SU1395144A3 - Способ получени 6-замещенных метиленпенициллановых кислот,или их сложных эфиров,или их солей с щелочными металлами - Google Patents
Способ получени 6-замещенных метиленпенициллановых кислот,или их сложных эфиров,или их солей с щелочными металлами Download PDFInfo
- Publication number
- SU1395144A3 SU1395144A3 SU853844124A SU3844124A SU1395144A3 SU 1395144 A3 SU1395144 A3 SU 1395144A3 SU 853844124 A SU853844124 A SU 853844124A SU 3844124 A SU3844124 A SU 3844124A SU 1395144 A3 SU1395144 A3 SU 1395144A3
- Authority
- SU
- USSR - Soviet Union
- Prior art keywords
- substituted
- delta
- nmr
- kbg
- acids
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относитс к способу получени 6-замещенных метиленпени- циллановых кислот, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами формулы {)п RjCH,. т т из 0 COORz где R, - хлор, формил, оксиметил, С,-С4-алкилтио, фенил, фенилтио, 2-хинолинил, 2-пиридил, свободный или замещенный атомом С1, метилом, метоксигруппой, аллилокси- или окси- группой, 2-пиримидинил, свободный или замещенный метилом, 2-пиразинил или К-метил-2-пирролил; R сложно- эфирна защитна группа, така как аллил или пивалоилоксиметил, Н или катион щелочного металла; п О, 1 или 2, которые используютс в медицине. Получение целевых соединений ведут из соединени формулы О ч 0 .S Шз COORV где Ri. - сложноэфирна защитна группа , така как аллил или пивалоилоксиметил , g реагента Виттига формулы R .CH Р (CgH5),cr, где R| имеет указанные дл R, значени , кроме 2- пиридила, замещенного оксигруппой, и оксиметила, в присутствии амида щелочного металла в среде инертного органического растворител (ИОР) при (-78°С). В случае необходимости получени целевого продукта, где Rf - оксиметил, восстанавливают со- . ответствующее соединение, где R - формил, гидридом диизобутилалюмини в гексане при -78°С и выдел ют целевой продукт, где , в виде эфира или в случае необходимости обрабатывают его окислителем, таким как 3- хлорпербензойна кислота, в среде ИОР при комнатной температуре с получением целевого продукта, где nfl или 2, и/или в случае необход51мости целевой продукт обрабатывают каталитическими количествами тетракис (три- фенилфосфин)паллади (0) и трифенил- фосфина и эквимол рным количеством щелочной соли 2-эти.пгексановой кислоты и выдел ют целевой ,. где Rj - Н или катион щелочного металла, и/или где RJ - 2-пириднл, замещенный оксигруппой. 5 табл. СО со СП 4 CN
Description
Изобретение относитс к способу получени новых соединений пенамового р да, а именно 6-замещенных метилен- пен циллановых кислот, или их сложных эфйров,или их солей с щелочными металлами , которые вл ютс ингибиторами j6 -лак тамазы.; или полупродуктами в синтезе ингибиторов |5-лактамазы, и вл ютс перспективными дл использовани в медицине.
Целью изобретени вл етс создание новых соединений, усиливающих ин- гибирующее fi-лактамазу действие антибиотиков пенициллинового р да,
Пример Г. Сложные эфиры 6-альфа-оксипенициллановой кислоты.
А. Сложный аллиловый эфир. Раствор 85 г (0,39 моль) 6-альфа-оксипенициллановой . кислоты в 300 мл диметилформамида обрабатьшают 34 мл (0,39 моль) бромистого аллила, 54 мл (0,39 моль) тризтиламина и 2 г бикарбоната натри .и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 15ч. После прерьшани реакции добавлением воды и экстракции диэтиловым эфиром объединенные эфирные соли промывают насыщенным водным раствором бикарбоната натри , водой, сушат над сульфатом магни и концентрируют в вакууме, получа 43 г неочищенного продукта. Этот неочищенный материал очищают на х.роматографической колонке с силика- гелем, элюиру смесью хлороформ: этилацетат (9:1)и получают 22,75 г (23%) сложного аллилового эфира. Спектр ПНР (CDClj), м.д. (хим.сдвиг) 1,42 (с.ЗН), 1,60 (с.ЗН), 4,45 (с.Ш)
4,5-5,0 (м, ЗН), 5,2-6,2 (м,4Н).
Б. Сложный пивалоилоксиметиловый эфир. Смесь 9 г (0,041 моль) 6-альфа-оксипенициллановой кислоты, 40 мл диметилформамида, 7,4 мл (0,041 моль) диизопропилэтиламина, 6мл (0,041 моль) хлорметилового эфира пивалоиловой кислоты и 6,15 г (0,041 моль) йодистого натри перемешивают при комнатной температуре в течение 15ч. Добавл ют в смесь воду, смесь эк- страгируют диэтиловым эфиром, экстракты сущат и концентрируют, получа 9 г неочищенного сложного эфира, который очищают на колонке с силика- гелем, элюиру смесью хлороформ: этилацетат (9:1). Объединенные фракции продукта составл ют 4,384 г (32%).
В. Сложный бензиловый эфир. В смесь 20 г (0,092 моль) 6-альфа-оксипенициллановой кислоты, 12,9 мл (0,092 моль) триэтиламина, 1,105 г (0,013 моль) бикарбоната натри и 200 мл диметилформамида (ЛИФ) добавл ют 12,0 мл (0,101 моль) бромистого бензила. Эту смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч, распредел ют ее между диэтиловым эфиром и водой и водную фазу подкисл ют до рН 2,0 6 н. хлористоводородной ислотой. Слои раздел ют, водный слой дважды экстрагируют снова диэтиловым эфиром. Объединенные слои промывают водным раствором бикарбоната натри , водой, сушат и вьтаривают растворитель . Остаток кристаллизуют из гор ей смеси хлороформа и гексана, получа 9,1 г бесцветных кристаллов с температурой плавлени 165-167°С.
Г. Сложный (5-метил-2-оксо-1,3- -диоксол-4-ил)-метиловый эфир. Смесь 15 г (0,078 моль) бромистого (5-ме- ТИЛ-2-ОКСО-1,3-диоксол-4-ил)метила, 18,7 г (0,078 моль) натриевой соли 6-альфа-оксипениЦиллановой кислоты в 225 мл диметилформамида перемеши- вают при комнатной температуре в течение 4ч, выливают смесь на лед и обрабатьшают, как указано, получа целевой сложный эфир.
Пример 2. Сложные эфиры 6- оксопенициллановой кислоты.
А. Аллиловый эфир 6-оксипеницил- лановой кислоты. Смесь 2,84 мл (0,04 моль) диметилсульфоксида, 3,67 мл (0,026 моль) ангидрида три- торуксусной кислоты и 50 мл хлористого метилена перемешивают при -78 С в течение 10 мин. Добавл ют раствор 5,14 г (0,02 моль) аллилового эфира 6-альфа-оксипенициллановой кислоты в 10 мл хлористого метилена при-78 С и образовавшуюс смесь перемешивают в течение 40 мин. При этой температуре добавл ют 7,24 мл (0,052 моль) триэтиламина, смесь постепенно нагревают до комнатной температуры и . прерывают взаимодействие добавлением воды. После экстракции хлористым метиленом объединенные органические слои трижды промывают водой, сушат и растворитель выпаривают в вакууме, получа в виде желтого масла указанное соединение в количестве 5,1 г (100%). Спектр ПМР (CDCl,), м.д. (хим.сдвиг): 1,60 (с.бН), 4,75 (м,2Н),
3J
А,82 (с, 1Н), 5,1-6,3 (м, ЗН), 5,82 (с, 1Н).
Б. Сложный пивалоиЛоксиметиловый эфир. Смесь 0,36 мл (5,06 моль) ди- метилсульфоксида, 0,47 мл (3,29ммоль) ангидрида трифторуксусной кислоты, 839 мг (2,53 ммоль) пивалоилоксиме- тилового эфира 6-альфа-оксипеницил- лановой кислоты и 5 мл хлористого ме тилена перемешивают при -78°С в течение 30 мин и добавл ют 0,92 мл (6,58 ммоль) триэтиламина. Обраба- тьгаают продукт, как указано в п. А, и получают 788 мг (95%) целевого ке- тона. Спектр ПМР (CDClj), м.д. (хнм.сдвиг): 1,3 (с,9Н), 1,65 (с,бН) 4,85 (с,1Н), 5,8 (м,ЗН).
Пример 3, Аллиловый эфир 6(Е)-(2-пиридил)метиленпенициллано- вой кислоты.
Смесь 2,64 г (6,6 ммоль) 2-пико- лилтрифенилфосфонийхлорида и 0,265 г (6,8 ммоль) амида натри в 6 мл сухого тетрагидрофурана (ТГФ) переме- шивают при комнатной температуре в течение 30 мин. Образовавшуюс коричневую суспензию охлаждают до -78°С добавл ют в один прием раствор 1,8 т (7,0 ммоль) аллилового эфира 6-оксо- пенициллановой кислоты в 4 мл сухого ТГФ и смесь перемешивают при в течение трех минут. Взаимодействие прерывают путем добавлени насыщенного водного раствора хлористого аммони , экстрагируют смесь этилацета- том, объединенные органические слои трижды промывают водой, сушат сульфатом магни и. концентрируют в вакууме , получа 3,3 г красного масла. Это масло очищают хроматографически на колонке с силикагелем, получа 1,35 г (60,7%) целевого продукта в виде желтого масла. Спектр ПМР (CDCli), м. д. (хим.сдвиг): 1,50 (с ,ЗН), 1,58 (с,ЗН), 4,57 (с,1Н), 4,65 (д,2Н), 5,15-6,15 (м,ЗН), 6,17 (д, 1Н, Гц), 6,87 (д,1Н, Гц)О 7,2-7,4 (м,2Н), 7,60 (т.дублета, 1Н) 8,62 (дд). С-ЯМР (CDC1,), м.д. (хим. сдвиг): 26,04; 32,99; 62,77; 65,75; 70,01; 70,54; 119,10; 123,24; 124,02; 125,86; 131,06; 136,34; 144,66; 149,94; 152,13; 167,54; 168,73.
Пример 4. Используют методику примера 3, но вместо 2-пиколш1- трифенилфосфонийхлорида берут соответствующий реактив Виттига формулы
г,®
44
() СН,Я,С1 и получают соединени , приведенные в табл. 1.
Пример 5. Натриева соль 6(Е)-(2-пиридил)метиленпенициллано- вой кислоты.
Смесь 0,120 г (0,38 ммоль) ал- лилового эфира 6-(Е)-(2-пиридил)ме- тилпенициллановой кислоты, 20 мг тетракис-(трифенилфосфин)паллади (О и 20 мг трифенилфосфина раствор ют в 3 мл этилацетата и в этот раствор в - атмосфере азота добавл ют 0,76 мл (0,38 ммоль) О,5-мол рного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в этилацетате. Смесь перемещи- BcUOT при комнатной температуре в течение двух часов, осадок отдел ют фильтрацией, промывают этилацетатом и сушат в вакууме, чтобы получить 57 мг (48%) указанного соединени в виде желтого твердого вещества. . Спектр ПМР (DjO), м.д. (хим.сдвиг): 1,55 (c,6H)i 4,33 (с,1Н); 6,17 (д, 1Н, I 0,5 Гц); 7,03 (д,1Н, I 0,5 Гц); 7,17-8,07 (м,ЗН); 8,57 (м.1Н). ИК-спектр (KБr), 1756, 1605 см .
Пример 6. Использу соответствующий исходный материал, выбранный из сложных аллиловых эфиров, получаемых в примере 4, по методике примера 5 аналогичный образом получают следующие натриевые соли, приведенные в табл. 2.
Пример 7. 6-Фенилтиомети- ленпеницилланова кислота.
Смесь 93 мг (0,26 ммоль) аллилового эфира 6-фенилтиометиленпеницил- лановой кислоты (смешанные изомеры), 10 мг тетракис(трифенилфосфин)паллади (О) и 10 мг трифенилфосфина раствор ют в 1 мл этилацетата, добавл ют 0,52 мл С,5-мол рного раствора натриевой соли 2-этилгексановой кислоты в зтилацетате при комнатной температуре , и образовавшуюс смесь пе ремешивают в течение 10 ч в атмосфере азота. Так как в осадок выпадает очень мало соли, смесь разбавл ют водой и экстрагируют хлористьм метиленом . Водный слой подкисл ют до рН 3,5 и экстрагируют хлористым метиленом . Высушенные экстракты концентрируют в вакууме дл того, чтобы получить 63 мг (75%) свободной кислоты в виде смеси изомеров. Спектр ПМР (CDCl,), м.д. (хим.сдвиг): 1,5 (с,2,1Н); 1,55 (с,09,Н); 1,6 (с.2,1Н)
513
1,65 (с,0,9Н); 4,4 (с,0,7Н); 4,5
(с,О,ЗН); 5,38 (д,0,7Н); 5,7 (с,0,ЗН)
6,7 (с,ОЗН); 7,1 (д,0,7Н), 7,5(м,5Н
Пример 8. АллиловыЙ эфир
1,1-диоксо-6(Б)-(2-пиридил)метилен- пенициллановой кислоты..
К раствору 1,30 г (4,09 ммоль) аллилового эфира 6(Е)-(2-пиридил) метиленпенициллановой кислоты в Л 5 мл хлористого метилена добавл ют 1,70 г (8,2 ммоль) м-хлорбензойной кислоты чистота 80-85%) и смесь перемешивают в атмосфере азота в течение трех часов при комнатной температуре. После прерьгоани взаимодействи добавлением насыщенного водного раствора тиосульфата натри и воды смесь эк- страгируют хлористым метиленом, органический слой подщелачивают до рН 7,5 насьщенным водным раствором бикарбоната натри , промьтают водой, сушат сульфатом магни и растворитель выпаривают в вакууме, получа 1,4 г (98%) продукта в виде желто- го масла. Это масло очищают на хро- матографической колонке с силикаге- лем, при элюироваиии смесью гексан- этилацетат (7:3) получают 0,78 г (55%) указанного в заголовке сульфо- на в виде бесцветных кристаллов. Спектр ПМР (CDClj), м.д. (хим.сдвиг): 1,48 (с,ЗН), 1,63 (с,ЗН), 4,46 (с,1Н), 4,73 (д,2Н), 5.1-6,2 (м,ЗН), 5,77 (д, 1Н, 1 0,5 Гц), 7,27 (д,1Н, I 0,5 Гц), 7,1-8,1 (м,ЗН), 8,6 (м,1Н). ЯМР - c(CDClj) , м.д. (хим.сдвиг)t 18,53; 20,43; 63,18; 64,25;-66,63; 72,04; 119,91; 124,64; 1.26,03; 130,68; 132,83; 136,77; 150,31; 166,86; 168,11. ИК-спектр (КВг), 1323, 1586, 1759, 1783, 3437.
Пример 9. Аллил 1,1-диоксо- -6(Е)-(2-оксиэтилиден)пеницилланат.
К раствору 0,190 г (0,61 ммоль) аллил 1,1-диоксо-6(Е)-формилметилен- пеницилланата в 4 мл сухого тетрагид- рофурана при прибавл ют 0,61 мл (0,61 ммоль) 1М раствор диизобутил- алюминийгидрида в гексане. Смесь пе- ремешивают при -78°С в течение 10 мин, гас т метанолом, перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин и фильтруют. Фильтрат концентрируют под вакуумом и получают 0,258 г сырого продукта, который разбавл ют водой , экстрагируют хлороформом и высушивают органический слой над суль
с
5 0 5 Q д
5
5
5
446
фатом магни . Выпариванием хлороформа получают 160 мг соединени , которое дополнительно очищают хроматогра- фированием на колонке с силикагелем с использованием в качестве злюента смеси хлороформ: этилацетат (4:1) и получшот 113 мг (60%) указанного соединени . Н-ЯМР (CDC1,), ч/млн (дельта): 1,40 (синглет,ЗН), 1,60 (синглет, ЗН), 2,60 (широкий синг- лет, 1Н), 4,3 (мультиплет, 2Н), 4,4 (синглет, 1 И), 4,7 (дублет, 2Н), 5,1-6,0 (мультиплет, ЗН), 5,25 (дублет , 1Н), 6,38 (мультиплет, 1Н).
Пример 10. Исход из соответствующего 6-метиленпенициллатного сложного зфира (), полученного по примеру 4, и использу его в качестве исходного.соединени в методике по примеру 8, получают следующие соединени , приведенные в табл. 3.
Пример 15 . Аллил 6(Е)- (1- -оксохинолин-2-ил) метилен -1,1 -ди- оксопеницилланат.
Аллил 6(Е)-(хинолин-2-ил)мети- лен -1-оксопеницилланат, полученный как сопродукт при получении соответствующего сульфона по примеру 10 . (124 мг, 0,313 ммоль), раствор ют в 5 мл метиленхлорида и прибавл ют 195 мг (0,904 ммоль) 80%-ной мета- хлорпербензойной кислоты. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч, гас т водой и экстрагируют метиленхлоридом. Экстракты промывают насыщенным раствором бикарбоната натри , йодой, сушат, концентрируют под вакуумом и получают желтое масло. Масло очищают с помощью колоночной хроматографии на силика- геле и получают 45 мг (35%) целевого N-оксида в виде твердого желтого соединени . Н-ЯМР (CD С1з),..и/мл.н (дельта ): 1,45 (синглет, ЗН), 1,6 (синглет , ЗН), 4,45 (синглет, 1Н), 4,.7 (мультиплет, 2Н), 5,0-6,0 (мультиплет , 3H)i 5,85 (дублет, 1Н), 7,3-8,0 (мультиплет, 7Н).
Пример 12. 1,1-Диоксо-6(Е)- -(2-пиридил)метиленпеницш1ланат натри .
Смесь аллил 1,l-диoкco-6(E)-(2-пи- pидил)мeтилeнпeницшшaнaтa (0,14 г, 0,4 ммоль), 20 мг тетракис(трифенил- фосфин)паллади (0) и 20 мг трифенил- фосфина раствор ют в 2 мл этилацета- та и в атмосфере азота прибавл ют 0,8 мл (0,4 ммоль) 0,5М раствооа 2
этилгёксаноата натри в этилацетате Образующуюс смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5 мин Выпавший осадок отфильтровывают, про мьшают этилацетатом, сушат и получают 0,13 г (95%) натриевой соли в виде твердого желтого соединени . Н-ЯМР (DjO), Ч./МЛН (дельта): 1,50 (синглет, ЗН), 1,60 (синглет, ЗН), 4,23 (синглет, 1Н), 5,9б (дублет, 1Н, I 1 Гц), 7,1-8,0 (мультиплет, 4Н), 8,57 (мультиплет, 1Н). Инфракрасный спектр (КВг), 1590, 1621, 1770, 3454.
Пример 13. Аллил 1,1-диок- со-6(Е)-(1-оксо-2-пиридил)метиленпе- ницилланат.
Раствор аллил 1,1-диoкco-6(E)-(2- пиpидил)мeтилeнпeнициллaнaтa (100 мг 0,286 ммоль) в 5 мл метиленхлорида обрабатывают метахлорпербензойной кислотой (120 мг, 0,59 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение трех дней. Смесь гас т на- сьщенным раствором тиосульфата натри и экстрагируют метиленхлоридом. Органический слой нейтрализуют насьпцен- ным раствором бикарбоната натри , промывают водой, сушат, концентрируют и получают 82 мг желтого масла. Желтое масло очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием этилацетата в качестве элю- ента и получают 22 мг (21%) целевого соединени и 14 мг (13%) сопутствующего продукта 2,3-эпоксипропанил 1,1-диоксо-6(Е)-(1-оксо-2-пиридил) метиленпеницилланата.
Аллил 1,1-диoкco-6(E)-(l-oкco- -2-пиpидил)мeтилeнпeнициллaнaт . Н-ЯМР (CDC1J ) , Ч./МЛН (дельта) : 1,5 (синглет, ЗН), 1,6 (синглет, ЗН), 4,45 (дублет, Ш), 4,7 (дублет, 2Н); 5,1-6,0 (мультиплет, ЗН), 5,8 (синглет , 1Н), 7,1-8,4 (мультиплет, 5Н) .
Пример 14. Гидролизом соответствующего аллилового сложного эфира по методике, описанной в примере 12, получают продукты, представленные в табл. 4.
П р им е р 15. Пивалоилоксиме- тил 6(Е)(метилтио)метиленпеницилла- нат.
Смесь 2,4 ммоль (метилтиометил) трифенилфосфоний хлорида и 2,4 ммоль амида натри в 5 мл сухого тетрагид- рофурана (ТГФ) перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин.
5
0
5
Q
0
5
0
5
0
5
К образующемус желтому раствору при -78 С прибавл ют раствор 788 мг (2,4 ммоль) пивалоилоксиметил 6-оксо- пеницилланата в 10 мл сухого ТГФ. Смесь перемешивают при в течение 1 мин, выливают в насыщенный раствор хлорида аммони и экстрагируют этилацетатом. Органический слой сушат над безводным сульфатом натри , растворитель удал ют под вакуумом и получают 774 мг сырого продукта, который очищают колоночной хроматографией на силикагеле, элюиру хлоро- формом, и получают 220 мг (24,5%) чистого продукта. Н-ЯМР (СПС), Ч./МЛН (дельта): 1,25 (синглет, 9Н), 1,50 (синглет, ЗН), 1,65 (синглет, ЗН), 2,45 (синглет, ЗН), 4,45 (синглет , 1Н), 6,85 (мультиплет, ЗН), 7,0 (дублет, 1Н).
Пример 16. 6(Е)-(К-Метил- пиррол-2-ил)метилен-1,1-диоксопени- цилланат натри .
Раствор 46 мг аллил 6(Е)-(Ы-метил- пиррол-2-ил)метилен-1,1-диоксопени- цилланата, 5 мг тетракис(трифенил- фосфин)паллади (0), 4 мг трифенил- фосфина и 1 мл метиленхлорида перемешивают в атмосфере азота в течение 5 мин. Образовавшуюс смесь разбавл ют 1 мл этилацетата и прибавл ют 0,25 мл раствора 2-этилгексаноата натри в этилацетате. После перемешивани при комнатной температуре в течение 1 ч смесь фильтруют, осадок промывают этилацетатом, диэтиловым эфиром и получают 30 мг желтого твердого соединени . Н-ЯМР (), чУмлн (дельта): 1,50 (синглет, ЗН), 1,60 (синглет, ЗН), 3,65 (синглет, ЗН), 4,10 (синглет, 1Н), 5,4 (синглет, 1Н), 6,1-6,5 (мультиплет, 1Н), 7,0 (широкий синглет, 2Н), 7,2-7,4 (м, Ш). Инфракрасный спектр (КВг), см : 1568, 1616, 1660, 1745, 3465.
Пример 17. 1,1-Диоксид 6(Е)-фенилметиленпенициллановой кислоты .
К раствору 0,1 г (0,28 ммоль) аллил 6(Е)-фенилметилен-1,1-диоксопе- ницилланата, 20 мг трифенилфосфина и 20 мг тетракис(трифенилфосфин)палла- ди (О) в 3 мл этилацетата прибавл ют 0,57 мл 0,5 М раствора 2-этилгексаноата натри и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. После выстаивани в холодильнике в течение б5 ч осадок не обра
91
зуетс . Смесь разбавл ют этилацета- том и, водой и отделенный водный слой довод т до рН 1,8 разбавленной хлористоводородной кислотой, экстрагируют свежим Этилацетатом, экстракты сушат над безводным сульфатом натри , растворитель удал ют под вакуумом и получают 62 мг (69%) продукта в виде желтых кристаллов (из ацетона), H-flMP(CD,COCDj), 4,/млн (дельта) :. 1,55 (синглет, ЗН), 1,65 (синглет, ЗН), 4,43 (синглет, 1Н), 5,93.(дублет , 1Н), 7,3-7,9 (мультиплет, 6Н), 8,7 (широкий синглет, 1Н).. Инфракрасный спектр (КВг), 132/, 1685, 1737, 1772, 2929, 2961, 3108, 3477.
Пример 18. Аллиловый эфир 1,I-диоксо-6(Е)-(2-пиримидинил)мети- ленпенициллановой кислоты и ее калиева соль.
А. Аллил-6(Е)-(2-пиримидинил)-ме- тиленпеницилланат (560 мг, 1,69ммоль и..3-хлорпербензойную кислоту (730 мг 3,38 ммоль) раствор ют в 10 мл мети- ленхлорида и перемешивают .в атмосфер азота в течение четырех часов. Смесь гас т водой, экстрагируют метилен- хлоридом, экстракты промьшают тио- к сульфатом натри , нейтрализуют бикарбонатом натри , промывают раствором соли, сушат, концентрируют под вакуумом и получают 460 мг сырого масла. Масло очищают хроматографированием на колонке с силикагелем, с исполь- зованием смеси хлороформ: этилацетат (9:1) в качестве элюента, и получают 180 мг целевого аллилового сложного эфира в виде бледно-желтого твердого соединени . н-ЯМР (CDClj),, WnnH (дельта): 1,45 (синглет, JH), 1,65 (синглет, ЗН)j 4,5 (синглет, 1Н), .. 4,75 (мультиплет, 2Н), 5,2-6,3 (мультиплет , ЗН), 5,75 (синглет, 1Н), 7,1-7,5 (мультиплет, 2Н), 8,9 (дуб- лет, 2Н).
Б. Провод т реакцию между полу- ченньм аллиловым сложным -эфиром и трифенилфосфином, тетракис(трифенил- фосфин)палладием (О) и 2-этилгексано- атом кали по методике, описанной в примере 12, и получают целевую калиевую соль с выходом 89% в виде бледно-розового твердого соединени . Н-ЯМР (), ч,/млн (дельта): 1,6 (синглет, ЗН), 1,68 (синглет, ЗН), 4,4 (синглет, 1Н), 6,1 (синглет, 1Н) 7,43 (синглет, 1Н), 7,54-(триплет.
5
51
Q
0
5 „ °
0 5
4410
1Н), 8,8 (дублет, 2Н). С-ЯМ (), чУмлн /дельта): 20,9; 22,7; 68,8; 68,9; 74,6; 124,5; 132,5; 139,9; 160,9; 163,2; 172,5. Инфракрасный спектр (КВг), см- : 1560, 1615, 1771, 3439.
6-Замещенные метиленпенициллано- вые кислоты или их соли в сочетани х с бета-лактамными антибиотиками обнаруживают синергическую активность в протйвомикробных испытани х вне организма . Така активность была продемонстрирована при измерении минимальной ингибирующей концентрации (МИК), мкг/мл, против множества микроорганизмов . В методике испытани используют агар экстракта мозга и сердца (ВН1)и устройство дл воспро изведени инокул та. Содержимое про- бурок, выросшее за ночь, разбавл ют 100 раз дл использовани в качест- в е стандартного инокул та - на поверхность агара помещают 20000-ГОООО клеток приблизительно в 0,002 мл; 20 мл BHI агара (в чашке). Примен ют двенадцать двукратных разбавлений испытуемого соединени , причем:(начальна концентраци испытуемого медикамента составл ет 200 мкг/мл. При отсчете пластинок, через 18 ч при 37°С, отдельными колони ми пренебрегали. Чувствительность ЬШК испытуемого организма расссчитывают, как самую низкую концентрацию испытуемого соединени или сочетани соединений, котора способна вызвatь полное ин- гибирование роста, которое подтверждаетс невооруженным глазом.
6-Замещенные метиленпенициллано- вые кислоты или их соли в сочетани х с известными бета-лактамными антибиотиками вл ютс полезными в качестве промышленных антимикробных препаратов, например при обработке воды, регулировании слизи, Предохранении красок и древесины, а также дл местного применени в качестве дезинфецирующих средств. В случае - использовани этих соединений дл таких применений часто удобно смешивать активный компонент с нетоксичным носителем, таким как растительное или минеральное масло, или ум гчающий крем. Аналогично, они могут быть растворены или диспергированы в жидких разбавител х или раствору- тел х, таких как вода, спирты, глико- ли или их смеси. В большинстве случаев достаточно использовать концентрации активного компонента приблизительно О, - 10 мас.%5 в расчете на общую композицию.
Кроме того, соединени имеют еще большее значение в качестве потенциальных ингибиторов микробных бета- лактамаз. По этому механизму они увеличивают противомикробную эффектив- ность бета-лактамных антибиотиков (пенициллинов и цефалоспоринов) против многих микроорганизмов, в особенности тех, которые продуцир чот бета-лактамазу.Способность новых соединений увеличивать эффективность бета-лактамного антибиотика подтверждена экспериментами, в которых определ лись значени МИК одного антибиотика и одного соединени указанной формулы. Затем эти значени МИК сопоставл ли с МИК, полученными дл сочетани данного антибиотика и соединени указанной формулы. Когда проти- вомикробна эффективность дл сочета- НИН существенно превышает эффективность , котора может быть рассчитана из эффективностей отдельных компонентов , то имеет место усиление активности .
Соединени указанной формулы усиливают противомикробную активность бета-лактамных антибиотиков внутри организма.
Результаты испытаний приведены в табл. 5.
Claims (1)
- Формула изобретениСпособ получени 6-замещенных ме- тиленпенициллановых кислот, или их сложных эфиров, или их солей с щелочными металлами общей формулы(0)п,.,:..COORjR( - хлор, формил, оксиметил,С,-С4 алкилтио, фенил, фе- нилтио, 2-хинолинил, 2-пиридил , свободный или замещенный хлором, метилом, меток- сигруппой, аллилокси- илиоксигруппой, 2-П1ФИМИДИНИЛ,свободный или замещенный метилом , 2--пиразинил или тил-2-пирролил;R - сложноэфирна защитна группа , така как аллил или пивалоилоксиметил , водород или катион щелочного металла;п О, 1 или 2,тличающийс тем, что единение общей формулы0.Г р-снз0 - СООКгде RJ - сложноэфирна защитна группа , така как аллил или пивалоилоксиметил,подвергают взаимодействию с реагентом Виттига общей формулыК1СН Р®1СбН5)зС1®где R имеет указанные дл R, значени , кроме 2-пиридила, замещенного оксигруппой, и оксиме- тила,в присутствии амида щелочного металла в среде инертного органического растворител при температуре и/или в случае необходимости получени целевого продукта, где R - оксиметил, восстанавливают соответствующее соединение , где R, - формил, гидридом диизобутилалюмини в гексане при температуре и выдел ют целевой продукт, где п О, и в виде эфира или в случае необходимости обрабатывают его окислителем, таким как 3- хлорпербензойна кислота, в среде инертного органического растворител при комнатной температуре с получе- нием целевого продукта, где п 1 или 2, и/или в случае необходимости целевой продукт обрабатьтают каталитическими количествами тетракис(три- фенилфосфин)паллади (О) и трифенил- фосфана и эквимол рным количеством щелочной соли 2-этилгексановой кислоты н выдел ют целевой продукт, где R;j - водород или катион щелочного металла, и/или где R, 2-пиридил, замещенный оксигруппой.13139514414т о л и д а IП( «nmuio эФкро 6- вмещенких мвгиленпеттиллановых кислот и их оойст аC,H,S-78с-78.-78СНз СНз 3 -78Vv«t.ОСН,3-78).)1,5 (с, 2,2Н), 1,55 (с, 0,8Н), 1,65 (с, 2,2Н), 1,7 (с, 0,8Н), 4,5 (с, 1Н), 4,5-4,8 (м, 2Н). 5,1-6,1 (м, 4Н), 6,8 (Ct 0,26Н), 7,15 (д, 0,74Н), 7,4 (к, 5Н).1,45 (с, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 4,55 (с, 1Н), 4,65 (Я, аН), 5,2-6,1 (м, ЗН), 6,15 (д, 1Н), 6,75 (д, 1Н), 7,05-7,75 (м, ЗН).1,5 (с. И), 1,6 (с, ЗН), 4,6 (с, IH). 4,68 (д, 2Н, 5,1-6,1 (и, ЗН), 5,77 (с. Ж), 6,57 (с, 1Н), 7,2-7,64 (м, ЗЯ), 7,64-8,16 (м, 2Н). .1,52 (с, ЗИ), 1.62 (с, ЗН), 4,60 (с, 1Н), 4,69 (А, 2Н), 5,1-в,3 (м, ЗН), 6,1 (д, IHX, 7,03 (д, tft), 7,4 (с, 5Н).1,55 (с, ЗН), 1.65 (с. ЗН) 2,55 (с. 6Н). 4,65 (с, 1Н), 4,7Д (д. 2Н), ,1 (к, ЗН), 6,25 (д. 1Я). 6,9 (с. 1Н), 7,0 (д, 1Н).1.5 (с, ЗН). 1,6 (с. ЗН). 3.85 (с. ЗН). 4.55 (с. 1И). 4.7 д, 2Н), 5,-«.1 (м, ЗН). 6.2 (д. IB), 7,0-7,5 (и. ЗН), 8.2 (т, 1Н).15.OCHjCH-CHj 5 -те-те-785-78гекса этипацетаг (9ii), гехЬапгэтилацетвг (7i3), хлороформ,хлороформ| тнп«пст«т (9tl), )и1ороформ:9тил пет г (99:1). В-И10м«р (R, аити-конфигурацмм относительн Z-n«oMcp (R, в син-хо фигурации относительно . .АВС DПровод т с формилметмлеитрифен лфосфораион бензоле.Таблица 2Структура, выход и физические свойства иат1)иевых солей .6-9вмещенных метиленпенициллановых кислотRiCH0 -COONaС1(Е)95 Желтое твердое вещество, ПМР (), м.д. (хим.сдвиг): 1,50 (с, ЗН), 1,58 (с,ЗН), 4.,3 (с, 1Н), 5,83 (д, 1Н), 7,1 (д, 1Н)| ИК-спектр. (КВг), CM : 1573, 1607, 1688, 1775, 3460.С1CH,SZ) (Е)89ВОИК-спектр (КВг), 1679, 1758, 3491-fсм : 1580, 1609,Белое твердое вещество, ПНР (), м.д. (хим.сдвиг): 1,48 (с, ЗН), 1,56 (с, ЗН), 2,50 (с, ЗН), 4,20 (с, 1Н), 5,88 (с, 1Н), 7,2 (с, 1Н); ИК-спектр (КВг), 1396, 1606, 1749, 2926, 2963, 3552.139514416Продолжение табл.«,5 (е, ЗН), Г,6 (с, ЗН), 4,4-4.8(к 5Н), 5,1-6,3 (м. 6И). «,2 ( , Я), 7,15 (д, 2Н), 7,4 С , 1Н)1, в,Г5 (т. 1Н).B-HSOMep: 1,5.(с, ЗН), 1,6 (с, ЗН),2,6 (с, ЗН), 4,6 (с, 1Н), 4,65 . (м, 2Н), 5,1-6,2 (м, ЗН), 6,2 (Д, 1Н),- 6,85 (д, 1Н), 7,0-7,7 (м, ЗН).F-MScwep: 1,5 (с, ЗН),1,6 (с, ЗН),4,55 (с, )Н), 4,67 (и,2Н), 5,0-6,2{к, ЗН), 6,15 (д, IH),6,95 (а, 1Н), в,4-,8 (м, ЗН).Е-и омер: 1,5 (с, ЗН), 1,7 {с, ЗН),4,55 (с, 1Н), 4,7 ( , 2Н), 5,1-6,2 (к, ЗН), 6,2 (с, 1Н), 6,5-7,0 (м, ЗН), 8,5 (д, 1Н).-fсм : 1580, 1609,Сб.CfiHj(Z) (Е)60 80Светло-желтый порошок,Белый порошок, ПМР (П О/ДМСО), м.д. (хим.сдвиг): 1,5 (с, 6Н), 4,25 (с, 1Н), 6,1 (д, 1Н), 7,0 (д, 1Н), 7,4 (с, 5Н); ИК-спектр (КВг), см : 1626, 1642, 1655, 1742, 3434.Таблиц 3Структур, шыход н физические свойств «ллнлоаых эфиров ,I-дноксо-6-9«ме«еиных метилв пекиииллаиовых кислот(оЬ0 СООСНгСН-СЙсно(Е22СНС1.2-хииолнп(Е)28СНС1,6-хлор-2-пири ил (Е)34СНС1,Щ СНз-ОСНз(Е)8снег,(79Z. сырого сосаиие- ни )(Е)47Гехсак:типаиет т()OOiaCH-CHjHj(Е)(Е)5453Гекс«и:этилацетат(1:1)СНС1.(В)40СНС1,этилацетат(9:1)з(Е99Очистк требуетсиВ последуюкем эксперименте сульфон (п-2) с выxo o 4 291 получают элюироваиием иэ колот ки с силикагелем хлороформом, содержаоим 2Х этклацетата, а также получают воле поллрнук фракцию, илеитифииируеную как су ьфоксид (п-1) с выходом 27Х, )1,42 (с,ЗН), 1,60 (с, ЗН), 4,50с, 1Н),4,70 Сл, 2Н), 5,1-6,0(и, ЗН),5,32 (с, 1Н), 7,1 (н, 1Ш9,73 (д,1Н).1,5 (с, ЗН), 1,6 (с. ЗН), 4,45 (с, 1Н), 4,7 (д, 2Н), 5,1-6,1 (к, ЗН), 5,8 (д, 1Н), 7,3-8,5 (м, 7Н).1,5 (с, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 4,45 (с, 1Н), 4,7 (д, 2Н), 5,1-6,3 (н, ЗН), 5.75 (д, 1Н). 7.1-7,3 (м, 4Н).1,5 (с, ЗН), 1.6 (с, ЗВ), 2,55 (с, 6Н). 4,5 ( с, 1Н). 4,7 (д. 2Н), 5.0-5,9 м, ЗН), 5,7 (д, 1Н). 6,9 (с, 1Н), 7,3 (д, 1Н),1.4(с, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 3,8 (с, ЗН), 4,4 (с, 1Ю, 4,65 (д, 2Н), 5,3-6,2 (и. ЗН), 5.8 (д, 1Н), 7,4 (с, IH), 7,а (д. IH), 8,35 (т, 1Н).1.45 (с, ЗН). ,6 (с, ЗН), 4.4- 4,8 (м. 5Н), 5,1-6.3 (м. 6Н), 5,65 (д, 1Ы). 7.15 (д, 2Н), 7,7 (д. IH), 8,15 (т, 1Н).1.5(с, ЗН), 1,64 (с. ЗН), 2,64. (с, ЗН), 4,48 (с, 1Ю, 4,74 (д, дублет триплетов, 2Н), 5,3-5,5 (м 2Н), 5,8 (д. 1Н), 7,1-7.2 Цм, 2Н) 7,25 (д, 1Н), 7,6 (т, 1Н). Инфракрасный спектр (КВг), 1588, 1688, 1728, 1756. 1795, 293 2976, 3433.1,56 (с, ЗН). 1,7 (с. ЗН), 4,6 (с, 1Н), 4,85 (м. 2Н), 5.2-6.2 (н, ЗН), 5,8 (д. 1Н), 7,4 (д. Н), 8.5-9.0 (м, ЗВ).1,5 (с, ЗН),1,7 (с, ЭН), 3,9(с, ЗН), 4.5(с, IH), 4.75 (м,2Н), 5,2-6.3(и, ЗН). 5.7 (д,IH), 6,7-7,0(м, 2Н), 7,2 (д.1Н. 8,5 (д.1Н).19труктур, выход и физические свойства натриевых солей I,t-диоксо 6- заме ен ых метиленпетщиллановых кислотО о.СНз СНз 0 -COONa.НОСИ.(В)2-хинолил(Е)6-хлор-2-пи- (Е) р дГуК(Е)ОШз (Е)1-оксо-2-хи- (Е) нолилОСН|О{-СН| ()(гвгроскоо ч кшшевс соль)(Е)53 Н-ЯМР (D.O), чУмлн (дельта): 1,5 (с, ЗН), 1,6 (с, ЗН), 4,24 (с, 1Н), 4,30 (дд, 2Н), 5,75 (с, 1Н), 7,20 (д, 1Н). Инфракрасный спектр (КВг), 1618, 1674, 1767, 3408, 3440.76 н-ЯМР (250 МГц, ДМСО), чУмлн (дельта):1,45 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 3,82 (с, 1Н), 5,96 (с, 1Н), 7,55-8,55 (м, 7Н). Инфракрасный спектр (КВг), 1619, 1771, 3437.86 Н-ЯМР (250 МГц, ДМСО), ч/млн (дельта):1,56 (с, ЗН), 1,64 (с, ЗН), 4,34 (с, 1Н), 6,18 (с, 1Н), 7,45-8,0 (м, 4Н). Инфракрасный спектр (КВг), 1624, . J771, 3433.75 н-ЯМР (250 МГц, DjO), ч./клн (дельте): 1,52 (с, ЗН), 1,60 (с, ЗН), 2,5 (с, 6Н), 4,32 (с, 1Н), 6,16 (д, 1Н), 7,35 (д, 1Н), 7,65-7,75 (м, 1Н). , Инфракрасный спектр (КВг), см : 1629, 1781, 3403.55 н-ЯМР (250 МГц, CDCli), чУмлн (дельта) 1,42 (с, ЗН), 1,48 (с, ЗН), 3,85 (с, 1Н), 3,95 (с, ЗН), 5,85 (д, 1Н),7,45 (д, Ш), 7,45-8,0 (м, 2Н), 3,22 (м, 1Н). .Инфракрасный спектр (КВг), 1617, 1767 3454.56Инфракрасный спектр (КВг), 1553, 1622, 1769, 3413..99 Н-ЯМР (ДМСО), чУмлн (дельта):1,35 (с, 6Н), 1,4 (с, 1,4Н), 1,44 (с, 6В)„1,48 (с. 1.4Н), 3,7 (с, 1Н), 4,55 (д, 1Н), 4,75 (д, 1Н), 5,15-5,5 (м, 2Н), 5,67 (с, 0,6Н), 5,8 (с, 0,4Н), 5,8-6,0 (м, 0,5Н), 6,0-6,2 (м, 0,5Н),- 6,75-7,0 (м, 2Н), 7,4-7,5 (м. Ж), 8,2 (д, 0,5Н),Инфракрасный спектр (КВг), 1613, 1760, 3429.76 н-ЯМР (DjO), чУмлн (дельта): 1,8 (с, ЗН), 1,9 (с, ЗН), 4,56 (с, 1Н), 7,2 1Н), 7,34 (1Н), 7,62 (Н), 8,68 (Ш).С-ЯМР (), чУмлн (дельта): 20,9; 22,7; 58,7; 64,6; 68,7; 74,6; 113,9; 115,9; 134,0; 134,2; 154,6; 155,1; 169,4; 173,7; 175,6.139514420 Таблица 4f87 Я W s «лШN--7SS о4 Г4 . tn МIs §sin8 w 8 10 wГ4 чеB4 N N S,A Ло88 . ;/. 8 . 9 § . « 8 -.V. 8in о Ns g - e g 2 Ф- и f S g :i «л 8 vb Йi § s I § Й i § Й I i E § Й i §A 77 Aл A AA8E ; s e s s8AA VГ4Mчр - S S S -.л И S « «е н .АА .ААоо2 S S8SS«gSSАkS §« iАА1Л2 s I R 2 i И И I И И § И SI S и I S И i 8 В I 8 и I SB S 8 и i S кA Vft V .. AV A AM в S и a S M .a a -a S и a a и a aafI 1-0k. Cj-: 4- C.«§0 -о «Vt о «сооCN 0|мГМ Д|Г4 вЯ)S оГ4 . tn М8fitОu ОГ4М Л (4АJs(/)cK r:iNiL -04Iлin о N8 vb§ Й i §Ai i ико tf о P и«ч и«. Г4 иy88ёч 8 И S 8 И(V Ач«е н .ААi ;: и I i 1« IЙ2 SS«gS §« iААо«а л5«о 0NоАКI SB S 8 и i SV A Af§ Я « I в I « в § « S. i 5 8Ф:5:§ 8 и § § « I а S f иА1 f ч 9о о и Воо «о « р NHiigpi -wMMfcАД АА А8ж ««оЯf о- S S 2 Я8 . I«м Аооироноомбомоом ооно8(..g«SЛАА АДААААААЛААSё I8Ё8Vм gО «5 S А8 ,. §от .еч - . .es - . А .А8бн88м88м8|оM...SBM-ЛАДАА ААSUS8о inо воХ от NАво UI г &омV8 о Wу 7он 8 « у«м|8о i8е$ли г9« к А .8§S3 §IАА ААВ Я В8 8 и 8 8Г4 - к А АА А2 Я8 О 8 ОР4 л « СЧ «оААИ 8 оVё8г S А VёSVР4 S гт(В8А1Л СМ«о (ВN8 .м «п ло ооI 19со Ы88мА «8 8м А А(ЛРч1Л Г4«ч с А8d1Лg1(ПАюI -ftб1-1fё8 о у 7и 8с. 8А чм+ItwT
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US57535484A | 1984-01-30 | 1984-01-30 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SU1395144A3 true SU1395144A3 (ru) | 1988-05-07 |
Family
ID=24299979
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU853844124A SU1395144A3 (ru) | 1984-01-30 | 1985-01-28 | Способ получени 6-замещенных метиленпенициллановых кислот,или их сложных эфиров,или их солей с щелочными металлами |
SU864027136A SU1503683A3 (ru) | 1984-01-30 | 1986-03-17 | Способ получени 6-(замещенный оксиметил) пенициллановых кислот, или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров |
SU864027101A SU1508961A3 (ru) | 1984-01-30 | 1986-03-17 | Способ получени 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфиров, или их солей с щелочными металлами |
SU864027223A SU1396969A3 (ru) | 1984-01-30 | 1986-03-17 | Способ получени производных 6-замещенной метилен-1,1-диоксопенициллановой кислоты или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных эфиров |
Family Applications After (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SU864027136A SU1503683A3 (ru) | 1984-01-30 | 1986-03-17 | Способ получени 6-(замещенный оксиметил) пенициллановых кислот, или их солей с щелочными металлами, или их сложных эфиров |
SU864027101A SU1508961A3 (ru) | 1984-01-30 | 1986-03-17 | Способ получени 1,1-диоксо-6-(замещенный метилен)пенициллановых кислот или их сложных аллиловых эфиров, или их солей с щелочными металлами |
SU864027223A SU1396969A3 (ru) | 1984-01-30 | 1986-03-17 | Способ получени производных 6-замещенной метилен-1,1-диоксопенициллановой кислоты или ее солей с щелочными металлами, или ее сложных эфиров |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS61109791A (ru) |
KR (1) | KR880001029B1 (ru) |
CS (5) | CS248747B2 (ru) |
DD (3) | DD234015A5 (ru) |
EG (1) | EG16904A (ru) |
ES (5) | ES8604972A1 (ru) |
FI (1) | FI85376C (ru) |
HU (2) | HU194891B (ru) |
IL (1) | IL74190A (ru) |
NO (1) | NO165594C (ru) |
PL (5) | PL145130B1 (ru) |
PT (1) | PT79893B (ru) |
SU (4) | SU1395144A3 (ru) |
YU (5) | YU44770B (ru) |
ZA (1) | ZA85682B (ru) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0276942B1 (en) * | 1987-01-27 | 1992-04-01 | Pfizer Inc. | 6-beta(substituted)-(s)-hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof |
EP0966471B1 (en) | 1997-12-29 | 2002-06-12 | Research Corporation Technologies, Inc | 2-beta-substituted-6-alkylidene penicillanic acid derivatives as beta-lactamase inhibitors |
US6407091B1 (en) | 1999-04-15 | 2002-06-18 | Research Corporation Technologies, Inc. | β-lactamase inhibiting compounds |
JP2005502687A (ja) | 2001-07-24 | 2005-01-27 | アラムクス エルエルシー | β−ラクタマーゼ阻害剤としての7−アルキリデン−3−置換型−3−セフェム−4−カルボキシラート |
JP2005525399A (ja) | 2002-04-04 | 2005-08-25 | アラムクス エルエルシー | セリンおよびメタロ−β−ラクタマーゼの阻害剤 |
GB0711776D0 (en) * | 2007-06-18 | 2007-07-25 | Syngenta Participations Ag | Substituted aromatic heterocyclic compounds as fungicides |
JP6183053B2 (ja) * | 2012-08-22 | 2017-08-23 | 宇部興産株式会社 | テトラヒドロピラニルピリミジン化合物の製造方法 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4272439A (en) * | 1978-06-02 | 1981-06-09 | Schering Corporation | 6-(Substituted-hydroxymethylene penams) |
DE2927004A1 (de) * | 1979-07-04 | 1981-05-27 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Penicillansaeure-1,1-dioxide, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel als arzneimittel |
US4287181A (en) * | 1979-10-22 | 1981-09-01 | Pfizer Inc. | Derivatives of 6β-hydroxyalkylpenicillanic acids as β-lactamase inhibitors |
-
1985
- 1985-01-28 DD DD272804A patent/DD234015A5/de unknown
- 1985-01-28 PT PT79893A patent/PT79893B/pt not_active IP Right Cessation
- 1985-01-28 ES ES539890A patent/ES8604972A1/es not_active Expired
- 1985-01-28 SU SU853844124A patent/SU1395144A3/ru active
- 1985-01-28 DD DD85286333A patent/DD247678A5/de unknown
- 1985-01-28 DD DD85286332A patent/DD247677A5/de unknown
- 1985-01-29 PL PL1985251750A patent/PL145130B1/pl unknown
- 1985-01-29 ZA ZA85682A patent/ZA85682B/xx unknown
- 1985-01-29 PL PL1985256016A patent/PL149797B1/pl unknown
- 1985-01-29 PL PL1985256015A patent/PL147514B1/pl unknown
- 1985-01-29 CS CS856933A patent/CS248747B2/cs unknown
- 1985-01-29 CS CS856934A patent/CS248748B2/cs unknown
- 1985-01-29 EG EG54/85A patent/EG16904A/xx active
- 1985-01-29 IL IL74190A patent/IL74190A/xx unknown
- 1985-01-29 PL PL1985256014A patent/PL145990B1/pl unknown
- 1985-01-29 CS CS856932A patent/CS248746B2/cs unknown
- 1985-01-29 CS CS85619A patent/CS248733B2/cs unknown
- 1985-01-29 FI FI850375A patent/FI85376C/fi not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 HU HU85759A patent/HU194891B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 HU HU85322A patent/HU194567B/hu not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 NO NO850350A patent/NO165594C/no unknown
- 1985-01-29 PL PL1985256013A patent/PL149242B1/pl unknown
- 1985-01-29 KR KR1019850000547A patent/KR880001029B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1985-01-29 CS CS856935A patent/CS248749B2/cs unknown
- 1985-01-30 JP JP60016368A patent/JPS61109791A/ja active Pending
- 1985-01-30 YU YU140/85A patent/YU44770B/xx unknown
- 1985-10-31 ES ES548428A patent/ES8702916A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548426A patent/ES8700860A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548429A patent/ES8704952A1/es not_active Expired
- 1985-10-31 ES ES548427A patent/ES8705451A1/es not_active Expired
-
1986
- 1986-03-17 SU SU864027136A patent/SU1503683A3/ru active
- 1986-03-17 SU SU864027101A patent/SU1508961A3/ru active
- 1986-03-17 SU SU864027223A patent/SU1396969A3/ru active
-
1987
- 1987-06-25 YU YU1196/87A patent/YU44805B/xx unknown
- 1987-06-25 YU YU1197/87A patent/YU44636B/xx unknown
- 1987-06-25 YU YU1194/87A patent/YU44634B/xx unknown
- 1987-06-25 YU YU1195/87A patent/YU44635B/xx unknown
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Патент US № 4282236, кл. 424/270, опублик. 1981. * |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
AU636913B2 (en) | Tricyclic carbapenem compounds | |
SU1122227A3 (ru) | Способ получени производных @ -оксиалкилпенициллановой кислоты или их фармацевтически приемлемых основных солей | |
US4510086A (en) | 2(4-Allylthioazetidin-2-on-1-yl)acetic acid ester compounds | |
SE461913B (sv) | Nya beta-laktamasinhibitor-foereningar vilka aer mellanprodukter vid frammstaellning av antibiotiskt verksamma beta-laktamasfoereningar | |
SU1395144A3 (ru) | Способ получени 6-замещенных метиленпенициллановых кислот,или их сложных эфиров,или их солей с щелочными металлами | |
CZ58694A3 (en) | Novel 2-thiosubstituted carbapenems, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon | |
EP0018305A1 (en) | Oxapenem derivatives, their preparation, their use, pharmaceutical compositions containing them, diverse initial compounds and their preparation | |
CA1284500C (en) | Carbapenem antibiotics | |
IE49770B1 (en) | 6beta-halopenicillanic acid derivatives | |
EP0008514B1 (en) | Beta-lactam anti-bacterials, compositions containing them and a process for their preparation | |
PL152381B1 (en) | 6-(Substituted methylene) penems. | |
KR900002247B1 (ko) | 카르바페넴 유도체의 제조방법 및 그 중간체 | |
SU1586516A3 (ru) | Способ получени пенемовых соединений или их фармацевтически приемлемых солей щелочных металлов | |
CS228919B2 (en) | Method of preparing halogenomethylester of 1,1-dioxide of penicillanic acid | |
DK169623B1 (da) | 2-Pyridyl-penem-forbindelser og salte deraf, fremgangsmåde til deres fremstilling samt farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelser | |
CA1273008A (en) | 6-(substituted) methylenepenicillanic and 6- (substituted) hydroxymethylpenicillanic acids and derivatives thereof | |
NO750668L (ru) | ||
US4374144A (en) | β-Lactam compounds, their preparation and use | |
US4720490A (en) | Fluoralkylatedcarbapenem derivatives | |
US5703068A (en) | Penem compounds | |
US4371532A (en) | Malonamidooxadethiacephem compounds | |
KR100345465B1 (ko) | 신규 1-베타메틸카바페넴 유도체 및 그의 제조방법 | |
JPS588085A (ja) | 光学活性トランス−6−置換−5(r)−2−ペネム−3−カルボン酸誘導体の製造法及びこうして得られた化合物 | |
CS259895B2 (en) | Method of carbapeneme derivatives production carrying quarternized heterothioalkylthiosubstituent in position 2 | |
JPS59216891A (ja) | ジカルボン酸とアモキシシリンと特定のヒドロキシメチルペニシラネ−ト1,1−ジオキシドとのビス−エステル及びその組成物 |