JP2004217645A - 注射剤 - Google Patents

Abstract

【課題】 オザグレル若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有する注射剤を提供する。
【解決手段】 有効成分として、式：
【化１】

で表されるオザグレル若しくはその薬理学的に許容される塩を有効成分として含有し、液性がｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整された溶液を、プラスチック容器に充填することを特徴とする注射剤。液性をｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整し、プラスチック容器中で保存することを特徴とする、有効成分としてオザグレル若しくはその薬理学的に許容される塩を含有する注射剤の保存方法。
【選択図】 なし

Description

本発明は、プラスチック容器に充填してなる注射剤およびその保存方法に関するものである。詳しくは、活性成分として、式：
で表されるオザグレル若しくはその薬理学的に許容される塩をプラスチック容器に充填してなる注射剤およびその保存方法に関するものである。

更に詳細には、有効成分としてオザグレル若しくはその薬理学的に許容される塩、とりわけ、オザグレルナトリウムを含有し、ｐＨ調整剤を添加して、液性をｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整した溶液を、プラスチック容器に充填することを特徴とする注射剤に関するものである。また、液性をｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整し、プラスチック容器中で保存することを特徴とする、有効成分としてオザグレル若しくはその薬理学的に許容される塩、とりわけ、オザグレルナトリウムを含有する注射剤の保存方法に関するものである。

本発明の脳血管障害症状改善用注射剤に活性成分として含有されるオザグレルナトリウムは、トロンボキサン合成酵素阻害作用を有し、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状、および脳血栓症（急性期）に伴う運動障害の改善剤として用いられており、オザグレルナトリウム２０ｍｇを含有する凍結乾燥固体（溶解後ｐＨ７．７〜８．７）を充填したバイアル製剤などが販売されている（例えば、非特許文献１参照）。

そして、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状の改善においては、１日１回、オザグレルナトリウム８０ｍｇを電解質液または糖液に溶解して、２４時間持続静注される。また、脳血栓症（急性期）に伴う運動障害の改善においては、１日朝夕２回、１回につきオザグレルナトリウム８０ｍｇを電解質液または糖液に溶解して、２時間持続静注される。

ところが、従来市販されているオザグレルナトリウム製剤は、上記非特許文献１のとおり、１バイアル当たり２０ｍｇのオザグレルナトリウムを含有するものであり、しかも凍結乾燥品であるため、使用するに当たり、４本のバイアルを開封し、それぞれ電解質液または糖液に溶解して注射液とした上で、輸液に注入する手間がかかるという問題があった。

このような問題を解決するために、現在、オザグレルナトリウム溶液をガラスアンプルに充填した注射剤が販売されている（例えば、非特許文献２参照）。

しかしながら、ガラスアンプル製剤では、開封時にガラス片が薬物溶液中に混入するという問題が懸念される。

オザグレルナトリウムは酸性の水溶液には溶解度が低く、オザグレルナトリウム水溶液は、中性〜酸性のｐＨ領域では分解物を生じやすい問題点を有している。またｐＨをアルカリ性に調整したオザグレルナトリウム水溶液は、通常のガラス製容器中で長期間保存すると不溶性異物が生じることから、液剤を長期間保存するのは困難であった。上記非特許文献２記載のオザグレルナトリウム溶液の注射剤は、ガラスアンプルに充填されているため、このような長期保存における不溶性異物生成の問題が懸念される。

このような長期保存における不溶性異物生成の問題に対して、不溶性異物が生成しないオザグレルナトリウム溶液製剤および不溶性異物生成の抑制方法が提案されている（例えば、特許文献１参照）。

特許文献１の発明は、オザグレルナトリウム溶液製剤の安定化剤として多価アルコールを用いるという方法であり、多価アルコール、好ましくは、プロピレングリコール、グリセリンまたはポリエチレングリコールを含有するオザグレルナトリウム注射剤が示されている。

しかしながら、プロピレングリコールおよびグリセリンは、溶血性が高く、また、ポリエチレングリコールのような高分子は注射剤の添加剤としての使用前例が少なく、生体に及ぼす影響に不安があるなど、いずれも注射剤の添加剤として好ましいとは言い難い。このように、特許文献１のオザグレルナトリウム注射剤は、実用に供するには問題が懸念されるものである。

また、特許文献１以外にも、オザグレルナトリウムを有効成分として含有する注射剤が開発されている（例えば、特許文献２参照）。

特許文献２の発明は、３５０ｎｍ以下の紫外線を実質的に透過しない褐色アンプルに充填されていることを特徴とするオザグレルナトリウム注射剤である。オザグレルナトリウム水溶液を蛍光灯照射下に長期保存した場合、蛍光灯の紫外線による分解（シス−トランス異性化）が起こるが、当該発明はこの紫外線による分解物生成を抑制する方法として提案されたものである。

しかしながら、この紫外線による分解物は本発明および特許文献１記載の「不溶性異物」とは異なるものであり、褐色アンプル充填では「不溶性異物」生成が防止できることは期待できないばかりでなく、褐色アンプルは「不溶性異物」の生成を確認することがむしろ困難であることが予想されるものであり、実用に供するに好適なものとは言えない。

他方、本発明のように、プラスチック容器に充填された注射剤は、いくつか提案されている（例えば、特許文献３参照）。

特許文献３の発明は、ピリミジン系代謝拮抗剤を有効成分として含有する注射剤であり、室温保存における着色を防止できるという効果を示すものである。しかしながら、当該発明の注射剤に有効成分として含有されるピリミジン系代謝拮抗剤は、本発明のオザグレルナトリウムとは全く構造も異なり、化学的性質も全く異なる化合物である。また、目的も効果も本発明と異なるものであり、本発明を何ら示唆するものではない。

本発明は、有効成分としてオザグレルナトリウムを含有し、ｐＨ調整剤を添加して、液性をｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整した溶液をプラスチック容器に充填することに特徴を有し、長期保存における不溶性異物生成がなく、安定性の高い、実用的なオザグレルナトリウム液剤が得られるという効果を発揮するものである。従って、特許文献１、２および３とは全く目的、構成または効果において異なるものであり、さらに、特許文献１、２または３により容易に発明できるものではない。
特開２００１−３１６２６５号公報 特開２０００−２８１５７８号公報 特開平１１−１２４３３３号公報 「医療薬 日本医薬品集 ２００２（第２５版）」 財団法人日本医薬情報センター編集、株式会社じほう 発行、平成１３年１０月２５日、ｐ．４７１−４７３ 選択商品詳細情報、選択商品ＪＡＮ［４９８７４３６６２０７０４］、商品名［オザグレルＮａ注「ＭＥＥＫ」、［２００２年１１月７日検索］、インターネット＜ＵＲＬ： HYPERLINK http://www.medicode-jp.com/servlet/IRM2300 http://www.medicode-jp.com/servlet/IRM2300＞

本発明が解決しようとする課題は、脳血管障害症状改善剤として有用なオザグレルナトリウムを活性成分として含有する溶液製剤であって、安定性が高く、長期保存における不溶性異物が生成せず、しかも安全性の高い、実用的なオザグレルナトリウム溶液製剤を開発することである。

本発明者らは、脳血管障害症状改善剤として有用なオザグレルナトリウムを活性成分として含有する溶液製剤であって、長期保存においても不溶性異物が生成しない、安定な液剤を開発すべく検討を加えた結果、オザグレルナトリウム溶液にｐＨ調整剤を添加して、液性をｐＨ７〜９に調整した後、プラスチック容器に充填することにより、長期保存における不溶性異物の生成を抑えることができることを見出し、本発明をなすに至った。なお、ｐＨは７〜９であればよく、７．５〜９が好ましく、７．７〜８．７が最も好ましい。

本発明は、有効成分として前記式で表されるオザグレル若しくはその薬理学的に許容される塩を含有し、液性をｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整した溶液を、プラスチック容器に充填してなる注射剤に関するものである。

また、本発明は、液性をｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整し、プラスチック容器中で保存することを特徴とする、有効成分としてオザグレルを含有する注射剤の保存方法に関するものである。

本発明の注射剤は、液性をｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整した溶液をプラスチック容器に充填することに特徴を有するものである。

本発明の注射剤に添加されるｐＨ調整剤としては、クエン酸（本明細書では、クエン酸・無水和物を意味する）、酒石酸、酢酸、乳酸などの有機酸、リン酸などの無機酸、若しくはそれらの薬理学的に許容される塩、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムなどの無機塩基、またはそれらの水和物を挙げることができ、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸などの有機酸が好ましく、クエン酸またはクエン酸・１水和物がより好ましい。これらのｐＨ調整剤は、１種のみに限らず、２種以上のものを適宜組み合わせてもよい。

本発明の注射剤には、さらに必要に応じて、防腐剤、等張化剤、緩衝剤などの医薬品添加剤を添加してもよい。

本発明の注射剤に使用されるプラスチック容器としては、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、または、環状オレフィン系化合物若しくは架橋多環式炭化水素化合物の重合体樹脂で製造されたものを挙げることができる。これらのうち、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレンまたは環状オレフィン系化合物の重合体樹脂（以下、環状ポリオレフィンという）で製造された容器が好適であり、ポリエチレン製容器、特に低密度ポリエチレン製容器がさらに好適である。なお、本発明において、低密度ポリエチレンとは、曲げ弾性率が２５０〜５３０MPaの範囲内であるポリエチレンを意味し、直鎖状低密度ポリエチレンと分岐低密度ポリエチレンとを包含する。これらの低密度ポリエチレンについては、例えば、実用プラスチック辞典（産業調査会発行）に詳しく記載されている。

本発明のプラスチック容器の形態としては、アンプル、バイアル、シリンジ、瓶または輸液バック（以下、バッグと略記する）を挙げることができ、アンプル、バイアルまたはシリンジが好ましく、アンプルがさらに好適である。また、プラスチック容器は、不溶性異物生成の有無を確認するために、透明で無着色のものが好ましい。

本発明の脳血管障害症状改善用注射剤を実際の治療に用いる場合、１日または１回あたり、オザグレルナトリウムの使用量が８０ｍｇであることから、本発明の注射剤に有効成分として含有されるオザグレルナトリウムの含有量としては、１単位形態あたり、オザグレルナトリウム２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇであることが好ましく、４０ｍｇ、８０ｍｇがより好ましい。

オザグレルナトリウムの濃度としては、０．００２％〜２．０％（ｗ／ｖ）の範囲で用いられる。なかでも、本発明の注射剤がアンプル、バイアルまたはシリンジ等の場合は、０．１％〜２．０％（ｗ／ｖ）が好ましく、有効成分の保存安定性、不溶性異物もしくは不溶性微粒子の生成のしにくさ、および操作性の面で０．１％〜１．０％（ｗ／ｖ）がより好ましい。また、本発明の注射剤が瓶またはバッグ等の場合は、０．００２％〜０．１％（ｗ／ｖ）が好ましく、有効成分の保存安定性、不溶性異物もしくは不溶性微粒子の生成のしにくさ、および操作性の面で０．００４％〜０．０８％（ｗ／ｖ）がより好ましい。

本発明の注射剤の剤形としては、バイアル製剤、アンプル製剤またはプレフィルドシリンジ製剤などを挙げることができ、アンプル製剤またはプレフィルドシリンジ製剤が好適であり、アンプル製剤がさらに好適である。

アンプル製剤とは、プラスチックを成形した容器に活性成分を含有する溶液を充填した注射液製剤であり、容器を成形すると同時に薬液を容器に充填し、充填直後に容器を密封して作製されたものを指す。また、アンプル製剤は、バイアル製剤のように、密封にキャップまたはゴム栓等を使用しないことから、キャップまたはゴム栓等による成分溶出あるいは吸着等のおそれがなく、保存性の面で好ましい。

プレフィルドシリンジ製剤とは、シリンジ（注射筒）に活性成分を含有する溶液を充填した注射液製剤であり、薬液をシリンジに充填した後、注射針またはカニューレを装着する先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓し、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓して、キットとして作製されたものを指す。

また、プレフィルドシリンジ製剤は、注射針を装着するだけで、輸液に注入することができ、極めて便利である。また、使用量を減量する場合でも、残りを保存することが可能であり、無駄になることはない。さらに、使用する場合、薬品名を記載したシリンジに注射針を装着するだけで使用するので、注入直前に、薬品名を再確認することも可能であり、薬剤の誤認・混同を招くおそれがない。

本発明の注射剤は、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状、または脳血栓症（急性期）に伴う運動障害の改善用であり、その使用に当たっては、プレフィルドシリンジ製剤およびアンプル製剤が好適である。

本発明の注射剤は、不溶性異物生成の有無が容易に確認できるように、透明で無着色の容器に充填されていることが好ましいが、上記のように、オザグレルナトリウム水溶液を蛍光灯照射下に長期保存した場合、蛍光灯の紫外線による分解（シス−トランス異性化）が起こることから、紫外線照射による分解物生成を防止するために、遮光性の包装を施す方が好ましい。

遮光性の包装容器は、一般的に使用されている遮光性容器であればどのようなものでもよく、例えば、プラスチックやアルミニウムなどの遮光素材の袋、または遮光性のプラスチックを用いたシュリンク包装やブリスター包装などを挙げることができる。これらの遮光性包装は、組み合わせて用いることで、より遮光性を高めることができる。

本発明の注射剤は、通常の製剤学的手法に従って製造することができる。例えば、オザグレルナトリウムを適量の注射用精製水に溶解し、ｐＨ調整剤、好ましくはクエン酸またはクエン酸・１水和物を添加して、ｐＨ７〜９、好ましくは７．５〜９、より好ましくは７．７〜８．７に調整し、オザグレルナトリウム濃度０．００２％〜２．０％（ｗ／ｖ）、好ましくは、アンプル、バイアルまたはシリンジ等の場合には、０．１％〜２．０％（ｗ／ｖ）、より好ましくは０．１％〜１．０％（ｗ／ｖ）、また、瓶またはバッグ等の場合には、０．００２％〜０．１％（ｗ／ｖ）、より好ましくは、０．００４％〜０．０８％（ｗ／ｖ）の水溶液を製し、メンブランフィルター等によりろ過滅菌する。この溶液をプラスチック容器に、１単位形態あたりオザグレルナトリウムを２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇ含有するように充填し、密封してプラスチック容器充填製剤を得る。さらに、必要に応じて、遮光性の二次包装容器に入れる。

本発明の注射剤のｐＨを７〜９に調整する際に使用されるｐＨ調整剤の量は、使用するｐＨ調整剤の種類によっても異なるが、例えば、クエン酸を用いる場合、オザグレルナトリウム１重量部に対して０．００１６〜０．０８８重量部のクエン酸を添加すればよい。

アンプル製剤は、通常の製剤製造手法により製造できる。たとえば、プラスチック容器を成形すると同時に薬液を容器に無菌充填し、充填直後に容器を密封する、いわゆるブローフィルシールシステムにより、アンプル製剤を製造することができる。このようなブローフィルシールシステムにより製造されるアンプルは、半硬質プラスチック製であることが好ましい。なお、本発明において、半硬質プラスチックとは、曲げ弾性率（JIS K7171）が７０〜７００MPaの間にあるプラスチック製容器を意味し、好ましくは約１００〜約６００MPa、さらに好ましくは約２５０〜約５３０MPa、なおさらに好ましくは約３００〜約４００MPaであるプラスチック容器である。このような半硬質プラスチックアンプルの具体例として、例えば、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレンまたは環状オレフィン系化合物の重合物で製造されたアンプルが挙げられ、中でもポリエチレン製アンプル、特に低密度ポリエチレン製アンプルが好適である。低密度ポリエチレン製アンプル、とりわけ曲げ弾性率が約３００〜約４００MPaである低密度ポリエチレン製アンプルは、形状保持性に優れ、透明度が高く内容物の確認が容易であり、容器成分の溶出が見られず、さらには開封が容易で開封に際してはガラスアンプルのように破砕された微小片が混入する恐れがないので注射剤用容器として極めて好適である。

また、バイアル製剤は、ろ過滅菌した薬液をバイアルに分注し、開口部をゴム栓、所望によってアルミニウム製のキャップなどを組み合わせて密封し、製造することができる。

プレフィルドシリンジ製剤は、注射針を装着するための先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓し、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓することにより製造することができる。すなわち、ろ過滅菌したオザグレルナトリウム溶液を、注射針を装着する先端部から充填した場合は、充填した後、先端部をゴム製またはプラスチック製の部品で密栓して製造する。また、ろ過滅菌したオザグレルナトリウム溶液を、プランジャーロッド部から充填した場合は、充填した後、プランジャーロッド部をゴム製またはプラスチック製のガスケットまたはプランジャーロッドで密栓して製造する。

本発明の薬理学的に許容される塩としては、例えば、アルカリ金属（カリウム、ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、アンモニウム塩（テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等）、有機アミン（トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、リジン、アルギニン、Ｎ−メチル−Ｄ−グルカミン等）の塩；鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸など）との酸付加塩；水和物（例えば、一水和物）などの含水塩が挙げられる。

本発明の注射剤は、長期間の保存においても、不溶性異物を生成することがなく、極めて安定であり、しかも実用に適したものである。

本発明の内容を以下の実施例、比較例および試験例によりさらに詳細に説明する。なお、以下の実施例は実施態様の例示であり、本発明の内容はこれらの実施例に限るものではない。

試験例１
オザグレルナトリウム液剤の安定性確認試験
オザグレルナトリウム２０．０ｇを適量の注射用精製水に溶解し、適量のクエン酸でｐＨ７．５、８．０、８．５および９．０に調整した後、全量５００ｍＬとなるように注射用精製水を加え、孔径０．２μｍ以下の滅菌グレードメンブランフィルターでろ過滅菌する。この液を、透明のシリコンコーティングバイアルに５ｍＬずつ分注し、ブチルゴム製ラミネート栓で密栓して、ｐＨ７．５、８．０、８．５および９．０のオザグレルナトリウム８０ｍｇ製剤を得た。

各製剤を、６０℃、遮光下で２週間保存したときの、類縁物質（分解物）の生成度および濃度変化について調べた。
類縁物質（分解物）および濃度については、下記方法により測定した。

定量・類縁物質測定方法
容器の内容液２．０ｍＬをとり、移動相で希釈し２０ｍＬとする。この液２．５ｍＬを移動相で希釈し２０ｍＬとしたものを試料容液とする。別にオザグレルナトリウム約２５ｍｇを精密に量りとり、移動相で溶解し正確に５０ｍＬとし、オザグレルナトリウム濃度０．５ｍｇ／ｍＬの標準溶液とする。試料溶液および標準溶液それぞれ５μＬを下記の条件のＨＰＬＣ法で分析する。
標準溶液のオザグレル面積値（Ａｓ）及び試料溶液のオザグレル面積値（Ａｔ）から、下式により試料溶液中のオザグレルナトリウム濃度を計算する。
オザグレルナトリウム濃度（ｍｇ／ｍＬ）＝（Ｗｓ×Ａｔ×８０）÷（Ａｓ×５０）
Ｗｓ＝ オザグレルナトリウムの秤取量（ｍｇ）

また、類縁物質量は試料溶液の溶媒ピークを除いた総ピーク面積に対するオザグレル以外のピーク面積の百分率で求めた。

ＨＰＬＣ測定条件
測定波長：２２０ｎｍ
カラム：ＹＭＣ−Ｐａｃｋ ＯＤＳ−Ａ、Ａ−３０２ １５０×４．６ｍｍＩ．Ｄ．、Ｓ−５μｍ
カラム温度：約２５℃
移動相：０．３％酢酸アンモニウム液／メタノール混液（４：１）
液量：１．０ｍＬ／分
測定時間：２０分

結果は表１に示す通りであり、濃度（含量変化）については特にｐＨの影響はなく、類縁物質（分解物）については、特に、二量体の生成が塩基性を高くすることにより低減し、オザグレルナトリウム液剤は、ｐＨが７．５より高く、９以下の範囲で安定性が最も良好であった。
また、オザグレルナトリウムの濃度について検討したところ、濃度が１．０％（ｗ／ｖ）以下である場合の保存安定性が特に良好であった。

表中の４級塩は(E)-3-[p-[3-[p-((E)-2-カルボキシラトエテニル)フェニルメチル]-1-イミダゾリオメチル]フェニル]-2-プロペン酸ナトリウムを表し、二量体は3-{3-[p-((E)-2-カルボキシラトエテニル)フェニルメチル]-1-イミダゾリオ}-3-[p-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]プロピオン酸ナトリウムを表し、シス体は(Z)-3-[p-(1H-イミダゾール-1-イルメチル)フェニル]-2-プロペン酸ナトリウムを表す。

実施例１
オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有環状ポリオレフィン製バイアル製剤
オザグレルナトリウム８．０ｇを適量の注射用精製水に溶解し、適量のクエン酸でｐＨ８．３に調整した後、全量５００ｍＬとなるように注射用精製水を加え、孔径０．２μｍ以下の滅菌グレードメンブランフィルターでろ過する。この液を環状ポリオレフィン製バイアルに５ｍＬずつ分注し、ブチルゴム製ラミネート栓で密栓し、１２１℃のオートクレーブ中で２０分加熱、滅菌して、オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有環状ポリオレフィン製バイアル製剤を得た。

実施例２
オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有ポリプロピレン製プレフィルドシリンジ製剤
オザグレルナトリウム８．０ｇを適量の注射用精製水に溶解し、適量のクエン酸でｐＨ８．３に調整した後、全量５００ｍＬとなるように注射用精製水を加え、孔径０．２μｍ以下の滅菌グレードメンブランフィルターでろ過滅菌する。この液をプレフィルドシリンジ製剤用のポリプロピレン製シリンジに５ｍＬずつ、吸引して分注し、先端部をゴム栓で密栓して、オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有ポリプロピレン製プレフィルドシリンジ製剤を得た。

実施例３
オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有環状ポリオレフィン製プレフィルドシリンジ製剤
オザグレルナトリウム８．０ｇを適量の注射用精製水に溶解し、適量のクエン酸でｐＨ８．３に調整した後、全量５００ｍＬとなるように注射用精製水を加え、孔径０．２μｍ以下の滅菌グレードメンブランフィルターでろ過滅菌する。この液をプレフィルドシリンジ製剤用の環状ポリオレフィン製シリンジに５ｍＬずつ、吸引して分注し、先端部をゴム栓で密栓して、オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有環状ポリオレフィン製プレフィルドシリンジ製剤を得た。

実施例４
オザグレルナトリウム４０ｍｇ含有ポリエチレン（低密度ポリエチレン）製アンプル製剤
オザグレルナトリウム１．０ｇを適量の注射用精製水に溶解し、適量のクエン酸でｐＨ８．０に調整した後、全量１００ｍＬとなるように注射用精製水を加え、孔径０．２μｍ以下の滅菌グレードメンブランフィルターでろ過する。この液をポリエチレン（低密度ポリエチレン）製アンプルに４ｍＬ充填後密封し、遮光包装を施し、オザグレルナトリウム４０ｍｇ含有ポリエチレン（低密度ポリエチレン）製アンプル製剤を得た。

比較例１
オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有透明ガラス製アンプル製剤
オザグレルナトリウム８．０ｇを適量の注射用精製水に溶解し、適量のクエン酸でｐＨ８．３に調整した後、全量５００ｍＬとなるように注射用精製水を加え、孔径０．２μｍ以下の滅菌グレードメンブランフィルターでろ過する。この液を透明ガラス製アンプルに５ｍＬずつ、分注し、先端部を溶閉し、１２１℃のオートクレーブ中で２０分加熱、滅菌して、オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有透明ガラス製アンプル製剤を得た。

比較例２
オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有ホウ珪酸ガラス製プレフィルドシリンジ製剤
オザグレルナトリウム８．０ｇを適量の注射用精製水に溶解し、適量のクエン酸でｐＨ８．３に調整した後、全量５００ｍＬとなるように注射用精製水を加え、孔径０．２μｍ以下の滅菌グレードメンブランフィルターでろ過滅菌する。この液をプレフィルドシリンジ製剤用のホウ珪酸ガラス製シリンジに５ｍＬずつ、吸引して分注し、先端部をゴム栓で密栓して、オザグレルナトリウム８０ｍｇ含有ホウ珪酸ガラス製プレフィルドシリンジ製剤を得た。

比較例３
オザグレルナトリウム４０ｍｇ含有褐色ガラス製アンプル製剤
オザグレルナトリウム１．０ｇを適量の注射用精製水に溶解し、適量のクエン酸でｐＨ８．０に調整した後、全量１００ｍＬとなるように注射用精製水を加え、孔径０．２μｍ以下の滅菌グレードメンブランフィルターでろ過する。この液を褐色ガラス製アンプルに４ｍＬずつ、分注し、先端部を溶閉し、１２１℃のオートクレーブ中で２０分加熱、滅菌して、オザグレルナトリウム４０ｍｇ含有褐色ガラス製アンプル製剤を得た。

試験例２
不溶性異物確認試験
実施例１〜４、および比較例１〜３のオザグレルナトリウム含有製剤を、遮光下で、６０℃、４週間保存したときの不溶性異物生成の有無を以下のようにして確認した。

確認方法
保存開始時および４週間保存後に、アンプル観察機（エーザイ株式会社製、ＡＰＫ）を用いて、目視で不溶性異物を観察した。各製剤について無作為に１０例を抽出して観察し、下記式により不溶性異物の発生率を求めた。
不溶性異物発生率（％）＝（不溶性異物の発生が確認された例数／検査例数）×１００

結果は表２に示す通りであり、比較例１〜３の製剤では、全例に不溶性異物が発生し、発生率１００％であったのに対し、本発明の実施例１〜４の製剤では、全く不溶性異物が生成せず、発生率０％であった。

試験例３
不溶性微粒子測定試験
実施例２、実施例３および比較例２のオザグレルナトリウム８０ｍｇ含有プレフィルドシリンジ製剤を、いずれも遮光下で、６０℃、４週間保存、４０℃、相対湿度（ＲＨ）７５％、２ヶ月保存および２５℃、相対湿度６０％、２ヶ月保存したときの、不溶性微粒子数を以下のようにして測定した。

測定方法
保存開始時および各保存条件での保存後に各製剤から内容液を取り出し、除粒子したガラス試験管に移し、日本薬局方（第１４改正）の光遮へい型自動微粒子測定装置を用いて、不溶性微粒子数を測定した。不溶性微粒子数は、各製剤について無作為に３個の製剤を抽出し、１製剤につき２ｍＬずつ２回測定し、合計６回の測定結果を単純平均して求めた。

結果は表３に示す通りであり、実施例２および実施例３の製剤は、２μｍ以上の不溶性微粒子および１０μｍ以上の不溶性微粒子数が、比較例２の製剤に比べ大幅に少なかった。

すなわち、６０℃、４週間保存においては、実施例２および実施例３の製剤の２μｍ以上の不溶性微粒子数は、比較例２の製剤の約０．２〜１．５％であり、１０μｍ以上の不溶性微粒子数は、比較例２の製剤の約３〜８％であった。

また、４０℃、２ヶ月保存においては、実施例２および実施例３の製剤の２μｍ以上の不溶性微粒子数は、比較例２の製剤の約４．５〜４％であり、１０μｍ以上の不溶性微粒子数は、比較例２の製剤の約１１％であった。

本発明の注射剤は、長期間の保存においても不溶性異物を生成することがなく、極めて安定性が高いので、脳血管障害症状改善用注射剤として好適である。

Claims (40)

1. 有効成分として、式：
   で示されるオザグレルまたはその薬理学的に許容される塩を含有し、ｐＨが７〜９である溶液を、プラスチック製容器に充填してなる注射剤。
2. 有効成分が、オザグレルの薬理学的に許容される塩である、請求項１記載の注射剤。
3. 有効成分が、オザグレルナトリウムである、請求項２記載の注射剤。
4. ｐＨが、７．５〜９である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の注射剤。
5. ｐＨが、７．７〜８．７である、請求項４記載の注射剤。
6. 溶液のｐＨが、ｐＨ調整剤によって調整される、請求項１〜５のいずれか一項に記載の注射剤。
7. ｐＨ調整剤が、酸またはその薬理学的に許容される塩、塩基、およびそれらの水和物から選ばれる１種または２種以上の組合せである、請求項６記載の注射剤。
8. ｐＨ調整剤が、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸、リン酸またはその水和物から選ばれる１種または２種以上の組合せである、請求項７記載の注射剤。
9. ｐＨ調整剤が、クエン酸またはクエン酸・１水和物である、請求項７記載の注射剤。
10. ｐＨ調整剤が、塩基またはその水和物から選ばれる１種または２種以上の組合せである、請求項７記載の注射剤。
11. ｐＨ調整剤が、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウムから選ばれる１種または２種以上の組合せである、請求項１０記載の注射剤。
12. ｐＨ調整剤以外の医薬品添加剤を更に添加した溶液を充填してなる、請求項１〜１１のいずれか一項に記載の注射剤。
13. 医薬品添加剤が、防腐剤、等張化剤、緩衝剤である、請求項１２記載の注射剤。
14. オザグレルまたはその薬理学的に許容される塩の濃度が、０．００２％〜２．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１〜１３のいずれか一項に記載の注射剤。
15. オザグレルまたはその薬理学的に許容される塩の濃度が、０．１％〜１．０％（ｗ／ｖ）である、請求項１４記載の注射剤。
16. 容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、または、環状オレフィン系化合物若しくは架橋多環式炭化水素化合物の重合体樹脂で製造されたものである、請求項１〜１５のいずれか一項に記載の注射剤。
17. 容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレンまたは環状オレフィン系化合物の重合体樹脂で製造されたものである、請求項１６記載の注射剤。
18. 容器が、ポリエチレンで製造されたものである、請求項１７記載の注射剤。
19. 容器が、低密度ポリエチレンで製造されたものである、請求項１８記載の注射剤。
20. 容器が、半硬質プラスチック製容器である、請求項１７〜１９のいずれか一項に記載の注射剤。
21. 容器が、アンプル、バイアル、シリンジ、瓶またはバッグである、請求項１〜２０のいずれか一項に記載の注射剤。
22. 容器が、アンプルである、請求項１〜２１のいずれか一項に記載の注射剤。
23. 容器が、ブローフィルシール法により成形されたものである、請求項２２記載の注射剤。
24. 単位形態あたりオザグレルナトリウムを２０ｍｇ、４０ｍｇまたは８０ｍｇ含有する、請求項１〜２３のいずれか一項に記載の注射剤。
25. 遮光性の包装容器で包装されていることを特徴とする、請求項１〜２４のいずれか一項に記載の注射剤。
26. 脳血管障害症状の治療に用いる、請求項１〜２５のいずれか一項に記載の注射剤。
27. 脳血管障害症状が、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状である、請求項２６記載の注射剤。
28. 脳血管障害症状が、脳血栓症（急性期）に伴う運動障害である、請求項２６記載の注射剤。
29. 溶液のｐＨを７〜９に調整し、これをプラスチック製容器に充填することを特徴とする、オザグレルナトリウム含有液剤の保存方法。
30. 溶液のｐＨが、７．５〜９である、請求項２９記載の保存方法。
31. 溶液のｐＨが、７．７〜８．７である、請求項２９記載の保存方法。
32. オザグレルまたはその薬理学的に許容される塩の濃度が、０．００２％〜２．０％（ｗ／ｖ）である、請求項２９〜３１のいずれか一項に記載の保存方法。
33. オザグレルまたはその薬理学的に許容される塩の濃度が、０．１％〜１．０％（ｗ／ｖ）である、請求項３２記載の保存方法。
34. 容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレン、ポリメチルペンテン、ポリエステル、ポリアミド、ポリカーボネート、または、環状オレフィン系化合物若しくは架橋多環式炭化水素化合物の重合体樹脂で製造されたものである、請求項２９〜３３のいずれか一項に記載の保存方法。
35. 容器が、ポリエチレン、ポリプロピレン、ポリスチレンまたは環状オレフィン系化合物の重合体樹脂で製造されたものである請求項３４記載の保存方法。
36. 容器が、ポリエチレンで製造されたものである、請求項３５記載の保存方法。
37. 容器が、低密度ポリエチレンで製造されたものである、請求項３６記載の保存方法。
38. 容器が、半硬質プラスチック製容器である、請求項３５〜３７のいずれか一項に記載の保存方法。
39. 遮光性の包装容器で包装することを特徴とする、請求項２９〜３８のいずれか一項に記載の保存方法。
40. 有効成分としてオザグレルナトリウムを含有する溶液をプラスチック製容器に充填してなる注射剤であって、
    オザグレルナトリウムの濃度が、０．１〜１．０％（ｗ／ｖ）であり、
    溶液のｐＨが、クエン酸によりｐＨ７．７〜８．７に調整され、
    プラスチック製容器が、ブローフィルシール法により成形された、低密度ポリエチレン製アンプルである、注射剤。