JP2005501602A - 治療薬を組織に一方向送達するための封鎖可能な移殖型装置 - Google Patents
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Abstract
外科的に移殖可能かつ封鎖可能な送達装置であって、その界面窓または開口部を介して装置の内容物と臓器または組織とを接触させて、治療薬を臓器または組織表面に暴露し、治療薬を組織または臓器に選択的に一方向に制御拡散し得る装置。この装置は、隣接臓器または組織構造を送達される不要な高濃度の治療薬から保護する。外科的に移殖された装置を介して選択的かつ保護的拡散機構により哺乳動物の臓器または組織に化学療法剤または生物活性物質を送達する新規方法に加えて、この装置の封鎖性を達成する方法も開示する。
Description
【技術分野】
【０００１】
本願は、２００１年８月２９日に出願された米国仮出願番号６０／３１５，９５２の優先権を主張する。
本発明は、薬剤を局所送達するための装置および方法に関する。より詳細には、哺乳動物において、いったん臓器または組織に封鎖されると、標的組織に送達するための治療薬を周囲の組織や体液に暴露しないように保護しながら、局所的または全身的に維持した治療薬濃度を達成させる移殖可能な装置、この装置の移殖方法、ならびに、疾患を治療するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の予め選択された場所に移殖するための薬剤送達装置の開発は広範囲に研究されてきた。これまで、外科的手法により移殖可能な多様な薬剤送達装置が開発され、特許を得ているが、それらを以下に説明する。
【０００３】
アシュトンらに付与された特許文献１〜４は、難溶解性治療薬を体内に局所送達させるための外科移殖可能な装置を記載している。この装置は、薬剤の放出速度を制御する透過性コーティングポリマーにより周囲環境から隔離された薬剤内包内核を有する。この装置は、移殖部位から多方向に薬剤を送達し、移殖部位のすべての構造体を送達された薬剤に暴露する。さらに、薬剤の放出は、非生体内崩壊性かつ薬剤透過性であるコーティングポリマーの複雑な技術を介して行われる。
【０００４】
ローブに付与された特許文献５は、哺乳動物の部位に活性因子を送達するための外科的手法により移殖可能な装置を記載している。この装置は、哺乳動物体内に移殖するための透水性膜袋と、この腹袋の開口に一方の端が連結され、他端が哺乳動物の体外に残るように設計された不透性中空管とを備えている。この中空管は、膜袋が哺乳動物体内に外科的手法により移殖された後で、細胞内包エンベロープが中空管を介して腹袋内に導入されるように、膜袋へのアクセス通路を提供する。細胞内包エンベロープが膜袋内に挿入されると、細胞は活性因子を生成し、次いで、活性因子は受容者の周囲組織または臓器中に拡散し得る。
【０００５】
エビシャーらに付与された特許文献６は、哺乳動物体内の予め選択された部位、例えば組織または臓器に活性因子を送達するための外科的に埋め込み可能な装置を記載している。この装置は、特異的活性因子を生成する少なくとも１つの細胞型と、増強因子を生成する第２細胞型とを封入する半透膜を備えている。第２細胞型により生成された増強因子は、次いで、第１細胞型の活性因子生成を誘発する。
【０００６】
カロックに付与された特許文献７は、予め選択された薬剤を血流中に直接注入するための外科的手法により移殖可能な分注装置を記載している。手短に言えば、この分注装置は血管に沿って外科的手法により接合される。この分注装置は、細胞、微生物の交換可能なカートリッジを封入しており、細胞、微生物は、薬物を生成し、カートリッジを通って流れる血液中に分泌する。
【０００７】
バーガーに付与された特許文献８は、血管壁内に外科的に埋め込むための移殖細胞内包チャンバを有する血管内薬剤送達装置を記載している。この装置は、移殖細胞が生成したホルモンをチャンバから血流中に拡散させる多孔壁を備えている。
【０００８】
アベリーらに付与された特許文献９〜１１は、管を介して硝子体腔に連結された補充可能型リザーバを備えた薬剤送達装置を記載している。この構想概念は、標的組織の完全性が問題ではない状況ではその適用が制限される眼内侵襲を必要とする。
【０００９】
特許文献１２〜１３は、テノン嚢の下に強膜と接触させて配置すると、眼に薬剤を送達すると想定される装置を開示している。そのようなシステムは、送達される治療薬を浸透させず、かつ眼周囲体液による治療薬の流出を減少させる外層で構成されている。この装置は、テノン下腔に挿入・配置しやすい外形を有しており、この装置を下斜筋下に配置、保持して、その元の位置からのずれを回避し、かつ黄斑部近くに配置されるように適合させる方法に言及している。この装置を強膜または標的組織に密閉シールする方法には言及されていない。さらに、これらの装置の設計は、二区画リザーバの場合のような２種以上の作用物質を保持する方法には対応していないし、液体治療薬の再配置を可能にする補充口にも言及していない。
【００１０】
密閉封鎖型装置を使う必要性は、薬剤と組織によって決まる特性から生じる。薬剤に関連する要因には次のものが含まれる。即ち、有効濃度と毒性濃度との差が小さいこと、薬剤が極めて不安定であるか或いは標的組織に到達する前に不活化される可能性が高いこと、特に慢性疾患において長期的かつ規則的な放出曲線が必要であること、および液体またはゲル状態で利用可能であること、である。組織要素は、主として、その作用物質から要求される局所解剖学的特異性レベルと、それに劣らず重要な薬剤毒性作用に対する周囲組織の損害および感受性に関する。
【００１１】
装置と組織との接合部を介して薬剤が漏出する可能性があるために、ある種の重要な治療薬は、細胞毒だけでなく他のより特異的な作用物質の使用も厳しく除外される。脈管形成性ペプチドは、作用させようとする場所以外の他の組織には絶対に使用したり接触させたりしてはならない。血流を増大させたり毛細血管の成長を刺激することにより脈絡膜に作用させようとする場合、たとえ強膜を越える前でも、脈管新生作用を消散させること以上に、脈管形成性ペプチドを血管新生した眼周囲組織に暴露したりすると、インプラント周囲の血液および血漿の流れを増大させ、インプラントの活性物質の分解または中和を加速することがあり得る。さらに、その場所で生じる生体内作用は、送達装置由来の作用物質がまだ活性であっても活性でなくても、その放出パターンを有意に変えることがある。
【００１２】
炎症反応は、哺乳動物の治癒経過の基準であり、最終的に組織の再生をもたらす広範囲な化学因子、生物因子および細胞因子の放出を伴う。瘢痕形成および異物反応は、特に不活性または免疫原性物質に対する暴露が存在する場合、外傷および外科的損傷に対する一般的な生体応答である。これらの応答は、一連の反応を介して影響を受けるか暴露された組織を再生させ、結果的に、影響を受けた組織の強化および異物の分離または押出をもたらすことが多い。
【００１３】
過去数十年の間に、十分に確立された網膜剥離治療用包囲部材手法により、また緑内障の外科治療用濾過装置の急増により、眼周囲インプラントに関して有意な経験が得られた。その目的で多くのポリマーをテストし、長年にわたって蓄積された経験から、眼周囲移殖後にはいつもインプラントの被包が起こることが示された。実際、主として用いられたシリコーンなどの医療品の場合でさえ、挿入後３日もすると直ぐに被包過程が始まることが示された。しかし、プロテーゼまたは構造用インプラントに対する線維形成反応はそれほど有害ではない。それどころか、インプラントに機械的安定性を与え、その構造的機能を高めることは望ましくさえある１９、２０、２１、２２。
【００１４】
装置を組織に密閉封鎖する方法がないことは、保持する作用物質の作用および周囲組織との反応に影響を及ぼすだけでなく、作用物質および装置に対する周囲組織の応答にも影響を与えるであろう。そのような装置の被包および薬剤リザーバと臓器表面との間の瘢痕組織層の形成は、本質的に既知特性、および特定分子に対する拡散係数を有する膜で構成されている臓器表面を介した拡散の主要決定要素を変える薬剤放出パターンを有意に変化させるであろう。
【００１５】
眼科では、眼球の最外層である強膜を膜として特性決定するためにいくつかの研究が実施された。多くの実験の結果、眼に薬剤を送達するためには眼周囲注射の使用が妥当であることが示された。エデルハウザーらは、透過性膜としての強膜の性質を広範囲に研究した。彼のインビトロ研究は、眼周囲注射がどのように眼内組織に作用物質を送達し得るかを示すインビボ研究によってさらに高められた。７０ｋＤａもの大きな分子が圧力勾配にさからっても強膜を越えて拡散し、眼球内腔に到達し得ることが証明された。そのような性質は、一部には、強膜コラーゲンの多孔性により説明されるが、その全メカニズム、特に、これらの大きな分子が外側血液網膜関門などの極めて選択的な関門の密着結合部をバイパスして硝子体内腔に到達し得るメカニズムはまだ完全には解明されていない。確かに、非保護経強膜経路は長年にわたって用いられており、特定薬剤の投与には有効であると証明されている。結膜を介して抗炎症ステロイドをテノン下腔に注入して直接強膜に接触させると、薬剤は眼球内腔に向かって拡散し、眼の種々の層に高治療レベルの薬剤を供給し得る。ステロイドの貯留処方は、安全性が証明されており、かつ全身経路と同等または全身経路より優れた有効性を有し、しかも不都合な副作用もなく利用することができる。しかし、これらの注射は周囲の眼窩組織から保護されておらず、注射された用量の大部分は全身に吸収され、その部位から失われる。その治療効果は長続きしない７、８、９。
【００１６】
ある種の他の薬剤は、眼の種々の層に浸透するのに必要な高濃度では隣接組織に対して有意な刺激および毒性を与えるために、この眼周囲経路では投与することができない。眼周囲組織で薬剤が消散するために高濃度の作用物質が必要である。これは、主に、作用物質が標的構造に到達する前の、作用物質の眼周囲軟部組織による流出メカニズムまたは炎症細胞、免疫グロブリンおよび血漿成分による不活化に起因する。
【００１７】
内眼球炎などの特定の症状では、短期間に利用可能な高濃度の抗生物質を供給することによる薬剤の眼内使用が適している。しかし、連用する場合、眼内注射を繰り返すと、注射処置または直接注射により瞬間的に供給される高濃度の薬剤により、不必要な合併症のリスクが高くなる。眼内処置は常に可能であるとは限らない。特に重度の障害、例えばベーチェット病などにおけるブドウ膜炎などの炎症症状においては、最も侵襲度の低い処置でさえも長期にわたる重度の低眼圧症の原因となることがある。眼球内ガンも、ガン細胞が眼窩中に広がる恐れがあるために非侵襲的方法を必要とする。幼児期の最も一般的な原発性眼球内腫瘍である網膜芽細胞腫は、化学療法剤を局所送出することが望ましい病気である。硝子体ゲル中に腫瘍細胞が散在していることを特徴とする網膜芽細胞腫の臨床所見の１つは、現在のところ全身化学療法で治療されている。全身治療が成功しないのは、しばしば、治療レベルの薬剤が網膜芽細胞腫部位に到達しないことに由来し、多くの場合、眼の除去に至る。薬剤を直接硝子体に投与する方法は、腫瘍細胞が転移して、直接死を招く恐れがあるために不可能である。
【００１８】
全身療法に代わるものが局所療法であり、現在、臨床試験中である。有望な効力は達成されたが、いくつかの毒性副作用も報告されている。この特定の状況では、眼窩に高濃度のカルボプラチンなどの抗ガン薬を投与すると、特に遺伝子突然変異による続発性腫瘍形成によりかかりやすい網膜芽細胞腫集団の患者の生存期間中に予測不能な副作用を引き起こす可能性がある。眼周囲に注射した薬剤を眼外結合組織から隔離または保護すれば、同様な治療レベルの薬剤を眼に投与することができるであろうし、それによって、放出時間が長くなり、かつ眼窩構造および視神経に対する副作用が確実に少なくなるという利点が得られる。さらに、強膜を横切る薬剤拡散速度の主要な予測変数である薬剤との界面面積が明確になるので、それらの作用物質を制御放出することができるであろう。また、薬剤を強膜の特定領域に接触させて配置すれば、より傷つきやすい構造、例えば視神経が高濃度の潜在毒性薬剤に暴露されることが回避されるであろう。
【００１９】
局所療法は広範囲に研究され、いくつかの症状に有効であることが証明されている。ポリマー技術に基づく薬剤送達システムは標的部位における治療薬の生体内利用率および薬物動態を改善したが、局所特異性を欠いているために、まだその臨床利用が制限されている。
【００２０】
新種の治療薬が有望であることは証明されているが、そのような作用物質を標的に効率的かつ特異的に送達し得ないために、成功結果の達成がインビトロ研究に限られている。新種治療薬の多くは、インビボでテストすると、インビトロのときと同じ結果を出すことができない。
【００２１】
さらに、腫瘍細胞も感染物質と同様に、いったん他の臓器の天然関門が外科的に破壊されると、他の臓器へ、さらには全身に転移する可能性がある。上述の装置は、標的組織の間隙に作用物質を直接送達していないときでも、作用物質を腔または周囲の窩および体液に放出して治療レベルを供給することができる。これによって、最終的に臓器およびその隣接構造のいずれかからの取り込みが生じ得る。そのような潅流装置は、特異性を欠いているので、薬剤が周囲構造に対して毒性である場合には臨床使用に不適である。この問題は、作用物質が他の病理過程を引き起こし得る場合にはもっと重要になる。これは、ウイルス遺伝子ベクター、生物因子阻害剤および非特異的増感剤を用いるときにはさらにありがちである。
【００２２】
薬剤を経皮または経粘膜放出するためにパッチ型送達装置が開発された。そのような装置は、薬剤の拡散が生じる皮膚または粘膜上皮と一方の界面を有するように設計されている。他方の界面は、通常、標的身体組織の外面、例えば、経皮パッチの場合は外部環境、経粘膜モデルの場合は腸内腔または口腔である。それらの装置を設計する際の主要懸案事項は、保持する作用物質を、胃腸管、口道および鼻道の分泌物から保護し、その結果として、多くの薬剤を、標的臓器または組織と直接作用させるのではなく、全身循環に到達させることである１、２、３。
【００２３】
経粘膜装置の場合、その外面から放出されるものはなんでも、内腔の酵素、フローラもしくは物理的不活化によって中和されるか、または最終的にこれらの薬剤送達装置の大部分のゴールである末梢吸収後全身循環に到達するであろう。経皮送達装置も経粘膜送達システムも、外科手法により移殖するものと考えられていないし、体液、例えば、血液、結合組織、または任意の細胞内応答への暴露に必要な生体適合性レベルを満たすように設計されてもいない。それらの使用は身体の分泌物への暴露下にあり、したがって、通常、厳しい炎症反応を受けないし、これらの装置を外科的埋め込みには不適とする要素である高度の生体適合性も必要としない１、２。
【００２４】
眼に使用するために利用可能なものとしての薬剤放出用ポリマーシールドなどの装置は、経皮用装置および経粘膜用装置のいくつかの特徴を共有する。そのような装置は、薬剤を直接角膜もしくは結膜または任意の特定の眼構造に送達することを目的とせず、作用物質を涙液膜のような身体の分泌液に多方向に放出する。この涙液膜から、眼表面全体、その後、涙液排液系および鼻咽頭粘膜への作用物質の拡散が生じるが、この場合も、他の組織が毒性副作用に暴露される。これらの装置は、作用物質を非選択的にではあるが持続放出させ、その作用をすべての周囲構造、例えば、結膜、瞼の皮膚、角膜、涙液系に消散させ得る。経皮用装置および経粘膜用装置の場合と同様に、上記装置は、外科的処置により埋め込むのではなく身体または粘膜の表面にただ付着させて、非侵襲的持続放出の利点を提供するように設計された４、５。
【００２５】
実験的証拠および臨床的証拠は、高濃度の薬剤に暴露された臓器表面は全身投与よりも高い内部治療レベルをもたらし得ることを示唆している。臓器および組織の潜在的拡散特性に加えてその治療経路としての調査の利点を説明する。
【００２６】
生物活性ペプチドは、生物学的過程において必要な天然に存在する因子であるが、望ましくないことには、発病状態、例えば、腫瘍、脈絡膜新生血管膜中にも存在することもあり、おまけに、例えば、心筋の虚血領域では不在であったりする。そのような因子のオーバーレギュレーションまたはダウンレギュレーションは病的症状を改善させ得るが、そのような因子を治療薬として有効利用するには、標的組織に所望量を持続的かつ長期的に供給する能力を必要とする。遺伝子ベクター、アンチセンス薬、抗生物質、抗ガン薬、酵素、ある種のホルモンなどにも、同様な保護・制御送達が必要とされる。増感剤として知られている他の作用物質も特異作用を必要とし、標的組織による薬剤の取り込みが、後に、標的組織部位に対する、根治治療、例えば、化学、レーザ、放射線または温熱療法の有効性をその効果の制限および促進だけでなく副作用についても規定するであろう。
【００２７】
薬剤局所送達も頭蓋内腫瘍治療に関して臨床試験中である。なかでも、ある種の神経起源腫瘍、例えば悪性神経膠腫は最も注目を集めている。これらの腫瘍は、標準的な外科的切除と体外ビーム放射線照射との組合わせにより治療が行われている。この腫瘍は、隣接する正常な脳への侵入能力により、多くの場合、隣接する切除周辺部で再発する。それらの特徴と、腫瘍が全身化学療法に不応であることに基いて、薬剤、増感剤およびペプチドベクターの局所送達が罹患患者の生活の質に関して潜在的効果を有する治療オプションとして考えられ、研究が始まった。
【００２８】
ブレムらは、再発性神経膠芽腫の比較試験においてＢＣＮＵ内包ポリマーを用いた長期生存を発表した。そのようなポリマーは最初の２４時間に薬剤の５０％を、１２０時間までに９５％を放出するように調製されている１０、１１。
【００２９】
発表された別の研究は、創傷感染や発作などの手術期合併症発生率が高く、通常の治療に勝る利点は示さなかった１２。組織を高濃度の治療薬に暴露すると、全身性副作用なしに大きな効果を得るチャンスが増大するが、同時に、通常、用量依存性である局所的副作用のリスクも増大する。
【００３０】
従来技術では、選択的かつ保護的局所送達装置が、治療効果を実質的に改善すると共に、隣接構造に対する潜在毒性のために使用が認められていなかった他の作用物質の利用を可能にすることは認識されていなかったし、埋め込み部位に薬剤を送達するように設計された従来の装置は、近くにある他の傷つきやすい正常構造を保護していない。
【００３１】
例えば、生物活性物質を心筋および心外膜腔に送達する局所療法が広範囲に検討された。心嚢液貯留症候群および転移性腫瘍は、カテーテルを介した５−フルオロウラシルおよびシスプラチンの心膜内潅流による化学療法剤の局所送達に極めて良好に応答することが示された。この技術は、心外膜腔に高レベルの薬剤を供給するのに有効であるが、長期的に用いると、二次感染のリスクが生じる１３、１４。
【００３２】
ダルシノスらによる簡にして要を得た研究は、弁膜を含めた種々の心臓組織におけるジゴキシンおよびリドカインの薬物動態を示した。ダルシノスらの研究は、これらの化合物が心膜注射後に心組織中に不規則分布されることを示した。この場合も、そのような不整脈や機能不全性心臓病のような症状には、作用物質が同一臓器の限定領域に特異的であるのが望ましい。２０〜６０分では、心房によるジゴキシンの吸収および心膜内大動脈による両薬剤の吸収は他の心臓組織による吸収より高かった。３０〜６０分では、リドカインはＬＶ壁を越えて均一分布したのに対し、ジゴキシン５０マイクログラムは主に心外膜下に集中した。この分布から、上記作用物質の膜内投与経路は、上記領域において高レベルが望ましい状況に制限される１５。ダルシノスは、別の研究で、心外膜に注射したアミオダロンの濃度が左心室の深層に比べて心外膜下で高く、血中では測定可能な濃度ではなかったことを示した１６。それらの作用物質の選択的分布は、特定領域で薬剤の取り込みが多くなることに起因する。この注射は心筋表面の全領域を作用物質に暴露するので、領域間で取り込み速度が異なり、その結果として、非制御選択的送達が生じることが多い。
【００３３】
生物活性物質の治療薬としての有効性はそれらの送達経路に依存する。ある種の生物活性試薬の場合、それらが天然に生物学的に生じるために、標的に到達する前に体液および組織中に通常存在する多様な因子により不活化または飽和される。ある種の成長因子や他の化合物は、心筋の梗塞領域の血管新生を増大させることが示された。ウチダらは、イヌ心筋梗塞モデルで、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）＋ヘパリン硫酸の経カテーテル心膜内注射が心内膜下領域よりも心外膜下梗塞領域でより多く血管新生および心筋サルベージを起こさせるのに有効であることを示した。ブタ慢性心筋梗塞モデルで実施されたその後の研究により、心筋の血管新生誘発には、ｂＦＧＦの心膜内注射が有効であることが確認された１７、１８。これは、動物研究では有望な結果を示しているが、この経路がバイパス手術を含めた既に器具を使用している患者で実現可能かどうかはまだ確認されていない。
【００３４】
静脈内経路も考えられ、臨床研究が行われたが、プラシーボに比べて利点が示されなかった。この送達経路を使用すると、網膜血管疾患および潜在性血管新生を促進させる恐れがある。
【００３５】
血管成長因子は、それらの受容体に結合するか不活化される傾向があり、したがって、組織の深層に到達する前に飽和状態になる可能性がある。その結果、血管成長因子が組織の異なる層間に不均等に分布すると、それらの作用も同様になると予測される。血管成長因子を心筋の深層に到達させるためには、罹患領域から保護して、それらの作用を限定された発病領域に制限する必要があり、この発病領域で、血管成長因子は、暴露期間が長くなるほど、より深層に到達するチャンスが多くなるであろう。作用物質を局所的、持続的、保護的かつ極めて選択的に送達する方法は、低侵襲性移殖処置により、そのような任務をあまり副作用もなく果たす可能性が高く、有害度の高い処置には適していない重症集団に役立つ可能性がある。この方法は、心内膜処置の利点を提供すると共に、心筋内接近法と同等な有効性を有する。
【００３６】
生物活性物質の局所使用は多くの研究の課題であった。脈管形成阻害剤は、早産新生児および高齢者における２つの主要な失明要因である未熟児網膜症および加齢性黄斑変性症などの血管増殖性眼疾患治療用の可能性のある手段である。
背景技術ＵＳＰＴＯデータベース
背景技術参考文献：
１． トーレス−ルーゴ エム（Ｔｏｒｒｅｓ−Ｌｕｇｏ Ｍ）、ペパス エヌエー（Ｐｅｐｐａｓ ＮＡ）：Ｔｒａｎｓｍｕｃｏｓａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍｓ ｆｏｒ ｃａｌｃｉｔｏｎｉｎ：ａ ｒｅｖｉｅｗ．Ｂｉｏｍａｔｅｒｉａｌｓ 第２１巻（１２）：１１９１−６ページ、２０００年６月。
【００３７】
２． ベネス エル（Ｂｅｎｅｓ Ｌ）、クローストラト ビー（Ｃｌａｕｓｔｒａｔ Ｂ）、ホリエール エフ（Ｈｏｒｒｉｅｒｅ Ｆ）、ジョフリアウ エム（Ｊｅｏｆｆｒｉａｕ Ｍ）、コンシル ジェイ（Ｋｏｎｓｉｌ Ｊ）、パロット ケイエー（Ｐａｒｒｏｔｔ ＫＡ）、デグランデ ジー（ＤｅＧｒａｎｄｅ Ｇ）、マックイーン アールエル（ＭｃＱｕｉｎｎ ＲＬ）、エアレス ジェイダブリュー（Ａｙｒｅｓ ＪＷ）：Ｔａｎｓｍｕｃｏｓａｌ，ｏｒａｌ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ−ｒｅｌｅａｓｅ，ａｎｄ ｔｒａｎｓｄｅｒｍａｌ ｄｒｕｇ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｈｕｍａｎ ｓｕｂｊｅｃｔｓ：ａ ｃｒｏｓｓｏｖｅｒ ｓｔｕｄｙ ｗｉｔｈ ｍｅｌａｔｏｎｉｎ．Ｊ Ｐｈａｒｍ Ｓｃｉ 第８６巻（１０）：１１１５−９ページ、１９９７年１０月。
【００３８】
３． サヤニ エーピー（Ｓａｙａｎｉ ＡＰ）、チェン ワイダブリュー（Ｃｈｉｅｎ ＹＷ）：Ｓｙｓｔｅｍｉｃ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｐｅｐｔｉｄｅｓ ａｎｄ ｐｒｏｔｅｉｎｓ ａｃｒｏｓｓ ａｂｓｏｒｐｔｉｖｅ ｍｕｃｏｓａｅ． Ｃｒｉｔ Ｒｅｖ Ｔｈｅｒ Ｄｒｕｇ Ｃａｒｒｉｅｒ Ｓｙｓｔ 第１３巻（１−２）：８５−１８４ページ、１９９６年。
【００３９】
４． ゲバルト ビーエム（Ｇｅｂｈａｒｄｔ ＢＭ）、カウフマン エイチイー（Ｋａｕｆｍａｎ ＨＥ）：Ｃｏｌｌａｇｅｎ ａｓ ａ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｓｙｓｔｅｍ ｆｏｒ ｈｙｄｒｏｐｈｏｂｉｃ ｄｒｕｇｓ：ｓｔｕｄｉｅｓ ｗｉｔｈ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎｅ．Ｊ Ｏｃｕｌ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ 第１１巻（３）：３１９−２７ページ、１９９５年秋。
【００４０】
５． カンポラート エー（Ｋａｎｐｏｌａｔ Ａ）、バティオグルー エフ（Ｂａｔｉｏｇｌｕ Ｆ）、イルマツ エム（Ｙｉｌｍａｚ Ｍ）、アクバス エフ（Ａｋｂａｓ Ｆ）：Ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｙｃｌｏｓｐｏｒｉｎ Ａ ｉｎｔｏ ｔｈｅ ｒａｂｂｉｔ ｃｏｒｎｅａ ａｎｄ ａｑｕｅｏｕｓ ｈｕｍｏｒ ａｆｔｅｒ ｔｏｐｉｃａｌ ｄｒｏｐ ａｎｄ ｃｏｌｌａｇｅｎ ｓｈｉｅｌｄ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．ＣＬＡＯ Ｊ 第２０巻（２）：１１９−２２ページ、１９９４年４月。
【００４１】
６． レール シーエム（Ｌｅｈｒ ＣＭ）：Ｆｒｏｍ ｓｔｉｃｋｙ ｓｔｕｆｆ ｔｏ ｓｗｅｅｔ ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ−−ａｃｈｉｅｖｅｍｅｎｔｓ，ｌｉｍｉｔｓ ａｎｄ ｎｏｖｅｌ ａｐｐｒｏａｃｈｅｓ ｔｏ ｂｉｏａｄｈｅｓｉｏｎ．Ｅｕｒ Ｊ Ｄｒｕｇ Ｍｅｔａｂ Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ 第２１巻（２）：１３９−４８ページ、１９９６年４−６月。
【００４２】
７． ルドニック ディーイー（Ｒｕｄｎｉｃｋ ＤＥ）、ヌーナン ジェイエス（Ｎｏｏｎａｎ ＪＳ）、ジェロスキー ディーエイチ（Ｇｅｒｏｓｋｉ ＤＨ）、プラウスニッツ エムアール（Ｐｒａｕｓｎｉｔｚ ＭＲ）、エーデルハウザー エイチエフ（Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ ＨＦ）：Ｔｈｅ ｅｆｆｅｃｔ ｏｆ ｉｎｔｒａｏｃｕｌａｒ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｏｎ ｈｕｍａｎ ａｎｄ ｒａｂｂｉｔ ｓｃｌｅｒａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ 第４０巻（１２）：３０５４−８ページ、１９９９年１１月。
【００４３】
８． オルセン ティーダブリュー（Ｏｌｓｅｎ ＴＷ）、アーバーグ エスワイ（Ａａａｂｅｒｇ ＳＹ）、ジェロスキー ディーエイチ（Ｇｅｒｏｓｋｉ ＤＨ）、エーデルハウザー エイチエフ（Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ ＨＦ）：Ｈｕｍａｎ ｓｃｌｅｒａ：ｔｈｉｃｋｎｅｓｓ ａｎｄ ｓｕｒｆａｃｅ ａｒｅａ．Ａｍ Ｊ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ 第１２５巻（２）：２３７−４１ページ、１９９８年２月。
【００４４】
９． オルセン ティーダブリュー（Ｏｌｓｅｎ ＴＷ）、エーデルハウザー エイチエフ（Ｅｄｅｌｈａｕｓｅｒ ＨＦ）、リム ジェイアイ（Ｒｉｍ ＪＩ）、ジェロスキー ディーエイチ（Ｇｅｒｏｓｋｉ ＤＨ）：Ｈｕｍａｎ ｓｃｌｅｒａｌ ｐｅｒｍｅａｂｉｌｉｔｙ．Ｅｆｆｅｃｔｓ ｏｆ ａｇｅ，ｃｒｙｏｔｈｅｒａｐｙ，ｔｒａｎｓｓｃｌｅｒａｌ ｄｉｏｄｅ ｌａｓｅｒ，ａｎｄ ｓｕｒｇｉｃａｌ ｔｈｉｎｎｉｎｇ．Ｉｎｖｅｓｔ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｖｉｓ Ｓｃｉ 第３６巻（９）：１８９３−９０３ページ、１９９５年８月。
【００４５】
１０． ブレム エイチ（Ｂｒｅｍ Ｈ）、ピオンタドーシ エスら（Ｐｉｏｎｔａｄｏｓｉ ｅｔ ａｌ）：Ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｆｉｃａｃｃｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ．Ｌａｎｃｅ 第３４５巻：１００８−１０１２ページ、１９９５年。
【００４６】
１１． 悪性神経膠腫の第１選択治療としての化学療法剤の局所送達実験も実施したが、この場合は化学療法剤を含浸させたポリマーの間質使用を用いた。結果は有望であり、治療グループで長期生存が示された。（Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ，ａｔ ｔｈｉｓ ｔｉｍｅ ｕｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ，ｓｈｏｗｉｎｇ ａ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｇｒｏｕｐ．）〔ヴァルトーネン エス（Ｖａｌｔｏｎｅｎ Ｓ）、ティモネン ユー（Ｔｉｍｏｎｅｎ Ｕ）、トイバネン ピー（Ｔｏｉｖａｎｅｎ Ｐ）、カリモ エイチ（Ｋａｌｉｍｏ Ｈ）、キビペルト エル（Ｋｉｖｉｐｅｌｔｏ Ｌ）、ハイスカネン オー（Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ Ｏ）、ウンスガールト ジー（Ｕｎｓｇａａｒｄ Ｇ）、クールネ ティー（Ｋｕｕｒｎｅ Ｔ）：Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ−ｌｏａｄｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ 第４１巻（１）：４４−８ページ；討論 ４８−９ページ、１９９７年７月〕。
【００４７】
１２． ズーバッハ ビーアール（Ｓｕｂａｃｈ ＢＲ）、ウィッタム ティエフ（Ｗｈｉｔａｍ ＴＦ）：Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｆｔｅｒ １，３−ｂｉｓ（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）−１−ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ ｗａｆｅｒ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ：ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃａｓｅ−ｍａｔｃｈｅｄ ｃｏｈｏｒｔ ｓｅｒｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ 第４５巻：１７−２２ページ、１９９９年。
【００４８】
１３． タベタ エイチ（Ｔａｂｅｔａ Ｈ）、ワタナベ アール（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｒ）、キムラ エイチら（Ｋｉｍｕｒａ Ｈ ｅｔ ａｌ）：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ 第８３巻（７）：８５８−６２ページ、２０００年１０月。
【００４９】
１４． ラーナー チュン エムビー（Ｌｅｒｎｅｒ−Ｔｕｎｇ ＭＢ）、チャン エーワイ（Ｃｈａｎｇ ＡＹ）、オング エルエス（Ｏｎｇ ＬＳ）、クライザー ディー（Ｋｒｅｉｓｅｒ Ｄ）：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 第４０巻（４）：３１８−２０ページ、１９９７年。
【００５０】
１５． ダルシノス ジェイティー（Ｄａｒｓｉｎｏｓ ＪＴ）、サムイリドウ イーシー（Ｓａｍｏｕｉｌｉｄｏｕ ＥＣ）、クルムホルツ ビー（Ｋｒｕｍｈｏｌｚ Ｂ）、コントヤンニ エム（Ｋｏｎｔｏｙａｎｎｉ Ｍ）、ピステバス エーケイ（Ｐｉｓｔｅｖｏｓ ＡＫ）、カルリ ジェイエヌ（Ｋａｒｌｉ ＪＮ）、テオドラキス エムジー（Ｔｈｅｏｄｏｒａｋｉｓ ＭＧ）、リーバイス ジーエム（Ｌｅｖｉｓ ＧＭ）、ムーロプーロス エスディー（Ｍｏｕｌｏｐｏｕｌｏｓ ＳＤ）：Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ａｎｄ ｄｉｇｏｘｉｎ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ａｏｒｔａ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ Ｔｏｘｉｃｏｌ 第３１巻（１２）：６１１−５ページ、１９９３年１２月。
【００５１】
１６． ダルシノス ジェイティー（Ｄａｒｓｉｎｏｓ ＪＴ）、カルリ ジェイエヌ（Ｋａｒｌｉ ＪＮ）、サムイリドウ イーシー（Ｓａｍｏｕｉｌｉｄｏｕ ＥＣ）、クルムホルツ ビー（Ｋｒｕｍｈｏｌｚ Ｂ）、ピステボス エーシー（Ｐｉｓｔｅｖｏｓ ＡＣ）、リーバイス ジーエム（Ｌｅｖｉｓ ＧＭ）：Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｉｎｏｄａｒｏｎｅ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｔｉｓｓｕｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｌ Ｔｈｅｒ 第３７巻（６）：３０１−６ページ、１９９９年６月。
【００５２】
１７． ウチダ ワイ（Ｕｃｈｉｄａ Ｙ）、ヤナギサワ−ミワ エー（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ−Ｍｉｗａ Ａ）、ナカムラ エフ（Ｎａｋａｍｕｒａ Ｆ）、ヤマダ ケイ（Ｙａｍａｄａ Ｋ）、トマル ティー（Ｔｏｍａｒｕ Ｔ）、キムラ ケイ（Ｋｉｍｕｒａ Ｋ）、モリタ ティー（Ｍｏｒｉｔａ Ｔ）：Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｃｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｈｅｐａｒｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ：ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ 第１３０巻（６）：１１８２−８ページ、１９９５年１２月。
【００５３】
１８． ラハム アールジェイ（Ｌａｈａｍ ＲＪ）、レーザイー エム（Ｒｅｚａｅｅ Ｍ）、ポスト エム（Ｐｏｓｔ Ｍ）、ノビッキー ディー（Ｎｏｖｉｃｋｉ Ｄ）、セルケ エフダブリュー（Ｓｅｌｌｋｅ ＦＷ）、パールマン ジェイディー（Ｐｅａｒｌｍａｎ ＪＤ）、サイモンズ エム（Ｓｉｍｏｎｓ Ｍ）、ハング ディー（Ｈｕｎｇ Ｄ）：Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ 第２９２巻（２）：７９５−８０２ページ、２０００年２月。
【００５４】
１９． デルミエス エフ（Ｄ’Ｈｅｒｍｉｅｓ Ｆ）、コロベルニク ジェイ−エフ（Ｋｏｒｏｂｅｌｎｉｋ Ｊ−Ｆ）、ショーボード ディー（Ｃｈａｕｖａｕｄ Ｄ）、プーリケン ワイ（Ｐｏｕｌｉｑｕｅｎ Ｙ）、パレル ジェイ−エム（Ｐａｒｅｌ Ｊ−Ｍ）、レナール ジー（Ｒｅｎａｒｄ Ｇ）：Ｓｃｌｅｒａｌ ａｎｄ ｅｐｉｓｃｌｅｒａｌ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｅｎｃｉｒｃｌｉｎｇ ｅｘｐｌａｎｔｓ ｉｎ ２０ ｅｙｅｓ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｃａｎｄ 第７７巻：２７９−２８５ページ、１９９９年。
【００５５】
２０． デルミエス エフ（Ｄ’Ｈｅｒｍｉｅｓ Ｆ）、コロベルニク ジェイ−エフ（Ｋｏｒｏｂｅｌｎｉｋ Ｊ−Ｆ）、カプート ジーら（Ｃａｐｕｔｏ Ｇ ｅｔ ａｌ）：Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｃｌｅｒａｌ Ｂｕｃｋｌｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｉｘｔｙ Ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ 第１０５巻（６）：１０７９−１０８６ページ、１９９８年。
【００５６】
２１． リッチ ビー（Ｒｉｃｃｉ Ｂ）、リッチ エフ（Ｒｉｃｃｉ Ｆ）：Ｏｃｔｙｌ ２−ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｃｌｅｒａｌ ｂｕｃｋｌｉｎｇ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄ 第７８巻：５０６−５０８ページ、２００１年。
【００５７】
２２． コロベルニク ジェイエフ（Ｋｏｒｏｂｅｌｎｉｋ ＪＦ）、デルミエス エフ（Ｄ’Ｈｅｒｍｉｅｓ Ｆ）、ショーボード Ｄら（Ｃｈａｕｖａｕｄ Ｄ ｅｔ ａｌ）：Ｅｘｐａｎｄ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｅｐｉｓｃｌｅｒａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ Ｕｓｅｄ ａｓ Ｅｎｃｉｒｃｌｉｎｇ Ｓｃｌｅｒａｌ Ｂｕｃｋｌｉｎｇ．Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ 第３２巻：１１０−１１７ページ、２０００年。
【特許文献１】
米国特許第６，２１７，８９５号
【特許文献２】
米国特許第６，００１，３８６号
【特許文献３】
米国特許第５，９０２，５９８号
【特許文献４】
米国特許第５，８３６，９３５号
【特許文献５】
米国特許第４，３７８，０１６号
【特許文献６】
米国特許第５，１８２，１１１号
【特許文献７】
米国特許第４，４７９，７８６号
【特許文献８】
米国特許第４，３０９，７７６号
【特許文献９】
米国特許第６，２５１，０９０号
【特許文献１０】
米国特許第５，８３０，１７３号
【特許文献１１】
米国特許第５，７２５，４９３号
【特許文献１２】
米国特許第６，４１６，７７７号
【特許文献１３】
米国特許第６，４１３，５４０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５８】
上記から見て、直接標的組織と接触し、薬剤が非標的組織にはほとんど放出されない薬剤送達装置を有するのが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００５９】
１つの実施形態において、封鎖され得る移殖型薬剤送達装置が提供される。この装置は、一種または複数種の治療薬を直接かつ選択的に哺乳動物体内の臓器、組織または系に局所的に持続放出する。好適な実施形態の１つは、標的構造体に選択的に暴露され得る界面を介してのみ、作用物質を送達する、隔離薬剤リザーバを備えている。界面の制御は、封鎖基部により与えられる封鎖機構およびそれに関連して記載されている封鎖法により達成される。
【００６０】
さらに、作用物質を哺乳動物の臓器、組織または系に直接一方向に保護下に送達することにより局所または全身治療レベルを提供する簡単かつ新規な方法も開示する。本発明の装置は、治療薬を体液に取り囲まれた特定の組織に選択的に送達し、標的部位のみを高い治療濃度の治療薬に長時間暴露し、隣接構造に対しては望ましくない毒性作用を回避することができる。
【００６１】
１つの実施形態において、薬剤リザーバは、保持する治療薬に不透性のポリマーからなる外層を介することによって、隣接構造体および体液から隔離されている。装置のハウジングには、内部に収容された薬剤を標的に放出するための送出口または界面窓が設けられている。界面窓は、界面拡散機構の制御に必要な密閉封鎖が確実に得られるように設計された構造物に結合された周囲封鎖基部によって、組織表面に対する封鎖がなされる。送出口または界面窓は、装置のリザーバに収容されている治療薬を透過させ得る構造層または生分解性層で被覆してもよい。治療薬は、移殖時に送出口または界面窓を被覆する必要がない持続放出製剤中に含有されている結果、装置のリザーバ内の作用物質ボーラスの一部を標的組織に直接接触させている場合もある。１つの実施形態において、装置のハウジングは、装置を標的組織に結合させるための結合機構を有する。これは、組合わせてシステムと標的組織とを密着封鎖し得る一連の構造によって得られる。
【００６２】
本発明は、哺乳動物の臓器、組織または系に治療濃度または予防濃度の治療薬または生理的物質を供給することができる。本発明は、人工臓器、細胞培養物、細胞もしくは組織の足場、および移殖した臓器もしくは組織に対して、維持した濃度での生理的物質または治療薬を供給する。本発明は、低侵襲性処置により、折り畳み可能、弾性、可撓性または拡張可能な薬剤送達システムを移殖し、作用物質を持続的に、かつ保護した方式で送達することにより、哺乳動物の臓器、組織または系に治療薬または生理的物質を選択的に送達し、標的界面を介した一方向拡散を確実にすると共に、隣接構造への作用物質の消散を回避するために用い得る。さらに、本発明は、哺乳動物の臓器または組織に、それらの構造の治療または診断に役立つであろう増感剤、磁性または放射性物質を選択的に送達することもできる。
【００６３】
本発明は、図面および以下の詳細な説明を参照すればより良く理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
図面の詳細な説明
本発明は、局所送達装置の分野に関する。記載されている装置は、治療因子または治療薬の局所送達が好適となる哺乳動物の疾患または症状の治療に用いることを目的としている。この装置は、組織または臓器表面に適用されるように設計されており、組織または臓器表面で治療薬を放出する機能を果たす。本発明は、治療薬が臓器または組織層に透過・分布する極めて制御された状態をもたらす装置からなる。その機能を達成する方法は、薬剤リザーバを標的表面に密着封鎖し、長時間にわたる一定した薬剤拡散パターンを決定づける特性を維持するように設計された構造を含む。また、その実施形態は、治療薬を交換または補充して、薬剤の有効期間を長期化させ、あるいは２種以上の作用物質の使用を可能にする構造をも含む。
【００６５】
本発明の装置は、任意の臓器または組織の任意の表面に適用するように設計された。図面は眼への適用を描写したものであるが、この方法は他の組織に使用することも見込まれている。
【００６６】
図１はヒトの眼の略図である。さまざまな構造間の関係は、記載されている装置の使用を理解する上で重要である。
眼は、前方では角膜９で、後方では強膜１で輪郭が描かれている。角膜９は涙液膜で覆われ、環境に暴露されるのに対し、強膜はテノン嚢および外眼筋を含む眼周囲組織６で取り囲まれている。強膜は眼の後部に、また角膜は前部に関連し、それぞれ水晶体によって他方から分離されており、主として腔で構成されている。腔は、前部が房水８で、後部が硝子体ゲル４で満たされている。特定の状態では、硝子体ゲルは、房水またはシリコーン油もしくはガスなどの合成代替物に取って代えられる。房水は毛様体７で生成される。房水流出障害は、高眼圧症および最近では緑内障と称される症状の原因となる。房水生成を妨げることは、ＩＯＰを低下させる１つの方法である。硝子体ゲルは、ある種の胎児構造の残存物であり、後部容積の大部分を占め、水分と、一生涯交換されないコラーゲン−プロテオグリカンネットワークとから構成されている。強膜は、内側では、基本的にブルッフ膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）基底膜およびＲＰＥによって網膜から区切られている血管系で構成された脈絡膜２に結合している。上記構造は、網膜３の最も内側の層である光受容体に密接に関連しているために視覚過程に欠かせない重要な役割を果たす。脈絡膜は後方に伸びて鋸状縁のレベルで毛様体扁平部１０となる。脈絡膜、毛様体扁平部、毛様体離壁部および虹彩はすべてブドウ膜組織からなり、多くの眼の炎症および感染過程部位である。強膜の後部は、篩板と称される部位で網膜の神経節細胞によって穿通されている。網膜軸索は伸びて、脳の視覚野に視覚信号を送信する役目を果たす視神経を構成する。
【００６７】
図２は、強膜１５、脈絡膜１４、ＲＰＥ複合体１３、網膜１２および硝子体ゲル１１の間の関係を示す、眼の層の顕微鏡的断面図である。
図３は、本発明の装置の外面１７の上面斜視図である。この装置は、使用されるポリマー、コポリマーまたはマトリックスに応じて、好適には射出成形、圧縮成形、トランスファー成形および押出成形によるがそれらには限定されない方法でポリマー構造に内臓されたリザーバ様本体を備えている。ポリマーの選択は、基本的には、埋め込み対象となる臓器または組織の特性によって決まる。ポリマーは、ポリエチレン、シリコーン、ヒドロゲル、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコールまたは任意のその誘導体からなるのが好ましいが、それらには限定されない。構造１６は、バックリング縫合糸を安定化するように設計されている。封鎖基部１８は標的表面に対する密閉シールを最大限にするであろう。
【００６８】
図４は、治療薬が入っているリザーバを備えた実施形態の断面図である。外面１９は封鎖基部２１と連続しており、封鎖基部２１は、接着剤層２２の使用により標的表面２４と密閉封鎖、接着するであろう。
【００６９】
図５は、二区画の実施形態を示す断面図である。リザーバは、組織との軽いバックリングまたは封鎖効果を提供しかつ治療薬が組織表面３０に到達する前に治療薬同士が相互作用するのを回避するために、２９の方法で示されているように、標的表面の湾曲を越えて伸びる内壁２８で仕切られている。縫合糸安定化装置２６も開示されている。
【００７０】
図６は、二区画リザーバ３２と、内部仕切壁３１と、接着剤層３３が貼り付けられた封鎖基部３４とを示す装置の底面図である。
図７は、単一リザーバ実施形態３５と、その封鎖基部３６、接着剤層３７、外面３９および縫合糸安定化装置３８との関係を示す底面図である。封鎖基部３６の内側湾曲は標的組織の湾曲に従っている。
【００７１】
図８は、装置４２の眼への適用例である。この場合、幼児期の最も一般的な原発性眼球内腫瘍である網膜芽細胞腫と称される眼内腫瘍がある眼における例を示している。角膜周囲切開により強膜表面４１を露出させ、隣接組織の切開を行う。露出すべき強膜領域をより良く制御するために、外眼筋４２および４０を標準技法により分離することができる。いったん上記領域で強膜表面から眼周囲組織が分離されたら、アプリケータを使用するか、手のみによって、この場合は細胞毒が入ったインプラント４２を適切な位置に保持する。縫合糸４５をインプラントの一方の側から安定化装置４４に通して適合させて反対側まで配置し、封鎖基部４２の軽いバックル効果を可能にして、その封鎖効果を最大にする。縫合糸は強膜の厚さを通過する。埋め込み後、筋肉をゆるめ、結膜を、眼球表面を覆うその元の位置に戻し、角膜近辺を縫合する。
【００７２】
図９は、組織４６に縫合されたインプラント４９の上面斜視図である。縫合糸安定化装置４７は、縫合糸がインプラントを適切な位置に保持することを可能にするが、装置と標的表面との密閉封鎖を形成することを主とする。
【００７３】
図１０は、強膜表面に接触することになる装置内面を示す底面斜視図である。界面窓５５は封鎖基部５４で取り囲まれている。封鎖基部５４はその最周縁面が接着剤層５３で被覆されている。
【００７４】
図１１は、リザーバと組織との界面６０を示す、組織表面に適用された本発明装置の断面図である。封鎖基部５８と標的組織との関係も開示されている。この場合、密閉シールは封鎖基部５８を被覆する接着剤層５９を用いることによって達成された。
【００７５】
図１２は、接着剤層６４により密閉封鎖された封鎖基部６３と強膜６５との界面を示す本発明の装置および標的組織６５の断面図である。
図１３は、強膜７１に並置されている単一区画よりなる装置６７の断面図である。リザーバに補充する方法が開示されている。この装置の外面６６は、好適にはセルフシール性ゴムでできている補充口６８を備えている。薬剤、溶液または懸濁液はカニューレまたは針装置６９を介して注入される。残液の吸引および新たな溶液または薬剤のリザーバへの補充には潅注−吸引装置を用いてもよい。補充口６８はその局在化および針６９の挿入に都合の良い角度で形成される。
【００７６】
図１４は、封鎖基部７５と、接着剤層７６と、外面７３と、縫合糸安定化装置７２と、外環境とリザーバ７７の内部とをつなぐ補充口７４との関係を示す本発明装置内面の底面斜視図である。補充口は、外面７２の成形工程中に作製し、後で、二次工程により、シリコーンが好ましいがそれには限定されないセルフシール性ゴムを補充口キャビティーまたは穴に組み込むのが好ましい。補充口７４の位置およびそのリザーバ７７へのアクセス角度は、最適な補充針またはカニューレ挿入法に従う。
【００７７】
図１５は、補充口７８と外面７９との関係を示す本発明の装置の上面斜視図である。外壁７９の厚さに依存するセルフシール性能を高めるために、補充口７８は、トンネルの長さを増大させ、かつ補充口７８の封鎖性を最大にするような角度で形成し得る。
【００７８】
図１６は、本発明装置８４と組織表面８２との関係を示している。封鎖基部８５には、縫合糸を縫い込んで基部８５に対する封鎖効果が得られるように多数の穴８３が穿孔されていることに留意されたい。１つの変型は、封鎖基部表面に沿って、それを取り囲む細いトンネルを形成するもので、これは、移殖の外科処置時に用いられる手動または自動技術による連続縫合に適しているであろう。
【００７９】
図１７は、本発明の装置８７をヒト眼の強膜表面に適用する例を示しており、この場合は、縫い縫合糸８８を用いて基部８６の封鎖効果を達成した。
図１８は、本発明装置の外面９５にその直径にわたるトレイルまたはトンネル９４を形成して封鎖基部を標的組織に封鎖する方法を提供する実施形態を開示している。トレイル９４には、好適にはシリコーン製であるがそれには限定されない巻回要素をはめ込むようになっているが、任意の種類の外植体を用いた変型も予見される。
【００８０】
図１９は、強膜８９と接触して巻回要素９３の下に配置されている本発明の装置９１の適用例を示している。巻回要素９３は、網膜剥離治療処置に関連または関連しない確立された技術を用いて配置する。いったん巻回要素が巻き付けられると、基部９２は密閉封鎖界面として機能すると考えられる。
【００８１】
図２０は、巻回要素９７の下の、この場合は本発明の二区画装置９８の適用を示している。この方法により、装置の強膜に対する密閉並置９９効果が達成される。さらに、上記症状の治療に必要な作用物質の数および用量に応じて、巻回要素の下のどこかに他の装置を配置してもよい。
【００８２】
図２１は、リザーバ内に作用物質を入れるために生分解性ポリマー層１００が用いられている内面の変型を開示している。この膜は、封鎖基部と接着剤層１０１との間に並置して適用するのが好ましい。これは、生分解性層１００の最周縁面に沿って一連の穿孔を形成することにより達成される。変型も予見され、それを以下に説明する。
【００８３】
図２２は、本体１０３と、縫合糸安定化装置１０２と、封鎖基部１０５と、生分解性層１０６と、接着剤層１０４との間の関係を示す本発明装置の底面斜視図である。
図２３は本発明装置と眼組織との関係を示す断面図である。この場合、装置は、薬剤含有溶液が配置され、密閉封鎖達成前の溶液の漏れまたは早過ぎる暴露を阻止する生分解性コーティング層１１１で保持された単一区画１０８を有する。層１１１は構造機能を果たすと予想される。薬剤または作用物質は、いったん溶けると、強膜に暴露され、眼の層に浸透するであろう。
【００８４】
１つの実施形態において、本発明は、作用物質を持続的に保護下に送出し、標的界面を介した一方向拡散を確実にし、かつ隣接構造への薬剤の消散を回避する外科的に埋め込み可能かつ密閉封鎖可能な装置を介して、哺乳動物の臓器、組織または系に治療薬を選択的に送達する新規方法に関連する。
【００８５】
本発明は、作用物質に暴露される臓器表面を制御するだけでなく、作用物質の体内組織および体液への暴露をも制御することにより、作用物質を治療または予防レベルで特定組織に安全かつ予測可能に、さらに局所的に送達できるという予期せぬ発見に基いている。これは、浸透圧物質、物理的、化学的または生物学的処置により作用物質に対して臓器界面を透過性に維持し、封鎖機構により交換界面領域を隔離、局所化することによって達成できる。
【００８６】
標的組織に暴露される作用物質の制御は、薬剤結合性ポリマー、浸透圧物質を用い、好ましくは薬剤リザーバを薬剤不透性ポリマー（ここで、ポリマーが透過できない薬剤は活性物質である）でコーティングし、作用物質の隣接構造および体液への消散および毒性作用を回避し、標的構造利用率を高めることによって得ることができる。これは、装置と標的組織との密閉シール密着性を維持するように設計された一連の構造によって調整する。
【００８７】
本発明者らは、この装置が従来の組織または臓器への薬剤送達法よりはるかに優れた利点を提供し、さらに、非特異性および毒性のゆえに臨床使用が考えられもしなかった作用物質の使用をも再考し得ることを発見した。これによって、この代替薬剤送達技術に基く新規作用物質の開発が可能になる。
【００８８】
本発明は、臓器移殖、組織再生技術、人工臓器または組織移殖などの新規治療法の開発を可能にする。これは、体内部分における生物学的な局所的取り込みまたは維持に依存すると考えられる新規な技術に対する治療的かつ生理的な補助を与えるであろう。
【００８９】
リザーバ内の薬剤は、別の作用物質、ポリマーまたは浸透圧物質と結合または混合させることができる。第１薬剤を送達し、次いで第２薬剤を送達する複数の薬剤層を備えることができる。空洞を仕切る内壁を有する複数区画リザーバも設計される。本体ＢＩは、空洞を仕切る壁構造を有する。仕切壁は、強膜またはその表面の湾曲に対応する高さをわずかに越えて伸びて、界面レベルで区画を分割するのが好ましい。仕切壁は、作用物質が標的表面に到達する前に混ざったり相互作用したりする可能性を最小限にする。
【００９０】
界面窓には、コーティングを施すか、かつ／または酵素などの組織拡散促進物質を含有させ得る。コラゲナーゼ、プロスタグランジン類似体、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ヒルロニダーゼは、強膜または組織表面の拡散性を修飾し得る酵素である。コーティング工程は、固体薬剤圧縮中または薬剤の調製および薬剤とポリマーもしくは賦形剤との混合中に行うのが好ましい。安定した持続的作用が必要な場合、薬剤は、リザーバ中に分散させてもよいし、強膜と接触配置されるようにリザーバ内面に制限してもよい。組織拡散促進物質と活性治療薬との間の安定性および相互作用に応じて、リザーバ内面に促進物質層を組み込んでもよい。促進物質層は、コラーゲンバイオマテリアル、ゼラチン、グリコール酸、セルロースおよび乳酸などの生分解性材料を用いて作製するのが好ましい。あるいは、促進物質層は、リザーバからの治療薬の放出速度および標的組織への暴露に直接干渉しない任意の材料から作製してもよい。言換えれば、拡散速度において直接的な役割を果たすのは、予測される促進物質を保持する材料ではなく、標的表面に対する促進物質の作用である。本発明者らは、この層を、拡散速度、後に所定の治療薬の薬物動態に影響を与えるであろう作用物質または促進物質を含有させるための機能層と称する。
【００９１】
急速生分解性ポリマー、好ましくは、ゼラチン、ヒアルロン酸、メチルセルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸からなる内層は、液体、粉末および粘性物質をリザーバ内に保持し、標的表面上で安定になるように形成されると想定される。この工程は、内層を封鎖基部と接着剤層の間のより内側に挿入するが、それでも接着剤層と封鎖基部の間の最周縁面で強力な接着を可能にすることによって達成される。また、界面窓を取り囲むトンネルは、トンネル内にシリコーンまたは封鎖基部もしくは装置と同種の材料を用いてトンネル内に内層を取り込んで、機械的並置もしくは接着剤接着によりトンネルに取り付けられる輪を形成することも想定される。
【００９２】
リザーバを標的組織に暴露する界面窓は、内壁を構成するポリマー連続体であるか、または機械的に接着させるか接着剤を使用するかによってこのポリマーに合体させた、異なるポリマーであってもよい封鎖基部で取り囲まれる。封鎖基部の内面も、いったん、主要部、すなわち上記装置中心部に機械的に合体されると、液体または粘性懸濁液を速すぎる暴露もしくは漏れのないようにリザーバ内に保持するか、または上述の促進物質担体層を安定化させるのに必要なポリマー層を取り込むことができる、異なる部分、すなわち上記封鎖部で構成してもよい。この工程は、後に薬剤リザーバと標的表面との界面を決定することになる窓領域に関係するサンドイッチ様並置と想定される。その場合、この封鎖部は、装置と暴露される組織とを密閉シールする手段として封鎖基部に関して上述した一体化特性を有するであろう。
【００９３】
本発明の装置の構築に有用な材料には、ポリエチレン、シリコーン、ヒドロゲル、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびそれらの誘導体が含まれるがそれらには限定されず、また、装置の他の部分には、生体高分子、例えば、ヒアルロン酸、フィブリン、メチルセルロース、コラーゲン、ゼラチンまたはそれらの誘導体を用い得る。
【００９４】
本発明の装置は、標的界面を越える治療薬の選択的流れを可能にしかつ保護するのが好ましい。これは、この装置を標的表面に密閉封鎖し得るような設計構造を用いることにより達成される。そのような一方向流は、薬剤不透性外面を用いることにより可能になるであろう。外面が外の体液に透過性であるかどうかは、薬剤および担体ポリマーの特性や、リザーバからの薬剤の放出を制御する溶解剤の必要性に依存するであろう。そのような薬剤放出機構は、まったく単純に、入ってくる流体によるか、水分の流入および薬剤が標的表面に浸透する前の薬剤の溶解速度を調節する浸透圧物質を用いることによるリザーバ内の純薬剤／高分子の溶解であり得る。
【００９５】
上述のように、この実施形態は、標的表面に対する密閉封鎖を可能にする一連の構造を備えている。第１構造は、封鎖を達成する第１手段を構成する封鎖基部である。界面窓を越えて広がるその表面は、接着剤層でコートされているかいないかに拘わらず、封鎖密着面積を増大させることを目的としている。封鎖基部は標的表面と同じ湾曲に従うのが好ましいが、特に可撓性材料を用いる場合には、密着を最大にするように湾曲を標的表面のものよりわずかに大きくすることが想定される。シール効果を高める１つ以上の他の特性の組合わせ、すなわち、上記付属シール構造によって、薬剤送達の制御および保護特性が得られるであろう。
【００９６】
第１付属物は、バックル縫合糸安定化装置または縫合糸安定化装置と称される。これは、いったん縫合糸が装置を組織に並置させて引き締めたら、縫合糸がインプラントから滑り落ちるのを防ぐように外面上に構築された***部、通路またはトンネルである。標的表面に関する装置のサイズおよび位置に応じて１つ以上を構築し得る。それらの縫合糸安定化装置は成形工程中に外面と同じ材料で作製するのが好ましい。あるいは、縫合糸安定化装置は、成形工程の後期に異なる材料を用いて装置に組み込んでもよい。
【００９７】
第２付属物は、バックリングバンドトンネルまたはトレイルと称される。これは、巻回要素を配置し、装置と標的組織とを密閉並置するために外面上にその直径にわたって形成された中空部からなる。これは、成形工程中に装置外面上に構築するのが好ましい。
【００９８】
第３付属物は、装置の基部を封鎖するために縫合糸を縫い込む複数孔基部と称される。この孔も好適には封鎖基部成形工程中に形成する。あるいは、自動装置で縫合できるように、線形周縁部を薄くした可撓性材料を封鎖基部として用いてもよい。
【００９９】
上述の薬剤送達装置との間に密閉封鎖を形成する方法は、薬剤−組織界面に生じる拡散機構において周囲の体液および組織の干渉を低減させるのに不欠である。さらに、それらの方法は、医薬物質の毒性作用に対する周囲組織の不要な暴露を回避するのに重要な役割を果たす。
【０１００】
薬剤溶解が生じる前の流体輸送は、２つの異なる機構を介して起こり得る。第１は、浸透圧または圧力勾配駆動型拡散により臓器表面を越える。第２は、主として、リザーバと外部組織との間の浸透圧勾配および外壁ポリマーの特性により駆動されて外壁ポリマーを越える。
【０１０１】
生体膜を介した作用物質の浸透に関連する要素のうち、接触表面積、供与体側の作用物質の濃度および薬剤の分子量は、標的組織の特定領域に所望濃度の作用物質を供給するように釣り合わせる。考慮される他の要素は、標的組織における膜特性および薬剤の薬物動態である。それらの要素は、生物学的であるにも拘わらず、治療薬および装置に暴露する前に、物理的、化学的または生物学的方法によって変えることができる。言い換えれば、提案されたこの経路を介する透過性物質の生体利用率および薬物動態は異なると予想され、化合物の適切な組合わせを確立するのに有用であろう。
【０１０２】
本発明の装置は多くの変型を有すると想定される。例えば、本発明の装置は、酵素やアルブミンなどのタンパク質が好ましいがそれらには限定されない促進物質を保持することができる。装置の外面は、保持する作用物質には不透性のポリマー、好ましくは、シリコーン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ヒアルロン酸誘導体、ポリビニルアルコール、アクリレート、メタクリレート、セルロース、コラーゲン、金属、上述のポリマーの誘導体もしくは結合体または保持する作用物質に対して不透性であるという特性を保有する他のポリマーが好ましいがそれらには限定されないポリマーで形成し得る。
【０１０３】
本発明の装置の外面は、セルフシール材料、例えばシリコーンゴム製であるのが好ましいがそれには限定されない補充口を有し得る。マルチコンパートメント装置を用いる場合には、装置にマルチ補充口を構築することも想定される。これらの構造は外面上に構築され、外環境をリザーバ内部に連絡する。外科処置後に認識するために、補充口は、生体適合性、放射線感受性、音波発生マーカーまたは染料で染色される。あるいは、補充口は、装置の外面を越えて伸ばして、身体のよりアクセス可能な部分に配置される。
【０１０４】
本発明の装置は、小さい切開部を介して挿入でき、不規則な臓器表面に適切に適合するように折りたたみ可能または可撓性であり得る。
本発明は、標的と装置との界面を越える薬剤透過を制御することにより、哺乳動物の臓器、組織または系に所望レベルの治療薬を選択的に投与する方法を含む。組織との界面は、装置リザーバ内の薬剤と直接であってもよいし、ゼラチン、カプロラクトン、ヒアルロン酸、セルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびそれらの誘導体からなるのが好ましいがそれらには限定されない生分解性ポリマーを介していてもよい。これらの化合物および／または組成物は、圧力、熱、光または化学物質感受性であり得る。
【０１０５】
活性物質は、リポソームまたはミクロスフェアなどのカルセル封入形態であり得る。
したがって、本発明は、哺乳動物に外科的に埋め込んだ後で、標的組織表面を介して治療薬を直接一方向に局所的、保護的、持続的に送達し、周囲組織および体液に対する治療薬の消散を回避する方法を含む。この方法は、薬剤装填装置の界面窓を標的組織に接触させて配置する工程を含む。この方法は、接着剤、バックリングもしくは縫合またはそれらの組合わせにより、装置を標的組織にシールするステップを含む。接着剤層の形成には、ヒドロゲル、ヒアルロン酸およびフィブリン接着剤を用いるのが好ましいが、それらには限定されない。接着剤層は、両面に接着剤を含むフィルムまたは層を用いるか、あらかじめ封鎖基部の内面に接着剤を塗布して封鎖基部に組み込む。接着剤を適切な位置に保持するためには、封鎖基部の内面に沿って複数空洞、単一空洞またはチャンネルシステムを用いるのが好ましい。そのようなシール構造は装置の成形工程中に作製するのが好ましい。接着剤を封鎖基部に接触させて配置した後、フィルムを接着剤層に接触させて配置し得る。フィルムは、使用接着剤と反応せず、埋め込み処置前に剥がすことができるのが好ましい。接着剤を適切な位置に保持する上述構造を有する露出型封鎖基部を用いる場合、特にフィブリンシーラントなどの生体接着剤を用いることが望ましい場合には、埋め込み処置直前に適用することも可能である。
【０１０６】
本発明の装置は、人工臓器、細胞もしくは生物剤用の合成もしくは生体プラットフォーム、組織もしくは細胞再生用足場、および／または移殖組織もしくは臓器に結合させ得る。
【０１０７】
本発明の方法は、作用物質を、直接、好ましくは標的組織または臓器との界面を介して送達し、その表面の残りの部分を保持する作用物質に対して不透性に維持する外科的に埋め込み可能な装置を用いことによって、哺乳動物における局所的または全身的な生理または薬理効果を達成することができる。
【０１０８】
治療薬は予防薬のこともある。本発明の装置は浸透圧物質を保持し得る。
作用物質の効果または拡散は、埋め込み処置後に、化学的、物理的または生物学的であるかを問わず、第２作用物質を用いることによって開始または促進させ得る。
【０１０９】
本発明者らが使用し得る疾患の例には、心筋虚血性疾患、肝ガン、結腸ガンの肝転移、胆嚢腫瘍、副腎腫瘍、神経芽細胞腫、腎臓ガンおよび膵臓ガンが含まれるが、それらには限定されない。本発明の装置は、所望の活性物質（すなわち、薬剤および／またはプロドラッグ）を装填することができ、埋めこんで、解剖学的または組織学的表面に接着させることができる。例えば、本発明の装置は、作用物質を心膜腔に送達するために心膜表面に接着させて、リザーバ内の薬剤を心筋全体に拡散させることができる。また、本発明の装置は、心膜を開いて、直接心筋に接着することもできる（心膜は大部分が無細胞の嚢であるが、病理組織学的および解剖学的表面で他の構造から区切られており、大部分が細胞である心筋も、心膜により、表面で区切られており、心筋は、つまるところ筋肉細胞であるが、それでも顕著な表面が存在することに留意されたい）。本発明の装置は、好適には筋肉深層または特定の細胞群に薬剤を送達するためには心筋内に移殖しない。というのは、そのような侵襲性技術は最小限にすることが好ましいからである。したがって、本発明の装置は、移殖したときに、治療を受ける組織（標的）の組織学的構造を分解しないことが望ましい。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明は眼科で多くの用途を有し、眼は装填装置を適用し得るいくつかの場所を提供する。眼科において、本発明の装置は、好適には強膜と接触させて配置するように用いる。あるいは、強膜として知られている眼の外層と硝子体との間には、（強膜切開によってアクセス可能な）脈絡膜上腔、または網膜下腔も存在する。網膜下腔の場合、脈絡膜切開または網膜切開を行ってインプラントを挿入し得る。本発明で治療し得る眼科疾患および本発明の他の眼科用途には、眼内腫瘍、例えば、網膜芽細胞腫、メラノーマ、黄斑変性症、後極（例えば、脈絡膜層およびＲＰＥ層）への成長因子、血管新生阻害因子、（レーザの使用を条件とする）光線感作物質、遺伝子ベクターなどの送達が含まれるが、それらには限定されない。本発明は、その装置を介して、抗緑内障薬を強膜を通って直接毛様体に送達することにより緑内障に使用し得る。また、本発明は、網膜色素変性症に、成長因子の送達に、または移殖片を損なうであろう眼内外科処置を行わずに網膜またはＲＰＥ移殖片を保護する免疫抑制物質の送達に使用し得る。
【０１１１】
本発明は、身体の外表面または口腔内適用というよりむしろ埋め込み用に設計されている。本発明は、体内または眼内の特定組織の標的化を可能にし、多くの薬剤が他のものよりも特定の細胞群に対してより特異的かつ毒性であることを考慮に入れている。標的の周囲組織が適用薬剤で損傷を受ける可能性がある場合、本発明は、薬剤を標的組織に集中させることによって優れた解決策を提供する。
【０１１２】
局在疾患の治療に加えて、本発明は、全身的利点を得るように利用することができる。本発明の装置を用いて糖尿病患者の膵臓に成長因子を送達して、この全身疾患の状況を変えることができる。また、本発明の装置を用いて転移性結腸ガンに冒されている手術不可能な肝臓に適切な作用物質を投与すると、腫瘍のサイズを小さくして切除可能にすることができる。本発明は、治療の他に、患者の生活の質の向上、または患者の費用対効果の向上を目的とする治療にも利用し得る。本発明の装置を用いて食道に広がって食道を圧迫している腫瘍に細胞毒を局所送達して、外科的切除などのより複雑な介入を阻止して患者の生活の質に変化をもたらすことができる。したがって、本発明により苦痛緩和治療さえ容易になる。本発明は、腫瘍または病気に冒された臓器が本発明の薬剤送達装置に組み込まれている界面窓を封鎖し得る区別できる表面を有する場合には腫瘍治療に特に有用である。
【０１１３】
本発明の装填薬剤送達装置の送達法は、手動または注射器を介した多様な移殖技術を使用し得る。本発明の装置は、直接可視化または間接可視化技術、例えば、超音波、ＭＲＩ、ＣＴスキャンガイド、腹腔鏡検査下に移殖し得る。
【０１１４】
本発明の典型的な実施形態を上述したが、本明細書に開示されている新開拓発明は、具体的に説明したものとは別法で構築または利用し得ることは勿論である。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】眼の概略を示す断面図。
【図２】眼の組織学的断面図。
【図３】本発明の装置の上面斜視図。
【図４】眼中に封鎖された本発明の装置を示す微視的断面図。
【図５】二区画リザーバを備えた本発明の装置の概略を示す断面図。
【図６】本発明の二区画装置、その封鎖基部および生体接着剤層を備えた内部コーティングの底面図。
【図７】本発明の装置の縫合糸安定化装置、リザーバ、封鎖基部および接着剤コーティング間の関係を示す底面斜視図。
【図８】ヒトの眼の側面と本発明の装置の概要、ならびにその使用法を示す側面図。
【図９】本発明の装置と組織または臓器表面との関係を示す上面斜視図。
【図１０】単一空洞装置と、その封鎖基部およびコーティング接着剤との関係を示す底面斜視図。
【図１１】本発明の装置と臓器表面との関係、およびその標的に対して密閉封鎖を達成する方法の概略を示す断面図。
【図１２】眼に適用された本発明の装置の概略を示す断面図。
【図１３】眼に適用された本発明の装置およびそのリザーバの補充法の概略を示す断面図。
【図１４】本発明の装置と、そのリザーバ、補充口、縫合糸安定化装置および封鎖基部間の関係を示す底面斜視図。
【図１５】本発明の装置と、その（外面から区別できる）補充口、リザーバおよび封鎖基部間の関係を示す上面斜視図。
【図１６】臓器表面に適用された本発明の装置と、その基部の設計ロール（role）に通した周囲縫合糸を介して基部を組織に密閉封鎖する方法を示す上面斜視図。
【図１７】眼の強膜表面に適用された装置と、その基部を標的組織に密閉封鎖する方法を示す側面図。
【図１８】バックルを保持し、装置基部の組織表面への封鎖を最大にするように設計された巻回バンド安定化装置を示す斜視図。
【図１９】眼に適用された本発明の装置と、巻回要素を用いて強膜表面への封鎖を達成する方法を示す側面図。
【図２０】巻回要素を用いてヒトの眼の強膜に適用および封鎖された本発明の装置を示す後部断面図。
【図２１】生体接着剤層で取り囲まれたリザーバ内容物に安定性を与える生分解性構造用ポリマーコーティング層を有する本発明の装置の底面図。
【図２２】本発明の装置と、生分解性内層とそのシール構造、例えば、縫合糸安定化装置および周囲のコーティング接着剤への結合との関係を示す底面斜視図。
【図２３】生分解性内層、封鎖基部および生体接着性コーティングを備えた本発明の装置と、その強膜に対する顕微鏡的関係を示す断面図。
【０００１】
本願は、２００１年８月２９日に出願された米国仮出願番号６０／３１５，９５２の優先権を主張する。
本発明は、薬剤を局所送達するための装置および方法に関する。より詳細には、哺乳動物において、いったん臓器または組織に封鎖されると、標的組織に送達するための治療薬を周囲の組織や体液に暴露しないように保護しながら、局所的または全身的に維持した治療薬濃度を達成させる移殖可能な装置、この装置の移殖方法、ならびに、疾患を治療するための方法および装置に関する。
【背景技術】
【０００２】
哺乳動物の予め選択された場所に移殖するための薬剤送達装置の開発は広範囲に研究されてきた。これまで、外科的手法により移殖可能な多様な薬剤送達装置が開発され、特許を得ているが、それらを以下に説明する。
【０００３】
アシュトンらに付与された特許文献１〜４は、難溶解性治療薬を体内に局所送達させるための外科移殖可能な装置を記載している。この装置は、薬剤の放出速度を制御する透過性コーティングポリマーにより周囲環境から隔離された薬剤内包内核を有する。この装置は、移殖部位から多方向に薬剤を送達し、移殖部位のすべての構造体を送達された薬剤に暴露する。さらに、薬剤の放出は、非生体内崩壊性かつ薬剤透過性であるコーティングポリマーの複雑な技術を介して行われる。
【０００４】
ローブに付与された特許文献５は、哺乳動物の部位に活性因子を送達するための外科的手法により移殖可能な装置を記載している。この装置は、哺乳動物体内に移殖するための透水性膜袋と、この腹袋の開口に一方の端が連結され、他端が哺乳動物の体外に残るように設計された不透性中空管とを備えている。この中空管は、膜袋が哺乳動物体内に外科的手法により移殖された後で、細胞内包エンベロープが中空管を介して腹袋内に導入されるように、膜袋へのアクセス通路を提供する。細胞内包エンベロープが膜袋内に挿入されると、細胞は活性因子を生成し、次いで、活性因子は受容者の周囲組織または臓器中に拡散し得る。
【０００５】
エビシャーらに付与された特許文献６は、哺乳動物体内の予め選択された部位、例えば組織または臓器に活性因子を送達するための外科的に埋め込み可能な装置を記載している。この装置は、特異的活性因子を生成する少なくとも１つの細胞型と、増強因子を生成する第２細胞型とを封入する半透膜を備えている。第２細胞型により生成された増強因子は、次いで、第１細胞型の活性因子生成を誘発する。
【０００６】
カロックに付与された特許文献７は、予め選択された薬剤を血流中に直接注入するための外科的手法により移殖可能な分注装置を記載している。手短に言えば、この分注装置は血管に沿って外科的手法により接合される。この分注装置は、細胞、微生物の交換可能なカートリッジを封入しており、細胞、微生物は、薬物を生成し、カートリッジを通って流れる血液中に分泌する。
【０００７】
バーガーに付与された特許文献８は、血管壁内に外科的に埋め込むための移殖細胞内包チャンバを有する血管内薬剤送達装置を記載している。この装置は、移殖細胞が生成したホルモンをチャンバから血流中に拡散させる多孔壁を備えている。
【０００８】
アベリーらに付与された特許文献９〜１１は、管を介して硝子体腔に連結された補充可能型リザーバを備えた薬剤送達装置を記載している。この構想概念は、標的組織の完全性が問題ではない状況ではその適用が制限される眼内侵襲を必要とする。
【０００９】
特許文献１２〜１３は、テノン嚢の下に強膜と接触させて配置すると、眼に薬剤を送達すると想定される装置を開示している。そのようなシステムは、送達される治療薬を浸透させず、かつ眼周囲体液による治療薬の流出を減少させる外層で構成されている。この装置は、テノン下腔に挿入・配置しやすい外形を有しており、この装置を下斜筋下に配置、保持して、その元の位置からのずれを回避し、かつ黄斑部近くに配置されるように適合させる方法に言及している。この装置を強膜または標的組織に密閉シールする方法には言及されていない。さらに、これらの装置の設計は、二区画リザーバの場合のような２種以上の作用物質を保持する方法には対応していないし、液体治療薬の再配置を可能にする補充口にも言及していない。
【００１０】
密閉封鎖型装置を使う必要性は、薬剤と組織によって決まる特性から生じる。薬剤に関連する要因には次のものが含まれる。即ち、有効濃度と毒性濃度との差が小さいこと、薬剤が極めて不安定であるか或いは標的組織に到達する前に不活化される可能性が高いこと、特に慢性疾患において長期的かつ規則的な放出曲線が必要であること、および液体またはゲル状態で利用可能であること、である。組織要素は、主として、その作用物質から要求される局所解剖学的特異性レベルと、それに劣らず重要な薬剤毒性作用に対する周囲組織の損害および感受性に関する。
【００１１】
装置と組織との接合部を介して薬剤が漏出する可能性があるために、ある種の重要な治療薬は、細胞毒だけでなく他のより特異的な作用物質の使用も厳しく除外される。脈管形成性ペプチドは、作用させようとする場所以外の他の組織には絶対に使用したり接触させたりしてはならない。血流を増大させたり毛細血管の成長を刺激することにより脈絡膜に作用させようとする場合、たとえ強膜を越える前でも、脈管新生作用を消散させること以上に、脈管形成性ペプチドを血管新生した眼周囲組織に暴露したりすると、インプラント周囲の血液および血漿の流れを増大させ、インプラントの活性物質の分解または中和を加速することがあり得る。さらに、その場所で生じる生体内作用は、送達装置由来の作用物質がまだ活性であっても活性でなくても、その放出パターンを有意に変えることがある。
【００１２】
炎症反応は、哺乳動物の治癒経過の基準であり、最終的に組織の再生をもたらす広範囲な化学因子、生物因子および細胞因子の放出を伴う。瘢痕形成および異物反応は、特に不活性または免疫原性物質に対する暴露が存在する場合、外傷および外科的損傷に対する一般的な生体応答である。これらの応答は、一連の反応を介して影響を受けるか暴露された組織を再生させ、結果的に、影響を受けた組織の強化および異物の分離または押出をもたらすことが多い。
【００１３】
過去数十年の間に、十分に確立された網膜剥離治療用包囲部材手法により、また緑内障の外科治療用濾過装置の急増により、眼周囲インプラントに関して有意な経験が得られた。その目的で多くのポリマーをテストし、長年にわたって蓄積された経験から、眼周囲移殖後にはいつもインプラントの被包が起こることが示された。実際、主として用いられたシリコーンなどの医療品の場合でさえ、挿入後３日もすると直ぐに被包過程が始まることが示された。しかし、プロテーゼまたは構造用インプラントに対する線維形成反応はそれほど有害ではない。それどころか、インプラントに機械的安定性を与え、その構造的機能を高めることは望ましくさえある１９、２０、２１、２２。
【００１４】
装置を組織に密閉封鎖する方法がないことは、保持する作用物質の作用および周囲組織との反応に影響を及ぼすだけでなく、作用物質および装置に対する周囲組織の応答にも影響を与えるであろう。そのような装置の被包および薬剤リザーバと臓器表面との間の瘢痕組織層の形成は、本質的に既知特性、および特定分子に対する拡散係数を有する膜で構成されている臓器表面を介した拡散の主要決定要素を変える薬剤放出パターンを有意に変化させるであろう。
【００１５】
眼科では、眼球の最外層である強膜を膜として特性決定するためにいくつかの研究が実施された。多くの実験の結果、眼に薬剤を送達するためには眼周囲注射の使用が妥当であることが示された。エデルハウザーらは、透過性膜としての強膜の性質を広範囲に研究した。彼のインビトロ研究は、眼周囲注射がどのように眼内組織に作用物質を送達し得るかを示すインビボ研究によってさらに高められた。７０ｋＤａもの大きな分子が圧力勾配にさからっても強膜を越えて拡散し、眼球内腔に到達し得ることが証明された。そのような性質は、一部には、強膜コラーゲンの多孔性により説明されるが、その全メカニズム、特に、これらの大きな分子が外側血液網膜関門などの極めて選択的な関門の密着結合部をバイパスして硝子体内腔に到達し得るメカニズムはまだ完全には解明されていない。確かに、非保護経強膜経路は長年にわたって用いられており、特定薬剤の投与には有効であると証明されている。結膜を介して抗炎症ステロイドをテノン下腔に注入して直接強膜に接触させると、薬剤は眼球内腔に向かって拡散し、眼の種々の層に高治療レベルの薬剤を供給し得る。ステロイドの貯留処方は、安全性が証明されており、かつ全身経路と同等または全身経路より優れた有効性を有し、しかも不都合な副作用もなく利用することができる。しかし、これらの注射は周囲の眼窩組織から保護されておらず、注射された用量の大部分は全身に吸収され、その部位から失われる。その治療効果は長続きしない７、８、９。
【００１６】
ある種の他の薬剤は、眼の種々の層に浸透するのに必要な高濃度では隣接組織に対して有意な刺激および毒性を与えるために、この眼周囲経路では投与することができない。眼周囲組織で薬剤が消散するために高濃度の作用物質が必要である。これは、主に、作用物質が標的構造に到達する前の、作用物質の眼周囲軟部組織による流出メカニズムまたは炎症細胞、免疫グロブリンおよび血漿成分による不活化に起因する。
【００１７】
内眼球炎などの特定の症状では、短期間に利用可能な高濃度の抗生物質を供給することによる薬剤の眼内使用が適している。しかし、連用する場合、眼内注射を繰り返すと、注射処置または直接注射により瞬間的に供給される高濃度の薬剤により、不必要な合併症のリスクが高くなる。眼内処置は常に可能であるとは限らない。特に重度の障害、例えばベーチェット病などにおけるブドウ膜炎などの炎症症状においては、最も侵襲度の低い処置でさえも長期にわたる重度の低眼圧症の原因となることがある。眼球内ガンも、ガン細胞が眼窩中に広がる恐れがあるために非侵襲的方法を必要とする。幼児期の最も一般的な原発性眼球内腫瘍である網膜芽細胞腫は、化学療法剤を局所送出することが望ましい病気である。硝子体ゲル中に腫瘍細胞が散在していることを特徴とする網膜芽細胞腫の臨床所見の１つは、現在のところ全身化学療法で治療されている。全身治療が成功しないのは、しばしば、治療レベルの薬剤が網膜芽細胞腫部位に到達しないことに由来し、多くの場合、眼の除去に至る。薬剤を直接硝子体に投与する方法は、腫瘍細胞が転移して、直接死を招く恐れがあるために不可能である。
【００１８】
全身療法に代わるものが局所療法であり、現在、臨床試験中である。有望な効力は達成されたが、いくつかの毒性副作用も報告されている。この特定の状況では、眼窩に高濃度のカルボプラチンなどの抗ガン薬を投与すると、特に遺伝子突然変異による続発性腫瘍形成によりかかりやすい網膜芽細胞腫集団の患者の生存期間中に予測不能な副作用を引き起こす可能性がある。眼周囲に注射した薬剤を眼外結合組織から隔離または保護すれば、同様な治療レベルの薬剤を眼に投与することができるであろうし、それによって、放出時間が長くなり、かつ眼窩構造および視神経に対する副作用が確実に少なくなるという利点が得られる。さらに、強膜を横切る薬剤拡散速度の主要な予測変数である薬剤との界面面積が明確になるので、それらの作用物質を制御放出することができるであろう。また、薬剤を強膜の特定領域に接触させて配置すれば、より傷つきやすい構造、例えば視神経が高濃度の潜在毒性薬剤に暴露されることが回避されるであろう。
【００１９】
局所療法は広範囲に研究され、いくつかの症状に有効であることが証明されている。ポリマー技術に基づく薬剤送達システムは標的部位における治療薬の生体内利用率および薬物動態を改善したが、局所特異性を欠いているために、まだその臨床利用が制限されている。
【００２０】
新種の治療薬が有望であることは証明されているが、そのような作用物質を標的に効率的かつ特異的に送達し得ないために、成功結果の達成がインビトロ研究に限られている。新種治療薬の多くは、インビボでテストすると、インビトロのときと同じ結果を出すことができない。
【００２１】
さらに、腫瘍細胞も感染物質と同様に、いったん他の臓器の天然関門が外科的に破壊されると、他の臓器へ、さらには全身に転移する可能性がある。上述の装置は、標的組織の間隙に作用物質を直接送達していないときでも、作用物質を腔または周囲の窩および体液に放出して治療レベルを供給することができる。これによって、最終的に臓器およびその隣接構造のいずれかからの取り込みが生じ得る。そのような潅流装置は、特異性を欠いているので、薬剤が周囲構造に対して毒性である場合には臨床使用に不適である。この問題は、作用物質が他の病理過程を引き起こし得る場合にはもっと重要になる。これは、ウイルス遺伝子ベクター、生物因子阻害剤および非特異的増感剤を用いるときにはさらにありがちである。
【００２２】
薬剤を経皮または経粘膜放出するためにパッチ型送達装置が開発された。そのような装置は、薬剤の拡散が生じる皮膚または粘膜上皮と一方の界面を有するように設計されている。他方の界面は、通常、標的身体組織の外面、例えば、経皮パッチの場合は外部環境、経粘膜モデルの場合は腸内腔または口腔である。それらの装置を設計する際の主要懸案事項は、保持する作用物質を、胃腸管、口道および鼻道の分泌物から保護し、その結果として、多くの薬剤を、標的臓器または組織と直接作用させるのではなく、全身循環に到達させることである１、２、３。
【００２３】
経粘膜装置の場合、その外面から放出されるものはなんでも、内腔の酵素、フローラもしくは物理的不活化によって中和されるか、または最終的にこれらの薬剤送達装置の大部分のゴールである末梢吸収後全身循環に到達するであろう。経皮送達装置も経粘膜送達システムも、外科手法により移殖するものと考えられていないし、体液、例えば、血液、結合組織、または任意の細胞内応答への暴露に必要な生体適合性レベルを満たすように設計されてもいない。それらの使用は身体の分泌物への暴露下にあり、したがって、通常、厳しい炎症反応を受けないし、これらの装置を外科的埋め込みには不適とする要素である高度の生体適合性も必要としない１、２。
【００２４】
眼に使用するために利用可能なものとしての薬剤放出用ポリマーシールドなどの装置は、経皮用装置および経粘膜用装置のいくつかの特徴を共有する。そのような装置は、薬剤を直接角膜もしくは結膜または任意の特定の眼構造に送達することを目的とせず、作用物質を涙液膜のような身体の分泌液に多方向に放出する。この涙液膜から、眼表面全体、その後、涙液排液系および鼻咽頭粘膜への作用物質の拡散が生じるが、この場合も、他の組織が毒性副作用に暴露される。これらの装置は、作用物質を非選択的にではあるが持続放出させ、その作用をすべての周囲構造、例えば、結膜、瞼の皮膚、角膜、涙液系に消散させ得る。経皮用装置および経粘膜用装置の場合と同様に、上記装置は、外科的処置により埋め込むのではなく身体または粘膜の表面にただ付着させて、非侵襲的持続放出の利点を提供するように設計された４、５。
【００２５】
実験的証拠および臨床的証拠は、高濃度の薬剤に暴露された臓器表面は全身投与よりも高い内部治療レベルをもたらし得ることを示唆している。臓器および組織の潜在的拡散特性に加えてその治療経路としての調査の利点を説明する。
【００２６】
生物活性ペプチドは、生物学的過程において必要な天然に存在する因子であるが、望ましくないことには、発病状態、例えば、腫瘍、脈絡膜新生血管膜中にも存在することもあり、おまけに、例えば、心筋の虚血領域では不在であったりする。そのような因子のオーバーレギュレーションまたはダウンレギュレーションは病的症状を改善させ得るが、そのような因子を治療薬として有効利用するには、標的組織に所望量を持続的かつ長期的に供給する能力を必要とする。遺伝子ベクター、アンチセンス薬、抗生物質、抗ガン薬、酵素、ある種のホルモンなどにも、同様な保護・制御送達が必要とされる。増感剤として知られている他の作用物質も特異作用を必要とし、標的組織による薬剤の取り込みが、後に、標的組織部位に対する、根治治療、例えば、化学、レーザ、放射線または温熱療法の有効性をその効果の制限および促進だけでなく副作用についても規定するであろう。
【００２７】
薬剤局所送達も頭蓋内腫瘍治療に関して臨床試験中である。なかでも、ある種の神経起源腫瘍、例えば悪性神経膠腫は最も注目を集めている。これらの腫瘍は、標準的な外科的切除と体外ビーム放射線照射との組合わせにより治療が行われている。この腫瘍は、隣接する正常な脳への侵入能力により、多くの場合、隣接する切除周辺部で再発する。それらの特徴と、腫瘍が全身化学療法に不応であることに基いて、薬剤、増感剤およびペプチドベクターの局所送達が罹患患者の生活の質に関して潜在的効果を有する治療オプションとして考えられ、研究が始まった。
【００２８】
ブレムらは、再発性神経膠芽腫の比較試験においてＢＣＮＵ内包ポリマーを用いた長期生存を発表した。そのようなポリマーは最初の２４時間に薬剤の５０％を、１２０時間までに９５％を放出するように調製されている１０、１１。
【００２９】
発表された別の研究は、創傷感染や発作などの手術期合併症発生率が高く、通常の治療に勝る利点は示さなかった１２。組織を高濃度の治療薬に暴露すると、全身性副作用なしに大きな効果を得るチャンスが増大するが、同時に、通常、用量依存性である局所的副作用のリスクも増大する。
【００３０】
従来技術では、選択的かつ保護的局所送達装置が、治療効果を実質的に改善すると共に、隣接構造に対する潜在毒性のために使用が認められていなかった他の作用物質の利用を可能にすることは認識されていなかったし、埋め込み部位に薬剤を送達するように設計された従来の装置は、近くにある他の傷つきやすい正常構造を保護していない。
【００３１】
例えば、生物活性物質を心筋および心外膜腔に送達する局所療法が広範囲に検討された。心嚢液貯留症候群および転移性腫瘍は、カテーテルを介した５−フルオロウラシルおよびシスプラチンの心膜内潅流による化学療法剤の局所送達に極めて良好に応答することが示された。この技術は、心外膜腔に高レベルの薬剤を供給するのに有効であるが、長期的に用いると、二次感染のリスクが生じる１３、１４。
【００３２】
ダルシノスらによる簡にして要を得た研究は、弁膜を含めた種々の心臓組織におけるジゴキシンおよびリドカインの薬物動態を示した。ダルシノスらの研究は、これらの化合物が心膜注射後に心組織中に不規則分布されることを示した。この場合も、そのような不整脈や機能不全性心臓病のような症状には、作用物質が同一臓器の限定領域に特異的であるのが望ましい。２０〜６０分では、心房によるジゴキシンの吸収および心膜内大動脈による両薬剤の吸収は他の心臓組織による吸収より高かった。３０〜６０分では、リドカインはＬＶ壁を越えて均一分布したのに対し、ジゴキシン５０マイクログラムは主に心外膜下に集中した。この分布から、上記作用物質の膜内投与経路は、上記領域において高レベルが望ましい状況に制限される１５。ダルシノスは、別の研究で、心外膜に注射したアミオダロンの濃度が左心室の深層に比べて心外膜下で高く、血中では測定可能な濃度ではなかったことを示した１６。それらの作用物質の選択的分布は、特定領域で薬剤の取り込みが多くなることに起因する。この注射は心筋表面の全領域を作用物質に暴露するので、領域間で取り込み速度が異なり、その結果として、非制御選択的送達が生じることが多い。
【００３３】
生物活性物質の治療薬としての有効性はそれらの送達経路に依存する。ある種の生物活性試薬の場合、それらが天然に生物学的に生じるために、標的に到達する前に体液および組織中に通常存在する多様な因子により不活化または飽和される。ある種の成長因子や他の化合物は、心筋の梗塞領域の血管新生を増大させることが示された。ウチダらは、イヌ心筋梗塞モデルで、塩基性線維芽細胞成長因子（ｂＦＧＦ）＋ヘパリン硫酸の経カテーテル心膜内注射が心内膜下領域よりも心外膜下梗塞領域でより多く血管新生および心筋サルベージを起こさせるのに有効であることを示した。ブタ慢性心筋梗塞モデルで実施されたその後の研究により、心筋の血管新生誘発には、ｂＦＧＦの心膜内注射が有効であることが確認された１７、１８。これは、動物研究では有望な結果を示しているが、この経路がバイパス手術を含めた既に器具を使用している患者で実現可能かどうかはまだ確認されていない。
【００３４】
静脈内経路も考えられ、臨床研究が行われたが、プラシーボに比べて利点が示されなかった。この送達経路を使用すると、網膜血管疾患および潜在性血管新生を促進させる恐れがある。
【００３５】
血管成長因子は、それらの受容体に結合するか不活化される傾向があり、したがって、組織の深層に到達する前に飽和状態になる可能性がある。その結果、血管成長因子が組織の異なる層間に不均等に分布すると、それらの作用も同様になると予測される。血管成長因子を心筋の深層に到達させるためには、罹患領域から保護して、それらの作用を限定された発病領域に制限する必要があり、この発病領域で、血管成長因子は、暴露期間が長くなるほど、より深層に到達するチャンスが多くなるであろう。作用物質を局所的、持続的、保護的かつ極めて選択的に送達する方法は、低侵襲性移殖処置により、そのような任務をあまり副作用もなく果たす可能性が高く、有害度の高い処置には適していない重症集団に役立つ可能性がある。この方法は、心内膜処置の利点を提供すると共に、心筋内接近法と同等な有効性を有する。
【００３６】
生物活性物質の局所使用は多くの研究の課題であった。脈管形成阻害剤は、早産新生児および高齢者における２つの主要な失明要因である未熟児網膜症および加齢性黄斑変性症などの血管増殖性眼疾患治療用の可能性のある手段である。
背景技術ＵＳＰＴＯデータベース
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１０． ブレム エイチ（Ｂｒｅｍ Ｈ）、ピオンタドーシ エスら（Ｐｉｏｎｔａｄｏｓｉ ｅｔ ａｌ）：Ｐｌａｃｅｂｏ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｔｒｉａｌ ｏｆ ｅｆｉｃａｃｃｙ ｏｆ ｉｎｔｒａｏｐｅｒａｔｉｖｅ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｂｉｏｄｅｇｒａｄａｂｌｅ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ．Ｌａｎｃｅ 第３４５巻：１００８−１０１２ページ、１９９５年。
【００４６】
１１． 悪性神経膠腫の第１選択治療としての化学療法剤の局所送達実験も実施したが、この場合は化学療法剤を含浸させたポリマーの間質使用を用いた。結果は有望であり、治療グループで長期生存が示された。（Ｔｒｉａｌｓ ｏｆ ｌｏｃａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ａｓ ｆｉｒｓｔ ｌｉｎｅ ｔｒｅａｔｍｅｎｔ ｆｏｒ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｇｌｉｏｍａｓ ｗｅｒｅ ａｌｓｏ ｃｏｎｄｕｃｔｅｄ，ａｔ ｔｈｉｓ ｔｉｍｅ ｕｓｉｎｇ ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ ｏｆ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒｐｅｕｔｉｃｓ ｉｍｐｒｅｇｎａｔｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ． Ｔｈｅ ｒｅｓｕｌｔｓ ｗｅｒｅ ｐｒｏｍｉｓｉｎｇ，ｓｈｏｗｉｎｇ ａ ｐｒｏｌｏｎｇｅｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ｉｎ ｔｈｅ ｔｒｅａｔｅｄ ｇｒｏｕｐ．）〔ヴァルトーネン エス（Ｖａｌｔｏｎｅｎ Ｓ）、ティモネン ユー（Ｔｉｍｏｎｅｎ Ｕ）、トイバネン ピー（Ｔｏｉｖａｎｅｎ Ｐ）、カリモ エイチ（Ｋａｌｉｍｏ Ｈ）、キビペルト エル（Ｋｉｖｉｐｅｌｔｏ Ｌ）、ハイスカネン オー（Ｈｅｉｓｋａｎｅｎ Ｏ）、ウンスガールト ジー（Ｕｎｓｇａａｒｄ Ｇ）、クールネ ティー（Ｋｕｕｒｎｅ Ｔ）：Ｉｎｔｅｒｓｔｉｔｉａｌ ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ｗｉｔｈ ｃａｒｍｕｓｔｉｎｅ−ｌｏａｄｅｄ ｐｏｌｙｍｅｒｓ ｆｏｒ ｈｉｇｈ−ｇｒａｄｅ ｇｌｉｏｍａｓ：ａ ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ ｄｏｕｂｌｅ−ｂｌｉｎｄ ｓｔｕｄｙ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ 第４１巻（１）：４４−８ページ；討論 ４８−９ページ、１９９７年７月〕。
【００４７】
１２． ズーバッハ ビーアール（Ｓｕｂａｃｈ ＢＲ）、ウィッタム ティエフ（Ｗｈｉｔａｍ ＴＦ）：Ｍｏｒｂｉｄｉｔｙ ａｎｄ ｓｕｒｖｉｖａｌ ａｆｔｅｒ １，３−ｂｉｓ（２−ｃｈｌｏｒｏｅｔｈｙｌ）−１−ｎｉｔｒｏｓｕｒｅａ ｗａｆｅｒ ｉｍｐｌａｎｔａｔｉｏｎ ｆｏｒ ｒｅｃｕｒｒｅｎｔ ｇｌｉｏｂｌａｓｔｏｍａ：ａ ｒｅｔｒｏｓｐｅｃｔｉｖｅ ｃａｓｅ−ｍａｔｃｈｅｄ ｃｏｈｏｒｔ ｓｅｒｉｅｓ．Ｎｅｕｒｏｓｕｒｇｅｒｙ 第４５巻：１７−２２ページ、１９９９年。
【００４８】
１３． タベタ エイチ（Ｔａｂｅｔａ Ｈ）、ワタナベ アール（Ｗａｔａｎａｂｅ Ｒ）、キムラ エイチら（Ｋｉｍｕｒａ Ｈ ｅｔ ａｌ）：Ｃｏｎｔｒｏｌｌｉｎｇ ｍａｌｉｇｎａｎｔ ｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｅｆｆｕｓｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｃａｒｂｏｐｌａｔｉｎ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｉｎ ｐａｔｉｅｎｔｓ ｗｉｔｈ ｐｒｉｍａｒｙ ｎｏｎ−ｓｍａｌｌ−ｃｅｌｌ ｌｕｎｇ ｃａｎｃｅｒ．Ｂｒ Ｊ Ｃａｎｃｅｒ 第８３巻（７）：８５８−６２ページ、２０００年１０月。
【００４９】
１４． ラーナー チュン エムビー（Ｌｅｒｎｅｒ−Ｔｕｎｇ ＭＢ）、チャン エーワイ（Ｃｈａｎｇ ＡＹ）、オング エルエス（Ｏｎｇ ＬＳ）、クライザー ディー（Ｋｒｅｉｓｅｒ Ｄ）：Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓ ｏｆ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ ｏｆ ５−ｆｌｕｏｒｏｕｒａｃｉｌ．Ｃａｎｃｅｒ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ 第４０巻（４）：３１８−２０ページ、１９９７年。
【００５０】
１５． ダルシノス ジェイティー（Ｄａｒｓｉｎｏｓ ＪＴ）、サムイリドウ イーシー（Ｓａｍｏｕｉｌｉｄｏｕ ＥＣ）、クルムホルツ ビー（Ｋｒｕｍｈｏｌｚ Ｂ）、コントヤンニ エム（Ｋｏｎｔｏｙａｎｎｉ Ｍ）、ピステバス エーケイ（Ｐｉｓｔｅｖｏｓ ＡＫ）、カルリ ジェイエヌ（Ｋａｒｌｉ ＪＮ）、テオドラキス エムジー（Ｔｈｅｏｄｏｒａｋｉｓ ＭＧ）、リーバイス ジーエム（Ｌｅｖｉｓ ＧＭ）、ムーロプーロス エスディー（Ｍｏｕｌｏｐｏｕｌｏｓ ＳＤ）：Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ｌｉｄｏｃａｉｎｅ ａｎｄ ｄｉｇｏｘｉｎ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｔｉｓｓｕｅｓ ａｎｄ ａｏｒｔａ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｔｈｅｒ Ｔｏｘｉｃｏｌ 第３１巻（１２）：６１１−５ページ、１９９３年１２月。
【００５１】
１６． ダルシノス ジェイティー（Ｄａｒｓｉｎｏｓ ＪＴ）、カルリ ジェイエヌ（Ｋａｒｌｉ ＪＮ）、サムイリドウ イーシー（Ｓａｍｏｕｉｌｉｄｏｕ ＥＣ）、クルムホルツ ビー（Ｋｒｕｍｈｏｌｚ Ｂ）、ピステボス エーシー（Ｐｉｓｔｅｖｏｓ ＡＣ）、リーバイス ジーエム（Ｌｅｖｉｓ ＧＭ）：Ｄｉｓｔｒｉｂｕｔｉｏｎ ｏｆ ａｍｉｎｏｄａｒｏｎｅ ｉｎ ｈｅａｒｔ ｔｉｓｓｕｅｓ ｆｏｌｌｏｗｉｎｇ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ａｄｍｉｎｉｓｔｒａｔｉｏｎ．Ｉｎｔ Ｊ Ｃｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｌ Ｔｈｅｒ 第３７巻（６）：３０１−６ページ、１９９９年６月。
【００５２】
１７． ウチダ ワイ（Ｕｃｈｉｄａ Ｙ）、ヤナギサワ−ミワ エー（Ｙａｎａｇｉｓａｗａ−Ｍｉｗａ Ａ）、ナカムラ エフ（Ｎａｋａｍｕｒａ Ｆ）、ヤマダ ケイ（Ｙａｍａｄａ Ｋ）、トマル ティー（Ｔｏｍａｒｕ Ｔ）、キムラ ケイ（Ｋｉｍｕｒａ Ｋ）、モリタ ティー（Ｍｏｒｉｔａ Ｔ）：Ａｎｇｉｏｇｅｎｉｃ ｔｈｅｒａｐｙ ｏｆ ａｃｕｔｅ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｎｆａｃｔｉｏｎ ｂｙ ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｉｎｊｅｃｔｉｏｎ ｏｆ ｂａｓｉｃ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ ａｎｄ ｈｅｐａｒｉｎ ｓｕｌｆａｔｅ：ａｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｔｕｄｙ．Ａｍ Ｈｅａｒｔ Ｊ 第１３０巻（６）：１１８２−８ページ、１９９５年１２月。
【００５３】
１８． ラハム アールジェイ（Ｌａｈａｍ ＲＪ）、レーザイー エム（Ｒｅｚａｅｅ Ｍ）、ポスト エム（Ｐｏｓｔ Ｍ）、ノビッキー ディー（Ｎｏｖｉｃｋｉ Ｄ）、セルケ エフダブリュー（Ｓｅｌｌｋｅ ＦＷ）、パールマン ジェイディー（Ｐｅａｒｌｍａｎ ＪＤ）、サイモンズ エム（Ｓｉｍｏｎｓ Ｍ）、ハング ディー（Ｈｕｎｇ Ｄ）：Ｉｎｔｒａｐｅｒｉｃａｒｄｉａｌ ｄｅｌｉｖｅｒｙ ｏｆ ｆｉｂｒｏｂｌａｓｔ ｇｒｏｗｔｈ ｆａｃｔｏｒ−２ ｉｎｄｕｃｅｓ ｎｅｏｖａｓｃｕｌａｒｉｚａｔｉｏｎ ｉｎ ａ ｐｏｒｃｉｎｅ ｍｏｄｅｌ ｏｆ ｃｈｒｏｎｉｃ ｍｙｏｃａｒｄｉａｌ ｉｓｃｈｅｍｉａ．Ｊ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ Ｅｘｐ Ｔｈｅｒ 第２９２巻（２）：７９５−８０２ページ、２０００年２月。
【００５４】
１９． デルミエス エフ（Ｄ’Ｈｅｒｍｉｅｓ Ｆ）、コロベルニク ジェイ−エフ（Ｋｏｒｏｂｅｌｎｉｋ Ｊ−Ｆ）、ショーボード ディー（Ｃｈａｕｖａｕｄ Ｄ）、プーリケン ワイ（Ｐｏｕｌｉｑｕｅｎ Ｙ）、パレル ジェイ−エム（Ｐａｒｅｌ Ｊ−Ｍ）、レナール ジー（Ｒｅｎａｒｄ Ｇ）：Ｓｃｌｅｒａｌ ａｎｄ ｅｐｉｓｃｌｅｒａｌ ｈｉｓｔｏｌｏｇｉｃａｌ ｃｈａｎｇｅｓ ｒｅｌａｔｅｄ ｔｏ ｅｎｃｉｒｃｌｉｎｇ ｅｘｐｌａｎｔｓ ｉｎ ２０ ｅｙｅｓ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌ Ｓｃａｎｄ 第７７巻：２７９−２８５ページ、１９９９年。
【００５５】
２０． デルミエス エフ（Ｄ’Ｈｅｒｍｉｅｓ Ｆ）、コロベルニク ジェイ−エフ（Ｋｏｒｏｂｅｌｎｉｋ Ｊ−Ｆ）、カプート ジーら（Ｃａｐｕｔｏ Ｇ ｅｔ ａｌ）：Ｅｎｃａｐｓｕｌａｔｉｏｎ ｏｆ Ｓｃｌｅｒａｌ Ｂｕｃｋｌｉｎｇ Ｍａｔｅｒｉａｌｓ．Ａ Ｓｔｕｄｙ ｏｆ Ｓｉｘｔｙ Ｓｐｅｃｉｍｅｎｓ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ 第１０５巻（６）：１０７９−１０８６ページ、１９９８年。
【００５６】
２１． リッチ ビー（Ｒｉｃｃｉ Ｂ）、リッチ エフ（Ｒｉｃｃｉ Ｆ）：Ｏｃｔｙｌ ２−ｃｙａｎｏａｃｒｙｌａｔｅ ｔｉｓｓｕｅ ａｄｈｅｓｉｖｅ ｉｎ ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ｓｃｌｅｒａｌ ｂｕｃｋｌｉｎｇ．Ａｃｔａ Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｉｃａ Ｓｃａｎｄ 第７８巻：５０６−５０８ページ、２００１年。
【００５７】
２２． コロベルニク ジェイエフ（Ｋｏｒｏｂｅｌｎｉｋ ＪＦ）、デルミエス エフ（Ｄ’Ｈｅｒｍｉｅｓ Ｆ）、ショーボード Ｄら（Ｃｈａｕｖａｕｄ Ｄ ｅｔ ａｌ）：Ｅｘｐａｎｄ Ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｏｅｔｈｙｌｅｎｅ Ｅｐｉｓｃｌｅｒａｌ Ｉｍｐｌａｎｔｓ Ｕｓｅｄ ａｓ Ｅｎｃｉｒｃｌｉｎｇ Ｓｃｌｅｒａｌ Ｂｕｃｋｌｉｎｇ．Ａｎ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔａｌ ａｎｄ Ｈｉｓｔｏｐａｔｈｏｌｏｇｉｃａｌ Ｓｔｕｄｙ．Ｏｐｈｔｈａｌｍｉｃ Ｒｅｓ 第３２巻：１１０−１１７ページ、２０００年。
【特許文献１】
米国特許第６，２１７，８９５号
【特許文献２】
米国特許第６，００１，３８６号
【特許文献３】
米国特許第５，９０２，５９８号
【特許文献４】
米国特許第５，８３６，９３５号
【特許文献５】
米国特許第４，３７８，０１６号
【特許文献６】
米国特許第５，１８２，１１１号
【特許文献７】
米国特許第４，４７９，７８６号
【特許文献８】
米国特許第４，３０９，７７６号
【特許文献９】
米国特許第６，２５１，０９０号
【特許文献１０】
米国特許第５，８３０，１７３号
【特許文献１１】
米国特許第５，７２５，４９３号
【特許文献１２】
米国特許第６，４１６，７７７号
【特許文献１３】
米国特許第６，４１３，５４０号
【発明の開示】
【発明が解決しようとする課題】
【００５８】
上記から見て、直接標的組織と接触し、薬剤が非標的組織にはほとんど放出されない薬剤送達装置を有するのが望ましい。
【課題を解決するための手段】
【００５９】
１つの実施形態において、封鎖され得る移殖型薬剤送達装置が提供される。この装置は、一種または複数種の治療薬を直接かつ選択的に哺乳動物体内の臓器、組織または系に局所的に持続放出する。好適な実施形態の１つは、標的構造体に選択的に暴露され得る界面を介してのみ、作用物質を送達する、隔離薬剤リザーバを備えている。界面の制御は、封鎖基部により与えられる封鎖機構およびそれに関連して記載されている封鎖法により達成される。
【００６０】
さらに、作用物質を哺乳動物の臓器、組織または系に直接一方向に保護下に送達することにより局所または全身治療レベルを提供する簡単かつ新規な方法も開示する。本発明の装置は、治療薬を体液に取り囲まれた特定の組織に選択的に送達し、標的部位のみを高い治療濃度の治療薬に長時間暴露し、隣接構造に対しては望ましくない毒性作用を回避することができる。
【００６１】
１つの実施形態において、薬剤リザーバは、保持する治療薬に不透性のポリマーからなる外層を介することによって、隣接構造体および体液から隔離されている。装置のハウジングには、内部に収容された薬剤を標的に放出するための送出口または界面窓が設けられている。界面窓は、界面拡散機構の制御に必要な密閉封鎖が確実に得られるように設計された構造物に結合された周囲封鎖基部によって、組織表面に対する封鎖がなされる。送出口または界面窓は、装置のリザーバに収容されている治療薬を透過させ得る構造層または生分解性層で被覆してもよい。治療薬は、移殖時に送出口または界面窓を被覆する必要がない持続放出製剤中に含有されている結果、装置のリザーバ内の作用物質ボーラスの一部を標的組織に直接接触させている場合もある。１つの実施形態において、装置のハウジングは、装置を標的組織に結合させるための結合機構を有する。これは、組合わせてシステムと標的組織とを密着封鎖し得る一連の構造によって得られる。
【００６２】
本発明は、哺乳動物の臓器、組織または系に治療濃度または予防濃度の治療薬または生理的物質を供給することができる。本発明は、人工臓器、細胞培養物、細胞もしくは組織の足場、および移殖した臓器もしくは組織に対して、維持した濃度での生理的物質または治療薬を供給する。本発明は、低侵襲性処置により、折り畳み可能、弾性、可撓性または拡張可能な薬剤送達システムを移殖し、作用物質を持続的に、かつ保護した方式で送達することにより、哺乳動物の臓器、組織または系に治療薬または生理的物質を選択的に送達し、標的界面を介した一方向拡散を確実にすると共に、隣接構造への作用物質の消散を回避するために用い得る。さらに、本発明は、哺乳動物の臓器または組織に、それらの構造の治療または診断に役立つであろう増感剤、磁性または放射性物質を選択的に送達することもできる。
【００６３】
本発明は、図面および以下の詳細な説明を参照すればより良く理解されるであろう。
【発明を実施するための最良の形態】
【００６４】
図面の詳細な説明
本発明は、局所送達装置の分野に関する。記載されている装置は、治療因子または治療薬の局所送達が好適となる哺乳動物の疾患または症状の治療に用いることを目的としている。この装置は、組織または臓器表面に適用されるように設計されており、組織または臓器表面で治療薬を放出する機能を果たす。本発明は、治療薬が臓器または組織層に透過・分布する極めて制御された状態をもたらす装置からなる。その機能を達成する方法は、薬剤リザーバを標的表面に密着封鎖し、長時間にわたる一定した薬剤拡散パターンを決定づける特性を維持するように設計された構造を含む。また、その実施形態は、治療薬を交換または補充して、薬剤の有効期間を長期化させ、あるいは２種以上の作用物質の使用を可能にする構造をも含む。
【００６５】
本発明の装置は、任意の臓器または組織の任意の表面に適用するように設計された。図面は眼への適用を描写したものであるが、この方法は他の組織に使用することも見込まれている。
【００６６】
図１はヒトの眼の略図である。さまざまな構造間の関係は、記載されている装置の使用を理解する上で重要である。
眼は、前方では角膜９で、後方では強膜１で輪郭が描かれている。角膜９は涙液膜で覆われ、環境に暴露されるのに対し、強膜はテノン嚢および外眼筋を含む眼周囲組織６で取り囲まれている。強膜は眼の後部に、また角膜は前部に関連し、それぞれ水晶体によって他方から分離されており、主として腔で構成されている。腔は、前部が房水８で、後部が硝子体ゲル４で満たされている。特定の状態では、硝子体ゲルは、房水またはシリコーン油もしくはガスなどの合成代替物に取って代えられる。房水は毛様体７で生成される。房水流出障害は、高眼圧症および最近では緑内障と称される症状の原因となる。房水生成を妨げることは、ＩＯＰを低下させる１つの方法である。硝子体ゲルは、ある種の胎児構造の残存物であり、後部容積の大部分を占め、水分と、一生涯交換されないコラーゲン−プロテオグリカンネットワークとから構成されている。強膜は、内側では、基本的にブルッフ膜、網膜色素上皮（ＲＰＥ）基底膜およびＲＰＥによって網膜から区切られている血管系で構成された脈絡膜２に結合している。上記構造は、網膜３の最も内側の層である光受容体に密接に関連しているために視覚過程に欠かせない重要な役割を果たす。脈絡膜は後方に伸びて鋸状縁のレベルで毛様体扁平部１０となる。脈絡膜、毛様体扁平部、毛様体離壁部および虹彩はすべてブドウ膜組織からなり、多くの眼の炎症および感染過程部位である。強膜の後部は、篩板と称される部位で網膜の神経節細胞によって穿通されている。網膜軸索は伸びて、脳の視覚野に視覚信号を送信する役目を果たす視神経を構成する。
【００６７】
図２は、強膜１５、脈絡膜１４、ＲＰＥ複合体１３、網膜１２および硝子体ゲル１１の間の関係を示す、眼の層の顕微鏡的断面図である。
図３は、本発明の装置の外面１７の上面斜視図である。この装置は、使用されるポリマー、コポリマーまたはマトリックスに応じて、好適には射出成形、圧縮成形、トランスファー成形および押出成形によるがそれらには限定されない方法でポリマー構造に内臓されたリザーバ様本体を備えている。ポリマーの選択は、基本的には、埋め込み対象となる臓器または組織の特性によって決まる。ポリマーは、ポリエチレン、シリコーン、ヒドロゲル、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコールまたは任意のその誘導体からなるのが好ましいが、それらには限定されない。構造１６は、バックリング縫合糸を安定化するように設計されている。封鎖基部１８は標的表面に対する密閉シールを最大限にするであろう。
【００６８】
図４は、治療薬が入っているリザーバを備えた実施形態の断面図である。外面１９は封鎖基部２１と連続しており、封鎖基部２１は、接着剤層２２の使用により標的表面２４と密閉封鎖、接着するであろう。
【００６９】
図５は、二区画の実施形態を示す断面図である。リザーバは、組織との軽いバックリングまたは封鎖効果を提供しかつ治療薬が組織表面３０に到達する前に治療薬同士が相互作用するのを回避するために、２９の方法で示されているように、標的表面の湾曲を越えて伸びる内壁２８で仕切られている。縫合糸安定化装置２６も開示されている。
【００７０】
図６は、二区画リザーバ３２と、内部仕切壁３１と、接着剤層３３が貼り付けられた封鎖基部３４とを示す装置の底面図である。
図７は、単一リザーバ実施形態３５と、その封鎖基部３６、接着剤層３７、外面３９および縫合糸安定化装置３８との関係を示す底面図である。封鎖基部３６の内側湾曲は標的組織の湾曲に従っている。
【００７１】
図８は、装置４２の眼への適用例である。この場合、幼児期の最も一般的な原発性眼球内腫瘍である網膜芽細胞腫と称される眼内腫瘍がある眼における例を示している。角膜周囲切開により強膜表面４１を露出させ、隣接組織の切開を行う。露出すべき強膜領域をより良く制御するために、外眼筋４２および４０を標準技法により分離することができる。いったん上記領域で強膜表面から眼周囲組織が分離されたら、アプリケータを使用するか、手のみによって、この場合は細胞毒が入ったインプラント４２を適切な位置に保持する。縫合糸４５をインプラントの一方の側から安定化装置４４に通して適合させて反対側まで配置し、封鎖基部４２の軽いバックル効果を可能にして、その封鎖効果を最大にする。縫合糸は強膜の厚さを通過する。埋め込み後、筋肉をゆるめ、結膜を、眼球表面を覆うその元の位置に戻し、角膜近辺を縫合する。
【００７２】
図９は、組織４６に縫合されたインプラント４９の上面斜視図である。縫合糸安定化装置４７は、縫合糸がインプラントを適切な位置に保持することを可能にするが、装置と標的表面との密閉封鎖を形成することを主とする。
【００７３】
図１０は、強膜表面に接触することになる装置内面を示す底面斜視図である。界面窓５５は封鎖基部５４で取り囲まれている。封鎖基部５４はその最周縁面が接着剤層５３で被覆されている。
【００７４】
図１１は、リザーバと組織との界面６０を示す、組織表面に適用された本発明装置の断面図である。封鎖基部５８と標的組織との関係も開示されている。この場合、密閉シールは封鎖基部５８を被覆する接着剤層５９を用いることによって達成された。
【００７５】
図１２は、接着剤層６４により密閉封鎖された封鎖基部６３と強膜６５との界面を示す本発明の装置および標的組織６５の断面図である。
図１３は、強膜７１に並置されている単一区画よりなる装置６７の断面図である。リザーバに補充する方法が開示されている。この装置の外面６６は、好適にはセルフシール性ゴムでできている補充口６８を備えている。薬剤、溶液または懸濁液はカニューレまたは針装置６９を介して注入される。残液の吸引および新たな溶液または薬剤のリザーバへの補充には潅注−吸引装置を用いてもよい。補充口６８はその局在化および針６９の挿入に都合の良い角度で形成される。
【００７６】
図１４は、封鎖基部７５と、接着剤層７６と、外面７３と、縫合糸安定化装置７２と、外環境とリザーバ７７の内部とをつなぐ補充口７４との関係を示す本発明装置内面の底面斜視図である。補充口は、外面７２の成形工程中に作製し、後で、二次工程により、シリコーンが好ましいがそれには限定されないセルフシール性ゴムを補充口キャビティーまたは穴に組み込むのが好ましい。補充口７４の位置およびそのリザーバ７７へのアクセス角度は、最適な補充針またはカニューレ挿入法に従う。
【００７７】
図１５は、補充口７８と外面７９との関係を示す本発明の装置の上面斜視図である。外壁７９の厚さに依存するセルフシール性能を高めるために、補充口７８は、トンネルの長さを増大させ、かつ補充口７８の封鎖性を最大にするような角度で形成し得る。
【００７８】
図１６は、本発明装置８４と組織表面８２との関係を示している。封鎖基部８５には、縫合糸を縫い込んで基部８５に対する封鎖効果が得られるように多数の穴８３が穿孔されていることに留意されたい。１つの変型は、封鎖基部表面に沿って、それを取り囲む細いトンネルを形成するもので、これは、移殖の外科処置時に用いられる手動または自動技術による連続縫合に適しているであろう。
【００７９】
図１７は、本発明の装置８７をヒト眼の強膜表面に適用する例を示しており、この場合は、縫い縫合糸８８を用いて基部８６の封鎖効果を達成した。
図１８は、本発明装置の外面９５にその直径にわたるトレイルまたはトンネル９４を形成して封鎖基部を標的組織に封鎖する方法を提供する実施形態を開示している。トレイル９４には、好適にはシリコーン製であるがそれには限定されない巻回要素をはめ込むようになっているが、任意の種類の外植体を用いた変型も予見される。
【００８０】
図１９は、強膜８９と接触して巻回要素９３の下に配置されている本発明の装置９１の適用例を示している。巻回要素９３は、網膜剥離治療処置に関連または関連しない確立された技術を用いて配置する。いったん巻回要素が巻き付けられると、基部９２は密閉封鎖界面として機能すると考えられる。
【００８１】
図２０は、巻回要素９７の下の、この場合は本発明の二区画装置９８の適用を示している。この方法により、装置の強膜に対する密閉並置９９効果が達成される。さらに、上記症状の治療に必要な作用物質の数および用量に応じて、巻回要素の下のどこかに他の装置を配置してもよい。
【００８２】
図２１は、リザーバ内に作用物質を入れるために生分解性ポリマー層１００が用いられている内面の変型を開示している。この膜は、封鎖基部と接着剤層１０１との間に並置して適用するのが好ましい。これは、生分解性層１００の最周縁面に沿って一連の穿孔を形成することにより達成される。変型も予見され、それを以下に説明する。
【００８３】
図２２は、本体１０３と、縫合糸安定化装置１０２と、封鎖基部１０５と、生分解性層１０６と、接着剤層１０４との間の関係を示す本発明装置の底面斜視図である。
図２３は本発明装置と眼組織との関係を示す断面図である。この場合、装置は、薬剤含有溶液が配置され、密閉封鎖達成前の溶液の漏れまたは早過ぎる暴露を阻止する生分解性コーティング層１１１で保持された単一区画１０８を有する。層１１１は構造機能を果たすと予想される。薬剤または作用物質は、いったん溶けると、強膜に暴露され、眼の層に浸透するであろう。
【００８４】
１つの実施形態において、本発明は、作用物質を持続的に保護下に送出し、標的界面を介した一方向拡散を確実にし、かつ隣接構造への薬剤の消散を回避する外科的に埋め込み可能かつ密閉封鎖可能な装置を介して、哺乳動物の臓器、組織または系に治療薬を選択的に送達する新規方法に関連する。
【００８５】
本発明は、作用物質に暴露される臓器表面を制御するだけでなく、作用物質の体内組織および体液への暴露をも制御することにより、作用物質を治療または予防レベルで特定組織に安全かつ予測可能に、さらに局所的に送達できるという予期せぬ発見に基いている。これは、浸透圧物質、物理的、化学的または生物学的処置により作用物質に対して臓器界面を透過性に維持し、封鎖機構により交換界面領域を隔離、局所化することによって達成できる。
【００８６】
標的組織に暴露される作用物質の制御は、薬剤結合性ポリマー、浸透圧物質を用い、好ましくは薬剤リザーバを薬剤不透性ポリマー（ここで、ポリマーが透過できない薬剤は活性物質である）でコーティングし、作用物質の隣接構造および体液への消散および毒性作用を回避し、標的構造利用率を高めることによって得ることができる。これは、装置と標的組織との密閉シール密着性を維持するように設計された一連の構造によって調整する。
【００８７】
本発明者らは、この装置が従来の組織または臓器への薬剤送達法よりはるかに優れた利点を提供し、さらに、非特異性および毒性のゆえに臨床使用が考えられもしなかった作用物質の使用をも再考し得ることを発見した。これによって、この代替薬剤送達技術に基く新規作用物質の開発が可能になる。
【００８８】
本発明は、臓器移殖、組織再生技術、人工臓器または組織移殖などの新規治療法の開発を可能にする。これは、体内部分における生物学的な局所的取り込みまたは維持に依存すると考えられる新規な技術に対する治療的かつ生理的な補助を与えるであろう。
【００８９】
リザーバ内の薬剤は、別の作用物質、ポリマーまたは浸透圧物質と結合または混合させることができる。第１薬剤を送達し、次いで第２薬剤を送達する複数の薬剤層を備えることができる。空洞を仕切る内壁を有する複数区画リザーバも設計される。本体ＢＩは、空洞を仕切る壁構造を有する。仕切壁は、強膜またはその表面の湾曲に対応する高さをわずかに越えて伸びて、界面レベルで区画を分割するのが好ましい。仕切壁は、作用物質が標的表面に到達する前に混ざったり相互作用したりする可能性を最小限にする。
【００９０】
界面窓には、コーティングを施すか、かつ／または酵素などの組織拡散促進物質を含有させ得る。コラゲナーゼ、プロスタグランジン類似体、マトリックスメタロプロテイナーゼ、ヒルロニダーゼは、強膜または組織表面の拡散性を修飾し得る酵素である。コーティング工程は、固体薬剤圧縮中または薬剤の調製および薬剤とポリマーもしくは賦形剤との混合中に行うのが好ましい。安定した持続的作用が必要な場合、薬剤は、リザーバ中に分散させてもよいし、強膜と接触配置されるようにリザーバ内面に制限してもよい。組織拡散促進物質と活性治療薬との間の安定性および相互作用に応じて、リザーバ内面に促進物質層を組み込んでもよい。促進物質層は、コラーゲンバイオマテリアル、ゼラチン、グリコール酸、セルロースおよび乳酸などの生分解性材料を用いて作製するのが好ましい。あるいは、促進物質層は、リザーバからの治療薬の放出速度および標的組織への暴露に直接干渉しない任意の材料から作製してもよい。言換えれば、拡散速度において直接的な役割を果たすのは、予測される促進物質を保持する材料ではなく、標的表面に対する促進物質の作用である。本発明者らは、この層を、拡散速度、後に所定の治療薬の薬物動態に影響を与えるであろう作用物質または促進物質を含有させるための機能層と称する。
【００９１】
急速生分解性ポリマー、好ましくは、ゼラチン、ヒアルロン酸、メチルセルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸からなる内層は、液体、粉末および粘性物質をリザーバ内に保持し、標的表面上で安定になるように形成されると想定される。この工程は、内層を封鎖基部と接着剤層の間のより内側に挿入するが、それでも接着剤層と封鎖基部の間の最周縁面で強力な接着を可能にすることによって達成される。また、界面窓を取り囲むトンネルは、トンネル内にシリコーンまたは封鎖基部もしくは装置と同種の材料を用いてトンネル内に内層を取り込んで、機械的並置もしくは接着剤接着によりトンネルに取り付けられる輪を形成することも想定される。
【００９２】
リザーバを標的組織に暴露する界面窓は、内壁を構成するポリマー連続体であるか、または機械的に接着させるか接着剤を使用するかによってこのポリマーに合体させた、異なるポリマーであってもよい封鎖基部で取り囲まれる。封鎖基部の内面も、いったん、主要部、すなわち上記装置中心部に機械的に合体されると、液体または粘性懸濁液を速すぎる暴露もしくは漏れのないようにリザーバ内に保持するか、または上述の促進物質担体層を安定化させるのに必要なポリマー層を取り込むことができる、異なる部分、すなわち上記封鎖部で構成してもよい。この工程は、後に薬剤リザーバと標的表面との界面を決定することになる窓領域に関係するサンドイッチ様並置と想定される。その場合、この封鎖部は、装置と暴露される組織とを密閉シールする手段として封鎖基部に関して上述した一体化特性を有するであろう。
【００９３】
本発明の装置の構築に有用な材料には、ポリエチレン、シリコーン、ヒドロゲル、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、およびそれらの誘導体が含まれるがそれらには限定されず、また、装置の他の部分には、生体高分子、例えば、ヒアルロン酸、フィブリン、メチルセルロース、コラーゲン、ゼラチンまたはそれらの誘導体を用い得る。
【００９４】
本発明の装置は、標的界面を越える治療薬の選択的流れを可能にしかつ保護するのが好ましい。これは、この装置を標的表面に密閉封鎖し得るような設計構造を用いることにより達成される。そのような一方向流は、薬剤不透性外面を用いることにより可能になるであろう。外面が外の体液に透過性であるかどうかは、薬剤および担体ポリマーの特性や、リザーバからの薬剤の放出を制御する溶解剤の必要性に依存するであろう。そのような薬剤放出機構は、まったく単純に、入ってくる流体によるか、水分の流入および薬剤が標的表面に浸透する前の薬剤の溶解速度を調節する浸透圧物質を用いることによるリザーバ内の純薬剤／高分子の溶解であり得る。
【００９５】
上述のように、この実施形態は、標的表面に対する密閉封鎖を可能にする一連の構造を備えている。第１構造は、封鎖を達成する第１手段を構成する封鎖基部である。界面窓を越えて広がるその表面は、接着剤層でコートされているかいないかに拘わらず、封鎖密着面積を増大させることを目的としている。封鎖基部は標的表面と同じ湾曲に従うのが好ましいが、特に可撓性材料を用いる場合には、密着を最大にするように湾曲を標的表面のものよりわずかに大きくすることが想定される。シール効果を高める１つ以上の他の特性の組合わせ、すなわち、上記付属シール構造によって、薬剤送達の制御および保護特性が得られるであろう。
【００９６】
第１付属物は、バックル縫合糸安定化装置または縫合糸安定化装置と称される。これは、いったん縫合糸が装置を組織に並置させて引き締めたら、縫合糸がインプラントから滑り落ちるのを防ぐように外面上に構築された***部、通路またはトンネルである。標的表面に関する装置のサイズおよび位置に応じて１つ以上を構築し得る。それらの縫合糸安定化装置は成形工程中に外面と同じ材料で作製するのが好ましい。あるいは、縫合糸安定化装置は、成形工程の後期に異なる材料を用いて装置に組み込んでもよい。
【００９７】
第２付属物は、バックリングバンドトンネルまたはトレイルと称される。これは、巻回要素を配置し、装置と標的組織とを密閉並置するために外面上にその直径にわたって形成された中空部からなる。これは、成形工程中に装置外面上に構築するのが好ましい。
【００９８】
第３付属物は、装置の基部を封鎖するために縫合糸を縫い込む複数孔基部と称される。この孔も好適には封鎖基部成形工程中に形成する。あるいは、自動装置で縫合できるように、線形周縁部を薄くした可撓性材料を封鎖基部として用いてもよい。
【００９９】
上述の薬剤送達装置との間に密閉封鎖を形成する方法は、薬剤−組織界面に生じる拡散機構において周囲の体液および組織の干渉を低減させるのに不欠である。さらに、それらの方法は、医薬物質の毒性作用に対する周囲組織の不要な暴露を回避するのに重要な役割を果たす。
【０１００】
薬剤溶解が生じる前の流体輸送は、２つの異なる機構を介して起こり得る。第１は、浸透圧または圧力勾配駆動型拡散により臓器表面を越える。第２は、主として、リザーバと外部組織との間の浸透圧勾配および外壁ポリマーの特性により駆動されて外壁ポリマーを越える。
【０１０１】
生体膜を介した作用物質の浸透に関連する要素のうち、接触表面積、供与体側の作用物質の濃度および薬剤の分子量は、標的組織の特定領域に所望濃度の作用物質を供給するように釣り合わせる。考慮される他の要素は、標的組織における膜特性および薬剤の薬物動態である。それらの要素は、生物学的であるにも拘わらず、治療薬および装置に暴露する前に、物理的、化学的または生物学的方法によって変えることができる。言い換えれば、提案されたこの経路を介する透過性物質の生体利用率および薬物動態は異なると予想され、化合物の適切な組合わせを確立するのに有用であろう。
【０１０２】
本発明の装置は多くの変型を有すると想定される。例えば、本発明の装置は、酵素やアルブミンなどのタンパク質が好ましいがそれらには限定されない促進物質を保持することができる。装置の外面は、保持する作用物質には不透性のポリマー、好ましくは、シリコーン、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ヒアルロン酸誘導体、ポリビニルアルコール、アクリレート、メタクリレート、セルロース、コラーゲン、金属、上述のポリマーの誘導体もしくは結合体または保持する作用物質に対して不透性であるという特性を保有する他のポリマーが好ましいがそれらには限定されないポリマーで形成し得る。
【０１０３】
本発明の装置の外面は、セルフシール材料、例えばシリコーンゴム製であるのが好ましいがそれには限定されない補充口を有し得る。マルチコンパートメント装置を用いる場合には、装置にマルチ補充口を構築することも想定される。これらの構造は外面上に構築され、外環境をリザーバ内部に連絡する。外科処置後に認識するために、補充口は、生体適合性、放射線感受性、音波発生マーカーまたは染料で染色される。あるいは、補充口は、装置の外面を越えて伸ばして、身体のよりアクセス可能な部分に配置される。
【０１０４】
本発明の装置は、小さい切開部を介して挿入でき、不規則な臓器表面に適切に適合するように折りたたみ可能または可撓性であり得る。
本発明は、標的と装置との界面を越える薬剤透過を制御することにより、哺乳動物の臓器、組織または系に所望レベルの治療薬を選択的に投与する方法を含む。組織との界面は、装置リザーバ内の薬剤と直接であってもよいし、ゼラチン、カプロラクトン、ヒアルロン酸、セルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、およびそれらの誘導体からなるのが好ましいがそれらには限定されない生分解性ポリマーを介していてもよい。これらの化合物および／または組成物は、圧力、熱、光または化学物質感受性であり得る。
【０１０５】
活性物質は、リポソームまたはミクロスフェアなどのカルセル封入形態であり得る。
したがって、本発明は、哺乳動物に外科的に埋め込んだ後で、標的組織表面を介して治療薬を直接一方向に局所的、保護的、持続的に送達し、周囲組織および体液に対する治療薬の消散を回避する方法を含む。この方法は、薬剤装填装置の界面窓を標的組織に接触させて配置する工程を含む。この方法は、接着剤、バックリングもしくは縫合またはそれらの組合わせにより、装置を標的組織にシールするステップを含む。接着剤層の形成には、ヒドロゲル、ヒアルロン酸およびフィブリン接着剤を用いるのが好ましいが、それらには限定されない。接着剤層は、両面に接着剤を含むフィルムまたは層を用いるか、あらかじめ封鎖基部の内面に接着剤を塗布して封鎖基部に組み込む。接着剤を適切な位置に保持するためには、封鎖基部の内面に沿って複数空洞、単一空洞またはチャンネルシステムを用いるのが好ましい。そのようなシール構造は装置の成形工程中に作製するのが好ましい。接着剤を封鎖基部に接触させて配置した後、フィルムを接着剤層に接触させて配置し得る。フィルムは、使用接着剤と反応せず、埋め込み処置前に剥がすことができるのが好ましい。接着剤を適切な位置に保持する上述構造を有する露出型封鎖基部を用いる場合、特にフィブリンシーラントなどの生体接着剤を用いることが望ましい場合には、埋め込み処置直前に適用することも可能である。
【０１０６】
本発明の装置は、人工臓器、細胞もしくは生物剤用の合成もしくは生体プラットフォーム、組織もしくは細胞再生用足場、および／または移殖組織もしくは臓器に結合させ得る。
【０１０７】
本発明の方法は、作用物質を、直接、好ましくは標的組織または臓器との界面を介して送達し、その表面の残りの部分を保持する作用物質に対して不透性に維持する外科的に埋め込み可能な装置を用いことによって、哺乳動物における局所的または全身的な生理または薬理効果を達成することができる。
【０１０８】
治療薬は予防薬のこともある。本発明の装置は浸透圧物質を保持し得る。
作用物質の効果または拡散は、埋め込み処置後に、化学的、物理的または生物学的であるかを問わず、第２作用物質を用いることによって開始または促進させ得る。
【０１０９】
本発明者らが使用し得る疾患の例には、心筋虚血性疾患、肝ガン、結腸ガンの肝転移、胆嚢腫瘍、副腎腫瘍、神経芽細胞腫、腎臓ガンおよび膵臓ガンが含まれるが、それらには限定されない。本発明の装置は、所望の活性物質（すなわち、薬剤および／またはプロドラッグ）を装填することができ、埋めこんで、解剖学的または組織学的表面に接着させることができる。例えば、本発明の装置は、作用物質を心膜腔に送達するために心膜表面に接着させて、リザーバ内の薬剤を心筋全体に拡散させることができる。また、本発明の装置は、心膜を開いて、直接心筋に接着することもできる（心膜は大部分が無細胞の嚢であるが、病理組織学的および解剖学的表面で他の構造から区切られており、大部分が細胞である心筋も、心膜により、表面で区切られており、心筋は、つまるところ筋肉細胞であるが、それでも顕著な表面が存在することに留意されたい）。本発明の装置は、好適には筋肉深層または特定の細胞群に薬剤を送達するためには心筋内に移殖しない。というのは、そのような侵襲性技術は最小限にすることが好ましいからである。したがって、本発明の装置は、移殖したときに、治療を受ける組織（標的）の組織学的構造を分解しないことが望ましい。
【０１１０】
１つの実施形態において、本発明は眼科で多くの用途を有し、眼は装填装置を適用し得るいくつかの場所を提供する。眼科において、本発明の装置は、好適には強膜と接触させて配置するように用いる。あるいは、強膜として知られている眼の外層と硝子体との間には、（強膜切開によってアクセス可能な）脈絡膜上腔、または網膜下腔も存在する。網膜下腔の場合、脈絡膜切開または網膜切開を行ってインプラントを挿入し得る。本発明で治療し得る眼科疾患および本発明の他の眼科用途には、眼内腫瘍、例えば、網膜芽細胞腫、メラノーマ、黄斑変性症、後極（例えば、脈絡膜層およびＲＰＥ層）への成長因子、血管新生阻害因子、（レーザの使用を条件とする）光線感作物質、遺伝子ベクターなどの送達が含まれるが、それらには限定されない。本発明は、その装置を介して、抗緑内障薬を強膜を通って直接毛様体に送達することにより緑内障に使用し得る。また、本発明は、網膜色素変性症に、成長因子の送達に、または移殖片を損なうであろう眼内外科処置を行わずに網膜またはＲＰＥ移殖片を保護する免疫抑制物質の送達に使用し得る。
【０１１１】
本発明は、身体の外表面または口腔内適用というよりむしろ埋め込み用に設計されている。本発明は、体内または眼内の特定組織の標的化を可能にし、多くの薬剤が他のものよりも特定の細胞群に対してより特異的かつ毒性であることを考慮に入れている。標的の周囲組織が適用薬剤で損傷を受ける可能性がある場合、本発明は、薬剤を標的組織に集中させることによって優れた解決策を提供する。
【０１１２】
局在疾患の治療に加えて、本発明は、全身的利点を得るように利用することができる。本発明の装置を用いて糖尿病患者の膵臓に成長因子を送達して、この全身疾患の状況を変えることができる。また、本発明の装置を用いて転移性結腸ガンに冒されている手術不可能な肝臓に適切な作用物質を投与すると、腫瘍のサイズを小さくして切除可能にすることができる。本発明は、治療の他に、患者の生活の質の向上、または患者の費用対効果の向上を目的とする治療にも利用し得る。本発明の装置を用いて食道に広がって食道を圧迫している腫瘍に細胞毒を局所送達して、外科的切除などのより複雑な介入を阻止して患者の生活の質に変化をもたらすことができる。したがって、本発明により苦痛緩和治療さえ容易になる。本発明は、腫瘍または病気に冒された臓器が本発明の薬剤送達装置に組み込まれている界面窓を封鎖し得る区別できる表面を有する場合には腫瘍治療に特に有用である。
【０１１３】
本発明の装填薬剤送達装置の送達法は、手動または注射器を介した多様な移殖技術を使用し得る。本発明の装置は、直接可視化または間接可視化技術、例えば、超音波、ＭＲＩ、ＣＴスキャンガイド、腹腔鏡検査下に移殖し得る。
【０１１４】
本発明の典型的な実施形態を上述したが、本明細書に開示されている新開拓発明は、具体的に説明したものとは別法で構築または利用し得ることは勿論である。
【図面の簡単な説明】
【０１１５】
【図１】眼の概略を示す断面図。
【図２】眼の組織学的断面図。
【図３】本発明の装置の上面斜視図。
【図４】眼中に封鎖された本発明の装置を示す微視的断面図。
【図５】二区画リザーバを備えた本発明の装置の概略を示す断面図。
【図６】本発明の二区画装置、その封鎖基部および生体接着剤層を備えた内部コーティングの底面図。
【図７】本発明の装置の縫合糸安定化装置、リザーバ、封鎖基部および接着剤コーティング間の関係を示す底面斜視図。
【図８】ヒトの眼の側面と本発明の装置の概要、ならびにその使用法を示す側面図。
【図９】本発明の装置と組織または臓器表面との関係を示す上面斜視図。
【図１０】単一空洞装置と、その封鎖基部およびコーティング接着剤との関係を示す底面斜視図。
【図１１】本発明の装置と臓器表面との関係、およびその標的に対して密閉封鎖を達成する方法の概略を示す断面図。
【図１２】眼に適用された本発明の装置の概略を示す断面図。
【図１３】眼に適用された本発明の装置およびそのリザーバの補充法の概略を示す断面図。
【図１４】本発明の装置と、そのリザーバ、補充口、縫合糸安定化装置および封鎖基部間の関係を示す底面斜視図。
【図１５】本発明の装置と、その（外面から区別できる）補充口、リザーバおよび封鎖基部間の関係を示す上面斜視図。
【図１６】臓器表面に適用された本発明の装置と、その基部の設計ロール（role）に通した周囲縫合糸を介して基部を組織に密閉封鎖する方法を示す上面斜視図。
【図１７】眼の強膜表面に適用された装置と、その基部を標的組織に密閉封鎖する方法を示す側面図。
【図１８】バックルを保持し、装置基部の組織表面への封鎖を最大にするように設計された巻回バンド安定化装置を示す斜視図。
【図１９】眼に適用された本発明の装置と、巻回要素を用いて強膜表面への封鎖を達成する方法を示す側面図。
【図２０】巻回要素を用いてヒトの眼の強膜に適用および封鎖された本発明の装置を示す後部断面図。
【図２１】生体接着剤層で取り囲まれたリザーバ内容物に安定性を与える生分解性構造用ポリマーコーティング層を有する本発明の装置の底面図。
【図２２】本発明の装置と、生分解性内層とそのシール構造、例えば、縫合糸安定化装置および周囲のコーティング接着剤への結合との関係を示す底面斜視図。
【図２３】生分解性内層、封鎖基部および生体接着性コーティングを備えた本発明の装置と、その強膜に対する顕微鏡的関係を示す断面図。
Claims (54)
- 治療薬を収容した本体またはリザーバと、封鎖基部とからなる封鎖可能な薬剤送達装置であって、前記本体またはリザーバは、治療薬不透性外面、生分解性ポリマー層からなる内面またはリザーバによって直接外縁が画定される薬剤送達装置。
- 組織が心筋であり、臓器が心臓である、請求項１に記載の装置。
- 組織が心膜であり、臓器が心臓である、請求項１に記載の装置。
- 組織が強膜であり、臓器が眼である、請求項１に記載の装置。
- 組織が肝臓嚢であり、臓器が肝臓である、請求項１に記載の装置。
- 組織が子宮体部を覆う腹膜であり、臓器が子宮である、請求項１に記載の装置。
- 組織が腎臓線維被膜であり、臓器が腎臓である、請求項１に記載の装置。
- 任意の治療薬または予防薬を活性化形態または非活性化形態で保持する、請求項１に記載の装置。
- 化学療法剤、抗生物質、ペプチド、抗体、ヌクレオチド、抗生物質、遺伝子ベクター、ホルモン、タンパク質、放射線、光もしくは化学増感剤、細胞、ウイルスまたは細菌が好適であるがそれらには限定されない、請求項１に記載の治療薬。
- 細胞毒を保持する、請求項１に記載の装置。
- リザーバが、治療薬に化学的もしくは物理的に結合した任意の形態のポリマー、コポリマー、マトリックス、媒質、溶液または組織である治療薬用担体を保持する、請求項１に記載の装置。
- リザーバが、治療薬を持続放出させる担体賦形剤または化合物に結合しているか結合していない生物学的または化学的治療薬を保持する、請求項１に記載の装置。
- 賦形剤が、ポリオルトエステル、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、ポリカプロラクトン、アクリレート、セルロース、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、デキストラン、ヒアルロン酸、フィブリン、コラーゲン、ゼラチンまたはそれらの誘導体類であることが好適であるがそれらには限定されない、請求項１に記載の装置。
- 賦形剤が、固体、ゲルまたは液体状態である、請求項１に記載の装置。
- 治療薬が、固体、ゲルまたは液体状態である、請求項１に記載の装置。
- 治療薬が別の担体または賦形剤物質に結合しているか、または結合していない、請求項１に記載の装置。
- 酵素またはタンパク質、例えばアルブミン、補助薬剤または補助薬剤用サブストラクトであることが好適であるがそれらには限定されない治療促進物質を保持する、請求項１に記載の装置。
- リザーバが、プロスタグランジンおよび酵素が好適であるがそれらには限定されない、組織界面を介した治療薬の拡散を高める促進物質を保持する、請求項１に記載の装置。
- 促進物質は、コラゲナーゼまたはマトリックスメタロプロテイナーゼファミリー由来の任意の酵素もしくは前酵素であることが好適な、請求項１に記載の装置。
- 前記リザーバが直接標的組織に暴露される、請求項１に記載の装置。
- 前記リザーバおよびその内容物はその内面が生分解性かつ生体適合性化合物からなる構造層で外縁が画定される、請求項１に記載の装置。
- 請求項２１に記載の外縁を画定する層はゼラチンからなる急速分解層であることが好適な、請求項１に記載の装置。
- 請求項２１に記載の外縁を画定する層が急速生分解性ポリマーまたはコポリマーからなる単層である、請求項１に記載の装置。
- 外面または外壁が、ポリエチレン、シリコーン、ヒドロゲル、グリコール酸、乳酸またはそれらの任意の誘導体であることが好適であるがそれらには限定されない、保持する作用物質に対して不透性のポリマーで構成されている、請求項１に記載の装置。
- 外面が、セルフシール材料、例えばシリコーンゴムが好適であるがそれには限定されない材料製の補充口を備え得る、請求項１に記載のシステム。
- 補充口が、生体適合性染料で染色することにより装置表面から区別できる、請求項１に記載の装置。
- 補充口が、マーカー、好適には染料に化学的に合体している、請求項１に記載の装置。
- 補充口がインプラントのアクセスを容易にするようにインプラントの表面を越えて伸びている、請求項１に記載の装置。
- 小切開部を介して挿入し、不規則な臓器表面に適合し得るように折りたたみ可能または可撓性であり得る、請求項１に記載の装置。
- 表面に密閉封鎖して装置／組織界面を介した薬剤透過を高度に制御することにより、所望濃度の治療薬を哺乳動物の臓器、組織または系に選択的に投与する方法。
- その標的界面が、リザーバ自体との界面、またはゼラチン、カプロラクトン、ヒアルロン酸、セルロース、ポリグリコール酸、ポリ乳酸およびそれらの任意の誘導体からなることが好適であるがそれらには限定されない生分解性ポリマーとの界面である、請求項１に記載の装置。
- 治療薬がリポソームまたはミクロスフェアなどのカプセル封入形態である、請求項１に記載の装置。
- 哺乳動物に外科的手法により移殖した後で、封鎖可能な基部によって得られる密着挿入により、その組織との界面を介して治療薬を直接一方向に局所的、保護的、持続的に送達し、治療薬が周囲組織および体液に消散するのを回避する方法。
- 封鎖基部を介して請求項１に記載のシステムを標的組織に制御並置する、請求項３３に記載の方法。
- 請求項３３に記載の方法を達成するために、バックリング縫合糸を配置するか生体適合性接着剤を用いて強膜に並置保持する、請求項１に記載の装置。
- 前記構造が、請求項３３に記載の方法を達成するための縫合糸安定化装置を備えている、請求項１に記載の装置。
- バックル効果を可能にするために外面上に縫合糸安定化装置が配置されている、請求項１に記載の装置。
- 封鎖基部に、リザーバを取り囲んで封鎖効果を可能にする縫合トンネルが配置されている、請求項１に記載の装置。
- 請求項３３に記載の方法を達成するために、外面が巻回バックルを保持するための中空部を有する、請求項１に記載の装置。
- 治療薬に結合した浸透圧物質を保持する、請求項１に記載のシステム。
- 請求項１に記載の装置を、組織間または組織の異なる層間に挿入するのが好適であるがそれらには限定されずに、標的組織に接触かつ並置して配置する、請求項３３に記載の方法。
- 標的組織表面を露出させる外科的処置により請求項１に記載の装置を挿入する、請求項３３に記載の方法。
- 請求項３３に記載の方法を達成するために、イジェクターまたはデバイスホルダーを用いて挿入する、請求項１に記載の装置。
- 好適には封鎖縫合技術により、請求項１に記載の装置を封鎖基部全体にわたって固定する、請求項３３に記載の方法。
- アクリル酸、ヒドロゲル、ヒアルロン酸またはフィブリン接着剤であることが好適であるがそれらには限定されない接着剤を用いて、請求項１に記載の装置を組織に封鎖する、請求項３３に記載の方法。
- 請求項３３に記載の方法を達成するために、生体適合性接着剤を用いて組織に封鎖する、請求項１に記載の装置。
- 作用物質を直接かつ選択的に標的組織または臓器との界面を介して送達し、基部の封鎖機構により表面の残りの部分を作用物質に対して不透性に維持する、外科的手法により移殖可能な装置によって、哺乳動物において局所的または全身的な生理または薬理効果を達成する方法。
- 作用物質を直接かつ選択的に標的組織または臓器との界面を介して送達し、バックリング縫合糸を用いて標的組織に封鎖することにより表面の残りの部分を作用物質に対して不透性に維持する、外科的手法により移殖可能な装置によって、哺乳動物において局所的または全身的な生理または薬理効果を達成する方法。
- 作用物質を直接かつ選択的に標的組織または臓器との界面を介して送達し、周囲のシール縫合糸を用いて標的組織に対して封鎖することにより、表面の残りの部分を作用物質に対して不透性に維持する、外科的手法により移殖可能な装置によって、哺乳動物において局所的または全身的な生理または薬理効果を達成する方法。
- 前記界面が人工臓器との界面である、請求項３３に記載の方法。
- 前記界面が、細胞または生物剤用の合成または生物プラットフォームとの界面である、請求項３３に記載の方法。
- 前記界面が組織または細胞の再生用足場との界面である、請求項３３に記載の方法。
- 前記界面が移殖した組織もしくは臓器との界面である、請求項３３に記載の方法。
- 前記治療薬が予防薬であり、治療薬の効果または拡散が、移殖処置後に、化学的、物理的または生物学的であるかを問わず、補助物質の使用により開始または強化され得る、請求項１に記載のシステム。
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