JP2006151971A - Insulin-like growth factor-1 secretion promoter - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び／又は内因性カンナビノイド（以下、カプサイシノイド等と略記することもある。）を含有するインスリン様成長因子−１分泌促進剤に関する。 The present invention relates to an insulin-like growth factor-1 secretion promoter containing capsaicinoid, capsinoid, synthetic capsaicin and / or endogenous cannabinoid (hereinafter sometimes abbreviated as capsaicinoid or the like).
従来、薬効成分としてカプサイシンが配合されている皮膚外用剤が種々知られている。例えば、カプサイシンを有効成分とする、真皮から表皮への水分分泌を促進し表皮に十分な水分を保持させる津液作用による美肌作用等に有効な津液改善用皮膚外用剤（例えば、特許文献１参照）、薬効成分として少なくともトウガラシチンキ等を添加し中粘度の液状混成物とした、頭皮に適用して毛根部の活性化と頭皮の血行を促し、これにより優れた育毛或いは養毛効果を発揮させる頭皮パック（例えば、特許文献２参照）、カプサイシン等を有効成分として配合した血行促進効果に起因する養毛効果を有する養毛化粧料（例えば、特許文献３参照）又は血流促進作用を有する成分が含まれる唐辛子等の生薬を配合した皮膚の荒れや皺、毛髪の黄ばみ、枝毛、千切れ等を予防し、かつ皮膚や毛髪を本質から改善する化粧料（例えば、特許文献４参照）等が知られている。しかし、これらの皮膚外用剤に薬効成分として配合されているカプサイシンは、例えば温熱作用を発揮して発汗を促す、真皮から表皮への水分分泌を促進させる、あるいは皮膚を刺激して血行を増進させる等を目的とするものであった。 Conventionally, various skin external preparations containing capsaicin as a medicinal component are known. For example, a skin external preparation for improving tsunami that is effective for skin beautification and the like due to the tsunami action that promotes water secretion from the dermis to the skin and retains sufficient water, using capsaicin as an active ingredient (see, for example, Patent Document 1) In addition, at least chili pepper tincture as a medicinal ingredient is added to form a liquid mixture of medium viscosity, which is applied to the scalp to promote hair root activation and scalp blood circulation, thereby exhibiting excellent hair growth or hair restoration effect A hair nourishing cosmetic (for example, see Patent Document 3) having a hair-restoring effect resulting from a blood circulation promoting effect obtained by incorporating a pack (for example, see Patent Document 2), capsaicin or the like as an active ingredient, or a component having a blood flow promoting action Cosmetics (such as patents) that prevent rough skin and wrinkles, yellowing of the hair, split ends, tears, etc., and improve the skin and hair from the essence. Document 4 reference), and the like are known. However, capsaicin blended as an active ingredient in these external preparations for skin, for example, exerts a thermal effect to promote sweating, promotes water secretion from the dermis to the epidermis, or stimulates the skin to promote blood circulation And so on.
インスリン様成長因子−１（ｉｎｓｕｌｉｎ−ｌｉｋｅ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−１；以下、ＩＧＦ−１と略記することもある。）はインスリンに非常に似た構造及び作用を持つ分子量約７５００のペプチドホルモンである（例えば、非特許文献１参照）。ＩＧＦ−１は細胞の分化を促し、細胞の増殖を助ける等、積極的に細胞を健康な状態に維持し（例えば、非特許文献２，３参照）、老化の進行を阻止することが知られている（例えば、非特許文献４参照）。しかし、カプサイシノイド等がＩＧＦ−１の分泌を促進させる等の言及はなく、またカプサイシノイド等とＩＧＦ−１との関係を示唆する記載も認められない。
本発明は、皮膚刺激等の問題が解消され、例えば皮膚の厚みと弾力性の増加による皮膚のしわ、たるみの軽減及び育毛の促進等の効果を有するＩＧＦ−１分泌促進剤を提供することを目的とする。 The present invention provides an IGF-1 secretion promoter that solves problems such as skin irritation and has effects such as reduction of skin wrinkles, sagging due to increased skin thickness and elasticity, and promotion of hair growth. Objective.
本発明者らは、上記課題に対して鋭意・検討を行った結果、カプサイシノイド等を約０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する皮膚外用剤を塗布したマウス皮膚において、該皮膚中のインスリン様成長因子−１が顕著に増加することを知見した。本発明者らは、さらに研究を進め、本発明を完成させるに至った。 As a result of diligent investigations on the above problems, the present inventors have found that in a mouse skin to which a skin external preparation containing capsaicinoid or the like containing about 0.001% by mass to 0.1% by mass is applied, Of insulin-like growth factor-1 was found to be significantly increased. The inventors have further studied and completed the present invention.
すなわち、本発明は、
（１）カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とするインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（２）化合物を０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（３）皮膚の線維芽細胞の分化、増殖及び／又は間質物質産生機能を促進することを特徴とする前記（１）又は（２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（４）間質物質が皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸から選択される１種又は２種以上であることを特徴とする前記（３）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（５）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン及びホモジヒドロカプサイシンから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（６）カプシノイドが、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト及びホモジヒドロカプシエイトから選択される少なくとも１種の化合物を含有するものであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（７）合成カプサイシンが、ノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミドであることを特徴とする前記（１）〜（４）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（８）内因性カンナビノイドが、アナンダマイドであることを特徴とする請求項１〜４のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（９）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを５５質量％以上含有するものであることを特徴とする前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１０）カプサイシノイドが、（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するものであることを特徴とする前記（１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１１）皮膚外用剤であることを特徴とする前記（３）〜（１０）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１２）さらにインスリン様成長因子−１分泌促進剤全体に対し、５質量％以上の非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤及び陽イオン性界面活性剤から選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする前記（１１）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１３）非イオン性界面活性剤が、ポリオキシエチレンヒマシ油、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル及びポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステルから選択される１種又は２種以上の化合物を含有することを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１４）両性界面活性剤が、アルキルジメチルアミノ酢酸ベタインであることを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１５）陽イオン性界面活性剤が、アルキルアンモニウム塩であることを特徴とする前記（１２）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
（１６）液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤、パップ剤又はパック剤の剤型であることを特徴とする前記（１１）〜（１５）のいずれかに記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、および
（１７）（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミドを９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００１質量％以上０．１質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を５質量％以上１８質量％以下含有することを特徴とする前記（１６）に記載のインスリン様成長因子−１分泌促進剤、
に関する。
That is, the present invention
(1) an insulin-like growth factor-1 secretion promoter characterized by containing one or more compounds selected from capsaicinoids, capsinoids, synthetic capsaicins and endogenous cannabinoids,
(2) The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to (1) above, containing 0.001% by mass to 0.1% by mass of the compound,
(3) The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to (1) or (2) above, which promotes differentiation, proliferation and / or stromal substance production function of skin fibroblasts,
(4) The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to (3) above, wherein the interstitial substance is one or more selected from skin collagen, elastin and hyaluronic acid,
(5) The capsaicinoid is selected from (6E) -N-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl] -8-methyl-6-nonenamide, dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, homocapsaicin and homodihydrocapsaicin. Insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to any one of the above (1) to (4), comprising at least one compound
(6) The capsinoid contains at least one compound selected from capsiate, dihydrocapsiate, nordihydrocapsiate, homocapsiate and homodihydrocapsiate, according to the above (1) to (4), Insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to any one of the above,
(7) The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to any one of (1) to (4), wherein the synthetic capsaicin is nonyl acid vanillylamide or decyl acid vanillylamide,
(8) The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to any one of claims 1 to 4, wherein the endogenous cannabinoid is anandamide.
(9) The capsaicinoid described above, wherein the capsaicinoid contains (6E) -N-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl] -8-methyl-6-nonenamide at 55% by mass or more ( Insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to 1),
(10) The capsaicinoid described above, wherein the capsaicinoid contains 98% by mass or more of (6E) -N-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl] -8-methyl-6-nonenamide. Insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to 1),
(11) The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to any one of (3) to (10) above, which is an external preparation for skin,
(12) Furthermore, 1 type, or 2 or more types selected from 5 mass% or more of nonionic surfactant, amphoteric surfactant, and cationic surfactant with respect to the whole insulin-like growth factor-1 secretion promoter. The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to (11), which comprises
(13) Nonionic surfactant is polyoxyethylene castor oil, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol fatty acid ester, polyoxyethylene alkyl ether, polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether, polyoxyethylene alkylphenyl ether And insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to (12) above, which contains one or more compounds selected from polyoxyethylene sorbite fatty acid esters,
(14) The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to (12) above, wherein the amphoteric surfactant is alkyldimethylaminoacetic acid betaine,
(15) The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to (12) above, wherein the cationic surfactant is an alkyl ammonium salt,
(16) The above-mentioned (11) to (15), which are in the form of a liquid, suspension, emulsion, cream, ointment, gel, liniment, lotion, poultice or pack 98% by mass of any one of the insulin-like growth factor-1 secretion promoter and (17) (6E) -N-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl] -8-methyl-6-nonenamide according to any one of The insulin-like growth as described in (16) above, wherein the capsaicinoid is contained in an amount of 0.001% to 0.1% by weight and polyoxyethylene hydrogenated castor oil is contained in an amount of 5% to 18% by weight. Factor-1 secretion promoter,
About.
更に、本発明は、カプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物を約０．００１質量％以上０．１質量％以下含有する皮膚外用剤を哺乳動物の皮膚に塗布して、皮膚中のＩＧＦ−１分泌を促進する方法に関する。また、本発明は、ＩＧＦ−１分泌促進作用を有する皮膚外用剤を製造するためのカプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドから選択される１種又は２種以上の化合物の使用に関する。 Furthermore, the present invention relates to a skin external preparation containing about 0.001% by mass to 0.1% by mass of one or more compounds selected from capsaicinoids, capsinoids, synthetic capsaicins and endogenous cannabinoids. The present invention relates to a method for promoting IGF-1 secretion in the skin. The present invention also relates to the use of one or more compounds selected from capsaicinoids, capsinoids, synthetic capsaicins and endogenous cannabinoids for the manufacture of a skin external preparation having an IGF-1 secretion promoting action.
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、ＩＧＦ−１、特に皮膚のＩＧＦ−１の分泌を促進し得る。ＩＧＦ−１は、皮膚中の線維芽細胞を活性化し、該細胞の分化、増殖及び／又は機能を促進する。線維芽細胞は、コラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸等の体内の間質物質の産生を促進する。コラーゲンは結合組織を構成する主要タンパク質で、皮膚のコラーゲンは、皮膚の質感又は弾力等の皮膚の形状形成に関与している。エラスチンはコラーゲンと同様に皮膚の結合組織に存在する繊維状のタンパク質で、コラーゲン繊維を束ね、バネのように支えて、皮膚の弾力性とハリを保つ機能を有する。ヒアルロン酸はグリコサミノグルカンの一種で、哺乳動物の結合組織に多量に分布し、肌に潤いを与え、クッションの役割を担っている。このため、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１を増加させ、終局的には上記した皮膚中でのコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸を増加させ得るので、皮膚の弾力性や皮膚の張り、肌の潤いを維持させることができる。また、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤が、弾力性の低下した皮膚又はしわやたるみのある皮膚に適用されると、適用部位で、ＩＧＦ−１の分泌が促進されるので該部位の皮膚の弾力性が回復し、しわが伸び、たるみが改善される。
また、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１を増加させ、線維芽細胞の分化、増殖及び／又は機能を促進するので、例えば外傷や手術後の創傷治癒を早め得る。
また、ＩＧＦ−１は、毛母、毛乳頭等毛根部の細胞を活性化することから、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、育毛や発毛を目的に頭皮に適用し得る。
本発明の皮膚外用剤は、カプサイシノイド等に基づく皮膚刺激がないので、安全に長期にわたり使用することができる。
The IGF-1 secretion promoter of the present invention can promote the secretion of IGF-1, particularly IGF-1 in the skin. IGF-1 activates fibroblasts in the skin and promotes the differentiation, proliferation and / or function of the cells. Fibroblasts promote the production of interstitial substances in the body such as collagen, elastin and hyaluronic acid. Collagen is a major protein constituting connective tissue, and skin collagen is involved in skin shape formation such as skin texture or elasticity. Elastin is a fibrous protein that exists in the connective tissue of the skin like collagen, and has the function of bundling collagen fibers and supporting them like a spring to keep the skin elastic and firm. Hyaluronic acid is a type of glycosaminoglucan that is distributed in large amounts in the connective tissue of mammals, moisturizes the skin, and plays a role of cushion. For this reason, the IGF-1 secretion promoter of the present invention increases IGF-1 in the skin, and can ultimately increase collagen, elastin and hyaluronic acid in the skin as described above. Can maintain skin tension and moisture. Further, when the IGF-1 secretion promoter of the present invention is applied to skin with reduced elasticity or skin with wrinkles or sagging, secretion of IGF-1 is promoted at the application site. Recovers elasticity, stretches wrinkles, and improves sagging.
Moreover, since the IGF-1 secretion promoter of the present invention increases IGF-1 in the skin and promotes differentiation, proliferation and / or function of fibroblasts, for example, wound healing after trauma or surgery can be accelerated. .
Moreover, since IGF-1 activates cells in the hair root such as hair matrix and hair papilla, the IGF-1 secretion promoter of the present invention can be applied to the scalp for the purpose of hair growth and hair growth.
Since the external preparation for skin of the present invention has no skin irritation based on capsaicinoid or the like, it can be used safely over a long period of time.
以下、本発明の実施の最良の形態を説明する。 The best mode for carrying out the present invention will be described below.
本発明において「カプサイシノイド」とは、トウガラシ（Ｃａｐｓｉｃｕｍ ａｎｎｕｕｍ Ｌ．）の辛味成分で、ワニリルアミド（ｖａｎｉｌｌｙｌａｍｉｄｅ）を基本骨格とする化合物群をいう。カプサイシノイドとしては、例えば（６Ｅ）−Ｎ−［（４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル）メチル］−８−メチル−６−ノネンアミド（以下、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）という。）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、ホモカプサイシン又はホモジヒドロカプサイシン等が挙げられる。
カプサイシノイドは前記した化合物から選択される１種又は２種以上の混合物として用いることができる。例えばアメリカ薬局方掲載のカプサイシン〔カプサイシノイド（ｃａｐｓａｉｃｉｎｏｉｄｓ）を９０〜１１０％含有する。カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）の含有量は５５％以上で、かつカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）とジヒドロカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２９ＮＯ３）の合計含量が７５％以上で、他のカプサイシノイドが１５％以下である。〕や通常カプサイシンと称され、市場において流通されているカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）及びその他のカプサイシノイドの混合物等も本発明のカプサイシノイドとして用いることができる。
In the present invention, “capsaicinoid” refers to a group of compounds that have a pungent component of capsicum (Capsicum annuum L.) and have vanillylamide as a basic skeleton. The capsaicinoid, e.g., (6E) -N - (. Hereinafter referred to capsaicin (C 18 H 27 NO 3) ) [(4- hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl] -8-methyl-6-nonenamide, dihydrocapsaicin Nordihydrocapsaicin, homocapsaicin or homodihydrocapsaicin.
The capsaicinoid can be used as one or a mixture of two or more selected from the aforementioned compounds. For example, it contains 90-110% capsaicin (capsaicinoids) published in the US Pharmacopoeia. The content of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) is 55% or more, and the total content of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) and dihydrocapsaicin (C 18 H 29 NO 3 ) is 75% or more. Capsaicinoid is 15% or less. ], Usually capsaicin, and a mixture of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) and other capsaicinoids which are distributed in the market can be used as the capsaicinoid of the present invention.
「カプシノイド」とは、トウガラシ中の無辛味のカプサイシノイド様物質をいう。カプシノイドとしては、例えばカプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ホモカプシエイト又はホモジヒドロカプシエイト等が挙げられる。
「合成カプサイシン」は、前記ワニリドアミド骨格を有するカプサイシノイド様の合成された化合物をいう。合成カプサイシンとしては、例えばノニル酸バニリルアミド又はデシル酸バニリルアミド等が挙げられる。
「内因性カンナビノイド」は、カンナビノイド受容体の内因性リガンドをいうが、同時にカプサイシン受容体の内因性リガンドにもなり得る化合物をいう。内因性カンナビノイドとしては、例えばアナンダマイド等が好ましく挙げられる。
“Capsinoid” refers to a spicy capsaicinoid-like substance in capsicum. Examples of capsinoids include capsiate, dihydrocapsiate, nordihydrocapsiate, homocapsiate, and homodihydrocapsiate.
“Synthetic capsaicin” refers to a capsaicinoid-like synthesized compound having the above-mentioned anilide amide skeleton. Examples of the synthetic capsaicin include nonyl acid vanillylamide and decyl acid vanillylamide.
“Endogenous cannabinoids” refers to compounds that can be endogenous ligands for cannabinoid receptors, but can also be endogenous ligands for capsaicin receptors. Preferred examples of the endogenous cannabinoid include anandamide.
本発明において使用される好ましいカプサイシノイド等としては、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約５５質量％以上含有する、例えばアメリカ薬局方に収載のカプサイシン等が挙げられる。より好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約８０質量％以上、さらに好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約９０質量％以上、とりわけ好ましくはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を約９８質量％以上含有するカプサイシノイド等である。 Preferred capsaicinoids and the like used in the present invention include capsaicin containing about 55% by mass or more of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ), for example, listed in the US Pharmacopoeia. More preferably, capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) is about 80% by mass or more, more preferably capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) is about 90% by mass or more, particularly preferably capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ). Are capsaicinoids containing about 98% by mass or more.
カプサイシノイド及びカプシノイドは、該物質を含有するトウガラシの植物体及び／又は果実から精製・分離することによって得ることができる。トウガラシからの精製・分離は当業者にとって良く知られた溶媒抽出やシリカゲルクロマトグラフィー等の各種のクロマトグラフィー、調製用高速液体クロマトグラフィー等の手段を単独、又は適宜組み合わせることにより行うことができる。 Capsaicinoids and capsinoids can be obtained by purifying and separating from capsicum plants and / or fruits containing the substance. Purification and separation from red pepper can be carried out by various methods such as solvent extraction, silica gel chromatography, and high-performance liquid chromatography for preparation, which are well known to those skilled in the art, alone or in combination.
また、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）は、例えば（ａ）Ｅ．Ｓｐａｔｈ，Ｓ．Ｆ．Ｄａｒｌｉｎｇ，Ｂｅｒ．第６３巻、７３７頁（１９３０年）；（ｂ）Ｌ．Ｃｒｏｍｂｉｅ，Ｓ．Ｈ．Ｄａｎｄｅｇａｏｎｋｅｒ，Ｋ．Ｂ．Ｓｉｍｐｓｏｎ，Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ．１９５５年、１０２５；（ｃ）大沢啓助、上田條二、高橋三雄、東北薬科大学研究年報、第２３巻、１１７頁（１９７６年）；（ｄ）Ｐ．Ｍ．Ｇａｎｎｅｔｔ，Ｄ．Ｌ．Ｎａｇｅｌ，Ｐ．Ｊ．Ｒｅｉｌｌｙ，Ｔ．Ｌａｗｓｏｎ，Ｊ．Ｓｈａｒｐｅ，Ｂ．Ｔｏｔｈ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８８年；（ｅ）Ｈ．Ｋａｇａ，Ｍ．Ｍｉｕｒａ，Ｋ．Ｏｒｉｔｏ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９８９年、５４巻、３４７７頁；（ｆ）特願昭５８−１６３６９９号公報等に記載の公知の合成法に基づいて合成することができる。 Capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) is, for example, (a) E.I. Spath, S.M. F. Darling, Ber. 63, 737 (1930); Crombie, S.M. H. Dandegaonker, K.M. B. Simpson, J.M. Chem. Soc. 1955, 1025; (c) Osawa Keisuke, Ueda Shinji, Takahashi Mitsuo, Tohoku Pharmaceutical University Annual Report, Vol. 23, 117 (1976); M.M. Gannett, D.M. L. Nagel, P.M. J. et al. Reilly, T .; Lawson, J .; Sharpe, B .; Toth, J. et al. Org. Chem. 1988; (e) H.H. Kaga, M .; Miura, K. et al. Orito, J. et al. Org. Chem. 1989, 54, 3477; (f) can be synthesized based on a known synthesis method described in Japanese Patent Application No. 58-163699.
また、ノルジヒドロカプサイシンは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、第３４７７−３４７８頁に記載の方法に従い製造できる。カプシエイトは、例えばＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年，第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。ジヒドロカプシエイトは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。ノルジヒドロカプシエイトは、例えばＪ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年，第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造できる。
合成カプサイシンであるノニル酸バニリルアミド及びデシル酸バニリルアミドは、例えばＪ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．，１９９３年、第３６巻、２５９５頁に記載の方法に従い製造できる。
Nordihydrocapsaicin is disclosed in, for example, J. Org. Chem. Research (S), 1987, pp. 344-345 and J. Org. Chem. 1989, Vol. 54, pages 3477-3478. Capsiate is, for example, J.A. Org. Chem. 1989, 54, 3477-3478 and Eur. J. et al. Nutr. 2003, Vol. 42, pp. 2-9. Dihydrocapsiate is described, for example, in J. Org. Chem. Research (S), 1987, pp. 344-345 and Eur. J. et al. Nutr. 2003, Vol. 42, pp. 2-9. Nordihydrocapsiate is described, for example, in J. Org. Chem. Research (S), 1987, pp. 344-345; Org. Chem. 1989, 54, 3477-3478 and Eur. J. et al. Nutr. 2003, Vol. 42, pp. 2-9.
Synthetic capsaicin nonyl acid vanillylamide and decyl acid vanillylamide are described in, for example, J. Org. Med. Chem. 1993, Vol. 36, page 2595.
また、内因性カンナビノイドであるアナンダマイドは、例えばＳｃｉｅｎｃｅ，１９９２年、第２５８巻、１９４６頁に記載の方法に従い豚の脳等から分離精製できる。 Anandamide, which is an endogenous cannabinoid, can be separated and purified from pig brain and the like according to the method described in Science, 1992, Vol. 258, p. 1946, for example.
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤におけるカプサイシノイド等の濃度は、ＩＧＦ−１が分泌される濃度であれば特に制限されない。しかし、カプサイシノイド等は、局所刺激性が強い物質であるので、該刺激性を考慮して投与される部位において刺激のない濃度であることが好ましい。また、一般にカプサイシノイド等の効果として知られている鎮痛効果等が濃度依存的に高濃度になるに従って効果が上昇するのとは異なり、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、例えば本発明のクリーム剤１回塗布により、カプサイシノイド等が約０．００２質量％以上０．１質量％以下、特に約０．００５質量％以上０．０２５質量％以下の濃度範囲において、ＩＧＦ−１の分泌が最も高くなるという特徴を有する。このため、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤におけるカプサイシノイド等の濃度は、約０．００１質量％以上０．１質量％以下、好ましくは約０．００５質量％以上０．１質量％以下であり、より好ましくは約０．００５質量％以上０．０２５質量％以下である。 The concentration of capsaicinoid and the like in the IGF-1 secretion promoter of the present invention is not particularly limited as long as IGF-1 is secreted. However, since capsaicinoids and the like are substances having strong local irritation, it is preferable that the concentration is not irritating at the site of administration in consideration of the irritation. Unlike the analgesic effect generally known as the effect of capsaicinoid and the like, the effect increases as the concentration increases in a concentration-dependent manner, and the IGF-1 secretion promoter of the present invention is, for example, the cream of the present invention. In one concentration of capsaicinoid, the secretion of IGF-1 is highest in a concentration range of about 0.002% by mass to 0.1% by mass, particularly about 0.005% by mass to 0.025% by mass. It has the characteristic of becoming. Therefore, the concentration of capsaicinoid and the like in the IGF-1 secretion promoter of the present invention is about 0.001% by mass to 0.1% by mass, preferably about 0.005% by mass to 0.1% by mass. More preferably, it is about 0.005 mass% or more and 0.025 mass% or less.
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚中のＩＧＦ−１の分泌を促進し得る。ＩＧＦ−１は、インスリンと構造、作用の似た増殖因子で、組織、特に皮膚において、細胞、特に線維芽細胞の分化、増殖及び間質物質産生機能を促進する。前記間質物質としては例えば皮膚のコラーゲン、エラスチン及びヒアルロン酸等が挙げられる。前記線維芽細胞の分化、増殖が活発化すると、コラーゲンやエラスチンやヒアルロン酸が多量に産生する。コラーゲンやエラスチンは、真皮の殆どを占める線維で、皮膚の弾力を保持する働きを有する。ヒアルロン酸は、含水する力が強く皮膚の張りを持たせる。線維芽細胞がこれら間質物質を多量に産生させれば、皮膚は張りのある状態となり小ジワを少なくさせることができる。 The IGF-1 secretion promoter of the present invention can promote the secretion of IGF-1 in the skin. IGF-1 is a growth factor that is similar in structure and action to insulin, and promotes the differentiation, proliferation, and stromal substance production functions of cells, particularly fibroblasts, in tissues, particularly skin. Examples of the interstitial substance include skin collagen, elastin and hyaluronic acid. When differentiation and proliferation of the fibroblasts are activated, a large amount of collagen, elastin, and hyaluronic acid are produced. Collagen and elastin are fibers that occupy most of the dermis and have the function of maintaining the elasticity of the skin. Hyaluronic acid has strong water-containing power and gives skin tension. If fibroblasts produce a large amount of these interstitial substances, the skin becomes tight and wrinkles can be reduced.
本発明によるＩＧＦ−１分泌促進剤は、非イオン性界面活性剤、両性界面活性剤又は陽イオン性界面活性剤が配合されるのがよい。これら界面活性剤は、１種又は２種以上を適宜選択して用いることができる。これら界面活性剤がＩＧＦ−１分泌促進剤に配合されることにより、カプサイシノイド等の皮膚に対する刺激が緩和される。その結果、本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤が適用された部位において、ＩＧＦ−１分泌が促進される。 The IGF-1 secretion promoter according to the present invention may be formulated with a nonionic surfactant, an amphoteric surfactant or a cationic surfactant. These surfactants can be used by appropriately selecting one kind or two or more kinds. By adding these surfactants to the IGF-1 secretion promoter, irritation to the skin such as capsaicinoids is alleviated. As a result, IGF-1 secretion is promoted at the site to which the IGF-1 secretion promoter of the present invention is applied.
非イオン性界面活性剤としては、例えばポリオキシエチレンヒマシ油〔例．ポリオキシエチレン（３）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（２０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）ヒマシ油等〕、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油〔例．ポリオキシエチレン（１０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（８０）硬化ヒマシ油等〕、ポリエチレングリコール脂肪酸エステル（例．モノラウリン酸ポリエチレングリコール、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、モノオレイン酸ポリエチレングリコール、ジステアリン酸ポリエチレングリコール、ジイソステアリン酸ポリエチレングリコール等）、ポリオキシエチレンアルキルエーテル〔例．ポリオキシエチレン（２５）ラウリルエーテル、ポリオキシエチレン（１５）セチルエーテル、ポリオキシエチレン（４）ステアリルエーテル、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル等〕、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンアルキルエーテル（例．ポロキサマー２３５等）、ポリオキシエチレンアルキルフェニルエーテル〔例．ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、ポリオキシエチレン（３）オクチルフェニルエーテル等〕又はポリオキシエチレンソルビット脂肪酸エステル〔例．テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ポリオキシエチレン（６）ソルビットモノラウレート、ポリオキシエチレン（６）ソルビットヘキサステアレート等〕などが挙げられる。 Examples of nonionic surfactants include polyoxyethylene castor oil [e.g. Polyoxyethylene (3) castor oil, polyoxyethylene (10) castor oil, polyoxyethylene (20) castor oil, polyoxyethylene (40) castor oil, polyoxyethylene (50) castor oil, polyoxyethylene (60 ) Castor oil, etc.], polyoxyethylene hydrogenated castor oil [eg. Polyoxyethylene (10) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (80) hydrogenated castor oil, etc. ], Polyethylene glycol fatty acid esters (eg, polyethylene glycol monolaurate, polyethylene glycol monostearate, polyethylene glycol monooleate, polyethylene glycol distearate, polyethylene glycol diisostearate, etc.), polyoxyethylene alkyl ethers [eg. Polyoxyethylene (25) lauryl ether, polyoxyethylene (15) cetyl ether, polyoxyethylene (4) stearyl ether, polyoxyethylene (20) oleyl ether, etc.], polyoxyethylene polyoxypropylene alkyl ether (eg, poloxamer) 235), polyoxyethylene alkylphenyl ether [eg. Polyoxyethylene (7.5) nonylphenyl ether, polyoxyethylene (3) octylphenyl ether, etc.] or polyoxyethylene sorbite fatty acid ester [eg. And tetraoxyoleic acid polyoxyethylene (60) sorbite, polyoxyethylene (6) sorbite monolaurate, polyoxyethylene (6) sorbite hexastearate, etc.).
両性界面活性剤としては、例えばアルキルジメチルアミノ酢酸ベタイン（例．ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン、ヤシ油脂肪酸アミドプロピルジメチルアミノ酢酸ベタイン等）などが挙げられる。 Examples of amphoteric surfactants include alkyldimethylaminoacetic acid betaines (eg, lauryldimethylaminoacetic acid betaine, coconut oil fatty acid amidopropyldimethylaminoacetic acid betaine), and the like.
陽イオン性界面活性剤としては、例えばアルキルアンモニウム塩（例．塩化セチルトリメチルアンモニウム、塩化ステアリルトリメチルアンモニウム、塩化ジオクチルジメチルアンモニウム、塩化ジステアリルジメチルアンモニウム等）などが挙げられる。 Examples of the cationic surfactant include alkylammonium salts (eg, cetyltrimethylammonium chloride, stearyltrimethylammonium chloride, dioctyldimethylammonium chloride, distearyldimethylammonium chloride, etc.).
上記界面活性剤のうち、非イオン性界面活性剤がより好ましく、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油がさらに好ましく、ポリオキシエチレン（４０）硬化ヒマシ油、ポリオキシエチレン（５０）硬化ヒマシ油又はポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油がとりわけ好ましい。 Of the above surfactants, nonionic surfactants are more preferable, polyoxyethylene hydrogenated castor oil is more preferable, polyoxyethylene (40) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (50) hydrogenated castor oil, or polyoxyethylene. (60) Hardened castor oil is particularly preferred.
上記界面活性剤の配合量は、使用される界面活性剤によっても異なるが、ＩＧＦ−１分泌促進剤全体に対して、約５質量％以上、好ましくは約９質量％以上、より好ましくは約１８質量％以上である。これら界面活性剤の上限は、使用される界面活性剤によっても異なるが、約３０質量％程度である。 The compounding amount of the surfactant varies depending on the surfactant used, but is about 5% by mass or more, preferably about 9% by mass or more, more preferably about 18%, based on the whole IGF-1 secretion promoter. It is at least mass%. The upper limit of these surfactants is about 30% by mass, although it varies depending on the surfactant used.
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤において、カプサイシノイド等と界面活性剤の配合比率は、使用される界面活性剤によっても異なるが、通常は、カプサイシノイド等に対し、界面活性剤約５０〜３００００質量部、好ましくは約３６０〜３６００質量部である。
上記配合比率のＩＧＦ−１分泌促進剤としては、例えばカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）を９８質量％以上含有するカプサイシノイド等を約０．００１質量％以上０．１質量％以下及びポリオキシエチレン硬化ヒマシ油を約５質量％以上１８質量％以下含有する製剤等が挙げられる。
In the IGF-1 secretion promoter of the present invention, the blending ratio of the capsaicinoid and the surfactant varies depending on the surfactant used, but usually about 50 to 30000 parts by mass of the surfactant relative to the capsaicinoid and the like. , Preferably about 360 to 3600 parts by mass.
Examples of the IGF-1 secretion promoter having the above-mentioned blending ratio include capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) of 98% by mass or more and about 0.001% by mass to 0.1% by mass and polyoxyethylene. Examples include formulations containing hydrogenated castor oil in an amount of about 5 mass% to 18 mass%.
本発明によるＩＧＦ−１分泌促進剤は、皮膚外用剤として用いるのが好ましい。皮膚外用剤としては、例えば液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤、ローション剤又はパップ剤等の医薬又は医薬部外品が好ましく挙げられる。また、皮膚外用剤には、例えば化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、化粧用ゲル、化粧用ローション、パック剤、ファウンデーション、洗顔剤、ボディソープ、ハンドクリーム、シャンプー、リンス、整髪料、育毛剤等のスキンケア用品あるいはメイクアップ用品等の化粧料も含まれる。 The IGF-1 secretion promoter according to the present invention is preferably used as a skin external preparation. Preferred examples of the external preparation for skin include pharmaceuticals or quasi-drugs such as liquids, suspensions, emulsions, creams, ointments, gels, liniments, lotions, and poultices. Examples of skin external preparations include lotion, cosmetic emulsion, cosmetic cream, cosmetic gel, cosmetic lotion, pack, foundation, facial cleanser, body soap, hand cream, shampoo, rinse, hair conditioner, hair growth. Cosmetics such as skin care products such as preparations or makeup products are also included.
本発明の皮膚外用剤は、前記剤形に応じ、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば下記する基剤成分や添加剤等を加え、これら成分を混合すればよい。その際、公知の方法、例えば第１４改正の日本薬局方製剤総則等に記載の方法等に従い、又は該方法に準じて製造することができる。なお、カプサイシノイド等は冷水には殆ど溶けないが油やアルコールには良く溶けるため、本発明の皮膚外用剤の製造には、カプサイシノイド等が良く溶ける成分を基剤として含有させ製造することが好ましい。 The skin external preparation of the present invention may be prepared by adding, for example, the following base components and additives to capsaicinoid and the like and the surfactant according to the dosage form, and mixing these components. In that case, it can be produced according to a known method, for example, the method described in the 14th revised Japanese Pharmacopoeia General Rules for Preparations, etc., or the like. Capsaicinoids and the like hardly dissolve in cold water, but dissolve well in oil and alcohol. Therefore, for the preparation of the skin external preparation of the present invention, it is preferable to contain a component that is well soluble in capsaicinoid or the like as a base.
本発明の皮膚外用剤が液剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば溶剤（例．常水、精製水、生理食塩液、イソプロパノール、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、マクロゴール４００等；以下、溶剤において同様である。）等を加え、混和溶解して液剤を製造することができる。 When the skin external preparation of the present invention is a liquid agent, for example, a solvent (eg, normal water, purified water, physiological saline, isopropanol, glycerin, ethanol, propylene glycol, Macrogol 400, etc.); The same applies to the solvent.) And the like can be added and mixed and dissolved to produce a solution.
本発明の皮膚外用剤が懸濁剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば懸濁化剤・増粘剤（例．アラビアゴム、カルメロース、カルメロースナトリウム、カルメロースカルシウム、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポピドン、メチルセルロース、モノステアリン酸アルミニウム等；以下、懸濁化剤・増粘剤において同様である。）と精製水又は脂肪油（例．中鎖脂肪酸トリグリセリド、ハードファット等の合成油、オリーブ油、ダイズ油、ナタネ油、ラッカセイ油、ベニバナ油、ヌカ油、ゴマ油、ツバキ油、トウモロコシ油、メンジツ油、ヤシ油、スクワラン等又はこれらの硬化油等；以下、脂肪油において同様である。）を加え、例えばミキサー等で撹拌し、全質を均等にして懸濁剤を製造することができる。 When the external preparation for skin of the present invention is a suspension, capsaicinoids and the like and the above surfactants include, for example, suspending agents and thickeners (eg gum arabic, carmellose, carmellose sodium, carmellose calcium, hydroxypropylcellulose) , Hydroxypropylmethylcellulose, popidone, methylcellulose, aluminum monostearate, etc .; hereinafter the same for suspending agents and thickeners) and purified water or fatty oil (eg, medium chain fatty acid triglycerides, hard fats, etc.) Oil, olive oil, soybean oil, rapeseed oil, peanut oil, safflower oil, nutka oil, sesame oil, camellia oil, corn oil, menditus oil, coconut oil, squalane, etc .; these are the same for fatty oils; ) And stir with a mixer, etc. It can be produced.
本発明の皮膚外用剤が乳剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、例えば乳化剤（例．ステアリン酸ポリオキシル４０、セスキオレイン酸ソルビタン、ポリソルベート８０、ラウルリル硫酸ナトリウム、ラウロマクロゴール、アラビアゴム、コレステロール、ステアリン酸、モノステアリン酸グリセリン、ポピドン等；以下、乳化剤において同様である。）と精製水を加え、例えばホモミキサー等で撹拌し、全質を均等にして乳剤を製造することができる。 When the skin external preparation of the present invention is an emulsion, capsaicinoid and the like and the above surfactants include, for example, emulsifiers (eg, polyoxyl 40 stearate, sorbitan sesquioleate, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, lauromacrogol, gum arabic, cholesterol , Stearic acid, glyceryl monostearate, popidone, etc .; hereinafter the same as in the emulsifier) and purified water are added, and the mixture is stirred, for example, with a homomixer, etc., and an emulsion can be produced with uniform quality.
本発明の皮膚外用剤がクリーム剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤に、油性成分（例．流動パラフィンや白色ワセリン等）、高級アルコール（例．セタノール、ステアリルアルコール、オレイルアルコール、コレステロール等；以下、高級アルコールにおいて同様である。）、水溶性高分子（例．カルボキシビニルポリマー等）、高級脂肪酸（例．ステアリン酸、ベヘニン酸、パルミチン酸、オレイン酸等）又は多価アルコール（例．プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、グリセリン又は１，３−ブチレングリコール等）と精製水等を加え、例えば加熱しながら乳化後、さらに撹拌しながら冷却することによりクリーム剤を製造することができる。 When the skin external preparation of the present invention is a cream, capsaicinoid and the like, and the above surfactant, oil components (eg, liquid paraffin and white petrolatum), higher alcohols (eg, cetanol, stearyl alcohol, oleyl alcohol, cholesterol, etc.); The same applies to higher alcohols below), water-soluble polymers (eg, carboxyvinyl polymer, etc.), higher fatty acids (eg, stearic acid, behenic acid, palmitic acid, oleic acid, etc.) or polyhydric alcohols (eg, propylene). Glycol, polyethylene glycol, glycerin, 1,3-butylene glycol, etc.) and purified water etc. are added, for example, after emulsification with heating, the cream can be produced by cooling with further stirring.
また、本発明の皮膚外用剤が軟膏剤の場合、例えば脂肪（例．豚脂、牛脂等）、脂肪油、ラノリン、ワセリン（例．白色ワセリン、黄色ワセリン等）、パラフィン、ろう（例．ミツロウ等）、樹脂、プラスチック（例．マイクロクリスタリンワックス、ポリエチレン末等）、グリコール類、高級アルコール、グリセリン、水、乳化剤あるいは懸濁化剤等をそのまま基剤とするか、若しくは例えば上記クリーム剤と同様に乳化したものを基剤とし、該基剤にカプサイシノイド等を加え、混和して全質を均等にして軟膏剤を製造することができる。 When the external preparation for skin of the present invention is an ointment, for example, fat (eg, pork fat, beef tallow etc.), fatty oil, lanolin, petrolatum (eg white petrolatum, yellow petrolatum etc.), paraffin, wax (eg beeswax) Etc.), resins, plastics (eg, microcrystalline wax, polyethylene powder, etc.), glycols, higher alcohols, glycerin, water, emulsifiers, suspending agents, etc. An ointment can be produced by adding a capsaicinoid or the like to the base and mixing to make the whole body uniform.
また本発明の皮膚外用剤がゲル剤の場合は、基剤成分として、例えば水（例．精製水、蒸留水等）、高級アルコール又はゲル化剤〔例．カルボキシビニルポリマー（例．カーボポール９４１；Ｎｏｖｅｏｎ，Ｉｎｃ．製等）等〕などを用い、これら基剤成分と共にカプサイシノイド等及び上記界面活性剤を加熱溶解し、撹拌しながら冷却することによりゲル剤を製造することができる。 When the skin external preparation of the present invention is a gel, examples of the base component include water (eg, purified water, distilled water, etc.), higher alcohols or gelling agents [eg. Using a carboxyvinyl polymer (eg, Carbopol 941; manufactured by Noveon, Inc., etc.), etc., the capsaicinoid, etc. and the above surfactant are heated and dissolved together with these base components, and the gel agent is cooled by stirring and cooling. Can be manufactured.
また、本発明の皮膚外用剤がリニメント剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤を、例えばエタノール、脂肪油、グリセリン、石けん、乳化剤、懸濁化剤等の添加剤又はそれらの混和物に加え、メントール等の精油成分を加え全質に均等に泥状とすることによりリニメント剤を製造することができる。 Further, when the external preparation for skin of the present invention is a liniment, add capsaicinoid or the like and the above surfactant to additives such as ethanol, fatty oil, glycerin, soap, emulsifier, suspending agent, or a mixture thereof. A liniment can be produced by adding an essential oil component such as menthol to make the whole quality evenly mud.
また、本発明の皮膚外用剤がローション剤の場合、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤と、溶剤、乳化剤又は懸濁化剤等を水性の液体に加え、例えばエタノール、脂肪油、グリセリン、石けん、乳化剤又は懸濁化剤に、カプサイシノイド等及び界面活性剤を加え混和し、全質を均等にすることにより、ローション剤を製造することができる。 In addition, when the external preparation for skin of the present invention is a lotion, capsaicinoid, etc. and the above surfactant and a solvent, emulsifier or suspending agent are added to an aqueous liquid, for example, ethanol, fatty oil, glycerin, soap, emulsifier Alternatively, a lotion preparation can be produced by adding capsaicinoid or the like and a surfactant to a suspending agent and mixing them to make the whole quality uniform.
また、本発明の皮膚外用剤がパップ剤の場合は、カプサイシノイド等及び上記界面活性剤を例えばグリセリン、水（例．精製水、蒸留水等）などと混和し、メントール等の精油成分を加え、全質を均等に泥状とすることによりパップ剤を製造することができる。 When the skin external preparation of the present invention is a cataplasm, capsaicinoids and the above surfactants are mixed with, for example, glycerin, water (eg, purified water, distilled water, etc.), and an essential oil component such as menthol is added, A poultice can be produced by making the whole quality evenly mud.
化粧水、化粧用乳液、化粧用クリーム、ハンドクリーム、パック剤、ファウンデーション、ボディソープ、洗顔剤、シャンプー、リンス、整髪料、育毛剤等の化粧料も上記した例えば液剤、クリーム剤、ローション剤又はリニメント剤等に準じて製造することができる。
パック剤は、前記化粧水や乳液等を例えば不織布等に浸透させ顔等にマスクするタイプであってもよく、また塗って乾燥させてはがすタイプのピールオフタイプやクリームタイプであってもよい。
Cosmetics such as skin lotions, cosmetic emulsions, cosmetic creams, hand creams, packs, foundations, body soaps, facial cleansers, shampoos, rinses, hair conditioners, hair restorers, etc. are also described above, for example liquids, creams, lotions or It can be produced according to a liniment or the like.
The pack agent may be of a type in which the above-mentioned lotion or emulsion is permeated into, for example, a non-woven fabric and masked on the face or the like, or may be a peel-off type or a cream type that is applied and dried.
また、本発明の上記皮膚外用剤には医薬品、医薬部外品又は化粧品等に使用できる任意の成分、例えば低級アルコール（例．エタノール、イソプロパノール等）、清涼剤（例．メントール、カンフル、ボルネオール、ハッカ油、樟脳、ローズマリー油等）、湿潤剤・保湿剤（例．ヒアルロン酸、コンドロイチン硫酸、グリセリン、Ｄ−ソルビトール、プロピレングリコール、キシリトール、ソルビット、トレハロース等）、芳香剤（例．サリチル酸メチル、ウイキョウ油、トウヒチンキ、ｄｌ−メントール等）、ｐＨ調整剤（例．塩酸、クエン酸、酢酸、酒石酸、炭酸水素ナトリウム、水酸化ナトリウム、トリエタノールアミン等）、保存剤（例．パラオキシ安息香酸エステル類、ベンジルアルコール、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、クロロブタノール等）又は安定化剤（例．エデト酸ナトリウム、アスコルビン酸、亜硫酸ナトリウム等）などを必要に応じて使用してもよい。 The skin external preparation of the present invention includes any component that can be used for pharmaceuticals, quasi drugs, cosmetics, and the like, for example, lower alcohols (eg, ethanol, isopropanol, etc.), cooling agents (eg, menthol, camphor, borneol, Mint oil, camphor, rosemary oil, etc.), wetting agent / humectant (eg, hyaluronic acid, chondroitin sulfate, glycerin, D-sorbitol, propylene glycol, xylitol, sorbit, trehalose, etc.), fragrance (eg, methyl salicylate, Fennel oil, spruce tincture, dl-menthol, etc.), pH adjusters (eg, hydrochloric acid, citric acid, acetic acid, tartaric acid, sodium bicarbonate, sodium hydroxide, triethanolamine, etc.), preservatives (eg, paraoxybenzoates) , Benzyl alcohol, benzalkonium chloride, benzeth chloride Um, chlorobutanol, etc.) or a stabilizer (eg. Sodium edetate, ascorbic acid, may be used depending on, for example, required sodium sulfite and the like).
本発明の皮膚外用剤において、液剤、懸濁剤、乳剤、クリーム剤、軟膏剤、ゲル剤、リニメント剤又はローション剤の場合は、皮膚外用剤自体をそのまま皮膚に塗布できる。またパップ剤の場合は、例えば支持体の織布又は不織布層側に塗布又は含浸させ、更にポリプロピレンフィルム等のライナーを添着した後、皮膚に適用できる。 In the case of liquid preparations, suspensions, emulsions, creams, ointments, gels, liniments or lotions, the external preparation for skin of the present invention can be directly applied to the skin. In the case of a poultice, it can be applied to the skin after being applied or impregnated on the woven or non-woven fabric layer side of the support, and further a liner such as a polypropylene film is further attached.
本発明のＩＧＦ−１分泌促進剤は、例えば皮膚外用剤として、カプサイシノイド等０．００１質量％含有のクリーム剤の場合であれば１日２〜１０回程度、カプサイシノイド等０．０１質量％含有のクリーム剤の場合であれば、１日１〜数回、好ましくは１〜５回程度塗布すればよい。 In the case of a cream containing 0.001% by mass of capsaicinoid, for example, as an external preparation for skin, the IGF-1 secretion promoter of the present invention contains 0.01% by mass of capsaicinoid, etc. about 2-10 times a day. In the case of a cream, it may be applied 1 to several times a day, preferably about 1 to 5 times a day.
以下に本発明を実施例に基づいて、より具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described more specifically based on examples, but the present invention is not limited thereto.
クリーム剤
流動パラフィン １７ｇ
白色ワセリン ５ｇ
セタノール ４ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
トリエタノールアミン ０．０７５ｇ
カーボポール９４１ ０．０５ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
エデト酸ナトリウム ０．１ｇ
パラオキシ安息香酸メチル 適量
パラオキシ安息香酸ブチル 適量
精製水 全量１００ｇ
製造方法：加熱しながら油相成分である流動パラフィン、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸ブチル及びカプサイシノイドを加えて溶解する。別に加熱しながら水相成分として精製水にカーボポール９４１を分散させたあと、トリエタノールアミン、エデト酸ナトリウムを加える。攪拌しながら水相に油相を加え乳化後、攪拌しながら冷却し、クリーム剤を調製した。
Cream liquid paraffin 17g
5g white petrolatum
Setanol 4g
18g polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil
Triethanolamine 0.075g
Carbopol 941 0.05g
Capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) 98% by mass
Capsaicinoid content 0.01g
Sodium edetate 0.1g
Methyl paraoxybenzoate appropriate amount Butyl paraoxybenzoate appropriate amount Purified water 100g
Production method: Liquid paraffin, white petrolatum, cetanol, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, methyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and capsaicinoid are added and dissolved while heating. Separately, carbopol 941 is dispersed in purified water as an aqueous phase component while heating, and then triethanolamine and sodium edetate are added. The oil phase was added to the aqueous phase with stirring and emulsified, and then cooled with stirring to prepare a cream.
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１と同様にしてクリーム剤を調製する。 Capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3) 98 wt% or more, instead of 0.01g use, 0.005 g capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3) or more 98 wt%, 0.025 g, 0.05 g or 0.1 g, or 0.005 g, 0.01 g, 0.025 g, 0.05 g or 0.1 g of capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) 55% by mass or more A cream is prepared in the same manner as in Example 1.
実施例１において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１と同様にしてクリーム剤を調製する。 In Example 1, instead of using polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (10) castor oil, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene (20) oleyl ether, poloxamer 235, polyoxyethylene (7.5) A cream is prepared in the same manner as in Example 1 except that nonylphenyl ether, polyoxyethylene (60) sorbitol tetraoleate, betaine lauryldimethylaminoacetate or cetyltrimethylammonium chloride is used.
軟膏剤
流動パラフィン ２０ｇ
白色ワセリン ５２ｇ
セタノール ９．９ｇ
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
製造方法：加熱しながら流動パラフィン、白色ワセリン、セタノール、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカプサイシノイドを加え錬合し、軟膏剤を調製する。
Ointment liquid paraffin 20g
52g white petrolatum
Cetanol 9.9g
18g polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil
Capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) 98% by mass
Capsaicinoid content 0.01g
Production method: Liquid paraffin, white petrolatum, cetanol, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil and capsaicinoid are added and heated to prepare an ointment.
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例４と同様にして軟膏剤を調製する。 Capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3) 98 wt% or more, instead of 0.01g use, 0.005 g capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3) or more 98 wt%, 0.025 g, 0.05 g or 0.1 g, or 0.005 g, 0.01 g, 0.025 g, 0.05 g or 0.1 g of capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) 55% by mass or more An ointment is prepared in the same manner as in Example 4.
実施例４において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例４と同様にして軟膏剤を調製する。 In Example 4, instead of using polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (10) castor oil, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene (20) oleyl ether, poloxamer 235, polyoxyethylene (7.5) An ointment is prepared in the same manner as in Example 4 except that nonylphenyl ether, polyoxyethylene tetraoleate (60) sorbit, lauryldimethylaminoacetic acid betaine or cetyltrimethylammonium chloride is used.
ゲル剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 ９．０ｇ
カーボポール９４１ ０．５ｇ
エタノール ２２ｇ
トリエタノールアミン １．５ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０２５ｇ
精製水 ５７．９ｇ
製造方法：加熱しながら、精製水にポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカーボポール９４１を加え溶解させた後、エタノールにカプサイシノイドを加えて溶解した液を加え、攪拌後トリエタノールアミンを加えて、攪拌しながら冷却し、ゲル剤を調製する。
Gel agent Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil 9.0 g
Carbopol 941 0.5g
Ethanol 22g
Triethanolamine 1.5g
Capsaicin (C 18 H 27 NO 3) 55 wt%
Capsaicinoid containing 0.025g
57.9g of purified water
Production method: While heating, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil and carbopol 941 are added and dissolved in purified water, and then a solution obtained by adding capsaicinoid to ethanol is added, and after stirring, triethanolamine is added. Cool with stirring to prepare a gel.
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０２５ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例７と同様にしてゲル剤を調製する。 Instead of using 0.025 g of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) containing 55 mass% or more of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ), 0.005 g, 0.01 g of capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) of 98 mass% or more, Other than using 0.005 g, 0.01 g, 0.05 g or 0.1 g of capsaicinoid containing 0.025 g, 0.05 g or 0.1 g, or capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) 55% by mass or more A gel is prepared in the same manner as in Example 7.
実施例７において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例７と同様にしてゲル剤を調製する。 In Example 7, instead of using polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (10) castor oil, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene (20) oleyl ether, poloxamer 235, polyoxyethylene (7.5) A gel is prepared in the same manner as in Example 7 except that nonylphenyl ether, polyoxyethylene tetraoleate (60) sorbitol, betaine lauryldimethylaminoacetate or cetyltrimethylammonium chloride is used.
液剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １２ｇ
エタノール ２２ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．０１ｇ
精製水 ５９．９ｇ
製造方法：エタノールにカプサイシノイドを加え溶解後、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及び精製水を加え溶解し、液剤を調製する。
Liquid Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil 12g
Ethanol 22g
Capsaicin (C 18 H 27 NO 3) 55 wt%
Capsaicinoid content 0.01g
59.9g of purified water
Manufacturing method: After adding capsaicinoid to ethanol and dissolving, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil and purified water are added and dissolved to prepare a liquid.
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１０と同様にして液剤を調製する。 Capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3) 55 mass% or more, instead of 0.01g use, 0.005 g capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3) or more 98 wt%, 0.01g, 0.025 g, 0.05 g, or 0.1 g, or 0.005 g, 0.025 g, 0.05 g, or 0.1 g of capsaicinoid containing capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) 55% by mass or more A liquid preparation is prepared in the same manner as in Example 10.
実施例１０において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１０と同様にして液剤を調製する。 In Example 10, instead of using polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (10) castor oil, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene (20) oleyl ether, poloxamer 235, polyoxyethylene (7.5) A solution is prepared in the same manner as in Example 10, except that nonylphenyl ether, polyoxyethylene (60) sorbitol tetraoleate, betaine lauryldimethylaminoacetate or cetyltrimethylammonium chloride is used.
パップ剤
ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油 １８ｇ
グリセリン １０ｇ
カルボキシメチルセルロースナトリウム ５０ｇ
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％
以上含有するカプサイシノイド ０．００５ｇ
精製水 ２１．９ｇ
製造方法：加熱しながら、水、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油及びカルボキシメチルセルロースナトリウムをよく錬合し、これにグリセリンにカプサイシノイドを加え溶解した液を加え、十分錬合しながら冷却し、パップ剤を調製する。
Papping agent Polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil 18g
Glycerin 10g
50g sodium carboxymethylcellulose
Capsaicin (C 18 H 27 NO 3) 55 wt%
Capsaicinoid content 0.005g
Purified water 21.9g
Production method: While heating, water, polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, and sodium carboxymethylcellulose are well kneaded, and this is added with a solution of capsaicinoid dissolved in glycerin. Prepare the agent.
カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ使用する代わりに、カプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）９８質量％以上含有するカプサイシノイドを０．００５ｇ、０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇ、あるいはカプサイシン（Ｃ１８Ｈ２７ＮＯ３）５５質量％以上含有するカプサイシノイドを０．０１ｇ、０．０２５ｇ、０．０５ｇ又は０．１ｇを使用する以外は実施例１３と同様にしてパップ剤を調製する。 Instead of using 0.005 g of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) containing 55 mass% or more of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ), 0.005 g, 0.01 g of capsaicinoid containing 98 mass% or more of capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ), Other than using 0.01 g, 0.025 g, 0.05 g or 0.1 g of capsaicinoid containing 0.025 g, 0.05 g or 0.1 g, or capsaicin (C 18 H 27 NO 3 ) 55% by mass or more A cataplasm is prepared in the same manner as in Example 13.
実施例１３において、ポリオキシエチレン（６０）硬化ヒマシ油を使用する代わりに、ポリオキシエチレン（１０）ヒマシ油、モノステアリン酸ポリエチレングリコール、ポリオキシエチレン（２０）オレイルエーテル、ポロキサマー２３５、ポリオキシエチレン（７．５）ノニルフェニルエーテル、テトラオレイン酸ポリオキシエチレン（６０）ソルビット、ラウリルジメチルアミノ酢酸ベタイン又は塩化セチルトリメチルアンモニウムを使用する以外は実施例１３と同様にしてパップ剤を調製する。 In Example 13, instead of using polyoxyethylene (60) hydrogenated castor oil, polyoxyethylene (10) castor oil, polyethylene glycol monostearate, polyoxyethylene (20) oleyl ether, poloxamer 235, polyoxyethylene (7.5) A cataplasm is prepared in the same manner as in Example 13 except that nonylphenyl ether, polyoxyethylene tetraoleate (60) sorbitol, betaine lauryldimethylaminoacetate or cetyltrimethylammonium chloride is used.
〔試験例１〕
マウス皮膚におけるＩＧＦ−１の活性化作用（図１参照）
使用動物：８週齢のＣ５７ＢＬ／６系雄性マウスを使用し、１群３例とした。
被験クリーム剤：実施例１のクリーム剤、実施例１のカプサイシノイドを０．００１質量％、０．００５質量％、０．０２５質量％及び０．１質量％とする以外は、同様に調製したクリーム剤を使用した。基剤は実施例１からカプサイシノイドを除いたものを使用した。
試験方法：マウスの腹腔内に、ケタラール（１００ｍｇ／ｋｇ）、キシラジン（１０ｍｇ／ｋｇ）を投与してマウスを麻酔し、マウスの背部皮膚にシェービングクリームを塗布した後、カミソリを使用して除毛した。被験クリーム剤又は基剤は、除毛１０分後、除毛した背部皮膚１ｃｍ２あたり１００ｍｇを塗布した。塗布部位のマウス皮膚の採取は、被験クリーム剤又は基剤の塗布後３０分に行った。採取したマウス皮膚（各１ｃｍ２）は液体窒素で凍結させた後、１Ｎ酢酸でホモジネートして、ＩＧＦ−１の測定まで−８０℃で保存した。前記凍結保存したホモジネート中のＩＧＦ−１の測定は、ＩＧＦ−１測定キット（ＡＣＴＩＶＥ 登録商標、 Ｒａｔ ＩＧＦ−１ ＥＩＡ；コスモ・バイオ株式会社製）を用いてＥＩＡ法で測定し、マウス皮膚ＩＧＦ−１量とした。
マウス皮膚ＩＧＦ−１量（レベル）を図１に示した。カプサイシノイド０．０１質量％含有するクリーム剤を塗布した皮膚のＩＧＦ−１含量をピークとして、カプサイシノイドを０．００５、０．０１、０．０２５及び０．１質量％含有するクリーム剤を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量が、基剤を塗布した皮膚のそれに対し有意に上昇した。
[Test Example 1]
IGF-1 activation in mouse skin (see FIG. 1)
Animals used: C57BL / 6 male mice aged 8 weeks were used, and 3 groups per group were used.
Test cream: Cream prepared in the same manner except that the cream of Example 1 and the capsaicinoid of Example 1 were 0.001 mass%, 0.005 mass%, 0.025 mass%, and 0.1 mass%. The agent was used. The base used was that obtained by removing capsaicinoid from Example 1.
Test method: Ketaral (100 mg / kg) and xylazine (10 mg / kg) were administered into the abdominal cavity of the mouse to anesthetize the mouse, and after applying shaving cream on the back skin of the mouse, hair removal using a razor did. The test cream or base was coated with 100 mg per 1 cm 2 of the back skin after hair removal 10 minutes after hair removal. The mouse skin at the application site was collected 30 minutes after application of the test cream or base. The collected mouse skin (1 cm 2 each) was frozen with liquid nitrogen, homogenized with 1N acetic acid, and stored at −80 ° C. until measurement of IGF-1. The measurement of IGF-1 in the cryopreserved homogenate was measured by the EIA method using an IGF-1 measurement kit (ACTIVE registered trademark, Rat IGF-1 EIA; manufactured by Cosmo Bio Inc.), and mouse skin IGF- 1 amount.
The amount (level) of mouse skin IGF-1 is shown in FIG. Mice coated with a cream containing 0.005, 0.01, 0.025 and 0.1% by weight of capsaicinoid with the peak IGF-1 content of the skin coated with 0.01% by weight of capsaicinoid The amount of skin IGF-1 was significantly increased relative to that of the skin to which the base was applied.
〔試験例２〕
試験前に、男性のパネラー（５０才）の、目尻部のシワを写真に収めた。実施例１のクリーム剤を該パネラーの目尻部に、２回／日、５日間塗布した。５日後に試験前と同方向、同光量で目尻部のシワを写真に収めた。試験前及び実施例１のクリーム剤塗布５日後の写真を対比したところ、パネラーの目尻部のシワが目立たなくなっていた（図２）。
〔試験例３〕
マウス皮膚ＩＧＦ−１に対する各種カプサイシノイド、各種カプシノイド及び合成カプサイシンの作用
使用動物：７〜１０週齢のＣ５７ＢＬ／６系雄性マウスを使用し、１群３例とした。
被験薬：被験薬として、カプサイシン（純度９７％）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノニル酸バニリルアミド及びアナンダマイドを用いた。
被験薬は、それぞれ５ｍｇ秤量し、１ｍＬのエタノール［９９．５％（Ｖ／Ｖ）；和光純薬工業株式会社製］にそれぞれ溶解したのち、生理食塩水４９ｍＬで希釈して全量５０ｍＬ（各被験薬の最終濃度：０．０１質量％）とし、被験薬溶液とした。基剤（対照）は、１ｍＬエタノールと４９ｍＬ生理食塩水の混合溶液を用いた。
なお、カプサイシン（純度９７％）及びジヒドロカプサイシンは、シグマ社製を使用した。ノルジヒドロカプサイシンは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁に記載の方法に従い製造した。カプシエイトは、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ジヒドロカプシエイトは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ノルジヒドロカプシエイトは、Ｊ．Ｃｈｅｍ．Ｒｅｓｅａｒｃｈ（Ｓ）、１９８７年、３４４−３４５頁、Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．、１９８９年、第５４巻、３４７７−３４７８頁及びＥｕｒ．Ｊ．Ｎｕｔｒ．、２００３年、第４２巻、２−９頁に記載の方法に従い製造した。ノニル酸バニリルアミドは和光純薬工業株式会社製を使用した。アナンダマイドは、Ａｌｅｘｉｓ社（Ｂａｓｅｌ，Ａｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）製を使用した。
試験方法：試験は、被験クリーム剤又は基剤を、マウスの背部皮膚１ｃｍ２あたり１００ｍｇを塗布する代わりに、各被験溶液をマウスの背部皮膚１ｃｍ２あたり０．２ｍＬ塗布する以外は、試験例１の試験方法と同様の方法でおこなった。
各被験溶液を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量（レベル）を図３乃至図５に示した。カプサイシン（純度９７％）、ジヒドロカプサイシン、ノルジヒドロカプサイシン、カプシエイト、ジヒドロカプシエイト、ノルジヒドロカプシエイト、ノニル酸バニリルアミド又はアナンダマイドを０．０１質量％含有する各被験溶液を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量は、いずれも基剤を塗布したマウス皮膚ＩＧＦ−１量よりも、有意に上昇した。
本結果は、いずれのカプサイシノイド、カプシノイド、合成カプサイシン及び内因性カンナビノイドも、皮膚ＩＧＦ−１量を増加させる作用があることを立証するものである。
[Test Example 2]
Before the test, wrinkles in the corner of the eyes of a male panelist (50 years old) were photographed. The cream of Example 1 was applied to the outer corner of the panel twice / day for 5 days. Five days later, wrinkles at the corners of the eyes were photographed in the same direction and with the same amount of light as before the test. When the photographs before the test and 5 days after application of the cream of Example 1 were compared, wrinkles at the corners of the panelists were not noticeable (FIG. 2).
[Test Example 3]
Action of various capsaicinoids, various capsinoids and synthetic capsaicin on mouse skin IGF-1 Animals used: C57BL / 6 male mice aged 7 to 10 weeks were used, and 3 groups per group were used.
Test drug: Capsaicin (purity 97%), dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, capsiate, dihydrocapsiate, nordihydrocapsiate, nonyl acid vanillylamide and anandamide were used as test drugs.
Each test drug was weighed in an amount of 5 mg and dissolved in 1 mL of ethanol [99.5% (V / V); manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd.], and then diluted with 49 mL of physiological saline to give a total volume of 50 mL (each test). The final concentration of the drug: 0.01% by mass) and the test drug solution. As a base (control), a mixed solution of 1 mL ethanol and 49 mL physiological saline was used.
Capsaicin (purity 97%) and dihydrocapsaicin were manufactured by Sigma. Nordihydrocapsaicin is described in J. Org. Chem. Research (S), 1987, pp. 344-345 and J. Org. Chem. 1989, Vol. 54, pages 3477-3478. Capsiate Org. Chem. 1989, 54, 3477-3478 and Eur. J. et al. Nutr. , 2003, Vol. 42, pages 2-9. Dihydrocapsiate is described in J. Org. Chem. Research (S), 1987, pp. 344-345 and Eur. J. et al. Nutr. , 2003, Vol. 42, pages 2-9. Nordihydrocapsiate is described in J. Org. Chem. Research (S), 1987, pp. 344-345; Org. Chem. 1989, 54, 3477-3478 and Eur. J. et al. Nutr. , 2003, Vol. 42, pages 2-9. Nonyl acid vanillylamide was manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. Anandamide was manufactured by Alexis (Basel, Awitzerland).
Test method: Test Example 1 except that each test solution was applied in an amount of 0.2 mL per 1 cm 2 of the back skin of the mouse instead of applying 100 mg of the test cream or base per 1 cm 2 of the back skin of the mouse. The same test method was used.
The amount (level) of mouse skin IGF-1 applied with each test solution is shown in FIGS. The amount of mouse skin IGF-1 to which each test solution containing 0.01% by mass of capsaicin (purity 97%), dihydrocapsaicin, nordihydrocapsaicin, capsiate, dihydrocapsiate, nordihydrocapsiate, vanillylamide or anandamide was applied. , Both were significantly higher than the amount of mouse skin IGF-1 coated with the base.
This result proves that any capsaicinoid, capsinoid, synthetic capsaicin, and endogenous cannabinoid have the effect of increasing the amount of skin IGF-1.
本発明は、カプサイシノイド等が有する薬効の作用機構に対する明確な考え方に基づいて開発されたカプサイシノイド等の配合量が少なく且つ薬効が大きいものであり、そのために皮膚外用剤として皮膚に塗布された際の皮膚刺激等の問題も解消され、且つ、例えば皮膚の厚みと弾力性の増加による皮膚のしわ、たるみの軽減の促進及び育毛の促進等十分な薬効を発揮するカプサイシノイド等を含有するインスリン様成長因子−１分泌促進剤として有用である。 The present invention has a small amount of capsaicinoid and the like, which is developed based on a clear idea for the mechanism of action of medicinal properties possessed by capsaicinoids and the like, and has a large medicinal effect, and therefore when applied to the skin as a skin external preparation. Insulin-like growth factor containing capsaicinoids, etc. that solves problems such as skin irritation and exhibits sufficient medicinal effects such as promotion of wrinkle reduction, sagging and hair growth by increasing skin thickness and elasticity -1 secretion promoter.
Claims (17)
(6E) 0.001% by mass to 0.1% by mass of capsaicinoid containing 98% by mass or more of —N-[(4-hydroxy-3-methoxyphenyl) methyl] -8-methyl-6-nonenamide and poly The insulin-like growth factor-1 secretion promoter according to claim 16, comprising 5% by mass or more and 18% by mass or less of oxyethylene hydrogenated castor oil.
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