JP2005531580A - 抗精神病薬としての７−フェニルスルホニル−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン誘導体 - Google Patents

抗精神病薬としての７−フェニルスルホニル−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン誘導体 Download PDF

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Abstract

本発明は、式（Ｉ）：
【化１】
Figure 2005531580

［式中、ＡおよびＢは、それぞれ、基−(ＣＨ2)m−および−(ＣＨ2)ｎ−を表し；Ｒ1は、水素またはＣ1-6アルキルを表し；Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)pＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)pＮＲ5ＣＯＲ6、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表し；Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)pＮＲ7Ｒ8または−(ＣＨ2)pＮＲ7ＣＯＲ8を表し；Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)qＯＣ1-6アルキルまたは−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキルを表し；Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換アザシクロアルキル環を形成し；Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素またはＣ1-6アルキルを表し；ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を表し；ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を表し；ｑは、独立して、１、２および３から選択される整数を表す］で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、化合物８−ヒドロキシ−３−メチル−７−フェニルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、８−ヒドロキシ−７−４−(ヒドロキシフェニル)スルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を除く）を提供する。当該化合物は、治療において、特に抗精神病薬として有用である。

Description

発明の詳細な説明
本発明は、新規化合物、それらを含有する医薬組成物、および治療における、特に、抗精神病薬としての、それらの使用に関する。
EP285287 には、胃腸運動障害の治療に使用するための３−ベンゾアゼピン化合物が記載されており、これらの化合物には、化合物８−ヒドロキシ−３−メチル−７−フェニルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンおよび８−ヒドロキシ−７−４−(ヒドロキシフェニル)スルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピンが包含されている。
J. Med. Chem. 1999, 42, 118-134 および Biorg. Med. Chem. Lett, 1999, 9(3), 481-486 には、７−置換−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン、およびフェニルエタノールアミンＮ−メチルトランスフェラーゼに対するそれらの相対的な親和性が記載されており、これらの化合物には、化合物７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよびその塩酸塩が包含されている。
国際特許出願公開WO98/06699、WO97/43262 および WO02/40471（SmithKline Beecham）には、テトラヒドロイソキノリンおよびテトラヒドロベンゾアゼピン誘導体が記載されており、これらの化合物は選択的Ｄ３受容体アンタゴニストであり、抗精神病薬として有用であることが記載されている。これらの誘導体は、全て、テトラヒドロイソキノリンまたはテトラヒドロベンゾアゼピン環の窒素原子と結合した水素またはアルキル以外の基を有している。
国際特許出願公開WO98/12180（BASF）には、テトラヒドロイソキノリン誘導体を包含するヘタロイルシクロヘキサンジオン誘導体が記載されており、これらの化合物が有害な植物を制御するのに有用であることが記載されている。
国際特許出願公開WO02/46164（AstraZeneca）には、テトラヒドロイソキノリンおよびイソインドリン誘導体が記載されており、これらの化合物がＥＲ−β−選択的リガンドであり、アルツハイマー病、不安障害、抑鬱性障害、骨粗鬆症、心臓血管疾患、関節リウマチまたは前立腺癌の治療または予防に有用であることが記載されている。
国際特許出願公開WO 01/85695 には、成長ホルモン分泌促進物質として有用なテトラヒドロイソキノリンアナログが記載されている。また、かかるアナログが、特に、肥満症、統合失調症、鬱病およびアルツハイマー病を包含する障害の治療に有用であることが記載されている。
日本特許出願公開番号特開2001-19676（武田）には、テトラヒドロベンゾアゼピン誘導体の合成が記載されており、これらの化合物が、哺乳動物においてｃＡＭＰ濃度を増加させるのに、および、特に、肥満症の治療に、有用であることが記載されている。
本発明者らは、この度、特に抗精神病薬として有用な新規フェニルスルホニル化合物類を見出した。
本発明によると、式（Ｉ）：
Figure 2005531580
 ［式中、
ＡおよびＢは、それぞれ、基−(ＣＨ2)m−および−(ＣＨ2)ｎ−を表し；
Ｒ1は、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)pＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)pＮＲ5ＣＯＲ6、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表し；
Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)pＮＲ7Ｒ8または−(ＣＨ2)pＮＲ7ＣＯＲ8を表し；
Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)qＯＣ1-6アルキルまたは−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキルを表し；
Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換アザシクロアルキル環を形成し；
Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を表し；
ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を表し；
ｑは、独立して、１、２および３から選択される整数を表す］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、化合物８−ヒドロキシ−３−メチル−７−フェニルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、８−ヒドロキシ−７−４−(ヒドロキシフェニル)スルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を除く）が提供される
本発明は、上記した特定の基および好ましい基の全ての組み合わせを含むものと理解されるべきである。
本明細書で使用する場合、「アルキル」なる用語は所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状炭化水素鎖を表す。例えば、Ｃ1-6アルキルは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルキルを意味する。本明細書で使用する「アルキル」の例としては、メチル、エチル、ｎ−プロピル、ｎ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキシル、イソブチル、イソプロピル、ｔ−ブチルおよび１,１−ジメチルプロピルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「アルコキシ」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を表す。例えば、Ｃ1-6アルコキシは、少なくとも１個、多くても６個の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を意味する。本明細書で使用する「アルコキシ」の例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、プロパ−２−オキシ、ブトキシ、ブタ−２−オキシ、２−メチルプロパ−１−オキシ、２−メチルプロパ−２−オキシ、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２−ジメチルプロパ−１−オキシ、−Ｏ−ＣＨ2−ｃ−プロピル、ペントキシまたはヘキシルオキシが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「Ｃ1-6フルオロアルコキシ」なる用語は、いずれかの炭素原子が１個またはそれ以上のフッ素原子によって置換されていてもよい、所定の数の炭素原子を含有する直鎖状または分枝鎖状アルコキシ基を表す。本明細書で使用する「Ｃ1-6フルオロアルコキシ」の例としては、２,２,２−トリフルオロエトキシが挙げられるが、これに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「シクロアルキル」なる用語は、所定の数の炭素原子を含有する非芳香族炭化水素環を表す。例えば、Ｃ3-7シクロアルキルは、少なくとも３個、多くても７個の環炭素原子を含有する非芳香環を意味する。本明細書で使用する「シクロアルキル」の例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。Ｃ6-7シクロアルキル基が好ましい。
本明細書で使用する場合、「ハロゲン」なる用語は、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表す。好ましいハロゲンはフッ素、塩素および臭素である。
本明細書で使用する場合、「アリール」なる用語は、フェニルまたはナフチル環を表す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロアリール」なる用語は、５員または６員芳香族複素環または縮合二環式芳香族複素環系を表す。
本明細書で使用する場合、「ヘテロサイクリル」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する３員〜７員単環式飽和環を表す。適当な複素環の例としては、ピペリジンおよびモルホリンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「５員または６員芳香族複素環」なる用語は、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する単環式不飽和環を表す。適当な５員および６員芳香族複素環の例としては、フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、ピリジル、トリアゾリル、トリアジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラゾリル、イソチアゾリルおよびイソオキサゾリルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「縮合二環式芳香族複素環系」なる用語は、１個の６員不飽和環および１個の５員または６員不飽和環を一緒に縮合して含む環系であって、酸素、窒素および硫黄から独立して選択される少なくとも１個のヘテロ原子を含有する該環系を表す。適当な縮合二環式芳香族複素環系の例としては、インドリル、ベンゾフラニル、キノリルおよびベンゾチエニルが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「アザシクロアルキル環」なる用語は、１個の窒素原子を含有する４員〜７員単環式飽和環を表す。適当なアザシクロアルキル環の例は、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジンおよびアゼピンである。
本明細書で使用する場合、「オキソ置換アザシクロアルキル環」なる用語は、１個のオキソ基によって置換された、上記にて定義したアザシクロアルキル環を表す。適当なオキソ置換アザシクロアルキル環の例としては、アゼチジノン、ピロリジノン、ピペリジノンおよびアゼピノンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書で使用する場合、「置換された」なる用語は、挙げられた置換基（単数または複数）での置換を表し、特記しない限り複数の置換が可能である。
本明細書で使用する場合、「溶媒和物」なる用語は、溶質（本発明において、式（Ｉ）で示される化合物またはその塩）および溶媒によって形成される可変性の化学量論の複合体を表す。本発明の目的のためのかかる溶媒は溶質の生物学的活性に干渉しないであろう。適当な溶媒の例としては、水、メタノール、エタノールおよび酢酸が挙げられる。最も好ましくは、使用される溶媒は水であり、該溶媒和物は水和物として表すこともできる。
医薬において使用するための式（Ｉ）の塩は、生理学上許容されるべきであると認められるであろう。適当な生理学上許容される塩は、当業者に明らかであろうし、例えば、無機酸、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸；および有機酸、例えば、コハク酸、マレイン酸、リンゴ酸、マンデル酸、酢酸、フマル酸、グルタミン酸、乳酸、クエン酸、酒石酸、安息香酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸またはナフタレンスルホン酸で形成される酸付加塩が挙げられる。他の生理学上許容されない塩、例えば、シュウ酸塩は、例えば、式（Ｉ）で示される化合物の単離に使用され、本発明の範囲内に包含される。式（Ｉ）で示される化合物の溶媒和物および水和物もまた本発明の範囲内に包含される。
式（Ｉ）で示される化合物には、１当量またはそれ以上の酸で酸付加塩を形成することができるものがある。本発明は、その起こり得る化学量論的形態および非化学量論的形態の全てをその範囲内に包含する。
式（Ｉ）で示される化合物には、立体異性体形態で存在するものがある（例えば、それらは、１個またはそれ以上の不斉炭素原子を含有することができる）。個々の立体異性体（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびこれらの混合物は本発明の範囲内に包含される。本発明はまた、１個またはそれ以上のキラル中心を反転させたその異性体との混合物としての式（Ｉ）で示される化合物の個々の異性体に及ぶ。同様に、式（Ｉ）で示される化合物は該式において示されるもの以外の互変異性体形態で存在することができ、これらもまた本発明の範囲内に包含される。
基Ｒ2、Ｒ3およびＲ4は、それぞれのフェニル環のいずれの位置に位置していてもよい。Ｒ2が置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表す場合、任意の置換基は、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノおよび−Ｓ−Ｃ1-6アルキルから選択することができる。
好ましくは、Ｒ1は、水素またはＣ1-4アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、エチル、ｎ−プロピルまたはイソプロピルを表す。さらにより好ましくは、Ｒ1は、水素、メチル、エチルまたはイソプロピルを表す。
好ましくは、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-6アルキルまたはＣ1-6アルコキシを表す。より好ましくは、Ｒ2は、水素、ハロゲン、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシを表す。さらにより好ましくは、Ｒ2は、水素、メトキシまたはブロモを表す。
本発明の第１の実施態様において、Ｒ2基は基Ｂに対してパラ位に位置する。すなわち、式（ＩＡ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ａ、ＢおよびＲ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
Ｒ2がパラ位に位置する場合、すなわち、式（ＩＡ）で示される化合物の場合、Ｒ2は、好ましくは、水素またはメトキシである。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物について、好ましくは、Ｒ2が置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環、または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表す場合、任意の置換基は、独立して、塩素、フッ素、臭素、メチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、シアノ、−Ｓ−メチルおよび−ＮＲ5Ｒ6（ここで、Ｒ5およびＲ6は上記したとおりである）から選択される。
式（Ｉ）または（ＩＡ）で示される化合物について、好ましくは、Ｒ3は水素、ヒドロキシ、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシを表す。より好ましくは、Ｒ3は、水素、メチルまたはメトキシを表す。さらにより好ましくは、Ｒ3は水素、メチルまたはメトキシを表す。
本発明の別の実施態様において、Ｒ3基はスルホン基に対してオルト位に位置する。すなわち、式（ＩＢ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ａ、ＢおよびＲ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
Ｒ3がオルト位に位置する場合、すなわち、式（ＩＢ）で示される化合物の場合、Ｒ3は、好ましくは、水素、メチルまたはメトキシである。
式（Ｉ）、（ＩＡ）または（ＩＢ）で示される化合物について、好ましくは、Ｒ4は、水素、Ｃ1-4アルキル、Ｃ1-4アルコキシ、Ｃ1-4フルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲンまたは−ＯＳＯ2ＣＦ3を表す。より好ましくは、Ｒ4は、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシを表す。より好ましくは、Ｒ4は、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２−ジメチルプロパ−１−オキシ、−ＯＣＨ2−ｃ−プロピル、またはペントキシを表す。
本発明の別の実施態様において、Ｒ4基はスルホン基に対してメタ位に位置する。すなわち、式（ＩＣ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ａ、ＢおよびＲ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
Ｒ4がメタ位に位置する場合、すなわち、式（ＩＣ）で示される化合物の場合、Ｒ4は、好ましくは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである。
本発明の別の実施態様において、Ｒ4基はスルホン基に対してパラ位に位置する。すなわち、式（ＩＤ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ａ、ＢおよびＲ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
Ｒ4がパラ位に位置する場合、すなわち、式（ＩＤ）で示される化合物の場合、Ｒ4は、好ましくは、Ｃ1-4アルキルまたはＣ1-4アルコキシである。より好ましくは、Ｒ4は、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔ−ブチル、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、トリフルオロメトキシ、−ＯＳＯ2ＣＦ3、２,２,２−トリフルオロエトキシ、２,２−ジメチルプロパ−１−オキシ、−ＯＣＨ2−ｃ−プロピル、またはペントキシを表す。
本発明の別の実施態様において、Ｒ3基はスルホン基に対してオルト位に位置し、Ｒ4基はスルホン基に対してパラ位に位置する。すなわち、式（ＩＥ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ａ、ＢおよびＲ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）で示される化合物について、好ましくは、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ5およびＲ6は、独立して、水素またはメチルを表す。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）で示される化合物について、好ましくは、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはＣ1-4アルキルを表す。より好ましくは、Ｒ7およびＲ8は、独立して、水素またはメチルを表す。
式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＤ）または（ＩＥ）で示される化合物について、好ましくは、ｐは０を表す。
本発明の別の実施態様において、ｍは１であり、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＦ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施態様において、ｍは２であり、ｎは１であり、本発明は、式（ＩＧ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施態様において、ｍは１であり、ｎは２であり、本発明は、式（ＩＨ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施態様において、ｍは２であり、ｎは２であり、本発明は、式（ＩＪ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施態様において、ｍは２であり、ｎは２であり、Ｒ2基は、基Ｂに対してパラ位に位置し、Ｒ3基は、スルホン基に対してオルト位に位置し、Ｒ4基は、スルホン基に対してメタ位に位置し、本発明は、式（ＩＫ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の別の実施態様において、ｍは２であり、ｎは２であり、Ｒ2基は、基Ｂに対してパラ位に位置し、Ｒ3基は、スルホン基に対してオルト位に位置し、Ｒ4基は、スルホン基に対してパラ位に位置し、本発明は、式（ＩＬ）：
Figure 2005531580
 ［式中、基Ｒ1〜Ｒ4は上記の意味のいずれかを有する］
で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物である。
本発明の特定の化合物としては、表１および２に記載する化合物、および以下に詳細に例示および列挙される化合物が挙げられるがこれらに限定されるものではない：
７−(４−ｎ−ブチルフェニルスルホニル)−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；および
７−(４−ｎ−ブチルフェニルスルホニル)−３−メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン。
本発明の化合物は、それらの遊離塩基またはそれらの生理学上許容される塩、特に、それらの一塩酸塩または一メシラート塩または医薬上許容される誘導体の形態であり得る。
本発明は、また、式（ＩＩ）：
Figure 2005531580
 で示される化合物を式（ＩＩＩ）：
Figure 2005531580
 で示される化合物と反応させること［ここで、Ｌは、フルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシのような脱離基であり、Ｍはリチウムまたはマグネシウムのような金属であり、Ｒ1'〜Ｒ4'は、上記にて定義したＲ1〜Ｒ4を表すか、または、Ｒ1〜Ｒ4に容易に転換できる基であり、ＡおよびＢは上記にて定義したとおりである］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ａ）を提供する。
この一般的な方法（Ａ）は、好都合には、テトラヒドロフランまたはエーテルのような適当な溶媒中にて、好ましくは−７０℃〜室温で、２つの成分を１０分〜１８時間混合することによって行うことができる。ある種のＲ1'保護基、例えば、トリフルオロアセチルの除去は、このプロセスの間に同時に行うこともできる。
本発明は、式（ＩＶ）：
Figure 2005531580
 で示される化合物を式（Ｖ）：
Figure 2005531580
 で示されるアルキルボロン酸と反応させること［ここで、Ｘは、ブロモ、ヨード、クロロ、トリフラートまたはＮ2 +のような脱離基であり、ＡおよびＢは、上記にて定義したとおりであり、Ｒ1'〜Ｒ4'は、上記にて定義したＲ1〜Ｒ4を表すか、またはＲ1〜Ｒ4に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｂ）を提供する。この一般的な方法（Ｂ）は、好都合には、水性炭酸ナトリウムおよび触媒量のＰｄ(ＰＰｈ3)4を含有するトルエンまたはエタノールのような適当な溶媒中にて、アルゴン下、室温または還流下で２つの成分を混合することにより行うことができる。
本発明は、式（ＶＩ）：
Figure 2005531580
 で示される化合物を式（ＶＩＩ）：
Figure 2005531580
 で示される化合物と反応させること［ここで、Ｌは、フルオロ、クロロ、アルコキシまたはアリールオキシのような脱離基であり、Ｍは、リチウムまたはマグネシウムのような金属であり、ＡおよびＢは上記にて定義したとおりであり、Ｒ1'〜Ｒ4'は、上記にて定義したＲ1〜Ｒ4を表すか、またはＲ1〜Ｒ4に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｃ）を提供する。この一般的な方法（Ｃ）は、好都合には、テトラヒドロフランまたはエーテルのような適当な溶媒中にて、好ましくは、−７０℃〜室温で、２つの成分を１０分から１８時間混合することにより行うことができる。
本発明は、また、式（ＶＩＩＩ）：
Figure 2005531580
 で示される試薬を式（ＩＸ）：
Figure 2005531580
 で示される化合物と反応させること［ここで、Ｌは、フルオロ、クロロまたはトリフラートのような脱離基であり、ＡおよびＢは上記にて定義したとおりであり、Ｒ1'〜Ｒ4'は、上記にて定義したＲ1〜Ｒ4を表すか、または、Ｒ1〜Ｒ4に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｄ）を提供する。この一般的な方法（Ｄ）は、好都合には、高温で、例えば、１２０℃で、ヨウ化銅の存在下、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中にて２つの成分を混合することにより行うことができる。
本発明は、また、式（Ｘ）：
Figure 2005531580
 で示される試薬を式（ＩＸ）：
Figure 2005531580
 で示される化合物と反応させること、次いで、得られたスルフィドを、例えばメタ−クロロ過安息香酸により、酸化すること［ここで、Ｌは、フルオロ、クロロ、トリフラートまたはＮ2 +のような脱離基であり、ＡおよびＢは上記にて定義したとおりであり、Ｒ1'〜Ｒ4'は、上記にて定義したＲ1〜Ｒ4を表すか、または、Ｒ1〜Ｒ4に容易に転換できる基である］を含む、式（Ｉ）で示される化合物を製造するための一般的な方法（Ｅ）を提供する。この一般的な方法（Ｅ）は、好都合には、ジメチルホルムアミドのような適当な溶媒中にて、所望により、高温で、例えば、１２０℃で、２つの成分を混合することにより行うことができる。
Ｒ1'〜Ｒ5'基のうち１つの、対応するＲ1〜Ｒ4基への相互転換は、典型的には、式（Ｉ）で示される一の化合物を式（Ｉ）で示される別の化合物の中間前駆体として使用する場合、または、合成シーケンスの最後に、より複雑なまたは反応性の置換基を導入することが容易である場合に起こる。
例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基から水素へのＲ1'の転換は、室温でエタノールまたはジオキサン中にて、Ｎ−ＢＯＣ保護化合物を塩化水素で処理することにより行われる。
水素からアルキル基へのＲ1'の転換は、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下にてジクロロエタン中でＮＨ化合物を適当なアルデヒドで処理することにより行われるか、または、標準的なアルキル化条件（６０℃でＤＭＦ中の炭酸カリウム）下にてＮＨ化合物をヨードメタンのような適当なハロゲン化アルキルで処理することにより行われる。
式（ＩＩ）で示される化合物は文献公知であるか、または、公知の方法、例えば、クロロスルホン酸を使用する芳香環のクロロスルホン化により製造することができる。スルホニルフルオリドへの転換は、必要な場合には、室温で、アセトニトリル中フッ化カリウムとの反応により行うことができる。Ｒ1'保護基の適当な例は、トリフルオロアセチルまたはｔ−ブトキシカルボニル（ＢＯＣ）基である。
式（ＩＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手できるか、または、確立された方法、例えば、低温でテトラヒドロフラン中にて対応するブロモベンゼンを、例えば、ｔ−ブチルリチウムでリチウム化することによって製造することができる。
式（ＩＶ）で示される化合物は、一般的な方法Ａと同様の方法を使用して製造することができる。
式（Ｖ）で示される化合物は、商業的に入手できるか、または、対応するブロモ芳香族化合物をリチウム化すること、次いで、ホウ酸トリ−イソプロピルでクエンチし、次いで、加水分解することにより製造することができる。
式（ＶＩ）で示される化合物は、低温で、出発物質としての対応するブロモアナログおよびｔ−ブチルリチウムを使用して金属ハロゲン交換法により製造することができる。
式（ＶＩＩ）で示される化合物は、商業的に入手できるか、または、芳香環のクロロスルホニル化により製造することができる。スルホニルフルオリドへの転換は、必要な場合には、室温でアセトニトリル中にてフッ化カリウムとの反応により行うことができる。
式（ＶＩＩＩ）で示される化合物は、テトラヒドロフラン／水中にて、例えば、重亜硫酸ナトリウムおよび重炭酸ナトリウムを使用して、対応するスルホニルクロリドを還元することにより製造することができる。スルフィン酸の脱プロトン化は、塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理することにより行うことができる。
式（ＩＸ）で示される化合物は、商業的に入手できるか、または、標準的な文献の方法を使用して製造することができる。
式（Ｘ）で示される化合物は、例えばテトラヒドロフラン中にて水素化アルミニウムリチウムを使用して、式（ＩＩ）で示される化合物を還元することにより製造することができる。チオールの脱プロトン化は、塩基、例えば、水素化ナトリウムで処理することにより行うことができる。。
式（Ｉ）で示される化合物は、セロトニン５−ＨＴ2C、５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ6受容体に対するアンタゴニスト親和性を有する。これらの性質により、錐体外路性副作用（ｅｐｓ）が低減した抗精神病活性（例えば、認知機能障害に対する効果の向上）および／または不安解消／抗鬱活性がもたらされる。これらとしては、５−ＨＴ6受容体遮断を介する認知的症状の減弱（Reavill, C. and Rogers, D.C., 2001, Investigational Drugs 2, 104-109を参照）、および不安の低減（例えば、Kennett et al., Neuropharmacology 1997 Apr-May; 36 (4-5): 609-20を参照）、ＥＰＳからの保護（Reavill et al., Brit. J. Pharmacol., 1999; 126: 572-574）および、５−ＨＴ2C受容体遮断を介する抗鬱活性（Bristow et al., Neuropharmacology 39:2000; 1222-1236）が挙げられるがこれらに限定されるものではない。
式（Ｉ）で示されるある種の化合物は、また、ドーパミン受容体、特にＤ3およびＤ2受容体に対して親和性を示すことことも見いだされており、精神病性症状のようなかかる受容体の調節を必要とする疾患状態の治療に有用である。式（Ｉ）で示される化合物の多くはドーパミンＤ2受容体に対してよりもドーパミンＤ3受容体に対して高い親和性を有することも見いだされている。現在入手できる抗精神病薬（神経弛緩薬）の治療効果は、一般に、Ｄ2受容体の遮断により発揮されると考えられている；しかし、このメカニズムは多くの神経弛緩薬に伴う望ましくないｅｐｓの原因であると考えられている。理論に拘束される意図はないが、ドーパミンＤ3受容体の遮断が有意なｅｐｓを伴わずに有益な抗精神病活性を生じることが示唆されている（例えば、Sokoloff et.al, Nature, 1990; 347: 146-151；およびSchwartz et.al, Clinical Neuropharmacology, Vol.16, No.4, 295-314, 1993を参照)。
式（Ｉ）で示される化合物はまた上記されていない他の受容体に対しても親和性を示し、その結果、有益な抗精神病活性を生じる。
式（Ｉ）で示される化合物は、例えば、統合失調症、***情動性障害、統合失調症様障害、精神病性鬱病、躁病、急性躁病、偏執傾向および妄想障害の治療において、抗精神病薬として有用である。さらにまた、それらはパーキンソン病において、特にＬ−ＤＯＰＡおよび可能性のあるドーパミン作動性アゴニストのような化合物と共に、補助的療法としての有用性を有し、長期使用によるこれらの治療で経験する副作用を低減することができる（例えば、Schwartz et al., Brain Res. Reviews, 1998, 26, 236-242を参照）。Ｄ3受容体の局在化から、該化合物がＤ3受容体の関与が示唆されている薬物乱用の治療にも有用であることが認識できる（例えば、Levant, 1997, Pharmacol. Rev., 49, 231-252を参照）。かかる薬物乱用の例としては、アルコール、コカイン、ヘロインおよびニコチンの乱用が挙げられる。該化合物によって治療されうるその他の症状としては、パーキンソン病、神経遮断薬誘発性パーキンソン症および遅発性ジスキネジアのようなジスキネジア性障害；鬱病；不安；激越；緊張；精神病性患者における社会的または感情的な引きこもり；アルツハイマー病のような記憶障害を含む認知障害；アルツハイマー病のような神経変性障害に伴う精神病性症状；摂食障害；肥満症；性機能障害；睡眠障害；嘔吐；運動障害；強迫性障害；健忘症；攻撃性；自閉症；眩暈；認知症；概日リズム障害；および胃運動障害、例えば、ＩＢＳが挙げられる。
したがって、本発明は治療に使用するための、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまたドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療に使用するための式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療に使用するための上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物を提供する。
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療のための薬物の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療のための薬物の製造における上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用を提供する。
本発明はまた、ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本発明は、また、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法を提供する。
本発明によるドーパミンアンタゴニストの好ましい使用は、精神病性障害、統合失調症、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安および認知障害の治療におけるものである。
「治療」には、関連する症状に適当な予防も含まれる。
当業者であれば、本発明による化合物は、有利には、１種類またはそれ以上の他の治療薬、例えば、種々の抗鬱薬、例えば、５ＨＴ3アンタゴニスト、セロトニンアゴニスト、ＮＫ−１アンタゴニスト、選択的セロトニン再取り込み阻害剤（ＳＳＲＩ）、ノルアドレナリン再取り込み阻害剤（ＳＮＲＩ）、三環系抗鬱薬、ドーパミン作動性抗鬱薬、Ｈ３アンタゴニスト、５ＨＴ1Aアンタゴニスト、５ＨＴ1Ｂアンタゴニスト、５ＨＴ1Dアンタゴニスト、Ｄ1アゴニスト、Ｍ1アゴニストおよび／または抗痙攣薬と組み合わせて使用できることを理解するであろう。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な５ＨＴ３アンタゴニストとしては、例えば、オンダンセトロン、グラニセトロン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なセロトニンアゴニストとしては、例えば、スマトリプタン、ラウオルシン、ヨヒンビン、メトクロプラミドが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＳＳＲＩとしては、例えば、フルオキセチン、シタロプラム、フェモキセチン、フルボキサミン、パロキセチン、インダルピン、セルトラリン、ジメルジンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なＳＮＲＩとしては、例えば、ベンラファキシンおよびレボキセチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な三環系抗鬱薬としては、例えば、イミプラミン、アミトリプチリン、クロミプラミンおよびノルトリプチリンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適なドーパミン作動性抗鬱薬としては、例えば、ブプロピオンおよびアミネプチンが挙げられる。
本発明の化合物と組み合わせて使用できる好適な抗痙攣薬としては、例えば、ジバルプロックス、カルバムアゼピンおよびジアゼパムが挙げられる。
組合せまたは組成物の化合物は、同時に（同一のまたは異なる医薬製剤として）、別々に、または逐次に投与してもよいことが理解されよう。
医薬における使用のためには、本発明の化合物は、通常、標準的医薬組成物として投与される。したがって、本発明はさらなる態様において、上記式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上（すなわち、生理的に）許容される塩および医薬上（すなわち、生理的に）許容される担体を含む医薬組成物を提供する。医薬組成物は本明細書に記載するあらゆる症状の治療に有用であり得る。
式（Ｉ）の化合物はいずれの好都合な方法によって投与してもよく、例えば、経口、非経口(例えば、静脈内)、頬側、舌下、経鼻、直腸または経皮投与すればよく、医薬組成物はそれぞれに適するようにするとよい。
経口投与した場合に活性な上記式（Ｉ）で示される化合物およびそれらの医薬上許容される塩は液体または固体として処方すればよく、例えば、シロップ剤、懸濁剤または乳剤、錠剤、カプセル剤およびロゼンジ剤とすればよい。
液体製剤は一般的に好適な液体担体、例えば、水、エタノールまたはグリセリンのような水性溶媒、または、ポリエチレングリコールまたは油のような非水性溶媒中の化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなる。製剤はまた、懸濁化剤、保存剤、フレーバー剤または着色剤を含んでいてもよい。
錠剤の剤形の組成物は、固体製剤の調製に通常用いられる好適な医薬担体を用いて調製すればよい。かかる担体の例としては、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースが挙げられる。
カプセル剤の剤形の組成物は、常套のカプセル化方法によって調製することができる。例えば、標準的担体を用いて活性成分を含むペレットを調製し、次いで、ハードゼラチンカプセルに充填すればよい；別法として、好適な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、ケイ酸塩または油を用いて分散液または懸濁液を調製することができ、次いで、分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプセルに充填すればよい。
典型的な非経口組成物は、無菌水性担体または非経口的に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の該化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥し、次いで、投与の直前に好適な溶媒で戻してもよい。
経鼻投与用組成物は、好都合には、エアゾール剤、点滴剤、ゲル剤および散剤として製剤するとよい。エアゾール製剤は典型的には医薬上許容される水性または非水性溶媒中の活性物質の溶液または微細懸濁液を含んでおり、通常、密封容器中にて無菌形態で単一または複数用量にて存在し、噴霧装置で使用するためのカートリッジまたはリフィルの形態をとってもよい。別法として、密封容器は、容器の内容物がなくなりしだい捨てるための計量弁を装着した一回投与型経鼻吸入器またはエアゾール調剤器のような単位調剤装置でもよい。投与形態がエアゾール調剤器を含む場合、圧縮空気のような圧縮ガスであってもよい噴射剤、または、フルオロクロロ炭化水素のような有機噴射剤を含むであろう。エアゾール投与剤形はポンプ式噴霧器の形も取り得る。
頬側または舌下投与に好適な組成物としては、錠剤、ロゼンジ剤およびトローチ剤が挙げられ、ここで、活性成分は、糖およびアカシア、トラガカント、またはゼラチンおよびグリセリンのような担体とともに処方される。
直腸投与用組成物は、好都合には、カカオ脂のような慣用の坐剤基剤を含む坐剤の剤形である。
経皮投与に好適な組成物としては、軟膏剤、ゲル剤およびパッチ剤が挙げられる。
好ましくは、当該組成物は、錠剤、カプセル剤またはアンプル剤のような一回投与方剤形である。
経口投与用の各用量単位は、好ましくは、遊離塩基として計算して式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩１〜２５０ｍｇを含む（非経口投与用は好ましくは０.１〜２５ｍｇを含む）。
本発明の医薬上許容される化合物は、通常、遊離塩基として計算して、式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩１ｍｇ〜５００ｍｇ、好ましくは１０ｍｇ〜４００ｍｇ、例えば、１０〜２５０ｍｇの経口用量、または０.１ｍｇ〜１００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇ〜５０ｍｇ、例えば、１〜２５ｍｇの静脈内、皮下、または筋肉内用量のような毎日投与計画（成人患者用）にて投与され、当該化合物を１日１〜４回投与する。好適には、当該化合物は連続的な治療期間、例えば１週間またはそれ以上投与する。
毒物学的効果は、上記用量範囲で本発明の化合物を投与した場合には示されない／予想されない。
生物試験方法
クローン化ドーパミン（例えば、Ｄ２およびＤ３）受容体についての結合実験
化合物が選択的にヒトＤ２／Ｄ３ドーパミン受容体に結合する能力は、それらのクローン化受容体への結合を測定することによって実証できる。ＣＨＯ細胞内で発現されたヒトＤ２／Ｄ３受容体に結合している[125Ｉ]−Ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅの置換についての被験化合物の阻害定数（Ｋi）を以下のようにして測定した。細胞系は、細菌、真菌およびマイコプラズマにより汚染されていないことが示され、各ストックは液体窒素にて凍結保存した。培養物を標準細胞培養培地中にて単層としてまたは懸濁液において増殖させた。（単層から）剥がし取ることにより、または（懸濁培養液から）遠心分離により細胞を回収し、リン酸緩衝生理食塩水に懸濁して２または３回洗浄した後、遠心分離で収集した。細胞ペレットを−８０℃で凍結保存した。均質化、次いで、高速遠心分離によって粗細胞膜を調製し、放射性リガンド結合によってクローン化受容体の特徴付けを行った。
ＣＨＯ細胞膜の調製：
細胞ペレットを室温で穏やかに解凍し、約２０容量の氷冷抽出バッファー［５ｍＭ ＥＤＴＡ、５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７.４、３７℃）、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、５ｍＭ ＫＣｌおよび１２０ｍＭ ＮａＣｌ］に再懸濁した。懸濁液をＵｌｔｒａ−Ｔｕｒｒａｘを用いて最高速度で１５秒間ホモジナイズした。ホモジネートをＳｏｒｖａｌｌ ＲＣ５Ｃ遠心分離器にて１８,０００ｒ.ｐ.ｍ.で１５分間、４℃で遠心分離した。上清を捨て、ホモジネートを抽出バッファーに再懸濁し、次いで、遠心分離を繰り返した。最終ペレットを５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７.４、３７℃）に再懸濁し、１ｍｌアリコットチューブにて−８０℃で保存した（Ｄ２ ＝ ３.０Ｅ＋０８細胞、Ｄ３ ＝ ７.０Ｅ＋０７細胞およびＤ４ ＝ １.０Ｅ＋０８細胞）。ＢＣＡプロトコールを用い、標準としてウシ血清アルブミンを用いてタンパク質含量を測定した（Smith, P. K., et al., Measurement of protein using bicinchoninic acid. Anal. Biochem. 150, 76-85 (1985)）。
結合実験:
５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７.４、３７℃）、１２０ｍＭ ＮａＣｌ、５ｍＭ ＫＣｌ、２ｍＭ ＣａＣｌ2、１ｍＭ ＭｇＣｌ2、０.３％（ｗ／ｖ）ウシ血清アルブミンを含有するバッファー中にて粗Ｄ２／Ｄ３細胞膜を０.０３ｎＭ [125Ｉ]−Ｉｏｄｏｓｕｌｐｒｉｄｅ（〜２０００Ｃｉ／ｍｍｏｌ；Amersham、U.K.）および被験化合物とともにインキュベートした。総容量は０.２ｍｌであり、水浴中にて３７℃で４０分間インキュベートした。インキュベーション後、Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｆｉｌｔｅｒｍａｔｅを用いてＧＦ／Ｂ Ｕｎｉｆｉｌｔｅｒでサンプルを濾過し、氷冷５０ｍＭ Ｔｒｉｚｍａ ｐｒｅ−ｓｅｔ ｃｒｙｓｔａｌｓ（ｐＨ７.４、３７℃）で４回洗浄した。Ｃａｎｂｅｒｒａ Ｐａｃｋａｒｄ Ｔｏｐｃｏｕｎｔシンチレーションカウンターを用いてフィルター上の放射能を測定した。１０μＭ ＳＫＦ−１０２１６１（ＹＭ−０９１５１）を用いて非特異的結合を定義した。競合曲線を得るために、１０連続対数濃度の競合する非放射性薬剤を用いた（希釈範囲：１０μＭ〜１０ｐＭ）。競合曲線をＥｘｃｅｌにおいて反復曲線適合プログラムＩｎｆｌｅｘｉｏｎを用いて分析した。結果をｐＫi値として表した：ここで、
ｐＫi ＝ −ｌｏｇ１０[Ｋｉ]
例示した化合物はドーパミンＤ3受容体において５.８〜８.２の範囲内のｐＫi値を有する。
例示した化合物はドーパミンＤ2受容体において５.３〜７.７の範囲内のｐＫi値を有する。
クローン化５−ＨＴ6受容体についての結合実験
WO 98／27081に概略記載された方法に従って化合物を試験することができる。
例示した化合物はセロトニン５−ＨＴ6受容体において７.２〜８.９の範囲内のｐＫｉ値を有する。
クローン化５−ＨＴ2Aおよび５−ＨＴ2C受容体についての結合実験
WO 94／04533に概略記載された方法に従って化合物を試験することができる。
例示した化合物は、セロトニン５−ＨＴ2C受容体において７.１〜９.７の範囲内のｐＫｉ値、５−ＨＴ2A受容体において７.０〜１０.０の範囲内のｐＫｉ値を有する。
以下の非限定的実施例によって本発明をさらに説明する：
記載例１
３−トリフルオロアセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド（Ｄ１）
Figure 2005531580
ａ）３−トリフルオロアセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリド
３−トリフルオロアセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（２０ｇ、８０ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（５０ｍｌ）中溶液をクロロスルホン酸（３３ｍｌ、２４０ｍｍｏｌ）の０℃でのさらなるジクロロメタン（２００ｍｌ）中溶液に滴下した。得られた溶液を冷却せずに１８時間撹拌し、次いで、氷（２５０ｇ）に注いだ。得られた有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、白色固体として標記化合物（２３ｇ）を得た。
ｂ）３−トリフルオロアセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド
３−トリフルオロアセチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリド（２３ｇ、６７ｍｍｏｌ）、フッ化カリウム（１２ｇ、２００ｍｍｏｌ）、１８−クラウン−６（０.１ｇ）、およびアセトニトリル（１００ｍｌ）の混合物を一夜撹拌した。水（２００ｍｌ）および酢酸エチル（２００ｍｌ）を添加し、有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて、白色固体として標記化合物（２１ｇ）を得た。1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6−ＤＭＳＯ）３.２（４Ｈ，ｍ）、３.７（４Ｈ，ｍ）、７.６（１Ｈ，ｍ）、および８.０（２Ｈ，ｍ）。
記載例２
３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド（Ｄ２）
Figure 2005531580
ａ）３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン・塩酸塩（５.１ｇ、２５ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（８.４ｍｌ、６０ｍｍｏｌ）、およびジクロロメタン（１００ｍｌ）の０℃での混合物にトリフルオロ酢酸無水物（３.５ｍｌ、２６ｍｍｏｌ）を滴下した。該溶液を冷却せずに２時間撹拌し、次いで、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）、および水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて白色固体として標記化合物（５.５ｇ）を得た。
ｂ）３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリド
記載例１（ａ）の方法を使用して、３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピンから製造した；収率８５％。
ｃ）３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルフルオリド
記載例１（ｂ）の方法を使用して、３−トリフルオロアセチル−８−メトキシ−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン−７−スルホニルクロリドから製造した；収率８０％。
1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6−ＤＭＳＯ）３.１（４Ｈ，ｍ）、３.７（４Ｈ，ｍ）、４.０（３Ｈ，ｓ）、７.３（１Ｈ，２ｓ，回転異性体）、および７.８（１Ｈ，２ｓ，回転異性体）。
実施例１
７−(４−ｎ−ブチルフェニルスルホニル)−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ１）
Figure 2005531580
４−ｎ−ブチルブロモベンゼン（４.７ｇ、２２ｍｍｏｌ）の−７００℃でのＴＨＦ（３５ｍｌ）中溶液をtert−ブチルリチウム（２５ｍｌ、ペンタン中１.７Ｍ、４２ｍｍｏｌ）で処理した。−７０℃で２０分後、Ｄ１（２.７ｇ、７.５ｍｍｏｌ）のさらなるＴＨＦ（１０ｍｌ）中溶液を添加し、冷却せずにさらに３０分間撹拌した後、水（１００ｍｌ）および酢酸エチル（１００ｍｌ）を添加した。有機層を食塩水（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させた。シリカ上にてクロマトグラフィー処理し、０.１Ｍアンモニアを含有するジクロロメタン中０〜１５％メタノールで溶離して標記化合物を得、エーテルから塩酸塩として単離した（１.６ｇ）。ＭＨ+ ３４４。1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6−ＤＭＳＯ）０.９（３Ｈ，ｔ Ｊ＝７Ｈｚ）、１.３（２Ｈ，ｍ）、１.５（２Ｈ，ｍ）、２.６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３.２（８Ｈ，ｍ）、７.４（３Ｈ，ｍ）、７.８（４Ｈ，ｍ）、および９.３（２Ｈ，ｂｓ）。
実施例２
７−(４−ｎ−ブチルフェニルスルホニル)−３−メチル−１,２,４,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン（Ｅ２）
Figure 2005531580
Ｅ１塩酸塩（１.６ｇ、４.７ｍｍｏｌ）、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（５.０ｇ）、水性ホルムアルデヒド（５.０ｍｌ、３７％）、および１,２−ジクロロエタン（１００ｍｌ）の混合物を１８時間撹拌し、次いで、ジクロロメタン（５０ｍｌ）で希釈し、炭酸水素ナトリウム飽和水溶液（１００ｍｌ）で洗浄し、乾燥させ（ＭｇＳＯ4）、蒸発させて標記化合物を得、エーテルから塩酸塩として単離した（１.３ｇ）。ＭＨ+ ３５８。1Ｈ ＮＭＲ δ（ｄ6−ＤＭＳＯ）０.９（３Ｈ，ｔ Ｊ＝７Ｈｚ）、１.３（２Ｈ，ｍ）、１.５（２Ｈ，ｍ）、２.６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、２.８（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝５Ｈｚ）、２.９−３.６（８Ｈ，ｍ）、７.４（３Ｈ，ｍ）、７.８（４Ｈ，ｍ）、および１１.１（１Ｈ，ｂｓ）。
実施例１および２と同様の方法を使用して実施例３〜４７を製造した。生成物は遊離塩基または塩酸塩として単離した。全ての1Ｈ ＮＭＲは示される構造と一致する。
下記表１に挙げられる化合物は、全て、ｍおよびｎが共に２である式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＤ）、（ＩＥ）、（ＩＪ）および（ＩＬ）で示される化合物に関する：
表１
Figure 2005531580
Figure 2005531580
下記表２に挙げられる化合物は、全て、ｍおよびｎが共に２である式（Ｉ）、（ＩＡ）、（ＩＢ）、（ＩＣ）、（ＩＪ）および（ＩＫ）で示される化合物に関する：
表２
Figure 2005531580
Figure 2005531580
本明細書にて引用した特許および特許出願を包含するがこれらに限定されない全ての刊行物は、個々の刊行物が十分に開示されているかの如く具体的かつ個別的に出典明示により本明細書の一部とすることが明示されているかのように出典明示により本明細書の一部とする。

Claims (10)

  1. 式（Ｉ）：
    Figure 2005531580
     ［式中、
    ＡおよびＢは、それぞれ、基−(ＣＨ2)m−および−(ＣＨ2)ｎ−を表し；
    Ｒ1は、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
    Ｒ2は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2ＮＲ5Ｒ6、−ＳＯ2ＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)pＮＲ5Ｒ6、−(ＣＨ2)pＮＲ5ＣＯＲ6、置換されていてもよいアリール環、置換されていてもよいヘテロアリール環または置換されていてもよいヘテロサイクリル環を表し；
    Ｒ3は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシＣ1-6アルキル、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキル、−ＣＯＣ1-6アルキル、−ＳＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＳＯＣ1-6アルキル、−Ｓ−Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2Ｃ1-6アルキル、−ＣＯ2ＮＲ7Ｒ8、−ＳＯ2ＮＲ7Ｒ8、−(ＣＨ2)pＮＲ7Ｒ8または−(ＣＨ2)pＮＲ7ＣＯＲ8を表し；
    Ｒ4は、水素、ヒドロキシ、Ｃ1-6アルキル、Ｃ1-6アルコキシ、Ｃ1-6フルオロアルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、ハロゲン、−ＯＳＯ2ＣＦ3、−(ＣＨ2)pＣ3-6シクロアルキル、−(ＣＨ2)qＯＣ1-6アルキルまたは−(ＣＨ2)pＯＣ3-6シクロアルキルを表し；
    Ｒ5およびＲ6は、各々独立して、水素、Ｃ1-6アルキルを表すか、または、それらが結合している窒素または他の原子と一緒になって、アザシクロアルキル環またはオキソ置換アザシクロアルキル環を形成し；
    Ｒ7およびＲ8は、各々独立して、水素またはＣ1-6アルキルを表し；
    ｍおよびｎは、独立して、１および２から選択される整数を表し；
    ｐは、独立して、０、１、２および３から選択される整数を表し；
    ｑは、独立して、１、２および３から選択される整数を表す］
    で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、化合物８−ヒドロキシ−３−メチル−７−フェニルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、８−ヒドロキシ−７−４−(ヒドロキシフェニル)スルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を除く）。
  2. ７−(４−ｎ−ブチルフェニルスルホニル)−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン；および
    ７−(４−ｎ−ブチルフェニルスルホニル)−３−メチル−１,２,３,５−テトラヒドロ−３−ベンゾアゼピン
    である、式（Ｉ）で示される化合物。
  3. 請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容される担体を含む医薬組成物。
  4. 治療において使用するための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、化合物８−ヒドロキシ−３−メチル−７−フェニルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、８−ヒドロキシ−７−４−(ヒドロキシフェニル)スルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を除く）。
  5. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療において使用するための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物。
  6. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療において使用するための、請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、化合物８−ヒドロキシ−３−メチル−７−フェニルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、８−ヒドロキシ−７−４−(ヒドロキシフェニル)スルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を除く）。
  7. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療のための薬物の製造における請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の使用。
  8. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療のための薬物の製造における請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、化合物８−ヒドロキシ−３−メチル−７−フェニルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、８−ヒドロキシ−７−４−(ヒドロキシフェニル)スルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を除く）の使用。
  9. ドーパミン受容体の調節を必要とする症状の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物の有効量を投与することを含む、方法。
  10. 精神病性障害、パーキンソン病、薬物乱用、ジスキネジア性障害、鬱病、双極性障害、不安、認知障害、摂食障害、肥満症、性機能障害、睡眠障害、嘔吐、運動障害、強迫性障害、健忘症、攻撃性、自閉症、眩暈、認知症、概日リズム障害および胃運動障害の治療方法であって、かかる治療を必要とする哺乳動物に請求項１または請求項２記載の式（Ｉ）で示される化合物またはその医薬上許容される塩もしくは溶媒和物（ただし、化合物８−ヒドロキシ−３−メチル−７−フェニルスルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、８−ヒドロキシ−７−４−(ヒドロキシフェニル)スルホニル−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−３−ベンゾアゼピン、７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリンおよび７−フェニルスルホニル−１,２,３,４−テトラヒドロイソキノリン・塩酸塩を除く）の有効量を投与することを含む、方法。

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