JP4791131B2 - オザグレルナトリウムを含有する安定なプレミクスト注射剤 - Google Patents
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Description
[1]0.02mg/mL以上2mg/mL以下のオザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液であり、かつオザグレル二量体が実質的に生成されないか、またはオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である安定な水溶液を輸液用容器に充填してなるプレミクスト注射剤;
[2]さらに(A)電解質類、糖類、ビタミン類および蛋白アミノ酸類から選択される一種または二種以上および/または(B)pH調節剤を含有する前記[1]記載の注射剤;
[3]水溶液のpHが7.7乃至8.2である前記[1]または[2]記載の注射剤;
[4]pH調節剤が有機酸である前記[1]乃至[3]のいずれかに記載の注射剤;
[5]有機酸がクエン酸である前記[4]記載の注射剤;
[6](1)温度60℃で1ヶ月間、(2)温度40℃、相対湿度75%で6ヶ月間、および/または(3)室温で3年間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体が実質的に含まれないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体が0.1%未満である前記[1]または[2]記載の注射剤;
[7]0.04mg/mL、0.08mg/mL、0.16mg/mL、0.32mg/mL、0.4mg/mL、0.8mg/mL、1.0mg/mL、または1.6mg/mLのオザグレルナトリウムを含有する前記[1]または[2]記載の注射剤;
[8]輸液用容器が単室型ソフトバッグである前記[1]または[2]記載の注射剤;
[9]1単位形態あたり20mg、40mgまたは80mgのオザグレルナトリウムを含有する前記[8]記載の注射剤;
[10]オザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液の保存に伴うオザグレル二量体の生成抑制方法であって、前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を0.02mg/mL以上2mg/mL以下とすることを特徴とする方法;
[11](1)温度60℃で1ヶ月間、(2)温度40℃、相対湿度75%で6ヶ月間、および/または(3)室温で3年間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体を実質的に生成させないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体を0.1%未満にする方法である前記[10]記載の方法;
[12]0.02mg/mL以上2mg/mL以下のオザグレルナトリウムを含有する水溶液であり、かつオザグレル二量体が実質的に生成されないか、またはオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である安定な水溶液を輸液用容器に充填してなるプレミクスト注射剤;
[13]オザグレルナトリウムを含有する水溶液の保存に伴うオザグレル二量体の生成抑制方法であって、前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を0.02mg/mL以上2mg/mL以下とすることを特徴とする方法;
[14](1)温度60℃で1ヶ月間、(2)温度40℃、相対湿度75%で6ヶ月間、および/または(3)室温で3年間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体を実質的に生成させないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体を0.1%未満にする方法である前記[13]記載の方法;
等に関する。
pH調節剤としては、一般に注射剤のpH調節剤として用いられるものであれば特に制限無く用いることができる。本発明において、好ましいpH調節剤としては、例えば、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸等の有機酸、例えば、塩酸、リン酸等の無機酸、例えば、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム等の無機塩基等である。より好ましくは、例えば、クエン酸、酒石酸、酢酸、乳酸等の有機酸等であり、特に、クエン酸が好ましい。これらのpH調節剤は、塩(例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等の一価のアルカリ金属塩等)として添加してもよく、また、水和物として添加してもよい。クエン酸は、例えば、クエン酸水和物(例えば、クエン酸・1水和物等)またはクエン酸無水和物(例えば、無水クエン酸等)等として添加することができ、とりわけ、クエン酸無水和物(例えば、無水クエン酸等)として添加することが好ましい。
L−セリン、L−チロシン、L−グルタミン酸またはL−システイン等が挙げられる。
本発明の、オザグレルナトリウムを含有する水溶液からなるプレミクスト注射剤は、通常の製剤学的手法に従って、例えば、オザグレルナトリウムを適量の注射用蒸留水に溶解し、所望によってさらに(A)電解質類、糖類、ビタミン類および蛋白アミノ酸類から選択される一種または二種以上および/または(B)pH調節剤を添加して、例えば、水溶液中のオザグレルナトリウム濃度が、約0.02mg/mL以上約2mg/mL以下、好ましくは約0.02mg/mL以上約1mg/mL未満、より好ましくは約0.1mg/mL以上約1mg/mL未満、特に好ましくは約0.1mg/mL以上約0.5mg/mL以下、とりわけ好ましくは約0.1mg/mL乃至約0.4mg/mL未満(例えば、約0.16mg/mLまたは約0.32mg/mL等、なかでも約0.32mg/mL等)となるように、かつpHが約4.5乃至約8.7、好ましくは約5.0乃至約8.7、特に好ましくは約7.5乃至約8.7、とりわけ好ましくは約7.7乃至約8.2となるように調整し、除菌フィルター等を用いて濾過滅菌後、前記のプラスチック容器(好ましくは、プラスチック製輸液バッグ等)に充填(好ましくは、1単位形態あたりオザグレルナトリウムを約80mg含有するように充填)し、密封することで、本発明のプレミクスト注射剤として得ることができる。このようにして得られた本発明のプレミクスト注射剤は、さらに、必要に応じて、遮光性の二次包装容器に入れる。このように、プラスチック容器を用いて本発明のプレミクスト注射剤を製造し、さらに遮光性の二次包装容器に入れることで、オザグレル二量体の生成のみならず、不溶性異物の生成やシス体の生成も抑えることが可能であり、優れたプレミクスト注射剤として臨床に提供することができる。
(1)前記の過酷安定性試験、加速安定性試験または長期保存安定性試験後の試料を用い、オザグレルナトリウムとして0.5mg/mLとなるように、移動相[0.3%酢酸アンモニウム液:メタノール=4:1(V/V)]を使用して正確に希釈し試料溶液を調製する。0.5mg/mLより希薄な試料は希釈せずに試料溶液とする。
(2)移動相で希釈した試料溶液5μLまたはオザグレルナトリウムとして25μgに相当する試料量につき、以下の条件で高速液体クロマトグラフを行う。
試験条件:
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm);
カラム:内径4.6mm、長さ15cmのステンレス管に5μmの液体クロマトグラフ用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填(例えば、YMC−Pack ODS−A A302等);
カラム温度:25℃付近の一定温度;
移動相:0.3%酢酸アンモニウム液:メタノール=4:1(V/V);
流量:オザグレルの保持時間が約10分になるように調整;
面積測定範囲:溶媒ピークの後からオザグレルの保持時間の約2倍の範囲。
(3)試料溶液の各々のピ−ク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量(面積%)を求める。
本発明のプレミクスト注射剤は、オザグレルナトリウムを含有する水溶液を充填したものであるので、くも膜下出血術後の脳血管れん縮およびこれに伴う症状、または脳血栓症、特に急性期のそれに伴う運動障害の改善に用いることができる。しかも、オザグレル二量体の生成を抑えることができるので、長期間の保存が可能で、臨床に好適で好品質なプレミクスト注射剤である。特に、プラスチック製輸液バッグに充填した本発明のプレミクスト注射剤は、使用後廃棄する際にも嵩張らず、安全に廃棄することができる。とりわけ、1単位形態あたり約80mgのオザグレルナトリウムを含有するプレミクスト注射剤は、使用時に1単位(例えば、1袋等)を点滴静注すればよく、用時に溶解や希釈の操作をすることなく、また、混合の操作も必要無いので、(1)薬剤の濃度設定ミス、(2)輸液の選定ミス、および(3)細菌、異物の混入という、点滴用薬液調製の三大リスクを回避した、優れたオザグレルナトリウム含有プレミクスト注射剤として、臨床に提供することができる。
本発明によって、安全性の確認されていないオザグレル二量体の生体への曝露の危険性を減らすことができる。
以下に、実施例を挙げて本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
また、本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。
オザグレルナトリウム(1mg/mL)含有プレミクスト注射剤の製造
オザグレルナトリウム400mgおよび無水クエン酸2.7mgを注射用水に溶解し、全量400mLのオザグレルナトリウム含有水溶液を調製した。尚、該水溶液のpHは約8.2であった。この水溶液をプラスチック製ソフトバッグに80mLずつ充填し密封することにより本発明のオザグレルナトリウム含有プレミクスト注射剤を製造した。
オザグレルナトリウム(0.32mg/mL)含有プレミクスト注射剤の製造
オザグレルナトリウム128mgおよび無水クエン酸0.864mgを注射用水に溶解し、全量400mLのオザグレルナトリウム含有水溶液を調製した。尚、該水溶液のpHは約8.0であった。この水溶液をプラスチック製ソフトバッグに250mL充填し密封することにより本発明のオザグレルナトリウム含有プレミクスト注射剤を製造した。
オザグレルナトリウム(1mg/mL)含有プレミクスト注射剤の製造
オザグレルナトリウム400mg、無水クエン酸2.7mgおよび塩化ナトリウム3.6gを注射用水に溶解し、全量400mLのオザグレルナトリウム含有水溶液を調製した。尚、該水溶液のpHは約8.2であった。この水溶液をプラスチック製ソフトバッグに80mLずつ充填し密封することにより本発明のオザグレルナトリウム含有プレミクスト注射剤を製造した。
オザグレルナトリウム(0.32mg/mL)含有プレミクスト注射剤の製造
オザグレルナトリウム128mg、無水クエン酸0.864mgおよび塩化ナトリウム3.6gを注射用水に溶解し、全量400mLのオザグレルナトリウム含有水溶液を調製した。尚、該水溶液のpHは約8.0であった。この水溶液をプラスチック製ソフトバッグに250mL充填し密封することにより本発明のオザグレルナトリウム含有プレミクスト注射剤を製造した。
オザグレルナトリウム(1mg/mL)含有プレミクスト注射剤の製造
オザグレルナトリウム400mg、無水クエン酸2.7mgおよびブドウ糖20gを注射用水に溶解し、全量400mLのオザグレルナトリウム含有水溶液を調製した。尚、該水溶液のpHは約8.2であった。この水溶液をプラスチック製ソフトバッグに80mLずつ充填し密封することにより本発明のオザグレルナトリウム含有プレミクスト注射剤を製造した。
オザグレルナトリウム(0.32mg/mL)含有プレミクスト注射剤の製造
オザグレルナトリウム128mg、無水クエン酸0.864mgおよびブドウ糖3.6gを注射用水に溶解し、全量400mLのオザグレルナトリウム含有水溶液を調製した。尚、該水溶液のpHは約8.0であった。この水溶液をプラスチック製ソフトバッグに250mL充填し密封することにより本発明のオザグレルナトリウム含有プレミクスト注射剤を製造した。
室温での保存状態における経時的変化を予測するため、ICHガイドラインで定められている加速安定性試験条件(温度40℃、相対湿度75%)で、前記処方1および2で製造したプレミクスト注射剤を1カ月、3カ月、および6カ月間遮光下で保存した。
室温での保存状態における経時的変化を予測するため、ICHガイドラインで定められている過酷安定性試験条件(温度60℃)で、前記処方1および2で製造したプレミクスト注射剤を2週間、および1カ月間遮光下で保存した。
(1)前記の加速安定性試験または過酷安定性試験後、各バッグの内容物を試料として用い、オザグレルナトリウムとして0.5mg/mLとなるように、移動相[0.3%酢酸アンモニウム液:メタノール=4:1(V/V)]を使用して正確に希釈し試料溶液を調製した。0.5mg/mLより希薄な試料は希釈せずに試料溶液とした。
(2)移動相で希釈した試料溶液5μLまたはオザグレルナトリウムとして25μgに相当する試料量につき,以下の条件で高速液体クロマトグラフを行った。
試験条件
検出器:紫外吸光光度計(測定波長:220nm);
カラム:YMC−Pack ODS−A A−302;
カラム温度:25℃;
移動相:[0.3%酢酸アンモニウム液:メタノール=4:1(V/V)];
流量:オザグレルの保持時間が約10分になるように調整;
面積測定範囲:溶媒ピ−クの後からオザグレルの保持時間の約2倍の範囲。
(3)試料溶液の各々のピーク面積を自動積分法により測定し、面積百分率法によりそれらの量を求めた。
1ヶ月、3ヶ月、および6ヶ月間の加速安定性試験後、処方1および2で製造した本発明のプレミクスト注射剤におけるオザグレル二量体の生成量は、以下の表1の通りであった。
<結果>
2週、および1ヶ月間の過酷安定性試験後、種々のpHのオザグレルナトリウム水溶液(0.32mg/mL)におけるオザグレル二量体の生成量は、以下の表3の通りであった。
Claims (16)
- 0.1mg/mL以上0.5mg/mL以下のオザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液であり、かつ(1)温度60℃で1ヶ月間、(2)温度40℃、相対湿度75%で6ヶ月間、および/または(3)室温で3年間の保存後において、オザグレル二量体が実質的に生成されないか、またはオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である安定な水溶液を輸液用容器に充填してなるプレミクスト注射剤。
- さらに(A)電解質類、糖類、ビタミン類および蛋白アミノ酸類から選択される一種または二種以上および/または(B)pH調節剤を含有する請求項1記載の注射剤。
- pH調節剤が有機酸である請求項2記載の注射剤。
- 有機酸がクエン酸である請求項3記載の注射剤。
- 0.16mg/mL、0.32mg/mL、または0.4mg/mLのオザグレルナトリウムを含有する請求項1または2記載の注射剤。
- 輸液用容器が単室型ソフトバッグである請求項1または2記載の注射剤。
- 1単位形態あたり20mg、40mgまたは80mgのオザグレルナトリウムを含有する請求項6記載の注射剤。
- オザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液の保存に伴うオザグレル二量体の生成抑制方法であって、前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を0.1mg/mL以上0.5mg/mL以下とすることを特徴とする方法。
- (1)温度60℃で1ヶ月間、(2)温度40℃、相対湿度75%で6ヶ月間、および/または(3)室温で3年間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体を実質的に生成させないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体を0.1%未満にする方法である請求項8記載の方法。
- 0.1mg/mL以上0.5mg/mL以下のオザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液であり、かつ温度40℃、相対湿度75%で1ヶ月間の保存後において、オザグレル二量体が実質的に生成されないか、またはオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である安定な水溶液を輸液用容器に充填してなるプレミクスト注射剤。
- 温度40℃、相対湿度75%で1ヶ月間の保存後において、水溶液中にオザグレル二量体を実質的に生成させないか、または水溶液中に含まれるオザグレル二量体を0.1%未満にする方法である請求項8記載の方法。
- オザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液において、前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を0.1mg/mL以上0.5mg/mL以下として輸液用容器に充填することで、保存に伴うオザグレル二量体の生成を抑制することを特徴とするオザグレルナトリウムを含有する水溶液の保存方法。
- オザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液において、前記水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度を0.1mg/mL以上0.5mg/mL以下として輸液用容器に充填することで、保存に伴うオザグレル二量体の生成を抑制することを特徴とするオザグレルナトリウムの安定化方法。
- オザグレルナトリウムを含有するプレミクスト注射剤の製造方法であって、
(1)オザグレルナトリウムと、(A)電解質類、糖類、ビタミン類および蛋白アミノ酸類から選択される一種または二種以上および/または(B)pH調節剤とを水に溶解し、水溶液中のオザグレルナトリウムの濃度が0.1mg/mL以上0.5mg/mL以下でpHが4.5乃至8.7の水溶液を調製する工程;
(2)工程(1)で得られる水溶液を濾過滅菌する工程;および
(3)工程(2)で得られる水溶液をプラスチック製輸液バッグに充填し密封する工程、を含むことを特徴とする、オザグレル二量体が実質的に生成されないか、またはオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である長期保存においても安定なプレミクスト注射剤の製造方法。 - 0.1mg/mL以上0.5mg/mL以下のオザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液であり、かつ(1)温度60℃で1ヶ月間、(2)温度40℃、相対湿度75%で6ヶ月間、および/または(3)室温で3年間の保存後において、オザグレル二量体が実質的に生成されないか、またはオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である安定な水溶液を輸液用容器に充填し、保存してなるプレミクスト注射剤。
- 0.1mg/mL以上0.5mg/mL以下のオザグレルナトリウムを含有するpHが4.5乃至8.7の水溶液であり、かつ温度40℃、相対湿度75%で1ヶ月間の保存後において、オザグレル二量体が実質的に生成されないか、またはオザグレル二量体の生成量が0.1%未満である安定な水溶液を輸液用容器に充填し、保存してなるプレミクスト注射剤。
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