ES2322707T3 - Derivados de 2-piridina alquino utiles para tratar el dolor. - Google Patents
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Abstract
Compuesto de fórmula (I): **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, donde: R1 es -halo, -CH3, -CF3, -NO2, -CN o -H; Q es: **(Ver fórmula)** o **(Ver fórmula)** R3 y R4 son independientemente -CH2-, -CH(CH3)- o -C(O)-; J es N(H)- u -O-; A es -C(O)- o -CH2-; R2 es -(C1-C6)alquilo, -(C3-C8)cicloalquilo, -fenio, -nalftilo, -(C14)arilo, -heteroarilo (de 5 a 10 miembros), -heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos in-sustituido o sustituido con uno o varios grupos R5; R5 es -halo, -(C1-C6)alquilo, -(C1-C6)alcoxi u -OC(halo)3; a y b son independientemente 0, 1 o 2; y cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o -I.
Description
Derivados de 2-piridina alquino
útiles para tratar el dolor.
Esta solicitud reivindica los derechos de la
solicitud provisional estadounidense Nº 60/484.881, depositada el 3
de julio de 2003, quedando la descripción de la solicitud
provisional incorporada en su totalidad a la presente por
referencia.
La presente invención se refiere a los
Compuestos Piridina-alquinílicos, a las
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico, y al uso de los compuestos
para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir un
estado tal como el dolor, la incontinencia urinaria (UI), un
trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo,
la ansiedad, la epilepsia, un ataque súbito, una crisis fulminante,
un estado prurítico, la psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit
de memoria, la función cerebral restringida, la corea de
Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica (ALS), la demencia, la
retinopatía, un espasmo muscular, una migraña, los vómitos, la
discinesia o la depresión mediante la administración a un animal
que tenga necesidad de ello de una cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico.
El dolor es el síntoma más común para el cual
los pacientes solicitan consejo y tratamiento médico. El dolor
puede ser agudo o crónico. Mientras que el dolor agudo es
habitualmente autolimitado, el dolor crónico persiste por espacio
de 3 meses o más y puede conducir a importantes cambios en la
personalidad, el estilo de vida, la capacidad funcional y la
calidad global de vida (K.M. Foley, Pain, en el Cecil Textobook of
Medicine 100-107 (redactores jefes J.C. Bennett y
F. Plum, 20ª ed. 1996)).
Además, el dolor crónico puede ser clasificado
como nociceptivo o neuropático. El dolor nociceptivo incluye al
dolor inducido por lesiones tisulares y al dolor inflamatorio tal
como el que va asociado a la artritis. El dolor neuropático es
ocasionado por daños en el sistema nervioso periférico o central y
es mantenido por un procesamiento somatosensorial aberrante. Hay
gran cantidad de evidencias relativas a la actividad tanto en los
receptores metabotrópicos de glutamato del Grupo I, es decir, en el
receptor metabotrópico 1 para el glutamato ("mGluR1") y en el
receptor metabotrópico 5 para el glutamato ("mGluR5") (M.E.
Fundytus, CNS Drugs 15:29-58 (2001)), como en los
receptores vaniloides ("VR1") (V. Di Marzo et al.,
Current Opinion in Neurobiology 12:372-379 (2002))
para el procesamiento del dolor. La inhibición de los receptores
mGluR1 o mGluR5 reduce el dolor, como demuestra un tratamiento
in vivo con anticuerpos selectivos para mGluR1 o mGluR5,
donde fue atenuado el dolor neuropático en ratas (M.E. Fundytus
et al., NeuroReport 9:731-735 (1998)). Se ha
demostrado también que la inhibición antisentido de los receptores
mGluR1 con oligonucleótidos antisentido alivia el dolor tanto
neuropático como inflamatorio (M.E. Fundytus et al., Brit. J.
Pharmacol. 132:354-367 (2001); M.E. Fundytus et
al., Pharmacol., Biochem. & Behavior
73:401-410 (2002)). Pequeñas moléculas antagonistas
para mGluR5 que atenuaban el dolor en modelos animales in
vivo están descritas, p. ej., en Walker et al.,
Neuropharmacol. 40:1-9 (2000) y en A. Dogrul et
al., Neurosci. Let. 292:115-118 (2000)).
El dolor nociceptivo ha venido siendo
tradicionalmente manejado administrando analgésicos no opioides
tales como ácido acetilsalicílico, trisalicilato de colina y
magnesio, acetaninofeno, ibuprofeno, fenoprofeno, diflunisal y
naproxeno; o analgésicos opioides entre los que se incluyen los
miembros del grupo que consta de morfina, hidromorfona, metadona,
levorfanol, fentanilo, oxicodona y oximorfona. Id. Además de
los tratamientos que han sido enumerados anteriormente, el dolor
neuropático, que puede ser difícil de tratar, ha sido también
tratado con antiepilépticos (como p. ej. gabapentina,
carbamacepina, ácido valproico, topiramato y fenitoína),
antagonistas de los NMDA (NMDA = receptores glutamatérgicos tipo
N-metil-D-aspartato)
(como p. ej. quetamina y dextrometorfano), lidocaína tópica
(para la neuralgia postherpética) y antidepresivos tricíclicos (como
p. ej. fluoxenetina, sertralina y amitriptilina).
La UI es urinación incontrolable, que es
generalmente ocasionada por una inestabilidad del músculo detrusor
de la vejiga. La UI afecta a personas de todas las edades y de todos
los niveles de salud física, tanto en establecimientos sanitarios
como en la comunidad en general. La contracción fisiológica de la
vejiga resulta en gran parte de una estimulación inducida por
acetilcolina de sitios receptores muscarínicos postgangliónicos en
el músculo liso de la vejiga. Los tratamientos para la UI incluyen
la administración de fármacos que tienen propiedades de relajación
de la vejiga, los cuales ayudan a controlar la sobreactividad del
músculo detrusor de la vejiga. Por ejemplo, se han usado para
tratar la UI anticolinérgicos tales como bromuro de propantelina y
glicopirrolato, y combinaciones de relajantes de los músculos lisos
tales como una combinación de oxibutinina racémica y diciclomina o
un anticolinérgico (véanse, p. ej., A.J. Wein, Urol. Clin. N.
Am. 22:557-577 (1995); Levin et al., J.
Urol. 128:396-398 (1982); Cooke et al., S.
Afr. Med. J. 63:3 (1983); y R.K. Mirakhur et al.,
Anaesthesia 38; 1195-1204 (1983)). Estos fármacos no
son eficaces, sin embargo, en todos los pacientes que tienen
contracciones desinhibidas de la vejiga.
Ninguno de los tratamientos con los fármacos
comerciales existentes para la UI ha logrado un éxito total en
todas las clases de pacientes con UI, y ningún tratamiento se ha
desarrollado sin importantes efectos secundarios adversos. Por
ejemplo, pueden producirse frecuentemente y afectar negativamente al
cumplimiento de la prescripción facultativa por parte del paciente
somnolencia, sequedad de boca, constipación, visión borrosa,
cefaleas, taquicardia y arritmia cardíaca, que son efectos
secundarios que están relacionados con la actividad anticolinérgica
de los tradicionales fármacos anti-UI. Sin embargo,
a pesar de la prevalencia de efectos anticolinérgicos indeseados en
muchos pacientes, actualmente se prescriben fármacos
anticolinérgicos para los pacientes que tienen UI. The Merck Manual
of Medical Information 631-634 (redactor jefe R.
Berkow, 1997).
Han venido siendo administrados ciertos agentes
farmacéuticos para tratar la adicción. La Patente U.S. Nº 5.556.838
concedida a Mayer et al. da a conocer el uso de agentes
atóxicos bloqueadores de los NMDA coadministrados con una sustancia
adictiva para impedir el desarrollo de tolerancia o los síntomas de
abstinencia. La Patente U.S. Nº 5.574.052 concedida a Rose et
al. da a conocer la coadministración de una sustancia adictiva
con un antagonista para bloquear parcialmente los efectos
farmacológicos de la sustancia adictiva. La Patente U.S. Nº
5.075.341 concedida a Mendelson et al. da a conocer el uso de
un agonista/antagonista mixto de los opiáceos para tratar la
adicción a la cocaína y a los opiáceos. La Patente U.S. Nº 5.232.934
concedida a Downs da a conocer la administración de
3-fenoxipiridina para tratar la adicción. Las
Patentes U.S. Núms. 5.039.680 y 5.198.459 concedidas a Imperato
et al. dan a conocer el uso de un antagonista de la
serototina para tratar la adicción química. La Patente U.S. Nº
5.556.837 concedida a Nestler et al. da a conocer la infusión
de factores de crecimiento BDNF o NT-4 para inhibir
o revertir los cambios adaptivos neurológicos que están
correlacionados con los cambios conductuales en un individuo
adicto. La Patente U.S. Nº 5.762.925 concedida a Sagan da a conocer
la implantación de células medulares adrenales encapsuladas en el
sistema nervioso central de un animal para inhibir el desarrollo de
tolerancia a los opioides. La Patente U.S. Nº 6.204.284 concedida a
Beer et al. da a conocer el
(\pm)-1-(3,4-diclorofenil)-3-azabiciclo[3.1.0]hexano
racémico para su uso en la prevención o el alivio de un síndrome
abstinencia resultante de una adición a las drogas y para el
tratamiento de las dependencias químicas. La liberación de
glutamato se ve acrecentada durante la abstinencia de los opioides
(K. Jhamandas et al., J. Neuroscience
16:2758-2766 (1996)). La reciente evidencia sugiere
que los receptores mGluR del Grupo I desempeñan un papel en la
tolerancia a y la dependencia de los opioides. Quedó demostrada una
interacción entre los opioides y los mGluRs cuando se puso de
manifiesto que un antagonista en los receptores mGluR del Grupo I
atenuaba significativamente los síntomas de abstinencia en ratas
opioide-dependientes (M.E. Fundytus et al.,
Brit. J. Pharmacol. 113:1215-1220 (1994)).
Resultados más recientes demuestran que la inhibición antisentido
con oligonucleótidos antisentido de los receptores mGluR1 reduce la
actividad de la proteína cinasa C (M.E. Fundytus et al.,
Brit. J. Pharmacol. 132:354-367 (2001)), la cual
puede ir asociada al desarrollo de tolerancia a y dependencia de
los opioides (véase también M.E. Fundytus, CNS Drugs
15:29-58, (2001)). Muy recientemente se ha
demostrado que la inhibición antisentido con oligonucleótidos
antisentido de los receptores mGluR1 atenúa el desarrollo de
tolerancia a los opioides (R.N. Sharif et al., Brit. J.
Pharmacol. 136:865-872 (2002)). También se ha
demostrado que los antagonistas selectivos del receptor mGluR5
ejercen actividad anti-dependencia in vivo
(C. Chiamulera et al., Nature Neurosci.
4:873-874 (2001)).
Sin tratamiento, la enfermedad de Parkinson
progresa hasta llegar a un estado acinético rígido en el cual los
pacientes son incapaces de cuidar de sí mismos. Frecuentemente
sobreviene la muerte debido a complicaciones de inmovilidad,
incluyendo la neumonía por aspiración o la embolia pulmonar. Los
fármacos que se usan comúnmente para el tratamiento de la
enfermedad de Parkinson incluyen a los miembros del grupo que consta
de carbidopa/levodopa, pergolida, bromocriptina, selegilina,
amantadina y trihexifenidilo clorhidrato. Sin embargo, sigue
habiendo necesidad de fármacos que sean útiles para el tratamiento
de la enfermedad de Parkinson y tengan un perfil terapéutico
mejorado.
Actualmente, las benzodiacepinas son los agentes
antiansiedad más comúnmente usados para el trastorno de ansiedad
generalizada. Las benzodiacepinas, sin embargo, conllevan el riesgo
de producir deterioro de la cognición y de las funciones motoras
especializadas, especialmente particularmente en las personas de
edad avanzada, lo cual puede redundar en confusión, delirium y
caídas con fracturas. También se prescriben comúnmente sedantes
para tratar la ansiedad. También se usan para tratar la ansiedad
moderada las azapironas, tales como la buspirona. Las azapironas,
sin embargo, son menos útiles para tratar la ansiedad severa
acompañada por ataques de pánico. También se ha demostrado que los
antagonistas del receptor mGluR5 ejercen actividad ansiolítica y
antidepresiva en modelos animales in vivo (E. Tatarczynska
et al., Brit. J. Pharmacol.
132(7):1423-1430 (2001) y P.J.M. Will et
al., Trends Pharmacol. Sci. 22(7):331-37
(2001)).
Los ejemplos de fármacos para tratar un ataque
súbito y la epilepsia incluyen a los miembros del grupo que consta
de carbamacepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina,
fenobarbital, fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona,
benzodiacepinas, \gamma-vinil GABA, acetazolamida
y felbamato. Los fármacos anti-ataque, sin embargo,
pueden tener efectos secundarios tales como somnolencia;
hiperactividad; alucinaciones; incapacidad para concentrarse;
toxicidad para el sistema nervioso central y periférico, tal como
nistagmo, ataxia, diplopía y vértigo; hiperplasia gingival;
trastornos gastrointestinales tales como náusea, vómitos, dolor
epigástrico y anorexia; efectos endocrinos tales como la inhibición
de la hormona antidiurética, hiperglucemia, glicosuria y
osteomalacia; e hipersensibilidad tal como erupción
escarlatiniforme, erupción morbiliforme, síndrome de
Stevens-Johnson, lupus eritematoso sistémico y
necrosis hepática; y reacciones hematológicas tales como aplasia de
las células rojas, agranulocitosis, trombocitopenia, anemia aplásica
y anemia megaloblástica. The Merck Manual of Medical Information
345-350 (redactor jefe R. Berkow, 1997).
Los síntomas de las crisis fulminantes varían en
dependencia de la parte del cerebro que se vea afectada. Los
síntomas incluyen a los miembros del grupo que consta de pérdida de
sensaciones o sensaciones anormales en un brazo o en una pierna o
en un lado del cuerpo, debilidad o parálisis de un brazo o una
pierna o un lado del cuerpo, pérdida parcial de visión o audición,
visión doble, mareo, mala articulación del habla, dificultad para
pensar en la palabra apropiada o decirla, incapacidad para reconocer
partes del cuerpo, movimientos inhabituales, pérdida de control de
la vejiga, pérdida de equilibrio y caídas, y desmayos. Los síntomas
pueden ser permanentes y pueden ir asociados a coma o estupor. Los
ejemplos de fármacos para tratar las crisis fulminantes incluyen a
los miembros del grupo que consta de anticoagulantes tales como la
heparina, fármacos que deshacen los coágulos tales como la
estreptocinasa o el activador del plasminógeno tisular, y fármacos
que reducen la hinchazón tales como el manitol o los
corticostiroides. The Merck Manual of Medical Information
352-355 (redactor jefe R. Berkow, 1997).
El prurito es una sensación desagradable que
induce a rascarse. Convencionalmente, el prurito se trata mediante
fototerapia con rayos ultravioleta B o PUVA o con agentes
terapéuticos tales como naltrexona, nalmefeno, danazol y
antidepresivos tricíclicos.
Se ha demostrado que los antagonistas selectivos
de los receptores mGluR5 ejercen actividad analgésica en modelos
animales in vivo (K. Walker et al., Neuropharmacol.
40:1-9 (2000) y A. Dogrul et al., Neurosci.
Let. 292(2):115-118 (2000)).
También se ha demostrado que los antagonistas
selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad
anti-Parkinson in vivo (K. J. Ossowska et
al., Neuropharmacol. 41(4):413-20 (2001)
y P.J.M. Will et al., Trends Pharmacol. Sci.
22(7):331-37 (2001)).
También se ha demostrado que los antagonistas
selectivos del receptor mGluR5 ejercen actividad
anti-dependencia in vivo (C. Chiamulera
et al., Nature Neurosci. 4(9):873-74
(2001)).
Las Patentes U.S. Núms. 6.156.908 y 6.492.541 B2
concedidas a Drauz et al. dan a conocer sendos procedimientos
para la fabricación de
3-amino-2-oxo-pirrolidinas.
La Patente U.S. Nº 6.248.756 B1 concedida a
Anthony et al. da a conocer compuestos
nitrógeno-heterocíclicos que son útiles como
inhibidores de la farnersil-proteína
transferasa.
La Publicación Internacional Nº WO 92/02502, de
la Smith Kline & French Laboratories Ltd., da a conocer
piperidinas
N-hidrocarbil-4-sustituidas
que son útiles como agentes bloqueadores del calcio.
La Publicación Internacional Nº WO 99/37304, de
la Rohne-Poulenc Rorer Pharmaceuticals, Inc., da a
conocer compuestos oxoaza-heterocíclicos que son
útiles para inhibir el factor Xa.
La Publicación Internacional Nº WO 00/47553, de
la Cor Therapeutics, Inc., da a conocer compuestos alquinílicos
útiles para inhibir el factor Xa.
La Publicación Internacional Nº WO 01/17992, de
la Merck & Co., da a conocer compuestos pirrolidínicos útiles
para inhibir la prenil-proteína transferasa.
La Publicación Internacional Nº WO 01/96331, de
la Bristol-Myers Squibb Co., da a conocer compuestos
lactámicos útiles para inhibir el factor Xa.
Sigue habiendo, sin embargo, una clara necesidad
en la técnica de nuevos fármacos que sean útiles para tratar o
prevenir el dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de
Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, un ataque
súbito, una crisis fulminante, un estado prurítico, la psicosis, un
trastorno cognitivo, un déficit de memoria, la función cerebral
restringida, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la
retinopatía, los espasmos musculares, una migraña, los vómitos, la
discinesia o la depresión.
La citación de cualquier referencia en la Parte
2 de esta solicitud no debe ser interpretada como una admisión de
que tal referencia sea una anticipación a la presente solicitud.
La presente invención incluye a los compuestos
de fórmula (I):
y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -CF_{3},
-NO_{2}, -CN o -H;
Q es:
o
R_{3} y R_{4} son independientemente
-CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -C(O)-;
J es N(H)- u -O-;
A es -C(O)- o -CH_{2}-;
R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -fenilo,
-naftilo, -(C_{14})arilo, -heteroarilo (de 5 a 10
miembros),
-heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
-heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
R_{5} es -halo,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alcoxi u
-OC(halo)_{3};
a y b son independientemente 0, 1 o 2; y
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o
-I.
Un compuesto de fórmula (I) o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo (un "Compuesto
Piridina-alquinílico") es útil para tratar o
prevenir el dolor, la UI, un trastorno adictivo, la enfermedad de
Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la epilepsia, un ataque
súbito, una crisis fulminante, un estado prurítico, la psicosis, un
trastorno cognitivo, un déficit de memoria, la función cerebral
restringida, la corea de Huntington, la ALS, la demencia, la
retinopatía, los espasmos musculares, la migraña, los vómitos, la
discinesia o la depresión (siendo cada uno de ellos un
"Estado") en un animal.
La invención también se refiere a las
composiciones que comprenden una cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico y un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable. Las composiciones son útiles para
tratar o prevenir un Estado en un animal.
La presente memoria descriptiva describe métodos
que son para tratar un Estado y comprenden el paso de administrar a
un animal que tenga necesidad de ello una cantidad eficaz de un
Compuesto Piridina-alquinílico.
La memoria descriptiva describe además métodos
que son para prevenir un Estado y comprenden el paso de administrar
a un animal que tenga necesidad de ello una cantidad eficaz de un
Compuesto Piridina-alquinílico.
La memoria descriptiva aun además describe
métodos que son para inhibir la función del receptor mGluR5 en una
célula y comprenden el paso de poner a una célula capaz de expresar
mGluR5 en contacto con una cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico.
La memoria descriptiva aun además describe
métodos que son para inhibir la función del receptor mGluR1 en una
célula y comprenden el paso de poner a una célula capaz de expresar
mGluR1 en contacto con una cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico.
La invención aun además se refiere a un método
que es para preparar una composición y comprende el paso de mezclar
un Compuesto Piridina-alquinílico y un soporte o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
La invención aun además se refiere a un kit (kit
= conjunto de utensilios y materiales) que comprende un envase que
contiene una cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico. El kit puede además comprender
un impreso con instrucciones para el uso del Compuesto
Piridina-alquinílico para tratar cualquiera de las
indicaciones anteriormente mencionadas.
Podrá comprenderse más plenamente la presente
invención a la luz de la siguiente descripción detallada y los
siguientes ejemplos ilustrativos, con los que se pretende
ejemplificar realizaciones no limitativas de la invención.
La presente invención incluye a los compuestos
de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
y a las sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos,
donde:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -CF_{3},
-NO_{2}, -CN o -H;
Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
R_{3} y R_{4} son independientemente
-CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -C(O)-;
J es -N(H)- u -O-;
A es -C(O)- o -CH_{2}-;
R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -fenilo,
-naftilo, -(C_{14})arilo, -heteroarilo (de 5 a 10
miembros),
-heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
-heterociclo (de 3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
R_{5} es -halo,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alcoxi u
-OC(halo)_{3};
a y b son independientemente 0, 1 o 2; y
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o
-I.
En una realización, en el compuesto de fórmula
(I); A es -C(O)-.
En otra realización, A es -CH_{2}-.
En otra realización, R_{1} es -F, -Cl,
-CH_{3}, -CF_{3}, -NO_{2}, -CN o -H.
En otra realización, R_{1} es -F, -Cl,
-CH_{3}, -CF_{3}, -NO_{2} o -H.
En otra realización, a es 0 y b es 0.
En otra realización, a es 0 y b es 1.
En otra realización, a es 0 y b es 2.
En otra realización, a es 1 y b es 0.
En otra realización, a es 1 y b es 1.
En otra realización, a es 1 y b es 2.
En otra realización, a es 2 y b es 0.
En otra realización, a es 2 y b es 1.
En otra realización, a es 2 y b es 2.
En otra realización, a es 0 y b es 0, o a es 0 y
b es 1, o a es 1 y b es 0.
En otra realización, a es 0 y b es 0, o a es 1 y
b es 1, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es 1, o a es 2 y b es
2.
En otra realización, a es 0 y b es 0, o a es 0 y
b es 1, o a es 1 y b es 0, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es 1, o
a es 2 y b es 2.
En otra realización, a es 0 y b es 0, o a es o y
b es 1, o a es 1 y b es 0, o a es 2 y b es 2.
En otra realización, A es -C(O)-; y a es
0 y b es 0, o a es 1 y b es 1, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es
1, o a es 2 y b es 2.
En otra realización, J es -O-; y a es 0 y b es
0, o a es 1 y b es 1, o a es 1 y b es 2, o a es 2 y b es 1, o a es
2 y b es 2.
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada
uno -CH_{2}-.
En otra realización, R_{3} es -CH_{2}- y
R_{4} -CH(CH_{3})-.
En otra realización, R_{3} es -CH_{2}-,
R_{4} es -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el
grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (R).
En otra realización, R_{3} es -CH_{2}-,
R_{4} es -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el
grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (S).
En otra realización, R_{3} es -CH_{2}- y
R_{4} es -C(O)-.
En otra realización, R_{3} es
-CH(CH_{3})- y R_{4} es -CH_{2}-.
En otra realización, R_{3} es
-CH(CH_{3})-, R_{4} es -CH_{2}-, y el átomo de carbono
al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido
está en la configuración (R).
En otra realización, R_{3} es
-CH(CH_{3})-, R_{4} es -CH_{2}-, y el átomo de carbono
al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido
está en la configuración (S).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada
uno -CH(CH_{3})-.
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada
uno -CH(CH_{3})-, el átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (R), y el átomo de carbono al cual el grupo metilo
R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración
(R).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada
uno -CH(CH_{3})-, el átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (S), y el átomo de carbono al cual el grupo metilo
R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración
(R).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada
uno -CH(CH_{3})-, el átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (R), y el átomo de carbono al cual el grupo metilo
R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración
(S).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada
uno -CH(CH_{3})-, el átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (S), y el átomo de carbono al cual el grupo metilo
R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la configuración
(S).
En otra realización, R_{3} es
-CH(CH_{3})- y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización, R_{3} es -C(O)- y
R_{4} es -CH_{2-}.
En otra realización, R_{3} es -C(O)- y
R_{4} es -CH(CH_{3})-.
En otra realización, R_{3} es -C(O)-,
R_{4} es -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el
grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (R).
En otra realización, R_{3} es -C(O)-,
R_{4} es -CH(CH_{3})-, y el átomo de carbono al cual el
grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (S).
En otra realización, R_{3} y R_{4} son cada
uno -C(O)-.
En otra realización, al menos uno de los
miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es
-CH(CH_{3})-.
En otra realización, al menos uno de los
miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es
-CH(CH_{3})- y el átomo de carbono al cual el grupo metilo
R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (R).
En otra realización, al menos uno de los
miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es
-CH(CH_{3})- y el átomo de carbono al cual el grupo metilo
R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido está en la
configuración (S).
En otra realización, al menos uno de los
miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4} es
-C(O)-.
En otra realización, cuando R_{3} es
-C(O)- o -CH(CH_{3})-, R_{4} es -C(O)- o
-CH(CH_{3})-.
En otra realización, cuando R_{3} es
-(CH_{2})- o -CH(CH_{3})-, R_{4} es -(CH_{2})- o
-CH(CH_{3})-.
En otra realización, J es -N(H)-.
En otra realización, J es -O-.
En otra realización, R_{2} es sustituido con
uno a tres grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es sustituido con
uno o dos grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es
insustituido.
En otra realización, R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo o
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, cada uno de
los cuales es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización, R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es
insustituido.
En otra realización, R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es
insustituido.
En otra realización, R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo que
es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo
sustituido en su posición 4 con un grupo R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo
sustituido en su posición 4 con un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo
sustituido en su posición 4 con un grupo
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -ciclohexilo que
es insustituido.
\newpage
En otra realización, R_{2} es -fenilo,
-naftilo o -(C_{14})arilo, cada uno de los cuales es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -fenilo
insustituido.
En otra realización, R_{2} es -fenilo
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -fenilo
sustituido en su posición 4 con un grupo R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -fenilo
sustituido en su posición 4 con un grupo
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -fenilo
sustituido en su posición 4 con un grupo
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -heterociclo (de
3 a 7 miembros) o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) cada uno
de los cuales es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -heterociclo (de
3 a 7 miembros) que es insustituido o sustituido con uno o varios
grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -heterociclo (de
3 a 7 miembros) que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo,
un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del
enlace triple de carbono-carbono que no está unido a
-A-, siendo el otro átomo de nitrógeno del mismo sustituido con un
grupo R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo,
un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del
enlace triple de carbono-carbono que no está unido a
-A-, siendo el otro átomo de nitrógeno del mismo sustituido con un
grupo -(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo,
un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del
enlace triple de carbono-carbono que no está unido a
-A-, siendo el otro átomo de nitrógeno del mismo sustituido con un
grupo -(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo,
un átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del
enlace triple de carbono-carbono que no está unido a
-A-, siendo el otro átomo de nitrógeno del mismo sustituido con un
grupo metilo.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo
que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -piperacinilo
que es insustituido, un átomo de nitrógeno del cual está unido al
átomo de carbono del enlace triple de
carbono-carbono que no está unido a -A-.
En otra realización, R_{2} es -morfolinilo que
es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -morfolinilo, el
átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo de carbono del
enlace triple de carbono-carbono que no está unido a
-A-, siendo el -morfolinilo insustituido o sustituido con uno
ovarios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -morfolinilo que
es insustituido.
En otra realización, R_{2} es -morfolinilo que
es insustituido, el átomo de nitrógeno del cual está unido al átomo
de carbono del enlace triple de carbono-carbono que
no está unido a -A-.
En otra realización, R_{2} es
-biciloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es
-bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es insustituido.
En otra realización, R_{2} es benzotiazol,
bencimidazol o benzoxazol que es insustituido o sustituido con uno
o varios grupos R_{5}.
En otra realización, R_{2} es -F, -Cl, -I,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alcoxi, -OCF_{3},
-OCF_{2}Cl, -OCCl_{2}F, -OCCl_{3} o -OCl_{3}.
En otra realización, R_{2} es -F, -Cl, -I,
-Br, metilo, etilo, ispropilo, terbutilo, -OCH_{3} u
-OCF_{3}.
En otra realización, R_{2} es -F, -Cl, -I,
metilo, etilo, ispropilo, terbutilo, -OCH_{3} u -OCF_{3}.
En otra realización, A es -C(O)- y Q
es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q
es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q
es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q
es:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -C(O)- y Q
es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, A es -CH_{2}- y Q es:
\vskip1.000000\baselineskip
En otra realización, a es 0, b es 0, y R_{3} y
R_{4} son cada uno -CH_{2}-.
En otra realización, a es 1, b es 1, y R_{3} y
R_{4} son cada uno -CH_{2}-.
En otra realización, a es 2, b es 2, y R_{3} y
R_{4} son cada uno -CH_{2}-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b
es 0, y R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b
es 0, y R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} y/o R_{4} de
-CH(CH_{3})-está unido, en caso de estar
presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b
es 0, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en
caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 1, y R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 1, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en
caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 1, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en
caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b
es 2, y R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b
es 2, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en
caso de estar presente, está en la configuración (R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b
es 2, R_{3} y R_{4} son independientemente -CH_{2}- o
-CH(CH_{3})-, y cada átomo de carbono al cual el grupo
metilo R_{3} y/o R_{4} de -CH(CH_{3})- está unido, en
caso de estar presente, está en la configuración (S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 0, y R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 0, R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de
carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})-
está unido, en caso de estar presente, está en la configuración
(R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 0, R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de
carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})-
está unido, en caso de estar presente, está en la configuración
(S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b
es 1, y R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b
es 1, R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de
carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})-
está unido, en caso de estar presente, está en la configuración
(R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 0, b
es 1, R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de
carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})-
está unido, en caso de estar presente, está en la configuración
(S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b
es 1, y R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b
es 1, R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de
carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})-
está unido, en caso de estar presente, está en la configuración
(R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 2, b
es 1, R_{4} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de
carbono al cual el grupo metilo R_{4} de -CH(CH_{3})-
está unido, en caso de estar presente, está en la configuración
(S).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 2, y R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-.
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 2, R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de
carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})-
está unido, en caso de estar presente, está en la configuración
(R).
En otra realización, A es -CH_{2}-, a es 1, b
es 2, R_{3} es -CH_{2}- o -CH(CH_{3})-, y el átomo de
carbono al cual el grupo metilo R_{3} de -CH(CH_{3})-
está unido, en caso de estar presente, está en la configuración
(S).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1}
es -halo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que
es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -halo; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es
-halo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-halo; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1}
es -CH_{3}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CH_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10
miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es
-CH_{3}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CH_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10
miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1}
es -CF_{3}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
-CF_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CF_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10
miembros).
En otra realización A es -CH_{2} y R_{1} es
-CF_{3}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CF_{3}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10
miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1}
es -NO_{2}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -NO_{2}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10
miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es
-NO_{2}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido
con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-NO_{2}; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10
miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1}
es -CN.
En otra realización A es -C(O)- y R_{1}
es -CN; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo que es insustituido
o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que
es insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -CN; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es
-CN.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno
o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno
o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)- y R_{1}
es -H.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno
o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-CN; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es H; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con
uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -C(O)-; R_{1}
es -H; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}- y R_{1} es
-H.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{3} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{4} es -C(O)-.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{6})alquilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -(C_{1}-C_{4})alquilo
que es insustituido o sustituido con uno o varios grupos
R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es
-(C_{1}-C_{4})alquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o sustituido con uno o
varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -fenilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -naftilo que es insustituido o sustituido con uno
o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -naftilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -(C_{14})arilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -(C_{14})arilo.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -heteroarilo (de 5 a 10 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -heterociclo (de 3 a 7 miembros).
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros) que es
insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
En otra realización A es -CH_{2}-; R_{1} es
-H; y R_{2} es -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros).
Se enumeran a continuación en las Tablas 1 y 2
Compuestos Piridina-alquinílicos ilustrativos:
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\cr}
\newpage
En otra realización, para cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
F.
En otra realización, para cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
Cl.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
I.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
Br.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
CH_{3}.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
CF_{3}.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
OCH_{3}.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
OCF_{3}.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
etilo.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
isopropilo.
En otra realización, en cada uno de los
Compuestos AAA(Ia) o AAA(Ib) a BMT(Ia) o
BMT(Ib) anteriormente indicados, el grupo fenilo del
compuesto está sustituido en la posición 4 del grupo fenilo con
ter-butilo.
\vskip1.000000\baselineskip
En el sentido en el que se las utiliza en la
presente en conexión con los Compuestos
Piridina-alquinílicos, las expresiones que han sido
utilizadas anteriormente tienen los significados siguientes:
"-(C_{1}-C_{6})alquilo"
significa un hidrocarburo acíclico saturado de cadena recta o
ramificado que tiene de 1 a 6 átomos de carbono. Los
-(C_{1}-C_{6})alquilos saturados de
cadena recta representativos incluyen a los miembros del grupo que
consta de -metilo, -etilo, -n-propilo,
-n-butilo, -n-pentilo y
-n-hexilo. Los
-(C_{1}-C_{6})alquilos ramificados
saturados representativos incluyen a los miembros del grupo que
consta de -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo,
-ter-butilo,
-isopentilo, -2-metilbutilo, -3-metilbutilo, -2,2-dimetilbutilo, -2,3-dimetilbutilo, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -4-metilpentilo y alquilos similares. "-(C_{1}-C_{6})alcoxi" significa -O(C_{1}-C_{6})alquilo, donde -(C_{1}-C_{6})alquilo es como se ha definido anteriormente.
-isopentilo, -2-metilbutilo, -3-metilbutilo, -2,2-dimetilbutilo, -2,3-dimetilbutilo, -2-metilpentilo, -3-metilpentilo, -4-metilpentilo y alquilos similares. "-(C_{1}-C_{6})alcoxi" significa -O(C_{1}-C_{6})alquilo, donde -(C_{1}-C_{6})alquilo es como se ha definido anteriormente.
"-(C_{1}-C_{4})alquilo"
significa un hidrocarburo acíclico saturado de cadena recta o
ramificado que tiene de 1 a 4 átomos de carbono. Los
-(C_{1}-C_{4})alquilos saturados de
cadena recta representativos incluyen a los miembros del grupo que
consta de -metilo, -etilo, -n-propilo y
-n-butilo. Los
-(C_{1}-C_{4})alquilos ramificados
saturados representativos incluyen a los miembros del grupo que
consta de -isopropilo, -sec-butilo, -isobutilo y
-ter-butilo.
"-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo"
significa un hidrocarburo cíclico saturado que tiene de 3 a 8 átomos
de carbono. Los
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilos representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo y -ciclooctilo.
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilos representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de -ciclopropilo, -ciclobutilo, -ciclopentilo, -ciclohexilo, -cicloheptilo y -ciclooctilo.
"-Heteroarilo (de 5 a 10 miembros)"
significa un anillo heterocíclico aromático de 5 a 10 miembros,
incluyendo a los sistemas de anillos tanto mono- como bicíclicos,
donde al menos un átomo de carbono de uno de los anillos o de ambos
anillos está sustituido con un heteroátomo independientemente
seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de
nitrógeno, oxígeno y azufre. En una realización, uno de los anillos
del -heteroarilo (de 5 a 10 miembros) contiene al menos un átomo de
carbono. En otra realización, ambos anillos del -heteroarilo (de 5
a 10 miembros) contiene al menos un átomo de carbono. Los
heteroarilos (de 5 a 10 miembros) representativos incluyen a los
miembros del grupo que consta de piridilo, furilo, benzofuranilo,
tiofenilo, benzotiofenilo, quinolinilo, pirrolilo, indolilo,
oxazolilo, benzoxazolilo, imidazolilo, bencimidazolilo, tiazolilo,
benzotiazolilo, isoxazolilo, pirazolilo, isotiazolilo,
piridacinilo, pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, cinolinilo,
ftalacinilo y quinazoli-
nilo.
nilo.
\newpage
"-Heterociclo (de 3 a 7 miembros)" o
"-heterociclo (de 3 a 7 miembros)" significa un anillo
monocíclico heterocíclico de 3 a 7 miembros que es saturado,
insaturado, no aromático o aromático. Un heterociclo de 3 miembros o
de 4 miembros puede contener hasta 3 heteroátomos, un heterociclo
de 5 miembros puede contener hasta 4 heteroátomos, un heterociclo
de 6 miembros puede contener hasta 6 heteroátomos, y un heterociclo
de 7 miembros puede contener hasta 7 heteroátomos. Cada heteroátomo
es independientemente seleccionado de entre los miembros del grupo
que consta de nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno y
azufre, incluyendo el sulfóxido y la sulfona. El -heterociclo (de 3
a 7 miembros) puede estar unido por medio de cualquier heteroátomo o
átomo de carbono. Los -heterociclos (de 3 a 7 miembros)
representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de
piridilo, furilo, tiofenilo, pirrolilo, oxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, isozaxolilo, pirazolilo, isotiazolilo, piridacinilo,
pirimidinilo, piracinilo, triacinilo, morfolinilo, pirrolidinonilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperacinilo, hidantoinilo,
valerolactamilo, oxiranilo, oxetanilo, tetrahidrofuranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidropirindinilo, tetrahidropirimidinilo,
tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y heterociclos
similares.
"-Bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros" o
"-bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros)" significa un anillo
heterocíclico bicíclico de 7 a 10 miembros que es saturado,
insaturado, no aromático o aromático. Un -bicicloheterociclo (de 7
a 10 miembros) contiene de 1 a 4 heteroátomos independientemente
seleccionados de entre los miembros del grupo que consta de
nitrógeno, que puede ser cuaternizado; oxígeno y azufre, incluyendo
el sulfóxido y la sulfona. El -bicicloheterociclo (de 7 a 10
miembros) puede estar unido por medio de cualquier heteroátomo o
átomo de carbono. Los -bicicloheterociclos (de 7 a 10 miembros)
representativos incluyen a los miembros del grupo que consta de
-quinolinilo, -isoquinolinilo, -cromonilo, -cumarinilo, -indolilo,
-indolicinilo, -benzo[b]furanilo,
-benzo[b]tiofenilo, -indazolilo, -purinilo,
-4H-quinolicinilo, -isoquinolilo, -quinolilo,
-ftalacinilo, -naftiridinilo, -carbazolilo,
-\beta-carbolinilo, -benzotiazolilo,
-bencimidazolilo, benzoxazolilo y bicicloheterociclos
similares.
"-(C_{14})arilo" significa una
mitad carbocíclica aromática de 14 miembros tal como antrilo y
fenantrilo.
"C(halo)_{3}" significa un
grupo metilo donde cada uno de los hidrógenos del grupo metilo ha
sido sustituido con un halógeno. Los grupos
-C(halo)_{3} representativos incluyen a los miembros
del grupo que consta de -CF_{3}, -CCl_{3}, -CBr_{3},
-Cl_{3}, -CF_{2}Cl, -CCl_{2}F y -CFClI.
"-Halógeno" o "-halo" significa -F,
-Cl, -Br o -I.
Aunque sin quedar limitado a los mismos, el
vocablo "animal" incluye a una vaca, un mono, un babuino, un
chimpancé, un caballo, una oveja, un cerdo, un pollo, un pavo, una
codorniz, un gato, un perro, un ratón, una rata, un conejo, un
cobayo y un humano.
En el sentido en el que dicha expresión se
utiliza en la presente, la frase "sal farmacéuticamente
aceptable" significa toda sal farmacéuticamente aceptable que
pueda ser preparada a partir de un Compuesto
Piridina-alquinílico, incluyendo a una sal hecha a
partir de un ácido y un grupo funcional básico, tal como un grupo
nitrógeno, de uno de los Compuestos
Piridina-alquinílicos. Aunque sin quedar limitadas a
éstas, las sales ilustrativas incluyen a los miembros del grupo que
consta de sales sulfato, citrato, acetato, oxalato, cloruro,
bromuro, yoduro, nitrato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido,
isonicotinato, lactato, salicilato, citrato ácido, tartrato,
oleato, tannato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato,
maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato,
formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato,
bencenosulfonato, p-toluenosulfonato y pamoato (es
decir,
1,1'-metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)).
La expresión "sal farmacéuticamente aceptable" también se
refiere a una sal preparada a partir de un Compuesto
Piridina-alquinílico que tiene un grupo funcional
ácido, tal como un grupo funcional de ácido carboxílico, y de una
base inorgánica u orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases
adecuadas incluyen, aunque sin carácter limitativo, a los miembros
del grupo que consta de hidróxidos de metales alcalinos tales como
sodio, potasio y litio; hidróxidos de metales alcalinotérreos tales
como calcio y magnesio; hidróxidos de otros metales tales como
aluminio y cinc; amoníaco y aminas orgánicas tales como mono-, di- o
trialquilaminas insustituidas o
hidroxi-sustituidas; diciclohexilamina;
tributilamina; piridina;
N-metil-N-etilamina;
dietilamina; trietilamina; mono-, bis- o
tris-(2-hidroxi-alquil inferior
aminas), tales como mono-, bis- o
tris-(2-hidroxietil)amina,
2-hidroxi-ter-butilamina
o tris-(hidroximetil)metilamina,
N,N-di-alquil
inferior-N-(hidroxi alquil
inferior)-aminas, tales como
N,N-dimetil-N-(2-hidroxietil)amina
o tri-(2-hidroxietil)amina;
N-metil-D-glucamina;
y aminoácidos tales como arginina, lisina y sustancias
simila-
res.
res.
Cuando se la usa en conexión con un Compuesto
Piridina-alquinílico, la frase "cantidad
eficaz" significa una cantidad eficaz para: (a) tratar o
prevenir un Estado; o (b) inhibir la función de los receptores
mGluRI o mGluR5 en una célula.
Cuando se la usa en conexión con otro agente
terapéutico, la frase "cantidad eficaz" significa una cantidad
para producir el efecto terapéutico del otro agente terapéutico.
Cuando un primer grupo es "sustituido con uno
o varios" segundos grupos, cada uno de los miembros del grupo
que consta de uno o varios de los átomos de hidrógeno del primer
grupo es sustituido con un segundo grupo.
Las siglas "UI" significan incontinencia
urinaria.
\newpage
Las siglas "ALS" significan esclerosis
lateral amiotrófica.
Las frases "tratamiento de", "tratar"
y las frases similares incluyen la mejoría o cesación de un Estado
o de un síntoma del mismo.
En una realización, el tratamiento incluye la
inhibición, o sea por ejemplo la disminución de la frecuencia
global, de los episodios de un Estado o de un síntoma del mismo.
Las frases "prevención de", "prevenir"
y las frases similares incluyen la evitación de la iniciación de un
Estado o de un síntoma del mismo.
Debe entenderse que en un grupo Q(i) el
átomo de nitrógeno endocíclico está unido a la posición 2 del grupo
piridinilo que comprende a R_{1}. En un grupo Q(ii), el
átomo de nitrógeno exocíclico o el átomo de oxígeno exocíclico está
unido a la posición 2 del grupo piridinilo que comprende a
R_{1}.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden hacerse usando la
síntesis orgánica convencional y/o por medio de los siguientes
métodos ilustrativos.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos de Fórmula (Ia), donde A es
-C(O)-, pueden hacerse haciendo que un compuesto de fórmula
A reaccione con R_{2}-I a temperatura ambiente, o
sea p. ej. a aproximadamente 25ºC, en acetato de etilo en
presencia de
Pd(Ph_{3}P)_{2}(OAc)_{2}, CuI y
trietilamina ("TEA"), como se muestra a continuación en el
Esquema
1:
1:
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
1
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
donde Q, R_{1} y R_{2} son como
se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I). Se
indica en L.A. Hay et al., J. Org. Chem.
5050-5058 (1998), un procedimiento representativo
para acoplar un acetileno terminal a un
R_{2}-I.
R_{2}-I.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos de Fórmula (Ib), que
comprenden un grupo Q(i), pueden hacerse haciendo que un
compuesto de diamina o hidroxilamina de fórmula C reaccione con un
compuesto de 2-halopiridina a aproximadamente 100ºC
por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 10 a
aproximadamente 20 horas en sulfóxido de dimetilo ("DMSO") en
presencia de TEA, haciendo a continuación que la amina terminal
resultante reaccione con un ácido propiólico
R_{2}-sustituido a aproximadamente 25ºC por
espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 1 a
aproximadamente 10 horas en dimetilformamida ("DMF") en
presencia de 1-hidroxibenzotriazol ("HOBt") y
1,3-diisopropil-carbodiimida
("DIC"), como se muestra a continuación en el Esquema 2:
\newpage
Esquema
2
donde X es Cl, Br o I, J es
N(H) u O, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, a y b son
como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula
(I). Se indica en S. Sabatini et al., J. Heterocyclic Chem.
36:953-957 (1999), un procedimiento representativo
para hacer que una amina heterocíclica reaccione con una
2-halopiridina. Se indica en F.M. Martin et
al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:2887-2892
(1999), un procedimiento representativo para hacer que una amina
terminal reaccione con un ácido propiólico
R_{2}-sustituido. Se indica en K.C. Nicolaou
et al., J. Chem. Soc., Chem. Comm. 7:421 (1985), un
procedimiento representativo para hacer que un hidroxilo terminal
reaccione con un ácido propiólico
R_{2}-sustituido.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos de Fórmula (Ic), que
comprenden un grupo Q(ii), pueden hacerse haciendo
primeramente que un compuesto de diamina o hidroxilamina de fórmula
E, que comprende un grupo amina protegido, reaccione con un
compuesto de 2-halopiridina a aproximadamente 100ºC
por espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 10 a
aproximadamente 20 horas en DMSO en presencia de TEA. El grupo amina
protegido puede ser desprotegido mediante reacción a
aproximadamente 25ºC por espacio de un periodo de tiempo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 5 horas en diclorometano
("DCM") en presencia de ácido trifluoroacético ("TFA") al
20%. Puede hacerse que la amina terminal resultante reaccione con
un ácido propiólico R_{2}-sustituido a
aproximadamente 25ºC por espacio de un periodo de tiempo de
aproximadamente 1 a aproximadamente 10 horas en DMF en presencia de
HOBt y DIC.
Esta secuencia de reacciones está indica a
continuación en el Esquema 3:
Esquema
3
donde X es Cl, Br o I, J es
N(H) u O, y R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4}, a y b son
como se ha definido anteriormente para los compuestos de Fórmula
(I). Se indica en M.J. Genin et al., J. Med. Chem.
42:4140-4149 (1999), un procedimiento
representativo para hacer que una diamina que comprende un grupo
amina bloqueado reaccione con una 2-halopiridina.
Se indica en J.P. Sanchez et al., J. Med. Chem.
31:983-991 (1988), un procedimiento representativo
para desproteger a una
amina.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos de Fórmula (Id), es
decir:
donde A es -CH_{2}-, pueden
hacerse p. ej. haciendo que el Compuesto D o F, éste último tras
haber desprotegido el grupo amina, reaccione con un compuesto de
alquino halogenado para formar el Compuesto Z, como se ilustra a
continuación en el Esquema
4:
Esquema
4
donde X es Cl, Br o I, J es
N(H) u O, y R_{1}, R_{3}, R_{4}, a y b son como se ha
definido anteriormente para los compuestos de Fórmula (I), y luego
haciendo que el Compuesto Z reaccione adicionalmente, p. ej.
como se describe en el Esquema 1. Se indica en H-R
Tsou et al., J. Met. Chem. 2719-2734 (2001) y
en R. Geri et al., Gazz. Chim. Ital. 241-248
(1994), un procedimiento representativo para acoplar un alquino
halogenado a una amina. Se indica en R.S. Liu et al.,
Tetrahedron 58:5627-5637 (2002), un procedimiento
representativo para acoplar un alquino halogenado a un
hidroxilo.
Los compuestos de 2-halopiridina
y las diaminas e hidroxilaminas de fórmulas C y E están disponibles
comercialmente o pueden hacerse usando métodos conocidos para los
expertos en la materia. Por ejemplo, los compuestos de las fórmulas
C y E donde R_{3} y/o R_{4} son -CH(CH_{3})- pueden
prepararse de manera análoga a la descrita en F.P.J.T. Rutjes et
al., J. Org. Chem. 67:7869-7871 (2002); los
compuestos de fórmula C donde J es N(H) y R_{3} y/o
R_{4} son -C(O)- pueden prepararse de una manera análoga a
la descrita en W. Klaus et al., J. Org. Chem.
65:7406-7416 (2000); y los compuestos de fórmula C
donde J es -O- y R_{3} y/o R_{4} son -C(O)- pueden
prepararse de una manera análoga a la descrita en F.P.J.T. Rutjes
et al., J. Org. Chem. 67:7869-7871
(2002).
Ciertos Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden tener centros
asimétricos y por consiguiente pueden existir en distintas formas
enantioméricas y diastoméricas. Un Compuesto
Piridina-alquinílico puede estar en forma de un
isómero óptico o un diastómero. En consecuencia, la invención
incluye a los Compuestos Piridina-alquinílicos y a
sus usos como aquí se describen en forma de sus isómeros ópticos,
diastómeros y mezclas de los mismos, incluyendo a una mezcla
racémica. Los isómeros ópticos de los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser obtenidos mediante
técnicas perfectamente conocidas tales como la cromatografía quiral
o la formación de sales diastoméricas a partir de un ácido o una
base ópticamente activo(a).
Además, uno o varios de los átomos de hidrógeno
o carbono o de los otros átomos de un Compuesto
Piridina-alquinílico puede(n) estar
sustituido(s) por un isótopo de los átomos de hidrógeno o
carbono o de los otros átomos. Tales compuestos, que quedan
incluidos en la presente invención, son útiles como herramientas de
investigación y diagnosis en estudios farmacocinéticos del
metabolismo y en ensayos de fijación.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos que aquí se describen son para
ser administrados a un animal que tenga necesidad de tratamiento o
prevención de un Estado.
En una realización, puede usarse una cantidad
eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico para
tratar o prevenir todo estado que sea susceptible de ser tratado o
prevenido a base de inhibir los receptores mGluR5. Aunque sin
quedar limitados a éstos, los ejemplos de los estados que son
susceptibles de ser tratados o prevenidos a base de inhibir los
receptores mGluR5 incluyen a los miembros del grupo que consta de
dolor, un trastorno adictivo, la enfermedad de Parkinson, el
parkinsonismo, la ansiedad, un estado prurítico y la psicosis.
En otra realización, puede usarse una cantidad
eficaz de un Compuesto Piridina-alquinílico para
tratar o prevenir todo estado que sea susceptible de ser tratado o
prevenido a base de inhibir los receptores mGluR1. Aunque sin
quedar limitados a éstos, los ejemplos de los estados que son
susceptibles de ser tratados o prevenidos a base de inhibir los
receptores mGluRI incluyen al dolor, la UI, un trastorno adictivo,
la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad, la
epilepsia, un ataque súbito, una crisis fulminante, un estado
prurítico, la psicosis, un trastorno cognitivo, un déficit de
memoria, la función cerebral restringida, la corea de Huntington,
la ALS, la demencia, la retinopatía, los espasmos musculares, la
migraña, los vómitos, la discinesia y la depresión.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir el dolor agudo o crónico. Aunque sin quedar limitados a
éstos, los ejemplos del dolor que es susceptible de ser tratado o
prevenido usando los Compuestos
Piridina-alquinílicos incluyen el dolor del cáncer,
el dolor del parto, el dolor del infarto de miocardio, el dolor
pancreático, el dolor de cólico, el dolor postoperatorio, el dolor
de cefalea, el dolor muscular, el dolor artrítico, el dolor
neuropático y el dolor asociado a una enfermedad periodontal,
incluyendo la gingivitis y la periodontitis.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden también ser usados para
tratar o prevenir el dolor asociado a la inflamación o a una
enfermedad inflamatoria en un animal. Tal dolor puede surgir donde
haya una inflamación del tejido corporal, que puede ser una
respuesta inflamatoria local y/o una inflamación sistémica. Por
ejemplo, los Compuestos Piridina-alquinílicos
pueden ser usados para tratar o prevenir el dolor asociado a
enfermedades inflamatorias entre las que se incluyen, aunque sin
carácter limitativo, las siguientes: rechazo del trasplante de un
órgano; lesión por reoxigenación resultante de un trasplante de un
órgano (véase Grupp et al., J. Mol. Cell Cardiol.
31:297-303 (1999)) incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, el trasplante de corazón, pulmón, hígado o riñón;
enfermedades inflamatorias crónicas de las articulaciones,
incluyendo la artritis, la artritis reumatoide, la osteoartritis y
las enfermedades óseas asociadas a una resorción ósea incrementada;
enfermedades pulmonares inflamatorias tales como el asma, el
síndrome de distrés respiratorio del adulto y la enfermedad
obstructiva crónica de las vías aéreas; enfermedades inflamatorias
del ojo, incluyendo la distrofia corneal, el tracoma, la
oncocerciasis, la uveitis y la oftalmitis y endoftalmitis simpática;
enfermedades inflamatorias crónicas de la encía, incluyendo la
gingivitis y la periodontitis; tuberculosis; lepra; enfermedades
inflamatorias del riñón, incluyendo las complicaciones urémicas, la
glomerulonefritis y la nefrosis; enfermedades inflamatorias de la
piel, incluyendo la esclerodermatitis, la psoriasis y la eccema;
enfermedades inflamatorias del sistema nervioso central, incluyendo
las enfermedades desmielizantes del sistema nervioso, la esclerosis
múltiple, la neurodegeneración relacionada con el SIDA y la
enfermedad de Alzheimer, la meningitis infecciosa, la
encefalomielitis, la enfermedad de Parkinson, la enfermedad de
Huntington, la esclerosis lateral amiotrófica y la encefalitis
viral o autoinmune; enfermedades autoinmunes, incluyendo la diabetes
mellitus del Tipo I y del Tipo II; complicaciones diabéticas,
incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la catarata diabética,
el glaucoma, la retinopatía, la nefropatía (tal como la
microaluminuria y la nefropatía diabética progresiva), la
polineuropatía, las mononeuropatías, la neuropatía autonómica, la
gangrena de los pies, la enfermedad arterial coronaria
aterosclerótica, la enfermedad arterial periférica, el coma
hiperglucémico hiperosmolar no cetósico, las úlceras de los pies,
los problemas articulatorios y una complicación de las membranas
mucosas o de la piel (tal como una infección, una mancha de la
espinilla, una infección candidal o la necrobiosis lipoidica
diabeticorum); la vasculitis inmuno-compleja y el
lupus eritematoso sistémico (SLE); enfermedades inflamatorias del
corazón tales como la cardiomiopatía, la enfermedad cardíaca
isquémica, la hipercolesterolemia y la aterosclerosis; así como
otras varias enfermedades que pueden tener importantes componentes
inflamatorios, incluyendo la preeclampsia, el fallo hepático
crónico, el trauma del cerebro y del cordón espinal y el cáncer.
Los Compuestos Piridina-alquinílicos pueden también
ser usados para tratar o prevenir el dolor asociado a una enfermedad
inflamatoria que puede ser, por ejemplo, una inflamación sistémica
del cuerpo, ejemplificada por el shock gram-positivo
o gram-negativo, el shock hemorrágico o
anafiláctico, o el shock inducido por una quimioterapia para el
cáncer en respuesta a citoquinas proinflamatorias, como p. ej. el
shock asociado a citoquinas proinflamatorias. Tal shock puede ser
inducido, p. ej., por un agente quimioterapéutico que sea
administrado como tratamiento para el cáncer.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la UI. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos
de UI susceptible de ser tratada o prevenida usando los Compuestos
Piridina-alquinílicos incluyen la incontinencia de
urgencia, la incontinencia por estrés, la incontinencia por
rebosamiento, la incontinencia neurogénica y la incontinencia
total.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir un trastorno adictivo, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, un trastorno del comer, un trastorno de control de los
impulsos, un trastorno relacionado con el alcohol, un trastorno
relacionado con la nicotina, un trastorno relacionado con las
anfetaminas, un trastorno relacionado con el cánnabis, un trastorno
relacionado con la cocaína, un trastorno relacionado con los
alucinógenos, un trastorno relacionado con los inhaladores y un
trastorno relacionado con los opioides, todos los cuales están
adicionalmente subclasificados como se enumera a continuación.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos del comer incluyen la Bulimia Nerviosa, Tipo Sin Purgas;
la Bulimia Nerviosa, Tipo Con Purgas; la Anorexia; y un Trastorno
del Comer no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos de control de los impulsos incluyen el Trastorno
Explosivo Intermitente, la Cleptomanía, la Piromanía, la Afición
Patológica al Juego, la Tricotilomanía, y un Trastorno de Control
de los Impulsos no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos relacionados con el alcohol incluyen el Trastorno
Psicótico Inducido por el Alcohol con delirios, el Abuso del
Alcohol, la Intoxicación Alcohólica, la Abstinencia Alcohólica, el
Delirium por Intoxicación Alcohólica, el Delirium por Abstinencia
Alcohólica, la Demencia Persistente Inducida por el Alcohol, el
Trastorno Amnésico Persistente Inducido por el Alcohol, la
Dependencia del Alcohol, el Trastorno Psicótico Inducido por el
Alcohol con alucinaciones, el Trastorno del Ánimo Inducido por el
Alcohol, el Trastorno de Ansiedad Inducido por el Alcohol, la
Disfunción Sexual Inducida por el Alcohol, el Trastorno del Sueño
Inducido por el Alcohol, y el Trastorno Relacionado con el Alcohol y
no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos relacionados con la nicotina incluyen a la Dependencia
de la Nicotina, la Abstinencia de la Nicotina y el Trastorno
Relacionado con la Nicotina y no especificado de otro modo
(NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos relacionados con las anfetaminas incluyen a la
Dependencia de las Anfetaminas, el Abuso de las Anfetaminas, la
Intoxicación Anfetamínica, la Abstinencia Anfetamínica, el Delirium
por Intoxicación Anfetamínica, el Trastorno Psicótico Inducido por
las Anfetaminas con delirios, los Trastornos Psicóticos Inducidos
por las Anfetaminas con alucinaciones, el Trastorno del Ánimo
Inducido por las Anfetaminas, el Trastorno de ansiedad Inducido por
las Anfetaminas, la Disfunción Sexual Inducida por las Anfetaminas,
el Trastorno del Sueño Inducido por las Anfetaminas, y el Trastorno
Relacionado con las Anfetaminas y no especificado de otro modo
(NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos relacionados con el cánnabis incluyen a la Dependencia
del Cánnabis, el Abuso del Cánnabis, la Intoxicación con Cánnabis,
el Delirium por Intoxicación con Cánnabis, el Trastorno Psicótico
Inducido por el Cánnabis con delirios, el Trastorno Psicótico
Inducido por el Cánnabis con alucinaciones, el Trastorno de
Ansiedad Inducido por el Cánnabis, y el Trastorno Relacionado con el
Cánnabis y no especificado de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos relacionados con la cocaína incluyen a la Dependencia de
la Cocaína, el Abuso de la Cocaína, la Intoxicación con Cocaína, la
Abstinencia de la Cocaína, el Delirium por Intoxicación con
Cocaína, el Trastorno Psicótico Inducido por la Cocaína con
delirios, los Trastornos Psicóticos Inducidos por la Cocaína con
alucinaciones, el Trastorno del Ánimo Inducido por la Cocaína, el
Trastorno de Ansiedad Inducido por la Cocaína, la Disfunción Sexual
Inducida por la Cocaína, el Trastorno del Sueño Inducido por la
Cocaína, y el Trastorno Relacionado con la Cocaína y no especificado
de otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a los mismos, los
trastornos relacionados con los alucinógenos incluyen a los
miembros del grupo que consta de la Dependencia de los Alucinógenos,
el Abuso de los Alucinógenos, la Intoxicación con Alucinógenos, la
Abstinencia de los Alucinógenos, el Delirium por Intoxicación con
Alucinógenos, el Trastorno Psicótico Inducido por Alucinógenos con
delirios, los Trastornos Psicóticos Inducidos por Alucinógenos con
alucinaciones, el Trastorno del Ánimo Inducido por los Alucinógenos,
el Trastorno de Ansiedad Inducido por los Alucinógenos, la
Disfunción Sexual Inducida por los Alucinógenos, el Trastorno del
Sueño Inducido por los Alucinógenos, el Trastorno de Percepción
Persistente por Alucinógenos (Flashbacks), y el Trastorno
Relacionado con los Alucinógenos y no especificado de otro modo
(NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos relacionados con los inhaladores incluyen a la
Dependencia de los Inhaladores, el Abuso de los Inhaladores, la
Intoxicación con Inhaladores, el Delirium por Intoxicación con
Inhaladores, el Trastorno Psicótico Inducido por Inhaladores con
delirios, el Trastorno Psicótico Inducido por Inhaladores con
alucinaciones, el Trastorno de Ansiedad Inducido por Inhaladores, y
el Trastorno Relacionado con los Inhaladores y no especificado de
otro modo (NOS).
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
trastornos relacionados con los opioides incluyen a la Dependencia
de los Opioides, el Abuso de los Opioides, la Intoxicación con
Opioides, la Abstinencia de Opioides, el Delirium por Intoxicación
con Opioides, el Trastorno Psicótico Inducido por Opioides con
delirios, el Trastorno Psicótico Inducido por Opioides con
alucinaciones, el Trastorno de Ansiedad Inducido por Opioides, y el
Trastorno Relacionado con los Opioides y no especificado de otro
modo (NOS).
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo y los
síntomas asociados a la enfermedad de Parkinson y al parkinsonismo,
incluyendo, aunque sin carácter limitativo, la bradicinesia, la
rigidez muscular, el temblor pasivo y el deterioro del equilibrio
postural.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la ansiedad generalizada o la ansiedad severa y los
síntomas asociados a la ansiedad, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, el desasosiego, la tensión, la taquicardia, la disnea,
la depresión incluyendo la depresión "neurótica" crónica, el
trastorno de pánico, la agorafobia y otras fobias específicas, los
trastornos del comer y los trastornos de personalidad.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la epilepsia, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, la epilepsia parcial, la epilepsia generalizada y los
síntomas asociados a la epilepsia, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, los ataques parciales simples, los ataques jacksonianos,
los ataques (psicomotores) parciales complejos, los ataques
convulsivos (los ataques de gran mal o los ataques
tonico-clónicos), los ataques de pequeño mal
(ausencia) y el status epilepticus.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir un ataque súbito, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, los espasmos infantiles, los ataques febriles y los
ataques epilépticos.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir crisis fulminantes, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, los ataques isquémicos y los ataques hemorrágicos.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir un estado prurítico, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, el prurito ocasionado por la piel seca, la sarna, la
dermatitis herpetiforme, la dermatitis atópica, el pruritus
vulvae et ani, la malaria, las picaduras de insectos, la
pediculosis, la dermatitis por contacto, las reacciones a fármacos,
la urticaria, las erupciones urticarianas del embarazo, la
psoriasis, el liquen plano, el liquen simple crónico, la dermatitis
exfoliativa, la foliculitis, bullosa pemfigoide, o la dermatitis
por fibra de vidrio.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la psicosis, incluyendo, aunque sin carácter limitativo,
la esquizofrenia, incluyendo la esquizofrenia paranoide, la
esquizofrenia hebefrénica o desorganizada, la esquizofrenia
catatónica, la esquizofrenia indeferenciada, la esquizofrenia
negativa o del subtipo de déficit y la esquizofrenia no de déficit;
un trastorno delirante, incluyendo el trastorno delirante del
subtipo erotomaníaco, el trastorno delirante del subtipo grandioso,
el trastorno delirante del subtipo celoso, el trastorno delirante
del subtipo persecutorio y el trastorno delirante del subtipo
somático, y la psicosis breve.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir un trastorno cognitivo, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, el delirium y la demencia tal como la demencia
multiinfarto, la demencia pugilística, la demencia ocasionada por
el SIDA y la demencia ocasionada por la enfermedad de Alzheimer.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir una deficiencia de memoria, incluyendo, aunque sin
carácter limitativo, la amnesia disociativa y la fuga
disociativa.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la función cerebral restringida, incluyendo, aunque sin
carácter limitativo, la ocasionada por cirugía o un trasplante de
órgano, por un restringido suministro de sangre al cerebro, por una
lesión del cordón espinal, por una lesión en la cabeza, por hipoxia,
por paro cardíaco o por una hipoglucemia.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la corea de Huntington.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la ALS.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la retinopatía, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, la retinopatía arterioesclerótica, la retinopatía
arterioesclerótica diabética, la retinopatía hipertensiva, la
retinopatía no proliferativa y la retinopatía proliferativa.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir un espasmo muscular. Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir una migraña.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir los vómitos, incluyendo, aunque sin carácter limitativo,
los vómitos por náusea, los vómitos secos (las arcadas) y la
regurgitación.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la discinesia, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, la discinesia tardía y la discinesia biliar.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser usados para tratar
o prevenir la depresión, incluyendo, aunque sin carácter
limitativo, la depresión mayor y el trastorno bipolar.
Sin pretender que ésta constituya la única
teoría válida, los Solicitantes creen que los Compuestos
Piridina-alquinílicos son antagonistas para los
receptores mGluR5.
La invención también se refiere a métodos in
vitro para inhibir la función de mGluR5 en una célula,
comprendiendo dichos métodos el paso de poner a una célula capaz de
expresar mGluR5 en contacto con una cantidad de un Compuesto
Piridina-alquinílico eficaz para inhibir la función
de mGluR5 en la célula. Este método puede ser usado, por ejemplo,
como un ensayo para seleccionar células que expresen mGluR5, y en
consecuencia es útil como parte de un ensayo para seleccionar
compuestos útiles para tratar o prevenir el dolor, un trastorno
adictivo, la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo, la ansiedad,
un estado prurítico o la psicosis. La memoria descriptiva también
describe un correspondiente método para inhibir la función de mGluR5
en una célula in vivo en un animal, y en un humano en una
realización, a base de poner a una célula en un animal en contacto
con una cantidad de un Compuesto
Piridina-alquinílico eficaz para inhibir la función
de mGluR5 en la célula. En una realización, el método es útil para
tratar o prevenir el dolor en un animal que tenga necesidad de
ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir
un trastorno adictivo en un animal que tenga necesidad de ello. En
otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la
enfermedad de Parkinson en un animal que tenga necesidad de ello.
En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir el
parkinsonismo en un animal que tenga necesidad de ello. En otra
realización, el método es útil para tratar o prevenir la ansiedad
en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el
método es útil para tratar o prevenir un estado prurítico en un
animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método
es útil para tratar o prevenir la psicosis en un animal que tenga
necesidad de ello.
Los ejemplos de células capaces de expresar
mGluR5 son las células neuronales y gliales del sistema nervioso
central, y particularmente del cerebro, y especialmente en el núcleo
accumbens. Son conocidos en la técnica los métodos para analizar
células que expresan mGluR5.
Sin pretender que ésta constituya la única
teoría válida, los Solicitantes creen que los Compuestos
Piridina-alquinílicos son antagonistas para los
receptores mGluR1.
La memoria descriptiva describe métodos para
inhibir la función de mGluR1 en una célula, comprendiendo dichos
métodos el paso de poner a una célula capaz de expresar mGluRI en
contacto con una cantidad de un Compuesto
Piridina-alquinílico eficaz para inhibir la función
de mGluRI en la célula. Este método puede ser usado in
vitro, por ejemplo, como un ensayo para seleccionar células que
expresen mGluRI, y en consecuencia es útil como parte de un ensayo
para seleccionar compuestos útiles para tratar o prevenir un Estado.
El método es también útil para inhibir la función de mGluR1 en una
célula in vivo en un animal, y en un humano en una
realización, a base de poner a una célula en un animal en contacto
con una cantidad de un Compuesto
Piridina-alquinílico eficaz para inhibir la función
de mGluRI en la célula. En una realización, el método es útil para
prevenir el dolor en un animal que tenga necesidad de ello. En otra
realización, el método es útil para tratar o prevenir la UI en un
animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método
es útil para tratar o prevenir un trastorno adictivo en un animal
que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil
para tratar o prevenir la enfermedad de Parkinson en un animal que
tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil
para tratar o prevenir el parkinsonismo en un animal que tenga
necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para
tratar o prevenir la ansiedad en un animal que tenga necesidad de
ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir
la epilepsia en un animal que tenga necesidad de ello. En otra
realización, el método es útil para tratar o prevenir la crisis
fulminante en un animal que tenga necesidad de ello. En otra
realización, el método es útil para tratar o prevenir un ataque
súbito en un animal que tenga necesidad de ello. En otra
realización, el método es útil para tratar o prevenir un estado
prurítico en un animal que tenga necesidad de ello. En otra
realización, el método es útil para tratar o prevenir la psicosis
en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el
método es útil para tratar o prevenir un trastorno cognitivo en un
animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método
es útil para tratar o prevenir un déficit de memoria en un animal
que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil
para tratar o prevenir la función cerebral restringida en un animal
que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil
para tratar o prevenir la corea de Huntington en un animal que
tenga necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para
tratar o prevenir la ALS en un animal que tenga necesidad de ello.
En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir la
demencia en un animal que tenga necesidad de ello. En otra
realización, el método es útil para tratar o prevenir la retinopatía
en un animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el
método es útil para tratar o prevenir un espasmo muscular en un
animal que tenga necesidad de ello. En otra realización, el método
es útil para tratar o prevenir una migraña en un animal que tenga
necesidad de ello. En otra realización, el método es útil para
tratar o prevenir los vómitos en un animal que tenga necesidad de
ello. En otra realización, el método es útil para tratar o prevenir
la discinesia en un animal que tenga necesidad de ello. En otra
realización, el método es útil para tratar o prevenir la depresión
en un animal que tenga necesidad de ello.
Los ejemplos de células capaces de expresar
mGluR1 incluyen, aunque sin carácter limitativo, a las células
neuronales cerebelosas de Purkinje, los cuerpos celulares de
Purkinje (punteado), las células de espina(s) del cerebelo;
las neuronas y células neurófilas de los glomérulos del bulbo
olfativo; las células de la capa superficial de la corteza
cerebral; las células del hipocampo, las células del tálamo; las
células del colículo superior; y las células del núcleo trigeminal
espinal.. Son conocidos en la técnica los métodos para analizar
células que expresan mGluR1.
\vskip1.000000\baselineskip
Debido a su actividad, los Compuestos
Piridina-alquinílicos son ventajosamente útiles en
medicina veterinaria y humana. Como se ha descrito anteriormente,
los Compuestos Piridina-alquinílicos son útiles para
tratar o prevenir un Estado en un animal que tenga necesidad de
ello.
Cuando se le administran a un animal, los
Compuestos Piridina-alquinílicos son administrados
como un componente de una composición que comprende un soporte o
excipiente farmacéuticamente aceptable. Las presentes
composiciones, que comprenden un Compuesto
Piridina-alquinílico, pueden ser administradas
oralmente. Los Compuestos Piridina-alquinílicos
pueden también ser administrados por cualquier otra ruta
conveniente, como por ejemplo por infusión o inyección en bolo, por
absorción a través de revestimientos epiteliales o mucocutáneos
(como p. ej. la mucosa oral, rectal e intestinal,
etc.), y pueden ser administrados junto con otro agente
terapéuticamente activo. La administración puede ser sistémica o
local. Son conocidos varios sistemas de aporte, como p. ej.
la encapsulación en liposomas, micropartículas, microcápsulas,
cápsulas, etc., y dichos sistemas de aporte pueden ser
usados para administrar el Compuesto
Piridina-alquinílico.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los métodos
de administración incluyen la administración intramuscular,
intraperitoneal, intravenosa, subcutánea, intranasal, epidural,
oral, sublingual, intracerebral, intravaginal, transdérmica y
rectal, por inhalación o tópica, particularmente a los oídos, la
nariz, los ojos o la piel. El modo de administración se deja a
criterio del facultativo. En la mayoría de los casos, la
administración redundará en la liberación de los Compuestos
Piridina-alquinílicos al torrente sanguíneo.
En realizaciones específicas, puede ser deseable
administrar los Compuestos Piridina-alquinílicos
localmente. Esto puede lograrse, por ejemplo y sin carácter
limitativo, mediante infusión local durante cirugía, mediante
aplicación tópica, p. ej. en conjunción con un apósito para
una herida tras cirugía, mediante inyección, por medio de un
catéter, por medio de un supositorio o enema, o por medio de un
implante, siendo dicho implante de un material poroso, no poroso o
gelatinoso, incluyendo a membranas tales como las membranas
silásticas, o fibras.
En ciertas realizaciones, puede ser deseable
introducir los Compuestos Piridina-alquinílicos en
el sistema nervioso central o en el tracto gastrointestinal por
cualquier ruta adecuada, incluyendo la intraventricular y la
intratecal y la inyección epidural y el enema. La inyección
intraventricular puede ser facilitada por un catéter
intraventricular unido por ejemplo a un depósito tal como un
depósito de Ommaya.
Puede también emplearse la administración
pulmonar, p. ej. mediante el uso de un inhalador o
nebulizador y mediante la combinación con un agente aerosolizante,
o por medio de perfusión en un fluorocarburo o surfactante pulmonar
sintético. En ciertas realizaciones, con los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden hacerse supositorios,
con aglutinantes y excipientes tradicionales tales como
triglicéridos.
En otra realización, los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser aportados en una
vesícula, y en particular en un liposoma (véase Langer,
Science 249:1527-1533 (1990) y Treat et al.,
Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer
317-327 y 353-365 (1989)).
En aun otra realización, los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser aportados en un
sistema de liberación controlada o un sistema de liberación
sostenida (véase, p. ej., Goodson, en Medical Applications
of Controlled Release, supra, vol. 2. pp. 115:138 (1984)).
Pueden usarse otros sistemas de liberación controlada o sostenida
sobre los que se trata en el estudio de Langer, Science
249:1527-1533 (1990). En una realización, puede
usarse una bomba (Langer, Science 249:1527-1533
(1990); Sefton, CHC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14:201 (1987); Buchwald
et al., Surgery 88:507 (1980); y Saudek et al., N.
Engl. J. Med. 321:574 (1989)). En otra realización, pueden usarse
materiales poliméricos (véanse Medical Applications of
Controlled Release (redactores jefes Langer y Wise, 1974);
Controlled Drug Bioavailability, Drug Product Design and Performance
(redactores jefes Smolen y Ball, 1984); Ranger y Peppas, J.
Macromol. Sci. Rev. Macromol. Chem. 23:61 (1983); Levy et
al., Science 228:190 (1985); During et al., Ann. Neurol.
25:351 (1989); y Howard et al., J. Neurosurg. 71:105 (1989)).
En aun otra realización, un sistema de liberación controlada o
sostenida puede ser colocado en las inmediaciones de una diana de
los Compuestos Piridina-alquinílicos, como p. ej. la
columna espinal, el cerebro o el tracto
\hbox{gastrointestinal, siendo así necesaria tan sólo una
fracción de la dosis sistémica.}
Las presentes composiciones pueden opcionalmente
comprender una cantidad adecuada de un excipiente farmacéuticamente
aceptable para así quedar en la forma que se presta a la correcta
administración al animal.
Tales excipientes farmacéuticos pueden ser
líquidos, tales como agua y aceites, incluyendo los del petróleo,
los animales, los vegetales o los de origen sintético, tales como
aceite de cacahuete, aceite de soja, aceite mineral, aceite de
sésamo y aceites similares. Los excipientes farmacéuticos pueden ser
salina, goma de acacia, gelatina, pasta de almidón, talco,
queratina, sílice coloidal, urea y sustancias similares. Pueden
usarse adicionalmente agentes auxiliares, estabilizadores,
espesantes, lubricantes y colorantes. En una realización, los
excipientes farmacéuticamente aceptables son estériles al ser
administrados a un animal. El agua, y en una realización la salina,
son excipientes particularmente útiles cuando el Compuesto
Piridina-alquinílico es administrado por vía
intravenosa. Pueden también emplearse como excipientes líquidos,
particularmente para soluciones inyectables, soluciones salinas y
soluciones acuosas de dextrosa y glicerol. Los adecuados excipientes
farmacéuticos también incluyen a los miembros del grupo que consta
de almidón, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz,
harina, creta, gel de sílice, estearato sódico, monoestearato de
glicerol, talco, cloruro sódico, leche desnatada secada, glicerol,
propileno, glicol, agua, etanol y sustancias similares. Si se
desea, las presentes composiciones pueden también contener pequeñas
cantidades de agentes mojantes o emulsionantes, o de agentes
tamponantes del pH.
Las presentes composiciones pueden tomar la
forma de soluciones, suspensiones, emulsiones, tabletas, píldoras,
pellets, cápsulas, cápsulas con contenido de líquidos, polvos,
formulaciones de liberación sostenida, supositorios, aerosoles,
sprays, suspensiones o cualquier otra forma adecuada para el uso. En
una realización, la composición está en forma de una cápsula
(véase, p. ej., la Patente U.S. Nº 5.698.155). Otros ejemplos
de adecuados excipientes farmacéuticos están descritos en
Remington's Pharmaceutical Sciences 1447-1676
(redactor jefe Alfonso R. Gennaro, 19ª ed. 1995), publicación que
queda incorporada a la presente por referencia.
En una realización, con los Compuestos
Piridina-alquinílicos se hace según procedimientos
de rutina una composición adaptada para administración oral a los
seres humanos. Las composiciones para aporte oral pueden estar en
forma de tabletas, losanges, suspensiones acuosas u oleosas,
gránulos, polvos, emulsiones, cápsulas, jarabes o elixires, por
ejemplo. Las composiciones administradas oralmente pueden contener
uno o varios agentes, como por ejemplo agentes edulcorantes tales
como fructosa, aspartame o sacarina; agentes saborizantes tales
como menta, aceite de pirola o cereza; agentes colorantes y agentes
conservantes, para proporcionar una preparación farmacéuticamente
agradable al paladar. Además, cuando están en forma de tabletas o
píldoras, las composiciones pueden ser recubiertas para retardar la
desintegración y absorción en el tracto gastrointestinal, siendo
con ello proporcionada una acción sostenida a lo largo de un
prolongado periodo de tiempo. Las membranas selectivamente
permeables que rodean a un compuesto impulsor osmóticamente activo
son también adecuadas para las composiciones administradas
oralmente. En estas últimas plataformas, fluido del ambiente que
rodea a la cápsula es absorbido por el compuesto impulsor, el cual
se hincha para así desplazar al agente o a la composición de
agentes a través de una abertura. Estas plataformas de aporte pueden
proporcionar un perfil de aporte de orden prácticamente cero, a
diferencia de los perfiles en punta de las formulaciones de
liberación inmediata. Puede también usarse un material de retardo
en el tiempo tal como monoestearato de glicerol o estearato de
glicerol. Las composiciones orales pueden incluir excipientes
estándar tales como manitol, lactosa, almidón, estearato de
magnesio, sacarina sódica, celulosa y carbonato magnésico. En una
realización, los excipientes son de calidad farmacéutica.
En otra realización, con los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden hacerse composiciones
para administración intravenosa. Típicamente, las composiciones
para administración intravenosa comprenden tampón acuoso isotónico
estéril. Cuando sea necesario, las composiciones pueden también
incluir un agente solubilizante. Las composiciones para
administración intravenosa pueden opcionalmente incluir un
anestésico local tal como lignocaína para reducir el dolor en el
sitio de la inyección. Generalmente, los ingredientes son
suministrados ya sea por separado o bien mezclados juntamente en
forma de dosificación unitaria, como por ejemplo en forma de un
polvo liofilizado seco o de un concentrado exento de agua en un
envase herméticamente cerrado tal como una ampolla o una bolsita
que indica la cantidad de agente activo. En los casos en los que los
Compuestos Piridina-alquinílicos deben ser
administrados mediante infusión, los mismos pueden ser dispensados,
por ejemplo, con una botella de infusión que contenga salina o agua
estéril de calidad farmacéutica. Cuando los Compuestos
Piridina-alquinílicos se administran mediante
inyección, puede preverse una ampolla de salina o agua estéril para
inyección para que los ingredientes puedan ser mezclados antes de
la administración.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser administrados
mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de
aporte que son perfectamente conocidos para los expertos en la
materia. Aunque sin quedar limitados a éstos, los ejemplos incluyen
a los descritos en las Patentes U.S. Núms. 3.845.770, 3.916.899,
3.536.809, 3.598.123, 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767,
5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566, cada una de
las cuales queda incorporada a la presente por referencia. Tales
formas de dosificación pueden ser usadas para proporcionar una
liberación controlada o sostenida de uno o varios ingredientes
activos usando por ejemplo en proporciones variables
hidroxipropilmetilcelulosa, otras matrices de polímero, geles,
membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapa,
micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los
mismos para obtener el deseado perfil de liberación. Pueden
seleccionarse fácilmente para ser usadas con los ingredientes
activos de la invención adecuadas formulaciones de liberación
controlada o sostenida que son conocidas para los expertos en la
materia, incluyendo las aquí descritas. Así, la invención incluye a
formas de dosificación unitaria única adecuadas para administración
oral tales como, aunque sin carácter limitativo, tabletas,
cápsulas, cápsulas de gel y capletas que estén adaptadas para
liberación controlada o sostenida.
Las composiciones farmacéuticas de liberación
controlada o sostenida pueden tener el objetivo común de mejorar la
terapia farmacológica en comparación con la que se logra mediante
las similares a las mismas pero de liberación no controlada o no
sostenida. En una realización una composición de liberación
controlada o sostenida comprende una cantidad mínima de un
Compuesto Piridina-alquinílico para curar o
controlar el estado de salud en una mínima cantidad de tiempo. Las
ventajas de las composiciones de liberación controlada o sostenida
incluyen la prolongada actividad del fármaco, la reducida frecuencia
de administración y el incrementado cumplimiento de la prescripción
facultativa por parte del paciente. Por añadidura, las composiciones
de liberación controlada o sostenida pueden afectar favorablemente
al punto en el tiempo en el que se inicia la acción o a otras
características tales como los niveles en sangre del Compuesto
Piridina-alquinílico, y pueden por consiguiente
reducir la aparición de efectos secundarios adversos.
Las composiciones de liberación controlada o
sostenida pueden inicialmente liberar una cantidad de un Compuesto
Piridina-alquinílico que produzca prontamente el
deseado efecto terapéutico o profiláctico, y pueden liberar gradual
y continuamente otras cantidades del Compuesto
Piridina-alquinílico para mantener este nivel de
efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un prolongado
periodo de tiempo. Para mantener este nivel constante del Compuesto
Piridina-alquinílico en el cuerpo, el Compuesto
Piridina-alquinílico puede ser liberado desde la
forma de dosificación a una velocidad que sustituya a la cantidad de
Compuesto Piridina-alquinílico que es metabolizada
y excretada fuera del cuerpo. La liberación controlada o sostenida
de un ingrediente activo puede ser estimulada por varios estados
entre los que se incluyen, aunque sin carácter limitativo, los
cambios del pH, los cambios de temperatura, la concentración o
disponibilidad de enzimas, la concentración o disponibilidad de
agua u otros compuestos o estados fisiológicos.
La cantidad del Compuesto
Piridina-alquinílico que es eficaz en el tratamiento
o la prevención de un Estado puede ser determinada mediante
técnicas clínicas estándar. Además pueden opcionalmente emplearse
ensayos in vitro o in vivo para que los mismos ayuden
a identificar las óptimas gamas de dosificaciones. La dosis precisa
a emplear puede también depender de la ruta de administración y de
la severidad del Estado y puede decidirse según el criterio del
facultativo y/o las circunstancias de cada animal y en vista de los
estudios clínicos publicados. Sin embargo, las adecuadas cantidades
eficaces de dosificación van desde aproximadamente 0,01 mg/kg de
peso corporal hasta aproximadamente 2500 mg/kg de peso corporal, si
bien son típicamente de aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal
o menos. En una realización, la cantidad de dosificación eficaz va
desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto
Piridina-alquinílico, en otra realización va desde
aproximadamente 0,02 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente
50 mg/kg de peso corporal, y en otra realización va desde
aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente
20 mg/kg de peso corporal. En una realización se administra
aproximadamente cada 24 h una cantidad de dosificación eficaz hasta
haber sido suprimido el Estado. En otra realización se administra
aproximadamente cada 12 h una cantidad de dosificación eficaz hasta
haber sido suprimido el Estado. En otra realización se administra
aproximadamente cada 8 h una cantidad de dosificación eficaz hasta
haber sido suprimido el Estado. En otra realización se administra
aproximadamente cada 6 h una cantidad de dosificación eficaz hasta
haber sido suprimido el Estado. En otra realización se administra
aproximadamente cada 4 h una cantidad de dosificación eficaz hasta
haber sido suprimido el Estado. Las cantidades de dosificación
eficaz que aquí se describen se refieren a las cantidades totales
administradas; es decir que si se administra más de un Compuesto
Piridina-alquinílico, las cantidades de dosificación
eficaz corresponden a la cantidad total administrada.
Cuando una célula capaz de expresar mGluR5 o
mGluR1 es puesta en contacto con un Compuesto
Piridina-alquinílico in vitro, la cantidad
eficaz para inhibir la función de los receptores mGluR5 o mGluR1 en
una célula irá típicamente desde poco más o menos 0,01 \mug/l
hasta poco más o menos 5 mg/l, en una realización desde
aproximadamente 0,01 \mug/l hasta aproximadamente 2,5 mg/l, en
otra realización desde aproximadamente 0,01 \mug/l hasta
aproximadamente 0,5 mg/l, y en otra realización desde
aproximadamente 0,01 \mug/l hasta aproximadamente 0,25 mg/l de
una solución o suspensión de un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable. En una realización, el volumen de
solución o suspensión que comprende al Compuesto
Piridina-alquinílico es de aproximadamente 0,01
\mul a aproximadamente 1 ml. En otra realización, el volumen de
solución o suspensión es de aproximadamente 200 \mul.
Cuando una célula capaz de expresar VR1, mGluR5
o mGluR1 es puesta en contacto con un Compuesto
Piridina-alquinílico in vivo, la cantidad
eficaz para inhibir la función de los receptores en una célula irá
típicamente desde poco más o menos 0,01 \mug/kg de peso corporal
hasta poco más o menos 2500 mg/kg de peso corporal, si bien dicha
cantidad es típicamente de poco más o menos 100 mg/kg de peso
corporal o menos. En una realización, la cantidad de dosificación
eficaz va desde aproximadamente 0,01 mg/kg de peso corporal hasta
aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal de un Compuesto
Piridina-alquinílico, en otra realización va desde
aproximadamente 0,020 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente
50 mg/kg de peso corporal, y en otra realización va desde
aproximadamente 0,025 mg/kg de peso corporal hasta aproximadamente
20 mg/kg de peso corporal. En una realización se administra
aproximadamente cada 24 h una cantidad de dosificación eficaz. En
otra realización se administra aproximadamente cada 12 h una
cantidad de dosificación eficaz. En otra realización se administra
aproximadamente cada 8 h una cantidad de dosificación eficaz. En
otra realización se administra aproximadamente cada 6 h una
cantidad de dosificación eficaz. En otra realización se administra
aproximadamente cada 4 h una cantidad de dosificación eficaz.
Los Compuestos
Piridina-alquinílicos pueden ser sometidos a ensayo
in vitro o in vivo para determinar la deseada
actividad terapéutica o profiláctica antes de pasar a su uso en
humanos. Pueden usarse sistemas de modelos animales para demostrar
la seguridad y la eficacia.
Los métodos descritos para tratar o prevenir un
Estado en un animal que tenga necesidad de ello pueden además
comprender el paso de administrar otro agente terapéutico al animal
al que se le administra un Compuesto
Piridina-alquinílico. En una realización, el otro
agente terapéutico es administrado en una cantidad eficaz.
Los métodos descritos para inhibir la función de
mGluR5 en una célula capaz de expresar mGluR5 pueden además
comprender el paso de poner a la célula en contacto con una cantidad
eficaz de otro agente terapéutico.
Los métodos descritos para inhibir la función de
mGluR1 en una célula capaz de expresar mGluR1 pueden además
comprender el paso de poner a la célula en contacto con una cantidad
eficaz de otro agente terapéutico.
Las cantidades eficaces de los otros agentes
terapéuticos son perfectamente conocidas para los expertos en la
materia. Sin embargo, está del todo al alcance del experto en la
materia determinar la óptima gama de cantidades eficaces del otro
agente terapéutico. En una realización de la invención en la que se
administra otro agente terapéutico a un animal, la cantidad eficaz
del Compuesto Piridina-alquinílico es menor que la
que sería su cantidad eficaz sino fuese administrado el otro agente
terapéutico. En este caso y sin pretender que ésta sea la única
teoría válida, se cree que los
\hbox{Compuestos
Piridina-alquinílicos y el otro agente terapéutico
actúan sinérgicamente para tratar o prevenir un Estado.}
Aunque sin quedar limitado a éstos, el otro
agente terapéutico puede ser un agonista de los opioides, un
analgésico no opioide, un agente antiinflamatorio no esteroide, un
agente antimigraña, un inhibidor de la Cox-II, un
antiemético, un bloqueador \beta-adrenérgico, un
anticonvulsivante, un antidepresivo, un bloqueador de los canales
del Ca2+, un agente anticáncer, un agente para tratar o prevenir la
UI, un agente para tratar el trastorno adictivo, un agente para
tratar la enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo, un agente para
tratar la ansiedad, un agente para tratar la epilepsia, un agente
para tratar un ataque súbito, un agente para tratar una crisis
fulminante, un agente para tratar un estado prurítico, un agente
para tratar la psicosis, un agente para tratar la corea de
Huntington, un agente para tratar la ALS, un agente para tratar un
trastorno cognitivo, un agente para tratar una migraña, un agente
para tratar los vómitos, un agente para tratar la discinesia o un
agente para tratar la depresión, y mezclas de los mismos.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agonistas de los opioides incluyen a los
miembros del grupo que consta de alfentanilo, alilprodina,
alfaprodina, anileridina, bencilmorfina, becitramida, buprenorfina,
butorfanol, clonitaceno, codeína, desomorfina, dextromoramida,
dezocina, diampromida, diamorfona, dihidrocodeína, dihidromorfina,
dimenoxadol, dimefeptanol, dimetiltiambuteno, butirato de
dioxafetilo, dipipanona, eptazocina, etoheptacina,
etilmetiltiambuteno, etilmorfina, etonitaceno fentanilo, heroína,
hidrocodona, hidromorfona, hidroxipetidina, isometadona,
cetobemidona, levorfanol, levofenacilmorfano, lofentanilo,
meperidina, meptacinol, metazocina, metadona, metopona, morfina,
mirofina, nalbufina, narceína, nicomorfina, norlevorfanol,
normetadona, nalorfina, normorfina, norpipanona, opio, oxicodona,
oximorfona, papaveretum, pentazocina, fenadoxona, fenomorfano,
fenazocina, fenoperidina, piminodina, piritramida, proheptacina,
promedol, properidina, propiram, propoxifeno, sufentanilo,
tilidina, tramadol, sales farmacéuticamente aceptables de los mismos
y mezclas de los mismos.
En ciertas realizaciones, el agonista de
opioides es seleccionado de entre los miembros del grupo que consta
de codeína, hidromorfona, hidrocodona, oxicodona, dihidrocodeína,
dihidromorfina, morfina, tramadol, oximorfona, sales
farmacéuticamente aceptables de los mismos y mezclas de los
mismos.
Los ejemplos de útiles analgésicos no opioides
incluyen a agentes antiinflamatorios no esteroides tales como
aspirina, ibuprofeno, diclofenaco, naproxeno, benoxaprofeno,
flurbiprofeno, fenoprofeno, flubufeno, cetoprofeno, indoprofeno,
piroprofeno, carprofeno, oxaprocina, pramoprofeno, muroprofeno,
trioxaprofeno, suprofeno, aminoprofeno, ácido tiaprofénico,
fluprofeno, ácido buclóxico, indometacina, sulindaco, tolmetina,
zomepiraco, tiopinaco, cidometacina, acemetacina, fentiazaco,
clidanaco, oxpinaco, ácido mefenámico, ácido meclofenámico, ácido
flufenámico, ácido niflúmico, ácido tolfenámico, diflurisal,
flufenisal, piroxicam, sudoxicam, isoxicam y sales farmacéuticamente
aceptables de los mismos y mezclas de los mismos. Otros adecuados
analgésicos no opioides incluyen a las siguientes clases químicas
no limitativas de fármacos analgésicos, antipiréticos y
antiinflamatorios no esteroides: derivados del ácido salicílico,
incluyendo a los miembros del grupo que consta de aspirina,
salicilato sódico, trisalicilato de colina y magnesio, salsalato,
diflunisal, ácido salicilsalicílico, sulfasalacina y olsalacina;
derivados de para-aminofenol, incluyendo al
acetaminofeno y a la fenacetina; ácidos indolacéticos e
indenoacéticos, incluyendo a los miembros del grupo que consta de
indometacina, sulindaco y etodolaco; ácidos heteroarilacéticos,
incluyendo a los miembros del grupo que consta de tolmetina,
diclofenaco y cetorolaco; ácidos antranílicos (fenamatos),
incluyendo al ácido mefenámico y al ácido meclofenámico; ácidos
enólicos, incluyendo a los miembros del grupo que consta de oxicams
(piroxicam, tenoxicam) y pirazolidinadionas (fenilbutazona,
oxifentartazona); y alcanonas, incluyendo a la nabumetona. Para una
descripción más detallada de los NSAIDs (NSAIDs = fármacos
antiinflamatorios no esteroides), véanse Paul A. Insel
Analgesic-Antipuretic and Antiinflammatory Agents
and Drugs Employed in the treatment of Gout, en Goodman &
Gilman's The Pharmacological Basis of Therapeutics,
617-57 (redactores jefes Perry B. Molinhoff y
Raymond W. Ruddon, 9ª ed., 1996) y Glen R. Hanson Analgesic,
Antipyretic and Inti-Inflammatory Drugs en
Remington: The Science and Practice of Pharmacy Vol. II,
1196-1221 (redactor jefe A. R. Gennaro, 19ª ed.
1995), publicaciones que quedan incorporadas en su totalidad a la
presente por referencia.
Ejemplos de útiles inhibidores de la
Cox-II e inhibidores de
5-lipoxigenasa, así como combinaciones de los
mismos, están descritos en la Patente U.S. Nº 6.136.839, que queda
incorporada en su totalidad a la presente por referencia. Aunque
sin quedar limitados a éstos, los ejemplos de útiles inhibidores de
la Cox-II incluyen a los miembros del grupo que
consta de rofecoxib y celecoxib.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes antimigraña incluyen a los miembros del
grupo que consta de alpiroprida, bromocriptina, dihidroergotamina,
dolasetron, ergocornina, ergocorninina, ergocriptina, ergonovina,
ergot, ergotamina, acetato de flumedroxona, fonacina, cetanserina,
lisurida, lomericina, metilergonovina, metisergida, metoprolol,
naratriptano, oxetorona, pizotilina, propanolol, risperidona,
rizatriptano, sumatriptano, timolol, trazodona, zolmitriptano y
mezclas de los mismos.
El otro agente terapéutico puede como
alternativa ser un agente útil para reducir cualesquiera potenciales
efectos secundarios de un Compuesto
Piridina-alquinílico. Por ejemplo, el otro agente
terapéutico puede ser un agente antiemético. Aunque sin quedar
limitados a éstos, los ejemplos de útiles agentes antieméticos
incluyen a los miembros del grupo que consta de metoclopromida,
domperidona, proclorperacina, prometacina, clorpromacina,
trimetobenzamida, ondansetron, granisetron, hidroxicina,
acetilleucina, monoetanolamina, alizaprida, azasetron,
benzquinamida, bietanautina, bromoprida, buclicina, cleboprida,
ciclicina, dimenhidrinato, difenidol, dolasetron, meclicina,
metalatal, metopimacina, nabilona, oxiperndil, pipamacina,
escopolamina, sulpirida, tetrahidrocanabinol, tietilperacina,
tioproperacina, tropisetron y mezclas de los mismos.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles bloqueadores \beta-adrenérgicos
incluyen a los miembros del grupo que consta de acebutolol,
alprenolol, amosulabol, arotinolol, atenolol, befunolol, betaxolol,
bevantolol, bisoprolol, bopindolol, bucumolol, bufetolol, bufuralol,
bunitrolol, bupranolol, butidrina clorhidrato, butofilolol,
carazolol, carteolol, carvedilol, celiprolol, cetamolol, cloranolol,
dilevalol, epanolol, esmolol, indenolol, labetalol, levobunolol,
mepindolol, metipranolol, metoprolol, moprolol, nadolol, nadoxolol,
nebivalol, nifenalol, nipradilol, oxprenolol, penbutolol, pindolol,
practolol, pronetalol, propranolol, sotalol, sulfinalol, talinolol,
tertatolol, tilisolol, timolol, toliprolol y xibenolol.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de anticonvulsivantes útiles incluyen a los miembros del
grupo que consta de acetilfeneturida, albutoína, aloxidona,
aminoglutetimida, ácido
4-amino-3-hidroxibutírico,
atrolactamida, beclamida, buramato, bromuro cálcico, carbamacepina,
cinromida, clometiazol, clonacepam, decimemida, dietadiona,
dimetadiona, doxenitroína, eterobarb, etadiona, etosuximida,
etotoína, felbamato, fluoresona, gabapentina,
5-hidroxitriptófano, lamotrigina, bromuro de
magnesio, sulfato magnésico, mefenitoína, mefobarbital, metarbital,
metetoína, metsuximida,
5-metil-5-(3-fenantril)-hidantoína,
3-metil-5-fenilhidantoína,
narcobarbital, nimetacepam, nitracepam, oxcarbacepina,
parametadiona, fenacemida, fenetarbital, feneturida, fenobarbital,
fensuximida, ácido fenilmetilbarbitúrico, fenitoína, fetenilato
sódico, bromuro potásico, pregabalina, primidona, progabida,
bromuro sódico, solanum, bromuro de estroncio, suclofenida,
sultiame, tetrantoína, tiagabina, topiramato, trimetadiona, ácido
valproico, valpromida, vigabatrina y zonisamida.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de antidepresivos útiles incluyen a los miembros del grupo
que consta de bineladina, caroxazona, citalopram,
(S)-citalopram, dimetazan, fencamina, indalpina,
indeloxacina clorhidrato, nefopam, nomifensina, oxitriptano,
oxipertina, paroxetina, sertralina, tiacesim, trazodona, benmoxina,
iproclocida, iproniacida, isocarboxacida, nialamida, octamoxina,
fenelcina, cotinina, roliciprina, rolipram, maprotilina,
metralindol, mianserina, mirtacepina, adinazolam, amitriptilina,
amitriptilinoxido, amoxapina, butriptilina, clomipramina,
demexiptilina, desipramina, dibencepina, dimetacrina, dotiepina,
doxepina, fluacizina, imipramina, imipramina N-óxido, iprindol,
lofepramina, melitraceno, metapramina, nortriptilina, noxiptilina,
opipramol, pizotilina, propizepina, protriptilina, quinupramina,
tianeptina, trimipramina, adrafinilo, benacticina, bupropiona,
butacetina, dioxadrol, duloxetina, etoperidona, febarbamato,
femoxetina, fenpentadiol, fluoxetina, fluvoxamina, hematoporfirina,
hipericina, levofacetoperano, medifoxamina, milnacipran, minaprina,
moclobemida, nefazodona, oxaflozano, piberalina, prolintano,
pirisuccideanol, ritanserina, roxindol, cloruro de rubidio,
sulpirida, tandospirona, tozalinona, tofenacina, toloxantona,
tranilcipromina, L-triptófano, venlafaxina,
viloxacina y cimeldina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles bloqueadores de los canales del Ca2+ incluyen a
los miembros del grupo que consta de bepridil, clentiacem,
diltiacem, fendilina, galopamil, mibefradil, prenilamina,
semotiadil, terodilina, verapamil, amlodipina, aranidipina,
barnidipina, benidipina, cilnidipina, efonidipina, elgodipina,
felodipina, isradipina, lacidipina, lercanidipina, manidipina,
nicardipina, nifedipina, nilvadipina, nimodipina, nisoldipina,
nitrendipina, cinaricina, flunaricina, lidoflacina, lomericina,
benciclano, etafenona, fantofarona y
perhexilina.
perhexilina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes anticáncer incluyen a los miembros del
grupo que consta de acivicina, aclarubicina, acodazol clorhidrato,
acronina, adocelesina, aldesleuquina, altretamina, ambomicina,
acetato de ametantrona, aminoglutetimida, amsacrina, anastrozol,
antramicina, asparaginasa, asperlina, azacitidina, acetepa,
azotomicina, batimastato, benzodepa, bicalutamida, bisantreno
clorhidrato, bisnafida dimesilato, bicelesina, bleomicina sulfato,
brequinar sódico, bropirimina, busulfan, cactinomicina,
calusterona, caracemida, carbetimer, carboplatino, carmustina,
carubicina clorhidrato, carcelesina, cedefingol, clorambucil,
cirolemicina, cisplatino, cladribina, mesilato de crisnatol,
ciclofosfamida, citarabina, dacarbacina, dactinomicina, clorhidrato
de daunorubicina, decitabina, dexormaplatino, dezaguanina, mesilato
de dezaguanina, diacicuona, docetaxel, doxorubicina, clorhidrato de
doxorubicina, droloxifeno, citrato de droloxifeno, propionato de
dromostanolona, duazomicina, edatrexato, clorhidrato de eflornitina,
elsamitrucina, enloplatino, enpromato, epipropidina, clorhidrato de
epirubicina, erbulozol, clorhidrato de esorubicina, estramustina,
fosfato sódico de estramustina, etanidazol, etoposida, fosfato de
etoposida, etoprina, clorhidrato de fadrozol, fazarabina,
fenretinida, floxuridina, fosfato de fludarabina, fluorouracilo,
flurocitabina, fosquidona, fostriecina sódica, gemcitabina,
clorhidrato de gemcitabina, hidroxiurea, clorhidrato de idarubicina,
ifosfamida, ilmofosina, interleuquina II (incluyendo la
interleuquina II recombinante o rlL2), interferón
alfa-2a, interferón alfa-2b,
interferón alfa-n1, interferón
alfa-n3, interferón beta-I a,
interferón gamma-I b, iproplatino, clorhidrato de
irinotecano, acetato de lanreotida, letrozol, acetato de leuprolida,
clorhidrato de liarozol, lometrexol sódico, lomustina, clorhidrato
de losoxantrona, masoprocol, maitansina, clorhidrato de
mecloretamina, acetato de megestrol, acetato de melengestrol,
melfalan, menogaril, mercaptopurina, metotrexato, metotrexato
sódico, metoprina, meturedepa, mitindomida, mitocarcina,
mitocromina, mitogilina, mitomalcina, mitomicina, mitosper,
mitotano, clorhidrato de mitoxantrona, ácido micofenólico,
nocodazol, nogalamicina, ormaplatino, oxisurano, paclitaxel,
pegaspargasa, peliomicina, pentamustina, sulfato de peplomicina,
perfosfamida, pipobromán, piposulfano, clorhidrato de piroxantrona,
plicamicina, plomestano, porfimer sódico, porfiromicina,
prednimustina, clorhidrato de procarbacina, puromicina, clorhidrato
de puromicina, pirazofurina, riboprina, rogletimida, safingol,
clorhidrato de safingol, semustina, simtraceno, esparfosato sódico,
esparsomicina, clorhidrato de espirogermanio, espiromustina,
espiroplatino, estreptonigrina, estreptozocina, sulofenur,
talisomicina, tecogalán sódico, tegafur, clorhidrato de
teloxantrona, temoporfina, teniposida, teroxirona, testolactona,
tiamiprina, tioguanina, tiotepa, tiazofurina, tirapazamina, citrato
de toremifeno, acetato de trestolona, fosfato de triciribina,
trimetrexato, glucuronato de trimetrexato, triptorelina,
clorhidrato de tubulozol, mostaza de uracilo, uredepa, vapreotida,
verteporfina, sulfato de vinblastina, sulfato de vincristina,
vindesina, sulfato de vindesina, sulfato de vinepidina, sulfato de
vinglicinato, sulfato de vinleurosina, tartrato de vinorelbina,
sulfato de vinrosidina, sulfato de vinzolidina, vorozol,
ceniplatino, cinostatino y clorhidrato de zorubicina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de otros fármacos anticáncer incluyen a los miembros del
grupo que consta de: 20-epi-1,25
dihidroxivitamina D3; 5-etiniluracilo; abiraterona;
aclarubicina; acilfulveno; adecifenol; adocelesina; aldesleuquina;
antagonistas de ALL-TK; altretamina; ambamustina;
amidox; amifostina; ácido aminolevulínico; amrubicina; amsacrina;
anagrelida; anastrozol; andrografolida; inhibidores de la
angiogénesis; antagonista D; antagonista G; antarelix; proteína
morfogenética 1 antidorsalizante; antiandrógeno; antiestrógeno;
antineoplastona; oligonucleótidos antisentido; glicinato de
afidicolina; moduladores de los genes de la apoptosis; reguladores
de la apoptosis; ácido apurínico;
ara-CDP-DL-PTBA;
arginina desaminasa; asulacrina; atamestano; atrimustina;
axinastatina 1; axinastatina 2; axinastatina 3; azasetrón;
azatoxina; azatirosina; derivados de bacatina III; balanol;
batimastato; antagonistas de BCR/ABL; benzoclorinas;
benzoilestaurosporina; derivados de beta-lactama;
beta-aletina; betaclamicina B; ácido betulínico;
inhibidor de bFGF; bicalutamida; bisantreno;
bisaciridinilespermina; bisnafida; bistrateno A; bizelesina;
breflato; bropirimina; budotitano; butionina sulfoximina;
calcipotriol; calfostina C; derivados de camptotecina; canaripox
IL-2; capecitabina;
carboxamina-amino-triazol;
carboxiamidotriazol; CaRest M3; CARN 700; inhibidor derivado de
cartílago; carcelesina; inhibidores de caseína quinasa (ICOS);
castanospermina; cecropina B; cetrorelix; cloroquinoxalina
sulfonamida; cicaprost; cis-porfirina; cladribina;
análogos de clomifeno; clotrimazol; colismicina A; colismicina B;
combretastatina A4; análogo de combretastatina; conagenina;
crambescidina 816; crisnatol; criptoficina 8; derivados de
criptoficina A; curacina A; ciclopentantraquinonas; cicloplatam;
cipemicina; ocfosfato de citarabina; factor citolítico; citostatina;
dacliximab; decitabina; deshidrodidemnina B; deslorelina;
dexametasona; dexifosfamida; dexrazoxano; dexverapamilo;
diacicuona; didemnina B; didox; dietilnorespermina;
dihidro-5-azacitidina; dihidrotaxol,
9-; dioxamicina; difenilespiromustina; docetaxel; docosanol;
dolasetron; doxifluridina; droloxifeno; dronabinol; duocarmicina
SA; ebselen; ecomustina; edelfosina; edrecolomab; eflornitina;
elemeno; emitefur; epirubicina; epristerida; análogo de
estramustina; agonistas de estrógenos; antagonistas de estrógenos;
etanidazol; fosfato de etoposida; exemestano; fadrozol; fazarabina;
fenretinida; filgrastim; finasterida; flavopiridol; flecelastina;
fluasterona; fludarabina; clorhidrato de fluorodaunorunicina;
forfenimex; formestano; fostriecina; fotemustina; texafirina de
gadolinio; nitrato de galio; galocitabina; ganirelix; inhibidores de
gelatinasa; gemcitabina; inhibidores de glutationa; hepsulfam;
heregulina; hexametileno bisacetamida; hipericina; ácido
ibandrónico; idarubicina; idoxifeno; idramantona; ilmofosina;
ilomastato; imidazoacridonas; imiquimod; péptidos
inmunoestimulantes; inhibidor de los receptores del factor de
crecimiento 1 tipo insulina; agonistas de interferón; interferones;
interleuquinas; iobenguano; iododoxorubicina;
4-ipomeanol; iroplact; irsogladina; isobengazol;
isohomohalicondrina B; itasetron; jasplaquinolida; cahalalida F;
triacetato de lamelarina-N; lanreotida; leinamicina;
lenograstim; sulfato de lentinan; leptolestatina; letrozol; factor
inhibidor de la leucemia, interferón alfa de leucocitos;
leuprolida+estrógeno+progesterona; leuprorelina; levamisol;
liarozol; análogo de poliamina lineal; péptido disacárido
lipofílico; compuestos de platino lipofílicos; lisoclinamida 7;
lobaplatino; lombricina; lometrexol; lonidamina; losoxantrona;
lovastatina; loxoribina; lurtotecan; texafirina de lutecio;
lisofilina; péptidos líticos; maitansina; manostatina A;
marimastato; masoprocol; maspina; inhibidores de matrilisina;
inhibidores de metaloproteinasa de matriz; menogaril; merbarona;
meterilina; metioninasa; metoclopramida; inhibidor de MIF;
mifepristona; miltefosina; mirimostim; RNA de doble hebra con
emparejamiento incorrecto; mitoguazona; mitolactol; análogos de
mitomicina; mitonafida; mitotoxina factor de crecimiento de
fibroblastos-saporina; mitoxantrona; mofaroteno;
molgramostim; anticuerpo monoclonal, gonadotrofina coriónica humana;
monofosforil lípido A+estreptoquinasa de pared celular de
miobacteria; mopidamol; inhibidor de los genes de multirresistencia
a fármacos; terapia basada en multisupresor tumoral 1; agente
anticáncer de mostaza; micaperóxido B; extracto de pared celular
micobacteriana; miriaporona; N-acetildinalina;
benzamidas N-sustituidas; nafarelina; nagrestip;
naloxona+pentazocina; napavina; nafterpina; nartograstim;
nedaplatino; nemorubicina; ácido neridrónico; endopeptidasa neutra;
nilutamida; nisamicina; moduladores del óxido nítrico; antioxidante
de nitróxido; nitrulina; O6-bencilguanina;
octreotida; oquicenona; oligonucleótidos; onapristona; ondansetron;
oracina; inductor de citoquina oral; ormaplatino; osaterona;
oxaliplatino; oxaunomicina; paclitaxel; análogos de paclitaxel;
derivados de paclitaxel; palauamina; palmitoilrizoxina; ácido
pamidrónico; panaxitriol; panomifeno; parabactina; paceliptina;
pegaspargasa; peldesina; polisulfato de pentosán sódico;
pentostatina; pentrozol; perflubron; perfosfamida, alcohol
perilílico; fenacinomicina; acetato de fenilo; inhibidores de
fosfatasa; picibanilo; clorhidrato de pilocarpina; pirarubicina;
piritrexim; placetina A; placetina B; inhibidor de los activadores
del plasminógeno; complejo de platino; compuestos de platino;
complejo de platino-triamina; porfimer sódico;
porfiromicina; prednisona; propil bis-acridona;
prostaglandina J2; inhibidores de proteasoma; modulador inmune
basado en proteína A, inhibidor de proteína quinasa C; inhibidores
de proteína quinasa C, microalgal; inhibidores de proteína tirosina
fosfatasa; inhibidores de purina nucleósido fosforilasa;
purpurinas; pirazoloacridina; conjugado de polioxietileno y
hemoglobina piridoxilada; antagonistas de raf; raltitrexed;
ramosetron; inhibidores de ras farnesil proteína transferasa;
inhibidores de ras; inhibidor de ras-GAP;
reteliptina desmetilada; etidronato de renio Re 186; rizoxina;
ribozimas; retinamida RII; rogletimida; rohituquina; romurtida;
roquinimex; rubiginona B1; ruboxil; safingol; saintopina; SarCNU;
sarcofitol A; sargramostim; miméticos de Sdi 1; semustina;
inhibidor 1 derivado de senesceno; inhibidores de la transducción de
señales; moduladores de la transducción de señales; proteína de
fijación de antígenos de cadena única; sizofiran; sobuzoxano;
borocaptato sódico; fenilacetato sódico, solverol; proteína de
fijación de somatomedina; sonermina; ácido esparfósico;
espicamicina D; espiromustina; esplenopentina; espongistatina 1;
escualamina; inhibidor de células troncales; inhibidores de la
división de las células troncales; estipiamida; inhibidores de
estromelisina; sulfinosina; antagonista de los péptidos
intestinales vasoactivos superactivo; suradista; suramin;
swainsonina; glicosaminoglicanos sintéticos; talimustina; tamoxifen
metiodida; tauromustina; tazaroteno; tecogalan sódico; tegafur;
telurapirilio; inhibidores de telomerasa; temoporfina; temozolomida;
teniposida; tetraclorodecaóxido; tetrazomina; taliblastina;
tiocoralina; trombopoyetina; mimético de trombopoyetina;
timalfasina; agonista de receptores de timopoyetina; timotrinan;
hormona estimuladora de la tiroides; etiopurpurina de etilo de
estaño; tirapazamina; bicloruro de titanoceno; topsentin;
toremifeno; factor de células troncales totipotentes; inhibidores
de la traducción; tretinoína; triacetiluridina; triciribina;
trimetrexato; triptorelina; tropisetron; turosterida; inhibidores
de tirosina quinasa; tirfostinas; inhibidores de UBC; ubenimex;
factor inhibidor del crecimiento derivado del seno urogenital;
antagonistas de receptores de uroquinasa; vapreotida; variolina B;
sistema vector, terapia génica de eritrocitos; velaresol; veramina;
verdinas; verteporfina; vinorelbina; vinxaltina; vitaxina; vorozol;
zanoterona; zeniplatino; zilascorb y zinostatina estimalámero.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la
UI incluyen a los miembros del grupo que consta de propantelina,
imipramina, hiosciamina, oxibutinina y diciclomina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir un
trastorno adictivo incluyen a los miembros del grupo que consta de
metadona, desipramina, amantadina, fluoxetina, buprenorfina, un
agonista de opiáceos, 3-fenoxipiridina, clorhidrato
de acetato de levometadil, y antagonista de la seroto-
nina.
nina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la
enfermedad de Parkinson y el parkinsonismo incluyen a los miembros
del grupo que consta de carbodipa/levodopa, pergolida,
bromocriptina, ropinirol, pramipexol, entacapona, tolcapona,
selegilina, amantadina y trihexifenidilo clorhi-
drato.
drato.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la
ansiedad incluyen a los miembros del grupo que consta de
benzodiacepinas, tales como alprazolam, brotizolam,
clordiacepoxida, clobazam, clonacepam, cloracepato, demoxepam,
diazepam, estazolam, flumacenil, flurazepam, halazepam, lorazepam,
midazolam, nitrazepam, nordazepam, oxazepam, prazepam, quazepam,
temazepam y triazolam; agentes no benzodiacepínicos, tales como
buspirona, gepirona, ipsapirona, tiospirona, zolpicona, zolpidem y
zaleplon; tranquilizantes, tales como barbituratos, como p.
ej. amobarbital, aprobarbital, butabarbital, butalbital,
mefobarbital, metohexital, pentobarbital, fenobarbital, secobarbital
y tiopental; y carbamatos de propanodiol, tales como meprobamato y
tibamato.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la
epilepsia incluyen a los miembros del grupo que consta de
carbamacepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital,
fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona,
benzodiacepinas, \gamma-vinil GABA, acetazolamida
y felbamato.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir un
ataque súbito incluyen a los miembros del grupo que consta de
carbamacepina, etosuximida, gabapentina, lamotrigina, fenobarbital,
fenitoína, primidona, ácido valproico, trimetadiona,
benzodiacepinas, gabapentina, lamotrigina,
\gamma-vinil GABA, acetazolamida y felbamato.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir una
crisis fulminante incluyen a los miembros del grupo que consta de
anticoagulantes tales como heparina, agentes que deshacen los
coágulos, tales como la estreptocinasa o el activador del
plasminógeno tisular, agentes que reducen la hinchazón, tales como
el manitol o los corticosteroides, y ácido acetilsalicílico.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir un
estado prurítico incluyen a los miembros del grupo que consta de
naltrexona; nalmefeno; danazol; tricíclicos tales como
amitriptilina, imipramina y doxepina; antidepresivos tales como los
que se indican a continuación, mentol; canfor; fenol; pramoxina;
capsaicina; alquitrán; esteroides; y antihistaminas.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de útiles agentes terapéuticos para tratar o prevenir la
psicosis incluyen a los miembros del grupo que consta de
fenotiacinas tales como clorpromacina clorhidrato, mesoridacina
besilato y toridacina clorhidrato; tioxantenos tales como
cloroprotixeno y tiotixeno clorhidrato; clozapina; risperidona;
olanzapina; quetiapina; quetiapina fumarato; haloperidol;
haloperidol decanoato; loxapina succinato; clorhidrato de
molindona; pimocida; y ciprasidona.
\newpage
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la
corea de Huntington incluyen a los miembros del grupo que consta de
haloperidol y pimocida.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la
ALS incluyen a los miembros del grupo que consta de baclofeno,
factores neurotróficos, riluzol, tizanidina, benzodiacepinas tales
como clonacepan y dantroleno.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir los
trastornos cognitivos incluyen a los miembros del grupo que consta
de agentes para tratar o prevenir la demencia tales como tacrina;
donepecil; ibuprofeno; fármacos antipsicóticos tales como
tioridacina y haloperidol; y fármacos antidepresivos tales como los
que se indican más adelante.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir una
migraña incluyen a los miembros del grupo que consta de
sumatriptano; metisergida; ergotamina; cafeína; y
beta-bloqueadores tales como propranolol, verapamil
y divalproex.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir los
vómitos incluyen a los miembros del grupo que consta de antagonistas
de los receptores 5-HT_{3} tales como odansetron,
dolasetron, granisetron y tropisetron; antagonistas de los
receptores de dopamina tales como proclorperacina, tietilperacina,
clorpromacina, metoclopramida y domperidona; glucocorticoides tales
como dexametasona; y benzodiacepinas tales como loracepam y
alprazolam.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la
discinesia incluyen a los miembros del grupo que consta de reserpina
y tetrabenacina.
Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de agentes terapéuticos útiles para tratar o prevenir la
depresión incluyen a los miembros del grupo que consta de
antidepresivos tricíclicos tales como amitriptilina, amoxapina,
bupropiona, clomipramina, desipramina, doxepina, imipramina,
maprotilina, nefazadona, nortriptilina, protiptilina, trazodona,
trimipramina y venlafaxina; inhibidores de la reabsorción selectiva
de la serotonina tales como citalopram,
(S)-citalopram, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina
y setralina; inhibidores de monoamina oxidasa tales como
isocarboxacida, pargilina, fenelcina y tranilcipriomina; y
psicoestimulantes tales como dextroanfetamina y
metilfenidato.
metilfenidato.
Un Compuesto
Piridina-alquinílico y el otro agente terapéutico
pueden actuar aditivamente o, en una realización, sinérgicamente.
En una realización, un Compuesto
Piridina-alquinílico es administrado en concurrencia
con otro agente terapéutico; pudiendo administrarse, por ejemplo,
una composición que comprenda una cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico y una cantidad eficaz de otro
agente terapéutico. Como alternativa, pueden administrarse en
concurrencia una composición que comprenda una cantidad eficaz de un
Compuesto Piridina-alquinílico y una composición
distinta que comprenda una cantidad eficaz de otro agente
terapéutico. En otra realización, una cantidad eficaz de un
Compuesto Piridina-alquinílico es administrada antes
o después de la administración de una cantidad eficaz de otro
agente terapéutico. En esta realización, el Compuesto
Piridina-alquinílico es administrado mientras el
otro agente terapéutico ejerce su efecto terapéutico, o el otro
agente terapéutico es administrado mientras el Compuesto
Piridina-alquinílico ejerce su efecto terapéutico
para tratar o prevenir un
Estado.
Estado.
Una composición de la invención se prepara por
un método que comprende el paso de mezclar un Compuesto
Piridina-alquinílico o una sal farmacéuticamente
aceptable y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable. La
mezcla puede ser llevada a cabo usando métodos conocidos para
mezclar un compuesto (o una sal) y un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable. En una realización, la composición se
prepara de forma tal que el Compuesto
Piridina-alquinílico está presente en la
composición en una cantidad eficaz.
\vskip1.000000\baselineskip
La invención incluye kits que pueden simplificar
la administración de un Compuesto
Piridina-alquinílico a un animal.
Un típico kit de la invención comprende una
forma de dosificación unitaria de un Compuesto
Piridina-alquinílico. En una realización, la forma
de dosificación unitaria es un envase que puede ser estéril y
contiene una cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico y un soporte o excipiente
farmacéuticamente aceptable. El kit puede comprender además una
etiqueta o instrucciones impresas que describan la forma de uso del
Compuesto Piridina-alquinílico para tratar un
Estado. El kit puede también comprender además una forma de
dosificación unitaria de otro agente terapéutico, como por ejemplo
un segundo envase que contenga una cantidad eficaz del otro agente
terapéutico y un soporte o excipiente farmacéuticamente aceptable.
En otra realización, el kit comprende un envase que contiene una
cantidad eficaz de un Compuesto
Piridina-alquinílico, una cantidad eficaz de otro
agente terapéutico y un soporte o excipiente farmacéuticamente
aceptable. Aunque sin quedar limitados a los mismos, los ejemplos
de otros agentes terapéuticos incluyen a los enumerados
anteriormente.
Los kits de la invención pueden además
comprender un dispositivo que sea útil para administrar las formas
de dosificación unitaria. Aunque sin quedar limitados a éstos, los
ejemplos de tales dispositivos incluyen a los miembros del grupo
que consta de una jeringa, una bolsa de goteo, un parche, un
inhalador y una bolsa de enema.
Los ejemplos siguientes se exponen para ayudar a
comprender la invención y no deberán ser interpretados como
ejemplos que limiten específicamente la invención que aquí se
describe y reivindica. Debe considerarse que quedan dentro del
alcance de la invención que aquí se expone tales variaciones de la
invención, incluyendo la sustitución de todos los equivalentes
actualmente conocidos o que se desarrollen más adelante, que
estarían al alcance de los expertos en la materia, y los cambios de
formulación o los pequeños cambios del diseño experimental.
\vskip1.000000\baselineskip
Los Ejemplos 1-7 se refieren a
la síntesis de Compuestos Piridina-alquinílicos
ilustrativos.
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5.1 Ejemplo
1
El compuesto ALJ(Ib) fue preparado según
el esquema siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo que
2-cloro-3-nitro-piridina
(1) (8,8 g, 56,6 mmoles) (suministrada comercialmente por la Aldrich
Chemical Co., de Milwaukee, WI) reaccionase con
3-amino-pirrolidina (2) (Aldrich,
4,8 g, 55,7 mmoles) en DMSO (50 ml), a continuación de lo cual se
efectuó la adición de TEA (7,7 ml, 55,7 mmoles). La mezcla de
reacción se tuvo en agitación a 100ºC por espacio de 15 horas.
Fueron añadidos a la mezcla de reacción salmuera y acetato de etilo
("EtOAc") y se procedió a separar las fases acuosa y orgánica.
La fase acuosa fue sometida a extracción dos veces con EtOAc. El
extracto orgánico combinado fue lavado con salmuera y secado con
sulfato sódico, y el disolvente fue retirado bajo presión reducida
para así obtener un residuo que fue purificado por cromatografía en
columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño
de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de un 50% de
EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc, para así obtener 10,6 g
(rendimiento 91%) de compuesto (3).
El compuesto (3) (318 mg, 1,5 mmoles) fue
tratado con ácido fenilpropiólico (4) (Aldrich, 186 mg, 1,28
mmoles) en DMF (2 ml) a aproximadamente 25ºC, siendo a continuación
efectuada la adición de HOBt (HOBt = hidroxibenzotriazol) (459 mg,
3,0 mmoles) y DIC (378 mg, 3,0 mmoles), también a aproximadamente
25ºC. La mezcla de reacción fue luego purificada por cromatografía
en columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice,
tamaño de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de un 50% de
EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc, para así obtener 350 mg
(rendimiento 81%) de compuesto ALJ(Ib) purificado.
La estructura del Compuesto ALJ(Ib) fue
confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR (^{1}H NMR =
Resonancia Magnética Nuclear de ^{1}H). Compuesto ALJ(Ib):
^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,12 (m, 1H), 2,25 (m,
1H), 3,18 (bm, 2H), 3,61 (m, 2H), 4,41 (s, 1H), 6,62 (bm, 2H), 7,21
(q, 2H), 7,32 (t, 1H), 7,41 (t, 2H), 8,11 (d, 1H), 8,32 (s,
1H).
1H).
\newpage
5.2 Ejemplo
2
El Compuesto ABR(Ib) fue preparado según
el esquema siguiente:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se hizo que
2-cloro-3-nitro-piridina
(1) (4,3 g, 27,6 mmoles) reaccionase con
(+/-)-3-amino-1-N-BOC-pirrolidina
(5) (5,0 g, 26,8 mmoles) en DMSO (50 ml), efectuándose a
continuación la adición de TEA (3,5 ml, 26,8 mmoles). La mezcla de
reacción se tuvo en agitación a 100ºC por espacio de 15 horas.
Fueron añadidos a la mezcla de reacción salmuera y EtOAc y fueron
separadas las fases acuosa y orgánica. La fase acuosa fue sometida a
extracción dos veces con EtOAc. El extracto orgánico combinado fue
lavado con salmuera, secado con sulfato sódico, y concentrado. El
grupo protector t-butoxicarbonilo ("BOC") fue retirado
usando TFA al 20% en DCM para así obtener el compuesto (6). La
mezcla de reacción fue luego purificada por cromatografía en columna
en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de
partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de un 50% de
EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc, para así obtener 4,3 g (rendimiento
79%) de compuesto (6) purificado.
El Compuesto (6) (370 mg) fue tratado con ácido
fenilpropiólico (4) (631 mg, 3,03 mmoles) en DMF (10 ml) a
aproximadamente 25ºC, siendo a continuación efectuada la adición de
HOBt (818 mg, 6,06 mmoles) y DIC (886 mg, 6,06 mmoles), en cada
caso también a aproximadamente 25ºC. La mezcla de reacción fue
purificada por cromatografía en columna en una columna de sílice
(fase normal gel de sílice, tamaño de partículas
35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de un 50% de
EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc, para así obtener 635 mg
(rendimiento 75%) de compuesto ABR(Ib) purificado.
La estructura del Compuesto ABR(Ib) fue
confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR. Compuesto
ABR(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD) \delta 2,11
(bm, 1H), 2,51 (m, 1H), 3,52-4,21 (bm, 4H), 5,10 (m,
1H), 6,61 (t, 1H), 7,31 (m, 3H), 7,51 (m, 2H), 8,22 (s, 1H), 8,52
(t, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
5.3 Ejemplo
3
El Compuesto AEC(Ib) fue preparado según
el esquema siguiente:
Se tuvieron en agitación a 100ºC por espacio de
15 horas
2-cloro-3-nitro-piridina
(1) (0,5 g, 3,2 mmoles),
4-amo-1-BOC-piperidina
(7) (0,5 g, 3,2 mmoles, preparada a partir de
4-amino-1-piperidina
(Aldrich)) y TEA (0,6 ml, 4,17 mmoles) en DMSO (40 ml). La mezcla
de reacción fue concentrada bajo presión reducida y el producto
resultante fue desprotegido con TFA al 30% en DCM. El residuo crudo
resultante fue purificado por cromatografía en columna en una
columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas
35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de eluyente de alcohol
metílico ("MeOH"):EtOAc 20:80 a MeOH:EtOAc 50:50 para así
obtener 0,55 g (rendimiento 89%) de compuesto (8) purificado.
El Compuesto (8) (200 mg) fue tratado con ácido
fenilpropiólico (4) (132 mg, 0,899 mmoles) en DMF (5 ml),
efectuándose a continuación la adición de HOBt (275 mg, 1,7 mmoles)
y DIC (214 mg, 1,7 mmoles) para así obtener el Compuesto
AEC(Ib) en forma de un sólido amarillo. Mediante purificación
del sólido amarillo por cromatografía en columna en una columna de
sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas
35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de un 50% de
EtOAc/hexano a un 100% de EtOAc fueron obtenidos 220 mg
(rendimiento 81%) de Compuesto AEC(Ib) purificado.
La estructura del Compuesto AEC(Ib) fue
confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR y espectrometría de
masas. Compuesto AEC(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CD_{3}OD):
\delta 1,65 (bm, 2H), 2,25 (t, 2H), 3,18 (t, 1H), 3,55 (t, 1H),
4,51 (bm, 3H), 6,75 (s, 1H), 7,44 (q, 3H), 7,32 (t, 1H), 7,62 (t,
2H), 8,11 (bs, 1H), 8,32 (bs, 1H); MS (EI): m/z
351
(M+).
(M+).
\vskip1.000000\baselineskip
5.4 Ejemplo
4
El Compuesto AAB(Ib) fue preparado según
el esquema siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
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\vskip1.000000\baselineskip
Un equivalente del Compuesto (9) de acetidina
bloqueada (suministrado comercialmente por la BetaPharma) fue
disuelto en 4 ml de DMF, efectuándose a continuación la adición
consecutiva de un equivalente de ácido fenilpropiólico (4), un
equivalente de HOBt y un equivalente de
1-[3-(dimetilamino)propil]-3-etilcarbodiimida
("EDC"). La mezcla resultante se tuvo puesta en un sacudidor
por espacio de aproximadamente 3 horas a aproximadamente 25ºC. La
DMF fue retirada bajo presión reducida y el residuo resultante fue
disuelto en EtOAc y lavado con bicarbonato sódico acuoso y
salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato sódico y
concentrada bajo presión reducida para así obtener el Compuesto
(10) crudo, que fue purificado por cromatografía en columna en una
columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño de partículas
35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de un 2% de
EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano, para así obtener el Compuesto
(10).
El Compuesto (10) fue disuelto en 3 ml de HCl 4N
en dioxano (Aldrich Chemical) y se tuvo puesto en un sacudidor por
espacio de 3 horas a aproximadamente 25ºC. El dioxano fue luego
retirado bajo presión reducida para así obtener el Compuesto (11).
El Compuesto (11) fue entonces disuelto en 3 ml de dicloroetano
("DCE"), y fue añadido un equivalente de
2-cloro-3-nitro-piridina
(1). La mezcla resultante se tuvo puesta en un sacudidor por
espacio de 10 horas a aproximadamente 25ºC, y el DCE fue retirado
bajo presión reducida. El residuo resultante fue purificado por
cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal gel
de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum
(tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un
2% de EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano, para así obtener el
Compuesto AAB(Ib) en forma de un sólido amarillo.
La estructura del Compuesto AAB(Ib) fue
confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR y espectrometría de
masas. Compuesto AAB(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
d 8,54-8,39 (m, 3H), 7,61-7,53 (m,
2H), 7,49-7,35 (m, 3H), 6,86-6,78
(m, 1H), 5,08-4,96 (m, 1H),
4,80-4,72 (m, 1H), 4,64-4,50 (m,
1H), 4,31-4,21 (m, 1H), 4,13-4,04
(m, 1H);MS(EI):m/z 345 (M+ + Na).
\vskip1.000000\baselineskip
5.5 Ejemplo
5
El Compuesto ANU(Ib) fue preparado según
el esquema siguiente:
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\vskip1.000000\baselineskip
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2-Cloro-3-nitro-piridina
(1) (2,92 g, 18,5 mmoles) fue disuelta en 70 ml de tetrahidrofurano
("THF"). Fueron añadidas
4-BOC-amino-piperidina
(12) (3,70 g, 18,5 mmoles) y TEA (20 ml) y la mezcla de reacción se
tuvo en agitación a aproximadamente 25ºC por espacio de 8 horas. La
mezcla de reacción fue diluida con 300 ml de EtOAc y lavada con una
solución acuosa saturada de bicarbonato sódico, y la capa orgánica
fue secada con sulfato sódico y concentrada para así obtener 5,48 g
de Compuesto (13) protegido con BOC. El Compuesto (13) fue disuelto
en 80 ml de TFA al 30% en DCM y agitado a aproximadamente 25ºC por
espacio de 10 horas. La mezcla fue luego diluida con 350 ml de
EtOAc y lavada con salmuera. La capa orgánica fue secada con sulfato
sódico y concentrada para así obtener 2,22 g de Compuesto (14). El
Compuesto (14) (200 mg, 0,9 mmoles) fue disuelto en DCM (3 ml),
efectuándose a continuación la adición consecutiva de ácido
fenilpropiólico (4) (131 mg, 0,9 mmoles), HOBt (122 mg, 0,9 mmoles)
y EDC (173 mg, 0,9 mmoles). La mezcla fue agitada a aproximadamente
25ºC por espacio de 2 horas y purificada por cromatografía en
columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño
de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de un 2% de
EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano para así obtener 90 mg de
Compuesto ANU(Ib) en forma de un sólido amarillo.
La estructura del Compuesto ANU(Ib) fue
confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR. Compuesto
ANU(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,38-8,32 (m, 1H), 8,19-8,12 (m,
1H), 7,.60-7,50 (m, 2H), 7,47-7,32
(m, 3H), 6,81-6,75 (m, 1H), 5,99 (bs, 1H),
4,24-4,07 (m, 1H), 3,90-3,77 (m,
2H), 3,21-3,07 (m, 2H), 2,17-2,07
(m, 2H), 1,74-1,58 (m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
5.6 Ejemplo
6
El Compuesto AJT(Ib) fue preparado según
el esquema siguiente:
2-Cloro-3-nitro-piridina
(1) (138 mg, 0,87 mmoles) fue disuelta en 7,0 ml de DCE, siendo a
continuación efectuada la adición del Compuesto (9) de acitidina
bloqueado (150 mg, 0,87 mmoles). La mezcla de reacción fue agitada
a 50ºC por espacio de 4 horas y purificada por cromatografía en
columna en una columna de sílice (fase normal gel de sílice, tamaño
de partículas 35-60 \mum (tamaño de tamiz
230-400)) usando un gradiente de un 2% de
EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano para así obtener Compuesto
(15). El Compuesto (15) fue disuelto en 4 ml de HCl 4N en dioxano a
aproximadamente 25ºC y tratado por espacio de 3 horas. El dioxano
fue luego retirado bajo presión reducida para así obtener el
Compuesto (16). El Compuesto (16) fue disuelto en 3 ml de DMF,
siendo a continuación efectuada la adición consecutiva de ácido
fenilpropiólico (4) (127 mg, 0,87 mmoles), HOBt (118 mg, 0,87
mmoles) y EDC (167 mg, 0,87 mmoles). La mezcla de reacción fue
agitada a aproximadamente 25ºC por espacio de 2 horas y purificada
por cromatografía en columna en una columna de sílice (fase normal
gel de sílice, tamaño de partículas 35-60 \mum
(tamaño de tamiz 230-400)) usando un gradiente de un
2% de EtOAc/hexano a un 75% de EtOAc/hexano para así obtener 17 mg
de AJT(Ib) en forma de un sólido amarillo.
La estructura del Compuesto AJT(Ib) fue
confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR. Compuesto
AJT(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}): \delta
8,46-8,39 (m, 1H), 8,28-8,21 (m,
1H), 7,62-7,52 (m, 2H), 7,51-7,36
(m, 3H), 6,85-6,75 (m, 1H),
6,49-6,39 (m, 1H), 4,96-4,83 (m,
1H), 4,59-4,48 (m, 2H), 4,17-4,07
(m, 2H).
\vskip1.000000\baselineskip
5.7 Ejemplo
7
El Compuesto BET(Ib) fue preparado a
partir del Compuesto (1) según el Ejemplo 1, exceptuando el hecho
de que se usó 3-hidroxi-pirrolidina
(Aldrich) en lugar del Compuesto (2).
La estructura del Compuesto BET(Ib) fue
confirmada mediante análisis por ^{1}H NMR y espectrometría de
masas. Compuesto BET(Ib): ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}):
\delta 2,25-2,40 (m, 2H),
3,40-3,55 (m, 2H), 3,85-4,00 (m,
2H), 5,60 (s, 1H), 6,75-6,80 (m, 1H),
7,35-7,45 (m, 2H), 7,45-7,55 (m,
1H), 7,62 (d, 2H), 8,15 (d, 1H), 8,40 (d, 1H); MS (EI):
m/z 360 (M+ + Na).
\vskip1.000000\baselineskip
5.8 Ejemplo
8
Puede usarse el ensayo que se describe a
continuación para demostrar que un Compuesto
Piridina-alquinílico se fija al receptor
mGluR5.
Cultivos celulares: Se preparan cultivos
gliales primarios a partir de cortezas de embriones
Sprague-Dawley de 18 días. Las cortezas son
disecadas y son luego disociadas mediante trituración. El
homogeneizado celular resultante es puesto en cultivo en matraces
T175 prerrecubiertos con
poli-D-lisina (BIOCOAT,
suministrados comercialmente por la Becton Dickinson and Company
Inc. de Franklin Lakes, NJ) en Medio de Eagle modificado por
Dulbecco ("DMEM", pH 7,4), tamponado con HEPES 25 mM, y
suplementado con un 15% de suero bovino fetal ("FCS",
suministrado comercialmente por la Hyclone Laboratories Inc. de
Omaha, NE), e incubado a 37ºC y en un 5% de CO_{2}. Tras haber
transcurrido 24 horas, la suplementación con FCS es reducida hasta
un 10%. El día seis se retiran los oligodendrocitos y la microglia
golpeando fuertemente los costados de los matraces. Un día a
continuación de este paso de purificación se establecen cultivos
secundarios de astrocitos mediante subcultivo en 96 matraces T175
prerrecubiertos con poli-D-lisina
(BIOCOAT) con una densidad de 65.000 células/pocillo en DMEM y un
10% de FCS. Tras 24 horas, los astrocitos son lavados con medio
exento de suero y son luego cultivados en DMEM, sin glutamato,
suplementado con un 0,5% de FCS, HEPES 20 mM, 10 ng/ml de factor de
crecimiento epidérmico ("EGF"), piruvato sódico 1 mM y
penicilina/estreptomicina 1X a pH 7,5 por espacio de un periodo de
tiempo de 3 a 5 días a 37ºC y con un 5% de CO_{2}. El
procedimiento permite la expresión del receptor mGluR5 por parte de
los astrocitos, como han demostrado S. Miller et al., J.
Neurosci. 15(9):6103-6109 (1995).
Protocolo de Ensayo: Tras
3-5 días de incubación con EGF, los astrocitos son
lavados con NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM,
NaH_{2}PO_{4} 700 mM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8
mM y Glucosa 10 mM a pH 7,4 ("Tampón de Ensayo") y cargados
con el colorante Fluo-4 (suministrado comercialmente
por la Molecular Probes Inc. de Eugene, OR) usando 0,1 ml de Tampón
de Ensayo con contenido de Fluo-4 (concentración
final 3 mM). A los 90 minutos de la carga con el colorante, las
células son entonces lavadas dos veces con 0,2 ml de Tampón de
Ensayo y son puestas nuevamente en suspensión en 0,1 ml de Tampón de
Ensayo. Las placas que contienen los astrocitos son entonces
transferidas a un lector Fluorométrico de Placas de Imagen (FLIPR)
(suministrado comercialmente por la Molecular Devices Corporation
de Sunnyvale, CA) para la valoración del flujo de movilización del
calcio en presencia de glutamato y en presencia o en ausencia de
antagonista. Tras haber supervisado la fluorescencia por espacio de
15 segundos para establecer una línea base, soluciones de DMSO que
contienen varias concentraciones de los Compuestos
Piridina-alquinílicos diluidos en Tampón de Ensayo
(0,05 ml de diluciones 4X para las curvas de competición) son
añadidas a la placa de células y la fluorescencia es supervisada por
espacio de 2 minutos. 0,05 ml de una solución de glutamato 4X
(agonista) son entonces añadidos a cada pocillo para alcanzar una
concentración de glutamato final en cada pocillo de 10 mM. La
fluorescencia de las placas es entonces supervisada por espacio de
un adicional periodo de tiempo de 60 segundos tras la adición del
agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo es de un
1,0%. En cada experimento, la fluorescencia es supervisada en
función del tiempo y los datos son analizados usando Microsoft Excel
y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta a la dosis son ajustadas
usando una regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}.
En cada experimento, cada punto de datos es determinado dos
veces.
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5.9 Ejemplo
9
Como alternativa, el ensayo siguiente demuestra
que el Compuesto AAB(Ib), que es un Compuesto
Piridina-alquinílico ilustrativo, se fija al
receptor mGluR5.
40.000 células CHO-mGluR5 de
rata/pocillo fueron puestas en cultivo en placa de 96 pocillos
(Costar 3409, Negra, fondo transparente, 96 pocillos, tratada para
el cultivo tisular) para una incubación durante la noche en Medio
de Eagle Modificado por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) y suplementado con
glutamina, un 10% de FBS, un 1% de Pen/Strep y 500 \mug/ml de
Geneticina. Las células CHO-mGluR5 de rata fueron
lavadas y tratadas con medio Optimem y fueron incubadas por espacio
de 1-4 horas antes de cargar las células. Las placas
de células fueron lavadas con tampón de carga (NaCl 127 mM, KCl 5
mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4} 700 \muM, CaCl_{2} 2 mM,
NaHCO_{3} 5 mM, Hepes 8 mM y glucosa 10 mM, pH 7,4) e incubadas
con Fluo 4 3 \muM (suministrado comercialmente por la Molecular
Probes Inc. de Eugene, OR) en 0,1 ml de tampón de carga. A los 90
minutos de la carga con el colorante, las células fueron lavadas
dos veces con 0,2 ml de tampón de carga y fueron puestas nuevamente
en suspensión en 0,1 ml de tampón de carga.
Las placas que contenían las células
CHO-mGluR5 de rata fueron transferidas a un FLIPR
para la valoración del flujo de movilización del calcio en
presencia de glutamato y en presencia o en ausencia de compuestos
de ensayo. Tras haber supervisado la fluorescencia por espacio de 15
segundos para establecer una línea base, fueron añadidas a la placa
de células soluciones de DMSO que contenían varias concentraciones
del compuesto de ensayo diluido en tampón de carga (0,05 ml de
diluciones 4X para las curvas de competición) y la fluorescencia
fue supervisada por espacio de 2 minutos. 0,05 ml de solución de
glutamato 4X (agonista) fueron entonces añadidos a cada pocillo
para alcanzar una concentración final de glutamato en cada pocillo
de 10 uM. La fluorescencia de placa fue entonces supervisada por
espacio de un adicional periodo de tiempo de 60 segundos tras la
adición del agonista. La concentración final de DMSO en el ensayo
era de un 1,0%. En cada experimento, la fluorescencia fue
supervisada en función del tiempo y los datos fueron analizados
usando Microsoft Excel y GraphPad Prism. Las curvas de respuesta a
la dosis fueron ajustadas usando una regresión no lineal para
determinar el valor IC_{50}. El Compuesto AAB(Ib)
presentaba un valor IC_{50} de 109,7 \pm 17,9 nM (la media de 4
experimentos). En cada experimento, cada punto de datos fue
determinado al menos dos veces.
\vskip1.000000\baselineskip
5.10 Ejemplo
10
Animales de Ensayo: En cada experimento
se usan ratas que pesan entre 200 y 260 g al comienzo del
experimento. Las ratas son alojadas en grupo y tienen libre acceso
a la comida y al agua en todo momento, excepto antes de la
administración oral de un Compuesto
Piridina-alquinílico, cuando se retira la comida por
espacio de 16 horas antes de proceder a la dosificación. Un grupo
de control sirve para la comparación con las ratas tratadas con un
Compuesto Piridina-alquinílico. Al grupo de control
se le administra el soporte para el Compuesto
Piridina-alquinílico. El volumen de soporte que es
administrado al grupo de control es el mismo como el volumen de
soporte y Compuesto Piridina-alquinílico
administrado al grupo de ensayo.
Dolor Agudo: Para valorar las acciones de
los Compuestos Piridina-alquinílicos para el
tratamiento o la prevención del dolor agudo puede usarse el ensayo
del coletazo en ratas. Las ratas se inmovilizan con cuidado con la
mano y se expone la cola a un haz concentrado de calor radiante en
un punto situado a 5 cm de la punta usando un aparato para ensayos
de coletazo (Modelo 7360, suministrado comercialmente por Ugo Basile
de Italia). Las latencias de coletazo están definidas como el
intervalo entre la iniciación del estímulo térmico y el coletazo.
Los animales que no responden en 20 segundos son retirados del
aparato de ensayos de coletazo y se les asigna una latencia de
retracción de 20 segundos. Las latencias de coletazo se miden
inmediatamente antes (pre-tratamiento) y al haber
transcurrido 1, 3 y 5 horas a continuación de la administración de
un Compuesto Piridina-alquinílico. Los datos se
expresan como latencia(s)
de coletazo, y el porcentaje del máximo efecto posible (% MEP), es decir, 20 segundos, se calcula de la manera siguiente:
de coletazo, y el porcentaje del máximo efecto posible (% MEP), es decir, 20 segundos, se calcula de la manera siguiente:
El ensayo del coletazo en ratas está descrito en
F.E. D'Amour et al., "A Method for Determining Loss of Pain
Sensation", J. Pharmacol. Exp. Ther. 72:74-79
(1941).
El dolor agudo puede también ser valorado
midiendo la respuesta del animal a estímulos mecánicos dañinos a
base de determinar el umbral de retracción de la pata ("PWT")
como se describe a continuación.
Dolor Inflamatorio: Para valorar las
acciones de los Compuestos Piridina-alquinílicos
para el tratamiento o la prevención del dolor inflamatorio se usa
el modelo de dolor inflamatorio del adyuvante completo de Freund
("FCA"). La inflamación inducida por FCA de la pata trasera de
una rata va asociada al desarrollo de hiperalgesia mecánica
inflamatoria persistente y proporciona una fiable predicción de la
acción anti-hiperalgésica de los fármacos
analgésicos clínicamente útiles (L. Bartho et al.,
"Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in
Hyperalgesia and Enhanced Opioid Antinociception in
Inflammation", Naunyn-Schmiedeberg's Archives of
Pharmacol. 342:666-670 (1990)). A la pata trasera
izquierda de cada animal se le administra una inyección intraplantar
de 50 \mul de FCA al 50%. A las 24 horas
post-inyección se valora al animal para determinar
su respuesta a los estímulos mecánicos dañinos determinando el PWT
como se describe a continuación. Se les administra entonces a las
ratas una única inyección de 1, 3, 10 o 30 mg/kg de un Compuesto
Piridina-alquinílico, o de 30 mg/kg de un control
seleccionado de entre los miembros del grupo que consta de Celebrex,
indometacina o naproxeno; o soporte. Las respuestas a los estímulos
mecánicos dañinos son entonces determinadas al haber transcurrido
1, 3, 5 y 24 horas después de la administración. La inversión
porcentual de la hiperalgesia para cada animal está definida
como:
Dolor Neuropático: Para valorar las
acciones de los Compuestos Piridina-alquinílicos
para el tratamiento o la prevención del dolor neuropático puede
usarse el modelo de Seltzer o el modelo de Chung.
En el modelo de Seltzer se usa el modelo de
dolor neuropático por ligación parcial del nervio ciático para
producir hiperalgesia neuropática en ratas (Z. Seltzer et
al., "A Novel Behavioral Model of Neuropathic Pain Disorders
Produced in Rats by Partial Sciatic Nerve Injury", Pain
43:205-218 (1990)). La ligación parcial del nervio
ciático izquierdo se lleva a cabo bajo anestesia por inhalación de
isoflurano/O_{2}. A continuación de la inducción de la anestesia,
se procede a afeitar el muslo izquierdo de la rata y se deja al
descubierto el nervio ciático al nivel alto del muslo a través de
una pequeña incisión y se libera cuidadosamente al nervio de los
tejidos conectivos circundantes en un sitio cercano al trocánter y
justo distal con respecto al punto en el cual el nervio del bíceps
semitendinoso posterior se bifurca desde el nervio ciático común.
Una sutura de seda de 7-0 es insertada en el nervio
con una miniaguja curvada de corte inverso de 3/8 y es ligada
fuertemente de forma tal que el 1/3 a 1/2 dorsal del espesor del
nervio queda sujetado dentro de la ligadura. Se cierra la herida
con una única sutura muscular (nilón de 4-0
(Vicryl)) y una cola quirúrgica Vetbond. A continuación de la
cirugía, la zona de la herida es espolvoreada con polvo antibiótico.
Las ratas que se someten a tratamiento simulado son sometidas a un
idéntico procedimiento quirúrgico, exceptuando el hecho de que no se
manipula el nervio ciático. A continuación de la cirugía, los
animales son pesados y puestos sobre una plataforma caliente hasta
haberse recuperado de la anestesia. Los animales son entonces
devueltos a sus jaulas de estancia hasta que comienzan los ensayos
conductuales. El animal es valorado para determinar su respuesta a
los estímulos mecánicos dañinos determinando el PWT, como se
describe a continuación, antes de la cirugía (línea base), y luego
inmediatamente antes y 1, 3 y 5 horas después de la administración
del fármaco para la pata trasera izquierda del animal. La inversión
porcentual de la hiperalgesia neuropática está definida como:
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\vskip1.000000\baselineskip
En el modelo de Chung se usa el modelo de dolor
neuropático por ligación del nervio espinal para producir
hiperalgesia mecánica, hiperalgesia térmica y alodinia táctil en
ratas. La cirugía es llevada a cabo bajo anestesia por inhalación
de isoflurano/O_{2}. A continuación de la inducción de la
anestesia se hace una incisión de 3 cm y los músculos paraespinales
izquierdos son separados del proceso espinoso a los niveles L_{4}
- S_{2}. El proceso transverso L_{6} es retirado cuidadosamente
con un par de pequeños rongeurs para identificar visualmente los
nervios espinales L_{4} - L_{6}. El (los) nervio(s)
espinal(es) izquierdo(s) L_{5} (o L_{5} y
L_{6}) es (son) aislado(s) y ligado(s) fuertemente
con hilo de seda. Se confirma la completa hemostasia y se sutura la
herida usando suturas no absorbibles, tales como suturas de nilón o
grapas de acero inoxidable. Las ratas que se someten a tratamiento
simulado son sometidas a idéntico procedimiento quirúrgico,
exceptuando el hecho de que no se manipula(n) el (los)
nervio(s) espinal(es). A continuación de la cirugía
los animales son pesados y se les administra una inyección
subcutánea (s.c.) de salina o lactato de Ringers, se espolvorea la
zona de la herida con polvo antibiótico y se mantiene a los animales
sobre una plataforma caliente hasta haberse recuperado de la
anestesia. Los animales son entonces devueltos a sus jaulas de
estancia hasta el comienzo de los ensayos conductuales. Los animales
son valorados para determinar su respuesta a los estímulos
mecánicos dañinos determinando el PWT, como se describe a
continuación, antes de la cirugía (línea base) y luego
inmediatamente antes y 1, 3 y 5 horas después de administrárseles un
Compuesto Piridina-alquinílico para la pata trasera
izquierda del animal. El animal puede también se valorado para
determinar su respuesta a los estímulos térmicos dañinos o para
determinar la alodinia táctil, como se describe a continuación. El
modelo de Chung para el dolor neuropático está descrito en S.H. Kin,
"An Experimental Model for Peripheral Neuropathy Produced by
Segmental Spinal Nerve Ligation in the Rat", Pain
50(3):355-363 (1992).
La Respuesta a los Estímulos Mecánicos como
Valoración de la Hiperalgesia Mecánica: Puede usarse el ensayo
de presión en la pata para valorar la hiperalgesia mecánica. Para
este ensayo se determinan los umbrales de retracción de la pata
(PWT) frente a un estímulo mecánico dañino usando un analgesímetro
(Modelo 7200, suministrado comercialmente por Ugo Basile de Italia)
como se describe en C. Stein, "Unilateral Inflammation of the
Hindpaw in Rats as a Model of Prolonged Noxious Stimulation:
Alterations in Behavior and Nociceptive Thresholds", Pharmacol.
Biochem. and Behavior 31:451-455 (1988). El peso
máximo que puede ser aplicado a la pata trasera es ajustado en 250
g y el punto final se toma como la retracción total de la pata. El
PWT se determina una vez para cada rata en cada punto en el tiempo
y solamente se somete a ensayo la pata (ipsilateral)
afectada.
afectada.
La Respuesta a los Estímulos Térmicos como
Valoración de la Hiperalgesia Térmica: Para valorar la
hiperalgesia térmica puede usarse la prueba plantar. Para esta
prueba se determinan las latencias de retracción de la pata trasera
frente a un estímulo térmico dañino usando un aparato de prueba
plantar (suministrado comercialmente por Ugo Basile de Italia)
siguiendo la técnica descrita por K. Hargreaves et al., "A
New and Sensitive Method for Measuring Thermal Nociception in
Cutaneous Hyperalgesia", Pain 32(1):77-88
(1988). El máximo tiempo de exposición se ajusta en 32 segundos
para evitar el daño tisular, y se toma como el punto final toda
retracción de la pata dirigida en la dirección de un alejamiento de
la fuente de calor. En cada punto en el tiempo se determinan y se
promedian tres latencias. Solamente se somete a ensayo la pata
(ipsilateral) afectada.
Valoración de la Alodinia Táctil: Para
valorar la alodinia táctil se pone a las ratas en compartimentos de
plexiglas transparentes con un suelo de tela metálica, y se las deja
habituarse por espacio de un periodo de tiempo de al menos 15
minutos. Tras la habituación se presentan una serie de
monofilamentos de von Frey a la superficie plantar del pie
izquierdo (operado) de cada rata. La serie de monofilamentos de von
Frey consta de seis monofilamentos de diámetro creciente, siendo
presentada primeramente la fibra que tiene el menor diámetro. Son
llevadas a cabo cinco pruebas con cada filamento, estando las
distintas pruebas separadas por un periodo de tiempo de
aproximadamente 2 minutos. Cada presentación dura por espacio de un
periodo de 4-8 segundos o hasta que se observa una
conducta de retracción nociceptiva. El encogimiento por el dolor, la
retracción de la pata o el lamido de la pata se consideran
respuestas conductuales nociceptivas.
\vskip1.000000\baselineskip
5.11 Ejemplo
11
Pueden usarse para valorar la actividad
ansiolítica de Compuestos Piridina-alquinílicos en
ratas o ratones la prueba del laberinto elevado o la prueba de
enterramiento con sonda de shock.
La Prueba del Laberinto Elevado: El
laberinto elevado consta de una plataforma con cuatro brazos, dos
abiertos y dos cerrados (de 50 cm x 10 cm x 50 cm encerrados con un
techo abierto). Se sitúan ratas (o ratones) en el centro de la
plataforma, en el cruce de los 4 brazos, de cara a uno de los brazos
cerrados. Se registran el tiempo pasado en los brazos abiertos
frente al pasado en los brazos cerrados y el número de entradas en
los brazos abiertos durante el periodo de prueba. Esta prueba es
llevada a cabo antes de la administración del fármaco y de nuevo
después de la administración del fármaco. Los resultados de las
pruebas se expresan como el tiempo medio pasado en los brazos
abiertos y el número medio de entradas en los brazos abiertos. Los
fármacos ansiolíticos conocidos incrementan tanto el tiempo pasado
en los brazos abiertos como el número de entradas en los brazos
abiertos. La prueba del laberinto elevado está descrita en D. Treit,
"Animal Models for the Study of Anti-anxiety
Agents: A Review", Neurosci, & Biobehavioral Revs.
9(2):203-222 (1985).
La Prueba de Enterramiento con Sonda de
Shock: Para la prueba de enterramiento con sonda de shock el
aparato de ensayo consta de una caja de plexiglas que mide 40 cm x
30 cm x 40 cm, está cubierta uniformemente con unos 5 cm de
material de cama (cama absorbedora de olores para animales jóvenes)
y en un extremo está provista de un pequeño orificio a través del
cual se introduce una sonda de shock (de 6,5 cm de longitud y 0,5
cm de diámetro). La sonda de shock de plexiglas está envuelta
helicoidalmente con dos hilos de cobre a través de los cuales se
administra una corriente eléctrica. La corriente se ajusta a 2 mA.
Las ratas son habituadas al aparato de ensayo por espacio de 30
min. en 4 días consecutivos sin la sonda de shock en la caja. En el
día del ensayo se pone a las ratas en una esquina de la cámara de
ensayo a continuación de la administración del fármaco. La sonda no
es electrificada hasta que la rata la toca con su hocico o con las
patas delanteras, en cuyo instante la rata recibe un breve shock de
2 mA. El periodo de ensayo de 15 min. comienza una vez que la rata
recibe su primer shock, y la sonda se mantiene electrificada durante
el resto del periodo de ensayo. El shock provoca una conducta de
enterramiento por parte de la rata. A continuación del primer shock
se mide el tiempo durante el cual la rata echa material de cama
hacia la sonda o sobre la misma con su hocico o sus patas
delanteras (conducta de enterramiento), así como el número de shocks
inducidos por contacto que la rata recibe de la sonda. Los fármacos
ansiolíticos conocidos reducen la cantidad de conducta de
enterramiento. Además se puntúa sobre una escala de 4 puntos un
índice de reactividad de la rata a cada shock. El tiempo total
pasado en situación de inmovilidad durante el periodo de ensayo de
15 min. se usa como índice de actividad general. La prueba de
enterramiento con sonda de shock está descrita en D. Treit,
1985,
supra.
supra.
\vskip1.000000\baselineskip
5.12 Ejemplo
12
Pueden usarse para valorar la capacidad de los
Compuestos Piridina-alquinílicos para atenuar las
propiedades gratificantes de las drogas de abuso conocidas la
prueba de la preferencia de plaza condicionada o la prueba de
autoadministración de droga.
La Prueba de la Preferencia de Plaza
Condicionada: El aparato para la prueba de la preferencia de
plaza condicionada consta de dos grandes compartimentos (de 45 cm x
45 cm x 30 cm) hechos de madera con una pared frontal de plexiglas.
Estos dos grandes compartimentos son claramente distintos. Las
puertas situadas en la parte trasera de cada gran compartimento
conducen a una caja menor (de 36 cm x 18 cm x 20 cm) hecha de
madera, pintada en gris y con un techo de tela metálica. Los dos
grandes compartimentos se diferencian en cuanto al matizado (blanco
frente a negro), al nivel de iluminación (la puerta de plexiglas del
compartimento blanco está cubierta con folio de aluminio con
excepción de una ventana de 7 cm x 7 cm), a la textura (el
compartimento blanco tiene una tabla de piso de 3 cm de espesor (de
40 cm x 40 cm) con nueve orificios equidistantes de 5 cm de
diámetro y el negro tiene un suelo de tela metálica) y a las señales
olfativas (salina en el compartimento blanco y 1 ml de ácido
acético al 10% en el compartimento negro). En los días de
habituación y de ensayo, las puertas que dan a acceso a la caja
pequeña permanecen abiertas, dándole a la rata libre acceso a ambos
compartimentos grandes.
La primera sesión en la que se pone una rata en
el aparato es una sesión de habituación y las entradas al
compartimento gris menor permanecen abiertas dándole a la rata libre
acceso a ambos compartimentos grandes. Durante la habituación, las
ratas generalmente no dan muestras de preferencia alguna por
cualquiera de los compartimentos. A continuación de la habituación,
las ratas son sometidas a 6 sesiones de condicionamiento. Las ratas
son divididas en 4 grupos: soporte pre-tratamiento +
soporte (grupo de control), Compuesto
Piridina-alquinílico
pre-tratamiento + soporte, soporte
pre-tratamiento + morfina, Compuesto
Piridina-alquinílico pre-tratamiento
+ morfina. Durante cada sesión de condicionamiento se le inyecta a
la rata una de las combinaciones farmacológicas, y la rata es
confinada en un compartimento por espacio de 30 min. Al día
siguiente, la rata recibe un tratamiento de soporte + soporte y es
confinada en el otro gran compartimento. Cada rata recibe tres
sesiones de condicionamiento que constan de 3 emparejamientos de
combinación farmacológica-compartimento y 3
emparejamientos de soporte-compartimento. El orden
de las inyecciones y los emparejamientos de fármaco/compartimento se
equilibra dentro de los grupos. En el día de ensayo se les inyecta
a las ratas antes del ensayo (de 30 min. a 1 hora) morfina o soporte
y se pone a la rata en el aparato; las puertas que dan al acceso al
compartimento gris permanecen abiertas y la rata queda en libertad
de explorar todo el aparato por espacio de 20 min. Se registra el
tiempo pasado en cada compartimento. Los conocidos fármacos de
abuso incrementan el tiempo pasado en el compartimento enmparejado
con fármaco durante la sesión de ensayo. Si el Compuesto
Piridina-alquinílico bloquea la adquisición de
preferencia de plaza condicionada por la morfina (gratificación),
no habrá diferencia alguna en cuanto al tiempo pasado en cada lado
en las ratas pretratadas con un Compuesto
Piridina-alquinílico y el grupo no será distinto del
grupo de ratas a las que se administró soporte + soporte en ambos
compartimentos. Los datos serán analizados como el tiempo pasado en
cada compartimento (el emparejado con la combinación farmacológica
frente al emparejado con soporte). Generalmente se repite el
experimento con un mínimo de 3 dosis de un Compuesto
Piridina-alquinílico.
Prueba de Autoadministración de Droga: El
aparato para la prueba de autoadministración de droga es una cámara
de condicionamiento operante estándar de las que están a la venta en
el mercado. Antes de que comiencen las pruebas con droga las ratas
son entrenadas para pulsar una palanca para verse recompensadas con
comida. Tras haber sido adquirida una conducta estable de
accionamiento de la palanca, las ratas son sometidas a ensayo para
la adquisición del hábito de pulsar la palanca para verse
recompensadas con droga. Se les implantan a las ratas catéteres
yugulares crónicamente residentes para la administración i.v. de
compuestos, y se deja que las ratas se recuperen por espacio de 7
días antes de comenzar el entrenamiento. Se llevan a cabo sesiones
experimentales diariamente por espacio de 5 días en sesiones de 3
horas. Se entrena a las ratas para autoadministrarse una conocida
droga de abuso, tal como morfina. Se presentan entonces a las ratas
dos palancas, que son una palanca "activa" y una palanca
"inactiva". Al ser pulsada la palanca activa, ello redunda en
una infusión de droga según una relación fija de 1 (FR1) (es decir
que un accionamiento de la palanca da una infusión) seguida por un
periodo de tiempo de carencia de 20 segundos (señalizado por una luz
que se enciende encima de las palancas). El accionamiento de la
palanca inactiva redunda en una infusión de excipiente. El
entrenamiento continúa hasta que el número total de infusiones de
morfina se estabiliza hasta quedar dentro de un margen de
variabilidad de \pm 10% por sesión. Las ratas entrenadas son luego
usadas para evaluar el efecto de los Compuestos
Piridina-alquinílicos
pre-tratamiento en la autoadministración de droga.
En el día de ensayo, las ratas son pretratadas con un Compuesto
Piridina-alquinílico o con excipiente, y luego se
les permite autoadministrarse la droga de la manera habitual. Si el
Compuesto Piridina-alquinílico bloquea los efectos
gratificantes de la morfina, las ratas pretratadas con el Compuesto
Piridina-alquinílico presentarán un menor porcentaje
de respuesta en comparación con su anterior porcentaje de respuesta
y en comparación con las ratas pretratadas con excipiente. Los
datos son analizados como el cambio del número de infusiones de
droga por sesión de ensayo (número de infusiones durante la sesión
de ensayo - número de infusiones durante la sesión de
entrenamiento). Los resultados demostrarían que los Compuestos
Piridina-alquinílicos son útiles para tratar o
prevenir un trastorno
adictivo.
adictivo.
\vskip1.000000\baselineskip
5.13 Ejemplo
13
Son perfectamente conocidos en la técnica
ensayos funcionales para la caracterización de propiedades
antagonistas para mGluR1. Puede usarse, por ejemplo, el
procedimiento que se indica a continuación.
Se genera una línea celular
CHO-mGluRI de rata usando cDNA que codifica el
receptor mGluR1 de rata (M. Masu y S. Nakanishi, Nature
349:760-765 (1991)). El cDNA que codifica el
receptor mGluR1 de rata puede ser obtenido p. ej. del Prof.
S. Nakanishi (Kyoto, Japón).
40.000 células CHO-mGluR1 de
rata/pocillo son puestas en cultivo en una placa de cultivo COSTAR
3409 negra, de fondo transparente, de 96 pocillos tratada para el
cultivo tisular (suministrada comercialmente por la Fisher
Scientific de Chicago, IL) y son incubadas en Medio de Eagle
Modificado por Dulbecco (DMEM, pH 7,4) suplementado con glutamina,
un 10% de FBS, un 1% de Pen/Strep y 500 \mug/ml de Geneticina por
espacio de un periodo de tiempo de aproximadamente 12 h. Las
células CHO-mGluR1 de rata son entonces lavadas y
tratadas con medio OPTIMEM (suministrado comercialmente por
Invitrogen, de Carlsbad, CA) y son incubadas por espacio de un
periodo de tiempo que va desde 1 hasta 4 horas antes de cargar las
células con el colorante FLUO-4 (suministrado
comercialmente por la Molecular Probes Inc., de Eugene, OR). Tras la
incubación, las placas de células son lavadas con tampón de carga
(NaCl 127 mM, KCl 5 mM, MgCl_{2} 2 mM, NaH_{2}PO_{4} 700
\muM, CaCl_{2} 2 mM, NaHCO_{3} 5 mM, HEPES 8 mM y glucosa 10
mM, pH 7,4) e incubadas con FLUO-4 3 \muM en 0,1
ml de tampón de carga por espacio de 90 min. Las células son
entonces lavadas dos veces con 0,2 ml de tampón de carga, son
puestas nuevamente en suspensión en 0,1 ml de tampón de carga, y son
transferidas a un FLIPR para la medición del flujo de movilización
del calcio en presencia de glutamato y en presencia o en ausencia de
un Compuesto Piridina-alquinílico.
Para medir el flujo de movilización del calcio,
se supervisa la fluorescencia por espacio de un periodo de tiempo
de aproximadamente 15 seg. para establecer una línea base y se
añaden a la placa de células soluciones de DMSO que contienen
varias concentraciones de un Compuesto
Piridina-alquinílico que van desde aproximadamente
50 \muM hasta aproximadamente 0,8 nM diluidas en tampón de carga
(0,05 ml de una dilución 4X), y se supervisa la fluorescencia por
espacio de aproximadamente 2 min. 0,05 ml de una solución de
glutamato 4X (agonista) son entonces añadidos a cada pocillo para
alcanzar una concentración final de glutamato en cada pocillo de 10
\muM, y se supervisa la fluorescencia por espacio de
aproximadamente un minuto adicional. La concentración final de DMSO
en el ensayo es de un 1%. En cada experimento la fluorescencia es
supervisada en función del tiempo y los datos son analizados usando
una regresión no lineal para determinar el valor IC_{50}. En cada
experimento se determina dos veces cada punto de datos.
Se han citado las de una serie de referencias
cuyas descripciones quedan incorporadas en su totalidad a la
presente por referencia.
\vskip1.000000\baselineskip
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- \bullet US 3916899 A [0497]
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- \bullet US 5354556 A [0497]
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Claims (19)
1. Compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo,
donde:
R_{1} es -halo, -CH_{3}, -CF_{3},
-NO_{2}, -CN o -H;
Q es:
o
R_{3} y R_{4} son independientemente
-CH_{2}-, -CH(CH_{3})- o -C(O)-;
J es N(H)- u -O-;
A es -C(O)- o -CH_{2}-;
R_{2} es
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{3}-C_{8})cicloalquilo, -fenio,
-nalftilo, -(C_{14})arilo, -heteroarilo (de 5 a 10
miembros),
-heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
-heterociclo (de 3 a 7 miembros), o -bicicloheterociclo (de 7 a 10 miembros), siendo cada uno de los mismos insustituido o sustituido con uno o varios grupos R_{5};
R_{5} es -halo,
-(C_{1}-C_{6})alquilo,
-(C_{1}-C_{6})alcoxi u
-OC(halo)_{3};
a y b son independientemente 0, 1 o 2; y
cada halo es independientemente -F, -Cl, -Br o
-I.
2. El compuesto de la reivindicación 1, donde A
es -C(O)- y R_{1} es -NO_{2} y preferiblemente donde
R_{2} es -fenilo.
3. El compuesto de la reivindicación 1, donde al
menos uno de los miembros del grupo que consta de R_{3} y R_{4}
es -C(O)-.
4. El compuesto de la reivindicación 1, donde a
es 0 y b es 0, o a es 0 y b es 1, o a es 1 y b es 0, o a es 1 y b
es 2, o a es 2 y b es 1, o a es 2 y b es 2.
5. El compuesto de la reivindicación 1, donde
R_{1} es -NO_{2}; y R_{2} es -fenilo que es insustituido o
sustituido con uno o varios grupos R_{5}.
6. El compuesto de la reivindicación 5, donde A
es -C(O)- y J es N; R_{3} y R_{4} son cada uno
-CH_{2}-; a es 0; y b es 1.
7. El compuesto de la reivindicación 6, donde al
menos aproximadamente un 90% molar, y preferiblemente al menos
aproximadamente un 95% molar del compuesto está en la forma (S) o en
la forma (R).
8. Compuesto de la reivindicación 2 que tiene la
fórmula:
o una sal farmacéuticamente
aceptable del
mismo.
9. El compuesto de la reivindicación 8, donde al
menos aproximadamente un 90% molar, y con preferencia al menos
aproximadamente un 95% molar del compuesto está en la forma (S) o en
la forma (R).
10. Composición que comprende una cantidad
eficaz de un compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del
compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y un soporte o
excipiente farmacéuticamente aceptable.
11. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de
un medicamento para tratar el dolor en un animal.
12. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de
un medicamento para tratar un trastorno adictivo en un animal.
13. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de
un medicamento para tratar la enfermedad de Parkinson en un
animal.
14. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de
un medicamento para tratar la ansiedad en un animal.
15. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de
un medicamento para tratar la esquizofrenia en un animal.
16. Método in vitro para inhibir una
función de receptor en una célula, seleccionada de entre los
miembros del grupo que consta de una función de receptor mGluR5 o
una función de receptor mGluR1, comprendiendo dicho método el paso
de poner a una célula capaz de expresar el receptor seleccionado en
contacto con una cantidad eficaz de un compuesto o una sal
farmacéuticamente del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente con una cantidad eficaz de
otro agente terapéutico.
17. El uso de una cantidad eficaz de un
compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del compuesto de
cualquiera de las reivindicaciones 1 - 9 y opcionalmente de una
cantidad eficaz de otro agente terapéutico para la fabricación de
un medicamento para inhibir en una célula una función de receptor
seleccionada de entre los miembros del grupo que consta de una
función de receptor mGluR5 o una función de receptor mGluR1.
18. El método para preparar una composición,
comprendiendo el método el paso de mezclar un compuesto o una sal
farmacéuticamente aceptable del compuesto de cualquiera de las
reivindicaciones 1 - 9 y un soporte o excipiente farmacéuticamente
aceptable.
19. Kit que comprende un envase que contiene una
composición de la reivindicación 10.
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