JP2006045239A

JP2006045239A - 新規イミダゾール誘導体、その製造法および用途

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Publication number: JP2006045239A
Application number: JP2005252651A
Authority: JP
Inventors: Akihiro Tasaka; 昭弘田坂; Takenori Tobitaka; 武憲飛高; Nobuyuki Matsunaga; 伸之松永; Masami Kusaka; 雅美日下; Mari Adachi; 万里安達; Isao Aoki; 勲青木; Akio Ojida; 彰夫王子田
Original assignee: Takeda Chemical Industries Ltd
Current assignee: Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2000-11-17
Filing date: 2005-08-31
Publication date: 2006-02-16
Anticipated expiration: 2021-11-16
Also published as: AR034854A1; KR20080002929A; EP1681290A3; SI1334106T1; EP1334106A2; CA2429133C; JP3753971B2; TWI306099B; AU1429602A; CN100572363C; DE60119963D1; HUP0400549A2; KR20050105287A; AU2002214296B2; PL362766A1; DK1334106T3; WO2002040484A3; EP1334106B1; EP1681290A2; PE20020596A1

Abstract

【課題】ステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害活性を有し、前立腺症、乳癌等の腫瘍の予防・治療剤としての有用な化合物、当該化合物の光学活性体を光学異性体混合物から効率よく分離する方法の提供。
【解決手段】式：
【化１】

［式中、各記号は明細書に記載される定義と同義である］で表される化合物もしくはその塩またはそのプロドラッグ、ならびに光学異性体混合物をタートラニル酸等の分割剤を用いて光学分割し、光学活性体を得る方法。
【選択図】なし

Description

本発明は、医薬とりわけステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害作用を有する新規縮合イミダゾール誘導体とその塩またはそのプロドラッグ、およびそれを含んでなる医薬組成物に関する。また本発明は、新規縮合イミダゾール誘導体の光学異性体混合物から光学活性体を光学分割剤を用いて製造する方法、およびその過程で生成するジアステレオマー塩に関する。さらに本発明は新規イミダゾールまたは縮合イミダゾール誘導体の光学活性体を効率良く合成する不斉合成法に関する。

性ホルモンであるアンドロゲンやエストロゲンは細胞の分化・増殖をはじめとして多彩な生理活性を有している。一方、ある種の疾患ではアンドロゲンやエストロゲンが増悪因子として作用することが明らかになっている。生体内におけるアンドロゲンの生合成においてステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼがその最終段階に関与していることが知られている。すなわち、ステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼは、コレステロールから生成する１７−ヒドロキシプレグネノロンおよび１７−ヒドロキシプロゲステロンを基質として、デヒドロエピアンドロステロンおよびアンドロステンジオンを生成する。従って、ステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼを阻害する薬剤は、アンドロゲンの生成を抑制するとともにアンドロゲンを基質として合成されるエストロゲンの生成を抑制し、アンドロゲンやエストロゲンを憎悪因子とする疾患の予防および治療薬として有用である。アンドロゲンまたはエストロゲンが憎悪因子となる疾患としては、例えば、前立腺癌、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、乳癌、子宮癌、卵巣癌、乳腺症、子宮筋腫、子宮内膜症、子宮腺筋症、多曩胞性卵巣症候群等が挙げられる。

すでにステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害剤としてステロイドタイプの化合物および非ステロイドタイプの化合物が知られている。ステロイドタイプの化合物は、例えば、特許文献１〜４等に開示されている。非ステロイドタイプの化合物としては、例えば、特許文献５に（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）メチル置換ベンズイミダゾール誘導体、特許文献６、７および８にカルバゾール誘導体、特許文献９にアゾール誘導体、特許文献１０に１Ｈ−ベンズイミダゾール誘導体、特許文献１１にジヒドロナフタレン誘導体が示されている。

一方、一般的に、医薬の有効成分として含められる化合物に光学異性体が存在する場合、光学異性体間で薬理作用や体内動態が異なる場合がある。このような場合、活性の増強、ひいては投与量の削減、または好ましくない副作用を回避する等の目的を持って光学活性体の一方のみを有効成分として利用する。このために光学活性体を選択的かつ効率よく製造する手段が求められており、最も簡便な方法としては光学活性なカラム充填剤を用いた液体クロマトグラフィーによってラセミ体を光学分割する方法が知られている。また目的化合物が塩基性、または酸性化合物であるときは光学活性な酸またはアミンとの酸−塩基反応によりジアステレオマー塩を形成し、相互の物性の差を利用してこれを分離することからなる光学分割法が比較的容易に高い光学純度を達成でき、大量製造が可能であることから工業的手法の一つとして知られている。
ここで用いられる光学活性な酸やアミンは光学分割剤として多くのものが報告されている。酸性光学分割剤としての酒石酸モノアニリド類もその一つであり、多くの塩基性化合物の光学分割に有効であることが知られている。（非特許文献１、特許文献１２〜１９等）。酒石酸モノアニリド誘導体は、例えば、非特許文献２、特許文献３、特許文献２０、特許文献２１等に記載された方法によって調製できる。
ＷＯ９２／１５４０４ＷＯ９３／２００９７ＥＰ−Ａ２８８０５３ＥＰ−Ａ４１３２７０特開昭６４−８５９７５ＷＯ９４／２７９８９ＷＯ９６／１４０９０ＷＯ９７／００２５７ＷＯ９５／０９１５７ＵＳ５，４９１，１６１ＷＯ９９／１８０７５特開昭５０−４１８７０特開昭５１−５４５６６特開昭６１−７２３８特開平４−１０８７７３特開平５−３２６２０特開平６−１００５０２特開平６−１０７６０２特開平６−１０７６０４特開平１０−２１８８４７特開２００１−８９４３１ J. Org. Chem., 33, 3993 (1968) J. Am. Chem. Soc., 70, 1352 (1948) J. Org. Chem., 33, 3993 (1968)

現在まで、医療の場で使用できるステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害剤はまだ得られておらず、医薬として有用性の高いステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害剤の早期開発が期待されている。本発明の目的は、医薬として有用性の高いステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害剤の提供ならびに当該阻害剤の有効成分として有用な化合物を提供することにある。また本発明の別の目的は、より効果の期待できる光学純度の高い化合物をその光学異性体混合物から効率よく分離する方法であり、かかる分離により得られる光学活性体の提供にある。さらに、本発明の目的は、所望の光学異性体を効率良く合成する方法の提供にある。

本発明者らは、優れたステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害剤を見いだすために鋭意研究を重ねた結果、式（Ｉ）で示す化合物がその特異な化学構造に基づいて予想外にも優れた医薬用途、特に優れたステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害活性を有しており、しかも毒性が少なく医薬品として優れた性質を有していることを見出した。さらに、光学活性な酸を用いて式（Ｉ）化合物の光学異性体混合物からその光学活性体を分離する方法を見出した。これらの知見に基づいて本発明を完成するに至った。
すなわち、本発明は、

［１］式：

（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物もしくはその塩。
［２］Ａｒが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環である上記［１］記載の化合物。
［３］Ａｒが置換されていてもよく、環構成原子として０ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である上記［１］記載の化合物。
［４］Ａｒが式：

（式中、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式：

（式中、ｍ３は１ないし５の整数を、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式：

（式中、ｍ５は１ないし４の整数を示し、Ｒ^５は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である上記［１］記載の化合物。
［５］Ａｒが式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基または、式：

（式中、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である上記［１］記載の化合物。
［６］Ａｒが式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基である上記［１］記載の化合物。
［７］式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物よりなる群より選択されるものである、上記［１］記載の化合物：
（±）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（±）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、および
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド。
［８］立体配置がＳ配置のエナンチオマーである上記［１］記載の化合物。
［９］立体配置がＲ配置のエナンチオマーである上記［１］記載の化合物。
［１０］式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物よりなる群より選択されるものである、上記［１］記載の化合物：
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、および
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド。

［１１］式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物よりなる群より選択されるものである、上記［１］記載の化合物：
（＋）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、および
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド。
［１２］上記［１］〜［１１］のいずれかに記載の化合物のプロドラッグ。
［１３］上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを有効成分として含有する医薬組成物。
［１４］ステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害剤である上記［１３］記載の医薬組成物。
［１５］抗腫瘍剤である上記［１３］記載の医薬組成物。
［１６］乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である上記［１３］記載の医薬組成物。
［１７］上記［１］〜［１２］のいずれかに記載の化合物またはそのプロドラッグを有効成分として含有し、且つＬＨＲＨ受容体調節薬と併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤。
［１８］式：

［式中、ｎは１ないし３の整数を示す］で表される化合物またはその塩と、式：

［式中、Ｘは脱離基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す］で表される化合物またはその塩とを金属あるいは金属化合物の存在下反応させることを特徴とする式：

（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合物またはその塩の製造法。
［１９］式：

［式中、Ｘ’は水素原子または脱離基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す］で表される化合物またはその塩を、金属化合物または金属と反応させ、次いで、式：

［式中、ｎは１ないし３の整数を示す］で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式：

（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合物またはその塩の製造法。
［２０］式：

［式中、ｎは１ないし３の整数を示し、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す］で表される化合物の光学異性体混合物を、式：

［式中、Ｒ^９は同一または異なって、水素原子、Ｃ_１-３のアルキル基、Ｃ_１-３のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、ベンゼン環上の任意の位置に置換され、ｍ６は０ないし３の整数を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す］で表される化合物の光学活性体と作用させてジアステレオマー塩を生成し、得られたジアステレオマー塩を分離し、次いで式（Ｉ−１）化合物の光学活性体を単離することを特徴とする光学活性を有する式（Ｉ−１）化合物またはその塩を製造する方法。

［２１］式（ＩＶ）化合物が、下記式：

［式中、＊印は不斉炭素の位置を示す］で表されるタートラニル酸である、上記［２０］記載の方法。
［２２］式（Ｉ−１）で示される光学異性体の混合物が下記式：

（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す）で表されるものである、上記［２０］記載の方法。
［２３］式（Ｉ−１）化合物と式（ＩＶ）化合物とのジアステレオマー塩。
［２４］式（Ｉ−２）化合物と式（ＩＶ）化合物とのジアステレオマー塩。
［２５］６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩。
［２６］（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸との塩。
［２７］式（Ｉ−１）化合物の光学活性体を有効成分として含有する医薬組成物。
［２８］式：

（式中、Ｒは保護基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す）で表される化合物またはその塩と式：

（式中、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ’は炭素数１ないし６の低級アルキル基またはアリールアルキル基を示す）で表される化合物とを不斉配位子の存在下に反応させることを特徴とする式：

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される光学活性な化合物の製造法。［２９］不斉配位子がキナアルカロイドである、上記［２８］記載の製造法。
［３０］式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を、Ｒは保護基を示す）で表される化合物またはその塩。

［３１］式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を、Ｒは保護基を、Ｒ’は炭素数１ないし６の低級アルキル基またはアリールアルキル基を示す）で表される化合物またはその塩。
［３２］式：

（式中、Ｒは保護基を、Ｑは脱離基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す）で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする式：

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩の製造法。

本発明の化合物またはその塩はステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害活性を有し哺乳動物に対して、例えば性ステロイドおよびそれらの代謝物で影響を受ける悪性腫瘍の原発癌、転移または再発、それらの癌に伴う諸症状、前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群等のような各種疾病の治療および予防に有用である。

本明細書中、各式中の各記号の定義は次の通りである。
ｎは１ないし３の整数であるが、１であるのが好ましい。
ｍ１は１ないし４の整数であるが、１または２であるのが好ましく、特に１であるのが好ましい。
ｍ２は０ないし３の整数であるが、０または１であるのが好ましく、特に０であるのが好ましい。
ｍ３は１ないし５の整数であるが、１ないし３であるのが好ましく、特に１であるのが好ましい。
ｍ４は０ないし４の整数であるが、０または１であるのが好ましく、特に０であるのが好ましい。
ｍ５は１ないし４の整数であるが、１または２であるのが好ましく、特に１であるのが好ましい。
ｍ６は０ないし３の整数であるが、０または１であるのが好ましく、特に０であるのが好ましい。

Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５で示される置換基を有していてもよい水酸基としては、無置換の水酸基の他たとえば低級アルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ等のＣ_１-４アルコキシ基）、低級アルカノイルオキシ（例、アセチルオキシ、プロピオニルオキシ等Ｃ_１-４アルカノイルオキシ）、置換基を有していてもよいカルバモイルオキシ（例、無置換のカルバモイルオキシの他たとえばメチルカルバモイルオキシ、エチルカルバモイルオキシ、ジメチルカルバモイルオキシ、ジエチルカルバモイルオキシ、エチルメチルカルバモイルオキシ等１または２個のＣ_１-４アルキル基で置換されたカルバモイルオキシ）等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５で示される置換基を有していてもよいチオール基としては、無置換のチオール基の他たとえば低級アルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ等のＣ_１-４アルキルチオ基）、低級アルカノイルチオ（例、アセチルチオ、プロピオニルチオ等Ｃ_１-４アルカノイルチオ）等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５で示される置換基を有していてもよいアミノ基としては、無置換のアミノ基の他たとえば低級アルキルアミノ（例、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ等のＣ_１-４アルキルアミノ基）、ジ低級アルキルアミノ（例、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ等のジＣ_１-４アルキルアミノ）、Ｃ_１-４アルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ等）等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５で示されるアシル基としては、たとえばアルカノイル基（例、ホルミル、アセチル、プロピオニル等のＣ_１-６アルカノイル）、アルキルスルホニル基（例、メチルスルホニル、エチルスルホニル等のＣ_１-４アルキルスルホニル）、アロイル基（例、ベンゾイル、トルオイル、ナフトイル等）、置換基を有していてもよいカルバモイル基（例、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ_１-１０アルキルカルバモイル基、たとえばフェニルカルバモイル、ジフェニルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ_６-１４アリールカルバモイル基、たとえばベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル等のモノ−またはジ−Ｃ_７-１６アラルキルカルバモイル基等）、置換基を有していてもよいスルファモイル基（例、メチルスルファモイル、エチルスルファモイル、ジメチルスルファモイル、ジエチルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ_１-１０アルキルスルファモイル基、たとえばフェニルスルファモイル、ジフェニルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ_６-１４アリールスルファモイル基、たとえばベンジルスルファモイル、ジベンジルスルファモイル等のモノ−またはジ−Ｃ_７-１６アラルキルスルファモイル基等）等が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５、ならびにＹで示されるハロゲンとしては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５で示される「置換基を有していてもよい炭化水素基」の「炭化水素基」としては、例えば鎖式炭化水素基または環式炭化水素基等が挙げられる。

該鎖式炭化水素基としては例えば、炭素数１ないし１０の直鎖状または分枝状鎖式炭化水素基等を示し、具体的には、例えばアルキル基、アルケニル基等が挙げられる。これらの中で特にアルキル基が好ましい。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、ｎ−ヘキシル、イソヘキシル等のＣ_１-１０アルキル基等が挙げられるが、Ｃ_１-６アルキル基（例えば、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）が好ましい。該「アルケニル基」としては、例えばビニル、１−プロペニル、アリル、イソプロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル、３−ブテニル、イソブテニル、ｓｅｃ−ブテニル等のＣ_２-１０アルケニル基等が挙げられるがＣ_２-６アルケニル基（例えば、ビニル、１−プロペニル、アリル等）が好ましい。該「アルキニル基」としては、例えばエチニル、１−プロピニル、プロパルギル等のＣ_２-１０アルキニル基等が挙げられるが、Ｃ_２-６アルキニル基（例えば、エチニル等）が好ましい。
該環式炭化水素基としては例えば、炭素数３ないし１８の環式炭化水素基、具体的には、例えば、脂環式炭化水素基、芳香族炭化水素基等が挙げられる。
該「脂環式炭化水素基」としては、例えば３ないし１０個の炭素原子から構成される単環式または縮合多環式の基、具体的にはシクロアルキル基、シクロアルケニル基およびこれらとＣ_６-１４アリール基（例えば、ベンゼン等）等との２または３環式縮合環等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３-６シクロアルキル基等が、該「シクロアルケニル基」としては、例えばシクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル等Ｃ_３-６シクロアルケニル基等が挙げられる。
該「芳香族炭化水素基」としては、例えば６ないし１８個の炭素原子から構成される単環式芳香族炭化水素基、縮合多環式芳香族炭化水素基等が挙げられ、具体的には、フェニル、１−ナフチル、２−ナフチル、２−インデニル、２−アンスリル等のＣ_６-１４アリール基が挙げられ、Ｃ_６-１０アリール基（例えば、フェニル等）等が好ましい。

該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「鎖式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、オキソ基、アルキルカルボニル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「鎖式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。

該「置換基を有していてもよい炭化水素基」中の「環式炭化水素基」が有していてもよい置換基としては、特に限定されないが、例えばハロゲン原子、水酸基、アルコキシ基、アシルオキシ基、アルキルチオ基、アルキルスルホニル基、モノ−またはジ−アルキルアミノ基、アシルアミノ基、カルボキシル基、アルコキシカルボニル基、アルキニルカルボニル基、アルキル基、シクロアルキル基、アリール基、芳香族複素環基等が挙げられる。これらの置換基は、「環式炭化水素基」上に化学的に許容される範囲において置換され、その置換基の置換基数は１ないし５個、好ましくは１ないし３個である。ただし、置換基の数が２個以上の場合は同一または相異なっていてもよい。

該「ハロゲン原子」としては、例えばフッ素、塩素、臭素、ヨウ素等が挙げられる。該「アルコキシ基」としては、例えばメトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシルオキシ等のＣ_１-１０アルコキシ基等が挙げられる。該「アシルオキシ基」としては、例えばホルミルオキシ、Ｃ_１-１０アルキル−カルボニルオキシ（例えば、アセトキシ、プロピオニルオキシ等）等が挙げられる。該「アルキルチオ基」としては、例えばメチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、イソプロピルチオ等のＣ_１-１０アルキルチオ基等が挙げられる。該「アルキルスルホニル基」としては、例えばメチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル等のＣ_１-１０アルキルスルホニル基等が挙げられる。該「アシルアミノ基」としては、例えばホルミルアミノ、ジホルミルアミノ、モノ−またはジ−Ｃ_１-１０アルキル−カルボニルアミノ（例えば、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ、ブチリルアミノ、ジアセチルアミノ等）等が挙げられる。該「モノ−またはジ−アルキルアミノ基」としては、上述の低級アルキルアミノやジ低級アルキルアミノと同様のものが例示される。該「アルコキシカルボニル基」としては、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル等のＣ_１-１０アルコキシカルボニル基等が挙げられる。該「アルキルカルボニル基」としては、例えばアセチル、プロピオニル、ブチリル、バレリル等のＣ_１-１０アルキルカルボニル基等が挙げられる。該「アルキニルカルボニル基」としては、例えばエチニルカルボニル、１−プロピニルカルボニル、２−プロピニルカルボニル等のＣ_３-１０アルキニルカルボニル基等が挙げられる。該「シクロアルキル基」としては、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等のＣ_３-１０シクロアルキル基等が挙げられる。該「アリール基」としては、例えばフェニル、１−ナフチル、２−ナフチル等のＣ_６-１４アリール基等が挙げられる。該「芳香族複素環基」としては、例えば炭素原子以外に窒素、酸素および硫黄から選ばれたヘテロ原子を１または２種、好ましくは１ないし４個含む１ないし３環式芳香族複素環基等が挙げられる。具体的には、たとえばチエニル、ピリジル、フリルピラジニル、ピリミジニル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、ピリダジニル、テトラゾリル、キノリル、インドリル、イソインドリル等が挙げられる。該「アルキル基」としては、例えばメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル等のＣ_１-１０アルキル基等が挙げられる。

前記「炭化水素基」が有していてもよい置換基は更に下記に示されるような置換基を、化学的に許容される範囲において１ないし５個、好ましくは１ないし３個有していてもよい。このような置換基としては例えばハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素等）、水酸基、Ｃ_１-６アルコキシ基（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ等）が挙げられる。

Ｒ^６およびＲ^７で示される低級アルキル基としては、例えば、炭素数１ないし４の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を示し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。
Ｒ^９で示されるＣ_１-３アルキル基としては、例えば炭素数１ないし３の直鎖状または分枝状のアルキル基を示し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル等が挙げられる。
Ｒ^９で示されるＣ_１-３アルコキシ基としては、例えば炭素数１ないし３の直鎖状または分枝状のアルコキシ基を示し、具体的にはメトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等が挙げられる。

Ｒで示されるイミダゾール環の保護基としては、例えばアミノ基の保護基が挙げられ、具体的にはホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_７-１０アラルキルオキシメチル（例えば、ベンジルオキシメチル等）、Ｃ_１-６アルキルカルボニルオキシメチル（例えば、ｔｅｒｔ−ブチルカルボニルオキシメチル等）、Ｃ_６-１２アリールスルホニル（例えば、ｐ−トルエンスルホニル等）、ジＣ_１-４アルキルアミノスルホニル、トリチル等が用いられる。好ましくはベンジルオキシメチル基およびトリチル基である。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、Ｃ_１-６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。

Ｒ’で示される炭素数１ないし６の低級アルキル基としては、例えば、炭素数１ないし６の直鎖状、分枝状または環状のアルキル基を示し、具体的にはメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル等が挙げられる。

Ｒ’で示されるアリールアルキル基としては、例えばベンジル等が挙げられる。

Ｘで示される脱離基としては、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）等が挙げられる。
Ｑで示される脱離基としては上記Ｘで示したものと同様のものが例示される。

Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香環とは、１またはそれ以上の置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環等が例示される。また、置換されていてもよく、環構成原子として０ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０個の原子から構成される芳香環（ここで該芳香環はヘテロ原子ではなく炭素原子で式（Ｉ）中の縮合イミダゾール環と結合している）も、Ａｒとして好適に例示される。
Ａｒで示される置換基を有していてもよい芳香環における置換基としては、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基が挙げられる。該「置換基を有していてもよい水酸基」、該「置換基を有していてもよいアミノ基」、該「アシル基」、該「ハロゲン原子」および該「置換基を有していてもよい炭化水素基」としては、それぞれ上記Ｒ^１、Ｒ^２、Ｒ^３、Ｒ^４およびＲ^５で例示されたものが挙げられる。

式（Ｉ）中、Ａｒとしては式（１）で表される基および式（２）で表される基が好ましく、式（１）で表される基が特に好ましい。式（１）で表される基のなかでは式（１−１）で表される基がより好ましく、また式（１−１）で表される基中、Ｒ^６およびＲ^７の双方がいずれも水素原子であるもの、一方が水素で他方がメチル基またはエチル基であるものが特に好ましい。
式（２）で表される基のなかでは式：

（式中、各記号は前記と同意義である）で表される基がより好ましく、式（２−１）で表される基の中では、ｍ４が０でＲ^３がハロゲン原子であるものが特に好ましい。

本発明の化合物（Ｉ）の好ましい具体例としては次の化合物が挙げられる。
（±）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（±）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（±）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（±）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（＋）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（＋）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（＋）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（＋）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（−）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（−）−Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（−）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（−）−Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、および
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物は、塩を形成していてもよく、該塩としては酸付加塩、例えば無機酸塩（例えば、塩酸塩、硫酸塩、臭化水素酸塩、リン酸塩等）、有機酸塩（例えば、酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、乳酸塩、シュウ酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等）等が挙げられる。
尚、一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩は水和物であってもよく、いずれも本発明の範囲内である。以下、塩、水和物も含め化合物（Ｉ）と称する。

化合物（Ｉ）のプロドラッグとは、生体内において酵素や胃酸等による反応によりステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害作用を有する化合物（Ｉ）に変換する化合物をいう。
化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のイミダゾール窒素がアシル化またはアルキル化された化合物（例、ジメチルアミノスルホニル化、アセトキシメチル化、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）メトキシカルボニルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、ベンジルオキシメチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）の水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、硫酸化、ホウ酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。
化合物（Ｉ）のプロドラッグはそれ自身であっても、薬理学的に許容される塩であってもよい。このような塩としては、化合物（Ｉ）のプロドラッグがカルボキシル基等の酸性基を有する場合、無機塩基（例、ナトリウム、カリウム等のアルカリ金属、カルシウム、マグネシウム等のアルカリ土類金属、亜鉛、鉄、銅等の遷移金属等）や有機塩基（例、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ’−ジベンジルエチレンジアミン等の有機アミン類、アルギニン、リジン、オルニチン等の塩基性アミノ酸類等）等との塩が挙げられる。

化合物（Ｉ）のプロドラッグがアミノ基等の塩基性基を有する場合、無機酸や有機酸（例、塩酸、硝酸、硫酸、リン酸、炭酸、重炭酸、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸等）、アスパラギン酸、グルタミン酸等の酸性アミノ酸等との塩が挙げられる。
また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。
分子内に１ないしそれより多い不斉炭素を有するが、これら不斉炭素に関しＲ配置、Ｓ配置のいずれも本発明に包含される。
化合物（Ｉ）としては、水酸基が結合した炭素原子の絶対配置がＳ配置である化合物が好ましい。

本明細書全体において各一般式で表される化合物において、塩基性基または酸性基を有する化合物はそれぞれ酸付加塩との塩または塩基との塩を形成しうる。これらの酸付加塩および塩基との塩は前記化合物（Ｉ）で述べたものと同様のものが挙げられる。以下それぞれの式で表される化合物はその塩を含めて化合物（式の符号）と略す。例えば式（ＩＩ）で表される化合物およびその塩を単に化合物（ＩＩ）という。

化合物（Ｉ）は、例えば以下に示される方法等によって製造される。
原料化合物及び合成中間体は、遊離体のほか化合物（Ｉ）と同様の塩として用いてもよく、また反応混合液のまま、あるいは公知の手段に従って単離した後に反応に供してもよい。

［式中、Ｍは金属またはその塩を示し、他の記号は前記と同意義である。］
Ｍで示される金属としてはリチウムまたはマグネシウム等が挙げられ、金属塩としては例えばマグネシウムクロリド、マグネシウムブロミド等の金属ハライド等が挙げられる。
Ｘ’で示される脱離基としては、ハロゲン原子（塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等）、アルキルまたはアリールスルホニルオキシ基（メタンスルホニルオキシ、エタンスルホニルオキシ、トリフルオロメタンスルホニルオキシ、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシ等）等が挙げられる。
化合物（ＩＩＩ’）をアルキルリチウム等の金属化合物またはマグネシウム等の金属と反応させて有機金属化合物（ＩＩＩ’’）に変換した後、化合物（ＩＩ）と反応させることにより化合物（Ｉ）を得ることができる。

本反応で用いられるアルキルリチウムとしてはｎ−ブチルリチウム、ｓ−ブチルリチウム、ｔ−ブチルリチウム等のＣ_１-４アルキルリチウムが挙げられ、特にｎ−ブチルリチウムが好ましい。本反応で用いられるアルキルリチウムの量は原料化合物（ＩＩＩ’）１当量に対して１ないし２当量、好ましくは１ないし１．２当量である。反応温度は−１２０℃から０℃、好ましくは−１００℃から−２０℃である。反応溶媒としてはＴＨＦ、トルエン等が好ましい。Ｘ’がハロゲン原子の場合はマグネシウムを反応させグリニヤール試薬（ＩＩＩ’’）を得た後化合物（ＩＩ）と反応させることができる。化合物（ＩＩＩ’）に対してマグネシウムを反応させる場合、反応温度は−４０℃から６０℃、好ましくは−２０℃から４０℃である。反応時間は５分から２０時間程度である。
本反応においてアルキルリチウムで化合物（ＩＩＩ’’）を生成させる際、２−ブロモベンゼントリフルオリドにアルキルリチウムを作用させて得られるアニオン（ベンゼントリフルオリドアニオン）を存在させることにより反応収率を向上させることができる。

化合物（ＩＩ’）は例えば以下の方法で合成することができる。

［式中、Ｒは保護基（例、トリチル基）、Ｑは脱離基（例、メタンスルホニルオキシ基、ｐ−トルエンスルホニルオキシ基等）を示す。］
工程Ａは酢酸エチルをリチウムジイソプロピルアミドで処理して得られるリチウム塩（ＶＩ）と化合物（Ｖａ）を反応させ化合物（Ｖｂ）を得る工程である。反応温度は−８０℃から−４０℃、好ましくは−８０℃から−６０℃である。エステル部分を還元後、二酸化マンガン等の酸化剤により化合物（Ｖｄ）に導くことができる。さらにアルコールをメタンスルホン酸エステル等の脱離基に変換したのち塩基存在下加熱処理により化合物（ＩＩ’）を得ることができる。

化合物（ＩＩ’）は下記の方法でも得ることができる。

文献（Cristiane Poupat ら, Tetrahedron vol. 56 (2000), pp.1837-1850）記載の化合物（Ｖｆ）を臭化水素酸処理によって化合物（Ｖｇ）に変換した後、塩基の処理によって化合物（ＩＩ’）に導くことができる。塩基としてはピリジン、トリエチルアミン等が好ましい。反応温度は０℃から１００℃、好ましくは３０℃から７０℃である。

［Ｙはハロゲン原子（ヨウ素、臭素、塩素）、Ｒ’は炭素数１ないし６の低級アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ｔ−ブチル基等）、アリールアルキル基（例：ベンジル基等）を示す。他は前記と同意義を示す。］
工程Ｈは化合物（ＶＩＩ）にリチウム塩（ＶＩ）または有機亜鉛化合物（ＸＩ）を反応させ化合物（ＶＩＩＩ）を得る工程である。リチウム塩（ＶＩ）を反応させる場合、反応温度は−８０℃から０℃、好ましくは−６０℃から−４０℃である。化合物（ＶＩＩ）に有機亜鉛化合物（ＸＩ：Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬）を反応させて化合物（ＶＩＩＩ）を得る場合、反応温度は−８０℃から４０℃、好ましくは−４０℃から１０℃である。Ｒｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬は文献（Alois Fu[ウムラウト]rstner, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1993, vol. 32, pp.164-189）記載の方法で調製できる。化合物（ＶＩＩＩ）のエステル部分を還元すると化合物（ＩＸ）に導くことができる。本反応で用いられる還元剤としては水素化リチウムアルミニウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム［Ｒｅｄ−Ａｌ^TM］等が挙げられる。反応温度は−４０℃から３０℃、好ましくは−２０℃から０℃である。さらに化合物（ＩＸ）のアルコールをメタンスルホン酸エステル、ハロゲン（臭素、塩素等）等の脱離基に変換した化合物（Ｘ）に導いた後、塩基存在下または非存在下で加熱処理すると化合物（Ｉ−３）を得ることができる。本環化反応で用いられる塩基としてはトリエチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等が好ましい。反応温度は３０℃から１２０℃、好ましくは５０℃から８０℃である。反応溶媒としてはトルエン、アセトニトリル、メタノール、エタノールやこれらの混合溶媒等が好ましい。

工程Ｈにおいて、化合物（ＶＩＩ）と有機亜鉛化合物（ＸＩ）の反応を適当な不斉配位子の存在下で行うと光学活性な化合物（ＶＩＩＩ’）を得ることができる。不斉配位子としては例えば光学活性アミノアルコール誘導体や光学活性アミン誘導体が挙げられる。光学活性アミノアルコール誘導体の具体例としてはシンコニン（cinchonine）、シンコニジン（cinchonidine）、キニジン（quinidine）、キニン（quinine）等のキナアルカロイド、Ｎ−メチルエフェドリン（N-methylephedrine）、ノルエフェドリン（norephedrine）、３−エキソ−（ジメチルアミノ）イソボルネオール、１−メチル−２−ピロリジンメタノール、１−ベンジル−２−ピロリジンメタノール、２−［ヒドロキシ（ジフェニル）メチル］−１−メチルピロリジン等が挙げられる。光学活性アミンとしてはスパルテイン（spartein）等が挙げられる。使用する不斉配位子を選択することによって所望の立体配置を有する化合物（ＶＩＩＩ’）を得ることができる。光学活性な化合物（ＶＩＩＩ’）は化合物（ＶＩＩＩ）から化合物（Ｉ−３）への変換と同様な反応条件によって光学活性な化合物（Ｉ−３’）へ導くことができる。
上記反応の原料となる化合物（ＶＩＩ）は文献記載の方法（ＷＯ９９−５４３０９）で得ることができるが、化合物（ＩＩＩ’）と化合物（ＸＩＩ）を反応させて一工程で得ることもできる。

［式中、Ｚは置換アミノ基（例、ジメチルアミノ、Ｎ−メチル−Ｎ−メトキシアミノ、モルホリノ、ピペリジノ等）を示す。他は前記と同意義］
本反応は化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ’）の反応と同様の条件で行うことができる。

化合物（Ｉ）は光学活性カラム（例、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫＡＤ、ダイセル化学工業製）を用いることにより効率よく光学分割することができる。また、光学活性な酸とのジアステレオマー塩を生成させ、溶解度の差を利用して所望の光学活性体を分離することができる。

以下に、本発明の光学活性体を好適に分離する方法、即ち化合物（Ｉ）の光学活性体、特に式（Ｉ−１）で表される化合物の光学活性体の製造方法について詳細に述べる。本発明は光学分割剤として下記式（ＩＶ）の光学活性体を用いることを特徴とする。

特に好ましくは、式（ＩＶ−１）で表されるタートラニル酸を用いる。

光学分割剤として、タートラニル酸を用いた場合を例にとって説明する。
本発明で使用される分割剤タートラニル酸は、既知の方法、例えばJ. Am. Chem. Soc., 70, 1352 (1948)、 J. Org. Chem., 33, 3993 (1968)、特開平１０−２１８８４７、特開２００１−８９４３１記載の方法、あるいは特開平１０−２１８８４７記載の方法により、（−）−体、（＋）−体いずれをも製造することができる。（−）−タートラニル酸、（＋）−タートラニル酸いずれも分割剤として用いることができる。
光学活性なタートラニル酸による式（Ｉ）化合物、特に式（Ｉ−１）化合物の光学異性体混合物の光学分割は、例えば次のような操作により実施することができる。式（Ｉ）化合物、特に式（Ｉ−１）化合物の具体例として後述する実施例化合物、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを例にとって説明する。本発明において光学異性体混合物とは、（＋）−体、（−）−体を等量含むラセミ型混合物のみならず、いずれか一方の光学異性体を等量以上含む混合物をも包含するものである。

まず適当な溶媒中で、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの光学異性体混合物および光学活性なタートラニル酸から、ジアステレオマー塩を形成させる。ここで析出する難溶性塩は、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドとタートラニル酸がモル比１：２塩を形成している。
（−）−タートラニル酸を分割剤として用いた場合、（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと難溶性塩を形成し、結晶として単離することができる。一方、（＋）−タートラニル酸を分割剤として用いた場合は、（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドとの難溶性塩が析出し、これを除去した後の母液から、（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを遊離型もしくは塩の形で単離することが可能である。

６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドに対するタートラニル酸の使用量は０．１〜４倍モル、好ましくは１〜２倍モルである。またこの時、分割剤と併せて当該モル比となる様に、塩酸、硫酸、リン酸等の鉱酸、あるいは酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸等の有機酸を共存させてもよい。

用いる溶媒としては、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドおよびタートラニル酸を溶解し、これらの化合物を化学的に変化せしめることなく、かつ生成するジアステレオマー塩の一方が難溶性であるものがよい。例えば、水、メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール等のアルコール類、ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、テトラヒドロフラン、テトラヒドロピラン、１，２−ジメトキシエタン等のエーテル類、アセトン、２−ブタノン等のケトン類、アセトニトリル等のニトリル類、酢酸メチル、酢酸エチル等のエステル類、ペンタン、ヘキサン等の炭化水素類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素類等が挙げられ、これらを単独または、２種以上を混合して用いることができる。その使用量は、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドに対して通常１〜５００倍量、好ましくは１〜２００倍量である。温度は通常１５℃以上、使用する溶媒の沸点以下の範囲であればよい。

ジアステレオマー塩形成後、冷却あるいは濃縮することで、一方の塩を晶出させることができる。条件によっては、冷却・濃縮と言った操作なしに、室温下で放置することにより、容易に難溶性塩が析出する場合もある。

晶出したジアステレオマー塩は濾過、遠心分離等の通常の固液分離法により容易に分離することができる。また分離したジアステレオマー塩の結晶は、必要に応じて再結晶等それ自体公知の方法により、純度を高めることができる。また難溶性塩を分離した母液から、光学活性体を遊離型もしくは塩の形で単離することも可能である。

このようにして得られた塩の分解には公知のいかなる方法を用いても良く、例えば水性溶液中、アルカリまたは酸で処理することで目的を達することができる。通常は水酸化ナトリウム水溶液や炭酸水素ナトリウム水溶液等水性塩基で処理し、遊離した光学活性６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを、例えば濾過や遠心分離といった固液分離法、あるいは有機溶媒等による抽出操作により得ることができる。塩基処理は通常−１０℃から２５℃程度で行い、使用する塩基量は塩に対し、１から５モル倍である。かかる塩基濃度は１〜５０重量％、好ましくは１〜２０重量％である。

６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを分離した後の塩基性水層を塩酸、硫酸といった酸を用いて酸性にすることにより、分割剤として用いた光学活性タートラニル酸を回収し、それを再使用することも可能である。

上記の方法と同様にして、６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド以外の式（Ｉ）化合物、特に式（Ｉ−１）化合物を、タートラニル酸等の式（ＶＩ）で表される光学分割剤で処理することによって、光学活性体を製造することができる。

本発明の化合物が、遊離の状態で得られる場合には、常法に従って塩に変換してもよく、また塩として得られる場合には、常法に従って遊離体または他の塩に変換することもできる。

かくして得られる化合物、ならびにそれらの光学活性体は、公知の手段例えば転溶、濃縮、溶媒抽出、分留、結晶化、再結晶、クロマトグラフィー等により反応溶液から単離、精製することができる。

また、上記各反応において、反応に供される化合物またはその塩において、反応に関与しないアミノ基、カルボキシル基、水酸基に対して、保護基を用いてもよく、保護基の付加、除去は公知の手段により行うことができる。
アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_１-６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ_１-６アルキル−オキシカルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ_７-１０アラルキルオキシ−カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のフェニル−Ｃ_１-４アルキルオキシ−カルボニル等）、トリチル、フタロイルまたはＮ，Ｎ−ジメチルアミノメチレン等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等）、ホルミル、Ｃ_１-６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。

カルボキシル基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_１-６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、トリチルまたはシリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素等）、ホルミル、Ｃ_１-６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル、バレリル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし３個程度である。
水酸基の保護基としては、例えばそれぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ_１-６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル等）、フェニル、Ｃ_７-１０アラルキル（例えば、ベンジル等のフェニル−Ｃ_１-４アルキル等）、ホルミル、Ｃ_１-６アルキル−カルボニル（例えば、アセチル、プロピオニル等）、フェニルオキシカルボニル、ベンゾイル、（Ｃ_７-１０アラルキルオキシ）カルボニル（例えば、ベンジルオキシカルボニル等のフェニル−Ｃ_１-４アルキルオキシ−カルボニル等）、ピラニル、フラニルまたはシリル等が用いられる。これらの置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素等）、Ｃ_１-６アルキル（例えば、メチル、エチル、プロピル等）、フェニル、Ｃ_７-１０アラルキル（例えば、ベンジル等のフェニル−Ｃ_１-４アルキル等）、ニトロ基等が用いられ、置換基の数は１ないし４個程度である。

また、保護基の除去方法としては、それ自体公知またはそれに準じた方法が用いられるが、例えば酸、塩基、還元、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ−メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム等で処理する方法が用いられる。
化合物（Ｉ）は酸との塩を形成することにより安定な結晶として得ることができる。該塩は水に対する溶解度が高まり、経口吸収性も優れている。該酸としてはフマル酸、シュウ酸、リンゴ酸等の有機酸が好ましく、特にフマル酸が好ましい。
化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、両者をあわせて本発明の化合物ともいう）は医薬として優れた効果を有しており、特にステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼに対し優れた阻害活性を有する。本発明の化合物は毒性が低く、副作用も少ないので、哺乳動物（例えば、ヒト、ウシ、ウマ、ブタ、イヌ、ネコ、サル、マウス、ラット等、特にヒト）に対して、例えば（ｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲン低下薬、（ｉｉ）アンドロゲンあるいはエストロゲンに関連する疾病、例えば（１）悪性腫瘍（例えば、前立腺癌、乳癌、子宮癌、卵巣癌等）の原発癌、転移または再発、（２）それらの癌に伴う諸症状（例えば、痛み、悪液質等）、（３）前立腺肥大症、男性化症、多毛症、男性型禿頭症、男児性早熟症、子宮内膜症、子宮筋腫、子宮腺筋症、乳腺症、多曩胞性卵巣症候群等のような各種疾病の治療および予防薬として有用である。
本明細書において、アンドロゲンあるいはエストロゲンの低下薬とは、アンドロゲンの生成の抑制およびそれに続くエストロゲンの生成を抑制する（エストロゲンはアンドロゲンを基質として合成される）作用を有する医薬を意味する。

本発明の化合物は、単剤で使用しても優れた効果を示すが、さらに他の医薬製剤および療法と併用することによって、その効果をより一層増強させることができる。併用剤および療法としては、例えば「性ホルモン剤（ホルモン系薬剤）」、「アルキル化剤」、「代謝拮抗剤」、「抗癌性抗生物質」、「植物アルカロイド」、「免疫療法剤」、「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」等（以下、併用薬物と略記する）が挙げられるが、これらに限定されるものではない。また、併用に加え、本発明の化合物と他の併用が好ましい薬効（具体的には後述する種々の薬効）を有する化合物とを同一製剤に含めるように製し、合剤とすることもできる。

該「性ホルモン剤」としては、例えば、ホスフェストロール、ジエチルスチルベストロール、クロロトリアニセリン、酢酸メドロキシプロゲステロン、酢酸メゲストロール、酢酸クロルマジノン、酢酸シプロテロン、ダナゾール、アリルエストレノール、ゲストリノン、メパルトリシン、ラロキシフェン、オルメロキシフェン、レボルメロキシフェン、抗エストロゲン剤（例えば、クエン酸タモキシフェン、クエン酸トレミフェン等）、ピル製剤、メピチオスタン、テストラクトン、アミノグルテチイミド、ＬＨＲＨ受容体調節薬［ＬＨ−ＲＨ受容体アゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）、ＬＨ−ＲＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス等）］、ドロロキシフェン、エピチオスタノール、スルホン酸エチニルエストラジオール、アロマターゼ阻害薬（例えば、塩酸ファドロゾール、アナストロゾール、レトロゾール、エキセメスタン、ボロゾール、フォルメスタン等）、抗アンドロゲン薬（例えば、フルタミド、ビカルタミド、ニルタミド等）、５α−レダクターゼ阻害薬（例えば、フィナステリド、エプリステリド等）、副腎皮質ホルモン系薬剤（例えば、コルチゾール、デキサメタゾン、プレドニゾロン、ベタメタゾン、トリアムシノロン等）、アンドロゲン合成阻害薬（例えば、アビラテロン等）、レチノイドおよびレチノイドの代謝を遅らせる薬剤（例えば、リアロゾール等）等が挙げられる。

該「アルキル化剤」としては、例えば、ナイトロジェンマスタード、塩酸ナイトロジェンマスタード−Ｎ−オキシド、クロラムブチル、シクロフォスファミド、イホスファミド、チオテパ、カルボコン、トシル酸インプロスルファン、ブスルファン、塩酸ニムスチン、ミトブロニトール、メルファラン、ダカルバジン、ラニムスチン、リン酸エストラムスチンナトリウム、トリエチレンメラミン、カルムスチン、ロムスチン、ストレプトゾシン、ピポブロマン、エトグルシド、カルボプラチン、シスプラチン、ミボプラチン、ネダプラチン、オキサリプラチン、アルトレタミン、アンバムスチン、塩酸ジブロスピジウム、フォテムスチン、プレドニムスチン、プミテパ、リボムスチン、テモゾロミド、トレオスルファン、トロフォスファミド、ジノスタチンスチマラマー、アドゼレシン、システムスチン、ビゼレシン等が挙げられる。

該「代謝拮抗剤」としては、例えば、メルカプトプリン、６−メルカプトプリンリボシド、チオイノシン、メトトレキサート、エノシタビン、シタラビン、シタラビンオクフォスファート、塩酸アンシタビン、５−ＦＵ系薬剤（例えば、フルオロウラシル、テガフール、ＵＦＴ、ドキシフルリジン、カルモフール、ガロシタビン、エミテフール等）、アミノプテリン、ロイコボリンカルシウム、タブロイド、ブトシン、フォリネイトカルシウム、レボフォリネイトカルシウム、クラドリビン、フルダラビン、ゲムシタビン、ヒドロキシカルバミド、ペントスタチン、ピリトレキシム、イドキシウリジン、ミトグアゾン、チアゾフリン等が挙げられる。

該「抗癌性抗生物質」としては、例えば、アクチノマイシンＤ、アクチノマイシンＣ、マイトマイシンＣ、クロモマイシンＡ３、塩酸ブレオマイシン、硫酸ブレオマイシン、硫酸ペプロマイシン、塩酸ダウノルビシン、塩酸ドキソルビシン、塩酸アクラルビシン、塩酸ピラルビシン、塩酸エピルビシン、ネオカルチノスタチン、ミスラマイシン、ザルコマイシン、カルチノフィリン、ミトタン、塩酸ゾルビシン、塩酸ミトキサントロン、塩酸イダルビシン等が挙げられる。

該「植物アルカロイド」としては、例えば、エトポシド、リン酸エトポシド、硫酸ビンブラスチン、硫酸ビンクリスチン、硫酸ビンデシン、テニポシド、パクリタキセル、ビノレルビン等が挙げられる。

該「免疫療法剤（ＢＲＭ）」としては、例えば、ピシバニール、クレスチン、シゾフィラン、レンチナン、ウベニメクス、インターフェロン、インターロイキン、マクロファージコロニー刺激因子、顆粒球コロニー刺激因子、エリスロポイエチン、リンホトキシン、ＢＣＧワクチン、コリネバクテリウムパルブム、レバミゾール、ポリサッカライドＫ、プロコダゾール等が挙げられる。

該「細胞増殖因子ならびにその受容体の作用を阻害する薬剤」における、「細胞増殖因子」としては、細胞の増殖を促進する物質であればどのようなものでもよく、通常、分子量が２０,０００以下のペプチドで、受容体との結合により低濃度で作用が発揮される因子が挙げられ、具体的には、（1）ＥＧＦ（epidermal growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、ＥＧＦ、ヘレグリン（ＨＥＲ２リガンド）等〕、（2）インシュリンまたはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、インシュリン、ＩＧＦ（insulin-like growth factor）−１、ＩＧＦ−２等〕、（3）ＦＧＦ（fibroblast growth factor）またはそれと実質的に同一の活性を有する物質〔例、酸性ＦＧＦ、塩基性ＦＧＦ、ＫＧＦ（keratinocyte growth factor）、ＦＧＦ-１０等〕、（4）その他の細胞増殖因子〔例、ＣＳＦ（colony stimulating factor）、ＥＰＯ（erythropoietin）、ＩＬ−２（interleukin-2）、ＮＧＦ(nerve growth factor)、ＰＤＧＦ（platelet-derived growth factor）、ＴＧＦβ（transforming growth factorβ）、ＨＧＦ（hepatocyte growth factor）、ＶＥＧＦ（vascular endothelial growth factor）等〕等が挙げられる。

該「細胞増殖因子の受容体」としては、上記の細胞増殖因子と結合能を有する受容体であればいかなるものであってもよく、具体的には、ＥＧＦ受容体、ＨＥＲ２（ヘレグリン受容体）、インシュリン受容体、 IＧＦ受容体、ＦＧＦ受容体−１またはＦＧＦ受容体−２等が挙げられる。

該「細胞増殖因子の作用を阻害する薬剤」としては、セツキシマブをはじめとするＥＧＦ受容体抗体、ハーセプチンをはじめとするＨＥＲ２抗体等の細胞増殖因子およびその受容体に対する抗体、イレッサ（ＥＧＦ受容体チロシンキナーゼ阻害薬）、ＴＡＫ−１６５（ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬）、ＧＷ２０１６（ＥＧＦ受容体／ＨＥＲ２チロシンキナーゼ阻害薬）等のチロシンキナーゼ阻害薬および細胞増殖因子やその受容体の発現を抑制するリボザイム、アンチセンス医薬等が挙げられる。

前記の薬剤の他に、Ｌ−アスパラギナーゼ、アセグラトン、塩酸プロカルバジン、プロトポルフィリン・コバルト錯塩、水銀ヘマトポルフィリン・ナトリウム、トポイソメラーゼＩ阻害薬（例、イリノテカン、トポテカン等）、トポイソメラーゼＩＩ阻害薬（例えば、ソブゾキサン等）、分化誘導剤（例、レチノイド、ビタミンＤ類等）、血管新生阻害薬、α−ブロッカー（例、塩酸タムスロシン等）等も用いることができる。

また、本発明の化合物を投与する化学療法とともに、例えば除睾術を含む手術、温熱療法、放射線療法等の化学療法以外の療法を併用することもできる。

特に、本発明の化合物はＬＨＲＨ受容体調節薬（ＬＨＲＨモジュレーター）［例えばＬＨＲＨ受容体アゴニスト（例えば、酢酸ゴセレリン、酢酸ブセレリン、酢酸リュープロレリン等）あるいはＬＨＲＨ受容体アンタゴニスト（例えば、ガニレリクス、セトロレリクス、アバレリクス等）］と併用することにより、より効果的に血中のアンドロゲンあるいはエストロゲンを除去することができる。
本発明の化合物はステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼに対する選択性が高く、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素に影響を与えることなく血中アンドロゲン濃度を低下させる。また、ＣＹＰ３Ａ４等の薬物代謝酵素への影響は少ないことから併用薬の制限の少ない安全な薬剤として用いることができる。

化合物（Ｉ）と併用薬物との併用に際しては、化合物（Ｉ）と併用薬物の投与時期は限定されず、化合物（Ｉ）と併用薬物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
化合物（Ｉ）と併用薬物の投与形態は、特に限定されず、投与時に、化合物（Ｉ）と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）化合物（Ｉ）と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）化合物（Ｉ）と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、化合物（Ｉ）→併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）等が挙げられる。

本発明において使用し得る医薬的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、増粘剤；液状製剤における溶剤、分散剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として適宜適量配合される。また必要に応じて、常法にしたがって防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物を用いることもできる。賦形剤の好適な例としては、例えば乳糖、白糖、Ｄ−マンニトール、デンプン、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。滑沢剤の好適な例としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。結合剤の好適な例としては、例えば結晶セルロース、白糖、Ｄ−マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。崩壊剤の好適な例としては、例えばデンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチナトリウム等が挙げられる。増粘剤の好適な例としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、アクリル酸重合体等が挙げられる。溶剤の好適な例としては、例えば注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油等が挙げられる。分散剤の好適な例としては、例えば、ツイーン（Ｔｗｅｅｎ）８０、ＨＣＯ６０、ポリエチレングリコール、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸ナトリウム等が挙げられる。溶解補助剤の好適な例としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ−マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。懸濁化剤の好適な例としては、例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。等張化剤の好適な例としては、例えば塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ−マンニトール等が挙げられる。緩衝剤の好適な例としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。無痛化剤の好適な例としては、例えばベンジルアルコール等が挙げられる。防腐剤の好適な例としては、例えばパラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。抗酸化剤の好適な例としては、例えば亜硫酸塩、アスコルビン酸等が挙げられる。

本発明の医薬製剤は、常法に従って製造することができ、製剤中の本発明の化合物の含有割合は通常０．１〜１００％（ｗ／ｗ）である。具体例を以下に示す。
（１）錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤：
本発明の化合物に、例えば賦形剤、崩壊剤、結合剤または滑沢剤等を添加して圧縮成型し、次いで必要により、味のマスキング、腸溶性あるいは持続性を目的とするコーティングを行うことにより製造することができる。

（２）注射剤：
本発明の化合物を、例えば分散剤、保存剤、等張化剤等と共に水性注射剤として、あるいはオリーブ油、ゴマ油、綿実油、コーン油等の植物油、プロピレングリコール等に溶解、懸濁あるいは乳化して油性注射剤として成型することにより製造することができる。

（３）座剤：
本発明の化合物を油性または水性の固状、半固状あるいは液状の組成物とすることにより製造される。このような組成物に用いる油性基剤としては、例えば、高級脂肪酸のグリセリド（例えば、カカオ脂、ウイテプゾル類等）、中級脂肪酸（例えば、ミグリオール類等）、あるいは植物油（例えば、ゴマ油、大豆油、綿実油等）等が挙げられる。水性ゲル基剤としては、例えば天然ガム類、セルロース誘導体、ビニール重合体、アクリル酸重合体等が挙げられる。
これらの製剤における本発明の化合物の配合割合は、製剤の種類により異なるが、通常０．０１〜５０％配合される。

前記医薬製剤における本発明の化合物の使用量は、選択される化合物、投与対象に選ばれる動物種、その投与回数等により変化するが、広範囲にわたって有効性を発揮する。例えば、成人の固形腫瘍患者（例えば、前立腺癌患者）に対して、本発明の医薬製剤を経口投与する場合の一日当たりの投与量は、本発明の化合物の有効量として、通常、約０．００１ないし約５００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは、約０．１ないし約４０ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは、約０．５ないし約２０ｍｇ／ｋｇ体重であるが、非経口投与の場合や他の抗癌剤と併用される場合は、一般にこれらの投与量より少ない値になる。しかし、実際に投与される化合物の量は、化合物の選択、各種製剤形態、患者の年齢、体重、性別、疾患の程度、投与経路、その投与を実施する期間および間隔等の状況によって決定されるものであり、医師の判断によって随時変更が可能である。
前記医薬製剤の投与経路は、種々の状況により特に制限されないが、例えば経口あるいは非経口経路で投与することができる。ここで使用される「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、腟内および腹腔内等への投与を含む。
前記医薬製剤の投与期間および間隔は、種々の状況に応じて変更されるものであり、医師の判断により随時判断されるものであるが、分割投与、連日投与、間歇投与、短期大量投与、反復投与等の方法がある。例えば、経口投与の場合は、１日１ないし数回（特に１日２ないし３回）に分割して投与することが望ましい。また、徐放性の製剤として投与することや長時間かけて点滴静注することも可能である。
本発明はさらに下記の実施例、製剤例、試験例で詳しく説明されるが、これらの例は単なる実施であって本発明を限定するものではなく、また本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

核磁共鳴スペクトル（^１Ｈ−ＮＭＲ）は内部標準としてテトラメチルシランを用いて日本電子株式会社ＪＭＴＣＯ４００／５４（400 MHz）型装置（またはバリアン社Ｇｅｍｉｎｉ−２００（200 MHz）型装置）で測定し、δ値をｐｐｍで示した。実施例および参考例中の記号は以下の意味を有する。実施例中の略号は次の意味を有する。
ｓ：シングレット，ｄ：ダブレット，ｔ：トリプレット，ｑ：クワルテット，ｄｄ：ダブルダブレット，ｄｔ：ダブルトリプレット，ｄｑ：ダブルクワルテット，ｍ：マルチプレット，ｂｒ：幅広い，Ｊ：カップリング定数，室温（ｒ．ｔ．）：０〜３０℃，ＤＭＦ：ジメチルホルムアミド，ＴＨＦ：テトラヒドロフラン。
鏡像体過剰率（% ee）、ジアステレオマー過剰率（% de）は光学異性体分離カラムを用いる高速液体クロマトグラフィーにより測定した。
《高速液体クロマトグラフィー条件》
カラム；キラルパックＡＤ（CHIRALPAK AD，ダイセル工業株式会社製）
移動相；ヘキサン／エタノール５０／５０
流速；０．５ｍｌ／ｍｉｎ．
検出；ＵＶ２５４ｎｍ
温度；ｒ．ｔ．

参考例１
６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
アルゴン雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸（６０．２６ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（５５．２１ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（４４．１ｇ）をジメチルホルムアミド（９６０ｍｌ）に溶解した。氷冷撹拌下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（３７．２３ｇ）を加えた。さらにメチルアミンＴＨＦ溶液（２Ｍ；１９２ｍｌ）を加えて、室温で１８時間撹拌した。反応混合物を撹拌中の水（８Ｌ）に注入し、析出物を濾取した。水、ジイソプロピルエーテルで順次洗浄後、五酸化リン存在下、７０℃で乾燥することにより表題化合物（６０．６ｇ）を結晶性粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 3.04 (3H, s), 7.60 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.6Hz), 7.78 (2H, d, J=8.6Hz), 7.85 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.6Hz), 8.03 (1H, d, J=1.8Hz), 8.25 (1H, s).
IR (KBr): 3274, 1638, 1622, 1559, 1495, 1408, 1316, 1159 cm^-1.
参考例２
６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−ナフタミドの製造
アルゴン雰囲気下、６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１．０１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．９２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（０．７３５ｇ；ＨＯＢｔ）をジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）に溶解した。氷冷撹拌下、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６２ｇ）を加えた。さらにシクロプロピルアミン（０．３７ｇ）を加えて、室温で１８時間撹拌放置した。反応混合物を酢酸エチル（０．１５Ｌ）に注入し、水、飽和食塩水で順次洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、溶媒を濃縮し、析出した結晶を濾取、乾燥し表題化合物（０．８１７ｇ）を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.64-0.73 (2H, m), 0.87-0.97 (2H, m), 2.90-3.02 (1H, m), 6.42 (1H, br s), 7.60 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.82 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=2.0Hz), 8.21 (1H, d, J=2.0Hz).
IR (KBr): 3254, 3061, 1632, 1618, 1541, 1491, 1318, 1138 cm^-1.

参考例３
６−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−ナフタミドの製造
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１．０１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．９２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（０．７３５ｇ；ＨＯＢｔ）、ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６２ｇ）、シクロブチルアミン（０．４５ｇ）を用いて参考例２と同様の反応を行い、表題化合物（０．８９ｇ）を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.72-1.88 (2H, m), 1.90-2.15 (2H, m), 2.40-2.57 (2H, m), 4.56-4.76 (1H, m), 6.43 (1H, d, J=7.6Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.8Hz), 8.02 (1H, s), 8.23 (1H, s).
IR (KBr): 3264, 2976, 1634, 1620, 1557, 1491, 1319, 1186 cm^-1.
参考例４
６−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミドの製造
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１．０１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）−カルボジイミド・塩酸塩（０．９２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（０．７３５ｇ）、ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（０．６２ｇ）、イソプロピルアミン（０．３８ｇ）を用いて参考例２と同様の反応を行い表題化合物（０．８０ｇ）を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.31 (6H, d, J=6.6Hz), 4.27-4.44 (1H, m), 6.09 (1H, d, J=7.8Hz), 7.60 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.8Hz), 7.78 (2H, d, J=8.8Hz), 7.84 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=1.8Hz), 8.22 (1H, s).
IR (KBr):3262, 2973, 1634, 1620, 1557, 1468, 1352, 1186 cm^-1.

参考例５
６−ブロモ−Ｎ−エチル−２−ナフタミドの製造
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１．０１ｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（０．９２ｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（０．７３５ｇ）、ジメチルホルムアミド（１６ｍｌ）、Ｎ−エチルジイソプロピルアミン（１．４５ｇ）、エチルアミン塩酸塩（０．５２ｇ）を用いて参考例２と同様の反応を行い、表題化合物（０．６７ｇ）を無色針状晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:1.30 (3H, t, J=7.3Hz), 3.56 (2H, dq, J=5.6Hz, 7.3Hz), 6.29 (1H, br s), 7.60 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 7.77 (2H, d, J=8.8Hz), 7.85 (1H, dd, J=2.0Hz, 8.8Hz), 8.03 (1H, d, J=2.0Hz), 8.24 (1H, s).
IR (KBr): 3275, 2976, 1638, 1620, 1555, 1460, 1314, 1186 cm^-1.
参考例６
エチル３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエートの製造
アルゴン雰囲気下、ジイソプロピルアミン（３３．８ｍｌ）を脱水ＴＨＦ（４４５ｍｌ）に溶解し、氷冷（氷−食塩）撹拌下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ；１５０ｍｌ）を０℃以下で加えて３０分撹拌した。次いでドライアイス−アセトン浴で−７０℃に冷却し、酢酸エチル（２３．５ｍｌ）／脱水ＴＨＦ（６０ｍｌ）溶液を−６５℃以下で加えて１時間２０分撹拌放置した。この反応混合物を−７０℃に冷却した１−トリチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール（６７．７ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（１１８５ｍｌ）に−６０℃以下で加えて１時間撹拌した。２０％塩化アンモニウム水溶液（４４５ｍｌ）を加えて反応を停止し、１時間で室温まで昇温した。同量の水を加えて分液し、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、析出結晶をヘキサンで微細化後、濾取乾燥し、表題化合物（７７．２６ｇ）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.23 (3H, t, J=7.2Hz), 2.85 (1H, d, J=7.2Hz), 2.86 (1H, d, J=5.4Hz), 3.51 (1H, d, J=5.2Hz), 4.14 (2H, q, J=7.2Hz), 5.11 (1H, q, J=5.6Hz), 6.79 (1H, s), 7.06-7.17 (6H, m), 7.29-7.38 (9H, m), 7.39 (1H, s).
IR (KBr): 3152, 1725, 1597, 1493, 1445, 1368, 1277, 1127 cm^-1.

参考例７
１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−プロパンジオールの製造
アルゴン雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（８．７８ｇ）を脱水ＴＨＦ（５００ｍｌ）に懸濁し、氷冷（氷−食塩）撹拌下、エチル３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロパノエート（７６ｇ）／脱水ＴＨＦ（３５０ｍｌ）溶液を同温度で加えた。徐々に室温に戻して２時間撹拌放置し、再度氷冷後、水／ＴＨＦ（１／６；５８．４ｍｌ）を加えて反応を停止した。次いでロッシェル塩の水溶液（２４０ｇ／１．５Ｌ）を加えて１８時間撹拌放置した。有機層を分液し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、残渣を酢酸エチル−エーテルで再結晶することで表題化合物（５８．８ｇ）を無色結晶性粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 1.95-2.04 (2H, m), 3.79 (2H, t, J=5.6Hz), 4.85 (1H, t, J=6.2Hz), 6.78 (1H, s), 7.07-7.17 (6H, m), 7.28-7.38 (9H, m), 7.40(1H, s).
IR (KBr): 3500-3000, 1597, 1491, 1445, 1343, 1130, 1053 cm^-1.
参考例８
３−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノンの製造
１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１，３−プロパンジオール（１３５．９ｇ）をジクロロメタン（１．７６Ｌ）に溶解し、二酸化マンガン（２６２ｇ）を加えて、室温で６６時間激しく撹拌した。セライト濾過により不溶物を濾去し、濾液を濃縮乾固した。残渣を酢酸エチル（１．５Ｌ）に懸濁し、ロッシェル塩水溶液（１Ｍ；３．５Ｌ）を加えて、メカニカルスターラーで三日間撹拌した。反応液を分液し、有機層は飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。水層は再度酢酸エチルで抽出し、同様の処理をした。有機層を合わせて溶媒留去し表題化合物（１２９．３ｇ）を淡褐色カラメルとして得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:3.20 (2H, t, J=5.3Hz), 3.67 (1H, t, J=6.0Hz), 3.93-4.05 (2H, m), 7.06-7.17 (6H, m), 7.33-7.42 (9H, m), 7.46 (1H, d, J=1.4Hz), 7.62 (1H, d, J=1.4Hz).
IR (KBr): 3059, 1674, 1597, 1532, 1493, 1447, 1300, 1136 cm^-1.

参考例９
５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オンの製造
３−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン（１２９ｇ）を酢酸エチル（２Ｌ）に溶解し、氷冷（氷−食塩）撹拌下、トリエチルアミン（６５．８ｍｌ）を加え、次いで塩化メタンスルホニル（３４．２ｍｌ）の酢酸エチル（５０ｍｌ）溶液を加えた。同温度で１時間撹拌し、反応液に氷水（０．８Ｌ）を加えて分液した。有機層を水、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去した。残渣をアセトニトリル（２．３６Ｌ）に溶解して７０℃で３時間撹拌した後、室温に戻しメタノール（０．８Ｌ）とトリエチルアミン（６１ｍｌ）を加えて再度７０℃で１．５時間撹拌した。減圧下、溶媒を留去して得られた残渣に酢酸エチル（２００ｍｌ）を加えて不溶物を濾去した。溶媒留去後の残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；メタノール／酢酸エチル；１／２４→１／９）で精製し、溶出物をメタノール／酢酸エチルから再結晶し表題化合物（１８．８４ｇ）を淡褐色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ:3.24 (2H, t, J=6.5Hz), 4.41 (2H, t, J=6.5Hz), 7.60(1H, s), 7.74 (1H, s).
IR (KBr): 3121, 1713, 1537, 1489, 1412, 1319, 1204, 1109 cm^-1.
参考例１０
３−ブロモ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニルの製造
１，３−ジブロモベンゼン（２５．３ｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（５．００ｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３５．７ｍｌ）のＤＭＦ（２５０ｍｌ）懸濁液を脱気し、アルゴン雰囲気下、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（２．０６ｇ）を加え、２１時間加熱還流した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出し、水で２回、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、減圧蒸留し、表題化合物（５．８４ｇ）を無色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 7.09-7.18 (2H, m), 7.31 (1H, d, J=7.8Hz), 7.44-7.55 (4H, m), 7.67-7.69 (1H, m).
IR (KBr): 1607, 1563, 1514, 1472, 1235, 1159, 835, 829, 781 cm^-1.

参考例１１
６−（６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造

６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（７７ｍｇ）をメタノール（５ｍｌ）に溶解した。１規定塩酸（０．５ｍｌ）、１０％パラジウム炭素（５０％含水、３９ｍｇ）を加えて４ｋｇ／ｃｍ²の水素雰囲気下、激しく１２時間攪拌した。触媒を濾去し、メタノールで洗浄した。濾液、洗浄液を合わせ炭酸カリウム水溶液（０．２５Ｍ；１ｍｌ）を加えて中和後、減圧下、溶媒を留去し、残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム／７％−アンモニア含有メタノール；１９／１）で精製した。溶出物をクロロホルム−エーテルより再結晶することで表題化合物（５３ｍｇ）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.55-2.74 (1H, m), 3.07 (3H, d, J=5.0Hz), 3.04-3.26 (1H, m), 4.01-4.27 (2H, m), 4.57 (1H, t, J=7.6Hz), 6.62 (1H, q, J=5.0Hz), 6.79 (1H, s), 7.39 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.4Hz), 7.55 (1H, s), 7.70 (1H, s), 7.77-7.95 (3H, m), 8.29 (1H, s).
IR (KBr): 3210, 1644, 1605, 1553, 1489, 1410, 1321 cm^-1.

参考例１２
５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オンの製造（ｉ）３−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノンの製造
１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−プロペン−１−オン（２９．０ｇ）を酢酸（１３０ｍｌ）に溶解し、１０℃に冷却した。２５％臭化水素酢酸溶液（１００ｍｌ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液にイソプロピルエーテルを加えて析出結晶をろ取し、ジイソプロピルエーテルで洗浄して、淡黄色粉末の表題化合物（２２．３ｇ）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 3.54-3.81 (4H, m), 8.50 (1H, d, J=1.2Hz), 9.15 (1H, d, J=1.2Hz).
（ｉｉ）５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オンの製造
３−ブロモ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−１−プロパノン（２８．５ｇ）をアセトニトリル（１１００ｍｌ）に懸濁させ、７０℃に昇温した。トリエチルアミン（１５．３ｍｌ）のアセトニトリル（２５ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、７０℃で２時間攪拌後、さらにトリエチルアミン（２５ｍｌ）を加えて３０分攪拌した。反応液を室温まで冷却後、不溶物をろ別し、溶媒を留去した。残渣を再び酢酸エチルに溶解し、不溶物をろ別後、溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；ジクロロメタン−５％アンモニア含有メタノール＝１０：１）に付して精製し、無色粉末の表題化合物（６．６７ｇ）を得た。

参考例１３
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミドの製造
（ｉ）６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１００ｇ）、チオニルクロライド（３７．７ｍｌ）およびＤＭＦ（０．５ｍｌ）のＴＨＦ（１０００ｍｌ）懸濁溶液を６０℃で９０分間加熱撹拌した。室温まで冷却後、減圧下溶媒を留去した。得られた固体をトルエンに溶解させ、溶媒を留去し、淡黄色粉末の６−ブロモ−２−ナフトイルクロライドを得た。
本品を無水ＴＨＦ溶液（４００ｍｌ）に溶解し、氷冷下、ジイソプロピルアミン（１１２ｍｌ）およびトリエチルアミン（１１２ｍｌ）のＴＨＦ溶液（８００ｍｌ）に滴下した。室温で１時間撹拌した後、半量の溶媒を減圧下留去し、酢酸エチルで希釈後、水、１規定水酸化ナトリウム水溶液、水、および飽和食塩水で順次洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去し、得られた固体をイソプロピルエーテルで洗浄して無色鱗片状の表題化合物（１１７ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.36 (12H, br s), 3.71 (2H, br s), 7.44 (1H, dd, J=1.2Hz, 8.6Hz), 7.58 (1H, dd, J=2.2Hz, 8.8Hz), 7.70-7.79 (3H, m), 8.01 (1H, d, J=1.2Hz)
IR (KBr) : 2968, 1620, 1435, 1369, 1333, 895, 814 cm^-1.
（ｉｉ）Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミドの製造
−７０℃に冷却した無水トルエン（１０００ｍｌ）にブチルリチウム（１．６Ｍ；９８．３ｍｌ）を加え、続いて６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミド（５０．０ｇ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を滴下した。−７０℃で２０分間撹拌後、１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イルカルボアルデヒド（３８．９ｇ）の脱水ＴＨＦ（２５０ｍｌ）溶液を反応溶液に滴下した。−７０℃で２０分間撹拌後、同温で水を加えて反応を停止させ、有機層を分離後、水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。６−［ヒドロキシ（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミドを含む黄色油状の混合物を得た。
上記の混合物および二酸化マンガン（１５０ｇ）をジクロロメタン（３００ｍｌ）に懸濁させ室温にて９０分間撹拌した。懸濁溶液をセライトろ過し、セライト層をＴＨＦで洗浄後、濾液を減圧下濃縮した。残渣をエタノールから再結晶を行い無色粉末の表題化合物（４１．０ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.26-1.82 (12H, br d), 3.72 (2H, br s), 7.13-7.22 (6H, m), 7.34-7.42 (9H, m), 7.45 (1H, dd, J=1.4Hz, 8.4Hz), 7.58 (1H, d, J=1.4Hz), 7.79-7.80 (2H, m), 7.90 (1H, d, J=8.8Hz), 7.98 (1H, d, J=8.4Hz), 8.29 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.8Hz), 8.98 (1H, s)
IR (KBr) : 2972, 1643, 1624, 1520, 1443, 1371, 1333, 1175, 756, 704 cm^-1.

参考例１４
Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミドの製造
脱水トルエン（２０ｍｌ）を−７０℃に冷却しｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ；２．３５ｍｌ）を滴下した。６−ブロモ−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミド（１．２０ｇ）の脱水ＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を反応溶液に滴下した。−７０℃で２０分間撹拌後、Ｎ−メトキシ−Ｎ−メチル−１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシアミド（１．０９ｇ）の脱水ＴＨＦ（６ｍｌ）溶液を反応溶液に滴下した。−７０℃で２０分間撹拌後、同温で水を加えて反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下で溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィー（へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製を行い無色粉末の表題化合物（１．４０ｇ）を得た。理化学データは参考例１３で得られた化合物と一致した。

参考例１５
６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８（５Ｈ）−オンの製造
（ｉ）４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オンの製造
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）−２−ブチン−１−オン（２９．６３ｇ）を酢酸エチル（２００ｍｌ）とテトラヒドロフラン（８００ｍｌ）の混合溶液に溶解し、１０％パラジウム炭素（２．６ｇ）を加え、水素雰囲気下、室温で３時間攪拌した。１０％パラジウム炭素を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル）により精製し、表題化合物（２８．５３ｇ）を茶色固体として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.4-1.7 (6H, m), 1.9-2.1 (2H, m), 3.08 (2H, t, J=7.4Hz), 3.4-3.55 (2H, m), 3.75-3.9 (2H, m), 4.55-4.6 (1H, m), 7.05-7.15 (6H, m), 7.3-7.4 (9H, m), 7.43 (1H, d, J=1.6Hz), 7.57 (1H, d, J=1.6Hz).
（ｉｉ）４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オンの製造
４−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イルオキシ）−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（２８．５１ｇ）と６規定塩酸（１７．５ｍｌ）をテトラヒドロフラン（２００ｍｌ）溶液に溶解し、室温で３時間攪拌した。反応液に炭酸水素ナトリウム（８．８２ｇ）を加え、沈殿物を濾去後、濾液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝４：１）により精製し、さらにメタノール／酢酸エチル／ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（９．３８ｇ）を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+DMSO-d₆) δ: 1.93 (2H, m), 2.97 (2H, t, J=7.2Hz), 3.62 (2H, t, J=6.4Hz), 7.67 (1H, s), 7.72 (1H, s).
（ｉｉｉ）４−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オンの製造
４−ヒドロキシ−１−（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（９．２３ｇ）をＮ，Ｎ’−ジメチルホルムアミド（１２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（１２．５ｍｌ）とクロロトリフェニルメタン（１６．６９ｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応液に食塩水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下、濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：へキサン＝９：１）により精製し、表題化合物（２５．２２ｇ）をオレンジ色油状物として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.95-2.05 (2H, m), 3.10 (2H, t, J=6.4Hz), 3.2-3.3 (1H, m), 3.6-3.75 (2H, m), 7.05-7.15 (6H, m), 7.3-7.4 (9H, m), 7.45 (1H, d, J=1.0Hz), 7.58 (1H, d, J=1.0Hz).
（ｉｖ）６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８（５Ｈ）−オンの製造
４−ヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）ブタン−１−オン（２５．２２ｇ）をテトラヒドロフラン（１２０ｍｌ）に溶解し、トリエチルアミン（０．０２１ｍｌ）とメタンスルホニルクロリド（０．０１２ｍｌ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応液に氷冷下、水（１００ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣にアセトニトリル（１００ｍｌ）を加え、２時間加熱還流した。反応液を濃縮乾固後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝２０：１→５：１）により精製し、さらにジエチルエーテルで洗浄し、表題化合物（２．１０ｇ）を淡褐色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.25-2.35 (2H, m), 2.66 (2H, t, J=6.2Hz), 4.21 (2H, t, J=5.8Hz), 7.63 (1H, s), 7.83 (1H, s).
IR (KBr) : 1485, 1387, 1265, 1202, 1028, 856 cm^-1.

実施例１
７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オールの製造

５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３３ｇ）のＴＨＦ（８ｍｌ）溶液を−７８℃に冷却し、この溶液にｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ；１．４ｍｌ）を滴下した。同温度で１時間撹拌した後、この溶液に５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（０．１８ｇ）のＴＨＦ（３ｍｌ）溶液を加えた。反応液を同温度で１時間撹拌した後、飽和食塩水を加えて室温まで昇温し、有機層を分離した。有機層を酢酸エチルで希釈し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去した。残留物を酢酸エチルに懸濁して濾取し、表題化合物（０．２４ｇ）を淡褐色結晶として得た。ＴＨＦから再結晶を行い、表題化合物（０．１３ｇ）の無色結晶を得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 3.02 (2H, dd, J=7.8Hz, 6.0Hz), 3.86 (3H, s), 4.09-4.37 (2H, m), 6.93 (1H, s), 6.97 (1H, dd, J=8.8Hz, 2.6Hz), 7.16 (1H, d, J=2.6Hz), 7.17 (1H, s), 7.49 (1H, s), 7.67 (1H, d, J=8.8Hz).
IR (KBr): 3115, 1462, 1223, 1028, 856, 845, 799, 669 cm^-1.

実施例２
７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オールの製造

５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン（０．３０ｇ）と５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（０．１８ｇ）を用いて実施例１と同様の反応、精製処理を行い、表題化合物（０．１４ｇ）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 3.03 (2H, dd, J=7.6Hz, 5.4Hz), 4.10-4.40 (2H, m), 6.93 (1H, s), 7.08 (1H, dt, J=2.6Hz, 8.8Hz), 7.20 (1H, s), 7.37 (1H, dd, J=9.6Hz, 2.6Hz), 7.52 (1H, s), 7.74 (1H, dd, J=8.8Hz, 4.8Hz).
IR (KBr): 3121, 1445, 1215, 1088, 947, 866, 810, 802 cm^-1.

実施例３
７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オールの製造

３−ブロモ−４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル（７５３ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液に−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ；１．９８ｍｌ）をゆっくりと滴下し、−７８℃で３０分間攪拌後、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（２４４ｍｇ）のＴＨＦ（１０ｍｌ）溶液をゆっくりと滴下し、−７８℃で１時間攪拌した。反応液に飽和塩化アンモニウム水溶液を加え、酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、酢酸エチル→酢酸エチル：メタノール＝５：１）で精製し、アセトン−ヘキサンから結晶化を行い表題化合物（２６５ｍｇ）を無色針状結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 2.79-2.93 (2H, m), 4.14 (1H, ddd, J=3.6Hz, 7.2Hz, 10.6Hz), 4.25-4.38 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.16 (2H, dd, J=8.8Hz, 8.8Hz), 7.39-7.58 (6H, m), 7.55 (1H, s).
IR (KBr): 3058, 1510, 1217, 837, 820, 808, 795 cm^-1.

実施例４
７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オールの製造

（ｉ）７−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール
ｐ−ジブロモベンゼン（３．９４ｇ）、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ；８．７０ｍｌ）、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（８５０ｍｇ）を用いて、実施例３と同様の反応を行い表題化合物（１．０３ｇ）を無色板状結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.67-2.94 (2H, m), 4.08 (1H, ddd, J=2.6Hz, 8.0Hz, 11.0Hz), 4.19-4.32 (1H, m), 5.47 (1H, br s), 6.52 (1H, s), 7.31 (1H, s), 7.39-7.51 (4H, m).
IR (KBr): 1493, 1395, 1084, 1011, 914, 829, 806, 733, 654 cm^-1.
（ｉｉ）７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オールの製造
７−（４−ブロモフェニル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール（９８２ｍｇ）、４−フルオロフェニルボロン酸（７３８ｍｇ）、２Ｍ炭酸ナトリウム水溶液（３．５２ｍｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）（１２２ｍｇ）を用いて、参考例１０と同様の反応を行い表題化合物（３９３ｍｇ）を無色粉末晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ: 2.79-2.99 (2H, m), 4.16 (1H, ddd, J=4.0Hz, 7.4Hz, 11.0Hz), 4.26-4.40 (1H, m), 6.82 (1H, s), 7.14 (2H, dd, J=8.8Hz, 8.8Hz), 7.53-7.64 (7H, m).
IR (KBr): 1321, 1495, 1086, 826, 802 cm^-1.

実施例５
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造

アルゴン雰囲気下、脱水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）をドライアイス−アセトン浴で−６５℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ：４５．２ｍｌ）を加えた。この溶液に１０℃に冷却した６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（８．６８ｇ）の脱水ＴＨＦ（７００ｍｌ）溶液を−５５℃以下で加え、１時間撹拌した。次いで５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（３．６５ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（６０ｍｌ）を滴下した。同温度で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水（１２０ｍｌ）を加えて反応を停止した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣からエタノール可溶物を抽出して再度溶媒を留去した。残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液、クロロホルム／７％−アンモニア含メタノール；１９／１→９／１）で精製した。溶出物をメタノールから再結晶し、表題化合物（３．３６ｇ）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ:2.89-3.02 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.12-4.25 (1H, m), 4.27-4.43 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.20 (1H, q, J=4.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.6Hz), 7.83 (2H, s), 7.89 (1H, d, J=8.6Hz), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr):3500-3000, 1644, 1605, 1559, 1497, 1464, 1318, 1082 cm^-1.

実施例６
Ｎ−シクロプロピル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドの製造

アルゴン雰囲気下、６−ブロモ−Ｎ−シクロプロピル−２−ナフタミド（３２０ｍｇ）を脱水テトラヒドロフラン（１１ｍｌ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で−７０℃に冷却した。次いでｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ：１．５２ｍｌ）を加えて１．５時間撹拌した。更に５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（１２３ｍｇ）の脱水テトラヒドロフラン（３ｍｌ）を滴下した。同温度で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水（４ｍｌ）を加えて反応を停止した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣からエタノール可溶物を抽出して再度溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／７％−アンモニア含有メタノール；１９／１）で精製し、溶出物をメタノールから再結晶して表題化合物（１００ｍｇ）を無色結晶性粉末として得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ:0.58-0.79 (4H, m), 2.75-3.00 (3H, m), 4.12-4.32 (2H, m), 6.17 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.4Hz, 8.8Hz), 7.64 (1H, s), 7.90 (1H, dd, J=1.4Hz, 8.6Hz), 7.98 (2H, d, J=8.6Hz), 8.05 (1H, s), 8.39 (1H, s), 8.61 (1H, d, J=4.4Hz).
IR (KBr):3258, 1644, 1630, 1603, 1541, 1495, 1316, 1080 cm^-1.

実施例７
Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドの製造

６−ブロモ−Ｎ−エチル−２−ナフタミド（４５９ｍｇ）、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ：２．２８ｍｌ）、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（１８３ｍｇ）を用いて実施例６と同様の反応を行い表題化合物（１４２ｍｇ）を無色結晶性粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ:1.29 (3H, t, J=7.2Hz), 2.85-3.06 (2H, m), 3.46-3.60 (2H, m), 4.10-4.24 (1H, m), 4.27-4.41 (1H, m), 6.88 (1H, s), 6.89 (1H, t, J=5.2Hz), 7.50 (1H, s), 7.62 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 7.81 (2H, s), 7.87 (1H, d, J=8.6Hz), 8.02 (1H, s), 8.26(1H, s).
IR (KBr): 3283, 1642, 1605, 1557, 1495, 1447, 1316, 1080 cm^-1.

実施例８
Ｎ−シクロブチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドの製造

６−ブロモ−Ｎ−シクロブチル−２−ナフタミド（５０２ｍｇ）、１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．２８ｍｌ）、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（１８３ｍｇ）を用いて実施例６と同様の反応を行い、表題化合物（２０３ｍｇ）を無色結晶性粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ:1.73-1.90 (2H, m), 1.95-2.17 (2H，m), 2.38-2.55 (2H, m), 2.86-3.04 (2H, m), 4.10-4.24 (1H, m), 4.27-4.43 (1H, m), 4.53-4.73 (1H, m), 6.78 (1H, s), 6.95 (1H, d, J=3.8Hz), 7.52 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.8Hz), 7.83 (2H, s), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.03 (1H, s), 8.26 (1H, s).
IR (KBr): 3320, 1626, 1601, 1549, 1495, 1314, 1092 cm^-1.

実施例９
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミドの製造

６−ブロモ−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド（４８２ｍｇ）、１．６Ｍ−ｎ−ブチルリチウム／ヘキサン溶液（２．２８ｍｌ）、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（１８３ｍｇ）を用いて実施例６と同様の反応を行い、表題化合物（１８７ｍｇ）を無色結晶性粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ:1.31 (6H, d, J=6.4Hz), 2.87-3.06 (2H, m), 4.12-4.26 (1H, m), 4.27-4.44 (1H, m), 6.56 (1H, d, J=7.8Hz), 6.78 (1H, s), 7.52 (1H, s), 7.64 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.8Hz), 7.82 (2H, s), 7.89 (1H, d, J=8.8Hz), 8.03 (1H, s), 8.25 (1H, s).
IR (KBr): 3277, 1640, 1628, 1603, 1557, 1493, 1350, 1080 cm^-1.

実施例１０
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造

アルゴン雰囲気下、２−ブロモベンゾトリフルオライド（３３．０５ｇ）を脱水ＴＨＦ（６００ｍｌ）に溶解し、ドライアイス−アセトン浴で−６５℃に冷却した。この溶液に撹拌下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ；９３．７ｍｌ）を加えた。同温度で３０分撹拌後、１０℃に冷却した６−ブロモ−Ｎ−メチル−２−ナフタミド（３８．０３ｇ）の脱水ＴＨＦ（２．８８Ｌ）溶液を−５５℃以下で加え、２０分撹拌した。更に−６５℃以下でｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ；９４．５ｍｌ）を加えた。３０分撹拌後、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（１４．６６ｇ）の脱水ＴＨＦ溶液（２４０ｍｌ）を滴下した。同温度で１．５時間撹拌後、飽和塩化アンモニウム水（５２０ｍｌ）を加えて反応を停止した。減圧下、溶媒を留去し、得られた残渣からエタノール可溶物を抽出して再度溶媒を留去した。得られた残留物をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；クロロホルム／７％−アンモニア含有メタノール；１９／１→９／１）で精製し、溶出物をメタノールより再結晶し表題化合物（１６．４４ｇ）を無色結晶として得た。理化学データは実施例５で得られた化合物と一致した。

実施例１１
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造（１）
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドを光学異性体分離カラム（キラルパックＡＤ：ダイセル化学工業製）を用いるクロマトグラフィー（溶出液：へキサン−エタノール＝１：１）に付した。第２溶出分として（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドが得られた。
鏡像体過剰率＞９９％ｅｅ
［α］_D ²⁰＋８３．１°（Ｃ＝０．９９７，メタノール）

実施例１２
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造（２）
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドのラセミ体（２．０ｇ）と（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸（２．９ｇ）を、エタノール（６０ｍｌ）に加えて加熱（５０℃）溶解した。室温下１５時間攪拌後晶出した塩をろ取し、エタノール（３．０ｍｌ）でふりかけ洗浄した。
減圧下５０℃で３時間乾燥し、２．４ｇの無色結晶を得た（収率９７％）。ここで６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸はモル比１：２の塩を形成していた。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９０％ｄｅであった。
上記で得られた結晶（１．０ｇ）にエタノール（２５ｍｌ）を加え加熱（５０℃）溶解した。室温下１５時間攪拌後析出した塩をろ取し、エタノール（２．０ｍｌ）でふりかけ洗浄した。収量は８０７ｍｇであった（回収率８１％）。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅであった。
融点；１２９−１３０℃
比旋光度；［α］_D ²⁶＝−３９．４°（ｃ＝０．５ｉｎＭｅＯＨ）
この結晶（１００ｍｇ）に１規定水酸化ナトリウム１．０ｍｌを加えた。室温下１時間攪拌後ろ取し、水（０．３ｍｌ）でふりかけ洗浄した。減圧下６０℃で３時間乾燥し、３６．８ｍｇの結晶を得た（回収率９１％、一貫収率７１％）。ＨＰＬＣ分析の結果、鏡像体過剰率は９９％ｅｅであった。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ; 2.84-2.95 (5H, m), 4.18-4.27 (2H, m), 6.15 (1H, s), 6.66 (1H, s), 7.62-7.64 (2H, m), 7.91-8.06 (4H, m), 8.41 (1H, s), 8.59 (1H, br).

実施例１３
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸のジアステレオマー塩の製造
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドのラセミ体（１００ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸（１４６．４ｍｇ）をエタノール（３．５ｍｌ）に加熱しながら溶解し、室温下で一夜撹拌した。析出物を濾過により単離し、１１４．１ｍｇの結晶を得た（収率９３％）。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は７１％ｄｅであった。この結晶のうち１１３ｍｇをエタノール３．０ｍｌより再結晶し、７９．０ｍｇの結晶を得た（回収率７０％）。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９６％ｄｅであった。この結晶のうち７８．５ｍｇを１−プロパノール（３．０ｍｌ）より再結晶し、５２．８ｍｇの結晶を得た（回収率６７％、一貫収率４４％）。ここで（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸はモル比１：２の塩を形成していた。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９８％ｄｅであった。

実施例１４
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸のジアステレオマー塩の製造
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドのラセミ体（１００ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸（１４６．４ｍｇ）を２−プロパノール（６．０ｍｌ）に加熱しながら溶解し、室温下で一夜静置した。析出物を濾過により単離し、１６５．７ｍｇの結晶を得た（収率１３４％）。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は２６％ｄｅであった。この結晶のうち１６５ｍｇをエタノール（４．０ｍｌ）より再結晶し、８７．８ｍｇの結晶を得た（回収率５３％）。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は８９％ｄｅであった。この結晶のうち８７ｍｇを１−プロパノール（３．５ｍｌ）より再結晶し、５８．０ｍｇの結晶を得た（回収率６７％、一貫収率４７％）。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９７％ｄｅであった。

実施例１５
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸のジアステレオマー塩の製造
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドのラセミ体（１００ｍｇ）および（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸（７３．２ｍｇ）を１−プロパノール（４．０ｍｌ）に加熱しながら溶解し、９８％ｄｅの種晶を添加して室温下で一夜撹拌した。析出物を濾過により単離し、１００．３ｍｇの結晶を得た（収率８１％）。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は８９％ｄｅであった。この結晶のうち８６．８ｍｇをエタノール（１．０ｍｌ）、２−プロパノール（１．０ｍｌ）中で２０分間還流し、そのまま室温で静置した。３日後析出物をろ過し、７２．４ｍｇの結晶を得た（回収率８３％、一貫収率６７％）。ここで６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸はモル比１：２の塩を形成していた。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は９９％ｄｅであった。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ; 2.84-2.94 (5H, m), 4.17-4.28 (2H, m), 4.38-4.40 (4H, m), 6.20 (1H, br), 6.70 (1H, s), 7.04-7.08 (2H, t, J=7.3Hz), 7.28-7.32 (4H, dd, J=7.3Hz, 7.6Hz), 7.62-7.70 (6H, m), 7.91-8.06 (4H, m), 8.40 (1H, s), 8.50 (1H, s), 9.55 (2H, s)

実施例１６
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸のジアステレオマー塩の製造
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドのラセミ体５０ｍｇおよび（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸３６．６ｍｇを２−プロパノール０．５ｍｌ、テトラヒドロフラン０．５ｍｌに加熱しながら溶解し、室温下で一夜撹拌した。析出物を濾過により単離し、４３．６ｍｇの結晶を得た（収率７１％）。ここで６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸はモル比１：２の塩を形成していた。ＨＰＬＣ分析の結果、ジアステレオマー過剰率は４８％ｄｅであった。

実施例１７
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドの製造

（ｉ）６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフトエ酸の製造
６−ブロモ−２−ナフトエ酸（１．５１ｇ）を脱水ＴＨＦ（５０ｍｌ）に溶解し、液体窒素／ジエチルエーテル浴で−１００℃に冷却した。撹拌下、ｎ−ブチルリチウムヘキサン溶液（１．６Ｍ；７．８８ｍｌ）を−９５℃以下で５分間を要して滴下した。−１００℃で３０分、−８０℃で１０分撹拌後、再度−１００℃に冷却し、５，６−ジヒドロ−７Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オン（０．６１ｇ）の脱水ＴＨＦ（１１ｍｌ）溶液を−９０℃以下で、５分を要して滴下した。同温度で３０分攪拌した後、３０分をかけて−７０℃に昇温後、飽和塩化アンモニウム水溶液（２５ｍｌ）を加えて反応を停止した。１０分間攪拌した後、酢酸エチル（５０ｍｌ）を加えて分配し、有機層を除いて水層を濃縮乾固した。得られた残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーに付して精製し、目的分画をメタノールに溶解した。本溶液を濃縮し、析出粉末にエーテルを加えてろ取後、乾燥した。表題化合物（１８０ｍｇ）を無色粉末として得た。また、母液を濃縮し、表題化合物を含む残留物（４４９ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ; 2.87-3.13 (2H, m), 4.28-4.50 (2H, m), 6.94 (1H, s), 7.65 (1H, dd, J=1.6Hz, 8.6Hz), 7.90 (1H, d, J=8.4Hz), 7.99 (1H, d, J=8.6Hz), 8.01 (1H, s), 8.06 (1H, dd, J=1.4Hz, 8.4Hz), 8.09 (1H, s), 8.57 (1H, s).
IR (KBr): 3500-3000, 1698, 1609, 1551, 1480, 1397, 1325, 1086 cm^-1.
FAB-Mass: 295(MH⁺)

（ii）６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドの製造
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフトエ酸（４４９ｍｇ）、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド・塩酸塩（３２１ｍｇ）、１−ヒドロキシ−１Ｈ−ベンゾトリアゾール・１水和物（３０１ｍｇ）をＤＭＦ（７．６ｍｌ）に溶解し、氷冷攪拌下、ジイソプロピルエチルアミン（２１６ｍｇ）を加えた。室温に戻して１８時間かき混ぜた。反応液にシリカゲル（３ｇ）を添加して減圧下、濃縮乾固し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（展開液：クロロホルム／７％アンモニア水含有メタノール：１９／１）に付して精製した。溶出物を濃縮乾固し、残留物をエタノールから再結晶して表題化合物（５３ｍｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃+CD₃OD) δ; 2.94-3.00 (2H, m), 4.15-4.40 (2H, m), 6.82 (1H, s), 7.58 (1H, s), 7.66 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.6Hz), 7.90 (2H, s), 7.95 (1H, d, J=8.6Hz), 8.07 (1H, s), 8.40 (1H, s).
IR (KBr): 3345, 1663, 1618, 1599, 1493, 1414, 1080 cm^-1.
元素分析：計算値；C₁₇H₁₅N₃O₂・H₂O;C65.58;H5.50;N13.50.
測定値；C65.63;H5.50;N13.73.

実施例１８
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造

（ｉ）エチル３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオナートの製造
ジイソプロピルアミン（２１．３ｍｌ）を含む脱水ＴＨＦ（６００ｍｌ）を−７０℃に冷却し、ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ；９５．０ｍｌ）を滴下した。１０分間撹拌した後、酢酸エチル（１４．９ｍｌ）を滴下し、同温にて３０分間撹拌した。Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド（６０．０ｇ）の脱水ＴＨＦ（１５０ｍｌ）溶液を−７０℃にて反応溶液に滴下した。同温で３０分間撹拌した後、反応溶液を−３０℃までゆっくり昇温させ、水を加えて反応を停止させた。有機層を分離後、水層をＴＨＦ−トルエン（１：１）混液で抽出した。有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を留去して淡黄色油状の表題化合物を定量的に得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ; 1.14 (3H, t, J=7.0Hz), 1.34 (12H, br s), 3.17 (1H, d, J=16.2Hz), 3.50 (1H, d, J=16.2Hz), 3.72 (2H, br s), 3.08 (2H, q, J=7.0Hz), 5.15 (1H, s), 6.84 (1H, d, J=1.4Hz), 7.07-7.14 (6H, m), 7.26-7.34 (9H, m), 7.378 (1H, d, J=1.4Hz), 7.380 (1H, dd, J=1.7Hz, 8.3Hz), 7.68 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.8Hz), 7.74-7.84 (3H, m), 8.03 (1H, d, J=1.0Hz).
IR (KBr) : 3454, 2968, 1705, 1636, 1371, 1337, 1213, 746, 704 cm^-1.
（ｉｉ）６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
前項で得られたエチル３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオナートを脱水トルエン（６００ｍｌ）に溶解させ−１５℃に冷却した。ジヒドロ−ビス（２−メトキシエトキシ）アルミニウムナトリウム（Ｒｅｄ−Ａｌ^TM：６５％トルエン溶液；１１０ｍｌ）を、反応液温度を０℃以下に保ちながら滴下した後に−１０℃から０℃にて２．５時間撹拌した。反応溶液を−１０℃に冷却し水（１２．５ｍｌ）をゆっくりと滴下した。ＴＨＦ（３００ｍｌ）を加え、さらに１５％水酸化ナトリウム水溶液（１２ｍｌ）および水（３６ｍｌ）を加えて１０分間撹拌した。セライトを加えて１０分間撹拌後、懸濁溶液を濾過し、セライト層をＴＨＦで洗浄した。濾液を１０％クエン酸水溶液、水、飽和重曹水、および飽和食塩水で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を留去し得られた残渣をヘキサン−酢酸エチルより再結晶を行い無色粉末の表題化合物（６３．７ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ; 1.34 (12H, br s), 2.27-2.40 (1H, m), 2.48-2.61 (1H, m), 3.70 (2H, t, J=5.0Hz), 3.83 (3H, br s), 4.54 (1H, s), 6.78 (1H, d, J=1.6Hz), 7.08-7.17 (6H, m), 7.28-7.40 (11H, m), 7.51 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.4Hz), 7.71-7.81 (3H, m), 7.97 (1H, s).
IR (KBr) : 3497, 3200, 2964, 1634, 1445, 1335, 748, 702 cm^-1.
（ｉｉｉ）６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミドの製造
６−［１，３−ジヒドロキシ−１−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピル］−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミド（６３．０ｇ）およびエチルジイソプロピルアミン（３４．５ｍｌ）を脱水ＴＨＦ（４００ｍｌ）に溶解させ０℃に冷却した。塩化メタンスルホニル（９．２１ｍｌ）を、反応溶液温度を１０℃以下に保ちながら滴下した。０℃で３０分間撹拌した後、水を加えて反応を停止させた。酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧下留去し、３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピルメタンスルホネートを含む帯赤色アモルファス状の混合物を得た。
上記の混合物をアセトニトリル（３００ｍｌ）に溶解させ７０℃にて２０分間撹拌した。反応溶液にメタノール（１００ｍｌ）およびエチルジイソプロピルアミン（３４．５ｍｌ）を加え７０℃でさらに６時間撹拌した。溶媒を半量程度留去した後、水で希釈し、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄後、溶媒を留去した。得られた残渣を加熱しながら酢酸エチル（６０ｍｌ）に溶解させ放置後、得られた結晶をろ取、酢酸エチルで洗浄して無色粉末の表題化合物（３２．５ｇ）を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ; 1.18-1.50 (12H, br d), 2.78-2.97 (2H, m), 3.69-3.77 (2H, br d), 4.01-4.09 (1H, m), 4.18-4.28 (1H, m), 6.58 (1H, s), 7.26 (1H, s), 7.36 (1H, dd, J=1.2Hz, 5.6Hz), 7.59 (1H, dd, J=1.2Hz, 5.8Hz), 7.72-7.78 (3H, m), 7.99 (1H, s).
IR (KBr) : 3275, 2964, 1611, 1487, 1450, 1371, 1342, 800 cm^-1.
（ｉｖ）６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドの製造
メチルアミン（２ＭｉｎＴＨＦ，２００ｍｌ）を脱水ＴＨＦ（３００ｍｌ）に溶解させ−７０℃に冷却した。ｎ−ブチルリチウム（１．６Ｍ；２５０ｍｌ）を滴下後、同温で２０分間撹拌した。氷冷した６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−２−ナフタミド（３７．７ｇ）の脱水ＴＨＦ懸濁溶液（６００ｍｌ）に攪拌しながら上記の溶液をテフロン（登録商標）ニードルにて加えた後に、室温にて１６時間撹拌した。反応液に飽和食塩水および水を加え、酢酸エチルで希釈して１０分間撹拌し、析出した結晶をろ取した。濾液の有機層を分離した後、さらに水層をＴＨＦ−酢酸エチル（１：１）混液で抽出した。有機層を合わせて硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去、残渣をＴＨＦ−酢酸エチル（１：１）に溶解させ析出した結晶をろ取し無色粉末の結晶を得た。得られた結晶を合わせてエタノール−酢酸エチルより再結晶を行い、表題化合物（２２．１ｇ）を無色粉末結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃ + CD₃OD) δ; 2.89-3.02 (2H, m), 3.04 (3H, s), 4.12-4.25 (1H, m), 4.27-4.43 (1H, m), 6.79 (1H, s), 7.20 (1H, q, J=4.6Hz), 7.54 (1H, s), 7.63 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.6Hz), 7.83 (2H, s), 7.89 (1H, d, J=8.6Hz), 8.03 (1H, s), 8.28 (1H, s).
IR (KBr) : 3500-3000, 1644, 1605, 1559, 1497, 1464, 1318, 1082 cm^-1.

実施例１９
８−（６−メトキシ−２−ナフチル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの製造

アルゴン雰囲気下、２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（３５６ｍｇ）をテトラヒドロフラン（６ｍｌ）に溶解し、−７８℃でｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ，１．０ｍｌ）を滴下した。同温で３０分間撹拌後、６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン（１３６ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（６ｍｌ）を滴下した。−７８℃から室温までゆっくりと昇温して２時間攪拌した。再び−７８℃に冷却し、飽和塩化アンモニウム水（１０ｍｌ）を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水、食塩水で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝５：１）により精製し、さらに酢酸エチル−ジエチルエーテルから再結晶し、表題化合物（１０１ｍｇ）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.9-2.5 (4H, m), 3.93 (3H, s), 3.95-4.1 (1H, m), 4.2-4.35 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.1-7.2 (2H, m), 7.45-7.55 (2H, m) 7.65-7.75 (2H, m), 7.92(1H, s).
IR (KBr) : 1485, 1387, 1265, 1202, 1028, 856 cm^-1.

実施例２０
８−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの製造

（ｉ）８−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの製造
１，４−ジブロモベンゼン（４．５３ｇ）、ｎ−ブチルリチウムのヘキサン溶液（１．６Ｍ；１０．０ｍｌ）、６，７−ジヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８（５Ｈ）−オン（１．０９ｇ）を用いて、実施例１９と同様の反応を行い表題化合物（９１６ｍｇ）を淡黄色粉末として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.85-2.05 (2H, m), 2.1-2.25 (1H, m), 2.3-2.5 (1H, m), 3.85-4.05 (1H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 6.67 (1H, s), 7.36 (2H, d, J=8.8Hz), 7.46 (2H, d, J=8.8Hz), 7.47 (1H, s).
IR (KBr) : 1485, 1453, 1397, 1208, 1105, 953, 936, 831, 812 cm^-1.
（ｉｉ）８−（４’−フルオロ−１，１’−ビフェニル−４−イル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オールの製造
４−フェニルホウ酸（２８５ｍｇ）と８−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（４００ｍｇ）をトルエン（６ｍｌ）−エタノール（１ｍｌ）混液に懸濁し、２規定炭酸ナトリウム水（１．３６ｍｌ）とテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５２ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、９０℃で１６時間攪拌した。水（２０ｍｌ）を加え、酢酸エチル−テトラヒドロフラン混液で抽出した。有機層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液；酢酸エチル：メタノール＝５：１）により精製し、さらに酢酸エチル−メタノール−ジエチルエーテル混液から再結晶し、表題化合物（１９５ｍｇ）を無色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.9-2.6 (4H, m), 3.9-4.1 (1H, m), 4.2-4.35 (1H, m), 6.76 (1H, s), 7.13 (2H, t, J=8.8Hz), 7.45-7.65 (7H, m).
IR (KBr) : 1497, 1240, 1213, 1105, 990, 814 cm^-1.

実施例２１
Ｎ−［４’−（８−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−イル）−１，１’−ビフェニル−３−イル］アセタミドの製造

３−アセチルアミノフェニルホウ酸（３６５ｍｇ）、８−（４−ブロモフェニル）−５，６，７，８−テトラヒドロイミダゾ［１，５−ａ］ピリジン−８−オール（４００ｍｇ）、２規定炭酸ナトリウム水（１．３６ｍｌ）、テトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（５２ｍｇ）を用いて、実施例２０−（ｉｉ）と同様の反応を行い表題化合物（７７ｍｇ）を淡黄色結晶として得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.9-2.5 (4H, m), 2.20 (3H, s), 3.9-4.1 (1H, m), 4.15-4.3 (1H, m), 6.75 (1H, s), 7.3-7.6 (8H, m), 7.72 (1H, s).
IR (KBr) : 1669, 1557, 1483, 1395, 1107, 791 cm^-1.

実施例２２
ｔｅｒｔ−ブチル３−｛６−［（ジイソプロピルアミノ）カルボニル］−２−ナフチル｝−３（Ｓ）−ヒドロキシ−３−（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）プロピオナートの製造

亜鉛末（１．０４ｇ）を脱水ＴＨＦ（８ｍｌ）に懸濁させ、室温でクロロトリメチルシラン（０．１ｍｌ）を加えて２０分間攪拌した。反応液を５０℃に加熱し、反応温度を６０℃以下に保ちながらブロモ酢酸ｔｅｒｔ−ブチル（２．３６ｍｌ）を２０分で滴下した。６０℃で２０分間攪拌後放冷しＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬の溶液を得た。
シンコニン（１．５５ｇ）を脱水ＴＨＦ（１０ｍｌ）に懸濁し、氷冷下でＲｅｆｏｒｍａｔｓｋｙ試薬（０．３５Ｍ；４８．２ｍｌ）およびピリジン（１．３７ｍｌ）を滴下した。氷冷下で２０分間攪拌した後、ドライアイス−アセトニトリル浴で−４２℃に冷却し、Ｎ，Ｎ−ジイソプロピル−６−［（１−トリチル−１Ｈ−イミダゾール−４−イル）カルボニル］−２−ナフタミド（２．５０ｇ）の脱水ＴＨＦ（２０ｍｌ）溶液を１０分間で滴下した。同温度で４時間攪拌した後、１規定塩酸を加え、酢酸エチルで抽出した。１規定塩酸（２回）、水、飽和重曹水、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を留去した。残留物をフラッシュクロマトグラフィー（溶出液；ヘキサン：酢酸エチル＝３：１→２：１）で精製すると表題化合物（２．９３ｇ）が無色アモルファスとして得られた。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.31 (9H, s), 1.0-1.6 (12H, br d), 3.12 (1H, d, J=16.0Hz), 3.40 (1H, d, J=16.0Hz), 3.69 (2H, br s), 5.26 (1H, s), 6.86 (1H, d, J=1.8Hz), 7.07-7.12 (6H, m), 7.25-7.32 (9H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.70 (1H, dd, J=1.8Hz, 8.7Hz), 7.73-7.78 (2H, m), 7.82 (1H, d, J=8.4Hz), 8.03 (1H, s).
IR: 3462, 2972, 1732, 1705, 1634, 1445, 1369, 1337, 1159 cm^-1.
鏡像異性体過剰率：９２％ｅｅ
ＨＰＬＣ分析条件
カラム：ＣｈｉｒａｌｐａｋＡＤ
移動相：へキサン：エタノール＝８５：１５
流速：０．８ｍｌ／ｍｉｎ
検出：ＵＶ（２５４ｎｍ）

製剤例１
カプセル剤
（１）実施例２で得られた化合物１０ｍｇ
（２）ラクトース９０ｍｇ
（３）微結晶セルロース７０ｍｇ
（４）ステアリン酸マグネシウム１０ｍｇ
１カプセル１８０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と５ｍｇの（４）を混和した後、顆粒化し、これに残りの（４）を５ｍｇ加えて、全体をゼラチンカプセルに封入した。
製剤例２
錠剤
（１）実施例１１で得られた化合物１０ｍｇ
（２）ラクトース３５ｍｇ
（３）コーンスターチ１５０ｍｇ
（４）微結晶セルロース３０ｍｇ
（５）ステアリン酸マグネシウム５ｍｇ
１錠２３０ｍｇ
上記（１）、（２）および（３）の全量と２０ｍｇの（４）および２．５ｍｇの（５）を混和した後、顆粒化し、この顆粒に残りの（４）を１０ｍｇおよび（５）を２．５ｍｇ加えて加圧成型し、錠剤とした。

試験例１
ラットステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害活性の測定
ザ・プロステート（The Prostate），Vol. 26, 140-150(1995)に準じて行った。
１３週齢雄性ＳＤラットより精巣を摘出し、精巣をホモジナイズした後、遠心分離によりミクロゾームを調製した。最終濃度１０ｎＭの［１．２−³Ｈ］−１７α−ヒドロキシプロゲステロン、ＮＡＤＰＨ溶液、および試験化合物をｐＨ７．４の１００ｍＭリン酸緩衝液１０μｌに溶かし、７μｇ／１０μｌのミクロゾームタンパク質を加えて、３７℃で７分インキュベートした。酢酸エチル４０μｌを加えて遠心し、上清中の基質および生成物（アンドロステンジオンおよびテストステロン）をシリカゲル薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）で分離した。スポットの検出および定量をＢＡＳ２０００バイオイメージアナライザーで行った。試験化合物を加えていない時（対照）の生成物の量を１００％として、対照に対し生成物の量を５０％抑制させるのに必要な化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。これらを表１に示す。

試験例２
ラット生体内でのテストステロン合成阻害活性の測定
９週齢の雄のＳＤ（Sprague Dawley）ラットに試験化合物（２５ｍｇ／ｋｇ）を経口投与した。化合物投与から２時間後に採血を行い、得られた血清中のテストステロン濃度を放射免疫測定法で測定した。対照群のテストステロン濃度に対する試験薬物投与群のテストステロン濃度の割合（Ｔ／Ｃ，％）を算出してテストステロン合成阻害活性を求めた。結果を表２に示す。

試験例３
ヒトＣＹＰ３Ａ４阻害活性の測定
ジャーナル・オブ・バイオロジカル・ケミストリー（Journal of Biological Chemistry）、２５６巻、１１９３７ページ（１９８３年）に準じて以下のように行った。
テストステロン（最終濃度が１００μＭ、以下同様）、ヒトＣＹＰ３Ａ４（１０ｐｍｏｌ／ｍｌ、ＧＥＮＴＥＳＴ社製）、ＮＡＤＰＨ産生系（０．５ｍＭＮＡＤＰ、５ｍＭグルコース−６−リン酸、５ｍＭ塩化マグネシウム、１．５ｕｎｉｔｓ／ｍｌグルコース−６−リン酸デヒドロゲナーゼ）および試験化合物を含むリン酸緩衝液（５０ｍＭ，ｐＨ７．４）を３７℃で３０分間インキュベートした。反応液にアセトニトリルを加えて撹拌したのち遠心し、得られた上清中に含まれる６β−ヒドロキシテストステロンを高速液体クロマトグラグラフィーで分析した。試験化合物を加えていない時に生成した量を１００％として、５０％に抑制するために必要な化合物濃度（ＩＣ_５０値）を算出した。結果を表３に示す。

Claims

式：

（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物（但し、
（＋）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（−）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、および
（−）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミドを除く。）またはその塩。
Ａｒが置換基を有していてもよい単環もしくは二環性芳香族縮合環である請求項１記載の化合物。
Ａｒが置換されていてもよく、環構成原子として０ないし４個のヘテロ原子を含む５ないし１０個の原子から構成され炭素原子で結合する芳香環である請求項１記載の化合物。
Ａｒが式：

（式中、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基、式：

（式中、ｍ３は１ないし５の整数を、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基または式：

（式中、ｍ５は１ないし４の整数を示し、Ｒ^５は水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である請求項１記載の化合物。
Ａｒが式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基または、式：

（式中、ｍ４は０ないし４の整数を示し、Ｒ^３およびＲ^４は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す）で表される基である請求項１記載の化合物。
Ａｒが式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す）で表される基である請求項１記載の化合物。
式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物よりなる群より選択されるものである、請求項１記載の化合物：
（±）−７−（５−メトキシベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（５−フルオロベンゾ［ｂ］チオフェン−２−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、
（±）−Ｎ−エチル−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−イソプロピル−２−ナフタミド、および
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド。
立体配置がＳ配置のエナンチオマーである請求項１記載の化合物。
立体配置がＲ配置のエナンチオマーである請求項１記載の化合物。
式（Ｉ）で表される化合物が、以下の化合物よりなる群より選択されるものである、請求項１記載の化合物：
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−３−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−７−（４’−フルオロ［１，１’−ビフェニル］−４−イル）−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−オール、
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミド、および
（±）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−２−ナフタミド。
式：

（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す。）で表される化合物のプロドラッグまたはその塩。
請求項１記載の化合物もしくはその塩または請求項１１記載のプロドラッグもしくはその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
ステロイドＣ_{１７,２０}リアーゼ阻害剤である請求項１２記載の医薬組成物。
抗腫瘍剤である請求項１２記載の医薬組成物。
乳癌または前立腺癌の予防・治療剤である請求項１２記載の医薬組成物。
請求項１〜１０のいずれかに記載の化合物もしくはその塩または請求項１１記載のプロドラッグもしくはその塩を有効成分として含有し、且つＬＨＲＨ受容体調節薬と併用することを特徴とするアンドロゲン低下剤。
式：

［式中、ｎは１ないし３の整数を示す］で表される化合物またはその塩と、式：

［式中、Ｘは脱離基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す］で表される化合物またはその塩とを金属あるいは金属化合物の存在下反応させることを特徴とする式：

（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合物またはその塩の製造法。
式：

［式中、Ｘ’は水素原子または脱離基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す］で表される化合物またはその塩を、金属化合物または金属と反応させ、次いで、式：

［式中、ｎは１ないし３の整数を示す］で表される化合物またはその塩と反応させることを特徴とする式：

（式中、各記号は前記と同意義である）で表される化合物またはその塩の製造法。
式：

［式中、ｎは１ないし３の整数を示し、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す］で表される化合物の光学異性体混合物を、式：

［式中、Ｒ^９は同一または異なって、水素原子、Ｃ_１-３のアルキル基、Ｃ_１-３のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、ベンゼン環上の任意の位置に置換され、ｍ６は０ないし３の整数を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す］で表される化合物の光学活性体と作用させてジアステレオマー塩を生成し、得られたジアステレオマー塩を分離し、次いで式（Ｉ−１）化合物の光学活性体を単離することを特徴とする光学活性を有する式（Ｉ−１）化合物またはその塩を製造する方法。
式（ＩＶ）化合物が、下記式：

［式中、＊印は不斉炭素の位置を示す］で表されるタートラニル酸である、請求項１９記載の方法。
式（Ｉ−１）で示される光学異性体の混合物が下記式：

（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す）で表されるものである、請求項１９記載の方法。
式（Ｉ−１）

［式中、ｎは１ないし３の整数を示し、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す］で表される化合物と式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^９は同一または異なって、水素原子、Ｃ_１-３のアルキル基、Ｃ_１-３のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、ベンゼン環上の任意の位置に置換され、ｍ６は０ないし３の整数を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す］で表される化合物とのジアステレオマー塩。
式（Ｉ−２）

（式中、ｎは１ないし３の整数を示し、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す）で表される化合物と式（ＩＶ）

［式中、Ｒ^９は同一または異なって、水素原子、Ｃ_１-３のアルキル基、Ｃ_１-３のアルコキシ基、水酸基、ニトロ基、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子を示し、ベンゼン環上の任意の位置に置換され、ｍ６は０ないし３の整数を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す］で表される化合物とのジアステレオマー塩。
６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと光学活性なタートラニル酸とのジアステレオマー塩。
（＋）−６−（７−ヒドロキシ−６，７−ジヒドロ−５Ｈ−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール−７−イル）−Ｎ−メチル−２−ナフタミドと（２Ｓ，３Ｓ）−（−）−タートラニル酸との塩。
式（Ｉ−１）

［式中、ｎは１ないし３の整数を示し、ｍ１は１ないし４の整数を、ｍ２は０ないし３の整数を示し、Ｒ^１およびＲ^２は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子、置換基を有していてもよい水酸基、置換基を有していてもよいチオール基、置換基を有していてもよいアミノ基、アシル基、ハロゲン原子または置換基を有していてもよい炭化水素基を示す。＊印は不斉炭素の位置を示す］で表される化合物の光学活性体を有効成分として含有する医薬組成物。
式：

（式中、Ｒは保護基を示し、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す）で表される化合物またはその塩と式：

（式中、Ｙはハロゲン原子を、Ｒ’は炭素数１ないし６の低級アルキル基またはアリールアルキル基を示す）で表される化合物とを不斉配位子の存在下に反応させることを特徴とする式：

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される光学活性な化合物の製造法。
不斉配位子がキナアルカロイドである、請求項２７記載の製造法。
式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を、Ｒは保護基を示す）で表される化合物またはその塩。
式：

（式中、Ｒ^６およびＲ^７は同一または異なってそれぞれ独立して水素原子または低級アルキル基を、Ｒは保護基を、Ｒ’は炭素数１ないし６の低級アルキル基またはアリールアルキル基を示す）で表される化合物またはその塩。
式：

（式中、Ｒは保護基を、Ｑは脱離基を、Ａｒは置換基を有していてもよい芳香環を示す）で表される化合物またはその塩を閉環反応に付すことを特徴とする式：

（式中、各記号は前記と同意義を示す）で表される化合物またはその塩の製造法。