JP2005306999A - ラクチド−カプロラクトン共重合体 - Google Patents

Abstract

【課題】 自己硬化がほとんど進行しないラクチドとε−カプロラクトンからなる生体吸収性高分子を提供すること。
【解決手段】 ラクチドとε−カプロラクトンとのモル比率を８０／２０から２０／８０の範囲にし、ラクチドおよびε−カプロラクトンの平均鎖長を４．０以下とし、自己硬化を抑制した。そして、特に自己硬化が進行しにくい好ましい態様は、ラクチドの平均鎖長が、３．５５以下２．３１以上及び／又はε−カプロラクトンの平均鎖長が３．８１以下２．７１以上である。
【選択図】 図２

Description

本発明は、ラクチド−カプロラクトン共重合体に関するものであり、より詳しくは医療用材料として好適な力学特性を有するラクチド−カプロラクトン共重合体に関する。

ポリラクチド（ポリ乳酸）は、一般に、融点が約１７０℃から１９０℃、ガラス転移点が５０℃から６０℃の生体吸収性高分子である。また、ポリラクチドは結晶性高分子であるため、その剛性は比較的高い。そのため、医療用材料としての用途は狭く、例えば骨のように硬い組織に用いる以外は使用されていない。骨以外の組織にも使途を拡大するためには、柔軟性を高めることが必須である。そのため、従来から様々な方法が検討されてきた（特許文献１及び２参照）。
特開平６−５０１０４５号公報 米国特許公報４０５７５３７号

ポリラクチドは、初期物性として剛性が高く柔軟性が求められる用途には適してないという問題点があるが、ガラス転移点が５０℃から６０℃であるので、室温下で結晶化は進み難いというメリットがある。一方、ポリラクチドの剛性を改良したラクチド−カプロラクトン共重合体の初期物性は、比較的柔軟であるが、室温で結晶化が進行する自己硬化性を有しているため柔軟性が変化してしまうという問題がある。特許文献１及び２は、ラクチドとε−カプロラクトンからなる共重合体が開示されているが、結晶化の制御については検討されていない。そして共重合体が、目的の製品への加工時や、加工後、或いは生体に埋植された場合において、所定温度下（通常、０℃から４０℃の範囲）では、自己硬化が起こってしまう。そのため、本来目的とした使途に適した機能を発揮できなくなってしまうために、共重合体の柔軟性を制御する必要があった。

そこで、本願は、自己硬化がほとんど進行しないラクチドとε−カプロラクトンからなる生体吸収性高分子を提供することを目的とする。

ポリラクチドを主鎖とする生体吸収性高分子と環状エステルと、の共重合体において、各分子の平均鎖長をより短くすると結晶性が低下し、柔軟性を向上させることができることは、特許文献１に記載されているが、この文献では、所定温度下に放置した際に、自己硬化が進行し難いとされる平均鎖長については言及されていない。発明者らは、特に上記課題に鑑み、如何にしたら自己硬化が進行しないラクチドとε−カプロラクトンからなる生体吸収性高分子が実現できるかを鋭意検討した結果、ラクチドとε−カプロラクトンとのモル比率を８０／２０から２０／８０の範囲にし、ラクチドおよびε−カプロラクトンの平均鎖長を４．０以下とすると、自己硬化が進行しにくいものが得られるという知見を見出した。本願発明は、かかる知見に基づいて達成された発明を出願した内容である。

そして、特に自己硬化が進行しにくい好ましい態様は、ラクチドの平均鎖長が、３．５５以下２．３１以上及び／又はε−カプロラクトンの平均鎖長が３．８１以下２．７１以上である。

ここで、自己硬化の評価は、所定温度下においた場合の柔軟性の劣化速度によって行った。すなわち、０から４０℃の温度範囲の所定温度下に置いたときの、所定期間後における引張り試験による弾性率及び３００％モジュラスが１０％／日（１日後、１０％の変化）以下の変化速度かどうかで評価した。この範囲を超える変化速度で、柔軟性が劣化するものは、医療用途に用いられる生体吸収性材料として、あまり実用的ではない。

本願発明に係る共重合体は「ポリラクチド」を主鎖とする。ここで「ポリラクチド」とは、Ｌ−ラクチド、Ｄ−ラクチド、ＤＬ−ラクチド、及びこれらの混合物のいずれかをいう。ラクチド、ε−カプロラクトン単量体は、使用前に不純物を取り除くために精製されることが好ましい。ラクチドの精製は、たとえばナトリウムによって乾燥されたトルエンからの再結晶によって行うことができる。また、ε−カプロラクトンの精製は、たとえばＣａＨ_２から窒素雰囲気下で減圧蒸留によって精製される。これらの単量体は不純物に含まれる水酸基が１ｐｐｍ以下になるまで精製されることが好ましい。そして、これらの単量体を塊状重合することによって本発明に係る共重合体を得ることができる。塊状重合とは、溶媒を含まず、懸濁液や乳濁液の中で行われない重合方法をいう。また「短鎖脂肪酸エステル」とは、複素環式化合物、炭素環式化合物のどちらもよいが、炭素環式化合物であることが好ましく、ε−カプロラクトンであることが更に好ましい。

さらに、本願発明に係る共重合体は「生体吸収性高分子」を含む。ここで「生体吸収性高分子」とは、生体適合性高分子、バイオマテリアルとも呼ばれ、生体の損傷や、病変組織の治療をしたり、回復させたり、交換したりする材料のことをいう。

さらにまた「引張弾性率」とは、弾性率（ｍｏｄｕｌｕｓ ｏｆ ｅｌａｓｔｉｃｉｔｙ ｉｎｔｅｎｓｉｏｎ）の一種をいい、伸び弾性率、ヤング率ともいう。一様な太さの棒の一端を固定し，他端を軸方向に引く（または押す）場合、棒の断面にはたらく応力をＴ、単位長さあたりの伸び（または縮み）をεとすれば、比例限界内でＴ＝Ｅεという関係が成り立つ。このように伸び変形で応力Ｔとひずみεとの間に比例関係が成り立つとき、比例定数Ｅ＝Ｔ／εをヤング率という。Ｐａ，Ｎ／ｍ^２で表示される。また「平均鎖長」とは、単位ブロック当たりの構成分子数の平均値をいう。

さらにまた、本願発明に係る共重合体は「略非晶相」からなる。ここで「略非晶相」とは、非晶相及び微細な結晶相や不完全な結晶相を含むことを意味する。

なお、本発明に係る「医療材料用共重合体」は、従来使用されていた骨以外に使用することができる。たとえば、半月板や血管の修復のための内部組織、ステント、人工皮膚などが挙げられるがこれらに限定されるものではない。

自己硬化がほとんど進行しないラクチドとε−カプロラクトンからなる生体吸収性高分子が得られることから、本来目的とした使途に適した機能を十分に発揮できる医療材料が提供される。

本願発明では、気密性の高い容器にラクチドとε−カプロラクトンとを入れ、そこにモノマー量に対し、１から１０００ｐｐｍの触媒を添加する。その容器を減圧して密封し、１２０℃から１９０℃の温度範囲で０．５時間から２週間塊状重合を行う。平均鎖長を短くするため、合成温度が低いほど、合成時間を長くし、能動的にエステル交換を誘発させる必要がある。また、合成温度が高い場合は、ラクチド−カプロラクトン共重合体のランダム性が向上するため、エステル交換を行う必要は特にない。上記触媒としては、主にスズ、亜鉛、アルミニウム、マグネシウム、チタン、ナトリウム、ゲルマニウム、アンチモンなどの金属化合物等が挙げられる。

＜実施例１：ラクチドとε−カプロラクトンとのモル比率が、５０／５０＞
Ｌ−ラクチド１５０ｇとε−カプロラクトン２４０ｇを１０００ｍＬの重合容器に入れ、モノマーに対して、オクチル酸スズを５×１０^−３モル％及びラウリルアルコールを２×１０^−２モル％添加する重合容器を減圧下で密封し、これを１４０℃の油浴中に浸漬し４８時間合成した。得られた共重合体をエタノールにて精製した後、乾燥した。分子量は、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）にて測定した結果、重量平均分子量は、６００，０００であった。また、ラクチドの平均鎖長は、３．６であり、ε−カプロラクトンの平均鎖長は、３．８であった。合成したラクチド−カプロラクトン共重合体を１３０℃で６０分、５０ｋｇ／ｃｍ^２の荷重をかけてフィルム状に熱プレスして成形し、１日後の力学的特性を調べた。その結果引張弾性率は、２．５ＭＰａ、３００％モジュラスは、１．３ＭＰａであった。常温放置５日後の弾性率は、２．６ＭＰａ、３００％モジュラスは、１．６ＭＰａであった。なお、引張弾性率の測定は、試料長３０ｍｍ、測定機のクロスヘッドスピード５０ｍｍ／ｍｉｎに設定して行った。

＜実施例２：ラクチドとε−カプロラクトンとのモル比率が、５０／５０＞
Ｌ−ラクチド１５０ｇとε−カプロラクトン１６４ｇを１０００ｍＬの重合容器に入れ、モノマーに対して、オクチル酸スズを５×１０^−３モル％及びラウリルアルコールを２×１０^−２モル％添加する重合容器を減圧下で密封し、これを１５０℃の油浴中に浸漬し３２時間合成した。得られた共重合体をエタノールにて精製した後、乾燥した。分子量は、ＧＰＣにて測定した結果、重量平均分子量は、６００，０００であった。また、ラクチドの平均鎖長は、２．７であり、ε−カプロラクトンの平均鎖長は、２．８であった。合成したラクチド−カプロラクトン共重合体をフィルム状に熱プレスして成形し、１日後の力学的特性を調べた。その結果弾性率は、２．１ＭＰａ、３００％モジュラスは、０．８ＭＰａであった。常温放置５日後の弾性率は、２．０ＭＰａ、３００％モジュラスは、０．９ＭＰａであった。

＜実施例３：ラクチドとε−カプロラクトンとのモル比率が、５０／５０＞
Ｌ−ラクチド１５０ｇとε−カプロラクトン１７８ｇを１０００ｍＬの重合容器に入れ、モノマーに対して、オクチル酸スズを５×１０^−３モル％及びラウリルアルコールを２×１０^−２モル％添加する重合容器を減圧下で密封し、これを１７０℃の油浴中に浸漬し１６時間合成した。得られた共重合体をエタノールにて精製した後、乾燥した。分子量は、ＧＰＣにて測定した結果、重量平均分子量は、６００，０００であった。また、ラクチドの平均鎖長は、２．３であり、ε−カプロラクトンの平均鎖長は、２．７であった。合成したラクチド−カプロラクトン共重合体をフィルム状に熱プレスして成形し、１日後の力学的特性を調べた。その結果弾性率は、２．０ＭＰａ、３００％モジュラスは、０．７ＭＰａであった。常温放置５日後の弾性率は、１．９ＭＰａ、３００％モジュラスは、０．７ＭＰａであった。

＜比較例：ラクチドとε−カプロラクトンとのモル比率が、５０／５０＞
Ｌ−ラクチド１５０ｇとε−カプロラクトン１３６ｇを１０００ｍＬの重合容器に入れ、モノマーに対して、オクチル酸スズを５×１０^−３モル％及びラウリルアルコールを２×１０^−２モル％添加する重合容器を減圧下で密封し、これを１３０℃の油浴中に浸漬し１６時間合成した。得られた共重合体をエタノールにて精製した後、乾燥した。分子量は、ＧＰＣにて測定した結果、重量平均分子量は、６００，０００であった。また、ラクチドの平均鎖長は、４．４であり、ε−カプロラクトンの平均鎖長は、５．３であった。合成したラクチド−カプロラクトン共重合体をフィルム状に熱プレスして成形し、１日後の力学的特性を調べた。その結果弾性率は、４．３ＭＰａ、３００％モジュラスは、１．８ＭＰａであった。常温放置５日後の弾性率は、１６．７ＭＰａ、３００％モジュラスは、５．１ＭＰａであった。

＜実施例と比較例からわかること＞
図表１は、反応温度と得られたラクチド−カプロラクトン共重合体における各成分の平均鎖長との関係を記載した図表である。この図表から明らかなように、反応温度が高いほど、ラクチド、ε−カプロラクトンいずれの平均鎖長もが短くなる傾向がある。そして、１４０℃で顕著に短くなることもわかる（１３０℃では、ラクチドが、４．３８、ε−カプロラクトンが５．２８であるのに対し、１４０℃では、前者は、３．５５、後者は、３．８１と顕著に短くなっている）。

次に、図表２に、１３０℃、１４０℃、１５０℃の反応温度の場合の、張り試験による弾性率及び３００％モジュラスの１日後、２日後、５日後の変化を示す。この図表から明らかなように、反応温度が、１３０℃のものつまり、各成分の平均鎖長が４を超えるものでは、柔軟性が顕著に劣化する。一方、反応温度が、１４０℃、１５０℃のものつまり、各成分の平均鎖長が４以下のものは、柔軟性の劣化が進行しにくいことがわかる。

品質が安定した生体吸収性材料として、特に、柔軟性が要求される医療用材料として利用できる。

反応温度と得られたラクチド−カプロラクトン共重合体における各成分の平均鎖長との関係を記載した図表である。 １３０℃、１４０℃、１５０℃の反応温度の場合の、張り試験による弾性率及び３００％モジュラスの１日後、２日後、５日後の変化を示す。

Claims (8)

1. ポリラクチドを主鎖とする生体吸収性高分子の分子鎖中に、短鎖脂肪酸エステルが挿入されることによって結晶化の進行度合が調整されたものからなる共重合体であって、
   室温で５日間放置した状態でも結晶化の進行度が一日当たり５％以下である共重合体からなる医療材料用共重合体。
2. 前記共重合体は、室温で５日間放置した状態でも引張弾性率の増加率が一日当たり５％以下である共重合体からなる請求項１に記載の医療材料用共重合体。
3. ラクチドとε−カプロラクトンとのモル比が、８０／２０から２０／８０の範囲にあるラクチドとε−カプロクラトンとの共重合体であって、ラクチドの平均鎖長が４以下である医療材料用共重合体。
4. ε−カプロクラトンの平均鎖長が４以下である請求項３に記載の医療材料用共重合体。
5. ラクチドの平均鎖長が、３．５５以下２．３１以上及び／又はε−カプロラクトンの平均鎖長が３．８１以下２．７１以上である請求項３又は４に記載の医療材料用共重合体。
6. 前記共重合体は、略非晶相からなる請求項１から５いずれかに記載の医療材料用共重合体。
7. ラクチドとε−カプロラクトンとのモル比が、８０／２０から２０／８０の範囲にあるラクチドとε−カプロクラトンとの共重合体であって、自己硬化抑制処理が施されている医療材料用共重合体。
8. 前記自己硬化抑制処理は、ラクチド及びε−カプロクラトンの平均鎖長を短くする処理である請求項７に記載の医療材料用共重合体。

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