JP2005516008A - 結晶[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1) - Google Patents
結晶[R−(R*,R*)]−2−(4−フルオロフェニル)−β,δ−ジヒドロキシ−5−(1−メチルエチル)−3−フェニル−4−[(フェニルアミノ)カルボニル]−1H−ピロール−ヘプタン酸カルシウム塩(2:1) Download PDFInfo
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Abstract
Description
本出願は、本明細書中に出典明示により組み込む、2001年12月12日に出願された米国仮特許出願第60/341,133号の利益を主張する。
本発明により、X線粉末回析パターン、固体13C NMRスペクトル、および示差走査熱量測定曲線により特徴づけられる、新規なアトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeが提供される。
他の態様において、本発明により、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeの調製のための新規な方法が提供される。
他の態様において、本発明により、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeを含む医薬組成物および投与製剤が提供される。
本発明のいっそうさらなる態様は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeの治療有効量を含む医薬組成物を用いて高脂血症または高コレステロール血症を治療する方法である。
図1は、CuKα照射を用いて得られるアトルバスタチンカルシウム結晶形態Faの特徴的な粉末回析パターンである。
図2は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態I(上)、結晶形態Fa(中)および結晶形態Je(下)の特徴的な固体状態13C NMRスペクトルの比較である。
図3は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faの固体13C NMRスペクトルに関する詳細図である。
図4は、アトルバスタチンカルシウム形態Faの特徴的な示差走査熱量測定曲線である。 図5は、CuKα照射を用いて得られるアトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの特徴的な粉末回析パターンである。
図6は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの固体13C NMRスペクトルに関する詳細図である。
図7は、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeの特徴的な示差走査熱量測定曲線である。
驚くべきことに、および思いがけず、アトルバスタチンをさらなる結晶形態にて調製することができることが見出された。つまり、本発明により、結晶形態「Fa」および結晶形態「Je」と指定される2つの新規な結晶形態のアトルバスタチンカルシウム(2:1)が提供される。
本明細書中に用いる「約」なる文言は、およそ、ほぼ、だいたいまたはあたりを意味する。「約」なる文言を数値範囲と一緒に用いる場合は、記載された数値範囲を上回って、および下回って境界を拡張することにより、その範囲を加減する。概して、「約」なる文言は、記載された値を20%の分散まで上回って、および下回って数値範囲を加減する。
当業者に公知のあらゆる適当な材料および/または方法を、本発明を実施するのに用いることができる。しかし、好ましい材料および方法を記載する。以下の記載および実施例において言及する材料、試薬などは、他を示さない限り、市販の源から得ることができる。
アトルバスタチンカルシウム形態Faは、XRD3000PディフラクトメーターSeifertにおて、CuKα照射を用いて測定されるそのX-線粉末回析パターンにより特徴づけられる。以下の表1は、図1に示すディフラクトグラムからの2θ値、格子面間隔およびおおよその相対強度を表にしたものである。
アトルバスタチンカルシウム形態Jeを、XRD 3000PディフラクトメーターSeifertにてCuKα照射を用いて測定するそのX-線粉末回析パターンにより特徴づける。以下の表2は、図5に示すディフラクトグラムからの2θ値、格子面間隔およびおおよその相対強度を表にしたものである。
本発明により、アトルバスタチンカルシウム(2:1)の結晶形態FaおよびJeの調製のための方法も提供される。該方法は、結晶形態FaまたはJeを生じる温度条件にアトルバスタチンを曝すことを含む。FaおよびJeを形成する正確な条件は、経験的に決定してよい。
無定形のアトルバスタチンカルシウム(20 g)を水(160 ml)に懸濁し、20分間100 ℃にて水和した。水をイソオクタン(160 ml)と置き換え、次いで結晶化を6時間99 ℃にて行った。20 ℃〜30 ℃の温度へ冷却後、混合物を濾過し、生じた固体を100 ℃にて30 時間大気圧にて、および窒素蒸気下に乾燥させて、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Fa(17.3 g)を得た。
アトルバスタチンカルシウム結晶形態I(10 g)をn-オクタン(200 ml)に懸濁し、次いで混合物を攪拌しながら120 ℃へと30分間窒素蒸気下に加熱した。20 ℃〜30 ℃の温度へと冷却後、混合物を濾過し、ペトロレウムエーテルで洗浄し、生じた固体を50℃にて真空下に2時間乾燥して、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Je(9.1 g)を得た。
アトルバスタチンカルシウムの半結晶スラリーを、10gのアトルバスタチンナトリウム塩および等モル量の酢酸カルシウムの5 %メタノール水溶液中での反応により得た。スラリーを濾過し、メタノール水溶液で洗浄し、次いで溶媒をn-オクタン(250ml)と置換した。混合物を攪拌しながら120℃へと30分間窒素蒸気下に、水を共沸蒸留しながら加熱した。20℃〜30℃の温度へと冷却後、混合物を濾過し、ペトロレウムエーテルで洗浄し、次いで残る固体を50℃にて真空下に2時間乾燥して、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Je(7.7 g)を得た。
無定形のアトルバスタチンカルシウム(20 g)を水(160 ml)に懸濁し、20分間100℃にて水和した。水和アトルバスタチンカルシウムを2時間100℃にて乾燥した。乾燥したアトルバスタチンカルシウムに水(13 g)を再添加し、次いでn-へプタン(160 ml)を追加した。混合物を6時間98.5℃の最終温度の共沸蒸留に供した。DSCによる反応のモニタリングにより、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faが、1時間以内に純粋形態で形成されたことが明らかになった。2時間後、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJa(およそ1:1)の混合物が形成された。3時間後、生成物はほぼ完全にアトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeであった。20℃〜30℃の温度へと冷却後、混合物を濾過し、次いで残る個体を100℃にて30時間大気圧にておよび窒素蒸気下に乾燥して、アトルバスタチンカルシウム結晶形態Je(18.3 g)を得た。
Claims (18)
- アトルバスタチンカルシウム結晶形態Faまたはその擬似多型を含む化合物。
- CuKα照射を用いて測定される2θ値: 約10.2、約11.3または約18.9の少なくとも1つを有するX線粉末回析パターンを有する、請求項1記載の化合物。
- 約20.7、約23.3、約24.5または約26.1ppmの少なくとも1つのケミカルシフトを有する固体13C NMRスペクトルを有する、請求項1記載の化合物。
- 固体13C NMRスペクトルが、約64.4、約67.6、約70.0および約72.6 ppmの少なくとも1つのケミカルシフトをさらに含む、請求項3記載の化合物。
- 化合物の示差走査熱量測定曲線が、154℃〜155℃の間に単一の転移を含む、請求項1記載の化合物。
- アトルバスタチンカルシウム結晶形態Jeまたはその擬似多型を含む化合物。
- CuKα照射を用いて測定される2θ値: 約9.5、約11.1、約11.7、約12.7および約19.3の少なくとも1つを有するX線粉末回析パターンを有する、請求項6記載の化合物。
- 約20.2、約23.4および約26.2 ppmの少なくとも1つのケミカルシフトを有する固体13C NMRスペクトルを有する、請求項6記載の化合物。
- 化合物の示差走査熱量測定曲線が162℃〜163℃の間に単一の転移を含む、請求項6記載の化合物。
- アトルバスタチンカルシウム塩の水性スラリーを無水、非極性溶媒に懸濁し、次いでその混合物を90℃を超えて加熱する工程を含む、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeまたはその擬似多型を調製する方法。
- アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeまたはその擬似多型の調製法であって、
a)無定形アトルバスタチンカルシウムの水和;
b)水和アトルバスタチンカルシウムを無水、非極性溶媒に懸濁すること;
c)アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJe、または結晶形態FaおよびJeの混合物を形成するのに十分な温度まで十分な期間加熱すること;
d)懸濁液から該アトルバスタチンカルシウム結晶形態を回収すること、
の工程を含む方法。 - 無定形アトルバスタチンカルシウムの水和を、90℃を超える温度で行う、請求項11記載の方法。
- アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJeを調製するための方法であって、
a)アトルバスタチンカルシウムを無水、非極性溶媒に懸濁すること;
b)アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaまたはJe、または結晶形態FaおよびJeの混合物を形成するのに十分な温度まで十分な期間加熱すること;および、
c)懸濁液からアトルバスタチンカルシウム結晶形態を回収すること、
の工程から成る方法。 - 無水溶媒に懸濁したアトルバスタチンカルシウムからのこれらの溶媒の蒸留または共沸蒸留により、残る溶媒、水または他の不純物をアトルバスタチンカルシウムから除去することによる、アトルバスタチンカルシウム結晶形態FaおよびJeの精製法。
- 無水、非極性溶媒が少なくとも1つの炭化水素である、請求項10、11、13または14のいずれか1項記載の方法。
- 無水、非極性溶媒が、ヘキサン、へプタン、オクタン、イソオクタン、シクロへキサン、メチルシクロへキサンおよびその混合物から成る群から選択される、請求項10、11、13または14のいずれか1項記載の方法。
- 請求項1または6記載の化合物を、医薬上許容されるキャリア、アジュバントまたはビヒクルと混合して含む医薬組成物。
- 請求項1または6記載の化合物の治療有効量を投与することにより高脂血症および高コレステロール血症を治療する方法。
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