JP2005516002A - 選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子を用いた筋萎縮治療 - Google Patents
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Abstract
Description
選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)は、アンドロゲンレセプタのための非ステロイド配位子のアンドロゲン及びタンパク同化アクティビティを示すアンドロゲンレセプタ標的因子(ARTA)の類(class)である。それら新規の因子は、性的機能不全、***減退、***機能不全、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識力及び気分(mood)の変化、うつ病、貧血、脱毛症、肥満症、良性前立腺肥大及び/又は前立腺癌のような、男性の様々なホルモン関連コンディションの治療に有用である。さらに、SARMは、経口テストステロン補充療法、及び前立腺癌のイメージングにも有用である。加えて、SARMは、性的機能不全、***減退、性腺機能低下症、サルコペニア、骨減少症、骨粗鬆症、認識力及び気分(mood)の変化、うつ病、貧血、脱毛症、肥満症、子宮内膜症、乳癌、子宮癌、及び卵巣癌などを含む女性の様々なホルモン関連コンディションの治療に有用である。
別の実施例では、SARM化合物が、X基をOに、Z基をCNに、Y基をCF3に、またQ基をNHCOCH3に置換した化学式2の化合物である。
ここで考察されているように、本発明のSARM化合物は、筋萎縮傷害の発生に対する治療、予防、抑制、阻害、若しくは削減に有用である。未処置のアンドロゲンレセプタ(AR)シグナル伝達経路は、骨格筋の適切な成長に極めて重要である。さらには、未処置のアンドロゲンレセプタ(AR)シグナル伝達経路は、痩せた筋肉の質量、筋肉強度、及び筋肉タンパク質合成を増加させる。
本発明は、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)、及び/又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはここに記載されているいずれかの組み合わせ、及び医薬的に認可されている担体を被験者へと投与することで、筋萎縮障害に苦しむ被験者を治療し、筋萎縮障害を防止し、筋萎縮障害に苦しむ被験者における筋肉の減少を治療、防止、抑制、阻害、若しくは減少させ、筋萎縮障害に苦しむ被験者における筋萎縮を治療、防止、抑制、阻害、若しくは減少させ、筋萎縮障害に苦しむ被験者における筋肉タンパク質の異化反応を治療、防止、抑制、阻害、若しくは減少させるための組成物及び医薬品組成物の使用を提供する。
未処置メスラットの骨格筋上の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)及びテストステロンの効果
化合物V(N- [4-ニトロ-3-トリフルオロメチル] フェニル)- (2S)-3- [4- (アセチルアミノ) フェノキシ]-2-ヒドロキシ-2-メチルプロパンアミド)は、選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子であって、次式
ラットの筋肉組織が、5倍量(5 volumes)のRNA later溶液内に収集され(Ambion, cat. # 7020)、RNA単離のために用いられるまで摂氏4度でストアされた。全体としてのRNAは、45秒間に渡って、速度6.5で、FastRNA グリーンチューブ(Qbiogene, cat. # 6040-600)と共にRNAアクエリアス-4PCRキット(Ambion, cat # 1914)を用いてFastPrep FP120機器(Qbiogene)で単離された。1 ugの全体RNAが、Retroscriptキットを用いる逆転写に用いられた。混合物が摂氏42度、60分間に渡ってインキュベートされ、続いて摂氏92度10分間インキュベートされ、次に氷上で冷却され、PCR反応に用いられた。
未処置のメスのラットよりの咬筋が、IIb型MHC 発現の実験対照レベル(100%を示す)としてセットされた(図1aのヒストグラム参照)。アンドロゲン治療を施された未処置メスラットが、咬筋よりのIIb型MHCの治療効果のために、未処置の実験対照に対して測定された。結果、未処置実験対象に対して142%までIIb型MHC転写が増加し、プロピオン酸テストステロンが咬筋上でプラスの効果を有することがわかった(図1b参照)。IIb型MHC転写のレベルが124%まで増加しており、化合物Vが同様の効果を有することが解った。実際に形質転換されていないデータ(PCRの結果)が、図1aで示されている。
これらの結果、化合物V及びTPの双方によって例証される選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)が、MHCのためのmRNA発現の純増によって測定されるように、未処置のメス及びオスラットにおける骨格筋システムのダイレクトなタンパク同化性効果を有することが実証される。加えて、14日及び28日間に渡るこれらタンパク同化薬剤を用いた治療は、結果的に肛門挙筋の筋肉を肥大させる。テストステロンは、数十年に渡ってタンパク同化アンドロゲンとして認知されてきた。化合物Vによって例証されたような選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)は、組織選択的タンパク同化効果を有し筋肉量を増加させる、生物が経口利用可能な非ステロイド性の薬剤であることがここで実証された。既述の選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)が、女性の老化もしくは慢性的疾患及び性的機能障害に関連するサルコペニア(sarcopenia)の別疾患若又は症状の異化症候群治療に用いられても良い。
ホルモンステータスの異なるラットの化合物V及びVIの薬理学的活性及び組織選択性
去勢されたオスのラットに於いては、出願人による先の実験で化合物Vが強力で有効な選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)であることが実証された。最終的にこの薬剤を接種するであろう大部分の男性の代表的モデルを提供するべく、出願人は前臨床試験を行い、様々なホルモンステータスのオスのラットにおいて、化合物V、化合物VI−別の強力なSARM、及びプロピオン酸テストステロン(TP)の薬理的効果及び組織選択性を比較した。通常の精巣機能を有するオスラット(外科的処置を受けておらず無処置)が、通常の血中濃度のテストステロンを有する動物における化合物Vの効果を検査する目的で含まれた。片側睾丸摘出手術を受けたオスのラット(精巣の一つが取り除かれている)が、微量なアンドロゲンの欠乏を伴う動物における、化合物Vの効果を計算する目的で含まれた。両側睾丸摘出手術を受けたオスのラット(双方の精巣が取り除かれている)が、アンドロゲンの欠乏を伴う動物における、化合物V及びVIの効果を計算する目的で含まれた。
化合物V及びVIは、Memphis, TNのテネシー大学においてDuane Miller教授の研究室で合成され、特徴付けられた。オスのSDラットはHarlan Biosciences (Indianapolis, IN)より購入した。動物は適宜食料及び水分を接種可能な状態で、12時間周期で昼夜を転換させて準備された。すべての動物実験は、Ohio州立大学のAnimal Care及びUse委員会によって再度検証、認可され、アニマルケア研究室則(NIH publication #85-23, 1985改訂)に従った。重さ187〜214グラムの未成熟なオスSDラットは、ランダムに5匹ずつ9つのグループに分けられた。薬物治療開始1日前に、グループ4乃至6、及び7乃至9が、各々、陰嚢正中線切開によって片側性若しくは両側性の睾丸摘出手術を受けた。グループ1乃至3は外科的処置を受けなかった。動物実験で投与されるすべての薬剤は、ポリエチレングリコール300(PEG 300)の溶液として新しく調整された。グループ4及び7は、溶媒のみ(すなわちPEG 300)で処置された。グループ3、6、及び9のラットは、皮下浸透圧ポンプ(Model 2002, Durect Corporation, Palo Alto, CA)の埋め込みによって、プロピオン酸テストステロン(TP, 0.5 mg/一日)を投与された。グループ2、5、及び8のラットは、皮下浸透圧ポンプの埋め込みによって、化合物V若しくはVI(0.5 mg/一日)を投与された。14日間の薬物治療の後、ラットは計量され、麻酔をかけられて殺された。腹側の前立腺、精嚢、及び肛門挙筋が採取され、計量された。浸透圧ポンプが動物体内より取り外され、ポンプ動作を補正するべくチェックされた。すべての器官の重量が体重に対して規格化され、p<0.05のα値を有するシングルファクタ分散分析(single-factor ANOVAを用い、グループ間の統計的に著しい相違のために解析された。前立腺や精嚢の重量は、アンドロゲン活性の評価指数として用いられており、肛門挙筋重量がタンパク同化活性を評価することに用いられた。いずれの部位でも適用可能である、完全な血球数もしくは血清の化学的プロファイリングによるパラメータの統計学的解析が、p<0.05のα値を有するシングルファクタ分散分析(single-factor ANOVA )によって実行された。
表3及び図3で示されているように、無処置の動物では、化合物Vが前立腺のサイズを実験対照標準動物の79%にまで減少させ(図3A)たが、精嚢(図3B)や肛門挙筋(図3C)では十分なサイズの変化が見られなかった。化合物Vの薬理学的効果及び組織選択性は、片側睾丸摘出術を受けた動物では明白だった(図3及び4)。化合物Vは、治療されていない片側睾丸摘出術動物に対して、前立腺のサイズ(図4A)及び精嚢のサイズ(図4B)を75%および79%まで減少させ、また肛門挙筋のサイズは108%に増大させる(図4C)。これら観察の結果、化合物Vが前立腺においては部分的なアゴニスト、肛門挙筋においては完全なアゴニストとして機能することが実証された。有害な薬理的効果は見られなかった。去勢された動物に関しては、同様のことが、表3及び図5及び6において示されている。
化合物Vは、無処置、片側睾丸摘出され、また去勢されたラットにおける強力な組織選択の薬理的効果を実証した。結果として、化合物Vは無処置及び片側睾丸摘出された動物における前立腺重量を著しく減少させ、またTPの場合と比較して少ないが、去勢された動物の前立腺重量を増加させる。化合物Vが無処置の動物の精嚢重量には影響を及ぼさないことを除けば、同様の薬理学的な効果が精嚢(一般的にアンドロゲン効果のマーカーと考えられている別の器官)にも見られる。結果、化合物V治療は、片側睾丸摘出された動物及び去勢された動物の肛門挙筋重量を著しく増加させた。それら効果は、TPで見られるものと比較して大きかった。これら効果が、FSH、LH、及びテストステロンのプラズマ濃度(図示せず)の著しい変化を生じることなく観察されたことに留意することが重要である。要約すると、これらデータは、化合物Vが最適な薬理学的プロフィールをオスの動物内に誘発し、新しいクラスの経口利用が可能で組織選択性のSARMの第一要素として識別することを示している。
ラットにおける、選択されたハロゲン化SARMの薬理学的活性及び組織選択性
表5では、Memphis, TNのテネシー大学のDuane Miller教授の研究室において、化合物VI乃至Xが合成され、特徴付けられている。
図7に示されているように、化合物VI乃至IXは、去勢されたオスのラットにおいて、男性ホルモン(アンドロゲン)組織(すなわち前立腺や精嚢)と比較して、タンパク同化組織(すなわち肛門挙筋)に高い有効性を有する組織選択型薬理学的効果を実証した。化合物VI乃至IXのすべては、タンパク同化効果を有しており、用量依存則の下に肛門挙筋の重量を増加させる。化合物VI、VIII、及びIX(図7A、7C及び7D)は、無処置の実験対照標準(intact controls)の値に近い値まで、肛門挙筋の重量を増加させる。化合物VII(図7B)の効果によって、無処置の実験対照標準値を越える肛門挙筋重量増加が更に明瞭となった。前立腺や精嚢のサイズには統計的に著しい変化は見られなかった。これらのデータが、化合物VI乃至IXの組織選択的薬理学効果を実証する。
ラットにおける化合物Xの薬理学的活性及び組織選択性
表6では、Memphis, TNのテネシー大学のDuane Miller教授の研究室において、化合物Xが合成され、特徴付けられている。
表7及び8で示されているように、化合物Xは、去勢されたオスのラットにおいて、アンドロゲン組織(すなわち前立腺や精嚢)と比較して、タンパク同化組織(すなわち肛門挙筋)に高い有効性を有する組織選択型薬理学的効果を実証した。化合物Xは、わずかな薬理学的活性を前立腺内(未処置部分の8.7±1.39%、1.0 mg/日の投与量)及び精嚢(未処置部分の10. 7±0. 91%、1.0 mg/日の投与量)内で実証し、組織内で弱い部分的アゴニストとして機能することを示す。重要なのは、化合物Xが、一日あたり1.0mgの投与量で高く効果的なタンパク同化効果を実証し、肛門挙筋を未処置の動物で観察されたものの75. 2±9. 51%まで回復させることである。
ラットにおける化合物XI及びXIIの薬理学的活性及び組織選択性
表8では、Memphis, TNのテネシー大学のDuane Miller教授の研究室において、化合物XI及びXIIが合成され、特徴付けられている。
表9及び図9に示されているように、化合物XI及びXIIは、去勢されたオスのラットにおいて、アンドロゲン組織(すなわち前立腺や精嚢)と比較して、タンパク同化組織(すなわち肛門挙筋)に高い有効性を有する組織選択型薬理学的効果を実証した。化合物XIは、部分的な薬理学的活性を前立腺(未処置部分の33.1 ±8.5%、注射後1.0 mg/日の投与量)内及び精嚢(未処置部分の23.6±8.8 %、注射後1.0 mg/日の投与量)内で実証し、組織内で弱い部分的アゴニストとして機能することを示す。重要なのは、化合物XIIが、一日あたり1.0mgの投与量で高く効果的なタンパク同化効果を実証し、肛門挙筋を、未処置の動物(毎日注射されるもの)で観察されたものの112.8±9.4%、及び未処置の動物(ポンプを用いるもの)で観察されたものの122.5±10.4%まで戻すことである。化合物XIIは、わずかな薬理学的活性を前立腺(未処置部分の7.2±1.4%、1.0 mg/日の投与量)内及び精嚢(未処置部分の7.2±0.9%、1.0 mg/日の投与量)内で実証し、組織内で弱い部分的アゴニストとして機能することを示す。重要なのは、化合物XIIが、一日あたり1.0mgの投与量でタンパク同化効果を実証し、肛門挙筋を、未処置の動物で観察されたものの55.83± 2.84%まで戻すことである。
Claims (125)
- 筋萎縮障害に苦しむ被験者を治療するための方法であって、前記被験者に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)化合物を投与する過程を含む方法。
- 前記方法が、前記SARMの類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを投与する方法を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- ここで、XがOであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、YがCF3であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、ZがNO2であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、ZがCNであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、Qがハロゲンであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、QがNHCOCH3であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項4に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、病理、疾病、疾患、若しくは容態に依存していることを特徴とする請求項1の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、神経性、感染性、慢性的、若しくは遺伝的であることを特徴とする請求項18の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、筋ジストロフィー、筋萎縮、X染色体に連鎖した脊髄延髄性(spinal-bulbar)筋萎縮症(SBMA)、悪液質、栄養失調、ライ病、糖尿病、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、癌、末期腎不全、Sarcopenia、肺気腫、骨軟化症、HIV感染、AIDS、若しくは心筋症であることを特徴とする請求項18に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、高齢に関連する筋萎縮障害、および不活動性体調不良(disuse deconditioning)に関連する筋萎縮障害であり、また、前記筋萎縮障害が、慢性的な弱い背痛、やけど、中枢神経系(CNS)傷害、末梢神経傷害、脊椎傷害、化学的損傷、及びアルコール依存症に依存していることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が慢性的な筋萎縮障害であることを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記投与する過程が、前記SARM、及び/又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む医薬品化合物、及び薬剤的に認可されている担体を投与する過程を含むことを特徴とする請求項1に記載の方法。
- 前記投与する過程が、
前記液体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射する過程と、
前記医薬品化合物を含むペレットを前記被験者に皮下埋め込みする過程と、
液体若しくは固体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して経口投与する過程と、
前記医薬品化合物を前記被験者の前記皮膚表面に局所的に塗布する過程とを含むことを特徴とする請求項23に記載の方法。 - 前記医薬品化合物が、ペレット、タブレット、カプセル、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、クリーム、坐薬、若しくは非経口剤であることを特徴とする請求項23に記載の方法。
- 被験者に於ける筋萎縮障害の前記発生を予防し、防止し、抑制し、また減少させる方法であって、前記被験者に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)化合物を投与する過程を含む方法。
- 前記方法が、前記SARMの類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを投与する方法を含むことを特徴とする請求項26に記載の方法。
- ここで、XがOであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、YがCF3であることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、ZがNO2であることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、ZがCNであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、Qがハロゲンであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、QがNHCOCH3であることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項29に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、病理、疾病、疾患、若しくは容態に依存することを特徴とする請求項26の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、神経性、感染性、慢性的、若しくは遺伝的であることを特徴とする請求項43の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、筋ジストロフィー、筋萎縮、X染色体に連鎖した脊髄延髄性(spinal-bulbar)筋萎縮症(SBMA)、悪液質、栄養失調、ライ病、糖尿病、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、癌、末期腎不全、Sarcopenia、肺気腫、骨軟化症、HIV 感染、AIDS、若しくは心筋症であることを特徴とする、請求項43に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、高齢に関連する筋萎縮障害、および不活動性体調不良(disuse deconditioning)に関連する筋萎縮障害であり、また、前記筋萎縮障害が、慢性的な弱い背痛、やけど、中枢神経系(CNS)傷害、末梢神経傷害、脊椎傷害、化学的損傷、及びアルコール依存症に依存していることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が慢性的な筋萎縮障害であることを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 前記投与する過程が、前記SARM、及び/又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む医薬品化合物、及び薬剤的に認可されている担体を投与する過程を含むことを特徴とする請求項26に記載の方法。
- 前記投与する過程が、
前記液体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射する過程と、
前記医薬品化合物を含むペレットを前記被験者に皮下埋め込みする過程と、
液体若しくは固体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して経口投与する過程と、
前記医薬品化合物を前記被験者の前記皮膚表面に局所的に塗布する過程とを含むことを特徴とする請求項48に記載の方法。 - 前記医薬品化合物が、ペレット、タブレット、カプセル、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、クリーム、坐薬、若しくは非経口剤であることを特徴とする請求項48に記載の方法。
- 筋萎縮障害に苦しむ被験者に於ける筋肉損失を予防し、防止し、抑制し、また減少させる方法であって、前記被験者に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)化合物を投与する過程を含む方法。
- 前記方法が、前記SARMの類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを投与する方法を含むことを特徴とする請求項51に記載の方法。
- ここで、XがOであることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、YがCF3であることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、ZがNO2であることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、ZがCNであることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、Qがハロゲンであることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、QがNHCOCH3であることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項54に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、病理、疾病、疾患、若しくは容態に依存することを特徴とする請求項51の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、神経性、感染性、慢性的、若しくは遺伝的であることを特徴とする請求項68の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、筋ジストロフィー、筋萎縮、X染色体に連鎖した脊髄延髄性(spinal-bulbar)筋萎縮症(SBMA)、悪液質、栄養失調、ライ病、糖尿病、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、癌、末期腎不全、Sarcopenia、肺気腫、骨軟化症、HIV 感染、AIDS、若しくは心筋症であることを特徴とする、請求項68に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、高齢に関連する筋萎縮障害、および不活動性体調不良(disuse deconditioning)に関連する筋萎縮障害であり、また、前記筋萎縮障害が、慢性的な弱い背痛、やけど、中枢神経系(CNS)傷害、末梢神経傷害、脊椎傷害、化学的損傷、及びアルコール依存症に依存していることを特徴とする請求項51に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が慢性的な筋萎縮障害であることを特徴とする請求項51に記載の方法。
- 前記投与する過程が、前記SARM、及び/又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む医薬品化合物、及び薬剤的に認可されている担体を投与する過程を含むことを特徴とする請求項51に記載の方法。
- 前記投与する過程が、
前記液体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射する過程と、
前記医薬品化合物を含むペレットを前記被験者に皮下埋め込みする過程と、
液体若しくは固体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して経口投与する過程と、
前記医薬品化合物を前記被験者の前記皮膚表面に局所的に塗布する過程とを含むことを特徴とする請求項73に記載の方法。 - 前記医薬品化合物が、ペレット、タブレット、カプセル、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、クリーム、坐薬、若しくは非経口剤であることを特徴とする請求項73に記載の方法。
- 筋萎縮障害に苦しむ被験者に於ける筋萎縮を予防し、防止し、抑制し、また減少させる方法であって、前記被験者に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)化合物を投与する過程を含む方法。
- 前記方法が、前記SARMの類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを投与する方法を含むことを特徴とする請求項76に記載の方法。
- ここで、XがOであることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、YがCF3であることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、ZがNO2であることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、ZがCNであることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、Qがハロゲンであることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、QがNHCOCH3であることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項79に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、病理、疾病、疾患、若しくは容態に依存することを特徴とする請求項76の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、神経性、感染性、慢性的、若しくは遺伝的であることを特徴とする請求項93の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、筋ジストロフィー、筋萎縮、X染色体に連鎖した脊髄延髄性(spinal-bulbar)筋萎縮症(SBMA)、悪液質、栄養失調、ライ病、糖尿病、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、癌、末期腎不全、Sarcopenia、肺気腫、骨軟化症、HIV 感染、AIDS、若しくは心筋症であることを特徴とする、請求項93に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、高齢に関連する筋萎縮障害、および不活動性体調不良(disuse deconditioning)に関連する筋萎縮障害であり、また、前記筋萎縮障害が、慢性的な弱い背痛、やけど、中枢神経系(CNS)傷害、末梢神経傷害、脊椎傷害、化学的損傷、及びアルコール依存症に依存していることを特徴とする請求項76に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が慢性的な筋萎縮障害であることを特徴とする請求項76に記載の方法。
- 前記投与する過程が、前記SARM、及び/又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む医薬品化合物、及び薬剤的に認可されている担体を投与する過程を含むことを特徴とする請求項76に記載の方法。
- 前記投与する過程が、
前記液体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射する過程と、
前記医薬品化合物を含むペレットを前記被験者に皮下埋め込みする過程と、
液体若しくは固体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して経口投与する過程と、
前記医薬品化合物を前記被験者の前記皮膚表面に局所的に塗布する過程とを含むことを特徴とする請求項98に記載の方法。 - 前記医薬品化合物が、ペレット、タブレット、カプセル、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、クリーム、坐薬、若しくは非経口剤であることを特徴とする請求項98に記載の方法。
- 筋萎縮障害に苦しむ被験者に於ける筋肉タンパク質異化反応を予防し、防止し、抑制し、また減少させる方法であって、前記被験者に選択的アンドロゲンレセプタ修飾因子(SARM)化合物を投与する過程を含む方法。
- 前記方法が、前記SARMの類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを投与する方法を含むことを特徴とする請求項101に記載の方法。
- ここで、XがOであることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、YがCF3であることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、ZがNO2であることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、ZがCNであることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、Qがハロゲンであることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、QがNHCOCH3であることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがNO2であり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがハロゲンであることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- ここで、XがOであり、ZがCNであり、YがCF3であり、またQがNHCOCH3であることを特徴とする請求項104に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、病理、疾病、疾患、若しくは容態に依存することを特徴とする請求項101の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、神経性、感染性、慢性的、若しくは遺伝的であることを特徴とする請求項118の方法。
- 前記病理、疾病、疾患、若しくは容態が、筋ジストロフィー、筋萎縮、X染色体に連鎖した脊髄延髄性(spinal-bulbar)筋萎縮症(SBMA)、悪液質、栄養失調、ライ病、糖尿病、腎臓病、慢性閉塞性肺疾患(COPD)、癌、末期腎不全、Sarcopenia、肺気腫、骨軟化症、HIV 感染、AIDS、若しくは心筋症であることを特徴とする、請求項18に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が、高齢に関連する筋萎縮障害、および不活動性体調不良(disuse deconditioning)に関連する筋萎縮障害であり、また、前記筋萎縮障害が、慢性的な弱い背痛、やけど、中枢神経系(CNS)傷害、末梢神経傷害、脊椎傷害、化学的損傷、及びアルコール依存症に依存していることを特徴とする請求項101に記載の方法。
- 前記筋萎縮障害が慢性的な筋萎縮障害であることを特徴とする請求項101に記載の方法。
- 前記投与する過程が、前記SARM、及び/又はその類似体、誘導体、異性体、代謝産物、薬剤的に認可されている塩、医薬品、水和物、N−酸化物、若しくはそれらのいずれかの組み合わせを含む医薬品化合物、及び薬剤的に認可されている担体を投与する過程を含むことを特徴とする請求項101に記載の方法。
- 前記投与する過程が、
前記液体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して静脈注射、動脈注射、若しくは筋肉注射する過程と、
前記医薬品化合物を含むペレットを前記被験者に皮下埋め込みする過程と、
液体若しくは固体形態の前記医薬品化合物を、前記被験者に対して経口投与する過程と、
前記医薬品化合物を前記被験者の前記皮膚表面に局所的に塗布する過程とを含むことを特徴とする請求項123に記載の方法。 - 前記医薬品化合物が、ペレット、タブレット、カプセル、溶液、懸濁液、乳濁液、エリキシル、ゲル、クリーム、坐薬、若しくは非経口剤であることを特徴とする請求項123に記載の方法。
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