基胺，哌啶，吗啉或反-(2-羟基乙基)胺形成的盐。
式(I)化合物或本文记载的其它化合物能够以前药的形式给药，它们能够在人体或动物体内分解给出式(I)化合物。前药的实例包括体内可以水解的式(I)化合物的酯类以及体内可以水解的酰胺。
含有羧基或羟基基团的式(I)化合物或本文记载的其他化合物的体内可水解的酯类例如是药学上可接受的酯，它们在人或动物体内被水解产生母体酸或醇。含有羧基的合适的药学上可接受的酯包括C1-6烷氧基甲基酯例如甲氧基甲基酯，C1-6链烷酰基氧甲基酯例如新戊酰基甲基酯，2-苯并呋喃酮基酯，C3-8环烷氧基羰基氧C1-6烷基酯，例如1-环己基羰基氧乙基酯；1，3-二氧戊烯基-2-基甲基酯，例如5-甲基-1，3-二氧戊烯基-2-基甲基酯；和C1-6烷氧基羰基氧乙基酯，例如1-甲氧基羰基氧乙基酯，并且可以在本发明化合物的任何羧基上形成。
含有羟基基团的式(I)化合物或本文记载的其他化合物的体内可水解的酯包括无机酯，例如磷酸酯和α-乙酰基氧烷基醚和相关化合物，其结果在体内水解给出母体羟基基团。例如α-乙酰基氧烷基醚，包括乙酰基氧甲氧基和2，2-二甲基丙酰基氧-甲氧基。选择的形成羟基的体内可水解酯包括链烷酰基，苄酰基，苯基乙酰基和取代的苄基酰基和苯基乙酰基，烷氧基羰基(给出烷基碳酸酯)，二烷基氨基甲酰基和N-(二烷基氨基乙基)-N-烷基氨基甲酰基(给出氨基甲酸酯)，二烷基氨基乙酰基和羧基乙酰基。苄酰基上的取代基的实例包括从环氮原子通过亚甲基连接到苄酰基的3-或4-位的吗啉代基和哌嗪基。
含有羧基的式(I)化合物或本文记载的其他化合物的体内可水解的酰胺例如是N-C1-6烷基或N，N-二-C1-6烷基酰胺，例如N-甲基，N-乙基，N-丙基，N，N-二甲基，N-乙基-N-甲基或N，N-二乙基酰胺。
式(I)化合物可以有手性中心和/或几何异构中心(E-和Z-异构体)，应该理解本发明包括所有这些旋光的异构体，非对映异构体和几何异构体，它们都具有胆甾醇吸收抑制活性。
本发明还涉及式(I)化合物的所有互变异构体形式，它们都具有胆甾醇吸收抑制活性。
应该理解式(I)化合物能够以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，例如水合物。还应该理解本发明包括所有溶剂化物形式，它们同样具有胆甾醇吸收抑制活性。
特定的定义如下，这些定义和任何在上下文中规定的定义，以及权利要求或实施方案一起结合使用。
环A选自噻吩基；
环A选自苯基；
X是-CR2R3-；
X是-O-；
X是-NRx-；其中Rx是氢或C1-6烷基；
X是-S(O)a-；其中a是0-2；
X是-CR2R3，其中R2和R3之一是氢，另一个是羟基；
X是-CH2-；
X是-CH(OH)-；
X是-C(O)-；
X是-S-；
X是-S(O)-；
X是-S(O)2-；
X选自-CR2R3-，-O-和-S(O)a-；其中a是0-2；
X选自-CR2R3，-O-和-S(O)a-；其中a是0-2；和R2和R3独立地选自氢和羟基；或R2和R3一起形成氧基；
X选自-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-O--S-，-S(O)-和-S(O)2-。
Y是-CR4R5-；
Y是-O-；
Y是-NRz-；其中Rz是氢或C1-6烷基；
Y是-S(O)a-；其中a是0-2；
Y是-CR4R5-其中R4和R5两者是氢；
Y是-CH2-；
Y是-S-；
Y是-S(O)-；
Y选自-CR4R5-和-S(O)a-；a是0或1；
Y选自-CR4R5-和-S(O)a-；a是0或1；其中R4和R5两者是氢；
Y是-CH2-，-S-或-S(O)-，
X是-CR2R3-和Y是-CR4R5，其中R2和R3之一是氢，另一个是羟基；和其中R4和R5两者是氢；
X是-CH2-和Y是-S-；
X是-C(O)-和Y是-S-；
X是-CH2-和Y是-S(O)-；
X是-C(O)-和Y是-S(O)-；
X是-CH2-和Y是-S(O)2-；
X是-C(O)-和Y是-S(O)2-；
X是-O-和Y是-CH2-；
X是-CHOH-和Y是-S(O)a-；其中a是0-2；
X是-CHOH-和Y是-S-；
X是-CHOH-和Y是-S(O)-；
X是-CHOH-和Y是-S(O)2-；
R1是卤素；
R1是氟；
假如环A是苯基，R1是4-氟；
b是0-2，其中R1可以相同或不同；
b是0-1；
b是1；
b是0；
b是1；其中假如环A是苯基，取代基对于X基团是对位；
R2和R3独立地选自氢和羟基；或R2和R3一起形成氧基；
R2和R3独立地选自氢和羟基；
R2和R3之一是氢和另一个是羟基；
R4和R5两者是氢；
R6是卤素或C1-6烷氧基；
R6是卤素；
R6是氟或甲氧基；
R6是氟；
R6是4-氟或4-甲氧基；
R6是4-氟；
c是0-2，其中R6可以相同或不同；
c是0-1；
c是1；
c是0；
c是1；其中取代基对于氮杂环丁-2-酮环的氮原子是对位；
R7是卤素，甲氧基或乙氧基；
R7是氟或甲氧基；
d是0-2，其中R7可以相同或不同；
d是0-1；
d是0；
R9是氢；
R10是氢；
R11和R12独立地选自氢或碳环基；
R11和R12独立地选自氢或苯基；
R11和R12之一是氢和另一个是苯基或R11和R12两者都是氢；
R11和R12独立地选自氢，C1-4烷基或碳环基；其中R11和R12可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R25的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢，甲基，乙基，丁基，异丁基或苯基；其中R11和R12可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R25的取代基取代；
R11和R12独立地选自氢，C1-4烷基或碳环基；其中R11和R12可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R25的取代基取代，其中R25选自羟基，氨基，氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基或羧基；其中R25可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R60取代，其中R60是羟基；
R11和R12独立地选自氢，甲基，乙基，丁基，异丁基或苯基；其中R11和R12可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R25的取代基取代，其中R25选自羟基，氨基，氨基甲酰基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基氨基，苯基或羧基，其中R25可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R60取代，其中R60是羟基；
R11和R12独立地选自氢，甲基，羟基甲基，2-氨基甲酰基乙基，2-(乙氧基羰基)乙基，2-羧基乙基，4-(t-丁氧基羰基氨基)丁基，4-氨基丁基，异丁基，苯基，4-羟基苯基和4-羟基苄基；
R11和R12之一是氢和另一个选自氢，甲基，羟基甲基，2-氨基甲酰基乙基，2-(乙氧基羰基)乙基，2-羧基乙基，4-(t-丁氧基羰基氨基)丁基，4-氨基丁基，异丁基，苯基，4-羟基苯基和4-羟基苄基；
R13是氢；
R14是C1-10烷基，C1-10烷氧基羰基或羧基；其中R14可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R33取代；或R14是上述式(IA)基团；
R14是C1-6烷基，C1-6烷氧基羰基或羧基；其中R14可以在碳原子上任选独立地被一个或多个羟基取代；或R14是上述式(IA)基团；
R14是1，2，3，4，5-五羟基戊基，t-丁氧基羰基或羧基；或R14是上述式(IA)基团；
R14是羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任选被一个或多个选自R33的基团取代；或R14是上述式(IA)基团；
R14是羟基，戊基，甲氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R33的基团取代；或R14是上述式(IA)基团；
R15是氢；
R16和R17独立地选自氢，羧基或C1-6烷氧基羰基；
R16和R17独立地选自氢，羧基或t-丁氧基羰基；
R16和R17之一是氢和另一个是氢，羧基或t-丁氧基羰基；
R16和R17独立地选自氢，羧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；
R16和R17独立地选自氢，羧基，C1-6烷基和t-丁氧基羰基；
R18选自羟基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基或羧基；
R18选自羟基，C1-6烷氧基，C1-6烷氧基羰基或羧基；
R18选自羟基，t-丁氧基，t-丁氧基羰基或羧基；
R18选自羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基和硫；
R18选自羟基，甲基，t-丁氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基和硫；
p是1；
q是0；
r是0或1；
m是0；
m是1；
m是0或1；
n是1；
R14是羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或硫；其中R14可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R33的基团取代；或R14是上述式(IA)基团；其中：
R15是氢；
R16和R17独立地选自氢，羧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；
R18选自羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或硫；
p是1；
q是0；
r是0或1；
m是0或1；
n是1；和
R33是羟基；
R14是羟基，戊基，甲氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基或磺酸基；其中R14可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R33的基团取代；或R14是上述式(IA)基团；其中：
R15是氢；
R16和R17独立地选自氢，羧基，C1-6烷基和t-丁氧基羰基；
R18选自羟基，甲基，t-丁氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基和磺酸基；
p是1；
q是0；
r是0或1；
m是0或1；
n是1；和
R33是羟基；
R25选自羟基，氨基，氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基或羧基；其中R25可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R60的基团取代；
R25选自羟基，氨基，氨基甲酰基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基氨基，苯基或羧基；其中R25可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R60的基团取代；
R25选自羟基，氨基，氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基或羧基；其中R25可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R60的基团取代；其中R60是羟基；
R25选自羟基，氨基，氨基甲酰基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基氨基，苯基或羧基；其中R25可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R60的基团取代；其中R60是羟基；
R33是羟基；
R60是羟基。
侧链R14-[C(R13)]m-C(R11)(R12)-N(R10)-C(O)-[C(R9)]n-O-是N-(2-硫乙基)氨基甲酰基甲氧基；N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基；N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲氧基；N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲氧基；
N-[2-(羧基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；N-[(S)-1-(羧基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(R)-1-(羧基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；N-[(S)-α-(羧基)苄基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(R)-α-(羧基)苄基]氨基甲酰基甲氧基；
N-(t-丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基；
N-[2-(t-丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(S)-1，3-双-(羧基)丙基]氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基；
N-[(S)-1-(t-丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(R)-1-(t-丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(R)-α-(t-丁氧基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(S)-1-(羧基)-5-(氨基)戊基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(R)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(S)-1，3-双-(乙氧基羧基)丙基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(R)-α-(羧基)-4-(羟基)苄基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(S)-1-(羧基)-3-(氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-[N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基；
N-((S)-1-{N-[(S)-1-(羧基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基甲氧基；
N-((2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N-(t-丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基；
N-[(S)-1-(t-丁氧基羰基)-5-(t-丁氧基羰基氨基)戊基]氨基甲酰基甲氧基；
N-((S)-1-{N-[(S)-1-(t-丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基甲氧基；
N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基；
N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基；
N-{N-[(R)-1-(t-丁氧基羰基)-2-(t-丁氧基)乙基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基甲氧基；或
N-((R)-α-{N-(S)-[1-(t-丁氧基羰基)-2-(t-丁氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基。
本发明另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中：
环A是苯基；
X是-CR2R3-；
Y是-CR4R5-；
R1是卤素；
b是1；
R2和R3之一是氢另一个是羟基；
R4和R5都是氢；
R6是卤素；
c是1；
d是0；
R9是氢；
R10是氢；
R11和R12独立地选自氢或碳环基；
R14是C1-10烷基，C1-10烷氧基羰基或羧基；其中R14在碳原子上任选被一个或多个选自R33的基团取代；或R14是如上所述的基团(IA)；
R15是氢；
R16和R17独立地选自氢，羧基或C1-6烷氧基羰基；
R18选自羟基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基或羧基；
p是1；
q是0；
r是0或1；
m是0；
n是1；
R33是羟基；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中：
环A选自苯基；
X是-CR2R3-和Y是-CR4R5，其中R2和R3之一是氢和另一个是羟基；和其中R4和R5都是氢；
R1是4-氟；
b是1；
R6是4-氟；
c是1；
d是0；
R9是氢；
R10是氢；
R11和R12之一是氢和另一个是苯基或R11和R12都是氢；
R14是1，2，3，4，5-五羟基戊基，t-丁氧基羰基或羧基；或R14是如上所述的基团(IA)；
R15是氢；
R16和R17之一是氢，另一个是氢，羧基或t-丁氧基羰基；
R18选自羟基，t-丁氧基，t-丁氧基羰基或羧基；
p是1；
q是0；
r是0或1；
m是0；
n是1；
R33是羟基；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中：
环A选自苯基或噻吩基；
X选自-CR2R3，-O-和-S(O)a-；其中a是0-2；和R2和R3独立地选自氢和羟基；或R2和R3一起形成氧基；
Y选自-CR4R5-和-S(O)a-；a是0或1；其中R4和R5两者是氢；
R1是卤素；
b是0-1；
R6是卤素；
c是0-1；
d是0；
R9是氢；
R10是氢；
R11和R12独立地选自氢，C1-4烷基或碳环基；其中R11和R12可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R25的基团取代；其中R25选自羟基，氨基，氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基或羧基；其中R25可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R60的基团取代；其中R60是羟基；
R13是氢；
R14是羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或磺酸基；其中R14可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R33的基团取代；或R14是式(IA)基团(如上所述)其中：
R15是氢；
R16和R17独立地选自氢，羧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；
R18选自羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基和磺酸基；
p是1；
q是0；
r是0或1；
m是0或1；
n是1；和
R33是羟基；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
本发明的另一方面提供式(I)化合物(如上所述)其中：
环A选自苯基或噻吩基；
X选自-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-O--S-，-S(O)-和-S(O)2-；
Y是-CH2-，-S-或-S(O)-；
R1是氟；
b是0-1；
R6是氟；
c是0-1；
d是0；
R9是氢；
R10是氢；
R11和R12之一是氢，另一个选自选自氢，甲基，羟基甲基，2-氨基甲酰基乙基，2-(乙氧基羰基)乙基，2-羧基乙基，4-(t-丁氧基羰基氨基)丁基，4-氨基丁基，异丁基，苯基，4-羟基苯基和4-羟基苄基；
R13是氢；
R14是羟基，戊基，甲氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基或磺酸基；其中R14可以在碳原子上任选被一个或多个选自R33基团取代；或R14是式(IA)基团(如上所述)其中：
R15是氢；
R16和R17独立地选自氢，羧基，C1-6烷基和t-丁氧基羰基；
R18选自羟基，甲基，t-丁氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基和磺酸基；
p是1；
q是0；
r是0或1；
m是0或1；
n是1；和
R33是羟基；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的另一方面，优选的本发明化合物是实施例中的任何一个化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
在本发明的另一方面优选的化合物是：
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(R)-α-(羧基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲硫基)-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙硫基]-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羟基乙硫基]-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羟基乙硫基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲硫基)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；和
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙硫基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
本发明优选的方面涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐。
本发明的另一方面提供制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物所述盐的溶剂化物和前药的方法，包括(其中除了另有说明以外，各基团的定义如式(I)化合物)：
方法1)：化合物式(II)：
Figure A20071010508800401
和化合物式(III)反应：
Figure A20071010508800411
其中L是置换基团；
方法2)：式(IV)的酸或其活性衍生物：
和式(V)反应：
Figure A20071010508800413
方法3)：对于其中R14是(IA)基团的化合物(I)；其中R14是羧基的化合物式(VI)或其活性衍生物和式(VI)的胺反应：
Figure A20071010508800414
方法4)：对于其中R14式(IA)基团，Z是-N(R35)C(O)-和q是1的式(I)化合物；式(VII)的酸：
Figure A20071010508800421
或其活性衍生物和式(VIII)的胺反应：
Figure A20071010508800422
方法5)：对于其中R14是式(IA)基团和R18是式(IB)基团的式(I)化合物，其中R14是式(IA)基团和R18是羧基的式(I)酸或其活性衍生物和式(IX)的胺反应：
方法6)：化合物式(X)：
Figure A20071010508800424
和化合物式(XI)反应：
Figure A20071010508800431
其中L是置换基团；
方法7)：对于其中X是选自-O-，-NRx-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，化合物式(XII)：
其中L是置换基团，和化合物式(XIII)反应：
Figure A20071010508800442
方法8)：对于其中X是选自-O-，-NRx-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，化合物式(XIV)：
和化合物式(XV)反应：
其中L是置换基团；
方法9)：对于其中Y选自-O-，-NRz-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，化合物式(XVI)：
和化合物式(XVII)反应：
Figure A20071010508800452
其中L是置换基团；
方法10)：对于其中Y选自-O-，-NRz-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，化合物式(XVIII)：
Figure A20071010508800453
其中L是置换基团和化合物式(XIX)反应：
Figure A20071010508800461
方法11)：对于其中X或Y是-S(O)a-和a是1或2的式(I)化合物，氧化其中X或Y是-S(O)a-和a是0(对于式(I)化合物，其中a是1或2)或a是1(对于式(I)化合物，其中a是2)的式(I)化合物；
并且随后假如需要或必须：
i)转化式(I)化合物成为另一式(I)化合物；
ii)除去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药；
iv)分离两个或多个对映体。
L是置换基团，合适的离去基L例如是卤素或磺酰基氧基，例如氯，溴，甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰基氧基。
上述反应的具体反应条件如下。
方法1)：式(II)的醇可以和化合物式(III)在碱例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱存在下，在有机溶剂如乙腈，二氯甲烷或四氢呋喃中，于温度范围0℃到回流温度，优选在接近回流温度下反应。
化合物式(II)，其中X是-CR2R3，Y选自-CR4R5，R2和R3一起形成氧基和R4和R5都是氢时，可以按照以下流程制备：
                        流程1
随后除去苄基保护基。
有不同X和Y的化合物式(II)可以按照上述流程制备，但是有本领域技术人员公知的改进，例如化合物(IIh)可以被修饰得到另一R2和R3，或者对于有所需功能的其他化合物(该化合物潜在地包括环A)，化合物(IId)能够被取代。
化合物式(III)市场上可以买到，或者是文献上公开的，或者它们能够按照本领域标准的方法制备。
方法2)，方法3)，方法4)和方法5)：酸和胺可以在合适的偶合剂存在下偶合。本领域公知的标准肽偶合剂可作为合适的偶合剂被使用，例如羰基二咪唑和二环己基-碳化二亚胺，任选在催化剂如二甲基氨基吡啶或4-吡咯烷吡啶存在下，任选在碱例如三乙基胺，吡啶或2，6-二-烷基-吡啶如2，6-二甲基吡啶或2，6-二叔丁基吡啶存在下进行反应。合适的溶剂包括二甲基乙酰胺，二氯甲烷，苯，四氢呋喃和二甲基甲酰胺。偶合温度通常优选温度范围-40-40℃。
合适的活性酸衍生物包括酰卤例如酰氯，和活性酯例如五氟苯基酯。该类化合物和胺的反应也是本领域公知的，例如它们在如上述的碱存在下，于上述合适的溶剂中反应。反应通常优选温度范围-40-40℃。
式(IV)和(VII)的酸可以从化合物式(II)通过和适当任选保护的侧链反应制备，使用方法1)的条件。
式(V)，(VI)，(VIII)和(IX)的胺是市场上可以买到的化合物，或它们是文献上公开的，或它们可以按照本领域公知的标准方法制备。
方法6)：化合物式(X)可以和化合物式(XI)在碱例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱存在下，在有机溶剂如乙腈，二氯甲烷或DMF或四氢呋喃中，于温度范围0℃到回流温度，优选在接近回流温度下反应。另外该反应可以使用本领域技术人员公知的过渡金属化学方法进行反应，例如铜或钯化学方法。
化合物式(X)按照流程1制备，并且适当代替化合物(IIb)，例如使用苄基胺，随后在合成流程中的适当的时候除去苄基。
化合物式(XI)是市场上可以买到的化合物，或它们是文献上公开的，或它们可以按照本领域公知的标准方法制备。
方法7)，方法8)，方法9)和方法10)：这些化合物可以一起在碱例如无机碱如碳酸钠或有机碱如Hunigs碱存在下，在有机溶剂如乙腈，二氯甲烷或四氢呋喃中，于温度范围0℃到回流温度，优选在接近回流温度下反应。
化合物式(XII)，(XIV)，(XVI)和(XVIII)按照流程1制备，并且适当代替化合物(IId)。
化合物式(XIII)，(XV)，(XVII)和(XIX)是市场上可以买到的化合物，或它们是文献上公开的，或它们可以按照本领域公知的标准方法制备。
方法11)：这些化合物在标准硫氧化条件下被氧化；例如使用过氧化氢和三氟乙酸，温度范围0℃到回流温度，优选接近室温。
应该理解本发明化合物的各种环取代基可以通过标准芳香取代反应引入，或者通过常规的官能基修饰反应引入，在上述反应前或反应后立即进行，它们也包括在本发明的范围内。这些反应或修饰方法包括例如通过芳香取代反应的方法，取代基还原的方法，取代基烷基化的方法和氧化取代基的方法被引入。所述方法的试剂和反应条件是化学领域公知的。芳香取代反应的具体实例包括使用浓硝酸引入硝基，使用例如酰卤或Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入酰基；使用烷基卤和Lewis酸(例如三氯化铝)在Friedel Crafts条件下引入烷基；和引入卤素。修饰方法的具体实例包括还原硝基为氨基，例如使用镍催化剂催化或在盐酸中通过加热用铁处理；将烷基硫氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。
应该理解，在某些上述反应中保护化合物中的任何敏感基团是必须和需要的，必须和需要保护的情况以及合适的保护方法对于本领域技术人员是公知的。按照标准的保护实践可以使用常规的保护基团(参见T.W.Green，“有机合成中的保护基团”，John Wiley and Sons，1999)。因此假如反应包括如氨基，羧基或羟基那样的基团，在某些上述反应中保护所述的基团是必须的。
对于氨基或烷基氨基的保护基团例如是酰基，例如链烷酰基如乙酰基，烷氧基羰基例如甲氧羰基，乙氧基羧基或t-丁氧基羰基；芳基甲氧基羰基例如苄氧羰基；或芳酰基例如苄酰基。脱保护条件对于上述保护基团必须根据保护基团变化，例如酰基如链烷酰基或烷氧基羰基或芳酰基，例如可以通过合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。其他酰基基团如t-丁氧基羰基例如可以使用合适的酸如盐酸，硫酸或磷酸或三氟乙酸处理除去；任何芳基甲氧基羰基基团如苄氧羰基例如可以通过在催化剂如钯/碳上氢化除去，或者使用Lewis酸例如硼-三(三氟乙酸酯)处理除去。对于伯氨基的合适的另外的保护基团，例如是邻苯二甲酰基基团，它可以通过用烷基胺例如二甲基氨基丙基胺或肼处理除去。
对于羟基的合适的保护基团例如是酰基如链烷酰基如乙酰基，芳基团如苄酰基，或芳甲基如苄基。脱保护条件对于上述保护基团必须根据保护基团变化，例如酰基如链烷酰基或芳酰基基团，例如可以通过合适的碱如碱金属氢氧化物如氢氧化锂或氢氧化钠水解除去。另外，芳甲基基团如苄基例如可以通过在钯/碳催化剂上的氢化反应除去。
对于羧基的合适的保护基团例如是酯化基团，例如甲基或乙基，它们可以例如使用碱如氢氧化钠通过水解除去，或例如t-丁基可以例如通过使用酸如有机酸如三氟乙酸处理除去，或者例如苄基基团可以在催化剂如钯/碳上通过氢化反应除去。
保护基团可以在合成中的任何方便的阶段使用化学领域中的常规技术除去。
如前文所述，本发明定义的化合物具有胆甾醇吸收抑制活性，这些性质可以通过以下的生物学试验评价。
体内胆甾醇吸收抑制剂试验
C57BL/6雌性小鼠维持有规律的饮食，分别饲养在笼子里以便收集粪便，将小鼠禁食3小时，然后用管饲法给赋形剂或化合物，半小时以后小鼠用管饲法给放射性标记的胆甾醇，2或6小时以后14C-胆甾醇血样通过尾部取出，制备血浆以便测定有多少胆甾醇被吸收。24小时以后管饲法的14C-胆甾醇小鼠被放血致死，制备血浆进行分析。收集粪便24小时评价吸收效果。
参考文献
1.E.A.Kirk，G.L.Moe，M.T.Caldwell，J.A.Lernmark，D.L.Wilson，R.C.LeBoeuf.在先天的小鼠中对规定食物和胆甾醇的高和低-应答性：测试水平和变异性基因；J.Lipid Res.1995 36：1522-1532。
2.C.P.Carter，P.N.Howles，D.Y.Hui.在先天小鼠族中的胆甾醇吸收效果的基因变异性J.Nutr.1997 127：1344-1348。
3.C.D.Jolley，J.M.Dietschy，S.D.Turley.在129/Sv和C57BL/6小鼠中胆甾醇吸收的基因差别：胆甾醇应答性的影响，Am.J.Physiol.1999 276：G1117-G1124。
吸收
式(I)化合物的吸收在Caco-2细胞模型(Gastroenterology1989，96，736)中进行试验。
以下数据说明实施例24与ezetimibe(US RE37721)比较显示了更低的吸收。
化合物 实施例24  Ezetimibe
表观分配系数Papp[cm/s] 0.24×10-06  21×10-06
本发明的另一方面提供药物组合物，它含有如前文定义的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药以及药学上可接受的稀释剂或载体。
所述组合物可以是口服给药形式，例如片剂或胶囊，非肠道注射剂(包括静脉，皮下，肌肉内，血管内和灌输)如无菌溶液，悬浮液或乳液，局部给药形式如软膏或乳油或直肠给药形式如栓剂。
通常上述组合物可以使用常规的赋形剂以常规的方法制备。
式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药通常以单位剂量对温血动物给药，剂量范围约0.02-100mg/kg，优选0.02-50mg/kg，这是通常的治疗有效量。单位剂量形式一般含有例如1-250mg活性成分，优选日剂量范围是1-50mg/kg，特别是0.1-10mg/kg。另一方面日剂量范围0.01-20mg/kg也被使用。但是日剂量必须根据被治疗的患者，特定的给药方式，以及被治疗的疾病的严重程度变化。当然最佳的剂量由治疗特定患者的专家确定。
本发明的另一方面提供前文定义的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药用于预防或治疗温血动物如人类的方法。
我们发现本发明定义的化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药是有效的胆甾醇吸收抑制剂，因之可以用于治疗与高血脂有关的疾病。
本发明的另一方面提供如前文定义的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药作为药物的用途。
本发明的另一方面提供如前文定义的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药在制造药物中的用途，用于在温血动物如人类中产生胆甾醇吸收抑制效果。
本发明的另一方面提供如前文定义的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药在温血动物如人类中产生胆甾醇吸收抑制效果的用途。
本文说明产生胆甾醇吸收抑制效果或胆甾醇降低效果，通常涉及治疗温血动物如人类的高血脂疾病，另外还涉及在温血动物如人类中治疗脂代谢障碍如高血脂，血甘油三脂过多，高β-脂蛋白血(高LDL)，过高脂蛋白血(高VLDL)，血乳糜微粒过多，低脂蛋白血，血胆甾醇过高，高脂蛋白和低α-脂蛋白血(低HDL)。
另外还涉及治疗温血动物如人类中的各种临床疾病如动脉粥样硬化，动脉硬化，心律失常，高血栓形成疾病，血管机能障碍，内皮功能障碍，心力衰竭，冠心病，心血管疾病，心肌梗塞，咽峡炎胸痛，外周血管疾病，心血管组织如心脏，瓣膜，脉管***动脉或静脉炎症，动脉瘤，狭窄，再狭窄，脉管斑，脉管脂肪条纹，白细胞病，单核细胞和/或巨噬菌体渗入，内膜变厚，中层膜变薄，感染和外科损伤以及脉管血栓形成，中风和瞬时局部缺血。特别是用于治疗温血动物如人类中的动脉粥样硬化，冠心病，心肌发炎，咽峡炎胸痛，外周血管疾病，中风和瞬时局部缺血。
产生胆甾醇吸收抑制效果或胆甾醇降低效果也涉及治疗和/或预防动脉粥样硬化损伤的方法，治疗或预防斑破裂的方法，和促进损伤再退化的方法，还涉及抑制单核-巨噬菌体在动脉粥样硬化损伤中积累的方法，抑制基质代谢蛋白酶在动脉粥样硬化损伤中过度表达的方法，抑制动脉粥样硬化损伤失衡的方法，预防动脉粥样硬化斑破裂的方法和治疗不稳定咽峡炎的方法。
产生胆甾醇吸收抑制效果或胆甾醇降低效果也涉及治疗谷甾醇病的方法。
式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药也用于预防或治疗早老性痴呆(参见WO 02/096415)，因此本发明的另一方面提供式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药用于预防或治疗早老性痴呆。
式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药也用于治疗或预防血管炎症(参见例如WO 03/026644)，因此本发明的另一方面提供式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药用于治疗或预防血管炎症。
本发明的另一方面提供在需要治疗的温血动物如人类中产生胆甾醇吸收抑制活性效果的方法，包括对所述动物用治疗有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药给药。
前文定义的胆甾醇吸收抑制活性可以作为单独的治疗方法使用，也可以包括除了本发明化合物以外的一种或多种其他药物和/或治疗方法。所述的联合治疗方法通过用每个治疗成分同时，连续或分别给药达到。因此本发明的该方面提供包括上述定义的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药和其他前文定义的胆甾醇吸收抑制药物以及联合治疗高血脂的其他低血脂药物的药学产品。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药可以结合胆甾醇生物合成抑制剂或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药一起给药。合适的胆甾醇生物合成抑制剂包括HMG Co-A还原酶抑制剂，角鲨烯合成抑制剂和角鲨烯氧化酶抑制剂。合适的角鲨烯合成抑制剂是角鲨烯系列(squalestatin)1，合适的角鲨烯氧化酶抑制剂是NB-598。
本发明中式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药可以联合HMG Co-A还原酶抑制剂，药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药一起给药。合适的HMG Co-A还原酶抑制剂，药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药是本领域公知的司它停类(statins，Co-A还原酶抑制剂)。特定的司它停是氟伐它停(fluvastatin)，洛伐它停(lovastatin)，普伐它停(pravastatin)，昔伐它停(simvastatin)，阿托伐它停(atorvastatin)，色伐它停(cerivastatin)，bervastatin，dalvastatin，mevastatin和rosuvastatin，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。其他特定的司它停是pitvastatin或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。特定的司它停是阿托伐它停(atorvastatin)或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。更特定的司它停类是阿托伐它停钙盐。其他特定的司它停是rosuvastatin或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。优选特定的司它停是rosuvastatin钙盐。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药的结合产品。
因此本发明的另一方面提供在需要治疗的温血动物如人类中产生胆甾醇降低效果的方法，包括对所述动物用有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药联合有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药同时，连续或分别给药。
本发明的另一方面提供药物组合物，它包括式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药并且结合药学上可接受的稀释剂或载体。
本发明的另一方面提供药盒，包括式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药和HMG Co-A原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
本发明的另一方面提供的药盒包括：
a)第一单位剂量形式的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药；
b)第二单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药；和
c)含有所述第一和第二剂量形式的容器。
本发明的另一方面提供的药盒包括：
a)第一单位剂量形式的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药和药学上可接受的稀释剂或载体；
b)第二单位剂量形式的HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药；和
c)含有所述第一和第二剂量形式的容器。
本发明的另一方面提供式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药在制备用于产生胆甾醇降低效果的药物方面的用途。
本发明的另一方面提供结合治疗的方法，包括用有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药，任选结合药学上可接受的稀释剂或载体，并且结合有效量的HMG Co-A还原酶抑制剂或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药，任选结合药学上可接受的稀释剂或载体，对需要这种治疗的温血动物如人类同时，连续或分别给药。
本发明的另一方面提供联合治疗的方法，包括用有效量的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药，任选与药学上可接受的稀释剂或载体，并且结合基体金属蛋白酶抑制剂同时，分别或连续给药。
在本发明的另一方面，式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药可以联合回肠胆汁酸(IBAT)抑制剂或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药给药。具有所述IBAT抑制活性的适合的化合物已经被公开，例如参见低血脂化合物，它们记载于WO 93/16055，WO 94/18183，WO 94/18184，WO96/05188，WO 96/08484，WO 96/16051，WO 97/33882，WO 98/38182，WO 99/35135，WO 98/40375，WO 99/64409，WO 99/64410，WO 00/01687，WO 00/47568，WO 00/61568，DE 19825804，WO 00/38725，WO 00/38726，WO 00/38727，WO 00/38728，WO 00/38729，WO 01/66533，WO 02/50051和EP 0 864 582中。这些专利申请的内容，特别是权利要求1记载的化合物作为参考记入本文。
具有IBAT抑制活性的其他化合物记载于WO 94/24087，WO98/07749，WO 98/56757，WO 99/32478，WO 99/35135，WO 00/20392，WO 00/20393，WO 00/20410，WO 00/20437，WO 01/34570，WO 00/35889，WO 01/68637，WO 01/68096，WO 02/08211，WO 03/020710，WO03/022825，WO 03/022830，WO 03/022286，JP 10072371，US 5070103，EP 251 315，EP 417 725，EP 489 423，EP 549 967，EP 573 848，EP 624 593，EP 624 594，EP 624 595，EP 869 121和EP 1 070 703，这些专利申请的内容，特别是权利要求1记载的化合物以及有提及的实施例作为参考记入本文。
适合用于本发明的一类具体的IBAT抑制剂是苯并硫杂，其他合适的一类IBAT抑制剂是1，2-苯并硫氮杂，1，4-苯并硫氮杂和/或1，5-苯并硫氮杂。其他合适的一类IBAT抑制剂是1，2，5-苯并硫二氮杂。
具有IBAT抑制活性的特别合适的化合物是(3R，5R)-3-丁基-3-乙基-1，1-二氧-5-苯基-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂-8-基β-D-吡喃葡萄糖艾杜糖醛酸(EP 864 582)。
另一种具有IBAT抑制活性的化合物是S-8921(EP 597 107)。
另一种合适的IBAT抑制剂是化合物：
具有IBAT抑制活性的特别合适的化合物包括：
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-1′-苯基-1′-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]甲基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(5-羧基戊基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{α-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{(R)-1-[N″-(R)-(2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-2-羟基乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{α-[N′-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{α-[N′-((乙氧基)(甲基)磷酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(羟基)(甲基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-甲基硫代-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(乙基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-{N-[(R)-α-(N′-{2-[(甲基)(羟基)磷酰基]乙基}氨基甲酰基)-4-羟基苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[(R)-N′-(2-甲基亚磺酰基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；和
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲氧基-8-[N-{(R)-α-[N′-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
可以结合本发明化合物的其他合适的IBAT抑制剂记载于WO03/020710，具有IBAT抑制活性的其他合适的化合物有以下的结构式(AI)：
Figure A20071010508800581
其中：
R1和R2之一选自氢或C1-6烷基和另一个选自C1-6烷基；
Rz选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a，其中a是0-2，C1-6烷氧羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v是0-5；
R4和R5之一是基团式(AIA)：
Figure A20071010508800582
R3和R6以及R4和R5独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5可以在碳原子上任选被一个或多个R17取代；
X是-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基和b是0-2；
环A是芳基或杂芳基；其中环A任选在碳原子上被一个或多个R18取代；
R7是氢，C1-6烷基，碳环基或杂环基；其中R7任选在碳原子上被一个或多个R19取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以任选被选自R20的基团取代；
R8是氢或C1-6烷基；
R9是氢或C1-6烷基；
R10是氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)p-R21-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R22-(C1-10亚烷基)s-；其中R10任选在碳原子上被一个或多个R23取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以任选被选自R24的基团取代；或R10是基团式(AIB)：
Figure A20071010508800591
其中：
R11是氢或C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，碳环基或杂环基；其中R12和R13可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R25的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以任选被选自R26的基团取代；
R14选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)p-R27-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R28-(C1-10亚烷基)s-；其中R14可以在碳原子上任选被一个或多个选自R29的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以任选被选自R30的基团取代；或R14是基团式(AIC)：
Figure A20071010508800601
R15是氢或C1-6烷基；
R16是氢或C1-6烷基；其中R16可以在碳原子上任选被一个或多个选自R31的基团取代；
n是1-3；其中R7可以相同或不同；
R17，R18，R19，R23，R25，R29或R31独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)p-R32-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R33-(C1-10亚烷基)s-；其中R17，R18，R19，R23，R25，R29或R31可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R34取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以任选被选自R35的基团取代；
R21，R22，R27，R28，R32或R33独立地选自-O-，-NR36-，-S(O)x-，-NR36C(O)NR36-，-NR36C(S)NR36-，-OC(O)N＝C-，-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36选自氢或C1-6烷基，和x是0-2；
p，q，r和s独立地选自0-2；
R34选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，N-甲基氨磺酰基氨基和N，N-二甲基氨磺酰基氨基；
R20，R24，R26，R30或R35独立地选自C1-6烷基，C1-6链烷酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，苄基，苄氧羰基，苄酰基和苯基磺酰基；或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
特定的IBAT抑制剂选自WO 03/020710的任何一个实施例1-44，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药，并且将实施例1-44的化合物作为本文的参考。WO 03/020710的权利要求1-10也作为本文的参考。选自WO 03/020710特定的IBAT抑制剂是以下的任何一个：
1，1-二氧-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-氨基甲酰基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(羟基氨基甲酰基-甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-嘧啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(N′-吡啶-2-基脲基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(1-t-丁氧基羰基哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-[N-((R)-α-{N′-[2-(3，4-二羟基苯基)-2-甲氧基乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-氨基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(哌啶-4-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-N，N-二甲基氨基氨磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
能够结合本发明化合物的另外合适的IBAT抑制剂记载于WO03/022825。具有IBAT抑制活性的其他合适的化合物有以下结构式(BI)：
Figure A20071010508800631
其中：
R1和R2之一选自氢或C1-6烷基和另一个选自C1-6烷基；
Ry选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-4烷氧基和C1-6链烷酰氧基；
Rz选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v是0-5；
R4和R5之一是基团式(BIA)：
Figure A20071010508800641
R3和R6以及R4和R5独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，C1-4链烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4链烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5可以在碳原子上任选被一个或多个R16取代；
X是-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基和b是0-2；
环A是芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7是氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
R10是氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；；
R11是羧基，硫基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或R11是基团式(BIB)：
Figure A20071010508800642
其中：
Y是-N(Rx)-，-N(Rx)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a是0-2和Rx是氢或C1-4烷基；
R12是氢或C1-4烷基；
R13和R14独立地选自氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R13和R14可以独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15是羧基，硫基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；
p是1-3；其中R13可以相同或不同；
q是0-1；
r是0-3；其中R14可以相同或不同；
m是0-2；其中R10可以相同或不同；
n是1-3；其中R7可以相同或不同；
R16，R17和R18独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，C1-4链烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4链烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16，R17和R18可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R21取代；
R19和R20独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，C1-4链烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4链烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，碳环基，杂环基，硫基，亚磺酰基脒基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-4烷基；其中R19，R20可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R22取代；
R21和R22独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
特定的IBAT抑制剂选自WO 03/022825中的实施例1-7中的任何一个，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。实施例1-7的化合物作为本文的参考，WO 03/022825的权利要求1-8也作为本文的参考，选自WO 03/022825中的特定的IBAT抑制剂是以下任何一个：
1，1-二氧-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-[N-((R)-α-羧基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3(R)-3-丁基-3-乙基-5-(R)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
1，1-二氧-3(S)-3-丁基-3-乙基-5-(S)-5-苯基-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反-1，1-二氧-3-(S)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(S)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反-1，1-二氧-3-(R)-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-(R)-5-苯基-7-溴-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
3，5-反-1，1-二氧-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂铵盐；
1，1-二氧-3-(S)-3-乙基-3-丁基-5-(S)-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙基铵盐；和
1，1-二氧-3-(R)-3-乙基-3-丁基-5-(R)-5-苯基-7-甲基硫代-8-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂二乙基铵盐；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
能够和本发明化合物结合的其他IBAT抑制剂记载于WO03/022830，具有IBAT抑制活性的其他化合物有以下结构式(CI)：
Figure A20071010508800671
其中：
R1和R2之一选自氢或C1-6烷基和另一个选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢，羟基，氨基，巯基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2；
Rz选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v是0-5；
R4和R5之一是基团式(CIA)：
Figure A20071010508800681
R3和R6以及R4和R5独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，C1-4链烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4链烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5可以在碳原子上任选被一个或多个R16取代；
X是-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra是氢或C1-6烷基和b是0-2；
环A是芳基或杂芳基；其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7是氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8是氢或C1-4烷基；
R9是氢或C1-4烷基；
R10是氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11是羧基，硫基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或R11是基团式(CIB)：
Figure A20071010508800691
其中：
Y是-N(Rn)-，-N(Rn)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a是0-2和Rn是氢或C1-4烷基；
R12是氢或C1-4烷基；
R13和R14独立地选自氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R13和R14可以独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15是羧基，硫基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；
p是1-3；其中R13可以相同或不同；
q是0-1；
r是0-3；其中R14可以相同或不同；
m是0-2；其中R10可以相同或不同；
n是1-3；其中R7可以相同或不同；
R16，R17和R18独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，C1-4链烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4链烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16，R17和R18可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R21取代；
R19和R20独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4链烷酰基，C1-4链烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4链烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a是0-2；C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，碳环基，杂环基，硫基，亚磺酰基，脒基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19，R20可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R22取代；
R21和R22独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基；N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
特定的IBAT抑制剂选自WO 03/022830中的实施例1-4中的任何一个，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。实施例1-4的化合物作为本文的参考，WO 03/022830的权利要求1-8也作为本文的参考，选自WO 03/022830中的特定的IBAT抑制剂是以下任何一个：
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(羧甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲基硫)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{(R)-α-[N-(2-硫乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲基硫)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂铵盐；
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[α-(羧基)-2-氟苄基]氨基甲酰基甲基硫}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；和
1，1-二氧-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-{N-[1-(羧基)-1-(噻吩-2-基)甲基]氨基甲酰基甲基硫}-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
能够和本发明化合物结合的另一合适的IBAT抑制剂记载于WO03/022286，具有IBAT抑制活性的其他化合物有以下结构式(DI)：
其中：
Rv选自氢或C1-6烷基；
R1和R2之一选自氢或C1-6烷基和另一个选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢，羟基，氨基，巯基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2；
M选自-N-或-CH-；
Rz选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v是0-5；
R4和R5之一是基团式(DIA)：
Figure A20071010508800712
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，C1-4烷基S(O)a其中a为0-2，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可以任选在碳上被一个或多个R16取代；
X为-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-，其中Ra为氢或C1-6烷基，而b为0-2；
环A为芳基或杂芳基，其中环A任选被一个或多个选自R17的取代基取代；
R7为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基，其中R7任选被一个或多个选自R18的取代基取代；
R8为氢或C1-4烷基；
R9为氢或C1-4烷基；
R10为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R10任选被一个或多个选自R19的取代基取代；
R11为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORc)(ORd)，-P(O)(OH)(ORc)，-P(O)(OH)(Rd)或-P(O)(ORc)(Rd)，其中Rc和Rd独立地选自C1-6烷基；或者R11为式(DIB)或(DIC)的基团：
Figure A20071010508800721
其中：
Y为-N(Rn)-，-N(Rn)C(O)-，-N(Rn)C(O)(CRsRt)vN(Rn)C(O)-，-O-和-S(O)a-，其中a为0-2，v为1-2，Rs和Rt独立地选自氢或任选被R26取代的C1-4烷基，而Rn为氢或C1-4烷基；
R12为氢或C1-4烷基；
R13和R14独立地选自氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；且当q为0时，R14可以另外选自羟基，其中R13和R14可以独立地任选被一个或多个选自R20的取代基取代；
R15为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORe)(ORf)，-P(O)(OH)(ORe)，-P(O)(OH)(Re)或-P(O)(ORe)(Rf)，其中Re和Rf独立地选自C1-6烷基；
p为1-3；其中R13的值可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R14的值可以相同或不同；
m为0-2；其中R10的值可以相同或不同；
n为1-3；其中R7的值可以相同或不同；
环B为在碳上被选自R23的一个基团取代，并任选还在碳上被一个或多个R24取代的氮连接的杂环基；其中如果该氮连接的杂环基包含-NH-部分，则该氮可以任选被选自R25的基团取代；
R16，R17和R18独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R16，R17和R18可以独立地任选在碳上被一个或多个R21取代；
R19，R20，R24和R26独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基，碳环基，杂环基，苄氧基羰基氨基，磺基，亚磺基，脒基，膦酰基，-P(O)(ORa)(ORb)，-P(O)(OH)(ORa)，-P(O)(OH)(Ra)或-P(O)(ORa)(Rb)，其中Ra和Rb独立地选自C1-6烷基；其中R19，R20，R24和R26可以独立地任选在碳上被一个或多个R22取代；
R21和R22独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰胺基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；
R23为羧基，磺基，亚磺基，膦酰基，-P(O)(ORg)(ORh)，-P(O)(OH)(ORg)，-P(O)(OH)(Rg)或-P(O)(ORg)(Rh)，其中Rg和Rh独立地选自C1-6烷基；
R25选自C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，苄基，苄氧基羰基，苯甲酰基和苯基磺酰基；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
特定的IBAT抑制剂选自WO 03/022286的实施例1-39之任一种或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，而实施例1-39的化合物在此被引用作为参考。WO 03/022286的权利要求1-10也被引入作为参考。选自WO 03/022286的特定的IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基-乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-(R)-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((R)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-{(S)-1-[N-((S)-2-羟基-1-羧基乙基)氨基甲酰基]丙基}氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；和
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-羧基-4-羟基苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
具有IBAT抑制活性的其它适宜的化合物具有以下式(EI)的结构：
Figure A20071010508800761
其中：
Rv选自氢或C1-6烷基；
R1和R2之一选自氢或C1-6烷基，而另一个选自C1-6烷基；
Rx和Ry独立地选自氢，羟基，氨基，巯基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，a为0-2的C1-6烷基S(O)a；
Rz选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R4和R5之一为式(EIA)的基团：
R3和R6以及R4和R5中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；其中R3和R6以及R4和R5中的另一个可以任选在碳上被一个或多个R17取代；
X为-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，而b为0-2；
环A为芳基或杂芳基；其中环A可以任选在碳上被一个或多个选自R18的取代基取代；
R7为氢，C1-6烷基，碳环基或杂环基；其中R7可以任选在碳上被一个或多个选自R19的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮可以任选被选自R20的基团取代；
R8为氢或C1-6烷基；
R9为氢或C1-6烷基；
R10为氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3铵，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)p-R21-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R22-(C1-10亚烷基)s-；其中R10任选在碳上被一个或多个选自R23的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮可以任选被选自R24的基团取代；或者R10为式(EIB)的基团：
Figure A20071010508800771
其中：
R11为氢或C1-6烷基；
R12和R13独立地选自氢，卤素，氨基甲酰基，氨磺酰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷酰基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，碳环基或杂环基；其中R12和R13可以独立地任选在碳上被一个或多个选自R25的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮可以任选被选自R26的基团取代；
R14选自氢，卤素，氨基甲酰基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷酰基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)p-R27-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R28-(C1-10亚烷基)s-；其中R14可以任选在碳上被一个或多个选自R29的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮任选被选自R30的基团取代；或者R14为式(EIC)的基团：
Figure A20071010508800781
R15为氢或C1-6烷基；
R16为氢或C1-6烷基；其中R16可以任选在碳上被一个或多个选自R31的基团取代；
n为1-3；其中R7的值可以相同或不同；
R17，R18，R19，R23，R25，R29或R31独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3铵，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)p-R32-(C1-10亚烷基)q-或杂环基-(C1-10亚烷基)r-R33-(C1-10亚烷基)s-；其中R17，R18，R19，R23，R25，R29或R31可以独立地任选在碳上被一个或多个R34取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮任选被选自R35的基团取代；
R21，R22，R27，R28，R32或R33独立地选自-O-，-NR36-，-S(O)x-，-NR36C(O)NR36-，-NR36C(S)NR36-，-OC(O)N＝C-，-NR36C(O)-或-C(O)NR36-；其中R36选自氢或C1-6烷基，而x为0-2；
p，q，r和s独立地选自0-2；
R34选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲酰基，乙酰基，甲酰胺基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基，N，N-二甲基氨磺酰基，N-甲基氨磺酰基氨基和N，N-二甲基氨磺酰基氨基；
R20，R24，R26，R30或R35独立地选自C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷基磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，苄基，苄氧基羰基，苯甲酰基和苯基磺酰基；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
具有以上结构的适宜的IBAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R/S)-α-{N-[1-(R)-2-(S)-1-羟基-1-(3，4-二羟基苯基)丙-2-基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂(两种对映异构体)；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-{N-[(R)-α-(N-{2-(S)-[N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基]吡咯烷-1-基羰基甲基}氨基甲酰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-[N-((R)-α-{N-[2-(3，4，5-三羟基苯基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；或
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N-(2-(R)-3-(S)-4-(S)-5-(R)-3，4，5，6-四羟基四氢吡喃-2-基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，2，5-苯并硫二氮杂；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
具有IBAT抑制活性的其它适宜的化合物具有以下式(FI)的结构：
Figure A20071010508800801
其中：
R1和R2独立地选自C1-4烷基；
R3为氢，羟基或卤素；
R4为任选被羟基，甲氧基和a为0-2的甲基S(O)a取代的C1-4烷基；
R5为羟基或HOC(O)CH(R6)NH-；
R6选自氢和任选被羟基，甲氧基和a为0-2的甲基S(O)a取代的C1-3烷基；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药；条件是当R1和R2都为丁基时，R5为羟基而R4为甲硫基甲基，甲基亚磺酰基甲基，甲硫基甲基，羟基甲基，甲氧基甲基；R3不为氢；条件是当R1和R2都为丁基时，R5为HOC(O)CH(R6)NH-，R6为羟基甲基，而R4为羟基甲基；R3不为氢。
具有以上结构的适宜的I BAT抑制剂选自以下任一种：
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-羟基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲硫基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲基亚磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲磺酰基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-2-甲氧基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲硫基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲基磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基-3-甲磺酰基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；或
1，1-二氧代-3，3-二丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-((S)-1-羧基乙基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，5-苯并硫氮杂；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
其它适宜的IBAT抑制剂是具有结构(GI)的化合物：
Figure A20071010508800841
其中
M1为-CH2-或-NR21-；
M2为-CR22R23-或-NR24-；条件是如果M1为-NR21-，则M2为-CR22R23；
R1和R2之一选自氢，C1-6烷基或C2-6链烯基，而另一个选自C1-6烷基或C2-6链烯基；
R3选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基；
v为0-5；
R5和R6之一为式(GIA)的基团；
Figure A20071010508800842
R4和R7以及R5和R6中的中的另一个独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R4和R7以及R5和R6中的另一个可以任选在碳上被一个或多个R25取代；
Z为-O-，-N(Ra)-，-S(O)b-或-CH(Ra)-；其中Ra为氢或C1-6烷基，而b为0-2；
R8为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R8可以任选在碳上被一个或多个选自R26的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮任选被选自R27的基团取代；
R9为氢或C1-4烷基；
R10和R11独立地选自氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；或者R10和R11一起形成C2-6亚烷基；其中R10和R11或者R10和R11一起可以独立地任选在碳上被一个或多个选自R28的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-部分，则该氮可以任选被一个或多个R29取代；
R12为氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R12可以任选在碳上被一个或多个选自R30的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-部分，则该氮可以任选被一个或多个R31取代；
R13为氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3铵，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)e-R32-(C1-10亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R33-(C1-10亚烷基)h-；其中R13可以任选在碳上被一个或多个选自R36的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮任选被选自R37的基团取代；或者R13为式(GIB)的基团：
其中：
X为-N(R38)-，-N(R38)C(O)-，-O-和-S(O)a-；其中a为0-2，而R38为氢或C1-4烷基；
R14为氢或C1-4烷基；
R15和R16独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳环基或杂环基；其中R15和R16可以独立地任选在碳上被一个或多个选自R41的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮任选被选自R42的基团取代；
R17选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)e-R43-(C1-10亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R44-(C1-10亚烷基)h-；其中R17的碳可以任意被一个或多个选自R47的取代基取代；和其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮任选被选自R48的基团取代；或R17是式(GIC)：
Figure A20071010508800871
其中：
R18选自氢或C1-4烷基；
R19选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6烷酰基，C1-6烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-6烷基S(O)a，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳环基或杂环基；其中R19可以独立地任选在碳上被一个或多个选自R51的取代基取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮任选被选自R52的基团取代；
R20选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3铵，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)e-R53-(C1-10亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R54-(C1-10亚烷基)h-；其中R20可以独立地任选在碳上被一个或多个R57取代；且其中如果该杂环包含-NH-基团，则该氮可以任选被选自R58的基团取代；
p为1-3；其中R15的值可以相同或不同；
q为0-1；
r为0-3；其中R16的值可以相同或不同；
m为0-2；其中R12的值可以相同或不同；
n为1-2；其中R8的值可以相同或不同；
z为0-3；其中R19的值可以相同或不同；
R21选自氢或C1-6烷基；
R22和R23独立地选自氢，羟基，氨基，巯基，C1-6烷基，C1-6烷氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，a为0-2的C1-6烷基S(O)a；
R24选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-4烷氧基和C1-6烷酰氧基；
R25选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-4烷基，C2-4链烯基，C2-4炔基，C1-4烷氧基，C1-4烷酰基，C1-4烷酰氧基，N-(C1-4烷基)氨基，N，N-(C1-4烷基)2氨基，C1-4烷酰基氨基，N-(C1-4烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-4烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-4烷基S(O)a，C1-4烷氧基羰基，N-(C1-4烷基)氨磺酰基和N，N-(C1-4烷基)2氨磺酰基；其中R25可以独立地任选在碳上被一个或多个R67取代；
R16，R28，R30，R36，R41，R47，R51和R57独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷酰基，C1-10烷酰氧基，C1-10烷氧基羰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3铵，C1-10烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，a为0-2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)e-R59-(C1-10亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R60-(C1-10亚烷基)h-；其中R26，R28，R30，R36，R41，R47，R51和R57可以独立地任选在碳上被一个或多个R63取代；且其中如果该杂环基包含-NH-基团，则该氮可以任选被选自R64的基团取代；
R27，R29，R31，R37，R42，R48，R52，R58和R64独立地选自C1-6烷基，C1-6烷酰基，C1-6烷基磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯乙基，苯甲酰基，苯基磺酰基和苯基；
R32，R33，R43，R44，R53，R54，R59或R60独立地选自-O-，-NR65-，-S(O)x-，-NR65C(O)NR66-，-NR65C(S)NR66-，-OC(O)N＝C-，-NR65C(O)-或-C(O)NR65-；其中R65和R66独立地选自氢或C1-6烷基，而x为0-2；
R63和R67独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧基羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰胺基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；和
e，f，g和h独立地选自0-2；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
具有以上结构的其它适宜的I BAT抑制剂选自以下任一种：
(+/-)-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
(+/-)-反式-1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-5-苯基-7-甲硫基-8-(N-{(R)-α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)-2，3，4，5-四氢-1，4-苯并硫氮杂；
1，1-二氧代-3-乙基-3-丁基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{α-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-2-氟苄基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂；或者
1，1-二氧代-3-丁基-3-乙基-4-羟基-5-苯基-7-(N-{1-[N′-(2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基]-1-(环己基)甲基}氨基甲酰基甲硫基)-2，3，4，5-四氢苯并硫杂。
式(AI)，(BI)，(CI)，(DI)，(EI)，(FI)和(GI)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药可以由本技术中已知的方法制备。
在本发明的一个特定的方面，IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药为IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的另一个特征中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药的组合。
因此，在本发明的另一个特征中，本发明提供一种在需要治疗的温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的方法，所述方法包括给该动物施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并同时，连续或分别施用有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并组合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药的药盒。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含以下的药盒：
a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，作为第一单元剂型；
b)IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，作为第二单元剂型；和
c)用于容纳该第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含以下的药盒：
a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和药学上可接受的稀释剂或载体，作为第一单元剂型；
b)IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，作为第二单元剂型；和
c)用于容纳该第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于在温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种联合治疗，它包括给需要治疗的温血动物，例如人施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)，并同时，连续或分别施用有效量的IBAT抑制剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)。
在本发明的另一方面，可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药与PPARα和/或γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化合物，这种盐的溶剂化合物或其前药联合给药。适宜的PPARα和/或γ***，其药学上可接受的盐，溶剂化合物，这种盐的溶剂化合物或其前药在本技术中是已知的。这些包括在以下文献中所述的化合物：WO 01/12187，WO 01/12612，WO99/62870，WO 99/62872，WO 99/62871，WO 98/57941，WO 01/40170，J Med Chem，1996，39，665，Expert Opinion on TherapeuticPatents，10(5)，623-634(特别是在专利申请第634页所列化合物)和J Med Chem，2000，43，527，在此引入这些文献作为参考。具体来说，PPARα和/或γ***指WY-14643，氯贝特，非诺贝特，苯扎贝特，GW 9578，曲格列酮，吡格列酮，罗格列酮，eglitazone，吡咯列酮，NN622/罗格里扎，BMS 298585，BRL-49634，KRP-297，JTT-501，SB 213068，GW 1929，GW 7845，GW 0207，L-796449，L-165041和GW 2433。具体而言，PPARα和/或γ***指(S)-2-乙氧基-3-[4-(2-{4-甲磺酰氧基苯基}乙氧基)苯基]丙酸及其药学上可接受的盐。
因此，在本发明的另一特征中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和PPARα和/或γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药的组合。
因此，在本发明的另一特征中，本发明提供一种在需要治疗的温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的方法，所述方法包括给该动物施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并同时，连续或分别施用有效量的PPARα和/γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和PPARα和/γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并组合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和PPARα和/γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药的药盒。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含以下的药盒：
a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，作为第一单元剂型；
b)PPARα和/γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，作为第二单元剂型；和
c)用于容纳该第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含以下的药盒：
a)式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和药学上可接受的稀释剂或载体，作为第一单元剂型；
b)PPARα和/γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，作为第二单元剂型；和
c)用于容纳该第一和第二剂型的容器装置。
根据本发明的另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和PPARα和/γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于在温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种联合治疗，它包括给需要治疗的温血动物，例如人施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)，并同时，连续或分别施用有效量的PPARα和/γ***或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)。
在本发明的另一方面，可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药与烟酸衍生物或其药学上可接受的盐，溶剂化合物，这种盐的溶剂化合物或其前药联合给药。这里所用的“烟酸衍生物”意指包括吡啶-3-羧酸酯结构或吡嗪-2-羧酸酯结构的化合物。烟酸衍生物的实例包括烟酸，戊四烟酯，尼可呋糖，NIASPAN和阿昔莫司。
因此，在本发明的另一个特征中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药的组合。
因此，在本发明的另一个特征中，本发明提供一种在需要治疗的温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的方法，所述方法包括给该动物施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并同时，连续或分别施用有效量的烟酸衍生物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并组合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和烟酸衍生物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于在温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的药物中的应用。
在本发明的另一方面，可以将式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药与胆酸螯合剂或其药学上可接受的盐，溶剂化合物，这种盐的溶剂化合物或其前药联合给药。适宜的胆酸包括考来烯胺，考来替泊和cosevelam盐酸盐。
因此，在本发明的另一特征中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和胆酸螯合剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药的组合。
因此，在本发明的另一特征中，本发明提供一种在需要治疗的温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的方法，所述方法包括给该动物施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并同时，连续或分别施用有效量的胆酸螯合剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和胆酸螯合剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并组合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和胆酸螯合剂或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于在温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种联合治疗，它包括给需要治疗的温血动物，例如人施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)，并同时，连续或分别施用一种或多种选自组X的以下试剂：
Figure A20071010508800941
抗高血压化合物(例如阿尔噻嗪，苄噻嗪，卡托普利，卡维地洛，***钠，盐酸可乐定，环噻嗪，盐酸地拉普利，盐酸地来洛尔，甲磺酸多沙唑嗪，福辛普利钠，盐酸胍法辛，methyidopa，琥珀酸美托洛尔，盐酸莫昔普利，马来酸莫那匹尔，盐酸培兰色林，盐酸苯氧基苄胺，盐酸哌唑嗪，普米洛尔，盐酸喹那普利，喹普利拉，雷米普利，盐酸特拉唑嗪，坎地沙坦，坎地沙坦，替米沙坦，苯磺酸氨氯地平，马来酸氨氯地平和盐酸贝凡洛尔)；
Figure A20071010508800942
血管紧张素转移酶抑制剂(例如阿拉普利，alatriopril，altiopril钙，ancovenin，贝那普利，盐酸贝那普利，贝那普利拉，苯甲酰基卡托普利，卡托普利，卡托普利-半胱氨酸，卡托普利-谷胱甘肽，ceranapril，ceranopril，西罗普利，西拉普利，西拉普利拉，地拉普利，地拉普利-二酸，依那普利，依那普利拉，enapril，epicaptopril，foroxymithine，fosfenopril，fosenopril，fosenopril钠，福辛普利，福辛普利钠，福辛普利拉，福辛普利酸，glycopril，hemorphin-4，伊屈普利，咪达普利，吲哚普利，吲哚普利拉，赖苯普利，赖诺普利，lyciumin A，lyciuminB，mixanpril，莫昔普利，莫昔普利拉，莫维普利，muraceinA，muracein B，muracein C，喷托普利，培哚普利，培哚普利拉，pivalopril，匹伏普利，喹那普利，盐酸喹那普利，喹普利拉，雷米普利，雷米普利拉，螺普利，盐酸螺普利，螺普利拉，spiropril，盐酸spiropril，替莫普利，盐酸替莫普利，替普罗肽，群多普利，群多普利拉，乌替普利，扎普利，扎普利拉，佐芬普利和佐芬普利拉)；
Figure A20071010508800951
血管紧张素II受体拮抗剂(例如坎地沙坦，坎地沙坦，氯沙坦，缬沙坦，厄贝沙坦，他索沙坦，替米沙坦和依普罗沙坦)；
Figure A20071010508800952
肾上腺能阻断剂(例如甲苯磺酸溴苄铵，甲磺酸二氢麦角胺，甲磺酸酚妥拉明，酒石酸索立哌汀，盐酸佐勒汀，卡维地洛或盐酸拉贝洛尔)；α肾上腺能阻断剂(例如盐酸芬司匹利，盐酸拉贝洛尔，普罗克生和盐酸阿夫唑嗪)；β肾上腺能阻断剂(例如醋丁洛尔，盐酸醋丁洛尔，盐酸阿普洛尔，阿替洛尔，盐酸布诺洛尔，盐酸卡替洛尔，盐酸塞利洛尔，盐酸塞他洛尔，盐酸环丙洛尔，盐酸右***，盐酸二醋洛尔，盐酸地来洛尔，盐酸艾司洛尔，盐酸已丙洛尔，硫酸氟司洛尔，盐酸拉贝洛尔，硫酸左倍他洛尔，硫酸左布诺洛尔，硫酸美他洛尔，美托洛尔，酒石酸美托洛尔，纳多洛尔，硫酸帕马洛尔，硫酸喷布洛尔，普拉洛尔，硫酸***，硫酸索他洛尔，噻吗洛尔，马来酸噻吗洛尔，盐酸替普洛尔，妥拉洛尔，比索洛尔，富马酸比索洛尔和奈必洛尔)；或混合的α/的β肾上腺能阻断剂；
Figure A20071010508800953
肾上腺能***(例如***和methyidopa的组合产物，methyidopa氢***和methyidopa，盐酸可乐定，可乐定的组合产物，氯噻酮和盐酸可乐定和盐酸胍法辛的组合产物)；
Figure A20071010508800954
通道阻断剂，例如钙通道阻断剂(例如马来酸克伦硫，苯磺酸氨氯地平，伊拉地平，尼莫地平，非洛地平，尼伐地平，硝苯地平，盐酸替鲁地平，盐酸地尔硫，贝磷地尔，盐酸维拉帕米或福司地尔)；
Figure A20071010508800961
利尿药(例如氢***和螺内酯的组合产物以及氢***和氨苯蝶啶的组合产物)；
Figure A20071010508800962
抗心绞痛药(例如苯磺酸氨氯地平，马来酸氨氯地平，盐酸左倍他洛尔，盐酸贝凡洛尔，盐酸布托丙茚，卡维地洛，马来酸桂哌酯，琥珀酸美托洛尔，吗多明，马来酸莫那匹尔，普米洛尔，盐酸雷诺嗪，托西芬或盐酸维拉帕米)；
Figure A20071010508800963
血管舒张药，例如冠状血管舒张药(例如福司地尔，盐酸氮氯嗪，盐酸卡波罗孟，氯硝甘油，盐酸地尔硫，双嘧达莫，氢普拉明，四硝酸赤藓醇酯，二硝酸异山梨醇酯，一硝酸异山梨醇酯，利多氟嗪，盐酸米氟嗪，米克昔定，吗多明，尼可地尔，硝苯地平，尼索地平，***油，盐酸氧烯洛尔，戊硝醇，马来酸哌克昔林，普尼拉明，丙帕硝酯，盐酸特罗地林，妥拉洛尔和维拉帕米)；
Figure A20071010508800964
抗凝血药(选自阿加曲班，比伐卢定，达肝素钠，地西卢定，dicumarol，Iyapolate钠，甲磺酸萘莫司他，苯丙香豆素，亭扎肝素钠和华法林钠)；
Figure A20071010508800965
抗血栓形成药(例如盐酸阿那格雷，比伐卢定，西洛他唑，达肝素钠，达那肝素钠，盐酸达唑氧苯，硫酸依非加群，依诺肝素钠，氟瑞托芬，伊非曲班，伊非曲班钠，拉米非班，盐酸lotrafiban，奈沙加群，乙酸奥波非班，乙酸roxifiban，sibrafiban，亭扎肝素钠，三苯格雷，阿昔单抗和阿佐莫单抗)；
纤维蛋白原受体拮抗剂(例如乙酸roxifiban，夫雷非班，奥波非班，盐酸lotrafiban，替罗非班，珍米洛非班，单克隆抗体7E3和sibrafiban)；
血小板抑制剂(例如cilostezol，硫酸氢氯吡格雷，依前列醇，依前列醇钠，盐酸噻氯匹定，阿斯匹林，布洛芬，萘普生，sulindae，吲哚美辛，mefenamate，屈恶昔康，双氯芬酸，磺吡酮和吡罗昔康，双嘧达莫)；
Figure A20071010508800971
血小板聚集抑制剂(例如阿卡地新，贝前列素，贝前列素钠，西前列烯钙，itezigrel，利法利嗪，盐酸lotrafiban，乙酸奥波非班，氧格雷酯，夫雷非班，奥波非班，替罗非班和珍米洛非班)；
血流变药(例如己酮可可碱)；
Figure A20071010508800973
与脂蛋白有关的凝血抑制剂；
Figure A20071010508800974
因子VIIa抑制剂；
Figure A20071010508800975
因子Xa抑制剂；
Figure A20071010508800976
低分子量肝素(例如依诺肝素，nardroparin，达肝素，certroparin，帕肝素，瑞肝素和亭扎肝素)；
Figure A20071010508800977
角鲨烯合成酶抑制剂；
角鲨烯环氧酶抑制剂；
Figure A20071010508800979
肝X受体(LXR)***，例如GW-3965在WO 00224632，WO00103705，WO 02090375和WI 00054759(这四件申请中的权利要求1和指定的实施例在此被引用作为参考)中公开的那些；
Figure A200710105088009710
微粒体甘油三酸酯转移蛋白抑制剂，例如implitapide和WO03004020，WO 03002533，WO 02083658和WO 00242291(这四件申请中的权利要求1和指定的实施例在此被引用作为参考)公开的那些；
或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药(任选与药学上可接受的稀释剂或载体一起)。
因此，在本发明的另一特征中，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和来自组X的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药的组合。
因此，在本发明的另一特征中，本发明提供一种在需要治疗的温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的方法，所述方法包括给该动物施用有效量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并同时，连续或分别施用有效量的来自组X的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和来自组X的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，并组合药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和来自组X的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于在温血动物，例如人中产生胆固醇降低效果的药物中的应用。
除了它们在治疗药物中的应用之外，式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药还可以用作体外和体内试验***中的显色和标准化的药理学工具，用于评价胆固醇吸收抑制剂对实验室动物和，例如猫，狗，兔，猴子，大鼠和小鼠的效果，作为寻找新治疗药物的一部分。
这里所述的许多中间产物是新的，并因此可以作为本发明的进一步特征来提供。例如，式(IV)的化合物在上述的体外试验分析中表现胆固醇吸收抑制活性，因此被作为本发明的进一步特征而要求专利保护。
因此，在本发明的另一特征中，本发明提供一种式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
因此，根据本发明的另一方面，本发明提供一种包含以上定义的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药和药学上可接受的稀释剂或载体的药物组合物。
根据本发明的另一方面，本发明提供一种以上定义的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，用于温血动物，例如人的预防或治疗方法。
因此，根据本发明的另一方面，本发明提供一种以上定义的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药，用作为一种药物。
根据本发明的另一方面，本发明提供以上定义的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于在温血动物，例如人中产生胆固醇吸收抑制效果的药物中的应用。
根据本发明的另一方面，本发明提供以上定义的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药在制备用于治疗温血动物，例如人的高脂血症的药物中的应用。
根据本发明的这方面的另一特征，本发明提供一种在需要治疗的温血动物，例如人中产生胆固醇吸收抑制效果的方法，所述方法包括给该动物施用有效量的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
根据本发明的这方面的另一特征，本发明提供一种治疗需要的温血动物，例如人的高脂血症的方法，所述方法包括给该动物施用有效量的式(IV)的化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，这种盐的溶剂化物或其前药。
在以上的其它药物组合物，工艺，方法，应用和药物制备特征中，也可以应用这里所述的可替代选择和优选的本发明的化合物。
实施例
现在在以下非限制性的实施例中例示本发明，其中熟练的化学工作者已知的标准技术和类似于这些实施例所述的技术可以在适当的时候使用，且其中除非另外指出：
(i)通过真空旋转蒸发法完成蒸发，并在过滤除去剩余固体，例如干燥剂之后完成回收过程；
(ii)所有的反应在惰性气氛下，在室温下，一般在18-25℃范围内，用HPLC梯度溶剂，在无水条件下完成，除非另外说明；
(iii)柱色谱法(用快速法)用硅胶40-63μm(Merck)完成；
(iv)给出的产率仅用于例示，而不一定是可获得的最大值；
(v)式(I)的终产物的结构一般由核(通常质子)磁共振(NMR)和质谱技术来确定；磁共振化学位移值用氘化CDCl3(除非另外说明)以δ规模(来自四甲基硅烷的ppm低磁场)测定；除非另外说明，引用质子数据；光谱用Mercury-300MHz，Varian Unity plus-400MHz，Varian Unityplus-600MHz或Varian Inova-500MHz光谱计记录，除非另外说明，数据在400MHz下记录；和峰多重性如下所示：s，单峰；d，双峰；dd，双重双峰；t，三重峰；tt，三个三重峰；q，四重峰；tq，三个四重峰；m，多重峰；br，宽峰；ABq，AB四重峰；ABd，AB双峰，ABdd，二个AB双峰；dABq，二个AB四重峰；LCMS用Waters ZMD，LCcolumn×Terra MS C8(Waters)记录，用配备的HP 1100 MS-二极管阵列检测器检测；质谱(MS)(环)用配备的HP-1100 MS-检测器二极管阵列的VG Platform II(Fisons Instruments)记录；除非另外指出，引用的物质离子为(MH+)；除非在文本中另外特别详述指出，用Prep LC2000(Waters)，Cromasil C8，7μm，(Akzo Nobel)进行分析用高效液相色谱处理(HPLC)；MeCN和去离子水10mM乙酸铵作为流动相，具有适宜的组成；
(vii)中间产物一般不完全表征，并用薄层色谱法(TLC)，HPLC，红外(IR)，MS或NMR分析来评价；
(viii)如果干燥溶液，则硫酸钠为干燥剂；和
(ix)以下缩写可以在上文和下文中使用：
DCM       二氯甲烷；
DMF       N，N-二甲基甲酰胺；
TBTU      邻苯并***-1-基-N，N，N′，N′-四甲基脲-四氟硼酸；
EtOAc     乙酸乙酯；
MeCN      乙腈；
TFA       三氟乙酸；
IPA       异丙醇；
DIPEA     二异丙基乙基胺；和
THF       四氢呋喃。
实施例1
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法1；20mg，0.043mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]甘氨酸叔丁酯(方法4；14mg，0.047mmol)和2，6-二甲基吡啶(25μl，0.21mmol)加到DCM(2ml)，并将混合物搅拌5分钟。加入TBTU(18mg，0.056mmol)，并将混合物在室温下搅拌4小时。用柱色谱法纯化反应混合物，用DCM/EtOAc(10/2)作为洗脱剂，得到17mg(56％)标题化合物。M/z 712.4(m-H)-。
实施例2
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基]苄基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(实施例1；17mg，0.024mmol)加到甲酸(1ml)，并将混合物在室温下搅拌2.5小时。减压蒸发溶剂，并将甲醇(1ml)和三乙基胺(75μl)加到剩余物。将混合物在室温下搅拌4.5小时，并减压蒸发溶剂。将剩余物溶于MeCN/水(50/50)(3ml)和乙酸(1ml)。将混合物冻干得到13mg(83％)标题化合物。NMR(300MHz，DMSO-d6)：1.65-1.85(m，4H)，3.05(bs，1H)，3.5-3.7(m，3H)，4.45-4.55(m，1H)，4.6(d，2H)，4.85(m，1H)，5.55(d，1H)，6.9(d，1H)，7.05-7.4(m，17H)，8.4-8.55(m，2H)；m/z 656.2(m-H)-。
实施例3
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((2-(S)-3-(R)-4-(R)-5-(R)-2，3，4，5，6-五羟基己基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法1；40mg，0.086mmol)，D-葡糖胺(16mg，0.09mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μl，0.42mmol)加到DCM(3ml)和2滴DMF。加入TBTU(36mg，0.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌2小时。减压蒸发溶剂并用制备HPLC将剩余物纯化两次，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂。将收集的馏分冻干得到16mg(30％)标题化合物。NMR(300MHz，CD3OD)：1.8-2.0(m，4H)，3.15-3.2(m，1H)，3.4-4.0(m，8H)，4.6(s，2H)，4.7-4.8(m，1H)，4.9(bs，1H)，7.0-7.5(m，12H)；m/z 629.2(m-H)-。
实施例4
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法1；40mg，0.086mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法6；33mg，0.095mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μl，0.42mmol)加到DCM(3ml)。加入TBTU(36mg，0.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌7小时。减压蒸发溶剂得到包含标题化合物的混合物。M/z 798.4(M-H)-。
实施例5
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在实施例4中制备的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮加到甲酸(3ml)，并将混合物于室温下搅拌5天。减压蒸发溶剂，并将甲醇(4ml)和三乙胺(0.4ml)加到剩余物。将混合物在室温下搅拌24小时，并减压蒸发溶剂。用制备HPLC纯化剩余物，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(40∶60)作为洗脱剂。将收集的馏分冻干得到12mg(20％，2步)标题化合物。NMR(300MHz，CD3OD)：1.8-1.95(m，4H)，3.1(bs，1H)，3.7-3.8(m，2H)，4.35(bs，1H)，4.55-4.7(m，3H)，4.8(s，1H)，5.65(s，1H)，6.95-7.4(m，17H)；m/z 686.3(m-H)-。
实施例6
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-{N-[(R)-α-(叔丁氧基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法1；40mg，0.086mmol)，(2R)-氨基(苯基)乙酸叔丁酯(20mg，0.095mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μl，0.42mmol)加到DCM(3ml)。加入TBTU(36mg，0.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌5小时。减压蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发。用柱色谱法纯化剩余物，使用DCM/EtOAc(10/2)作为洗脱剂，得到标题化合物。M/z 655.3(m-H)-。
实施例7
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(R)-α-(羧基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将在实施例6中制备的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-{N-[(R)-α-(叔丁氧基羰基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}苯基}氮杂环丁烷-2-酮加到甲酸(3ml)，并将混合物在室温下搅拌12小时。减压蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发。将甲醇(3ml)和三乙基胺(0.1ml)加到剩余物，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(50∶50)作为洗脱剂。将收集的馏分冻干得到17mg(33％，2步)标题化合物。NMR(300MHz，CD3OD)：1.8-2.0(m，4H)，3.05-3.15(m，1H)，4.5-4.7(m，3H)，4.8(bs，1H)，5.35(d，1H)，6.95-7.45(m，17H)；m/z 599.5(m-H)-。
实施例8
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法1；40mg，0.086mmol)，甘氨酸叔丁酯(18mg，0.091mmol)和2，6-二甲基吡啶(50μl，0.42mmol)加到DCM(3ml)。加入TBTU(36mg，0.11mmol)，并将混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂。用柱色谱法纯化剩余物，使用DCM/EtOAc(10/4)作为洗脱剂，得到标题化合物；M/z 579.2(m-H)-。
实施例9
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在实施例8中制备的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(叔丁氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮加到甲酸(3ml)，并将混合物在室温下搅拌4小时。减压蒸发溶剂，并与甲苯共蒸发。将甲醇(3ml)和三乙基胺(0.1ml)加到剩余物，并将混合物在室温下搅拌20小时。减压蒸发溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(45∶55)作为洗脱剂。将收集的馏分冻干得到14mg(31％，2步)标题化合物。NMR(300MHz，CD3OD)：1.8-2.0(m，4H)，3.05-3.15(m，1H)，3.85(s，2H)，4.55(s，2H)，4.6-4.7(m，1H)，4.8(bs，1H)，6.95-7.35(m，12H)；m/z 523.1(m-H)-。
实施例10
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(3ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法8；0.050g，0.110mmol)，甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.022g，0.131mmol)和N-甲基吗啉(0.050ml，0.454mmol)的溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入TBTU(0.046g，0.143mmol)。78小时后完成至酯的转化(m/z：567.2)，并在减压下除去溶剂。将剩余物溶于甲酸(3ml)，并将溶液搅拌20小时。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.056g；约定量产率)。NMR(CD3OD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.90(s，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.50(s，2H)，5.00(d，1H)，6.80-7.05(m，8H)，7.25-7.40(m，4H)；m/z：511.1。
实施例11
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(4-{N-[(R)-α-(羧基)-4-(羟基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法8；0.070g，0.154mmol)，D-酪氨酸叔丁酯(0.044g，0.185mmol)和N-甲基吗啉(0.051ml，0.463mmol)的溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。20小时后，完成至酯的转化(m/z：673.4)，并在减压下除去溶剂。将剩余物溶于甲酸(5ml)，并将溶液搅拌24小时。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.052g；55％)。NMR(CD3OD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，2.85-3.15(m，2H)，3.25-3.40(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，4.35-4.50(m，2H)，4.55-4.65(m，1H)，5.00(d，1H)，6.55-6.65(m，2H)，6.80-7.05(m，10H)，7.25-7.35(m，4H)；m/z：615.2(M-H)-。
实施例12
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(4-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法8；0.070g，0.154mmol)，O-(叔丁基)-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(0.047g，0.185mmol)和N-甲基吗啉(0.068ml，0.617mmol)的溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。20小时后，完成至酯的转化(m/z：653.4)，并将TFA(1.5ml)加到反应混合物。24小时后，在减压下除去溶剂并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.074g；89％)。M/z：541.1。NMR(CD3OD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.80-3.95(m，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.40(t，1H)，4.55(s，2H)，5.00(d，1H)，6.80-6.90(m，2H)，6.90-7.05(m，6H)，7.25-7.40(m，4H)。
实施例13
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-{4-[N-((R)-1-羧基-3-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法8；0.070g，0.154mmol)，D-亮氨酸叔丁酯盐酸盐(0.042g，0.188mmol)和N-甲基吗啉(0.068ml，0.617mmol)的溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。20小时后，完成至酯的转化(m/z：623.3)，并在减压下除去溶剂。将剩余物溶于甲酸(5ml)并将溶液搅拌20小时。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.080g；91％)。NMR(DMSO，400MHz)0.75-0.85(m，6H)，1.45-1.60(m，3H)，2.15-2.30(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，4.00-4.25(m，3H)，4.50(ABq，2H)，5.05(d，1H)，6.85-6.95(m，4H)，7.00-7.25(m，6H)，7.30-7.40(m，2H)，8.05(t，1H)；m/z：567.3。
实施例14
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(羧基)-3-(氨基甲酰基)丙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法8；0.070g，0.154mmol)，L-谷氨酸叔丁酯盐酸盐(0.044g，0.184mmol)和N-甲基吗啉(0.068ml，0.617mmol)的溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。20小时后，完成至酯的转化(m/z：638.3)，并在减压下除去溶剂。将剩余物溶于甲酸(5ml)并将溶液搅拌20小时。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.088g；98％)。NMR(CD3OD，400MHz)1.90-2.40(m，6H)，3.25-3.35(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.50(s，2H)，5.00(d，1H)，6.80-7.05(m，8H)，7.25-7.40(m，4H)；m/z：582.2。
实施例15
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法8；0.051g，0.113mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法6；0.047g，0.134mmol)和N-甲基吗啉(0.050ml，0.454mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.065g，0.202mmol)。18小时后，完成至酯的转化(m/z：786.5)，并将TFA(1.5ml)加到反应混合物。24小时后，在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵中的30-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.057g；75％)。NMR(CD3OD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，3.65-3.85(m，2H)，4.05-4.20(m，2H)，4.30-4.40(m，1H)，4.50-4.65(m，2H)，5.00(d，1H)，5.65(s，1H)，6.80-7.05(m，8H)，7.20-7.45(m，9H)；m/z：674.2。
实施例16
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-{4-[N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法8；0.050g，0.110mmol)，(R)-α-[N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基胺(WO 03/022286的方法11；0.046g，0.133mmol)和N-甲基吗啉(0.049ml，0.445mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.046g，0.143mmol)。20小时后，完成至酯的转化(m/z：744.5)，并在减压下除去溶剂。将剩余物溶于甲酸(3ml)，并将溶液搅拌24小时，然后再次在减压下除去溶剂。用制备HPLC法纯化剩余物，使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的30-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.052g；69％)。NMR(CD3OD，400MHz)0.70-0.80.(m，3H)，1.55-1.70(m，1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.25-2.40(m，2H)，3.25-3.35(m，1H)，4.05-4.20(m，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.55(ABq，2H)，5.00(d，1H)，5.50(d，1H)，6.65-6.75(m，2H)，6.80-7.05(m，8H)，7.15-7.40(m，6H)；m/z：688.2。
实施例17
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法9；0.050g，0.115mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法6；0.049g，0.140mmol)和N-甲基吗啉(0.050ml，0.454mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.075g，0.234mmol)。18小时后，完成至酯的转化(m/z：766.5)，并将TFA(1.5ml)加到反应混合物。24小时后，在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的30-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.052g；69％)。NMR(CD3OD，400MHz)2.85-3.00(m，4H)，3.65-3.85(m，2H)，4.00-4.05(m，1H)，4.35-4.40(m，1H)，4.60(ABq，2H)，4.85(d，1H)，5.65(s，1H)，6.95-7.45(m，19H)；m/z：654.2。
实施例18
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-{4-[N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法9；0.050g，0.110mmol)，(R)-α-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)丙基]氨基甲酰基}-4-羟基苄基胺(WO 03/022286的方法11；0.048g，0.139mmol)和N-甲基吗啉(0.051ml，0.463mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.075g，0.234mmol)。20小时后，完成至酯的转化(m/z：724.4)，并在减压下除去溶剂。将剩余物溶于甲酸(3ml)，并将溶液搅拌24小时。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的30-50％MeCN作为洗脱剂。将馏分冻干得到标题化合物，为一种白色固体(0.037g；48％)。M/z：668.1。NMR(CD3OD，400MHz)0.65-0.80.(m，3H)，1.50-1.70(m，1H)，1.75-1.90(m，1H)，2.85-3.00(m，4H)，4.00-4.05(m，1H)，4.20-4.30(m，1H)，4.55(ABq，2H)，4.85(d，1H)，4.45-4.55(m，1H)，6.65-6.75(m，2H)，6.95-7.40(m，16H)。
实施例19
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基亚磺酰基)-4-{4-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
往在DCM(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-{4-[N{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例18；0.026g，0.039mmol)的溶液分部分加入在DCM中的MCPBA的溶液，直至反应完全(LC/MS)。(加入大约0.015g 70-75％m-CPBA)。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.018g；67％)。NMR(CD3OD，400MHz)(NB：亚磺酰基上的非对映异构体混合物)0.65-0.80.(m，6H)，1.55-1.70(m，2H)，1.75-1.90(m，2H)，2.95-3.35(m，7H)，3.75-3.90(m，1H)，4.20-4.30(m，2H)，4.40-4.50(m，1H)，4.50-4.65(m，5H)，5.30(d，1H)，5.45-5.55(m，2H)，5.65(d，1H)，6.65-6.80(m，4H)，6.95-7.10(m，6H)，7.15-7.35(m，22H)，7.35-7.50(m，4H)；m/z：684.4。
实施例20
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(5ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法10；0.110g，0.236mmol)，甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.067g，0.400mmol)和N-甲基吗啉(0.12ml，1.09mmol)的溶液在室温下搅拌5分钟，然后加入TBTU(0.130g，0.4049mmol)。66小时后完成至酯的转化(m/z：579.2)，并在减压下除去溶剂。将剩余物溶于甲酸(3ml)，并将混合物在40℃下搅拌4小时。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到一种白色固体(0.035g；28％)。M/z 521.12[M-1]-。
实施例21
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例20；0.020g，0.038mmol)，O-(叔丁基)-D-丝氨酸叔丁酯盐酸盐(0.012g，0.047mmol)和N-甲基吗啉(0.013ml，0.118mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.016g，0.050mmol)。66小时后，在减压下除去溶剂，并用快速色谱法纯化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(1∶2)作为洗脱剂，得到标题化合物(0.020g；74％)。NMR(400MHz)1.15(s，9H)，1.45(s，9H)，3.50-3.55(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.00-4.25(m，5H)，4.50(s，2H)，4.55-4.65(m，1H)，4.85(d，1H)，6.90-7.00(m，2H)，7.00-7.40(m，9H)，7.90-8.05(m，2H)；m/z：722.1。
实施例22
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
往在DCM(4ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(实施例21；0.020g，0.146mmol)的溶液加入TFA(1.5ml)。18小时后在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.017g；约定量)。NMR(CD3COOH，400MHz)δ3.95(dd，1H)，4.10(dd，1H)，4.15-4.35(m，5H)，4.65(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，5.05(d，1H)，6.90-7.45(m，11H)，7.95-8.10(m，2H)；m/z：610.2。
实施例23
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法10；0.015g，0.032mmol)，N-[(2 R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法6；0.017g，0.049mmol)和N-甲基吗啉(0.011ml，0.100mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.016g，0.50mmol)。19小时后完成至酯的转化(m/z：798.80)，并将TFA(1.5ml)加到溶液。7小时后在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.016g；72％)。NMR(CD3COOH，400MHz)3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.20-4.30(m，3H)，4.60-4.80(m，3H)，5.00(d，1H)，5.90-6.00(m，1H)，6.90-7.50(m，16H)，8.00-8.10(m，2H)；m/z：686.6。
实施例24
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基硫烷基]-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
往在MeOH(1ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例20；0.010g，0.019mmol)的搅拌溶液加入硼氢化钠(0.001g，0.026mmol)。10分钟后加入水(1ml)，并在减压下除去溶剂。用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.008g；80％)。M/z：525.1。NMR(CD3COOD，400MHz)3.00-3.20(m，2H)，4.05-4.15(m，1H)，4.20(s，2H)，4.70(s，2H)，4.85-5.00(m，2H)，6.95-7.10(m，5H)，7.20-7.45(m，8H)。
实施例25
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基硫烷基]-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
往在MeOH(2ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-[4-(N-{N-[(R)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基甲基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(实施例22；0.015g，0.025mmol)的搅拌的溶液加入硼氢化钠(0.003g，0.079mmol)。5分钟后加入水(1ml)，并在减压下除去溶剂。用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-40％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.010g；66％)。NMR(CD3COOD，400MHz)2.95-3.20(m，2H)，3.95(dd，1H)，4.05-4.15(m，2H)，4.25(ABq，2H)，4.70(s，2H)，4.70-4.80(m，1H)，4.85-5.00(m，2H)，6.95-7.10(m，5H)，7.20-7.45(m，8H)。
实施例26
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙基硫烷基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基)苯基}氮杂环丁烷-2-酮
往在MeOH(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例23；0.019g，0.028mmol)的溶液加入硼氢化钠(0.005g，0.073mmol)。10分钟后加入0.1M乙酸铵缓冲液(aq，1ml)，并在减压下除去溶剂。用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.008g；81％)。NMR(CD3COOD，400MHz)3.00-3.20(m，2H)，3.85(dd，1H)，4.00-4.15(m，2H)，4.65-4.80(m，3H)，4.85-5.00(m，2H)，5.95(s，1H)，6.95-7.10(m，5H)，7.20-7.50(m，13H)；m/z 688.21。
实施例27
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法11；0.039g，＜0.086mmol)，甘氨酸叔丁酯盐酸盐(0.020g，0.119mmol)和N-甲基吗啉(0.035ml，0.318mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.042g，0.131mmol)。22小时后，在减压下除去溶剂，并用快速色谱法纯化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(1∶1)作为洗脱剂。这得到0.035g的无色油(m/z：567.1)。将此油溶于甲酸(3ml)，并将溶液在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.019g；43％)。NMR(CD3COOD，400MHz)4.15(ABq，2H)，4.20(s，2H)，4.25(d，1H)，4.70(s，2H)，5.05(d，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.20-7.30(m，4H)，7.35-7.45(m，2H)，7.75-7.90(m，2H)；m/z：511.0。
实施例28
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(4ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法11；0.039g，＜0.086mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法6；0.042g)和N-甲基吗啉(0.022ml)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.042g)。22小时后，在减压下除去溶剂，并用快速色谱法纯化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(1∶1)作为洗脱剂，得到一种无色油(0.050g).M/z：786.6。将此油溶于DCM(4ml)，并加入TFA(1.5ml)。19小时后，在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法将剩余物纯化两次，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.019g；33％)。NMR(CD3COOD，400MHz)3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.15(ABq，2H)，4.20-4.30(m，1H)，4.60-4.75(m，3H)，5.05(d，1H)，5.90(s，1H)，6.95-7.15(m，4H)，7.20-7.50(m，11H)，7.75-7.85(m，2H)；m/z：674.3。
实施例29
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羟基乙基硫烷基]-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
往在MeOH(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例27；0.012g，0.024mmol)的溶液加入硼氢化钠(0.006g，0.159mmol)。10分钟后加入0.1M乙酸铵缓冲液(aq，1ml)，并在减压下除去溶剂。用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.010g；80％)。NMR(CD3COOD，400MHz)δ3.10-3.30(m，2H)，4.15(dd，1H)，4.20(s，2H)，4.70(s，2H)，4.95(dd，1H)，5.20(dt，1H)，6.90-7.10(m，5H)，7.20-7.35(m，5H)，7.40-7.45(m，2H)；m/z：511.3(M-1)-。
实施例30
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羟基乙基硫烷基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
往在MeOH(3ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-{4-[N-(α-(R)-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例28；0.019g，0.028mmol)的溶液加入硼氢化钠(0.005g，0.132mmol)。10分钟后加入0.1M乙酸铵缓冲液(aq，1ml)，并在减压下除去溶剂。用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.015g；79％)。NMR(CD3COOD，400MHz)3.05-3.30(m，2H)，3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.15(dd，1H)，4.65-4.75(m，3H)，4.90(dd，1H)，5.15-5.25(m，1H)，5.95(s，1H)，6.90-7.10(m，5H)，7.20-7.50(m，12H)；m/z 674.16(M-H)-。
实施例31
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将在DCM(4ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法17；0.100g，0.213mmol)，N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法6；0.150g，0.428mmol)和N-甲基吗啉(0.070ml，0.635mmol)的溶液在室温下搅拌10分钟，然后加入TBTU(0.140g，0.436mmol)。19小时后在减压下除去溶剂，并用快速色谱法纯化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(2∶1)作为洗脱剂，得到一种无色油(0.149g；87％)。NMR(400MHz)0.90(s，9H)，1.45(s，9H)，2.05-2.30(m，2H)，2.95-3.15(m，2H)，3.20-3.25(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.65(dd，1H)，4.40-4.60(m，3H)，4.60(d，1H)，5.50(dd，1H)，6.50(dd，1H)，6.85-7.00(m，6H)，7.15-7.40(m，11H)，7.90(dd，1H)；m/z：802.8。
实施例32
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
往在DCM(3ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(叔丁氧基羰基)-2-(叔丁氧基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例31；0.149g，0.186mmol)的溶液加入TFA(1.5ml)。20小时后，在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。冻干后得到标题化合物，为一种白色固体(0.098g；77％)。NMR(400MHz)2.00-2.25(m，2H)，2.85-3.10(m，2H)，3.10-3.20(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，3.75-3.85(m，1H)，4.15-4.45(m，3H)，4.55(d，1H)，5.70(d，1H)，6.70-7.00(m，6H)，7.10-7.35(m，11H)，7.45-7.55(m，1H)，8.45-8.55(m，1H)；m/z：690.5。
实施例33
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯基亚磺酰基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基)苯基}氮杂环丁烷-2-酮
实施例34
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
往在DCM(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例32；0.070g，0.102mmol)的搅拌的悬浮液加入间氯过氧苯甲酸(0.035g，70-75％)。20小时后，在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-40％MeCN作为洗脱剂。冻干后，得到1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯基亚磺酰基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(0.022g；30％)NMR(CD3COOD，400MHz)2.15-2.45(m，2H)，3.10-3.35(m，3H)，3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.65-4.75(m，3H)，4.80-4.90(m，1H)，5.90(s，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.25-7.50(m，11H)，7.70-7.80(m，2H)；m/z：706.2；和1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯基磺酰基)乙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(0.043g；59％)NMR(CD3COOD，400MHz)2.25-2.40(m，2H)，3.25(dt，1H)，3.35-3.55(m，2H)，3.85(dd，1H)，4.05(dd，1H)，4.65-4.75(m，3H)，4.85(d，1H)，5.95(s，1H)，6.95-7.05(m，4H)，7.20-7.50(m，11H)，7.95-8.05(m，2H)；m/z：722.1，为一种白色固体。
实施例35
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-α-(羧基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2，49mg，0.105mmol)溶于在2ml DCM中的N-甲基吗啉(35μl，0.318mmol)的溶液。加入(S)-苯基甘氨酸甲酯盐酸盐(25mg，0.124mmol)和TBTU(40mg，0.125mmol)，并将混合物于室温下搅拌过夜。用4ml DCM稀释溶液，并用1％NaHCO3，0.1M KHSO4和盐水洗涤。干燥有机相，并蒸发得到酯。M/z：615。加入THF(2ml)，水(0.5ml)和LiOH(大约10mg，0.418mmol)，并将混合物搅拌过夜。除去溶剂，并用制备HPLC法在C8-柱上纯化剩余物。梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为流动相。冻干得到一种白色固体。质量：40mg(63％)。M/z：601。NMR(400MHz，CD3OD)：1.75-2.06(m，4H)，3.06-3.13(m，1H)，4.47-4.67(m，3H)，4.79-4.82(m，1H)，5.24(d，1H)，6.90-7.06(m，6H)，7.12-7.40(m，11H)。
实施例36
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(N-{(R)-α-[N-((S)-1-羧基丙基)氨基甲酰基]4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；49mg，0.105mmol)溶于在2mlDCM中的N-甲基吗啉(40μl，0.318mmol)的溶液。加入(2S)-2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}丁酸叔丁酯盐酸盐(方法14，43mg，0.125mmol)和TBTU(40mg，0.125mmol)。将混合物在室温下搅拌过夜。再加入10mg(0.029mmol)二肽，2小时后用4ml DCM稀释溶液，并用1％ NaHCO3，0.1M KHSO4和盐水洗涤。干燥有机相，并蒸发得到酯。M/z：758。加入甲酸(1.5ml)，并将混合物搅拌过夜。再加入1ml甲酸。3小时后除去甲酸，并一起加入MeOH(2ml)和Et3N(40μl，0.288mmol)，并将混合物搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并用制备色谱法纯化，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20％-80％ MeCN作为洗脱剂。冻干得到42mg(57％)。NMR(400MHz，DMSO-d6)：0.65-0.72(m，3H)，1.53-1.67(m，1H)，1.74-2.04(m，5H)，3.06-3.14(m，1H)，4.18-4.23(m，1H)，4.50-4.66(m，3H)，4.77-4.82(m，1H)，5.46(d，1H)，6.72(t，2H)，6.93-7.06(m，6H)，7.18-7.36(m，8H)；m/z：702。
实施例37
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2，20mg，0.043mmol)溶于在2mlDCM中的N-甲基吗啉(10μl，0.091mmol)的溶液。加入2-氨基乙醇(4μl，0.066mmol)和TBTU(16mg，0.050mmol)，并将混合物搅拌3小时。再加入2-氨基乙醇(3μl)。将混合物搅拌2.5天，然后浓缩并用制备色谱法纯化，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20％-50％MeCN作为洗脱剂。冻干得到10mg(45％)。NMR(400MHz，CD3OD)：1.75-2.06(m，4H)，3.05-3.12(m，1H)，3.38(t，2H)，3.61(t，2H)，4.51(d，2H)，4.57-4.66(m，1H)，4.77-4.83(m，1H)，6.93-7.07(m，6H)，7.22-7.37(m，6H)；m/z：511。
实施例38
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2，20mg，0.043mmol)溶于在2mlDCM中的N-甲基吗啉(10μl，0.091mmol)的溶液。加入2-甲氧基乙基胺(5μl，0.058mmol)和TBTU(16mg，0.050mmol)，并将混合物在室温下搅拌3小时。将混合物浓缩，并用制备色谱法纯化，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20％-50％MeCN作为洗脱剂。冻干得到5mg(22％)。NMR(400MHz，CD3OD)：1.75-2.05(m，4H)，3.05-3.15(m，1H)，3.29(s，3H)，3.40-3.44(m，4H)，4.5(d，2H)，4.57-4.66(m，1H)，4.78-4.82(m，1H)，6.92-7.06(m，6H)，7.22-7.37(m，6H)；m/z：525。
实施例39
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将TBTU(26mg，0.081mmol)加到在MeCN(1ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；29mg，0.062mmol)，牛磺酸(24mg，0.19mmol)和三乙基胺(25mg，0.25mmol)的混合物。1小时后加入DMF(1ml)，并在真空和50℃下除去MeCN。4天后，在室温下用制备HPLC法纯化混合物，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(2mg，6％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.40-7.20(m，6H)，7.05-6.95(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.55(m，1H)，4.5(s，2H)，3.75(t，2H)，3.1(m，1H)，2.95(t，2H)，2.0-1.8(m，4H)。
实施例40
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
在MeCN(1ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，L-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(40mg，0.22mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(35mg，0.11mmol)(以此顺序)。4小时后用甲苯稀释混合物，并用盐酸(2M)和碳酸氢钠溶液洗涤该溶液。在真空下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(20mg，52％)。NMR(CD3OD，500MHz)7.40-6.90(m)，4.8(m)，4.7-4.3(m)，3.95(q)，3.2(q)，3.1(m)，2-1.8(m)，1.5-1.3(m)；m/z 595.60(M+H)+和593.53(M-H)-。
实施例41
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(羧基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将在甲酸(1ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例40；20mg，0.034mmol)的溶液在室温下保持过夜。在真空下除去甲酸，并将剩余物溶于甲醇(4ml)。加入氨水(25％，0.2ml)，并在1小时后于室温下用制备HPLC法纯化混合物，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(5mg，28％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4，8(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.5(s，2H)，4.3(q，1H)，3.1(m，1H)，2-1.7(m，4H)，1.4(dd，3H)；m/z 539.51(M+H)+和537.50(M-H)-。
实施例42
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-[4-(N((R)-α-[N-(2-磺基乙基)氨基甲酰基]-4-羟基苄基}氨基甲酰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
在DMF(1.5ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；28mg，0.06mmol)，2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}乙磺酸(30mg，0.11mmol)，三乙基胺(24mg，0.24mmol)和TBTU(29mg，0.09mmol)。搅拌过夜后，用制备HPLC法纯化反应混合物，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(18mg，42％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.1(m)，7.1-6.9(m)，5.4(m)，4.8(m)，4.7-4.5(m)，3.65-3.55(m)，3.15-3.05(m)，3-2.8(m)，2-1.7(m)；m/z724.46(M+H)+和722.54(M-H)-。
实施例43
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基)乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
在DMF(1.5ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，L-丙氨酰基-L-丙氨酸叔丁酯(25mg，0.12mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(31mg，0.10mmol)(以此顺序)。16小时后用甲苯稀释混合物，并用水，盐酸(2M)，水和碳酸氢钠溶液和水洗涤。加入IPA，并在真空下除去溶剂得到标题化合物。M/z666.57(M+H)+和664.68(M-H)-。
实施例44
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(羧基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((S)-1-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基}乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁烷-2-酮(实施例43；54mg，0.081mmol)溶于甲酸(2ml)。16小时后，在真空下除去甲酸，并将剩余物溶于甲醇(4ml)和氨水(25％，0.2ml)。6小时后用制备HPLC法纯化混合物，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(15mg，30％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.5(m，1H)，4.5(s，2H)，4.45(q，1H)，4.3-4.2(m，1H)，3.2(q，1H)，3.1-3.0(m，1H)，2-1.8(m，4H)，1.4-1.2(dd，6H)；m/z610.57(M+H)+和608.53(M-H)-。
实施例45
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
在DMF(1.5ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，甘氨酰基甘氨酸甲酯(19mg，0.13mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(31mg，0.10mmol)(以此顺序)。16小时后，用甲苯稀释混合物，并用水，盐酸(2M)，水和碳酸氢钠溶液和水洗涤。加入IPA，并在真空下除去溶剂得到标题化合物。M/z 596.50(M+H)+和594.45(M-H)-。
实施例46
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[N-(羧基甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将在THF(4ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[N-(甲氧基羰基甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例45；44mg，0.074mmol)的溶液加到在水(2ml)中的氢氧化锂(10mg，0.43mmol)的搅拌的溶液。16小时后用盐酸小心地中和混合物。用制备HPLC法纯化，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(17mg，40％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.6(s，2H)，3.95(s，2H)，3.8(s，2H)，3.1-3.05(m，1H)，2-1.8(m，4H)。
实施例47
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1，3-双-(乙氧基羰基)丙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
在DMF(1.5ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，L-谷氨酸二乙酯(19mg，0.093mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(31mg，0.10mmol)(以此顺序)。16小时后，用甲苯稀释混合物，并用水，盐酸(2M)，水和碳酸氢钠溶液和水洗涤。加入IPA，并在真空下除去溶剂得到标题化合物。M/z 653.56(M+H)+和651.60(M-H)-。
实施例48
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1，3-双-(羧基)丙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
往在乙醇(4ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1，3-双-(乙氧基羰基)丙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例47；30mg，0.046mmol)的溶液加入3.75M氢氧化钠溶液(0.05ml，0.19mmol)。16小时后，再加入3.75M氢氧化钠溶液(0.05ml，0.19mmol)。在真空下除去乙醇，并加入THF(2.5ml)和水(1.5ml)。24小时后，用制备HPLC法纯化反应混合物梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(11mg，40％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.5-6.9(m)，5-4.8(m)，4.75-4.6(m)，4.5(s)，4.45(m)，4.4-4-3(br s)，3.1-3.05(m)，2.3-2.1(m)，2-1.8(m)；m/z 597.52(M+H)+和595.49(M-H)-。
实施例49
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
在DMF(1.50ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，N6-(叔丁氧基羰基)-1-赖氨酸叔丁酯(39mg，0.13mmol)，三乙基胺(0.036ml，0.26mmol)和TBTU(31mg，0.096mmol)。将混合物搅拌16小时，然后用水和甲苯稀释。用盐酸，水，碳酸氢钠溶液洗涤有机相，然后用水洗涤。将IPA加到有机相，并在真空下除去溶剂得到标题化合物(39mg，81％)。M/z 752.68(M+H)+和750.79(M-H)-。
实施例50
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(羧基)-5-(氨基)戊基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(S)-1-(叔丁氧基羰基)-5-(叔丁氧基羰基氨基)戊基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例49；39mg，0.052mmol)在甲酸(2ml)中保持64小时。在真空下除去酸，并将剩余物溶于甲醇(4ml)和氨水(25％，0.4ml)。16小时后在真空下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(7mg，23％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.05-6.95(m，6H)，4.8(m，1H)，4.65-4.6(m，1H)，4.5(s，2H)，4.35-4-3(m，1H)，3.1-3.05(m，1H)，2.9-2.8(m，2H)，2-1.6(m，6H)，1.5-1.2(m，4H)。
实施例51
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[2-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
在DMF(1ml)中混合1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；47mg，0.101mmol)，β-丙氨酸叔丁酯(48mg，0.33mmol)，三乙基胺(0.07ml，0.5mmol)和TBTU(42mg，0.13mmol)的混合物，并放置过夜。用二***稀释混合物，用硫酸氢钠溶液和碳酸钠溶液洗涤。将有机相干燥(硫酸镁)，并在真空下除去溶剂得到标题化合物(38mg，64％)。M/z595.54(M+H)+和593.61(M-H)-。
实施例52
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{(N-[2-(羧基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[2-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例51；38mg，0.064mmol)溶于甲酸(2ml)。16小时后在真空下借助MeCN除去酸。完全除去溶剂后，将剩余物溶于甲醇(5ml)和氨水(25％，1ml)。2小时内完成水解，并用HPLC法纯化，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(20mg，59％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.5(s，2H)，3.5(t，2H)，3.1-3.05(m，1H)，2.4(t，2H)，2-1.8(m，4H)；m/z 539.42(M+H)+和537.50(M-H)-。
实施例53
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法2；30mg，0.064mmol)，D-丙氨酸叔丁酯盐酸盐(50mg，0.28mmol)，三乙基胺(0.05ml，0.36mmol)和TBTU(31mg，0.096mmol)在DMF(1ml)中搅拌3小时。用甲苯稀释混合物，并用水，盐酸，水，碳酸钠钠溶液和水洗涤。将IPA加到有机相，并在真空下除去溶剂得到30mg(79％)标题化合物。M/z595.48(M+H)+和593.56(M-H)-。
实施例54
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(R)-1-(羧基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(R)-1-(叔丁氧基羰基)乙基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁烷-2-酮(实施例54；30mg，0.05mmol)溶于甲酸(2ml)。16小时后在真空下除去酸，并将剩余物溶于甲醇(3ml)和氨水(25％，0.2ml)。此过程之后进行HPLC，完成之后用HPLC法纯化混合物，梯度使用MeCN/乙酸铵缓冲液得到标题化合物(17mg，63％)。NMR(CD3OD，400MHz)7.4-7.2(m，6H)，7.1-6.9(m，6H)，4.8(m，1H)，4.7-4.6(m，1H)，4.5(s，2H)，4.3-4.2(s，1H)，3.1-3.05(m，1H)，2.2-1.8(m，4H)，1.5-1.4(m，3H)。
原料的制备
以上实施例的原料可商购得到，或者容易地通过标准方法由已知的原料制备。例如，以下反应是例示，而不是限制用于以上反应的某些原料。
方法1
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-叔丁氧基羰基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(J.Med Chem.1998，41，973-980；50mg，0.122mmol)，溴乙酸叔丁酯(24μl，0.165mmol)，碳酸钠(80mg，0.76mmol)和催化量的碳酸铯加到MeCN(3ml)，并将混合物在50℃下搅拌1.5小时。滤出固体，并减压蒸发溶剂。用柱色谱法纯化剩余物，使用DCM/EtOAc(100/7)作为洗脱剂得到35mg，(55％)标题化合物。NMR(300MHz)：1.45(s，9H)，1.8-2.1(m，4H)，2.25-2.3(m，1H)，3.05-3.15(m，1H)，4.5(s，2H)，4.55-4.6(m，1H)，4.75(bs，1H)，6.9-7.3(m，12H)；m/z 524.3。
方法2
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-羧基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-叔丁氧基羰基甲氧基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法1；50mg，0.096mmol)加到甲酸(3ml)，并将混合物在室温下搅拌1.5小时。减压蒸发溶剂，并将甲醇(3ml)和三乙基胺(150μl)加到剩余物。将混合物在室温下搅拌2小时，并减压蒸发溶剂。用制备HPLC法纯化剩余物，使用MeCN/乙酸铵缓冲液(35∶65)作为洗脱剂。将收集的馏分冻干得到32mg(56％)标题化合物。NMR(300MHz，CD3OD)：1.8-1.95(m，4H)，3.1(bs，1H)，4.4(s，2H)，4.55-4.65(m，1H)，4.8(bs，1H)，6.9-7.35(m，12H)；m/z 466.1(m-H)-。
方法3
N-((2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙酰基)甘氨酸叔丁酯
将(2R)-{[(苄氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(Z-(R)-Phg-OH)(10g，35.0mmol)和甘氨叔丁酸盐酸盐(6.3g，37.4mmol)溶于含2，6-二甲基吡啶(8.2ml，70.4mmol)的DCM(200ml)。0℃下搅拌5分钟后加入TBTU(12.4g，38.6mmol)，并继续在0℃下搅拌1小时30分钟，在室温下搅拌3小时4 5分钟。用水(2×100ml)洗涤反应混合物，干燥(硫酸镁)并用快速色谱法纯化(DCM∶EtOAc 7∶1→5∶1)得到标题化合物(13g，94％)。NMR(500MHz)：1.45(s，9H)，3.84(d，1H)，4.00(dd，1H)，5.10(m，2H)，5.28(br s，1H)，6.13(br s，1H)，6.23(br s，1H)，7.30-7.44(m，10H)。
方法4
N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]甘氨酸叔丁酯
将N-((2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙酰基)甘氨酸叔丁酯(方法3；12.8g，32.2mmol)溶于EtOH(99％，200ml)和甲苯(50ml)。加入Pd/C(10％，0.65g)，并在大气压和室温下下氢化5小时30分钟。用硅藻土过滤反应混合物，并蒸发溶剂得到标题化合物(8.4g，99％)。NMR(600MHz)：1.45(s，9H)，3.93(m，2H)，4.54(s，1H)，7.31-7.42(m，5H)，7.51(br s，1H)。
方法5
N-((2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙酰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯
将(2R)-{[(苄氧基)羰基]氨基}(苯基)乙酸(Z-(R)-Phg-OH)(2.0g，7.0mmol)和O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(2.0g，7.9mmol)和2.6-二甲基吡啶溶于DCM(30ml)。在0℃下搅拌5分钟后，加入TBTU(2.5g，7.8mmol)，并继续在0℃下搅拌30分钟，在室温下搅拌4小时。用水(2×100ml)稀释反应混合物，干燥，并用快速色谱法(DCM)纯化得到标题化合物(3.3g，97％)。NMR(300MHz，CD3OD)：1.05(s，9H)，1.45(s，9H)，3.4-3.8(m，2H)，4.5(bs，1H)，4.85(s，2H)，5.1(s，2H)，5.4(s，1H)，7.25-7.5(m，10H)。
方法6
N-[(2R)-2-氨基-2-苯基乙酰基]-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯
将N-((2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-苯基乙酰基)-O-(叔丁基)-L-丝氨酸叔丁酯(方法5；3.3g，6.8mmol)溶于EtOH(95％，30ml)，并加入计算量的Pd/C(5％)(50％，在水中)，并在大气压和室温下氢化3小时。用硅藻土过滤反应混合物，并蒸发溶剂得到标题化合物(2.35g，98％)。NMR(500MHz，CD3OD)：1.1(s，9H)，1.45(s，9H)，3.45-3.8(m，2H)，4.5(t，1H)，4.55(s，1H)，4.85(s，2H)，7.3-7.5(m，5H)。
方法7
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将在MeCN(10ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(根据Bioorg.Med.Chem.Lett1996，6，1271-1274制备；1.00g，2.53mmol)，溴乙酸叔丁酯(0.42ml，2.79mmol)和碳酸铯(1.00g，3.07mmol)的混合物于40℃下搅拌90分钟。将悬浮液过滤，并用MeCN(5ml)和EtOAc(5ml)洗涤固体材料。浓缩滤液，用快速色谱法纯化剩余物，使用己烷和EtOAc的混合物(7∶2)作为洗脱剂。得到标题化合物，为一种无色油(1.045g；81％)。NMR(600MHz)1.45(s，9H)，2.25-2.45(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，4.00-4-10(m，1H)，4.10-4.20(m，1H)，4.50(s，2H)，4.80(d，1H)，6.75-7.00(m，8H)，7.20-7.30(m，4H)；m/z：501.2。
方法8
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将在甲酸(4ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法7；1.045g，2.051mmol)的溶液在室温下搅拌22小时。在减压下除去溶剂，并将剩余物溶于DCM(10ml)。连续用饱和碳酸氢钠溶液(aq；5ml)，水(5ml)和盐水(5ml)洗涤有机层，干燥并浓缩得到标题化合物，为一种白色固体(0.941g；约定量产率)。NMR(400MHz)2.25-2.45(m，2H)，3.20-3.30(m，1H)，4.00-4.20(m，2H)，4.65(s，2H)，4.80(d，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.85-7.00(m，6H)，7.20-7.30(m，4H)；m/z：454.0。
方法9
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法15；220mg)在甲酸(2ml)中在室温下搅拌20小时。然后蒸发甲酸。加入甲苯，并蒸发两次得到标题化合物(180mg)。NMR 400MHz，CD3OD)：2.86-3.00(m，4H)，4.03(d，1H)，4.66(s，2H)，4.87(d，1H)，6.93-7.35(m，14H)。
方法10
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将在MeCN(0.5ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲基硫烷基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(根据WO 96/16037合成；0.100g，0.245mmol)，碳酸铯(0.040g，0.123mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.019ml，0.129mmol)的溶液于室温下搅拌10分钟，然后再加入碳酸铯(0.040g，0.123mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.019ml，0.129mmol)。7小时后，将水(5ml)和AcOH(0.05ml)加到反应混合物，并在减压下除去有机溶剂。用DCM(2×5ml)萃取水层两次，并用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。用快速色谱法纯化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(3∶1)作为洗脱剂，得到一种无色油(0.066g)。M/z：522.1。将此油溶于甲酸(3ml)，并将溶液在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂，并用制备HPLC法纯化剩余物，梯度使用在0.1M乙酸铵缓冲液中的20-50％MeCN作为洗脱剂。得到标题化合物，为一种白色固体(0.025g；22％)。NMR(CD3COOD，400MHz)4.20(d，1H)，4.25(s，2H)，4.70(s，2H)，5.00(d，1H)，6.90-7.10(m，2H)，7.00-7.40(m，9H)，8.00-8.10(m，2H)；m/z：465.9。
方法11
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将在MeCN(6ml)中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(噻吩-3-基羰基甲基硫烷基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(根据WO 96/16037合成；0.100g，0.253mmol)，碳酸铯(0.043g，0.132mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.019ml，0.126mmol)在室温下搅拌10分钟，然后再加入碳酸铯(0.040g，0.123mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.019ml，0.126mmol)。7小时后，加入水(7ml)和AcOH(0.05ml)，并在减压下除去溶剂。用DCM(2×3ml)萃取水层两次，并用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。用快速色谱法纯化剩余物，使用庚烷∶EtOAc(3∶1)作为洗脱剂，得到0.103g一种无色油(m/z：510.1)。将此油溶于甲酸(3ml)，并将溶液在室温下搅拌18小时。在减压下除去溶剂和将剩余物溶于DCM。用水将溶液洗涤两次，并用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并浓缩。这得到一种无色油，将其不经进一步纯化而使用(0.079g)。M/z：453.9。
方法12
1-(4-氟苯基)-3-(2-氯乙基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
将在MeOH(60ml)中的1-(4-氟苯基)-3-(2-氯乙基)-4-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(根据Bioorg.Med.Chem.Lett 1996，6，1271-1274；2.00g，4.88mmol)，Pd(OH)2/C(0.500g，20％)和环己烯(6ml)的搅拌的混合物加热至70℃。2小时后，将反应混合物冷却至室温，并用硅藻土过滤。在减压下除去溶剂得到标题化合物(1.57g；约定量产率)。不要进一步纯化。NMR(CD3OD，400MHz)2.20-2.40(m，2H)，3.20-3.40(m，1H)，3.70(t，2H)，4.85(d，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.90-7.00(m，2H)，7.15-7.30(m，4H)；m/z：320.0。
方法13
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮
室温下往在MeCN(10ml)中的1-(4-氟苯基)-3-(2-氯乙基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法12；0.750g，2.35mmol)的搅拌的溶液加入4-氟苯硫酚(0.500ml，4.60mmol)和三乙基胺(0.500ml，3.59mmol)。20小时后仍留有原料(大约20％，LC/MS)，再加入4-氟苯硫酚(0.250ml，2.30mmol)和三乙基胺(0.170ml，1.22mmol)。24小时后，在减压下除去溶剂，并用水(20ml)和EtOAc(20ml)分配剩余物。用盐水(5ml)洗涤有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。将剩余物在庚烷中回流30分钟，然后滤出标题化合物，为一种灰色固体(0.946g；98％)。NMR(CD3OD，400MHz)2.00-2.20(m，2H)，3.05(t，2H)，3.25(dt，1H)，4.75(d，1H)，6.75-6.80(m，2H)，6.90-7.05(m，4H)，7.15-7.40(m，6H)；m/z：412.0。
方法14
(2S)-2-{[(2R)-2-氨基-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}丁酸叔丁酯盐酸盐
将(2S)-2-{[(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}丁酸叔丁酯(方法18，47g，106.2mmol)溶于400ml 95.5％乙醇。加入Pd/C(5％，3.0g)，并在H2(g)气氛下，在1巴压力下，在室温下氢化混合物。氢化终止于20小时后，用SiO2滤出催化剂，并用乙醇洗涤。浓缩滤液，并将剩余物(约35g)溶于300ml MeCN。加入吡啶盐酸盐(14g)，并使混合物结晶2.5天。滤出形成的盐，并用2×50mlMeCN洗涤。在40℃下真空干燥固体得到29.6g(81％)白色结晶产物。NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.64(t，3H)，1.39(s，9H)，1.40-1.70(m，2H)，3.98-4.04(m，1H)，4.90(br s，1H)，6.78(d，2H)，7.32(d，2H)，8.63(br s，3H)，8.79(d，1H)，9.83(br s，1H)。
方法15
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将在MeCN中的3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(苯基乙基硫烷基)-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(根据WO 96/16037合成；0.5g，1，33mmol)，溴乙酸叔丁酯(0.31g，1.58mmol)，碳酸钠(0.56g，5.28mmol)和碳酸铯(0.12g，0.36mmol)的混合物于50℃下搅拌过夜。过滤反应混合物，并在减压下除去溶剂。用色谱法(EtOAc∶异己烷，1∶6)纯化剩余物得到标题化合物220mg(33％)。M/z 490.1。
方法16
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将在MeCN(15ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-(4-羟基苯基)氮杂环丁烷-2-酮(方法13；0.800g，1.944mmol)，溴乙酸叔丁酯(0.32ml，2.17mmol)和碳酸铯(0.700g，2.15mmol)的悬浮液在室温下搅拌2小时。在减压下除去溶剂，并用水(20ml)和DCM(20ml)分配剩余物。用DCM(10ml)萃取水层一次，并用盐水洗涤合并的有机层，用硫酸镁干燥并浓缩。用快速色谱法纯化剩余物，用庚烷∶EtOAc(4∶1)作为洗脱剂。得到标题化合物，为一种无色油(0.884g；87％)。NMR(400MHz)1.45(s，9H)，2.00-2.30(m，2H)，2.90-3.10(m，2H)，3.15-3.25(m，1H)，4.50(s，2H)，4.60(d，1H)，6.85-7.00(m，6H)，7.15-7.35(m，6H)；m/z：526.2。
方法17
1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-[4-(羧基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮
将在甲酸(5ml)中的1-(4-氟苯基)-3-[2-(4-氟苯硫基)乙基]-4-[4-(叔丁氧基羰基甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-2-酮(方法16；0.880g，1.67mmol)的溶液在室温下搅拌19小时。在减压下除去溶剂，并将剩余物溶于DCM(25ml)。用水(1×10ml和1×5ml)洗涤有机层两次，并用盐水(5ml)洗涤两次，用硫酸镁干燥并浓缩。这得到标题化合物，为一种无色油(0.800g；约定量产率)。NMR(CD3COOD，400MHz)2.10-2.30(m，2H)，3.10(dt，2H)，3.30-3.40(m，1H)，4.75(s，2H)，4.80(d，1H)，6.95-7.05(m，6H)，7.25-7.40(m，6H)；m/z：470.2。
方法18
(2S)-2-{[(2R)-2-{[(苄氧基)羰基]氨基}-2-(4-羟基苯基)乙酰基]氨基}丁酸叔丁酯
将(R)-N-苄氧基羰基-4-羟基苯基甘氨酸(J.Chem.Soc.PerkinTrans.1，EN，7，1991，1629-1635；24.9g，82.6mmol)，(S)-2-氨基丁酸叔丁酯盐酸盐(18.6g，95.0mmol)和N-甲基吗啉(23.0g，227.4mmol)溶于220ml DMF。在10分钟内分部分加入TBTU(33.7g，105.0mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。从溶液中蒸发大约100ml溶剂。将水(250ml)加到所得的溶液，导致产生沉淀。使混合物过夜，然后滤出固体，并用30％甲醇(200ml)和己烷(100ml)洗涤。将固体分散在100ml叔丁基甲基醚中并搅拌1小时。滤出固体，用叔丁基甲基醚(100ml)洗涤，并在40℃下进行真空干燥得到34.7g(95％)。NMR(300MHz，DMSO-d6)：0.71(t，3H)，1.37(s，9H)，1.40-1.70(m，2H)，3.91-4.01(m，1H)，5.02(d，2H)，5.23(d，1H)，6.67(d，2H)，7.22(d，2H)，7.27-7.36(m，5H)，7.67-7.74(m，1H)，8.32(d，1H)，9.37(br s，1H)。

Claims (36)

1.式(I)化合物：
Figure A2007101050880002C1
其中：
环A选自苯基或噻吩基；
X选自-CR2R3，-O-，-NRx-和-S(O)a-；其中Rx是氢或C1-6烷基，以及a是0-2；
Y选自-CR4R5，-O-，-NRz-和-S(O)a-；其中Rz是氢或C1-6烷基，以及a是0-2；其中存在至少一个-CR2R3-或-CR4R5-基团；
R1独立地选自卤素，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷基S(O)a其中a是0-2；其中R1在碳原子上独立地任选被一个或多个卤素，C1-6烷氧基和羟基取代；
b是0-3；其中R1可以相同或不同；
R2和R3独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷酰氧基；其中R2和R3可以在碳原子上独立地任选被一个或多个卤素或羟基取代；或R2和R3一起形成氧基；
R4和R5独立地选自氢，羟基，C1-6烷基，C1-6烷氧基和C1-6烷酰氧基；或R4和R5一起形成氧基；
R6独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，甲酰基，氨基甲酰基，氨基甲酰氧基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6链烯氧基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰氨基，C1-6链烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷基磺酰基氨基，C1-6烷基磺酰基-N-(C1-6烷基)氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰氧基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰氧基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，C1-6烷氧基羰基氨基，C1-6烷氧基羰基-N-(C1-6烷基)氨基，C1-6烷氧基羰基氧基，C1-6烷氧基羰基氨基，脲基，N′-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)脲基，N′，N′-(C1-6烷基)2脲基，N′-(C1-6烷基)-N-(C1-6烷基)脲基，N′，N′-(C1-6烷基)2-N-(C1-6烷基)脲基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基和苯基；其中R7在碳原子上独立地任选被一个或多个卤素，C1-6烷氧基，羟基，氨基，羧基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6链烷酰基氨基，C1-6链烷酰基-N-(C1-6烷基)氨基，苯基，苯氧基，苄酰基，苯基C1-6烷基和苯基C1-6烷氧基；
c是0-5；其中R6可以相同或不同；
R7独立地选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲基硫，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；
d是0-4；其中R7可以相同或不同；
R9是氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R9在碳原子上可以任选被一个或多个选自R23的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自R24的基团取代；
R10是氢或C1-4烷基；
R11和R12独立地选自氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；或R11和R12一起形成C2-6亚烷基；其中R11和R12或R11和R12一起在碳原子上可以独立地任选被一个或多个选自R25的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自R26的基团取代；
R13是氢，C1-4烷基，碳环基或杂环基；其中R13可以任选被一个或多个选自R27的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自一个或多个R28的基团取代；
R14是氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环，碳环C1-10烷基，杂环基，杂环基C1- 10烷基，碳环-(C1-10亚烷基)e-R29-(C1-10亚烷基)f-，杂环基-(C1-10亚烷基)g-R30-(C1-10亚烷基)h-，羧基，磺酸基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(OR31)(OR32)，-P(O)(OH)(OR31)，-P(O)(OH)(R31)或-P(O)(OR31)(R32)，其中R31和R32独立地选自C1-6烷基；其中R14在碳原子上任选被一个或多个选自R33的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自一个或多个R34的基团取代；或R14是基团式(IA)：
Figure A2007101050880004C1
其中：
Z是-N(R35)-，-N(R35)C(O)-，-O-，和-S(O)a-；其中a是0-2个R35是氢或C1-4烷基；
R15是氢或C1-4烷基；
R16和R17独立地选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1- 6烷基)2氨基，C1-6链烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳环，杂环基，硫基，亚磺酰基，脒基，膦酰基，-P(O)(OR36)(OR37)，-P(O)(OH)(OR36)，-P(O)(OH)(R36)或-P(O)(OR36)(R37)，其中R36和R37独立地选自C1-6烷基；其中R16和R17在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R38的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自一个或多个R39的基团取代；
R18选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1- 10烷基)2氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，其中a是0到2的C1-10烷基S(O)a，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，碳环，碳环C1- 10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环-(C1-10亚烷基)e-R40-(C1-10亚烷基)f-或杂环基-(C1-10亚烷基)g-R41-(C1-10亚烷基)h-，羧基，磺酸基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(OR42)(OR43)，-P(O)(OH)(OR42)，-P(O)(OH)(R42)或-P(O)(OR42)(R43)其中R42和R43独立地选自C1-6烷基；其中R18可以在碳原子上任选被一个或多个选自R44的基团取代；和假如其中杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自R45的基团取代；或R18是基团式(IB)：
Figure A2007101050880005C1
其中：
R19选自氢或C1-4烷基；
R20选自氢，卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，C1-6烷基，C2-6链烯基，C2-6炔基，C1-6烷氧基，C1-6链烷酰基，C1-6链烷酰氧基，N-(C1-6烷基)氨基，N，N-(C1-6烷基)2氨基，C1-6链烷酰基氨基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，C1-6烷基S(O)a其中a是0-2，C1-6烷氧基羰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，碳环基，杂环基，硫基，亚磺酰基，脒基，膦酰基，-P(O)(OR46)(OR47)，-P(O)(OH)(OR46)，-P(O)(OH)(R46)或-P(O)(OR46)(R47)，其中R46和R47独立地选自C1-6烷基；其中R20可以在碳原子上任选被一个或多个选自R48的基团取代；和假如其中杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以被选自R49的基团取代；
R21选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基、C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)e-R50-(C1-10亚烷基)f-，杂环基-(C1-10亚烷基)g-R51-(C1-10亚烷基)h-，羧基，硫基，亚磺酰基，膦酰基，-P(O)(OR52)(OR53)，-P(O)(OH)(OR52)，-P-(O)(OH)(R52)或-P(O)(OR53)(R53)其中R52和R53独立地选自C1-6烷基；其中R21可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R54的基团取代；和其中假如杂环基含有-NH-基团，其氮原子任选被选自R55的基团取代；
p是1-3；其中R16可以相同或不同；
q是0-1；
r是0-3；其中R17可以相同或不同；
m是0-2；其中R13可以相同或不同；
n是1-2；其中R9可以相同或不同；
z是0-3；其中R20可以相同或不同；
R23，R25，R27，R33，R38，R44，R48和R54独立地选自卤素，硝基，氰基，羟基，氨基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，羟基氨基羰基，C1-10烷基，C2-10链烯基，C2-10炔基，C1-10烷氧基，C1-10链烷酰基，C1-10链烷酰氧基，C1-10烷氧基羰基，N-(C1-10烷基)氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨基，N，N，N-(C1-10烷基)3氨基，C1-10链烷酰基氨基，N-(C1-10烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨基甲酰基，C1-10烷基S(O)a其中a是0-2，N-(C1-10烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基，N-(C1-10烷基)氨磺酰基氨基，N，N-(C1-10烷基)2氨磺酰基氨基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基，碳环基C1-10烷基，杂环基，杂环基C1-10烷基，碳环基-(C1-10亚烷基)e-R56-(C1-10亚烷基)f-，杂环基-(C1-10亚烷基)g-R57-(C1-10亚烷基)h-，羧基，硫基，亚磺酰基，脒基，膦酰基，-P(O)(OR58)(OR59)，-P(O)(OH)(OR58)，-P(O)(OH)(R58)或-P(O)(OR59)(R59)，其中R58和R59独立地选自C1-6烷基；其中R23，R25，R27，R33，R38，R44，R48和R54可以在碳原子上任选独立地被一个或多个R60的基团取代；和其中假如所述杂环基含有-NH-基团，其氮原子可以任选被选自R61的基团取代；
R24，R26，R28，R34，R39，R45，R49，R55和R61独立地选自C1-6烷基，C1-6链烷酰基，C1-6烷基磺酰基，氨磺酰基，N-(C1-6烷基)氨磺酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨磺酰基，C1-6烷氧基羰基，氨基甲酰基，N-(C1-6烷基)氨基甲酰基，N，N-(C1-6烷基)2氨基甲酰基，苄基，苯乙基，苄酰基，苯磺酰基和苯基；
R29，R30，R40，R41，R50，R51，R56和R57独立地选自-O-，-NR62-，-S(O)x-，-NR62C(O)NR63-，-NR62C(S)NNR63-，-OC(O)N＝C-，-NR62C(O)-或-C(O)NR62-；其中R62和R63独立地选自氢或C1-6烷基，和x是0-2；
R60选自卤素，羟基，氰基，氨基甲酰基，脲基，氨基，硝基，羧基，氨基甲酰基，巯基，氨磺酰基，三氟甲基，三氟甲氧基，甲基，乙基，甲氧基，乙氧基，乙烯基，烯丙基，乙炔基，甲氧羰基，甲酰基，乙酰基，甲酰氨基，乙酰基氨基，乙酰氧基，甲基氨基，二甲基氨基，N-甲基氨基甲酰基，N，N-二甲基氨基甲酰基，甲硫基，甲基亚磺酰基，甲磺酰基，N-甲基氨磺酰基和N，N-二甲基氨磺酰基；以及
e，f，g和h独立地选自0-2；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
2.按照权利要求1的式(I)化合物，其中X选自-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-O--S-，-S(O)-和-S(O)2-，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
3.按照权利要求1或2任何一项中的式(I)化合物，其中Y是-CH2-，-S-或-S(O)-，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
4.按照权利要求1-3任何一项中的式(I)化合物，其中R1是卤素，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
5.按照权利要求1-4任何一项中的式(I)化合物，其中b是0-1，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
6.按照权利要求1-5任何一项中的式(I)化合物，其中R6是卤素，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
7.按照权利要求1-6任何一项中的式(I)化合物，其中c是0-1，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
8.按照权利要求1-7任何一项中的式(I)化合物，其中d是0，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
9.按照权利要求1-8任何一项中的式(I)化合物，其中R9是氢，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
10.按照权利要求1-9任何一项中的式(I)化合物，其中R10是氢，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
11.按照权利要求1-10任何一项中的式(I)化合物，其中R11和R12独立地选自氢，C1-4烷基或碳环基；其中R11和R12可以在碳原子上任选独立地被一个或多个选自R25的基团取代；其中R25选自羟基，氨基，氨基甲酰基，C1-10烷氧基羰基，C1-10烷氧基羰基氨基，碳环基或羧基；其中R25可以在碳原子上任选被一个或多个R60；其中R60是羟基，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
12.按照权利要求1-11任何一项中的式(I)化合物，其中R13是氢；或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
13.按照权利要求1-12任何一项中的式(I)化合物，其中R14是羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基或磺酸基；其中R14可以在碳原子上任选被一个或多个选自R33的基团取代；或R14是基团式(IA)(如上所述)其中：
R15是氢；
R16和R17独立地选自氢，羧基，C1-6烷基和C1-6烷氧基羰基；
R18选自羟基，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基羰基，羧基和磺酸基；
p是1；
q是0；
r是O或1；
m是0或1；
n是1；和
R33是羟基，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
14.按照权利要求1-13任何一项中的式(I)化合物，其中m是0或1，或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
15.按照权利要求1-14任何一项中的式(I)化合物，其中n是1；或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
16.式(I)化合物(如权利要求1所定义)其中：
环A选自苯基或噻吩基；
X选自-CH2-，-CH(OH)-，-C(O)-，-O--S-，-S(O)-和-S(O)2-；
Y是-CH2-，-S-或-S(O)-；
R1是氟；
b是0-1；
R6是氟；
c是0-1；
d是0；
R9是氢；
R10是氢；
R11和R12之一是氢和另一个选自氢，甲基，羟基甲基，2-氨基甲酰基乙基，2-(乙氧基羰基)乙基，2-羧基乙基，4-(t-丁氧基羰基氨基)丁基，4-氨基丁基，异丁基，苯基，4-羟基苯基和4-羟基苄基；
R13是氢；
R14是羟基，戊基，甲氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基或磺酸基；其中R14可以在碳原子上任选被一个或多个选自R33的基团取代；或R14是基团式(IA)(定义如上)其中：
R15是氢；
R16和R17独立地选自氢，羧基，C1-6烷基和t-丁氧基羰基；
R18选自羟基，甲基，t-丁氧基，乙氧基羰基，t-丁氧基羰基，羧基和磺酸基；
p是1；
q是0；
r是O或1；
m是0或1；
n是1；和
R33是羟基；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
17.式(I)化合物(定义如权利要求1)，选自：
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-(S)-[1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[(R)-α-(羧基)苄基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-(4-{N-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲基]氨基甲酰基甲氧基}苯基)氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(2-羟基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
1-(4-氟苯基)-3-[3-(4-氟苯基)-3-羟基丙基]-4-{4-[N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲硫基)-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙硫基]-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羟基乙硫基]-4-{4-[N-(羧甲基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(噻吩-3-基)-2-羟基乙硫基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-(4-氟苯甲酰基甲硫基)-4-(4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；和
3-(R)-4-(R)-1-(苯基)-3-[2-(4-氟苯基)-2-羟基乙硫基]-4-{4-[N-((R)-α-{N-[(S)-1-(羧基)-2-(羟基)乙基]氨基甲酰基}苄基)氨基甲酰基甲氧基]苯基}氮杂环丁-2-酮；
或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
18.制备式(I)化合物或其药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物和前药的方法，它包括(其中除了另有说明以外，各基团的定义如权利要求1)：
方法1)：反应化合物式(II)：
和化合物式(III)：
Figure A2007101050880011C2
其中L是置换基团；
方法2)：反应式(IV)的酸或其活性衍生物：
Figure A2007101050880011C3
和式(V)的胺：
Figure A2007101050880012C1
方法3)：对于其中R14是式(IA)基团的化合物(I)；反应其中R14是羧基的化合物式(VI)或其活性衍生物和式(VI)的胺：
Figure A2007101050880012C2
方法4)：对于其中R14是式(IA)基团，Z是-N(R35)C(O)-和q是1的式(I)化合物；反应式(VII)的酸：
Figure A2007101050880012C3
或其活性衍生物和式(VIII)的胺：
方法5)：对于其中R14是式(IA)基团和R18是式(IB)基团的式(I)化合物，反应其中R14是式(IA)基团和R18是羧基的式(I)酸或其活性衍生物和式(IX)的胺：
Figure A2007101050880013C1
方法6)：反应化合物式(X)：
Figure A2007101050880013C2
和化合物式(XI)：
Figure A2007101050880013C3
其中L是置换基团；
方法7)：对于其中X是选自-O-，-NRx-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，反应化合物式(XII)：
Figure A2007101050880014C1
其中L是置换基团，和化合物式(XIII)：
Figure A2007101050880014C2
方法8)：对于其中X是选自-O-，-NRx-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，反应化合物式(XIV)：
Figure A2007101050880014C3
和化合物式(XV)：
Figure A2007101050880014C4
其中L是置换基团；
方法9)：对于其中Y选自-O-，-NRz-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，反应化合物式(XVI)：
Figure A2007101050880015C1
和化合物式(XVII)：
Figure A2007101050880015C2
其中L是置换基团；
方法10)：对于其中Y选自-O-，-NRz-和-S(O)a-其中a是0的式(I)化合物，反应化合物式(XVIII)：
Figure A2007101050880015C3
其中L是置换基团和化合物式(XIX)：
Figure A2007101050880016C1
方法11)：对于其中X或Y是-S(O)a-和a是1或2的式(I)化合物，氧化其中X或Y是-S(O)a-和a是0(对于式(I)化合物，其中a是1或2)或a是1(对于式(I)化合物，其中a是2)的式(I)化合物；
并且随后假如需要或必须：
i)转化式(I)化合物成为另一式(I)化合物；
ii)移去任何保护基；
iii)形成药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药；
iv)分离两个或多个对映体。
19.药物组合物，包括权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药及药学上可接受的稀释剂或载体。
20.权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药用于预防或治疗温血动物如人类疾病的方法。
21.权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药作为药物的用途。
22.权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药在温血动物如人类中产生胆甾醇吸收抑制效果的用途。
23.权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药用于治疗温血动物如人类高血脂疾病的用途。
24.权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药用于制造在温血动物如人类中产生胆甾醇吸收抑制效果的药物中的用途。
25.权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药用于制造治疗温血动物如人类高血脂疾病的药物中的用途。
26.在需要治疗的温血动物如人类中产生胆甾醇吸收抑制效果的方法，包括用有效量的权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药对所述动物给药。
27.治疗需要治疗的温血动物如人类的高血脂疾病的方法，包括用有效量的权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药对所述动物给药。
28.权利要求1-16任何一项的式(I)化合物或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或前药和HMG Co-A还原酶抑制剂或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药的结合产品。
29.按照权利要求28的结合产品，其中HMG Co-A还原酶抑制剂选自氟伐它停(fluvastatin)，洛伐它停(lovastatin)，普伐它停(pravastatin)，昔伐它停(simvastatin)，阿脱伐它停(atorvastatin)，cerivastatin，bervastatin，dalvastatin，pitvastatin，mevastatin和rosuvastatin或药学上可接受的盐，溶剂化物，所述盐的溶剂化物或其前药。
30.药物组合物，包括权利要求28或29任何一项的结合产品以及药学上可接受的稀释剂或载体。
31.权利要求28或29任何一项的结合产品在温血动物如人类中产生胆甾醇降低效果的用途。
32.权利要求28或29任何一项的结合产品用于治疗温血动物如人类高血脂疾病的用途。
33.权利要求28或29任何一项的结合产品在制造用于产生胆甾醇降低效果的药物中的用途。
34.权利要求28或29任何一项的结合产品在制造用于治疗高血脂疾病的药物中的用途。
35.在需要治疗的温血动物如人类中产生胆甾醇吸收抑制效果的方法，包括用有效量的权利要求28或29任何一项的结合产品对所述动物给药。
36.治疗需要治疗的温血动物如人类高血脂疾病的方法，包括用有效量的权利要求28或29任何一项的结合产品对所述动物给药。
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