DISPOSITIVO DE ENTREGA DE DROGA OFTÁLMICA Esta solicitud está relacionada con la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/660,000, presentada el 12 de septiembre de 2000, titulada "Dispositivo de Entrega de Droga", ahora Patente de E.U.A. No. 6,413,540, y la Solicitud de Patente de E.U.A. No. de Serie 09/664,790, presentada el 19 de septiembre de 2000, titulada "Dispositivo de Entrega de Droga Oftálmica", ahora Patente de E.U.A. No. 6,416,777, ambas de las cuales se incorporan en la presente en su totalidad mediante esta referencia. Campo de la Invención La presente invención pertenece generalmente a implantes biocompatibles para entrega de agentes farmacéuticamente activos al ojo. Más particularmente, pero no en via de limitación, la presente invención pertenece a implantes biocompatibles para entrega de agentes farmacéuticamente activos al segmento posterior del ojo. Descripción del Ramo Relacionado Diversas enfermedades y condiciones del segmento posterior del ojo amenazan la visión. La degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) , neovascularización coroidal (CNV) , retinopatias (v.gr., retinopatia diabética, vitreoretinopatia) , retinitis (v.gr., retinitis citomegalovirus (CMV) , uveitis> edema macular, glaucoma y neuropatías son varios ejemplos.
La degeneración macular relacionada con la edad (ARMD) es la causa principal de ceguera en los ancianos. La ARMD ataca el centro de visión y la empaca, dificultando o haciendo imposible la lectura, el manejo, y otras tareas detalladas. Aproximadamente 200,000 nuevos casos de ARMD ocurren cada año en los Est¾dos Unidos solamente. Los cálculos actuales revelan que aproximadamente cuarenta por ciento de la población sobre los 75 años, y aproximadamente veinte por ciento de la población de más de 60 años, sufre de algún grado de degeneración macular. La ARMD "Húmeda" es el tipo de ARMD que ocasiona más frecuentemente la ceguera. En ARMD húmeda, vasos sanguíneos coroidales recientemente formados (neovascularización coroidal (CNV) ) dejan escapar fluido y ocasionan el daño progresivo a la retina. En el caso particular de CNV y ARMD, tres métodos de tratamiento principales se están desarrollando actualmente, (a) fotocoagulación, (b) el uso de inhibidores de angiogenesis, y (c) terapia fotodinámica. La fotocoagulación es la modalidad de tratamiento más común para CNV". Sin embargo, la fotocoagulación puede ser dañina a la retina y es impráctica cuando la CNV está cerca de la fovea. Además, con el tiempo, la fotocoagulación frecuentemente resulta en CNV recurrente. La administración oral o parenteral (no ocular) de compuesto antiangiogénicos también se está probando como un tratamiento sistémico para ARMD.
Sin embargo, debido a las restricciones metabólicas específicas de droga, la administración sistémica usualmente proporciona niveles de droga subterapéuticos al ojo. Por lo tanto, para lograr concentraciones de droga infraocular efectivas, se requieren ya sea una dosis inaceptablemente elevada o dosis convencionales repetitivas. Las inyecciones perioculares de estos compuestos frecuentemente resultan en que la droga se elimina por lavado rápidamente y se agota del ojo, a través de vasculatura periocular y tejido suave, hacia la circulación general. Las inyecciones repetitivas de cápsula de sub-Tenon de estos compuestos llevan el riesgo potencial de penetrar en el globo y las complicaciones severas, frecuentemente ceguera, de separación de retina y endoftalmitis . Además, es difícil realizar estas inyecciones de una manera reproducible, y cada inyección puede resultar en una distribución diferente de droga a lo largo de la superficie escleral. Además, muchos esfuerzos para inyectar droga debajo de la cápsula de Tenon en realidad resultan en inyecciones hacia la propia cápsula de Tenon o el tejido circundante, lo que no es deseable. Las inyecciones infraoculares repetitivas también pueden resultar en separación de retina y endoftalmitis. La terapia fotodinámica es una nueva tecnología para la que la eficacia de término prolongado es todavía desconocida en gran parte. A fin de evitar complicaciones relacionadas con los tratamientos arriba descritos y proporcionar mejor tratamiento ocular, los investigadores han sugerido diversos implantes dirigidos a la entrega de compuestos antiangiogénicos al ojo. La Patente de E.U.A. No. 5,824,9072 a Wong describe un implante polimérico no biodegradable con un agente farmacéuticamente activo dispuesto en el mismo. El agente farmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo de polímero del implante hacia el tejido de meta. El agente farmacéuticamente activo puede incluir drogas para el tratamiento de degeneración macular y retinopatia diabética. El implante se coloca substancialmente dentro del fluido de lágrima sobre la superficie externa del ojo sobre una región avascular, y se puede anclar en la conjuntiva o esclera; episcleral o intraescleralmente sobre una región avascular; substancialmente dentro del espacio supracoroidal sobre una región avascular tal como la pars plana Q una región avascular quirúrgicamente inducida; o en comunicación directa con el vitreo. La Patente de E.U.A. 5,476,511 a Gwon y col., describe un implante de polímero para colocación debajo de la conjuntiva del ojo. El implante se puede utilizar para entregar inhibidores neovasculares para el tratamiento de ARMD y drogas para el tratamiento de retinopatías, y retinitis . El agente farmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo de polímero del implante.
La Patente de E.U.A. No. 5,773,019 a Ashton y col., describe un implante de polímero no bioerosionable para entrega de ciertas drogas que incluyen esteroides angioestáticos y drogas tales como ciclosporina para el tratamiento de uveitis. Nuevamente, el agente farmacéuticamente activo se difunde a través del cuerpo de polímero del implante. Todos los implantes arriba descritos requieren diseño y fabricación cuidadosos para permitir la difusión controlada del agente farmacéuticamente activo a través de un cuerpo de polímero o meinbrana de polímero al sitio deseado de terapia. La liberación de droga de estos dispositivos depende de la porosidad y características de difusión de la matriz o membrana, respectivamente. Estos parámetros se deben hacer especialmente para cada fracción de droga que se va a usar con estos dispositivos. Consecuentemente, estos requisitos generalmente aumentan la complejidad y costo de estos implantes. La Patente de E.ü.A. 5,824,073 a Peyman describe un penetrador para colocarse en el ojo. El penetrador tiene una porción levantada qué se utiliza para dentar o aplicar presión a la esclera sobre el área macular del ojo. Esta patente describe que dicha presión disminuye la congestión coroidal y el flujo de sangre a través de la membrana neovascular subretinal, que, a su vez, disminuye el sangrado y la acumulación de fluido subretinal. Las Patentes de E.U.A. Nos. 5,725,493 y 5,830,173 ambas describen implantes no bioerosionables que tienen un depósito que contiene droga colocado fuera del globo del ojo y un tubo de entrega de droga que corre desde el depósito y hacia la cavidad vitrea en el pars plana. A pesar los implantes oftálmicos arriba descritos, todavía existe una necesidad de un dispositivo de entrega de droga oftálmica quirúrgicamente implantable, capaz de entrega segura, efectiva, de régimen controlado, de una amplia variedad de agentes farmacéuticamente activos. El procedimiento quirúrgico para implantar dicho dispositivo debe ser seguro, sencillo, rápido y capaz de realizarse en una instalación de paciente externo. De manera ideal, dicho dispositivo debe ser fácil y económico de fabricar. Además, debido a su versatilidad y capacidad de entregar una amplia variedad de agentes farmacéuticamente activos, dicho implante debe ser capaz de utilizarse en estudios clínicos oftálmicos para entregar diversos agentes que crean una condición física específica en un paciente. De manera ideal, dicho dispositivo de entrega de droga oftálmica sería capaz de entrega localizada de agentes farmacéuticamente activos a una porción específica de la retina, así como entrena pan-retinal de agentes farmacéuticamente activos.
Compendio de la Invención Un aspecto de la presente invención es un dispositivo de entrega de droga oftálmica que tiene un primer extremo y un segundo extremo, un portillo de inyección, un depósito y un manguito. El portillo de inyección es para acoplar sellablemente una aguja de una jeringa, que es para proporcionar un fluido que comprende un agente farmacéuticamente activo. El depósito se dispone dentro del dispositivo, está acoplado a fluido al portillo de inyección, y tiene una abertura para comunicar el fluido a una superficie externa de una esclera de un ojo. El manguito es para acoplar al dispositivo cerca de porciones traslapantes del primera extremo y el segundo extremo para formar una geometria tridimensional generalmente en forma de anillo durante el implante del dispositivo en la superficie externa de la esclera. Breve Descripción de los Dibujos Para un entendimiento más completo de la presente invención, y para objetos y ventajas adicionales de la misma, se hace referencia a la siguiente descripción tomada en conjunción con los dibujos que se acompañan, en los cuales: La Figura 1 es una vista en sección lateral que ilustra esquemáticamente el ojo humano; La Figura 2 es una representación esquemática tridimensional, parcialmente disectada del ojo humano;
La Figura 3 es una vista en perspectiva de un dispositivo de entrega de droga oftálmica de conformidad con una modalidad preferida de la presente invención; y La Figura 4 es una vista en perspectiva del dispositivo de entrega de droga oftálmica de la Figura 3, que muestra un método preferido de operación. Descripción Detallada de las Modalidades Preferidas Las modalidades preferidas de la presente invención y sus ventajas se entienden mejor haciendo referencia a las Figuras 1-4 de los dibujos, números semejantes siendo utilizados para partes iguales y correspondientes de los diversos dibujos. Las Figura 1-4 ilustran esquemáticamente un dispositivo 10 de entrega de droga oftálmica de conformidad con una modalidad preferida de la presente invención. El dispositivo 10 se puede utilizar en cualquier caso en donde la entrega de un agente farmacéuticamente activo al ojo se requiera. El dispositivo 10 es particularmente útil para entrega de agentes activos al segmento posterior del ojo. ün uso preferido para el dispositivo 10 es la entrega de agentes farmacéuticamente activos a la retina para tratar ARMD, neovascularización coroidial (CNV) , retinopatias, retinitis, uveitis, edema macular, y glaucoma. Haciendo referencia a las Figuras 1-2, se ilustra esquemáticamente un ojo 52 humano. El ojo 52 tiene una córnea 54, un cristalino 56, una esclera 58, y coroide 60, una retina 62, y un nervio óptico 64. Un segmento 66 anterior del ojo 52 generalmente incluye las porciones del ojo 52 anterior de una linea 67. Un segmento 68 posterior del ojo 52 generalmente incluye las porciones de ojo 52 posterior de la línea 67. La retina 62 está fijada físicamente al coroide 60 de una manera circunferencial próxima al pars plana 70. La retina 62 tiene una mácula 72 colocada ligeramente lateral a su disco 19 óptico. Como es bien sabido en el ramo oftálmico, la mácula 72 está comprendida principalmente de conos retínales y es la región de agudeza visual máxima en la retina 62. Una cápsula de Tenon o membrana 74 de Tenon está dispuesta en la esclera 58. Una conjuntiva 76 cubre una área corta del globo de ojo 52 posterior al limbo 77 (la conjuntiva bulbar) y se dobla hacia arriba (la culo de saco superior) o hacia abajo (el culo de saco inferior) para cubrir las áreas internas del párpado 78 superior y párpado 79 inferior, respectivamente. La conjuntiva 76 está dispuesta sobre la cápsula 74 de Tenon. El ojo 52 también tiene un ecuador 21. Como se muestra en la Figura 2, el músculo 80 de recto superior, el músculo 82 de recto inferior, el músculo 84 de recto lateral, y el músculo 86 de recto medio están fijados a la esclera 58. Como se muestra en las Figuras 1 y 2, y como se describe con mayor detalle más adelante, el dispositivo 10 está de preferencia dispuesto directamente en la superficie .
externa de la esclera 58, debajo de la cápsula 74 de Tenon para tratamiento de la mayoría de las enfermedades o condiciones del segmento posterior. El dispositivo 10 más preferentemente está dispuesto directamente sobre la superficie externa de la esclera 58, debajo de la cápsula 74 de Tenon, próximo al ecuador 21. · Las Figuras 3 y 4 ilustran esquemáticamente el dispositivo 10 con mayor detalle. El dispositivo 10 de preferencia incluye un cuerpo 12 que tiene una geometría tridimensional, generalmente en forma de anillo en su estado ensamblado mostrado en las Figuras 3 y 4. En su estado no ensamblado, el cuerpo 12 de preferencia tiene una geometría tridimensional generalmente rectangular. Un manguito 26 rodea los extremos 28, 30 traslapantes del cuerpo 12 para mantener la geometría tridimensional en forma de anillo. El cuerpo 12 tiene una superficie 14 escleral, una superficie 16 orbital, un lado 18 anterior, y un lado 20 posterior. El cuerpo 12 también tiene un depósito 22 colocado .en su interior. El depósito 22 de preferencia corre en la longitud completa del cuerpo 80, y de preferencia tiene una pluralidad de aberturas 25 al lado 20 posterior. Aún cuando no se muestra en las Figuras 3-4, el depósito 22 también puede tener una o más aberturas a la superficie 14 escleral, lado 18 anterior, o superficie 16 orbital del cuerpo 12. Como se muestra en las Figuras 3-4, las aberturas 25 tienen una sección transversal generalmente rectangular, pero cualquier sección transversal se puede utilizar para estas aberturas. El cuerpo 12 de preferencia tiene además un portillo 24 de inyección. Cuando menos una porción del portillo 24 de inyección se hace de preferencia de un material impermeable al fluido que se puede penetrar mediante una aguja y que se resella a si mismo durante la remoción de la aguja. Un material preferido es caucho de silicona. Además, el portillo 24 de inyección es de preferencia de color o está marcado por protuberancias levantadas . El portillo 24 de inyección de preferencia se extiende desde el lado 18 anterior del cuerpo 12. El depósito 22 se extiende hacia el portillo 24 de inyección. El resto del cuerpo 12 de preferencia comprende un material biocompatible, no bioerosionable . El cuerpo 12 más preferentemente comprende una composición polimérica biocompatible, no bioerosionable. La composición polimérica puede ser un homopolímero, un copolímero, recto, ramificado, reticulado, o una mezcla. Los ejemplos de polímeros apropiados para uso en dicha composición polimérica incluyen silicona, alcohol de polivinilo, acetato de etileno vinilo, ácido poliláctico, nylon, polipropileno policarbonato, celulosa, acetato de celulosa, ácido poliglicólico, ácido poliláctico-glicólico, ésteres de celulosa, polietersulfona, acrílicos, sus derivados, y combinaciones de los mismos. Los ejemplos de acrilicos suaves apropiados se describen más completamente en la Patente de E.U.A. No. 5,403, 901, que se incorpora en la presente en su totalidad como referencia. Dicha composición polimérica más preferentemente comprende silicona. Desde luego, la composición polimérica también puede comprender otros materiales convencionales que afectan sus propiedades físicas, incluyendo, pero no limitado a porosidad, tortuosidad, permeabilidad, rigidez, dureza, y suavidad. Los materiales de ejemplo que afectan ciertas de estas propiedades físicas incluyen plastificantes convencionales, rellenos, y lubricantes. La composición polimérica puede comprender otros materiales convencionales que afectan sus propiedades químicas, incluyendo, pero no limitado a toxicidad e hidrofobicidad. Como se muestra en la Figura 4, una jeringa 100 convencional y aguja 102 se pueden utilizar para impartir un fluido 104 (indicado por flechas) que contiene un agente o agentes farmacéuticamente activos hacia el depósito 22 a través del portillo 24 de inyección. El fluido 104 puede comprender una solución, una suspensión, una emulsión, un ungüento, una solución de formación de gel, un gel, un polímero bioerosionable, un polímero no bioerosionable, micropartículas, o combinaciones de los mismos. De manera más preferible, el fluido 104 es una suspensión con o sin microparticulas formada de polímeros bioerosionables . El fluido 104 incluye uno o más agentes farmacéuticamente activos, oftálmicamente aceptables, y también puede incluir incipientes no activos convencionales. Los ejemplos de agentes farmacéuticamente activos apropiados para el fluido
104 son anti-infecciosos, incluyendo, sin límite, antibióticos, antivirales, y antifungales; agentes antialergénicos y estabilizadores de célula mastoide; agentes antiinflamatorios no esferoides; inhibidores de ciclooxigenasa, incluyendo, sin limite, inhibidores de Cox I y Cox II; combinaciones de agentes antiinfecciosos y antiinflamatorios; descongestionantes; agentes antiglaucoma, incluyendo, sin límite, adrenérgicos, agentes de bloqueo beta-adrenérgicos, agonistas alfa-adrenérgicos-, agentes parasipatomiméticos, inhibidores de colinesterasa, inhibidores de anhidrasa carbónica, y prostaglandinas; combinaciones de agentes antiglaucoma; antioxidantes; suplementos nutricionales; drogas para el tratamiento de edema macular cistoide incluyendo, sin límite, agentes antiinflamatorios no esferoides; drogas para el tratamiento de ARMD, incluyendo, sin límite, inhibidores de angiogenesis y suplementos nutricionales; drogas para el tratamiento de infecciones de herpes e infecciones oculares de CMV; drogas para el tratamiento de vitreoretinopatía prolíferativa incluyendo, sin límite, antimetabolitos y fibrinolíticos;
agentes de modulación de herida, incluyendo, sin limite, factores de crecimiento; antimetabolitos; drogas neuroprotectoras, incluyendo, sin limite, eliprodil; y esteroides .angiostáticos para el tratamiento de enfermedades o condiciones de segmento posterior, incluyendo, sin limite,
ARMD, C V, retinopatias, retinitis, uveitis, edema macular, y glaucoma. Estos esteroides angiostáticos se describen más completamente en las Patentes de E.U.A. Nos. 5,679, 666 y 5,770,592. Los preferidos de dichos esteroides angiostáticos incluyen 4, 9 (11) -Pregnadien-17a, 21-diol-3, 20-diona y 4,9(11)- Pregnadien-17a, 21-diol-3, 20-diona-21-acetato . Estos esteroides angiostáticos preferidos de preferencia se formulan como una suspensión. Un antiinflamatorio no esteroide preferido para el tratamiento de edema macular cistoide es nepafenaco. Los excipientes no activos convencionales pueden incluir, pero no están limitados a, ingredientes para mejorar la estabilidad, solubilidad, penetrabilidad u otras propiedades del fluido 104. En particular, enzimas hidroliticas tales como proteasas, esterasas, hialuronidasas y colegenasas se pueden utilizar para mejorar la penetración de los agentes farmacéuticamente activos a través de tejido de conexión natural y recientemente formado que puede encapsular el dispositivo 10 después de la implantación. El cuerpo 12 de preferencia es impermeable al fluido 104.
El dispositivo 10 se puede hacer mediante métodos de procesamiento de polímero convéncionales, incluyendo, pero no limitados a, moldeo por inyección, moldeo por extrusión, moldeo por transferencia y moldeo por compresión. De preferencia, el dispositivo 10 se forma utilizando técnicas convencionales de moldeo por inyección. El dispositivo 10 de preferencia se coloca quirúrgicamente de manera directa sobre la superficie externa de la esclera 58 debajo de la cápsula 74 de Tenon utilizando una técnica quirúrgica sencilla que es capaz de realizarse en una instalación de paciente externo. El cirujano primero realiza una peritomía de 360 grados aproximadamente 3 mm posterior a los bordes 77 del ojo 52. El cirujano luego realiza una disección roma para separar la cápsula 74 de Tenon de la esclera 58 hasta un punto ligeramente posterior del ecuador 21. Como se muestra mejor en la Figura 2, el cirujano luego coloca el dispositivo 10 en la superficie externa de la esclera 58 debajo del músculo 80 de recto superior, músculo 86 de recto medio, músculo 82 de recto inferior, y músculo 84 de recto lateral, generalmente cerca del ecuador 21. El portillo 24 de inyección está de preferencia colocado en el cuadrante infratemporal del ojo 52 entre el 'músculo 82 de recto inferior y el músculo 84 de recto lateral. El cirujano aprieta el dispositivo 10 alrededor de la esclera 58 y fija los extremos 28 y 30 traslapantes del cuerpo 12 con el manguito 26. El cirujano luego mueve la cápsula 74 de Tenon nuevamente a su posición original y la sutura en su lugar. Después de cerrar, el cirujano coloca ungüento antibiótico en la herida quirúrgica. Una vez que el dispositivo 10 está colocado en la posición deseada, el cirujano utiliza la jeringa 100 y aguja 102 para inyectar fluido 104 hacia el depósito 22. El cirujano de preferencia mueve el párpado 79 inferior hacia abajo e instruye al paciente de ver hacia arriba de manera de exponer el portillo 24 de inyección. El portillo 24 de inyección se puede visualizar fácilmente debajo de la cápsula de Tenon y cualquier dispositivo 10 de encapsulación de tejido de conexión debido a su color o protuberancias levantadas. El cirujano inserta la aguja 102 hacia el portillo 24 de inyección, inyecta el fluido 104 hacia el depósito 22, y remueve la aguja 102 del portillo 24. El portillo 24 se sella nuevamente de manera automática durante la remoción de la aguja. El fluido 104 está dispuesto a través del depósito 22, y está en comunicación con la esclera 58 a través de las aberturas 25, o cualesquiera otras aberturas desde el depósito 22. Se cree que el dispositivo 10 se puede utilizar para entregar una cantidad farmacéuticamente efectiva de un agente farmacéuticamente activo a través de la esclera 58 y coroide 60 hacia la retina 62 durante muchos años, dependiendo de las propiedades fisicoquímicas particulares del fluido 104 particular y su agente farmacéuticamente activo empleado. Las propiedades físico químicas importantes incluyen hidrofobicidad, solubilidad, régimen de disolución, coeficiente de difusión, y afinidad de tejido. Además, se cree que el dispositivo 10 se puede utilizar para entregar, tanto una distribución localizada de droga principalmente cerca de la mácula 72, o entregar droga a la retina substancialmente completa, dependiendo del fluido 104 particular y sus agentes farmacéuticamente activos e incipientes. Después de que el depósito 22 ya no contiene ningún fluido 104, un cirujano puede rellenar el depósito 22 como se describió anteriormente. Aún cuando no se muestra en las Figuras 1-4, el lado 20 posterior del cuerpo 12 también puede incluir una superficie aguda o borde. Durante el relleno del depásito 22, el cirujano puede mover el dispositivo 10 ligeramente de manera posterior de modo que dicha superficie aguda o borde perfore cualquier tejido de conexión que pueda encapsular al dispositivo 10 después de la implantación. La perforación de este tejido de conexión facilita la distribución apropiada del fluido 104 a través de las aberturas 25. Además, a diferencia de las inyecciones de cápsula de sub-Tenon repetitivas de formulaciones de droga, el dispositivo 10 reduce al mínimo el riesgo de penetrar al globo del ojo, siempre resulta en que el fluido 212 se distribuye debajo de la cápsula 74 de Tenon en la superficie externa de la esclera 58 , y resulta en una distribución reproducible de fluido 212 en una porción deseada de la superficie externa de la esclera 58. De lo que antecede, se puede observar que la presente invención proporciona dispositivos y métodos mejorados para entrega segura, efectiva, controlada en régimen de una variedad de agentes farmacéuticamente activos al ojo. Los dispositivos de la presente invención son especialmente útiles para entrega localizada y/o pan-retinal de agentes farmacéuticamente activos al segmento posterior del ojo para combatir enfermedades tales como AR D, CNV, retinopatías, retinitis, uveitis, edema macular y glaucoma. El procedimiento quirúrgico para implantar los dispositivos es seguro, sencillo, rápido y capaz de realizarse en una instalación de paciente externo. Los dispositivos son fáciles y económicos de fabricar. Además, debido a su capacidad de entregar una amplia variedad de agentes farmacéuticamente activos, estos dispositivos son útiles en estudios clínicos para entregar diversos agentes que crean una condición física específica en un paciente o sujeto animal. Se cree que la operación y construcción de la presente invención serán evidentes a partir de la descripción anterior. Mientras que el aparato y métodos mostrados o descritos arriba se han caracterizado como siendo preferidos, se pueden hacer diversos cambios y modificaciones en los mismos sin abandonar el espíritu y alcance de la invención como se define en las siguientes reivindicaciones.