JP2006151971A - インスリン様成長因子−1分泌促進剤 - Google Patents
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Abstract
【解決手段】カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される1種又は2種以上の化合物を含有することを特徴とするインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
【選択図】なし
Description
(1)カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される1種又は2種以上の化合物を含有することを特徴とするインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(2)化合物を0.001質量%以上0.1質量%以下含有する前記(1)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(3)皮膚の線維芽細胞の分化、増殖及び/又は間質物質産生機能を促進することを特徴とする前記(1)又は(2)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(4)間質物質が皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸から選択される1種又は2種以上であることを特徴とする前記(3)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(5)カプサイシノイドが、(6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシンから選択される少なくとも1種の化合物を含有するものであることを特徴とする前記(1)〜(4)のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(6)カプシノイドが、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト及びホモジヒドロカプシエイトから選択される少なくとも1種の化合物を含有するものであることを特徴とする前記(1)〜(4)のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(7)合成カプサイシンが、ノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミドであることを特徴とする前記(1)〜(4)のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(8)内因性カンナビノイドが、アナンダマイドであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(9)カプサイシノイドが、(6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミドを55質量%以上含有するものであることを特徴とする前記(1)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(10)カプサイシノイドが、(6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミドを98質量%以上含有するものであることを特徴とする前記(1)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(11)皮膚外用剤であることを特徴とする前記(3)〜(10)のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(12)さらにインスリン様成長因子−1分泌促進剤全体に対し、5質量%以上の非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び陽イオン性界面活性剤から選択される1種又は2種以上の化合物を含有することを特徴とする前記(11)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(13)非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される1種又は2種以上の化合物を含有することを特徴とする前記(12)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(14)両性界面活性剤が、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタインであることを特徴とする前記(12)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(15)陽イオン性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩であることを特徴とする前記(12)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
(16)液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする前記(11)〜(15)のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、および
(17)(6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミドを98質量%以上含有するカプサイシノイドを0.001質量%以上0.1質量%以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を5質量%以上18質量%以下含有することを特徴とする前記(16)に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤、
に関する。
また、本発明のIGF−1分泌促進剤は、皮膚中のIGF−1を増加させ、線維芽細胞の分化、増殖及び/又は機能を促進するので、例えば外傷や手術後の創傷治癒を早め得る。
また、IGF−1は、毛母、毛乳頭等毛根部の細胞を活性化することから、本発明のIGF−1分泌促進剤は、育毛や発毛を目的に頭皮に適用し得る。
本発明の皮膚外用剤は、カプサイシノイド等に基づく皮膚刺激がないので、安全に長期にわたり使用することができる。
カプサイシノイドは前記した化合物から選択される1種又は2種以上の混合物として用いることができる。例えばアメリカ薬局方掲載のカプサイシン〔カプサイシノイド(capsaicinoids)を90〜110%含有する。カプサイシン(C18H27NO3)の含有量は55%以上で、かつカプサイシン(C18H27NO3)とジヒドロカプサイシン(C18H29NO3)の合計含量が75%以上で、他のカプサイシノイドが15%以下である。〕や通常カプサイシンと称され、市場において流通されているカプサイシン(C18H27NO3)及びその他のカプサイシノイドの混合物等も本発明のカプサイシノイドとして用いることができる。
「合成カプサイシン」は、前記ワニリドアミド骨格を有するカプサイシノイド様の合成された化合物をいう。合成カプサイシンとしては、例えばノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミド等が挙げられる。
「内因性カンナビノイド」は、カンナビノイド受容体の内因性リガンドをいうが、同時にカプサイシン受容体の内因性リガンドにもなり得る化合物をいう。内因性カンナビノイドとしては、例えばアナンダマイド等が好ましく挙げられる。
合成カプサイシンであるノニル酸バニリルアミド及びデシル酸バニリルアミドは、例えばJ.Med.Chem.,1993年、第36巻、2595頁に記載の方法に従い製造できる。
上記配合比率のIGF−1分泌促進剤としては、例えばカプサイシン(C18H27NO3)を98質量%以上含有するカプサイシノイド等を約0.001質量%以上0.1質量%以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を約5質量%以上18質量%以下含有する製剤等が挙げられる。
パック剤は、前記化粧水や乳液等を例えば不織布等に浸透させ顔等にマスクするタイプであってもよく、また塗って乾燥させてはがすタイプのピールオフタイプやクリームタイプであってもよい。
流動パラフィン 17g
白色ワセリン 5g
セタノール 4g
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 18g
トリエタノールアミン 0.075g
カーボポール941 0.05g
カプサイシン(C18H27NO3)98質量%
以上含有するカプサイシノイド 0.01g
エデト酸ナトリウム 0.1g
パラオキシ安息香酸メチル 適量
パラオキシ安息香酸ブチル 適量
精製水 全量100g
製造方法:加熱しながら油相成分である流動パラフィン、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル及びカプサイシノイドを加えて溶解する。別に加熱しながら水相成分として精製水にカーボポール941を分散させたあと、トリエタノールアミン、エデト酸ナトリウムを加える。攪拌しながら水相に油相を加え乳化後、攪拌しながら冷却し、クリーム剤を調製した。
流動パラフィン 20g
白色ワセリン 52g
セタノール 9.9g
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 18g
カプサイシン(C18H27NO3)98質量%
以上含有するカプサイシノイド 0.01g
製造方法:加熱しながら流動パラフィン、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油及びカプサイシノイドを加え錬合し、軟膏剤を調製する。
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 9.0g
カーボポール941 0.5g
エタノール 22g
トリエタノールアミン 1.5g
カプサイシン(C18H27NO3)55質量%
以上含有するカプサイシノイド 0.025g
精製水 57.9g
製造方法:加熱しながら、精製水にポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油及びカーボポール941を加え溶解させた後、エタノールにカプサイシノイドを加えて溶解した液を加え、攪拌後トリエタノールアミンを加えて、攪拌しながら冷却し、ゲル剤を調製する。
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 12g
エタノール 22g
カプサイシン(C18H27NO3)55質量%
以上含有するカプサイシノイド 0.01g
精製水 59.9g
製造方法:エタノールにカプサイシノイドを加え溶解後、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油及び精製水を加え溶解し、液剤を調製する。
ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油 18g
グリセリン 10g
カルボキシメチルセルロースナトリウム 50g
カプサイシン(C18H27NO3)55質量%
以上含有するカプサイシノイド 0.005g
精製水 21.9g
製造方法:加熱しながら、水、ポリオキシエチレン(60)硬化ヒマシ油及びカルボキシメチルセルロースナトリウムをよく錬合し、これにグリセリンにカプサイシノイドを加え溶解した液を加え、十分錬合しながら冷却し、パップ剤を調製する。
マウス皮膚におけるIGF−1の活性化作用(図1参照)
使用動物:8週齢のC57BL/6系雄性マウスを使用し、1群3例とした。
被験クリーム剤:実施例1のクリーム剤、実施例1のカプサイシノイドを0.001質量%、0.005質量%、0.025質量%及び0.1質量%とする以外は、同様に調製したクリーム剤を使用した。基剤は実施例1からカプサイシノイドを除いたものを使用した。
試験方法:マウスの腹腔内に、ケタラール(100mg/kg)、キシラジン(10mg/kg)を投与してマウスを麻酔し、マウスの背部皮膚にシェービングクリームを塗布した後、カミソリを使用して除毛した。被験クリーム剤又は基剤は、除毛10分後、除毛した背部皮膚1cm2あたり100mgを塗布した。塗布部位のマウス皮膚の採取は、被験クリーム剤又は基剤の塗布後30分に行った。採取したマウス皮膚(各1cm2)は液体窒素で凍結させた後、1N酢酸でホモジネートして、IGF−1の測定まで−80℃で保存した。前記凍結保存したホモジネート中のIGF−1の測定は、IGF−1測定キット(ACTIVE 登録商標、 Rat IGF−1 EIA;コスモ・バイオ株式会社製)を用いてEIA法で測定し、マウス皮膚IGF−1量とした。
マウス皮膚IGF−1量(レベル)を図1に示した。カプサイシノイド0.01質量%含有するクリーム剤を塗布した皮膚のIGF−1含量をピークとして、カプサイシノイドを0.005、0.01、0.025及び0.1質量%含有するクリーム剤を塗布したマウス皮膚IGF−1量が、基剤を塗布した皮膚のそれに対し有意に上昇した。
試験前に、男性のパネラー(50才)の、目尻部のシワを写真に収めた。実施例1のクリーム剤を該パネラーの目尻部に、2回/日、5日間塗布した。5日後に試験前と同方向、同光量で目尻部のシワを写真に収めた。試験前及び実施例1のクリーム剤塗布5日後の写真を対比したところ、パネラーの目尻部のシワが目立たなくなっていた(図2)。
〔試験例3〕
マウス皮膚IGF−1に対する各種カプサイシノイド、各種カプシノイド及び合成カプサイシンの作用
使用動物:7〜10週齢のC57BL/6系雄性マウスを使用し、1群3例とした。
被験薬:被験薬として、カプサイシン(純度97%)、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノニル酸バニリルアミド及びアナンダマイドを用いた。
被験薬は、それぞれ5mg秤量し、1mLのエタノール[99.5%(V/V);和光純薬工業株式会社製]にそれぞれ溶解したのち、生理食塩水49mLで希釈して全量50mL(各被験薬の最終濃度:0.01質量%)とし、被験薬溶液とした。基剤(対照)は、1mLエタノールと49mL生理食塩水の混合溶液を用いた。
なお、カプサイシン(純度97%)及びジヒドロカプサイシンは、シグマ社製を使用した。ノルジヒドロカプサイシンは、J.Chem.Research(S)、1987年、344−345頁及びJ.Org.Chem.、1989年、第54巻、3477−3478頁に記載の方法に従い製造した。カプシエイトは、J.Org.Chem.、1989年、第54巻、3477−3478頁及びEur.J.Nutr.、2003年、第42巻、2−9頁に記載の方法に従い製造した。ジヒドロカプシエイトは、J.Chem.Research(S)、1987年、344−345頁及びEur.J.Nutr.、2003年、第42巻、2−9頁に記載の方法に従い製造した。ノルジヒドロカプシエイトは、J.Chem.Research(S)、1987年、344−345頁、J.Org.Chem.、1989年、第54巻、3477−3478頁及びEur.J.Nutr.、2003年、第42巻、2−9頁に記載の方法に従い製造した。ノニル酸バニリルアミドは和光純薬工業株式会社製を使用した。アナンダマイドは、Alexis社(Basel,Awitzerland)製を使用した。
試験方法:試験は、被験クリーム剤又は基剤を、マウスの背部皮膚1cm2あたり100mgを塗布する代わりに、各被験溶液をマウスの背部皮膚1cm2あたり0.2mL塗布する以外は、試験例1の試験方法と同様の方法でおこなった。
各被験溶液を塗布したマウス皮膚IGF−1量(レベル)を図3乃至図5に示した。カプサイシン(純度97%)、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノニル酸バニリルアミド又はアナンダマイドを0.01質量%含有する各被験溶液を塗布したマウス皮膚IGF−1量は、いずれも基剤を塗布したマウス皮膚IGF−1量よりも、有意に上昇した。
本結果は、いずれのカプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドも、皮膚IGF−1量を増加させる作用があることを立証するものである。
Claims (17)
- カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される1種又は2種以上の化合物を含有することを特徴とするインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 化合物を0.001質量%以上0.1質量%以下含有する請求項1に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 皮膚の線維芽細胞の分化、増殖及び/又は間質物質産生機能を促進することを特徴とする請求項1又は2に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 間質物質が皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸から選択される1種又は2種以上であることを特徴とする請求項3に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- カプサイシノイドが、(6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシンから選択される少なくとも1種の化合物を含有するものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- カプシノイドが、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト及びホモジヒドロカプシエイトから選択される少なくとも1種の化合物を含有するものであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 合成カプサイシンが、ノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミドであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 内因性カンナビノイドが、アナンダマイドであることを特徴とする請求項1〜4のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- カプサイシノイドが、(6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミドを55質量%以上含有するものであることを特徴とする請求項1に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- カプサイシノイドが、(6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミドを98質量%以上含有するものであることを特徴とする請求項1に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 皮膚外用剤であることを特徴とする請求項3〜10のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- さらにインスリン様成長因子−1分泌促進剤全体に対し、5質量%以上の非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び陽イオン性界面活性剤から選択される1種又は2種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項11に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される1種又は2種以上の化合物を含有することを特徴とする請求項12に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 両性界面活性剤が、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタインであることを特徴とする請求項12に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 陽イオン性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩であることを特徴とする請求項12に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- 液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする請求項11〜15のいずれかに記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
- (6E)−N−[(4−ヒドロキシ−3−メトキシフェニル)メチル]−8−メチル−6−ノネンアミドを98質量%以上含有するカプサイシノイドを0.001質量%以上0.1質量%以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を5質量%以上18質量%以下含有することを特徴とする請求項16に記載のインスリン様成長因子−1分泌促進剤。
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