JP5670008B2 - Adapalene-containing external preparation composition - Google Patents

Description

本発明は、角質及び皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物に関する。   The present invention relates to an adapalene-containing external preparation composition excellent in permeability to keratin and skin.

アダパレンは、第三世代の合成レチノイド類の１つで、脂腺、毛包に浸透して効果を発揮し、ニキビの初発疹である面皰のサイズを縮小することが知られており、また、アダパレン含有製剤については、従来の外用レチノイド剤の高い治療効果を維持しつつ、落屑、灼熱感などの副作用が少ないという報告がある（非特許文献１参照）。   Adapalene is one of the third-generation synthetic retinoids that are known to penetrate the sebaceous glands and hair follicles and reduce the size of comedones, the first acne rash. Regarding adapalene-containing preparations, there are reports that side effects such as desquamation and burning sensation are few while maintaining the high therapeutic effects of conventional external retinoid agents (see Non-Patent Document 1).

しかしながら、本来、皮膚は、外界からの異物の侵入を防ぐバリアー機能（角質層）を有しているため、単に外用剤中に薬効成分を配合しただけでは、充分な皮膚浸透性が得られず、充分な薬効を発現できないことが多い。   However, since the skin inherently has a barrier function (stratum corneum) that prevents foreign substances from entering from the outside, sufficient skin permeability cannot be obtained simply by blending a medicinal component into an external preparation. In many cases, sufficient medicinal effects cannot be expressed.

そして、０．１％アダパレン含有ゲル剤について、拡散セルを用いたin vitro経皮吸収性試験を実施したところ、毛包への素早い浸透が確認されたものの、投与１５時間後においてもアダパレンは対投与量で僅か０．０１％しかレシーバ液に移行しないことが報告されており（非特許文献２参照）、角質を介した皮膚への浸透性が低いことが推察される。   Then, when an in vitro transdermal absorbability test using a diffusion cell was performed on a gel containing 0.1% adapalene, quick penetration into the hair follicle was confirmed, but adapalene was not treated even 15 hours after administration. It has been reported that only 0.01% of the dose is transferred to the receiver solution (see Non-Patent Document 2), and it is presumed that the permeability to the skin through the stratum corneum is low.

西嶋攝子「皮膚の化学」２（３）、ｐ１５５−１５９、２００３年Atsuko Nishijima “Skin Chemistry” 2 (3), p155-159, 2003 J.Allec, et al, Journal of the American Academy of Dermatology, 36(6):S119-S125(1997)J. Allec, et al, Journal of the American Academy of Dermatology, 36 (6): S119-S125 (1997)

アダパレンはレチノイド類であるため、ビタミンＡ類と同様にニキビ、角化症、乾癬、シワ及びシミ等の皮膚疾患に有効であることが期待される。しかしながら、上述したようにアダパレンは角質や皮膚への浸透性が低く、表皮や真皮で起こる疾患に対して充分な治療効果を発揮できていないと考えられる。   Since adapalene is a retinoid, it is expected to be effective for skin diseases such as acne, keratosis, psoriasis, wrinkles, and spots as well as vitamin A. However, as described above, adapalene has low permeability to the keratin and skin, and it is considered that it does not exhibit a sufficient therapeutic effect for diseases that occur in the epidermis and dermis.

そこで、本発明は、角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物を提供することを課題とする。   Then, this invention makes it a subject to provide the adapalene containing external preparation composition excellent in the permeability | transmittance to a keratin and skin.

本発明者らは、前記課題を解決すべく鋭意検討を重ねた結果、アダパレンと共にリドカインを配合することによって、アダパレンの角質や皮膚への浸透性が向上することを見出し、本発明を完成するに至った。   As a result of intensive studies to solve the above problems, the present inventors have found that by blending lidocaine with adapalene, the permeability of adapalene to the keratin and skin is improved, and the present invention is completed. It came.

すなわち、本発明の態様は、アダパレン及びリドカインを含有することを特徴とする外用剤組成物である。   That is, the aspect of this invention is an external preparation composition characterized by containing adapalene and lidocaine.

本発明により、角質や皮膚への浸透性に優れたアダパレン含有外用剤組成物を提供することが可能となった。   According to the present invention, it is possible to provide an adapalene-containing external preparation composition excellent in permeability to keratin and skin.

「アダパレン」は、アダマンチル骨格を持った分子量４１２．５２の化合物で、テトロヒドロフランに溶解するが、エタノールにやや溶け難く、水に不溶といった特徴を有する（THE MERCK INDEX参照）。アダパレンの含有（配合）量は、本外用剤組成物中０．０１〜１．０質量％であり、アダパレンの有効性と安全性のバランスから０．０５〜０．５質量％が好ましい。   “Adapalene” is a compound having an adamantyl skeleton and a molecular weight of 412.52, which is soluble in tetrohydrofuran but slightly soluble in ethanol and insoluble in water (see THE MERCK INDEX). The content (formulation) of adapalene is 0.01 to 1.0% by mass in the external preparation composition, and 0.05 to 0.5% by mass is preferable from the balance between the effectiveness and safety of adapalene.

「リドカイン」には、遊離体だけでなく塩酸塩等の塩も含まれる。リドカインの含有（配合）量は、アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部である。   “Lidocaine” includes not only educts but also salts such as hydrochloride. The amount (formulation) of lidocaine is 0.5 to 25 parts by mass with respect to 1 part by mass of adapalene.

リドカインの含有量が０．５質量部未満であるとアダパレンの皮膚への浸透性が充分でないと考えられ、好ましくないからである。一方、本外用剤組成物を用いて外用剤を調製するときにアダパレンが外用剤中に１．０質量％を超えて含有されていると、アダパレンの１質量部に対して２５質量部を超えるリドカインを配合した際に、アダパレンの皮膚への浸透性は充分にあると思われるが、リドカインの配合量が多くなりすぎて、皮膚に対する刺激が強くなり、また、溶解し難くなって製剤化が困難になるなど好ましくないからである。   This is because if the content of lidocaine is less than 0.5 parts by mass, the penetration of adapalene into the skin is considered to be insufficient. On the other hand, when preparing external preparation using this external preparation composition, if adapalene is contained in the external preparation in an amount exceeding 1.0% by mass, it exceeds 25 parts by mass with respect to 1 part by mass of adapalene. It seems that adapalene has sufficient skin penetration when lidocaine is blended, but the amount of lidocaine blended becomes too much, irritation to the skin becomes strong, and it becomes difficult to dissolve so that it can be formulated. This is because it is not preferable because it becomes difficult.

なお、リドカインは局所麻酔作用を有しているため、本発明の外用剤組成物は単にアダパレンの角質や皮膚への浸透性を増強するだけでなく、痒みや痛みなどを併有するニキビ、角化症、乾癬、シワ及びシミ等の皮膚疾患において優れた治療効果を発揮するものと予想される。   Since lidocaine has a local anesthetic action, the composition for external use of the present invention not only enhances the adapalene skin permeability and skin penetration, but also acne, keratinization, etc. It is expected to exert an excellent therapeutic effect in skin diseases such as symptom, psoriasis, wrinkles and spots.

本発明のアダパレン含有外用剤組成物は、液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤、水性軟膏剤等の各種外用剤として提供される。   The adapalene-containing external preparation composition of the present invention is provided as various external preparations such as liquids, lotions, gels, aerosols, creams and aqueous ointments.

液剤は、アダパレン及びリドカインを、水、低級アルコール、多価アルコール又はこれらの混液に溶解・分散させて調製することができる。なお、リドカインや油成分を完全に溶解できない場合には可溶化するのに必要な界面活性剤を配合すればよい。また、このような液剤と適当な液化ガス（液化石油ガス、ジメチルエーテルなど）をアルミ製耐圧容器に入れてエアゾール剤を調製することもできる。さらに、このような液剤に適当なゲル化剤を配合してゲル剤を調製することも可能である。   The liquid preparation can be prepared by dissolving and dispersing adapalene and lidocaine in water, lower alcohol, polyhydric alcohol or a mixture thereof. If lidocaine or the oil component cannot be completely dissolved, a surfactant necessary for solubilization may be added. Further, an aerosol agent can be prepared by putting such a liquid agent and an appropriate liquefied gas (liquefied petroleum gas, dimethyl ether, etc.) into an aluminum pressure vessel. Furthermore, it is also possible to prepare a gel agent by blending such a liquid agent with an appropriate gelling agent.

クリーム剤も常法により調製が可能である。例えば、水と多価アルコール相にアダパレン及び界面活性剤を添加して、ホモミキサー用容器に入れて脱気・加温する。ホッパーから加温したリドカインの溶解相や油分及び界面活性剤を溶解させた油相を添加し、高速攪拌（ホモジナイズ）した後、室温まで冷却することによってクリーム剤を調製することができる。ここで、ＨＬＢの高い界面活性剤を用いればＯ／Ｗクリーム剤が調製できるし、ＨＬＢの低い界面活性剤を用いればＷ／Ｏクリーム剤が調製できる。   Creams can also be prepared by conventional methods. For example, adapalene and a surfactant are added to water and a polyhydric alcohol phase, and the mixture is put into a homomixer container and deaerated and heated. A cream agent can be prepared by adding a dissolved phase of lidocaine heated from a hopper or an oil phase in which an oil and a surfactant are dissolved, stirring at high speed (homogenizing), and then cooling to room temperature. Here, an O / W cream can be prepared by using a surfactant having a high HLB, and a W / O cream can be prepared by using a surfactant having a low HLB.

水性軟膏剤は、室温で固体のポリエチレングリコールと室温で液状の多価アルコールをそれぞれ任意の量とり、加温融解後、アダパレン、リドカインを加え、分散させた後、室温まで冷却することによって調製できる。   An aqueous ointment can be prepared by taking any amount of polyethylene glycol that is solid at room temperature and polyhydric alcohol that is liquid at room temperature, adding and dispersing adapalene and lidocaine after heating and melting, and then cooling to room temperature. .

本発明の外用剤組成物には、抗菌剤、殺菌剤、抗炎症剤、鎮痛剤、抗ヒスタミン剤、組織修復剤、鎮痒剤、保湿剤、血管収縮剤、抗アレルギー剤、清涼化剤、酸素除去剤、ビタミン、紫外線吸収剤、紫外線散乱剤などを本発明の効果を損なわない範囲で適宜に配合することができる。   The external preparation composition of the present invention includes antibacterial agents, bactericides, anti-inflammatory agents, analgesics, antihistamines, tissue repair agents, antipruritic agents, moisturizers, vasoconstrictors, antiallergic agents, cooling agents, oxygen scavengers. In addition, vitamins, ultraviolet absorbers, ultraviolet scattering agents and the like can be appropriately blended within a range not impairing the effects of the present invention.

本発明の外用剤組成物には、医薬品や医薬部外品に配合可能な種々の基剤成分を本発明の効果を損なわない範囲で適宜に含有することができる。このような基剤成分としては、精製水、低級アルコールや多価アルコール等の溶解補助剤、炭化水素、グリセリン脂肪酸エステル、ワックス成分、界面活性剤、抗酸化剤、乳化安定剤、ゲル化剤、粘着剤等、各種動植物からの抽出物、ｐＨ調整剤、防腐剤、キレート剤、香料、色素、液化ガスなどが挙げられる。   In the external preparation composition of the present invention, various base components that can be blended in pharmaceuticals and quasi drugs can be appropriately contained within a range not impairing the effects of the present invention. Examples of such base components include purified water, solubilizing agents such as lower alcohols and polyhydric alcohols, hydrocarbons, glycerin fatty acid esters, wax components, surfactants, antioxidants, emulsion stabilizers, gelling agents, Examples include extracts from various animals and plants such as pressure-sensitive adhesives, pH adjusters, preservatives, chelating agents, fragrances, pigments, and liquefied gases.

以下に、実施例、比較例及び試験例を挙げ、本発明をさらに詳細に説明する。   Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples, Comparative Examples and Test Examples.

下表1に示した比較例1〜４及び実施例１〜３の各液剤は、アダパレンを配合して２４時間攪拌したアダパレンの分散液である。すなわち、比較例１はアダパレン、エタノール及び精製水を混合した液剤であり、比較例２〜４及び実施例１〜３は、アダパレン以外の配合成分をその濃度を変えてエタノール、ｐＨ調整剤及び精製水の混液に溶解させた後、さらにアダパレンを分散させて調製した液剤である。比較例２〜４は比較例１の組成に外用剤の有効成分として汎用されているパントテニルエチルエーテルを種々の濃度で配合した液剤であり、実施例１〜３はリドカインを種々の濃度で配合した液剤である。なお、ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウム、リン酸ニ水素カリウム及び希塩酸を用い、各液剤のｐＨを約８に調整した。   Each liquid agent of Comparative Examples 1 to 4 and Examples 1 to 3 shown in Table 1 below is a dispersion of adapalene in which adapalene is blended and stirred for 24 hours. That is, Comparative Example 1 is a liquid preparation in which adapalene, ethanol and purified water are mixed, and Comparative Examples 2 to 4 and Examples 1 to 3 are ethanol, pH adjuster and purified by changing the concentration of compounding ingredients other than adapalene. A solution prepared by dissolving adapalene after being dissolved in a mixture of water. Comparative Examples 2 to 4 are solutions in which the composition of Comparative Example 1 is blended with various concentrations of pantothenyl ethyl ether, which is widely used as an active ingredient for external preparations, and Examples 1 to 3 are blended with lidocaine at various concentrations. Liquid. In addition, as a pH adjuster, sodium hydroxide, potassium dihydrogen phosphate, and dilute hydrochloric acid were used, and pH of each liquid agent was adjusted to about 8.

試験例１ アダパレンのシリコン膜移行性試験
前提：Tanakaらによれば、開放系でのシリコン膜を用いた移行性試験は局所投与製剤の経皮吸収性の評価に適しているとされている（S.Tanaka, et al., International Journal of Pharmaceutics, 27:29-38(1985)）ことから、角質への浸透性をシリコン膜移行性試験により評価した。また、シリコン膜にすることで、アダパレンが浸透しやすい毛穴の影響を排除することができるので、単純にアダパレンの角質への移行性を評価できると考えられる。 Test Example 1 Silicon film transferability test of adapalene Premise: According to Tanaka et al., Transferability test using silicon film in open system is said to be suitable for evaluation of transdermal absorbability of topically administered preparations ( S. Tanaka, et al., International Journal of Pharmaceutics, 27: 29-38 (1985)), the permeability to the stratum corneum was evaluated by a silicon membrane transfer test. Further, by using a silicon film, it is possible to eliminate the influence of pores through which adapalene easily permeates, so that it is considered that adapalene's ability to move to the keratin can be simply evaluated.

方法：シリコンゴム膜（２．５ｃｍ×２．５ｃｍ×０．５ｍｍ）上に比較例１〜４及び実施例１〜３の液剤を均一に塗布するためのガーゼを置き、各液剤を全体に広がるように１５０μＬずつ塗布し、直ちに恒温器（約３５℃、湿度成行）に投入した。１時間後、恒温器からシリコンゴム膜を取り出し、表面上の液剤残渣を水で良く洗い流し、水気を良く拭き取った。これをメタノール中に１晩放置し、さらに超音波発生器にて完全にアダパレンをシリコン膜から抽出し、抽出液中のアダパレンの含有量を液体クロマトグラフィーにて測定した。各液剤のアダパレンのシリコン膜移行性を比較例1のシリコン膜移行率を1とした場合の移行率値として求めた。   Method: A gauze for uniformly applying the liquid agents of Comparative Examples 1 to 4 and Examples 1 to 3 is placed on a silicon rubber film (2.5 cm × 2.5 cm × 0.5 mm), and each liquid agent is spread throughout. 150 μL each was applied and immediately put into a thermostat (about 35 ° C., humidity control). After 1 hour, the silicon rubber film was taken out from the thermostatic chamber, the liquid residue on the surface was thoroughly washed with water, and the moisture was wiped off well. This was left in methanol overnight, and adapalene was completely extracted from the silicon film with an ultrasonic generator, and the content of adapalene in the extract was measured by liquid chromatography. The migration of adapalene in each liquid agent to the silicon film was determined as a migration rate value when the silicon membrane migration rate of Comparative Example 1 was 1.

結果：実施例１〜３（アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のリドカイン）及び比較例１〜４におけるシリコン膜移行性試験結果を図１に示す。なお、相対的移行率が１．４倍以上で効果ありと判断した。   Results: The silicon film migration test results in Examples 1 to 3 (0.5 to 25 parts by mass of lidocaine with respect to 1 part by mass of adapalene) and Comparative Examples 1 to 4 are shown in FIG. In addition, it was judged that the relative transition rate was 1.4 times or more and there was an effect.

比較例１に対する移行率は、実施例１（アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のリドカイン）で約２倍、実施例２（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のリドカイン）で約２．５倍、実施例３（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のリドカイン）で約３．３倍と濃度依存的に増大した。   The migration rate relative to Comparative Example 1 is approximately twice that in Example 1 (0.5 parts by mass of lidocaine with respect to 1 part by mass of adapalene), and Example 2 (2.5 parts by mass with respect to 1 part by mass of adapalene). The concentration increased approximately 2.5 times in Example 3 (25 parts by mass of lidocaine relative to 1 part by mass of adapalene) and approximately 3.3 times.

一方、比較例２〜４（アダパレンの１質量部に対して２．５〜２５質量部のパントテニルエチルエーテル）においては、薬物によってアダパレンのシリコン膜移行性は殆ど増大しなかった。   On the other hand, in Comparative Examples 2 to 4 (2.5 to 25 parts by mass of pantothenyl ethyl ether relative to 1 part by mass of adapalene), the migration of adapalene to the silicon film was hardly increased by the drug.

以上の結果より、リドカインは、アダパレンのシリコン膜移行性を増大させる効果を有していることが明らかとなった。シリコン膜移行性と皮膚浸透性には相関関係があると考えられるため、リドカインはアダパレンの皮膚浸透性を増大させると考えられる。   From the above results, it was clarified that lidocaine has an effect of increasing adapalene's ability to migrate to a silicon film. Lidocaine is thought to increase the skin permeability of adapalene because it is considered that there is a correlation between the transferability of the silicon film and the skin permeability.

試験例２ アダパレン溶解度のシリコン膜移行性に対する影響
表１記載の各液剤中に溶解しているアダパレン量に依存してアダパレンのシリコン膜移行性が増大しているとも考えられることから、各液剤のアダパレンの溶解度とシリコン膜移行性との関係を調べるため、各液剤中のアダパレンの飽和溶解度を測定した。 Test Example 2 Influence of adapalene solubility on silicon film transferability It is considered that the adapalene silicon film transferability is increased depending on the amount of adapalene dissolved in each solution listed in Table 1. In order to investigate the relationship between the solubility of adapalene and silicon film migration, the saturation solubility of adapalene in each solution was measured.

方法：表１に記載の比較例１〜４及び実施例１〜３の液剤を濾過し、濾液中のアダパレン量を、液体クロマトグラフィーを用いて定量した。各液剤の飽和溶解度を比較例１の溶解度を１としたときの溶解度比率として求めた。   Method: The liquid agents of Comparative Examples 1 to 4 and Examples 1 to 3 described in Table 1 were filtered, and the amount of adapalene in the filtrate was quantified using liquid chromatography. The saturation solubility of each solution was determined as the solubility ratio when the solubility of Comparative Example 1 was 1.

結果：結果を図２に示す。
比較例２（アダパレンの１質量部に対して２．５質量部のパントテニルエチルエーテル）では１．５倍、比較例４（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のパントテニルエチルエーテル）では約３倍、実施例１(アダパレンの１質量部に対して０．５質量部のリドカイン)では１．１倍、実施例３（アダパレンの１質量部に対して２５質量部のリドカイン）では約５倍と、パントテニルエチルエーテルとリドカインは濃度依存的にアダパレンの溶解度比率は増大させた。 Results: The results are shown in FIG.
Comparative Example 2 (2.5 parts by mass of pantothenyl ethyl ether with respect to 1 part by mass of adapalene) 1.5 times, Comparative Example 4 (25 parts by mass of pantothenyl ethyl ether with respect to 1 part by mass of adapalene) About 3 times, Example 1 (0.5 parts by weight lidocaine with respect to 1 part by weight of adapalene) 1.1 times, Example 3 (25 parts by weight lidocaine with respect to 1 part by weight of adapalene) About 5 times as much, pantothenyl ethyl ether and lidocaine increased the solubility ratio of adapalene in a concentration-dependent manner.

両化合物とも濃度依存的にアダパレンの溶解度比率を増大させたが、パントテニルエチルエーテルを配合した比較例２〜４の液剤では、アダパレンのシリコン膜移行性の増大は見られず、一方、リドカインを配合した実施例１〜３ではほぼ濃度依存的にシリコン膜移行性が増大した（以上、図１及び２参照）。   Both compounds increased the concentration ratio of adapalene in a concentration-dependent manner. However, in the liquid preparations of Comparative Examples 2 to 4 in which pantothenyl ethyl ether was blended, no increase in the migration of adapalene to the silicon film was observed, while lidocaine was added. In the blended Examples 1 to 3, the silicon film migration increased substantially in a concentration-dependent manner (see FIGS. 1 and 2 above).

以上のことを勘案すると、アダパレンのシリコン膜移行性は液剤中に溶解しているアダパレンの濃度に無関係で、アダパレンが液剤中に分散状態で存在していても変わらず、また、リドカインの配合により、その濃度依存的にアダパレンのシリコン膜移行性が増大していると考えられる。   Considering the above, the migration of adapalene to the silicon film is independent of the concentration of adapalene dissolved in the solution, and does not change even if adapalene is present in a dispersed state in the solution. It is considered that the adapalene migration into the silicon film is increased depending on the concentration.

すなわち、アダパレンの角質や皮膚への浸透性は液剤中に溶解しているアダパレンの濃度に無関係で、アダパレンが液剤中に分散状態で存在していても変わらず、また、リドカインの配合により、その濃度依存的にアダパレンの角質や皮膚への浸透性が増大すると考えられる。   That is, the permeability of adapalene to the keratin and skin is independent of the concentration of adapalene dissolved in the solution, and it does not change even if adapalene is present in a dispersed state in the solution, and the addition of lidocaine It is thought that the permeability of adapalene to keratin and skin increases depending on the concentration.

本発明により、アダパレンを含有し、ニキビ、角化症、乾癬、シワ及びシミ等に有効な液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤、水性軟膏剤等の各種外用剤を提供することが期待される。   According to the present invention, there are provided various external preparations containing adapalene and effective for acne, keratosis, psoriasis, wrinkles and stains, lotions, gels, aerosols, creams, aqueous ointments and the like. There is expected.

アダパレンのシリコン膜移行率を示すグラフである。It is a graph which shows the silicon film transfer rate of adapalene. アダパレンの溶解度比率を示すグラフである。It is a graph which shows the solubility ratio of adapalene.

Claims (2)

外用剤組成物全体に対して０．０１〜１．０質量％のアダパレン及び該アダパレンの１質量部に対して０．５〜２５質量部のリドカインを含有することを特徴とする外用剤組成物。 An external preparation composition comprising 0.01 to 1.0% by mass of adapalene and 0.5 to 25 parts by mass of lidocaine with respect to 1 part by mass of the adapalene based on the whole external preparation composition. . 液剤、ローション剤、ゲル剤、エアゾール剤、クリーム剤又は水性軟膏剤である請求項１に記載の外用剤組成物。   The external preparation composition according to claim 1, which is a liquid, lotion, gel, aerosol, cream or aqueous ointment.

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