JP2005506067A5 - - Google Patents

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ヒトＡｎｇ−２をポリスチレン磁気ビーズの表面上に（１）４℃において５０ｕｇ／ｍｌのＡｎｇ−２を一晩直線コーティングする；及び（２）４℃においてＡｎｇ−２を５０ｕｇ／ｍｌのヤギ抗−Ａｎｇ−２抗体で一晩間接捕捉するという２つの方法により固定化した。ビーズ表面をＰＢＳ中２％ ミルク（ＭＰＢＳ）によりブロックした。ヒトＦａｂファージライブラリーを予備選択して、非被覆磁気ビーズまたはヤギ抗−Ａｎｇ−２抗体に反応するファージクローンを除去した。次いで、Ａｎｇ−２被覆磁気ビーズを室温においてライブラリーファージと１．５時間インキュベートした。ファージ結合ステップの後、表面を約０．１％ ツイーン２０含有ＭＰＢＳで６回、その後約０．１％ ツイーン２０含有ＰＢＳで６回、その後ＰＢＳで２回洗浄した。結合したファージをまず約１００ｕｇ／ｍｌのヒトＴｉｅ２−Ｆｃ（ミネソタ州ミネアポリスに所在のＲ ａｎｄ Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ）、次いで約１００ｍＭ トリエタノールアミンで溶離させた。溶離したファージを大腸菌ＴＧ１細胞に感染させた。増幅し、次回スクリーニングのためにレスキューした。より厳格な洗浄を組み込み、入力ファージの回数を減らすことによりその後のスクリーニングにおける選択圧を上昇させた。３回の選択後、１８個のユニークなＡｎｇ−２結合Ｆａｂクローンを同定した。これらは実質的にすべて上記したＥＬＩＳＡアフィニティーアッセイを用いて測定してヒトＡｎｇ−２、マウスＡｎｇ−２及びラットＡｎｇ−２を認識した。前記ファージの約１０％がヒトＡｎｇ−１にも結合した。前記クローンを以下のようにＩｇＧ１抗体に変換させた。
病的組織及び正常組織におけるＡｎｇ−２発現
Ａｎｇ−２発現を正常組織及び病的組織においてｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイションを用いて試験した。ヒト（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ００４３２７，ヌクレオチド１２７４−１７２６）及びマウス（Ｇｅｎｂａｎｋ受託番号ＡＦ００４３２６，ヌクレオチド１１３５−１５８８）Ａｎｇ−２配列の断片を、ヒトまたはマウス胎仔肺ｃＤＮＡから逆転写酵素−ＰＣＲにより増幅し、ｐＧＥＭ−Ｔプラスミドにクローン化し、配列決定により確認した。３３Ｐ標識アンチセンスＲＮＡプローブを直線化プラスミド鋳型から３３Ｐ−ＵＴＰ及びＲＮＡポリメラーゼを用いて転写した。ホルムアルデヒド固定し、パラフィンに包埋させた組織のブロックを５μｍで切片化し、帯電スライド上に収集した。ｉｎ ｓｉｔｕハイブリダイションの前に、組織を０．２Ｍ ＨＣｌで透過化し、プロテイナーゼＫで消化し、トリエタノールアミン及び無水酢酸を用いてアセチル化した。切片をラジオ標識プローブと５５℃で一晩ハイブリダイズした後、ＲＮａｓｅ消化し、約０．１×ＳＳＣ中５５℃で高ストリンジェント洗浄した。スライドをコダックＮＴＢ２エマルションに浸し、４℃で２〜３分間暴露し、展開し、対比染色した。切片を暗野及び標準照明で試験して、組織形態及びハイブリダイゼーションシグナルを同時に評価した。
各ファージ由来の軽鎖はκまたはλクラスであった。各軽鎖について、相補的プライマーは、５’から３’に向かってＨｉｎｄＩＩＩ部位、ＸｂａＩ部位、コザック配列及びシグナル配列（上記）を付加するように設計された。誤りのないコード領域を有する上記鎖を完全長産物としてクローン化した。１例として、ファージクローン５３６（配列番号１１）由来の軽鎖を、シグナル配列の最後の７アミノ酸を付加したプライマー２６２７−６９（ＧＴＧ ＧＴＴ ＧＡＧ ＡＧＧ ＴＧＣ ＣＡＧ ＡＴＧ ＴＧＡ ＣＡＴ ＴＧＴ ＧＡＴ ＧＡＣ ＴＣＡ ＧＴＣ ＴＣＣ；配列番号７５）及びストップコドンの後にＳａｌＩ部位を付加したプライマー２４５８−５４（ＣＴＴ ＧＴＣ ＧＡＣ ＴＴＡ ＴＴＡ ＡＣＡ ＣＴＣ ＴＣＣ ＣＣＴ ＧＴＴ Ｇ；配列番号７６）を用いて完全長コード領域として増幅させた。次いで、このＰＣＲ産物を上記したようにそれぞれプライマー２４５８−５４の対として追加５’プライマー２１４８−９８及び２４８９−３６を用いて増幅させて、シグナル配列及びクローニング部位を付加した。完全長軽鎖をＸｂａＩ−ＳａｌＩ断片として上記した哺乳動物発現ベクターにクローン化した。
１７個の抗体及びネガティブコントロールＩｇＧ１（ＲＤＢＩと呼ぶ）をアフィニティー及び中和ＥＬＩＳＡ（上記実施例３に記載した）、ＢＩＡｃｏｒｅ中和アッセイを用いて試験して、アフィニティー、中和及び特異性の能力を調べた。結果を下表８に示し、標準の手順を用いて計算した。

Claims (37)

  1. 配列番号１、配列番号３、配列番号５、配列番号７、配列番号９、配列番号１１、配列番号１３、配列番号１５、配列番号１７、配列番号１９、配列番号２１、配列番号２３、配列番号２５、配列番号２７、配列番号２９、配列番号３１、配列番号３３、配列番号３５、配列番号３７、配列番号３９、配列番号４１、配列番号４３、配列番号４５、配列番号４７、配列番号４９、配列番号５１、配列番号５３、配列番号５５、配列番号５７、配列番号５９、配列番号６１、配列番号２、配列番号１２、配列番号１８、配列番号２０、配列番号２６、配列番号２８、配列番号３０、配列番号３２、配列番号３６、配列番号４４、配列番号４６、配列番号４８、配列番号５６、配列番号６２、配列番号４、配列番号６、配列番号８、配列番号１０、配列番号１４、配列番号１６、配列番号２２、配列番号２４、配列番号３４、配列番号３８、配列番号４０、配列番号４２、配列番号５０、配列番号５２、配列番号５４、配列番号５８及び配列番号６０、及びその断片からなる群から選択される少なくとも１つのペプチドを含む特異的結合剤。
  2. 抗体である請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤。
  3. ポリクローナル、モノクローナル、キメラ、ヒト化または完全ヒト抗体である請求の範囲第２項に記載の抗体。
  4. 単鎖抗体である請求の範囲第３項に記載の抗体。
  5. 請求の範囲第３項に記載のモノクローナル抗体を産生するハイブリドーマ。
  6. 請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤を含むコンジュゲート。
  7. 請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体を含むコンジュゲート。
  8. 請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤をコードする核酸分子。
  9. 請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体をコードする核酸分子。
  10. 請求の範囲第８項または第９項に記載の核酸分子を含むベクター。
  11. 請求の範囲第１０項に記載のベクターを含む宿主細胞。
  12. （ａ）宿主細胞を請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤をコードする少なくとも１つの核酸分子で形質転換し、（ｂ）前記宿主細胞において前記核酸分子を発現させ、（ｃ）特異的結合剤を単離することを含む特異的結合剤の作成方法。
  13. （ａ）宿主細胞を請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体をコードする少なくとも１つの核酸分子で形質転換し、（ｂ）前記宿主細胞において前記核酸分子を発現させ、（ｃ）特異的結合剤を単離することを含む抗体の作成方法。
  14. 治療有効量の請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤を投与することを含む哺乳動物における望ましくない血管形成の阻止方法。
  15. 治療有効量の請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤を投与することを含む哺乳動物における癌の治療方法。
  16. 治療有効量の請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体を投与することを含む哺乳動物における望ましくない血管形成の阻止方法。
  17. 治療有効量の請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体を投与することを含む哺乳動物における癌の治療方法。
  18. 請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤及び医薬的に許容され得る製剤化剤を含む医薬組成物。
  19. 請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体及び医薬的に許容され得る製剤化剤を含む医薬組成物。
  20. 請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤を投与することを含むアンギオポエチン−２活性の調節または阻害方法。
  21. 請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体を投与することを含むアンギオポエチン−２活性の調節または阻害方法。
  22. 治療有効量の請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤を投与することを含む哺乳動物における血管透過性または血漿漏出の少なくとも１つの調節方法。
  23. 治療有効量の請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤を投与することを含む哺乳動物における眼血管新生疾患、肥満、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、新生物疾患、骨関連疾患または乾癬の少なくとも１つの治療方法。
  24. 治療有効量の請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体を投与することを含む哺乳動物における血管透過性または血漿漏出の少なくとも１つの調節方法。
  25. 治療有効量の請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体を投与することを含む哺乳動物における眼血管新生疾患、肥満、血管芽腫、血管腫、動脈硬化症、炎症性疾患、炎症性障害、アテローム性動脈硬化症、子宮内膜症、新生物疾患、骨関連疾患または乾癬の少なくとも１つの治療方法。
  26. 治療有効量の請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤及び化学療法剤を投与することを含む哺乳動物における癌の治療方法。
  27. 特異的結合剤及び化学療法剤を同時に投与しない請求の範囲第２６項に記載の方法。
  28. 治療有効量の請求の範囲第２項、第３項または第４項に記載の抗体及び化学療法剤を投与することを含む哺乳動物における癌の治療方法。
  29. 特異的結合剤及び化学療法剤を同時に投与しない請求の範囲第２６項に記載の方法。
  30. ５２６ ＨＣ（配列番号１）、５２８ ＨＣ（配列番号３）、５３１ ＨＣ（配列番号５）、５３３ ＨＣ（配列番号７）、５３５ ＨＣ（配列番号９）、５３６ ＨＣ（配列番号１１）、５３７ ＨＣ（配列番号１３）、５４０ ＨＣ（配列番号１５）、５４３ ＨＣ（配列番号１７）、５４４ ＨＣ（配列番号１９）、５４５ ＨＣ（配列番号２１）、５４６ ＨＣ（配列番号２３）、５５１ ＨＣ（配列番号２５）、５５３ ＨＣ（配列番号２７）、５５５ ＨＣ（配列番号２９）、５５８ ＨＣ（配列番号３１）、５５９ ＨＣ（配列番号３３）、５６５ ＨＣ（配列番号３５）、Ｆ１−Ｃ６ ＨＣ（配列番号３７）、ＦＢ１−Ａ７ ＨＣ（配列番号３９）、ＦＤ−Ｂ２ ＨＣ（配列番号４１）、ＦＥ−Ｂ７ ＨＣ（配列番号４３）、ＦＪ−Ｇ１１ ＨＣ（配列番号４５）、ＦＫ−Ｅ３ ＨＣ（配列番号４７）、Ｇ１Ｄ４ ＨＣ（配列番号４９）、ＧＣ１Ｅ８ ＨＣ（配列番号５１）、Ｈ１Ｃ１２ ＨＣ（配列番号５３）、ＩＡＩ−１Ｅ７ ＨＣ（配列番号５５）、ＩＦ−１Ｃ１０ ＨＣ（配列番号５７）、ＩＫ−２Ｅ２ ＨＣ（配列番号５９）、ＩＰ−２Ｃ１１ ＨＣ（配列番号６１）、５２６カッパ（配列番号２）、５３６カッパ（配列番号１２）、５４３カッパ（配列番号１８）、５４４カッパ（配列番号２０）、５５１カッパ（配列番号２６）、５５３カッパ（配列番号２８）、５５５カッパ（配列番号３０）、５５８カッパ（配列番号３２）、５６５カッパ（配列番号３６）、ＦＥ−Ｂ７カッパ（配列番号４４）、ＦＪ−Ｇ１１カッパ（配列番号４６）、ＦＫ−Ｅ３カッパ（配列番号４８）、ＩＡ１−１Ｅ７カッパ（配列番号５６）、ＩＰ−２Ｃ１１カッパ（配列番号６２）、５２８ラムダ（配列番号４）、５３１ラムダ（配列番号６）、５３３ラムダ（配列番号８）、５３５ラムダ（配列番号１０）、５３７ラムダ（配列番号１４）、５４０ラムダ（配列番号１６）、５４５ラムダ（配列番号２２）、５４６ラムダ（配列番号２４）、５５９ラムダ（配列番号３４）、Ｆ１−Ｃ６ラムダ（配列番号３８）、ＦＢ１−Ａ７ラムダ（配列番号４０）、ＦＤ−Ｂ２ラムダ（配列番号４２）、Ｇ１Ｄ４ラムダ（配列番号５０）、ＧＣ１Ｅ８ラムダ（配列番号５２）、Ｈ１Ｃ１２ラムダ（配列番号５４）、ＩＦ−１Ｃ１０ラムダ（配列番号５８）及びＩＫ−２Ｅ２ラムダ（配列番号６０）のいずれかのＣＤＲ １を含む特異的結合剤。
  31. ５２６ ＨＣ（配列番号１）、５２８ ＨＣ（配列番号３）、５３１ ＨＣ（配列番号５）、５３３ ＨＣ（配列番号７）、５３５ ＨＣ（配列番号９）、５３６ ＨＣ（配列番号１１）、５３７ ＨＣ（配列番号１３）、５４０ ＨＣ（配列番号１５）、５４３ ＨＣ（配列番号１７）、５４４ ＨＣ（配列番号１９）、５４５ ＨＣ（配列番号２１）、５４６ ＨＣ（配列番号２３）、５５１ ＨＣ（配列番号２５）、５５３ ＨＣ（配列番号２７）、５５５ ＨＣ（配列番号２９）、５５８ ＨＣ（配列番号３１）、５５９ ＨＣ（配列番号３３）、５６５ ＨＣ（配列番号３５）、Ｆ１−Ｃ６ ＨＣ（配列番号３７）、ＦＢ１−Ａ７ ＨＣ（配列番号３９）、ＦＤ−Ｂ２ ＨＣ（配列番号４１）、ＦＥ−Ｂ７ ＨＣ（配列番号４３）、ＦＪ−Ｇ１１ ＨＣ（配列番号４５）、ＦＫ−Ｅ３ ＨＣ（配列番号４７）、Ｇ１Ｄ４ ＨＣ（配列番号４９）、ＧＣ１Ｅ８ ＨＣ（配列番号５１）、Ｈ１Ｃ１２ ＨＣ（配列番号５３）、ＩＡ１−１Ｅ７ ＨＣ（配列番号５５）、ＩＦ−１Ｃ１０ ＨＣ（配列番号５７）、ＩＫ−２Ｅ２ ＨＣ（配列番号５９）、ＩＰ−２Ｃ１１ ＨＣ（配列番号６１）、５２６カッパ（配列番号２）、５３６カッパ（配列番号１２）、５４３カッパ（配列番号１８）、５４４カッパ（配列番号２０）、５５１カッパ（配列番号２６）、５５３カッパ（配列番号２８）、５５５カッパ（配列番号３０）、５５８カッパ（配列番号３２）、５６５カッパ（配列番号３６）、ＦＥ−Ｂ７カッパ（配列番号４４）、ＦＪ−Ｇ１１カッパ（配列番号４６）、ＦＫ−Ｅ３カッパ（配列番号４８）、ＩＡ１−１Ｅ７カッパ（配列番号５６）、ＩＰ−２Ｃ１１カッパ（配列番号６２）、５２８ラムダ（配列番号４）、５３１ラムダ（配列番号６）、５３３ラムダ（配列番号８）、５３５ラムダ（配列番号１０）、５３７ラムダ（配列番号１４）、５４０ラムダ（配列番号１６）、５４５ラムダ（配列番号２２）、５４６ラムダ（配列番号２４）、５５９ラムダ（配列番号３４）、Ｆ１−Ｃ６ラムダ（配列番号３８）、ＦＢ１−Ａ７ラムダ（配列番号４０）、ＦＤ−Ｂ２ラムダ（配列番号４２）、Ｇ１Ｄ４ラムダ（配列番号５０）、ＧＣ１Ｅ８ラムダ（配列番号５２）、Ｈ１Ｃ１２ラムダ（配列番号５４）、ＩＦ−１Ｃ１０ラムダ（配列番号５８）及びＩＫ−２Ｅ２ラムダ（配列番号６０）のいずれかのＣＤＲ ２を含む特異的結合剤。
  32. ５２６ ＨＣ（配列番号１）、５２８ ＨＣ（配列番号３）、５３１ ＨＣ（配列番号５）、５３３ ＨＣ（配列番号７）、５３５ ＨＣ（配列番号９）、５３６ ＨＣ（配列番号１１）、５３７ ＨＣ（配列番号１３）、５４０ ＨＣ（配列番号１５）、５４３ ＨＣ（配列番号１７）、５４４ ＨＣ（配列番号１９）、５４５ ＨＣ（配列番号２１）、５４６ ＨＣ（配列番号２３）、５５１ ＨＣ（配列番号２５）、５５３ ＨＣ（配列番号２７）、５５５ ＨＣ（配列番号２９）、５５８ ＨＣ（配列番号３１）、５５９ ＨＣ（配列番号３３）、５６５ ＨＣ（配列番号３５）、Ｆ１−Ｃ６ ＨＣ（配列番号３７）、ＦＢ１−Ａ７ ＨＣ（配列番号３９）、ＦＤ−Ｂ２ ＨＣ（配列番号４１）、ＦＥ−Ｂ７ ＨＣ（配列番号４３）、ＦＪ−Ｇ１１ ＨＣ（配列番号４５）、ＦＫ−Ｅ３ ＨＣ（配列番号４７）、Ｇ１Ｄ４ ＨＣ（配列番号４９）、ＧＣ１Ｅ８ ＨＣ（配列番号５１）、Ｈ１Ｃ１２ ＨＣ（配列番号５３）、ＩＡＩ−１Ｅ７ ＨＣ（配列番号５５）、ＩＦ−１Ｃ１０ ＨＣ（配列番号５７）、ＩＫ−２Ｅ２ ＨＣ（配列番号５９）、ＩＰ−２Ｃ１１ ＨＣ（配列番号６１）、５２６カッパ（配列番号２）、５３６カッパ（配列番号１２）、５４３カッパ（配列番号１８）、５４４カッパ（配列番号２０）、５５１カッパ（配列番号２６）、５５３カッパ（配列番号２８）、５５５カッパ（配列番号３０）、５５８カッパ（配列番号３２）、５６５カッパ（配列番号３６）、ＦＥ−Ｂ７カッパ（配列番号４４）、ＦＪ−Ｇ１１カッパ（配列番号４６）、ＦＫ−Ｅ３カッパ（配列番号４８）、ＩＡ１−１Ｅ７カッパ（配列番号５６）、ＩＰ−２Ｃ１１カッパ（配列番号６２）、５２８ラムダ（配列番号４）、５３１ラムダ（配列番号６）、５３３ラムダ（配列番号８）、５３５ラムダ（配列番号１０）、５３７ラムダ（配列番号１４）、５４０ラムダ（配列番号１６）、５４５ラムダ（配列番号２２）、５４６ラムダ（配列番号２４）、５５９ラムダ（配列番号３４）、Ｆ１−Ｃ６ラムダ（配列番号３８）、ＦＢ１−Ａ７ラムダ（配列番号４０）、ＦＤ−Ｂ２ラムダ（配列番号４２）、Ｇ１Ｄ４ラムダ（配列番号５０）、ＧＣ１Ｅ８ラムダ（配列番号５２）、Ｈ１Ｃ１２ラムダ（配列番号５４）、ＩＦ−１Ｃ１０ラムダ（配列番号５８）及びＩＫ−２Ｅ２ラムダ（配列番号６０）のいずれかのＣＤＲ ３を含む特異的結合剤。
  33. 請求の範囲第３０項、第３１項または第３２項に記載の特異的結合剤をコードする核酸分子。
  34. （ａ）請求の範囲第１項に記載の特異的結合剤を生物学的サンプルと接触させ、（ｂ）前記サンプルへの特異的結合剤の結合の程度を測定することを含む前記サンプル中のアンギオポエチン−２レベルの測定方法。
  35. （ａ）請求の範囲第２項に記載の抗体を生物学的サンプルと接触させ、（ｂ）前記サンプルへの抗体の結合の程度を測定することを含む前記サンプル中のアンギオポエチン−２レベルの測定方法。
  36. 重鎖及び軽鎖を含む抗体であって、前記重鎖が５２６ ＨＣ（配列番号１）、５２８ ＨＣ（配列番号３）、５３１ ＨＣ（配列番号５）、５３３ ＨＣ（配列番号７）、５３５ ＨＣ（配列番号９）、５３６ ＨＣ（配列番号１１）、５３７ ＨＣ（配列番号１３）、５４０ ＨＣ（配列番号１５）、５４３ ＨＣ（配列番号１７）、５４４ ＨＣ（配列番号１９）、５４５ ＨＣ（配列番号２１）、５４６ ＨＣ（配列番号２３）、５５１ ＨＣ（配列番号２５）、５５３ ＨＣ（配列番号２７）、５５５ ＨＣ（配列番号２９）、５５８ ＨＣ（配列番号３１）、５５９ ＨＣ（配列番号３３）、５６５ ＨＣ（配列番号３５）、Ｆ１−Ｃ６ ＨＣ（配列番号３７）、ＦＢ１−Ａ７ ＨＣ（配列番号３９）、ＦＤ−Ｂ２ ＨＣ（配列番号４１）、ＦＥ−Ｂ７ ＨＣ（配列番号４３）、ＦＪ−Ｇ１１ ＨＣ（配列番号４５）、ＦＫ−Ｅ３ ＨＣ（配列番号４７）、Ｇ１Ｄ４ ＨＣ（配列番号４９）、ＧＣ１Ｅ８ ＨＣ（配列番号５１）、Ｈ１Ｃ１２ ＨＣ（配列番号５３）、ＩＡＩ−１Ｅ７ ＨＣ（配列番号５５）、ＩＦ−１Ｃ１０ ＨＣ（配列番号５７）、ＩＫ−２Ｅ２ ＨＣ（配列番号５９）、ＩＰ−２Ｃ１１ ＨＣ（配列番号６１）及びその抗原結合断片からなる群から選択される重鎖可変領域を含み、前記軽鎖が５２６カッパ（配列番号２）、５３６カッパ（配列番号１２）、５４３カッパ（配列番号１８）、５４４カッパ（配列番号２０）、５５１カッパ（配列番号２６）、５５３カッパ（配列番号２８）、５５５カッパ（配列番号３０）、５５８カッパ（配列番号３２）、５６５カッパ（配列番号３６）、ＦＥ−Ｂ７カッパ（配列番号４４）、ＦＪ−Ｇ１１カッパ（配列番号４６）、ＦＫ−Ｅ３カッパ（配列番号４８）、ＩＡ１−１Ｅ７カッパ（配列番号５６）、ＩＰ−２Ｃ１１カッパ（配列番号６２）、５２８ラムダ（配列番号４）、５３１ラムダ（配列番号６）、５３３ラムダ（配列番号８）、５３５ラムダ（配列番号１０）、５３７ラムダ（配列番号１４）、５４０ラムダ（配列番号１６）、５４５ラムダ（配列番号２２）、５４６ラムダ（配列番号２４）、５５９ラムダ（配列番号３４）、Ｆ１−Ｃ６ラムダ（配列番号３８）、ＦＢ１−Ａ７ラムダ（配列番号４０）、ＦＤ−Ｂ２ラムダ（配列番号４２）、Ｇ１Ｄ４ラムダ（配列番号５０）、ＧＣ１Ｅ８ラムダ（配列番号５２）、Ｈ１Ｃ１２ラムダ（配列番号５４）、ＩＦ−１Ｃ１０ラムダ（配列番号５８）及びＩＫ−２Ｅ２ラムダ（配列番号６０）及びその抗原結合断片からなる群から選択される軽鎖可変領域を含む前記抗体。
  37. 請求の範囲第３６項に記載の抗体をコードする核酸分子。
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