JP2005521679A - 疼痛の治療に有用な治療薬 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、疼痛、尿失禁(urinary incontinence、UI)、潰瘍、炎症性腸疾患(IBD)、過敏性腸症候群(IBS)、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠陥、脳機能不全、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害または抑うつ症を予防または治療する、ピペラジン化合物類、ピペラジン化合物を含む組成物、および、有効量のピペラジン化合物を、それらを必要とする動物に投与することを含む方法に関する。
疼痛は、患者が医学的アドバイスおよび治療を求める、最も一般的な症状である。疼痛は急性または慢性的でありうる。急性の疼痛が通常は限定された過程を経るのに対して、慢性的疼痛は3ヶ月以上続き、患者の人格、生活態様、機能性能力、および、総合的な生活の質の著しい変化を引き起こす(K.M.Foley,Pain,in Cecil Textbook of Medicine 100−107(J.C.Bennett and F.Plum eds., 20th ed.1996))。
Pharmacological Basis of Therapeutics 901−915 (J.HardmanおよびL.Limbird eds.,9th ed.1996)。
herapeutics(J.HardmanおよびL.Limbird eds., 9th ed.1996)。
ジフェノキシレートやロペラミドのような止瀉薬は、下痢に効果がある。The Merck Manual of Medical Information 525−526(R.Berkow ed.,1997)。
病因は一般的に、腫瘍のような皮質の一部の病変、進行性の形成異常、または、外傷もしくは脳卒中のような損傷からなる。ある場合には、病因は遺伝性である。てんかん発作は、繰り返しの音、閃光、ビデオゲーム、または体の特定部分に触れることによって誘発される場合がある。てんかんは、一般的に抗発作薬で治療される。てんかんの場合、抗発作薬が効果的でなく、脳の欠損が脳内の小さい部分に分離されている場合、脳の当該部分を外科的に除去することが発作の緩和に効果的である可能性がある。発作の病因が複数ある患者、または、発作が急速に脳全体に広がる患者には、手術によって左右の脳を連結する神経線維を除去することが効果的な場合がある。
本発明は、式(I)
[式中、R1はメチルまたはハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または、
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、もしくは、−(C2〜C6)アルキニル、または、
(b)非置換であるか、または、1つ以上のR7基で置換されている、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、または、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環であり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。]
[式中、R1はメチルまたはハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または、
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、または、−(C2〜C6)アルキニル、
(b)非置換であるか、または、1つ以上のR7基で置換されている、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、または、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環であり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。]
[式中、R1はハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、または、−(C2〜C6)アルキニル、または、
(b)非置換であるか、または、1つ以上のR7基で置換されている、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、または、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環であり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。]
[式中、R1はメチルまたはハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、もしくは−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または、
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、または、−(C2〜C6)アルキニル、または、
(b)非置換であるか、または、1つ以上のR7基で置換されている、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、または、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環、または、
(c)場合により1つ以上の−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、または−(CH2)nOR6基で置換されている、−(C6)アリールであり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。]
[式中、R1はメチルまたはハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または、
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、または、−(C2〜C6)アルキニル、
(b)非置換であるか、または、1つ以上のR7基で置換されている、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、または、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環、または、
(c)場合により1つ以上の−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)mC(ハロ)3、−ハロ、または−(CH2)nOR6基で置換されている、−(C6)アリールであり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。]
[式中、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、または、−(C2〜C6)アルキニル、
(b)非置換であるか、または、1つ以上のR7基で置換されている、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、または、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環、または
(c)場合により1つ以上の−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、または−(CH2)nOR6基で置換されている、−(C6)アリールであり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。]
[式中、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または、
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、または、−(C2〜C6)アルキニル、または、
(b)非置換であるか、または、1つ以上のR7基で置換されている、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、または、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環であり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。]
[式中、XはOまたはSであり、
R1は−CH3または−ハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHと置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または、
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
Arは、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C8)シクロアルキル、または−(C5〜C8)シクロアルケニルであり、これらは非置換であるか、1つ以上のR7基で置換されており、
各R5は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、
各R6は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリールであり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、
nは0から2の整数であり、ならびに、
pは0から2の整数である。]
[式中、XはOまたはSであり、
R1は−CH3、または−ハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
Arは、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C8)シクロアルキル、または−(C5〜C8)シクロアルケニルであり、これらは非置換であるか、1つ以上のR7基で置換されており、
R4は−Hであり、
各R5は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、
各R6は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C6)アリール、−(C10)アリール、または、−(C14)アリールであり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、
nは0から2の整数であり、ならびに、
pは0から2の整数である。]
本明細書中において、上記で用いられた用語は以下の意味を有する。
ピペラジン化合物は、従来の有機合成を用い、または以下に例示する方法を用いて得ることができる。
製造方法を説明する。これらの化合物は、化合物Cと、フェネチルアミン化合物Eまたは式Fのフェンプロピルアミン化合物を、4−ニトロフェニルクロロホルマートを用い、上述のように反応させることによって製造することができる。
本発明に基づき、ピペラジン化合物は、疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害不全、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆症、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防を必要とする動物に投薬される。
それらの活性のために、ピペラジン化合物は、動物およびヒトの医薬品として、優れて有用である。上述のように、ピペラジン化合物は、必要とされる動物の、疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、嗜癖障害、パーキンソン病、パーキンソン症候群、不安症、てんかん、脳卒中、発作、掻痒状態、精神病、認識障害、記憶欠損、脳機能障害、ハンチントン舞踏病、ALS、痴呆、網膜症、筋けいれん、偏頭痛、嘔吐、運動障害、または、抑うつ症の治療または予防に有用である。
さらに他の実施態様においては、ピペラジン化合物は、放出制御製剤または持続放出製剤により投与することが可能である(例えば、Goodson,in Medical Applications of Controlled Release,supra,vol.2,pp.115−138(1984)を参照)。Langer,Science249:1527−1533(1990)中で検討されている、他の制御または持続放出製剤を用いることが可能である。他の実施態様においては、ポンプを用いてもよい(Langer, Science 249:1527−1533(1990);Sefton,CRC Crit.Ref.Biomed.Eng.14:201(1987);BuchwaldらのSurgery 88:507(1980);およびSaudekらのN.Engl.J.Med.321:574(1989))。他の実施態様において、ポリマー性物質を用いることが可能である(Medical Applications of Controlled Release(LangerおよびWise eds.,1974);Controlled Drug Bioavailability,Drug Product Design and Performance(SmolenおよびBall eds.,1984);RangerおよびPeppas,J.Macromol.Sci.Rev.Macromol.Chem.23:61(1983);LevyらのScience228:190(1985);DuringらのAnn.Neurol.25:351(1989);およびHowardらのJ Neurosurg.71:105(1989)を参照)。さらに他の実施態様においては、制御または持続放出製剤は、ピペラジン化合物の標的、例えば脊柱、脳、消化管の近傍に配置することが可能であり、よって、全身適用量のほんの一部分が必要となるにすぎない。
本発明は、ピペラジン化合物の動物への投与を簡単にすることができるキット類を含む。
実施例1〜7は実例としてのピペラジン化合物の合成に関する。
2a:化合物1b(440mg、2.22mmol)を3mLのジメチルホルムアミドに溶解し、1当量(0.42g、2.22mmol)の4−tert−ブチル−フェニルイソチオシアネートを溶液に加え、そして得られた反応混合物を室温で振盪機にかけた。反応をLC/MSを用いて監視した。30分後、反応生成物をカラムクロマトグラフィー(酢酸エチル/ヘキサン)を用いて分離および精製し、75.6mgの2aを白色固体として得た。
VR1拮抗作用は、疼痛の予防を伴ってきた(例えば、R. Wrigglesworth and C. Walpole,”Capsaicin−like Agonists,”Drugs of the Future,23(5),pp.531−538(1998);S.Bevan P.McIntyre,”Vanilloid Receptors:Pivotal Molecules in Nocciception,”Current Opinions in CPNS Investigational Drugs,vol.2,no.2,pp.178−185(2000)およびA.Szallash and P.Blumberg,”Vanilloid(Capsaicin)Receptors and Mechanisma,”Pharmacology Reviews,vol.51,no.2,pp.159−211(1999)を参照)
ピペラジン化合物類がmGluR5へ結合し、その活性を調節することを説明するために、以下の星状細胞アッセイを用いることが可能である。
パウ圧力(paw pressure)アッセイは、機械的痛覚過敏の評価に用いることができる。このアッセイにおいて、有害機械的刺激に対する後肢のpaw withdrawal限界値(PWT)は、C.Stein,”Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds,”Pharmacology Biochemistry and Behavior 31:451−455(1988)に記載のように、アナルゲシメーター(モデル7200、イタリアUgo Basilより市販)を用いて決定される。後肢に適用することができる最大重量を250gにセットし、肢を完全に引き戻した点を終点とする。PWTは1回ずつ各ラットの各時点で決定し、影響される肢(同側)のみを試験する。
足底試験は、熱的痛覚過敏の評価に用いることができる。この試験においては、有害熱的刺激に対する後肢の引き戻し潜時を、足底試験機器(イタリアUgo Basileより市販)を用いて、K.Hargreavesらの”A New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in Cutaneous Hyperalgesia,”Pain 32(1):77−88(1988)に記載された手法に従い、決定する。組織の損傷を防ぐため最大暴露時間を32秒に設定し、熱源から直接の肢の引き戻しはいずれも、終点とする。各時点で3回の潜時を求め、平均する。影響された(同側)肢のみを試験する。
触覚性異痛症の評価のため、ラットをワイヤーメッシュの床を備えた透明なプレキシガラスの個室に入れ、少なくとも15分間馴化させた。馴化の後、各ラットの左(手術された側)後肢の足底の表面に、一連のvon Freyモノフィラメントを与える。一連のvon Freyモノフィラメントは、直径が大きくなる6つのモノフィラメントからなり、最も直径の小さいファイバーが最初に提供される。各フィラメントに5回の試行が行われ、各試行は約2分間離される。各提供は4〜8秒、または、侵害受容性撤回行動が観察されると終了する。フリンチング(flinching)、肢の引き戻し、または、肢のリッキング(licking)は、侵害受容性行動の反応とされる。
ラットまたはマウスにおけるピペラジン化合物の抗不安作用を評価に、高架式十字迷路試験またはショックプローブ(shock−probe)埋設試験を用いることができる。
高架式十字迷路試験は、2つの解放アームおよび2つの遮蔽アーム(50×10×50cm、囲まれており開放性屋根部を有する)の、4つのアームを有するプラットホームからなる。ラット(またはマウス)は、プラットフォームの中心、4つのアームの交差部に、遮蔽アームの1つにむけて配置される。開放アーム内対遮蔽アーム内での経過時間、および、テスト時間中に開放アームに入った回数が記録される。この試験は、薬剤投与前に行われ、再度薬剤投与後に行われる。試験結果は、開放アーム内での平均経過時間、および、開放アーム内に進入した平均回数で表される。既知の抗不安薬は、開放アーム内での経過時間および開放アームへの進入回数の両方を増加させる。高架式十字迷路試験は、D.Treit,”Animal Models for the Study of Anti−anxiety Agents:A Review,”Neuroscience&Biobehavioral Reviews 9(2):203−222(1985)に記載されている。
ショックプローブ埋設試験において、試験器具は、一方の端部にショックプローブ(長さ6.5cm、直径0.5cm)を挿入する小さな穴を有する約5cmのベッディング素材(悪臭吸収性ネコ用吸湿剤)で均等に覆われた、40×30×40cmのプレキシガラスの箱からなる。プレキシガラスショックプローブには、それを通じて電流を与える2本の銅線をらせん状に巻き付ける。電流は2mAに設定される。ラットは、箱内のショックプローブ無しで、4日間連続で30分間試験器具に慣らされる。試験日に、薬物の投与に続いて、ラットを試験チャンバーの隅に置く。プローブはラットがその鼻または前肢で触れるまでは通電されず、通電時にはラットは短時間の2mAショックを受ける。ラットが最初のショックを受けると15分の試験時間が始まり、プローブは残りのテスト時間中は通電されたままである。ショックは、ラットの埋設行動を惹起する。最初のショックの後、ラットがプローブに向けてまたはプローブ上に、その鼻または前肢でベッディング素材をかける(埋設行動)ために過ごした時間、および、ラットがプローブから接触に起因するショックを受ける回数を記録する。
条件づけ場所嗜好性試験の装置は、プレキシガラスの前面壁を備える木製の大きな2つのコンパートメント(45×45×30cm)からなる。これらの大きな2つのコンパートメントは全く異なる。大きなコンパートメントのそれぞれの後ろにあるドアは、金網の床を備え灰色に塗装された木製の小さな箱(36×18×20cm)へと通じる。2つの大きなコンパートメントは色づけ(白色対黒色)、照明の度合い(白色のコンパートメントのプレキシガラスドアは7×7cmの窓を除きアルミホイルで覆われている)、テクスチャ(白色のコンパートメントは、等間隔の直径5cmの穴を9つ備える3cm厚の床材(40×40cm)を有し、黒色のほうは金網の床である)、ならびに、嗅覚手掛かり(白色コンパートメントでは生理食塩水、および、黒色コンパートメントでは、1mLの10%酢酸)の点で異なる。馴化および試験の日は、小さな箱へのドアは開いたままとし、ラットが2つの大きなコンパートメントに自由にアクセスできるようにする。
薬物自己投与試験の装置は、標準的な市販されているオペラント(operant)条件づけチャンバーである。薬物試験を始める前に、ラットは食物報酬のレバーを押すよう訓練される。安定したレバー押下行動を習得した後に、ラットは薬物報酬のレバー押下の習得を試験される。ラットは、化合物の点滴投与のため慢性的な頚部留置カテーテルを埋め込まれ、訓練の開始前に7日間の回復を許される。実験セッションは5日間、毎日3時間のセッションで行われる。ラットはモルヒネのような既知の乱用薬物を自己投与するよう訓練される。続いてラットには、「作動」レバーと「不作動」レバーの2つのレバーが与えられる。作動レバーを押下すると、固定比率1(FR1)スケジュールでの薬物注入(すなわち、1つのレバー押下で注入が行われる)の後、タイムアウト時間20秒(レバーの上の照明により表示される)がとられる。不作動レバーの押下は、賦形剤の注入をもたらす。訓練はモルヒネの総注入回数が、セッション毎に10%以内に安定するまで続けられる。続いて、訓練されたラットを、ピペラジン化合物類の事前処理の、薬物自己投与に対する効果を評価するために用いる。試験日には、ラットはピペラジン化合物または賦形剤で事前処理され、続いて通常通りの薬物自己投与を許される。ピペラジン化合物がモルヒネの報酬効果を遮断する場合は、ピペラジン化合物で事前処理されたラットは、以前の速度と比較し、および、賦形剤で事前処理されたラットと比較して、低い反応速度を示すであろう。データは、試験セッション毎の薬物注入回数の変化(試験セッション中の薬物注入回数−訓練セッション中の薬物注入回数)として分析される。結果は、嗜癖障害の治療または予防に有用なピペラジン化合物類を示す。
mGluR1拮抗的特性を特徴づける機能性アッセイは当該技術分野において公知である。例えば以下の方法を用いることができる。
Claims (100)
- 式
[式中、
R1はメチルまたはハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、もしくは−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、もしくは−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、もしくは−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C2〜C6)アルケニル、もしくは−(C2〜C6)アルキニル、または、
(b)非置換であるか、もしくは、1つ以上のR7基で置換されている、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、もしくは、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環であり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。] - R2、R3、およびR4がHであり、ならびに、R5が非置換または−(C1〜C6)アルキルで置換されているフェニルである、請求項1の化合物。
- R1がハロゲンである、請求項2の化合物。
- R1がクロロである、請求項3の化合物。
- R1がメチルである、請求項2の化合物。
- 前記フェニル基が4位で置換されている、請求項2の化合物。
- 前記−(C1〜C6)アルキル基がt−ブチル基である、請求項6の化合物。
- R1がメチルである、請求項1の化合物。
- 式
[式中、
R1は、メチルまたはハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
R5は、
(a)−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、もしくは、−(C2〜C6)アルキニル、または
(b)非置換であるか、または、1つ以上のR7基で置換されている、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C7)ヘテロ環、−(C1〜C6)アルキル(C6)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C10)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C14)アリール、−(C1〜C6)アルキル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルケニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C14)アリール、−(C2〜C6)アルケニル(C3〜C7)ヘテロ環、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C8)シクロアルキル、−(C2〜C6)アルキニル(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C2〜C6)アルキニル(C6)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C10)アリール、−(C2〜C6)アルキニル(C14)アリール、もしくは、−(C2〜C6)アルキニル(C3〜C7)ヘテロ環であり、
各R6は独立に、−H、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(C3〜C8)シクロアルキル、−(C5〜C8)シクロアルケニル、−(C6)アリール、−(C3〜C5)ヘテロ環、C(ハロ)3、またはCH(ハロ)2であり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、ならびに、
nは0から2の整数である。] - R2、R3、およびR4がHであり、ならびに、R5が非置換であるか、または−(C1〜C6)アルキルで置換されているフェニルである、請求項9の化合物。
- R1がハロゲンである、請求項10の化合物。
- R1がクロロである、請求項11の化合物。
- R1がメチルである、請求項10の化合物。
- 前記フェニル基が4位で置換されている、請求項10の化合物。
- 前記−(C1〜C6)アルキル基がt−ブチル基である、請求項14の化合物。
- R1がメチルである、請求項9の化合物。
- 有効量の、請求項1の化合物またはその医薬上許容可能な塩、および、医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬品組成物。
- オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項17の組成物。
- 非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項17の組成物。
- 制吐薬をさらに含む、請求項17の組成物。
- 有効量の、請求項9の化合物またはその医薬上許容可能な塩、および、医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬品組成物。
- オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項21の組成物。
- 非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項21の組成物。
- 制吐薬をさらに含む、請求項21の組成物。
- 有効量の請求項1の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療または予防する方法。
- 有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項25の方法。
- 有効量の非オピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項25の方法。
- 有効量の制吐薬を投与することをさらに含む、請求項25の方法。
- 有効量の請求項9の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療または予防する方法。
- 有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項29の方法。
- 有効量の非オピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項29の方法。
- 有効量の制吐薬を投与することをさらに含む、請求項29の方法。
- 細胞中のVR1受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項1の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 細胞中のVR1受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項9の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 有効量の請求項1の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の抑うつ症を治療または予防する方法。
- 有効量の抗うつ薬を投与することをさらに含む、請求項35の方法。
- 有効量の請求項9の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の抑うつ症を治療または予防する方法。
- 有効量の抗うつ薬を投与することをさらに含む、請求項37の方法。
- 細胞中のmGluR1受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項1の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 細胞中のmGluR1受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項9の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 有効量の請求項1の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の不安症を治療または予防する方法。
- 有効量の抗不安薬を投与することをさらに含む、請求項41の方法。
- 有効量の請求項9の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の不安症を治療または予防する方法。
- 有効量の抗不安薬を投与することをさらに含む、請求項37の方法。
- 細胞中のmGluR5受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項1の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 細胞中のmGluR5受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項9の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 式
[式中、XはOまたはSであり、
R1は、−CH3または−ハロであり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHと置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−CH3、−CH2F、または−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または、
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R4は−Hであり、
Arは、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C8)シクロアルキル、または−(C5〜C8)シクロアルケニルであり、これらは非置換であるか、1つ以上のR7基で置換されており、
各R5は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、
各R6は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、または−アリールであり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、
nは0から2の整数であり、ならびに、
pは0から2の整数である。] - XがOである、請求項47の化合物。
- R1がメチルである、請求項48の化合物。
- Arがフェニルである、請求項49の化合物。
- 前記フェニルの4位が−(C1〜C6)アルキル基で置換されている、請求項50の化合物。
- 前記−(C1〜C6)アルキル基がt−ブチル基である、請求項51の化合物。
- R1が−ハロである、請求項48の化合物。
- Arがフェニルである、請求項53の化合物。
- 前記フェニルの4位が−(C1〜C6)アルキル基で置換されている、請求項54の化合物。
- 前記−(C1〜C6)アルキル基がt−ブチル基である、請求項55の化合物。
- R1がクロロである、請求項56の化合物。
- XがSである、請求項47の化合物。
- 式
[式中、XはOまたはSであり、
R1は、−H、−ハロ、−(C1〜C6)アルキル、−NO2、−CN、−OH、−OCH3、−C(ハロ)3、−CH(ハロ)2、または−CH2(ハロ)であり、
R2は、
(a)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C2〜C6)アルキル、−(C2〜C3)アルケニル、−(CH2)nC(O)R6、−(CH2)nOR6、−(CH2)nSR6、
(b)非置換であるか、または1つ以上の−CN、−OH、−Cl、−Br、−I、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている−CH3、−CH2F、もしくは−CHF2、または、
(c)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
R3は、
(a)非置換であるか、または、1つ以上の−CN、−OH、−ハロ、−NO2、−CH=NR6、もしくは−NR6OHで置換されている、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)nOR6、または、
(b)−H、−ハロ、−NO2、−CN、または−NH2であり、
Arは、−(C6)アリール、−(C10)アリール、−(C14)アリール、−(C3〜C8)シクロアルキル、または(C5〜C8)シクロアルケニルであり、これらは非置換であるか、1つ以上のR7基で置換されており、
R4は−Hであり、
各R5は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、
各R6は独立に、−アルキル、−アルケニル、−アルキニル、または−アリールであり、
各R7は独立に、−(C1〜C6)アルキル、−(C2〜C6)アルケニル、−(C2〜C6)アルキニル、−(CH2)n(C3〜C8)シクロアルキル、−(CH2)n(C5〜C8)シクロアルケニル、−(CH2)n(C6)アリール、−(CH2)nSR6、−(CH2)nCH(ハロ)2、−(CH2)nC(ハロ)3、−ハロ、−(CH2)nOR6であり、
nは0から2の整数であり、ならびに、
pは0から2の整数である。] - XがOである、請求項59の化合物。
- R1がメチルである、請求項60の化合物。
- Arがフェニルである、請求項61の化合物。
- 前記フェニルの4位が−(C1〜C6)アルキル基で置換されている、請求項62の化合物。
- 前記−(C1〜C6)アルキル基がt−ブチル基である、請求項63の化合物。
- R1が−ハロである、請求項60の化合物。
- Arがフェニルである、請求項65の化合物。
- 前記フェニルの4位が−(C1〜C6)アルキル基で置換されている、請求項66の化合物。
- 前記−(C1〜C6)アルキル基がt−ブチル基である、請求項66の化合物。
- R1がクロロである、請求項68の化合物。
- XがSである、請求項59の化合物。
- 有効量の請求項47の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩、および、医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬品組成物。
- オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項71の組成物。
- 非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項72の組成物。
- 制吐薬をさらに含む、請求項71の組成物。
- 有効量の請求項59の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩、および、医薬上許容可能なキャリアまたは賦形剤を含む、医薬品。
- オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項75の組成物。
- 非オピオイド鎮痛薬をさらに含む、請求項75の組成物。
- 制吐薬をさらに含む、請求項75の組成物。
- 有効量の請求項47の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療または予防する方法。
- 有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項79の方法。
- 有効量の非オピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項79の方法。
- 有効量の制吐薬を投与することをさらに含む、請求項79の方法。
- 有効量の請求項59の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の疼痛を治療または予防する方法。
- 有効量のオピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項83の方法。
- 有効量の非オピオイド鎮痛薬を投与することをさらに含む、請求項83の方法。
- 有効量の制吐薬を投与することをさらに含む、請求項83の方法。
- 細胞中のVR1受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、請求項47の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 細胞中のVR1受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、請求項59の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 有効量の請求項47の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の抑うつ症を治療または予防する方法。
- 有効量の抗うつ薬を投与することをさらに含む、請求項89の方法。
- 有効量の請求項59の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の抑うつ症を治療または予防する方法。
- 有効量の抗うつ薬を投与することをさらに含む、請求項91の方法。
- 細胞中のmGluR1受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、請求項47の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 細胞中のmGluR1受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、請求項59の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 有効量の請求項47の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の不安症を治療または予防する方法。
- 有効量の抗不安薬を投与することをさらに含む、請求項95の方法。
- 有効量の請求項59の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩を、それを必要とする動物に投与することを含む、動物の不安症を治療または予防する方法。
- 有効量の抗不安薬を投与することをさらに含む、請求項97の方法。
- 細胞中のmGluR5受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項47の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
- 細胞中のmGluR5受容体機能を阻害する方法であり、前記細胞を、有効量の請求項59の化合物または前記化合物の医薬上許容可能な塩と接触させることを含む、方法。
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