JP2005154406A - オザグレルナトリウム含有水溶液を充填してなる注射用容器 - Google Patents
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Abstract
Description
[1]1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる注射用容器;
[2]5.0mg/mL以上、9.0mg/mL未満のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる前記[1]記載の容器;
[3]8.0mg/mLのオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる前記[2]記載の容器;
[4]水溶液がさらにpH調節剤を含有してなる前記[1]〜[3]のいずれかに記載の容器;
[5]pH調節剤が有機酸である前記[4]記載の容器;
[6]有機酸がクエン酸である前記[5]記載の容器;
[7]水溶液のpHが7.7乃至8.7である前記[4]〜[6]のいずれかに記載の容器;
[8]水溶液のpHが8.0乃至8.7である前記[7]記載の容器;
[9]水溶液のpHが8.0乃至8.4である前記[8]記載の容器;
[10]1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満のオザグレルナトリウムおよびpH調節剤を含有するpHが7.7乃至8.7の水溶液を充填してなる注射用容器;
[11]5.0mg/mL以上、9.0mg/mL以下のオザグレルナトリウムおよび有機酸を含有するpHが8.0乃至8.7の水溶液を充填してなる注射用容器;
[12]8.0mg/mLのオザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有するpHが8.0乃至8.4の水溶液を充填してなる注射用容器;
[13]プラスチック容器である前記[1]、[10]、[11]または[12]に記載の容器;
[14]プラスチックアンプル、プラスチックバイアル、プラスチックシリンジまたはプラスチック製複室型輸液バッグである前記[13]記載の容器;
[15]プラスチックアンプルである前記[14]記載の容器;
[16]半硬質プラスチック製アンプルである前記[15]記載の容器;
[17]低密度ポリエチレン製アンプルである前記[16]記載の容器;
[18]内表面をシリコンコーティングまたは二酸化ケイ素処理したガラス容器である前記[1]、[10]、[11]または[12]に記載の容器;
[19]8.0mg/mLのオザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有するpHが8.0乃至8.4の水溶液を、2.5mL、5.0mLまたは10.0mL充填してなる低密度ポリエチレン製アンプル;
[20]水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である前記[1]〜[19]のいずれかに記載の容器;
[21]温度40℃、相対湿度75%の条件下における6ヶ月間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体が実質的に含まれないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体が0.1%未満である前記[20]記載の容器;
[22]室温で3年間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体が実質的に含まれないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体が0.1%未満である前記[20]記載の容器;
[23]オザグレルナトリウムを含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満とすることを特徴とする方法;
[24]オザグレルナトリウムおよびpH調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のpHを7.7乃至8.7とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満とすることを特徴とする方法;
[25]オザグレルナトリウムおよびpH調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のpHを8.0乃至8.7とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を5.0mg/mL以上、9.0mg/mL以下とすることを特徴とする方法;
[26]オザグレルナトリウムおよびpH調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のpHを8.0乃至8.4とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を8.0mg/mLとすることを特徴とする方法;
[27]オザグレル二量体の生成抑制方法である前記[23]、[24]、[25]または[26]に記載の方法;
[28]オザグレルナトリウムおよび有機酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のpHが7.7乃至8.7であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満であることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である水溶液;
[29]オザグレルナトリウムおよび有機酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のpHが8.0乃至8.7であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が5.0mg/mL以上、9.0mg/mL未満であることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である水溶液;
[30]オザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のpHが8.0乃至8.4であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が8.0mg/mLであることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である水溶液;
[31]半硬質プラスチック製容器に充填してなる前記[28]、[29]または[30]に記載の水溶液;
等に関する。
(1)前記の加速安定性試験後の試料を用い、オザグレルナトリウムとして0.5mg/mLとなるように、移動相[0.3%酢酸アンモニウム液:メタノール=4:1(V/V)]を使用して正確に希釈し試量溶液を調製する。
(2)試料溶液5μLにつき、以下の条件で高速液体クロマトグラフを行う。
試験条件:
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm);
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填(例えば、YMC−Pack ODS−A A302等);
カラム温度:25℃付近の一定温度;
移動相:0.3%酢酸アンモニウム液:メタノール=4:1(V/V);
流量:オザグレルの保持時間が約10分になるように調整;
面積測定範囲:溶媒ピークの後からオザグレルの保持時間の約2倍の範囲。
(3)試料溶液の各々のピ−ク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量(面積%)を求める。
本発明の容器は、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填したものであるので、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状、または脳血栓症、特に急性期のそれに伴う運動障害の改善に用いることができる。しかも、オザグレル二量体の生成を抑えることができるので、長期間の保存が可能で、臨床に好適で好品質な容器である。特に、プラスチック容器に充填し、さらに遮光性の二次包装容器に入れた本発明の容器は、オザグレル二量体の生成を抑えるのみならず、不溶性異物の発生やシス体の生成も抑えることができるので、より臨床に好適で好品質な容器として、臨床に提供することができる。例えば、バイアルやアンプル等の形態で提供される本発明の容器は、その一本または複数本から、その内容物であるオザグレルナトリウムを含有する水溶液の、目的とする一定量または全量を注射用シリンジ等で抜き取り、任意の容量(例えば、約100mL乃至約500mL等、好ましくは、約250mL、約500mL等)の任意の希釈液(例えば、生理食塩水、電解質液、糖液、各種輸液等)等を用いて希釈後、生体内に投与される。また、シリンジ等の形態で提供される本発明の容器は、その一本または複数本の、その内容物であるオザグレルナトリウムを含有する水溶液の、目的とする一定量または全量を、任意の容量(例えば、約100mL乃至約500mL等、好ましくは、約250mL、約500mL等)の任意の希釈液(例えば、生理食塩水、電解質液、糖液、各種輸液等)等を用いて希釈後、生体内に投与される。予め、オザグレルナトリウムを含有する水溶液と希釈用の輸液を、使用時に連通可能な複室容器の各室に別々に充填した形態、例えば、二室型輸液バッグ等の形態で提供されるものであってもよい。
本発明によって、オザグレル二量体の生体への曝露の危険性を減らすことができる。
添加剤として無水クエン酸を用い、オザグレルナトリウムを8.0mg/mL、10.0mg/mL、16.0mg/mL、40.0mg/mLの濃度で含有するpHが8.0または8.4の水溶液をそれぞれ調製し、低密度ポリエチレン製アンプル(低密度ポリエチレンの曲げ弾性率:約350MPa)に充填、密封することにより、各種濃度のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填した注射用アンプルを製造した。
<加速安定性試験>
室温での保存状態における経時的変化を予測するため、ICHガイドラインで定められている加速安定性試験条件(温度40℃、相対湿度75%)で、前記で製造した各種アンプルを6カ月間、遮光下で保存した。
<高速液体クロマトグラフ法による分析>
(1)前記の加速安定性試験後、各アンプルの内容物を試料として用い、オザグレルナトリウムとして0.5mg/mLとなるように、移動相[0.3%酢酸アンモニウム液:メタノール=4:1(V/V)]を使用して正確に希釈し試量溶液を調製した。
(2)試料溶液5μLにつき,以下の条件で高速液体クロマトグラフを行った。
試験条件
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm);
カラム:YMC−Pack ODS−A A−302;
カラム温度:25℃;
移動相:[0.3%酢酸アンモニウム液:メタノール=4:1(V/V)];
流量:オザグレルの保持時間が約10分になるように調整;
面積測定範囲:溶媒ピ−クの後からオザグレルの保持時間の約2倍の範囲。
(3)試料溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量を求めた。
<結果>
6ヶ月間の加速安定性試験後、各種濃度のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填した、各注射用アンプルにおけるオザグレル二量体の生成量は、以下の表1の通りであった。このうち、オザグレルナトリウムが16.0mg/mLの場合の高速液体クロマトグラフチャートを図1に示す。
Claims (31)
- 1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる注射用容器。
- 5.0mg/mL以上、9.0mg/mL未満のオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる請求項1記載の容器。
- 8.0mg/mLのオザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填してなる請求項2記載の容器。
- 水溶液がさらにpH調節剤を含有してなる請求項1〜3のいずれかに記載の容器。
- pH調節剤が有機酸である請求項4記載の容器。
- 有機酸がクエン酸である請求項5記載の容器。
- 水溶液のpHが7.7乃至8.7である請求項4〜6のいずれかに記載の容器。
- 水溶液のpHが8.0乃至8.7である請求項7記載の容器。
- 水溶液のpHが8.0乃至8.4である請求項8記載の容器。
- 1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満のオザグレルナトリウムおよびpH調節剤を含有するpHが7.7乃至8.7の水溶液を充填してなる注射用容器。
- 5.0mg/mL以上、9.0mg/mL以下のオザグレルナトリウムおよび有機酸を含有するpHが8.0乃至8.7の水溶液を充填してなる注射用容器。
- 8.0mg/mLのオザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有するpHが8.0乃至8.4の水溶液を充填してなる注射用容器。
- プラスチック容器である請求項1、10、11または12に記載の容器。
- プラスチックアンプル、プラスチックバイアル、プラスチックシリンジまたはプラスチック製複室型輸液バッグである請求項13記載の容器。
- プラスチックアンプルである請求項14記載の容器。
- 半硬質プラスチック製アンプルである請求項15記載の容器。
- 低密度ポリエチレン製アンプルである請求項16記載の容器。
- 内表面をシリコンコーティングまたは二酸化ケイ素処理したガラス容器である請求項1、10、11または12に記載の容器。
- 8.0mg/mLのオザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有するpHが8.0乃至8.4の水溶液を、2.5mL、5.0mLまたは10.0mL充填してなる低密度ポリエチレン製アンプル。
- 水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である請求項1〜19のいずれかに記載の容器。
- 温度40℃、相対湿度75%の条件下における6ヶ月間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体が実質的に含まれないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体が0.1%未満である請求項20記載の容器。
- 室温で3年間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体が実質的に含まれないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体が0.1%未満である請求項20記載の容器。
- オザグレルナトリウムを含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満とすることを特徴とする方法。
- オザグレルナトリウムおよびpH調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のpHを7.7乃至8.7とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満とすることを特徴とする方法。
- オザグレルナトリウムおよびpH調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のpHを8.0乃至8.7とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を5.0mg/mL以上、9.0mg/mL以下とすることを特徴とする方法。
- オザグレルナトリウムおよびpH調節剤を含有してなる水溶液の安定化方法であって、前記水溶液のpHを8.0乃至8.4とし、かつオザグレルナトリウムの濃度を8.0mg/mLとすることを特徴とする方法。
- オザグレル二量体の生成抑制方法である請求項23、24、25または26に記載の方法。
- オザグレルナトリウムおよび有機酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のpHが7.7乃至8.7であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が1.0mg/mL以上、10.0mg/mL未満であることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である水溶液。
- オザグレルナトリウムおよび有機酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のpHが8.0乃至8.7であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が5.0mg/mL以上、9.0mg/mL未満であることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である水溶液。
- オザグレルナトリウムおよびクエン酸を含有してなる水溶液であって、前記水溶液のpHが8.0乃至8.4であり、かつ前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が8.0mg/mLであることを特徴とする、水溶液中でオザグレル二量体が実質的に生成されないか、または水溶液中のオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である水溶液。
- 半硬質プラスチック製容器に充填してなる請求項28、29または30に記載の水溶液。
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