JP2005104896A - 2-alkoxy-6-amino-5-halogenopyridine-3-carboxamide derivative and pharmaceutical composition containing the same - Google Patents

Abstract

<P>PROBLEM TO BE SOLVED: To provide compounds which exhibit a strong agonistic action on a 5-HT<SB>4</SB>receptor and are useful as drugs for accelerating the movement of digestive organs or improving functions. <P>SOLUTION: The compounds are represented by formula (I) [wherein R<SP>1</SP>is a halogen; R<SP>2</SP>is H, a lower alkyl or a lower alkanoyl; R<SP>3</SP>is a lower alkyl; X is the formula: (X-1) [wherein R<SP>4</SP>is a lower alkenyl, a lower alkynyl, -CH=CH-A (wherein A is phenyl, an unsaturated monocycle or bicyclic hereocycle or a saturated monocyclic heterocycle) or -(CH<SB>2</SB>)<SB>n</SB>-B (wherein B is a saturated monocyclic heterocycle; and n is an integer of 0-3); and in the above both definitions, when N is present in the saturated monocyclic heterocycle, the N may has a substituent of a lower alkyl, a lower alkanoyl or a lower alkoxyxcarbonyl] or the formula: (X-2) (wherein Z is -CO-, -CS- or -SO<SB>2</SB>-; Q<SP>1</SP>is a lower alkyl, a lower alkenyl or a lower alkynyl; and Q<SP>2</SP>is a lower alkenyl or a lower alkynyl)] and their salts are described. <P>COPYRIGHT: (C)2005,JPO&NCIPI

Description

本発明は、セロトニン４受容体（以下、「５−ＨＴ_４受容体」と称することもある）に対する強力な作動（アゴニスト）作用を有する新規な２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体およびそれを含有する医薬組成物に関する。さらに詳しくは、アミン部分にピペリジン環が結合し、そのピペリジン環の１位に（１−置換−４−ピペリジニル）メチル基を有し、ピペリジン環の４位で２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボン酸とアミド結合をする３置換ピリジン−３−カルボキサミド誘導体に関する。 The present invention relates to a novel 2-alkoxy-6-amino-5-halogenopyridine having potent agonist (agonist) action on serotonin 4 receptor (hereinafter also referred to as “5-HT ₄ receptor”). The present invention relates to 3-carboxamide derivatives and pharmaceutical compositions containing the same. More specifically, a piperidine ring is bonded to the amine moiety, the piperidine ring has a (1-substituted-4-piperidinyl) methyl group at the 1-position, and 2-alkoxy-6-amino-5 at the 4-position of the piperidine ring. -It relates to a 3-substituted pyridine-3-carboxamide derivative having an amide bond with halogenopyridine-3-carboxylic acid.

近年、広く臨床で使用されている消化管運動促進薬または消化管機能改善薬であるメトクロプラミド［４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−（２−ジエチルアミノエチル）−２−メトキシベンズアミド］の消化管運動促進に関与するセロトニン受容体の研究から、サブタイプである５−ＨＴ₄受容体が見出された。その後、メトクロプラミドやシサプリド[シス−４−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[３−（４−フルオロフェノキシ）プロピル]−３−メトキシ−４−ピペリジニル]−２−メトキシベンズアミド]のようなベンズアミド誘導体の消化管運動促進作用は、５−ＨＴ_４受容体を活性化することに起因することが明らかとなった（例えば、後記非特許文献１及び２参照）。
従って、消化管に広く分布する５−ＨＴ_４受容体を活性化する化合物は消化管の運動を促進することが期待されている。 Gastrointestinal motility of metoclopramide [4-amino-5-chloro-N- (2-diethylaminoethyl) -2-methoxybenzamide], which is a gastrointestinal motility promoter or a gastrointestinal function improving drug widely used in recent years From the study of serotonin receptors involved in promotion, the subtype 5-HT ₄ receptor was found. Then, such as metoclopramide or cisapride [cis-4-amino-5-chloro-N- [1- [3- (4-fluorophenoxy) propyl] -3-methoxy-4-piperidinyl] -2-methoxybenzamide] prokinetic action of benzamide derivatives, be due to the activation of 5-HT ₄ receptor was revealed (for example, see below non Patent literature 1 and 2).
Thus, compounds that activate 5-HT ₄ receptor widely distributed in the digestive tract is expected to promote the movement of the digestive tract.

また、ピペリジン環を有する化合物として、後記特許文献１には、下記式で表される化合物などが選択的に５−ＨＴ_４受容体に作動作用し、消化管機能改善薬として有用であることが記載されている。 In addition, as a compound having a piperidine ring, in Patent Document 1 below, a compound represented by the following formula, etc. selectively acts on a 5-HT ₄ receptor and is useful as a gastrointestinal function improving drug. Has been described.

[式中、Ｒ^１はハロゲン原子を意味し、Ｒ^２およびＲ^３は各々水素原子等であり、Ｒ^４は低級アルコキシ基であり、ａおよびｉは１または２であり、ｂおよびｊは２または３であり、ｋは０、１または２であり、Ｘは−（ＣＨ_２）_ｍ−等であり、ｍは１または２であり、Ａは下記式[ａ]または[ｂ]

[Wherein, R ¹ represents a halogen atom, R ² and R ³ are each a hydrogen atom, R ⁴ is a lower alkoxy group, a and i are 1 or 2, and b and j are 2 Or 3, k is 0, 1 or 2, X is — (CH ₂ ) _m — or the like, m is 1 or 2, and A is represented by the following formula [a] or [b]

（式中、Ｒ^５ａとＲ^６は一緒になってピロリジン環、ピペリジン環、ヘキサヒドロアゼピン環またはモルホリン環を形成してもよく、Ｒ^５ｂは水素原子等であり、Ｒ^６は水素原子等であり、Ｒ^７は水素原子等を意味する。個々の置換基の定義は省略する。）を意味する。] (Wherein R ^5a and R ⁶ may be combined to form a pyrrolidine ring, piperidine ring, hexahydroazepine ring or morpholine ring, R ^5b is a hydrogen atom or the like, and R ⁶ is a hydrogen atom or the like. And R ⁷ means a hydrogen atom, etc. The definition of each substituent is omitted. ]

また、ピペリジン環を有する化合物として、後記特許文献２には、下記式で表される化合物などが選択的に５−ＨＴ_４受容体に作動作用し、消化管機能改善薬として有用であることが記載されている。 In addition, as a compound having a piperidine ring, in Patent Document 2 below, a compound represented by the following formula, etc. selectively acts on 5-HT ₄ receptor and is useful as a gastrointestinal function improving drug. Has been described.

[式中、Ｒ^１はハロゲン原子を意味し、Ｒ^２は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ^３は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ^４は水素原子または低級アルキル基を意味し、
Ｘは−ＮＨ−または−Ｏ−を意味し、
Ａは下記式（Ａ−１）、（Ａ−２）または（Ａ−３）で表される基を意味する。 [Wherein R ¹ represents a halogen atom, R ² represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, R ³ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like, and R ⁴ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group. Means
X represents —NH— or —O—;
A means a group represented by the following formula (A-1), (A-2) or (A-3).

−（ＣＨ_２）_ｐ −Ｃ(Ｒ^７)(Ｒ^８)−ＣＯＲ^９ （Ａ−１） _{- (CH 2) p -C (} R 7) (R 8) -COR 9 (A-1)

（式中、ｐは０、１、２、３、４または５を意味し、Ｒ^７は水素原子、低級アルキル基等を意味し、Ｒ^８は水素原子または低級アルキル基を意味し、Ｒ^９は低級アルコキシ基等を意味する。） (Wherein p represents 0, 1, 2, 3, 4 or 5, R ⁷ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or the like, R ⁸ represents a hydrogen atom or a lower alkyl group, and R ⁹ Means a lower alkoxy group or the like.)

−ＣＯ−Ｒ^１０ （Ａ−２） -CO-R ¹⁰ (A-2)

（式中、Ｒ^１０は置換されていてもよいフェニル（低級）アルキル基、置換されていてもよいヘテロアリール基、飽和された単環もしくは２環性のヘテロ環、シクロアルキル基、低級アルケニル基、トリフルオロメチル基、ヘテロアリールで置換された低級アルキル基等を意味する。） Wherein R ¹⁰ is an optionally substituted phenyl (lower) alkyl group, an optionally substituted heteroaryl group, a saturated monocyclic or bicyclic heterocycle, a cycloalkyl group, a lower alkenyl group. , A trifluoromethyl group, a lower alkyl group substituted with a heteroaryl, etc.)

−（ＣＨ_２）_ｑ −Ｚ−Ｒ^１１ （Ａ−３） ^{_{- (CH 2) q -Z-}} R 11 (A-3)

（式中、ｑは０、１、２、３又は４を意味し、Ｚは−ＣＨ_２−又は−Ｏ−を意味し、Ｒ^１１は水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基等を意味する。但し、（１）ｑが０のとき、Ｚは−ＣＨ_２−である等。）] (Wherein q represents 0, 1, 2, 3 or 4; Z represents —CH ₂ — or —O—; R ¹¹ represents a hydrogen atom, a lower alkyl group, a cycloalkyl group, or the like. However, (1) when q is 0, Z is —CH ₂ — etc.)]

ＤＯＵＧＬＡＳ．Ａ．ＣＲＡＩＧ著，他１名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９０年，Ｖｏｌ．２５２，ｐ．１３７８−１３８６DOUGLAS. A. CRAIG, 1 other, “J. Pharmacol. Exp. Ther”, USA, 1990, Vol. 252, p. 1378-1386 Ｙ．ＹＯＳＨＩＤＡ著，他３名，「J. Pharmacol. Exp. Ther」，米国，１９９１年，Ｖｏｌ．２５７，ｐ．７８１−７８７Y. YOSHIDA, 3 others, “J. Pharmacol. Exp. Ther”, USA, 1991, Vol. 257, p. 781-787 特開平１１−１４７２号公報Japanese Patent Laid-Open No. 11-1472 特開２０００−８００８１号公報Japanese Patent Laid-Open No. 2000-80081

背景技術で述べたメトクロプラミドやシサプリドは５−ＨＴ_４受容体を活性化する作用に加えて、副作用の一因となるドーパミンＤ_２受容体拮抗作用を示すことから、この作用に基づく中枢抑制作用のため臨床上使いづらい面がある。特にシサプリドは心臓への重篤な副作用が認められたため、臨床上使いづらい面がある。一方、社会生活の複雑化、高齢化社会の到来などにより消化器系不定愁訴に苦しむ患者が増加する傾向にあることから副作用の少ない優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬の開発が強く望まれており、この点が背景技術の解決すべき問題点であるといえる。 Metoclopramide and cisapride described in the background art show dopamine D ₂ receptor antagonistic action that contributes to side effects in addition to the action of activating 5-HT ₄ receptor. Therefore, it is difficult to use clinically. Cisapride is particularly difficult to use clinically because serious side effects on the heart were observed. On the other hand, the development of excellent gastrointestinal motility promotors or gastrointestinal function improving drugs with few side effects has tended to increase due to the increasing number of patients suffering from indefinite digestive complaints due to the complexity of social life and the arrival of an aging society. This is strongly desired, and it can be said that this is a problem to be solved by the background art.

従って、本発明は上記背景技術の問題点を解決し、５−ＨＴ_４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬を提供することを課題とする。 Accordingly, it is an object of the present invention to solve the above-mentioned problems of the background art and to provide a potent gastrointestinal motility promoting agent or gastrointestinal function improving agent which exhibits a strong agonist activity against the 5-HT ₄ receptor. And

本発明者らは、上記課題を解決すべく、特許文献１及び２に開示されている化合物の構造とは異なる４−アミノ−１−［（１−置換−４−ピペリジニル）メチル］ピペリジン誘導体に鋭意研究を重ねた結果、２−、５−、６−置換ピリジン−３−カルボン酸に４−アミノピペリジン環を結合させて得られた２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体が５−ＨＴ_４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であることを見出し、本発明を為すに至った。 In order to solve the above problems, the present inventors have developed a 4-amino-1-[(1-substituted-4-piperidinyl) methyl] piperidine derivative different from the structure of the compounds disclosed in Patent Documents 1 and 2. As a result of extensive research, 2-alkoxy-6-amino-5-halogenopyridine-3-, obtained by bonding a 4-aminopiperidine ring to a 2-, 5-, 6-substituted pyridine-3-carboxylic acid. The present inventors have found that a carboxamide derivative exhibits a strong agonist activity with respect to the 5-HT ₄ receptor and is useful as an excellent gastrointestinal motility promoting agent or gastrointestinal function improving agent.

本発明によれば、下記式（Ｉ）で表される２−アルコキシ−６−アミノ−５−ハロゲノピリジン−３−カルボキサミド誘導体、   According to the present invention, a 2-alkoxy-6-amino-5-halogenopyridine-3-carboxamide derivative represented by the following formula (I):

〔式中、Ｒ^１はハロゲン原子を意味し、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ^３は低級アルキル基を意味し、Ｘは下記式（Ｘ−１）または（Ｘ−２）で表される基を意味する。

[Wherein R ¹ represents a halogen atom, R ² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group, R ³ represents a lower alkyl group, and X represents the following formula (X-1) or This means a group represented by (X-2).

−ＣＯ−Ｒ^４ （Ｘ−１）
[式中、Ｒ^４は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ（Ａはフェニル基、不飽和の単環もしくは二環性のヘテロ環または飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）を意味する（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい。）。] —CO—R ⁴ (X-1)
[Wherein R ⁴ represents a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, —CH═CH—A (A represents a phenyl group, an unsaturated monocyclic or bicyclic heterocycle, or a saturated monocyclic heterocycle. Or — (CH ₂ ) _n —B (B means a saturated monocyclic heterocycle, n means 0, 1, 2 or 3) (in both definitions above) When a saturated monocyclic heterocycle contains a nitrogen atom, the nitrogen atom may have a substituent of a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a lower alkoxycarbonyl group. ]

−Ｚ−Ｎ(Ｑ^１)(Ｑ^２) （Ｘ−２）
（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ_２−を意味し、Ｑ^１は低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味し、Ｑ^２は低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味する。）〕 ^{-Z-N (Q 1) (} Q 2) (X-2)
(In the formula, Z represents —CO—, —CS— or —SO ₂ —, Q ¹ represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, and Q ² represents a lower alkenyl group or a lower alkynyl group. Means)))

およびそれらの生理的に許容される酸付加塩（以下、「本発明の化合物」と称することもある）、ならびに本発明の化合物を含有する医薬組成物が提供される。 And physiologically acceptable acid addition salts thereof (hereinafter sometimes referred to as “compounds of the present invention”), as well as pharmaceutical compositions containing the compounds of the present invention.

さらに式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬が提供される。   Further provided are serotonin 4 receptor agonists comprising the compound represented by formula (I) and physiologically acceptable acid addition salts thereof as active ingredients.

また、式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする消化管運動促進薬または消化管機能改善薬が提供される。   In addition, a gastrointestinal motility promoting agent or a gastrointestinal function improving agent comprising a compound represented by the formula (I) and a physiologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient is provided.

式（Ｉ）で表される化合物の生理的に許容される酸付加塩としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩などの無機酸塩、およびシュウ酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、マロン酸塩、乳酸塩、リンゴ酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、コハク酸などの有機酸塩が挙げられる。   Examples of the physiologically acceptable acid addition salt of the compound represented by the formula (I) include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, and phosphate, And organic acid salts such as oxalate, maleate, fumarate, malonate, lactate, malate, citrate, tartrate, benzoate, methanesulfonate, succinate, etc. .

式（Ｉ）で表される化合物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩は、水和物または溶媒和物として存在することもあるので、これらの水和物および／または溶媒和物も本発明の化合物に包含される。   Since the compounds represented by the formula (I) and physiologically acceptable acid addition salts thereof may exist as hydrates or solvates, these hydrates and / or solvates may also be present. Included in the compounds of the present invention.

式（Ｉ）で表される化合物は、場合により１個以上の不斉炭素原子を有し、従って、場合により２種以上の立体異性体の形で存在し得る。これらの立体異性体、その混合物およびラセミ体は本発明の化合物に包含される。また、場合によっては１個所以上の幾何異性体が存在し、これらの異性体も本発明の化合物に包含される。   The compounds of the formula (I) optionally have one or more asymmetric carbon atoms and can therefore optionally exist in the form of two or more stereoisomers. These stereoisomers, mixtures thereof and racemates are included in the compounds of the present invention. In some cases, one or more geometric isomers exist, and these isomers are also included in the compound of the present invention.

本明細書における用語を以下に説明する。   Terms used in this specification are explained below.

「低級アルキル基」は、特に断らない限り炭素数１〜６の飽和炭化水素基を意味し、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。   The “lower alkyl group” means a saturated hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms unless otherwise specified, and may be any of linear, branched or cyclic.

「低級アルキル基」の具体例として、例えばメチル、エチル、プロピル、シクロプロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、ｔ−ブチル、シクロプロピルメチル、シクロブチル、ペンチル、シクロペンチル、ヘキシルが挙げられる。   Specific examples of the “lower alkyl group” include, for example, methyl, ethyl, propyl, cyclopropyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, t-butyl, cyclopropylmethyl, cyclobutyl, pentyl, cyclopentyl and hexyl.

「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を意味するが、塩素原子または臭素原子が好ましい。   “Halogen atom” means a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom or an iodine atom, preferably a chlorine atom or a bromine atom.

「低級アルケニル基」とは、二重結合が少なくとも１ヶ所存在する炭素数２〜６よりなるアルケニル基を意味し、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。例えばビニル、１−または２−メチル−ビニル、アリル、１−プロペニル、２−メチル−２−プロペニル、イソプロペニル、１−、２−または３−ブテニル、１−または２−シクロペンテニル、１−または３−シクロヘキセニルおよび１，３−ブタジエニルが挙げられる。   The “lower alkenyl group” means an alkenyl group having 2 to 6 carbon atoms in which at least one double bond is present, and may be any of linear, branched or cyclic. For example, vinyl, 1- or 2-methyl-vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-methyl-2-propenyl, isopropenyl, 1-, 2- or 3-butenyl, 1- or 2-cyclopentenyl, 1- or Examples include 3-cyclohexenyl and 1,3-butadienyl.

「低級アルキニル基」とは、三重結合が少なくとも１ヶ所存在する炭素数２〜６よりなるアルキニル基を意味し、直鎖状、分枝鎖状または環状のいずれでもよい。例えばエチニル、１−または２−プロピニル、１−メチル−２−プロピニル、１−ブチニルおよび１−、２−、３−または４−ペンチニルが挙げられる。   The “lower alkynyl group” means an alkynyl group having 2 to 6 carbon atoms in which at least one triple bond is present, and may be any of linear, branched or cyclic. Examples include ethynyl, 1- or 2-propynyl, 1-methyl-2-propynyl, 1-butynyl and 1-, 2-, 3- or 4-pentynyl.

「低級アルカノイル基」とは炭素数１〜６よりなるアルキル基にカルボニル基が結合した基を意味し、例えば、アセチル、プロピオニル、ブチリルがその具体例として挙げられる。   The “lower alkanoyl group” means a group in which a carbonyl group is bonded to an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and specific examples thereof include acetyl, propionyl, and butyryl.

「低級アルコキシカルボニル基」とは、低級アルコキシ基にカルボニル基が直接結合した基を意味し、低級アルコキシ基とは酸素原子に炭素数１〜６よりなるアルキル基が結合した基を意味する。例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル、ｔ−ブトキシカルボニルがその具体例として挙げられる。   The “lower alkoxycarbonyl group” means a group in which a carbonyl group is directly bonded to the lower alkoxy group, and the lower alkoxy group means a group in which an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms is bonded to an oxygen atom. Specific examples thereof include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, butoxycarbonyl and t-butoxycarbonyl.

「不飽和の単環もしくは二環性のへテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも１個含む５員環〜１２員環のヘテロ環を意味し、具体例として、ピロール、フラン、チオフェン、ピラゾール、イミダゾ−ル、ピリジン、インドール、ベンゾイソキサゾール、キノリンなどの環が挙げられる。   “Unsaturated monocyclic or bicyclic heterocycle” means a 5- to 12-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom. , Furan, thiophene, pyrazole, imidazole, pyridine, indole, benzisoxazole, quinoline and the like.

「飽和した単環性のへテロ環」とは、窒素原子、酸素原子またはイオウ原子を少なくとも１個含む４員環〜７員環のヘテロ環を意味し、具体例として、アゼチジン、ピロリジン、テトラヒドロフラン、テトラヒドロチオフェン、モルホリン、ピペリジン、ピペラジン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロチオピラン、ヘキサヒドロアゼピンなどの環が挙げられる。当該「飽和した単環性のヘテロ環」の環内に少なくとも１個の窒素原子を含む場合、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい。環内に少なくとも１個の窒素原子を含む場合においては、飽和した単環性のヘテロ環内において１〜２個の窒素原子を含むのが好ましく、当該窒素原子が低級アルコキシカルボニル基の置換基を有しているのが好ましい。具体例として、ｔ−ブトキシカルボニルピロリジン、ｔ−ブトキシカルボニルピペリジンなどが挙げられる。   “Saturated monocyclic heterocycle” means a 4-membered to 7-membered heterocycle containing at least one nitrogen atom, oxygen atom or sulfur atom. Specific examples thereof include azetidine, pyrrolidine, tetrahydrofuran , Tetrahydrothiophene, morpholine, piperidine, piperazine, tetrahydropyran, tetrahydrothiopyran, hexahydroazepine and the like. When the ring of the “saturated monocyclic heterocycle” contains at least one nitrogen atom, the nitrogen atom may have a substituent of a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a lower alkoxycarbonyl group. Good. When the ring contains at least one nitrogen atom, it preferably contains 1 to 2 nitrogen atoms in a saturated monocyclic heterocycle, and the nitrogen atom is a substituent of a lower alkoxycarbonyl group. It is preferable to have it. Specific examples include t-butoxycarbonylpyrrolidine and t-butoxycarbonylpiperidine.

式（Ｘ−１）の定義中、Ｒ^４が−ＣＨ＝ＣＨ−Ａまたは−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｂであって、ＡまたはＢが窒素原子を含む飽和した単環性のヘテロ環の場合には、環内の炭素原子だけでなく窒素原子も−ＣＨ＝ＣＨ−または−（ＣＨ_２）_ｎ−と直接結合していてもよい。 In the definition of formula (X-1), when R ⁴ is —CH═CH—A or — (CH ₂ ) _n —B, and A or B is a saturated monocyclic heterocycle containing a nitrogen atom In addition to a carbon atom in the ring, a nitrogen atom may be directly bonded to —CH═CH— or — (CH ₂ ) _n —.

式（Ｉ）で表される化合物のうちで好適なものとしては、Ｒ^１が塩素原子または臭素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である化合物およびその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 Among the compounds represented by formula (I), R ¹ is a chlorine atom or a bromine atom, R ² is a hydrogen atom, and R ³ is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or isopropyl. And compounds that are groups and physiologically acceptable acid addition salts thereof.

さらに好適な化合物は、式（Ｉ）において、Ｘが式（Ｘ−１）で表される基を意味し、ここにおいて、Ｒ^４は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ（Ａはフェニル基、不飽和の単環もしくは二環性のヘテロ環または飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）である（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい）化合物およびそれらの生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。 Further preferred compounds are those in the formula (I) wherein X is a group represented by the formula (X-1), wherein R ⁴ is a lower alkenyl group, lower alkynyl group, —CH═CH—A ( A represents a phenyl group, an unsaturated monocyclic or bicyclic heterocycle or a saturated monocyclic heterocycle.) Or — (CH ₂ ) _n —B (B is a saturated monocyclic heterocycle) A ring, and n is 0, 1, 2 or 3. (In both definitions above, when a saturated monocyclic heterocycle contains a nitrogen atom, the nitrogen atom May have a substituent of a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a lower alkoxycarbonyl group) and their physiologically acceptable acid addition salts.

一層好適な化合物としては、式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。   More preferred compounds include compounds represented by formula (I-1) or physiologically acceptable acid addition salts thereof.

[式中、Ｒ^１１は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ^３１はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、Ｒ^４１は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ^１（Ａ^１はフェニル基または不飽和もしくは飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ_２）_n−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）を意味する（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい。）。]

[Wherein R ¹¹ represents a chlorine atom or a bromine atom, R ³¹ represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, R ⁴¹ represents a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, —CH═CH— A ¹ (A ¹ represents a phenyl group or an unsaturated or saturated monocyclic heterocycle) or — (CH ₂ ) _n —B (B represents a saturated monocyclic heterocycle, n Means 0, 1, 2 or 3) (in both definitions above, when a saturated monocyclic heterocycle contains a nitrogen atom, the nitrogen atom is a lower alkyl group, It may have a substituent of a lower alkanoyl group or a lower alkoxycarbonyl group. ]

式（Ｉ−１）で表される特に好適な化合物としては、下記の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩が挙げられる。   Particularly preferred compounds represented by the formula (I-1) include the following compounds or physiologically acceptable acid addition salts thereof.

６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−メタクリロイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-N- [1- (1-methacryloyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−（１−メタクリロイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-bromo-N- [1- (1-methacryloyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (1-vinylacetyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- (1-vinylacetyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−[１−[１−（２−ブチノイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-bromo-N- [1- [1- (2-butinoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (2-tetrahydrofurancarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

（Ｒ）−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   (R) -6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (2-tetrahydrofurancarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

（Ｓ）−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   (S) -6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (2-tetrahydrofurancarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- (2-tetrahydrofurancarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,

（Ｒ）−６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル)−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   (R) -6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- (2-tetrahydrofurancarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

（Ｓ）−６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−（２−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   (S) -6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- (2-tetrahydrofurancarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [3- [1- (t-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4- Piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,

６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- [3- [1- (t-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4- Piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [3- [1- (t-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] propionyl] -4-piperidinylmethyl] -4- Piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,

６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- [3- [1- (t-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] propionyl] -4-piperidinylmethyl] -4- Piperidinyl] pyridine-3-carboxamide,

６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−（４−ピペリジニル）プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- [3- (4-piperidinyl) propionyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−（４−ピペリジニル）プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [3- (4-piperidinyl) propionyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（４−ピペリジニル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、および   6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (4-piperidinyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide ,and

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（４−ピペリジニル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド。   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (4-piperidinyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide .

後述する試験例からも明らかなように本発明の化合物は５−ＨＴ_４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すため、本発明の完成により本発明の化合物およびそれらの生理的に許容される塩を有効成分とする優れた消化管運動促進薬または消化管機能改善薬を提供することができる。 As will be apparent from the test examples described below, the compounds of the present invention exhibit potent agonist activity at the 5-HT ₄ receptor, and therefore the compounds of the present invention and their physiologically acceptable compounds are achieved by the completion of the present invention. An excellent gastrointestinal motility promoting agent or gastrointestinal tract function improving agent comprising a salt as an active ingredient can be provided.

式（Ｉ）で表される化合物は、例えば下記の製法（ａ）〜（ｃ）の方法により製造することができる。   The compound represented by the formula (I) can be produced, for example, by the following production methods (a) to (c).

製法（ａ）
式（Ｉ）においてＸが式（Ｘ−１）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）： Manufacturing method (a)
The compound in which X is a group represented by the formula (X-1) in the formula (I) is represented by the following formula (II):

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物に、下記式（ＩＩＩ）： (In the formula, the definitions of R ¹ , R ² and R ³ mean the same as above.)
In the compound represented by the following formula (III):

Ｒ^４−ＣＯＯＨ （ＩＩＩ） R ⁴ —COOH (III)

（式中、Ｒ^４の定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。 (In the formula, the definition of R ⁴ means the same as described above.)
It can manufacture by making the compound represented by these react.

式（ＩＩＩ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、８−ヒドロキシキノリンのエステル、２−ヒドロキシフェニルのエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。   Examples of reactive derivatives of the compound of formula (III) include lower alkyl esters (particularly methyl esters), active esters, acid anhydrides, and acid halides (particularly acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline. And esters of 2-hydroxyphenyl. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides such as ethyl chlorocarbonate and chlorocarbonic acid alkyl esters such as isobutyl chlorocarbonate, chloro Mixed anhydrides with chlorocarbonic aralkyl esters such as benzyl carbonate, mixed anhydrides with chlorocarbonic arylesters such as phenyl chlorocarbonate, mixed anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.

式（ＩＩＩ）の化合物自体を用いる場合には、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドなどを添加して反応させてもよい。   When using the compound of formula (III) itself, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1 -Iloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N, N'-carbonyldisuccinic acid imide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride Can be reacted in the presence of a condensing agent. When 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used as the condensing agent, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-1 , 2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or the like may be added and reacted.

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＩＩ）の化合物またはその反応性誘導体との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。   The reaction of the compound of formula (II) with the compound of formula (III) or a reactive derivative thereof is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more. .

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。   This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. In addition, an alkali bicarbonate such as potassium bicarbonate, or an organic base such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine can be used, but an excess amount of the compound of the formula (II) can also be used.

反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。   While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about −30 ° C. to about 200 ° C., preferably about −10 ° C. to about 150 ° C.

以下に、中間体である式（ＩＩ）の化合物の製造法について説明する。   Below, the manufacturing method of the compound of Formula (II) which is an intermediate body is demonstrated.

式（ＩＩ）の化合物は、例えば下記化７および化９で示される方法により製造することができる。   The compound of the formula (II) can be produced, for example, by the methods shown in the following chemical formulas 7 and 9.

［式中、Ｌ^１、Ｌ^２およびＬ^３は保護基を意味するが、Ｌ^１とＬ^２およびＬ^１とＬ^３はそれぞれ異なる条件で脱保護される保護基であり、Ｍはアルコールの反応性エステル残基を意味し、Ａｒは下記式で表される置換基を意味する [Wherein L ¹ , L ² and L ³ represent protecting groups, but L ¹ and L ² and L ¹ and L ³ are protecting groups which are deprotected under different conditions, respectively, and M is a reaction of an alcohol An Ar represents a substituent represented by the following formula:

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義は前掲と同じものを意味する。）。] (In the formula, the definitions of R ¹ , R ² and R ³ are the same as those described above.) ]

（式中、Ａｒ、Ｌ^２、Ｌ^３およびＭの定義は前掲と同じものを意味する。） (In the formula, the definitions of Ar, L ² , L ³ and M are the same as described above.)

脱保護反応：（化７と化９における脱保護反応）
化７と化９において、Ｌ^２およびＬ^３で表される保護基とは、加水分解または加水素分解により脱離し得る保護基を意味し、加水分解により脱離し得る保護基としては、例えばエトキシカルボニル基、ｔ−ブトキシカルボニル基、アセチル基、ベンゾイル基、トリフルオロアセチル基、ベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、トリフェニルメチル基、メタンスルホニル基、ｐ−トルエンスルホニル基などが挙げられる。加水素分解により脱離し得る保護基としては、例えばベンジルオキシカルボニル基、３−もしくは４−クロロベンジルオキシカルボニル基、ベンジルスルホニル基などが挙げられる。 Deprotection reaction : ( Deprotection reaction in Chemical Formulas 7 and 9)
In Chemical Formula 7 and Chemical Formula 9, the protecting group represented by L ² and L ³ means a protecting group that can be eliminated by hydrolysis or hydrogenolysis, and examples of the protecting group that can be eliminated by hydrolysis include ethoxy Carbonyl group, t-butoxycarbonyl group, acetyl group, benzoyl group, trifluoroacetyl group, benzyloxycarbonyl group, 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, triphenylmethyl group, methanesulfonyl group, p-toluenesulfonyl group Etc. Examples of the protecting group that can be eliminated by hydrogenolysis include a benzyloxycarbonyl group, a 3- or 4-chlorobenzyloxycarbonyl group, and a benzylsulfonyl group.

加水分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中で酸性または塩基性条件下に水と接触することにより行われる。溶媒としては、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトニトリル、ジオキサン、水またはこれらの混液が用いられる。酸の具体例としては、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸のような鉱酸、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸のような有機酸が挙げられる。塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリが挙げられる。反応温度は通常約０℃〜１５０℃である。   Deprotection by hydrolysis can be performed according to a conventional method, for example, by contacting with water in an appropriate solvent under acidic or basic conditions. As the solvent, for example, alcohols such as methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, dioxane, water, or a mixture thereof can be used. Specific examples of the acid include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid and sulfuric acid, organic acids such as formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, p-toluenesulfonic acid and methanesulfonic acid. It is done. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, and alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate. The reaction temperature is usually about 0 ° C to 150 ° C.

また、加水素分解による脱保護は常法に従って行うことができ、例えば適当な溶媒中でパラジウム炭素、ラネーニッケルなどの触媒の存在下、水素またはギ酸アンモニウムやシクロヘキセンなどの水素供与体存在下で反応させることにより行われる。溶媒としては、例えばエタノール、メタノールのようなアルコール類、水、酢酸、ジオキサン、テトラヒドロフラン、酢酸エチル、ジメチルホルムアミドなどが用いられる。反応温度は通常約０℃〜約８０℃であり、常圧または加圧下に行われる。   Further, deprotection by hydrogenolysis can be carried out according to a conventional method. For example, the reaction is carried out in an appropriate solvent in the presence of a catalyst such as palladium carbon or Raney nickel in the presence of hydrogen or a hydrogen donor such as ammonium formate or cyclohexene. Is done. Examples of the solvent include alcohols such as ethanol and methanol, water, acetic acid, dioxane, tetrahydrofuran, ethyl acetate, dimethylformamide, and the like. The reaction temperature is usually about 0 ° C. to about 80 ° C., and the reaction is carried out at normal pressure or under pressure.

一方、Ｌ^１で表される保護基としては、上記Ｌ^２およびＬ^３で挙げられた保護基を用いることができるが、Ｌ^１とＬ^２は異なった条件で脱保護される保護基であり、またＬ^１とＬ^３も同様に異なった条件で脱保護される保護基である。 On the other hand, as the protecting group represented by L ¹ , the protecting groups mentioned in the above L ² and L ³ can be used, but L ¹ and L ² are protecting groups that are deprotected under different conditions. Similarly, L ¹ and L ³ are protecting groups that are similarly deprotected under different conditions.

還元反応：（化７の工程３および化９の工程４）
本還元反応は適当な還元剤を用いて溶媒中行われる。即ち、本反応で使用する還元剤としては、例えばジボラン、水素化アルミニウムリチウムおよびそのアルコキシ錯体または遷移金属塩、塩化アルミニウム、三フッ化ホウ素、オキシ塩化リンあるいはカルボン酸（例えば酢酸、トリフルオロ酢酸）を添加した水素化ホウ素ナトリウムなどが挙げられる。本還元反応はジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタン、ジオキサン、ジグライムのようなエーテル類、トルエン、クロロホルム、塩化メチレンのような溶媒中で行われ、用いる還元剤の種類により適宜選択される。反応温度は還元剤の種類などにより異なるが、通常、約０℃〜約１６０℃であるが、約１０℃〜８０℃が好ましい。 Reduction reaction : (Step 3 of Chemical Formula 7 and Step 4 of Chemical Formula 9)
This reduction reaction is carried out in a solvent using an appropriate reducing agent. That is, as the reducing agent used in this reaction, for example, diborane, lithium aluminum hydride and its alkoxy complex or transition metal salt, aluminum chloride, boron trifluoride, phosphorus oxychloride or carboxylic acid (for example, acetic acid, trifluoroacetic acid) And sodium borohydride to which is added. This reduction reaction is carried out in an ether such as diethyl ether, tetrahydrofuran, dimethoxyethane, dioxane and diglyme, and in a solvent such as toluene, chloroform and methylene chloride, and is appropriately selected depending on the type of reducing agent used. While the reaction temperature varies depending on the type of reducing agent, etc., it is generally about 0 ° C. to about 160 ° C., preferably about 10 ° C. to 80 ° C.

アルキル化反応：（化７の工程２ｂおよび化９の工程３ｂ）
上記化７の工程２ｂおよび化９の工程３ｂにおける式（Ｃ_２ａ）の化合物を用いるアルキル化は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、エチレングリコールが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。 Alkylation reaction : (Step 2b of Chemical Formula 7 and Step 3b of Chemical Formula 9)
The alkylation using the compound of the formula (C _2a ) in Step 2b of Chemical Formula 7 and Step 3b of Chemical Formula 9 is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, alcohols such as ethanol and isopropanol, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, and ethylene glycol. It is used alone or in combination of two or more.

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、アルキル化の基質となるアミンの過剰量で兼ねることも可能である。   This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, but can also be combined with an excess of amine as a substrate for alkylation. is there.

記号Ｍで表されるアルコールの反応性エステル残基としては、例えば塩素、臭素、ヨウ素のようなハロゲン原子、メタンスルホニルオキシのような低級アルキルスルホニルオキシ基、ベンゼンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキシのようなアリールスルホニルオキシ基が挙げられるが、ハロゲン原子、特に塩素および臭素、またはメタンスルホニルオキシおよびｐ−トルエンスルホニルオキシが好ましい。   Examples of the alcohol reactive ester residue represented by the symbol M include halogen atoms such as chlorine, bromine and iodine, lower alkylsulfonyloxy groups such as methanesulfonyloxy, benzenesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy. Examples of such arylsulfonyloxy groups include halogen atoms, particularly chlorine and bromine, or methanesulfonyloxy and p-toluenesulfonyloxy.

Ｍが塩素または臭素であるときは、ヨウ化ナトリウム、ヨウ化カリウムのようなアルカリ金属ヨウ化物を添加すると反応は円滑に進行する。反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約０℃〜約２００℃、好ましくは約２０℃〜約１５０℃である。   When M is chlorine or bromine, the reaction proceeds smoothly when an alkali metal iodide such as sodium iodide or potassium iodide is added. While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about 0 ° C to about 200 ° C, preferably about 20 ° C to about 150 ° C.

また、上記化７の工程２ｂおよび化９の工程３ｂにおける式（Ｃ_２ｂ）の化合物を用いる還元的アルキル化は、触媒量の酸の存在下、二酸化白金を触媒とした接触還元、或いはピリジンボラン、トリエチルボランのようなボラン錯体または水素化シアノホウ素ナトリウム存在下に行われる。使用する溶媒は、上記の式（Ｃ_２ａ）の化合物を用いるアルキル化で使用される溶媒が用いられる。使用される酸としてはｐ−トルエンスルホン酸などが用いられる。反応温度は、通常約０℃〜約１００℃、好ましくは約２０℃〜約８０℃である。 The reductive alkylation using the compound of the formula (C _2b ) in Step 2b of Chemical Formula 7 and Step 3b of Chemical Formula 9 is catalytic reduction using platinum dioxide as a catalyst in the presence of a catalytic amount of acid, or pyridine borane. In the presence of a borane complex such as triethylborane or sodium cyanoborohydride. As the solvent to be used, the solvent used in the alkylation using the compound of the above formula (C _2a ) is used. As the acid used, p-toluenesulfonic acid or the like is used. The reaction temperature is generally about 0 ° C to about 100 ° C, preferably about 20 ° C to about 80 ° C.

アミド化反応：（化７の工程２ａおよび工程５並びに化９の工程１および工程３ａ）
本アミド化反応は、後記製法（ｃ）に記載の方法を用いて行うことができる。上記工程で用いられるＡｒ−ＣＯＯＨで表される化合物は、後記参考例１〜３に示す方法、或いは公知の方法により製造することができる。 Amidation reaction : (Step 2a and Step 5 in Chemical Formula 7 and Step 1 and Step 3a in Chemical Formula 9)
This amidation reaction can be carried out using the method described in the production method (c) described later. The compound represented by Ar—COOH used in the above steps can be produced by the methods shown in Reference Examples 1 to 3 described below or known methods.

一方、式（ＩＩＩ）の化合物は市販されているか、或いは公知の方法により製造することができる。   On the other hand, the compound of the formula (III) is commercially available or can be produced by a known method.

製法（ｂ）
式（Ｉ）においてＸが式（Ｘ−２）で表される基である化合物は、下記式（ＩＩ）： Manufacturing method (b)
In the formula (I), a compound in which X is a group represented by the formula (X-2) is represented by the following formula (II):

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物に、下記式（ＩＶ）： (Wherein R ¹ , R ² and R ³ are the same as described above)
In the compound represented by the following formula (IV):

Ｍ−Ｚ−Ｎ(Ｑ^１)(Ｑ^２) （ＩＶ） MZN (Q ¹ ) (Q ² ) (IV)

（式中、Ｍは脱離基を意味し、Ｚ、Ｑ^１およびＱ^２は前掲と同じものを意味する）
で表される化合物を反応させることにより製造することができる。 (Wherein M represents a leaving group, and Z, Q ¹ and Q ² represent the same as described above)
It can manufacture by making the compound represented by these react.

記号Ｍで表される脱離基としては、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子等が挙げられるが、塩素原子が好ましい。   Examples of the leaving group represented by the symbol M include a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom, and a chlorine atom is preferable.

式（ＩＩ）の化合物と式（ＩＶ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類等に従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。   The reaction between the compound of formula (II) and the compound of formula (IV) is carried out in a solvent or without a solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the type of raw material compound, etc., for example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more. .

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（ＩＩ）の化合物の過剰量で兼ねることも可能である。反応温度は用いる原料化合物の種類等により異なるが、通常約−２０℃〜約１５０℃、好ましくは約−１０℃〜約８０℃である。   This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, but can be combined with an excess of the compound of formula (II). . While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about −20 ° C. to about 150 ° C., preferably about −10 ° C. to about 80 ° C.

式（ＩＶ）の化合物は、市販で入手可能な対応するＨＮ(Ｑ^１)(Ｑ^２) の化合物に、前記製法（ａ）で述べた塩基の存在下、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ホスゲン、ジホスゲン、トリホスゲン、チオホスゲン、塩化スルフリル、炭酸ジ（２−ピリジル）、炭酸Ｎ,Ｎ'−ジスクシンイミジル、炭酸ビス（４−ニトロフェニル）、炭酸ビス（トリクロロメチル）、フェノキシカルボニルテトラゾール、クロル炭酸フェニル、クロル炭酸クロロメチル、クロル炭酸２,４,５−トリクロロフェニル、クロル炭酸トリクロロメチル、クロル炭酸１−クロロエチル、クロル炭酸１,２,２,２−テトラクロロエチル、クロル炭酸ノルボルン−５−エン−２,３−ジカルボキシイミジルなどを反応させることにより製造することができる。本反応は前記製法（ａ）で述べた溶媒および反応条件で行うことができる。 The compound of the formula (IV) is prepared from the corresponding HN (Q ¹ ) (Q ² ) compound, which is commercially available, in the presence of the base described in the above production method (a), N, N′-carbonyldiimidazole, Phosgene, diphosgene, triphosgene, thiophosgene, sulfuryl chloride, di (2-pyridyl) carbonate, N, N′-disuccinimidyl carbonate, bis (4-nitrophenyl) carbonate, bis (trichloromethyl) carbonate, phenoxycarbonyltetrazole, Phenyl chlorocarbonate, chloromethyl chlorocarbonate, 2,4,5-trichlorophenyl chlorocarbonate, trichloromethyl chlorocarbonate, 1-chloroethyl chlorocarbonate, 1,2,2,2-tetrachloroethyl chlorocarbonate, norborn-5-chlorocarbonate It can be produced by reacting ene-2,3-dicarboxyimidyl and the like. This reaction can be carried out in the solvent and reaction conditions described in the above production method (a).

上記の製法により、例えば以下に示す化合物を製造することができる。   For example, the following compounds can be produced by the above production method.

Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カ
ルボキサミド、 N- [1- [1- (N-allyl-N-methylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- (N-methyl-N-2-propynylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3- Carboxamide,

６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−アリル）アミノカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-N- [1- [1- [N-ethyl-N- (2-methyl-allyl) aminocarbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy Pyridine-3-carboxamide,

６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (N, N-diallylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;

Ｎ−［１−［１−（Ｎ−アリル−Ｎ−メチルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   N- [1- [1- (N-allyl-N-methylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -6-amino-5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ−メチル−Ｎ−２−プロピニルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- (N-methyl-N-2-propynylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3- Carboxamide,

６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−［Ｎ−エチル−Ｎ−（２−メチル−アリル）アミノカルボニル］−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、および   6-amino-5-bromo-N- [1- [1- [N-ethyl-N- (2-methyl-allyl) aminocarbonyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxy Pyridine-3-carboxamide, and

６−アミノ−５−ブロモ−Ｎ−［１−［１−（Ｎ，Ｎ−ジアリルアミノカルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−ピペリジニル］−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド。   6-Amino-5-bromo-N- [1- [1- (N, N-diallylaminocarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide.

製法（ｃ）
式（Ｉ）の化合物は、下記式（Ｖ）： Manufacturing method (c)
The compound of formula (I) is represented by the following formula (V):

（式中、Ｒ^１、Ｒ^２およびＲ^３の定義は前掲と同じものを意味する。）
で表される化合物またはその反応性誘導体と、下記式（ＶＩ）： (In the formula, the definitions of R ¹ , R ² and R ³ mean the same as above.)
Or a reactive derivative thereof, and the following formula (VI):

（式中、Ｘは前記の式（Ｘ−１）または式（Ｘ−２）で表される基を意味する。）
で表される化合物とを反応させることにより製造することができる。 (In the formula, X means a group represented by the formula (X-1) or the formula (X-2)).
It can manufacture by making the compound represented by these react.

式（Ｖ）の化合物の反応性誘導体としては、例えば低級アルキルエステル（特にメチルエステル）、活性エステル、酸無水物、酸ハライド（特に酸クロリド）を挙げることができる。活性エステルの具体例としてはｐ−ニトロフェニルエステル、ペンタクロロフェニルエステル、ペンタフルオロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミドのエステル、Ｎ−ヒドロキシフタルイミドのエステル、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールのエステル、８−ヒドロキシキノリンのエステル、２−ヒドロキシフェニルのエステルなどが挙げられる。酸無水物としては、対称酸無水物または混合酸無水物が用いられ、混合酸無水物の具体例としてはクロル炭酸エチル、クロル炭酸イソブチルのようなクロル炭酸アルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸ベンジルのようなクロル炭酸アラルキルエステルとの混合酸無水物、クロル炭酸フェニルのようなクロル炭酸アリールエステルとの混合酸無水物、イソ吉草酸、ピバリン酸のようなアルカン酸との混合酸無水物が挙げられる。   Examples of reactive derivatives of the compound of formula (V) include lower alkyl esters (particularly methyl esters), active esters, acid anhydrides, and acid halides (particularly acid chlorides). Specific examples of the active ester include p-nitrophenyl ester, pentachlorophenyl ester, pentafluorophenyl ester, N-hydroxysuccinimide ester, N-hydroxyphthalimide ester, 1-hydroxybenzotriazole ester, 8-hydroxyquinoline. And esters of 2-hydroxyphenyl. As the acid anhydride, a symmetric acid anhydride or a mixed acid anhydride is used. Specific examples of the mixed acid anhydride include mixed acid anhydrides such as ethyl chlorocarbonate and chlorocarbonic acid alkyl esters such as isobutyl chlorocarbonate, chloro Mixed anhydrides with chlorocarbonic aralkyl esters such as benzyl carbonate, mixed anhydrides with chlorocarbonic arylesters such as phenyl chlorocarbonate, mixed anhydrides with alkanoic acids such as isovaleric acid and pivalic acid Is mentioned.

式（Ｖ）の化合物自体を用いる場合には、１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミド、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウム・ヘキサフルオロフォスフェート、Ｎ,Ｎ'−カルボニルジコハク酸イミド、１−エトキシカルボニル−２−エトキシ−１,２−ジヒドロキノリン、ジフェニルホスホリルアジド、プロパンホスホン酸無水物のような縮合剤の存在下に反応させることができる。縮合剤として１,３−ジシクロヘキシルカルボジイミドまたは１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩を用いる場合には、Ｎ−ヒドロキシコハク酸イミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール、３−ヒドロキシ−１,２,３−ベンゾトリアジン−４（３Ｈ）−オン、Ｎ−ヒドロキシ−５−ノルボルネン−２,３−ジカルボキシイミドなどを添加して反応させてもよい。   When the compound of formula (V) itself is used, 1,3-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, N, N′-carbonyldiimidazole, benzotriazole-1 -Iloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate, N, N'-carbonyldisuccinic acid imide, 1-ethoxycarbonyl-2-ethoxy-1,2-dihydroquinoline, diphenylphosphoryl azide, propanephosphonic anhydride Can be reacted in the presence of a condensing agent. When 1,3-dicyclohexylcarbodiimide or 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride is used as the condensing agent, N-hydroxysuccinimide, 1-hydroxybenzotriazole, 3-hydroxy-1 , 2,3-benzotriazin-4 (3H) -one, N-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide or the like may be added and reacted.

式（Ｖ）の化合物またはその反応性誘導体と式（ＶＩ）の化合物との反応は、溶媒中または無溶媒下に行われる。使用する溶媒は、原料化合物の種類などに従って適宜選択されるべきであるが、例えばベンゼン、トルエン、キシレンのような芳香族炭化水素類、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサンのようなエーテル類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、アセトン、メチルエチルケトンのようなケトン類、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドが挙げられ、これらの溶媒はそれぞれ単独で、或いは２種以上混合して用いられる。   The reaction of the compound of formula (V) or a reactive derivative thereof and the compound of formula (VI) is carried out in a solvent or without solvent. The solvent to be used should be appropriately selected according to the kind of the raw material compound. For example, aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene and xylene, ethers such as diethyl ether, tetrahydrofuran and dioxane, methylene chloride, Examples include halogenated hydrocarbons such as chloroform, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethylformamide, and dimethyl sulfoxide. These solvents are used alone or in combination of two or more. .

本反応は必要に応じて塩基の存在下に行われ、塩基の具体例としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのような水酸化アルカリ、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ、重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ、或いはトリエチルアミン、トリブチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリンのような有機塩基が挙げられるが、式（Ｖ）の化合物の過剰量で兼ねることもできる。   This reaction is performed in the presence of a base as necessary. Specific examples of the base include alkali hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide, alkali carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate, sodium bicarbonate. , Alkali bicarbonates such as potassium bicarbonate, or organic bases such as triethylamine, tributylamine, diisopropylethylamine, and N-methylmorpholine, but may be combined with an excess of the compound of formula (V).

反応温度は用いる原料化合物の種類などにより異なるが、通常約−３０℃〜約２００℃、好ましくは約−１０℃〜約１５０℃である。   While the reaction temperature varies depending on the type of raw material compound used, it is generally about −30 ° C. to about 200 ° C., preferably about −10 ° C. to about 150 ° C.

式（Ｖ）の化合物は、後記参考例１〜３に示す方法、或いは公知の方法により製造することができる。   The compound of Formula (V) can be manufactured by the method shown to the postscript reference examples 1-3, or a well-known method.

また、式（ＶＩ）の化合物は、例えば下記化１３で示される方法により製造することができる。   Moreover, the compound of Formula (VI) can be manufactured, for example by the method shown by following Chemical formula 13.

（式中、Ｌ^１、Ｌ^３、Ｍ、ＺおよびＸの定義は前掲と同じものを意味する。）
上記化１３の工程２は、前記製法（ａ）および（ｂ）に記載の方法を用い、また工程１および工程３は前述の脱保護反応を用いて行うことができる。 (In the formula, the definitions of L ¹ , L ³ , M, Z and X are the same as described above.)
Step 2 of Chemical Formula 13 can be carried out using the methods described in the above production methods (a) and (b), and Steps 1 and 3 can be carried out using the aforementioned deprotection reaction.

上記各製法により生成する化合物は、クロマトグラフィー、再結晶、再沈澱などの常法により単離、精製される。   The compounds produced by the above production methods are isolated and purified by conventional methods such as chromatography, recrystallization and reprecipitation.

式（Ｉ）で表される化合物は、原料化合物の選定、反応・処理条件などにより、遊離塩基または酸付加塩の形で得られる。酸付加塩は、常法、例えば炭酸アルカリ、水酸化アルカリのような塩基で処理することにより、遊離塩基に変えることができる。一方、遊離塩基は、常法に従って各種の酸と処理することにより酸付加塩に導くことができる。   The compound represented by the formula (I) can be obtained in the form of a free base or an acid addition salt depending on the selection of raw material compounds, reaction / treatment conditions, and the like. The acid addition salt can be converted to the free base by a conventional method, for example, treatment with a base such as alkali carbonate or alkali hydroxide. On the other hand, the free base can be converted into an acid addition salt by treating with various acids according to a conventional method.

下記に示す試験から明らかなように、本発明の化合物は５−ＨＴ_４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示すので、５−ＨＴ_４受容体作動薬として５−ＨＴ_４受容体の刺激が欠乏したことに起因する疾患または障害の治療および予防に用いることができる。具体的には、消化器系疾患の過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神病薬などの薬剤誘発による便秘、また、急・慢性胃炎、逆流性食道炎、胃神経症、術後の麻痺性イレウス、老人性イレウス、胃切除後症候群、偽性腸閉塞などの消化器系疾患の治療および予防、ならびにこれらの消化器系疾患および胃・十二指腸潰瘍、強皮症、糖尿病、食道・胆道系疾患などの疾患における食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感、上腹部不快感、腹痛、胸やけ、曖気などの治療および予防に用いることができる。さらに、中枢神経系疾患(精神***病、うつ病、記憶障害、不安など)や泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）の治療および予防にも用いることができる。このように、本発明の化合物は、上記の各種疾患、特に消化器系疾患や上記の各種疾患の治療などに伴う種々の消化器機能異常の治療および予防に用いることができるので、消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として特に有用である。 As apparent from the test shown below, the compounds of the present invention show a potent agonist activity relative to 5-HT ₄ receptors, 5-HT ₄ receptor as 5-HT ₄ receptor agonist stimulation It can be used for the treatment and prevention of diseases or disorders resulting from deficiency. Specifically, gastrointestinal irritable bowel syndrome, flaccid constipation, habitual constipation, constipation induced by drugs such as morphine and antipsychotics, acute / chronic gastritis, reflux esophagitis, gastric neuropathy , Postoperative paralytic ileus, senile ileus, post-gastrectomy syndrome, treatment and prevention of digestive system diseases such as pseudo-intestinal obstruction, and these digestive system diseases and gastroduodenal ulcers, scleroderma, diabetes, It can be used for the treatment and prevention of anorexia, nausea, vomiting, abdominal discomfort, upper abdominal discomfort, abdominal pain, heartburn, ambiguity, etc. in diseases such as esophageal and biliary tract diseases. Furthermore, it can also be used for the treatment and prevention of central nervous system diseases (schizophrenia, depression, memory impairment, anxiety, etc.) and urinary system diseases (urinary tract obstruction, dysuria due to prostatic hypertrophy, etc.). As described above, the compound of the present invention can be used for the treatment and prevention of various gastrointestinal dysfunctions associated with the above-mentioned various diseases, particularly digestive system diseases and the above-mentioned various diseases. It is particularly useful as a promoter or a gastrointestinal function improving drug.

その投与経路としては、経口投与、非経口投与或いは直腸内投与のいずれでもよい。投与量は、化合物の種類、投与方法、患者の症状・年齢などにより異なるが、通常０.０１〜３０ｍｇ／ｋｇ／日、好ましくは０.０５〜１０ｍｇ／ｋｇ／日の範囲である。   The administration route may be oral administration, parenteral administration, or rectal administration. The dose varies depending on the type of compound, administration method, patient symptom / age, etc., but is usually in the range of 0.01 to 30 mg / kg / day, preferably 0.05 to 10 mg / kg / day.

式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩は上記の如き医薬用途に使用する場合、通常、製剤用担体と混合して調製した製剤の形で投与される。製剤用担体としては、製剤分野において常用され、かつ式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩と反応しない物質が用いられる。具体的には、例えば乳糖、イノシトール、ブドウ糖、マンニトール、デキストラン、ソルビトール、シクロデキストリン、デンプン、部分アルファー化デンプン、白糖、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、合成ケイ酸アルミニウム、結晶セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ヒドロキシプロピルデンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム、イオン交換樹脂、メチルセルロース、ゼラチン、アラビアゴム、プルラン、ヒドロキシプロピルセルロース、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、軽質無水ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク、トラガント、ベントナイト、ビーガム、カルボキシビニルポリマー、酸化チタン、ソルビタン脂肪酸エステル、ラウリル硫酸ナトリウム、グリセリン、脂肪酸グリセリンエステル、精製ラノリン、グリセロゼラチン、ポリソルベート、マクロゴール、植物油、ロウ、水、プロピレングリコール、エタノール、塩化ナトリウム、水酸化ナトリウム、塩酸、クエン酸、ベンジルアルコール、グルタミン酸、グリシン、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルなどが挙げられる。   When the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used for pharmaceutical use as described above, it is usually administered in the form of a preparation prepared by mixing with a pharmaceutical carrier. As a pharmaceutical carrier, a substance which is commonly used in the pharmaceutical field and does not react with the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof is used. Specifically, for example, lactose, inositol, glucose, mannitol, dextran, sorbitol, cyclodextrin, starch, partially pregelatinized starch, sucrose, magnesium aluminate metasilicate, synthetic aluminum silicate, crystalline cellulose, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropyl Starch, carboxymethylcellulose calcium, ion exchange resin, methylcellulose, gelatin, gum arabic, pullulan, hydroxypropylcellulose, low-substituted hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, alginic acid, sodium alginate, light anhydrous silicic acid, Magnesium stearate, talc, tragacanth, bentonite, beegum, Ruboxyvinyl polymer, titanium oxide, sorbitan fatty acid ester, sodium lauryl sulfate, glycerin, fatty acid glycerin ester, purified lanolin, glycerogelatin, polysorbate, macrogol, vegetable oil, wax, water, propylene glycol, ethanol, sodium chloride, sodium hydroxide Hydrochloric acid, citric acid, benzyl alcohol, glutamic acid, glycine, methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and the like.

剤型としては、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、シロップ剤、懸濁剤、注射剤、坐剤、経鼻剤、舌下剤などが挙げられる。これらの製剤は常法に従って調製される。なお液体製剤にあっては、用時、水または他の適当な媒体に溶解または懸濁する形であってもよい。また錠剤、顆粒剤は周知の方法でコーティングしてもよい。注射剤の場合には、式（Ｉ）で表される化合物を水に溶解させて調製されるが、必要に応じてなど張化剤や溶解補助剤を用いて溶解させてもよく、またｐＨ調節剤、緩衝剤や保存剤を添加してもよい。   Examples of the dosage form include tablets, capsules, granules, powders, syrups, suspensions, injections, suppositories, nasal agents, and sublingual agents. These preparations are prepared according to a conventional method. The liquid preparation may be dissolved or suspended in water or other suitable medium at the time of use. Tablets and granules may be coated by a known method. In the case of an injection, it is prepared by dissolving the compound represented by formula (I) in water, but it may be dissolved using a tonicity agent or a solubilizing agent as necessary, and pH Regulators, buffers and preservatives may be added.

これらの製剤は、式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を０.０１％以上、好ましくは０.１〜７０％の割合で含有することができる。これらの製剤はまた、治療上価値ある他の成分を含有していてもよい。   These preparations can contain the compound represented by the formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof in an amount of 0.01% or more, preferably 0.1 to 70%. These formulations may also contain other therapeutically valuable ingredients.

以下に参考例および実施例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。化合物の同定は元素分析値、マススペクトル、ＩＲスペクトル、ＮＭＲスペクトルなどにより行った。   The present invention will be described more specifically with reference to the following reference examples and examples, but the present invention is not limited thereto. The compound was identified by elemental analysis values, mass spectrum, IR spectrum, NMR spectrum and the like.

また、以下の参考例および実施例において、記載の簡略化のために次の略号を使用することもある。   In the following reference examples and examples, the following abbreviations may be used for the sake of simplicity.

[再結晶溶媒]
Ｅ ：エタノール、
ＡＣ ：アセトン、
ＩＰ ：イソプロパノール、
Ｔ ：トルエン、
ＤＥ ：ジエチルエーテル、
ＡＮ ：アセトニトリル。 [Recrystallization solvent]
E: ethanol,
AC: acetone,
IP: isopropanol,
T: Toluene,
DE: diethyl ether,
AN: acetonitrile.

[ＮＭＲ]
ｓ ：一重線、
ｄ ：二重線、
ｔ ：三重線、
ｍ ：多重線、
ｂｒ.ｓ：幅広い一重線、
Ｊ ：結合定数。 [NMR]
s: single line,
d: double line,
t: Triple line,
m: multiple line,
br.s: Wide single line,
J: coupling constant.

参考例１：
６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの製造： Reference example 1:
Preparation of 6-benzylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester:

方法１：（１） ２−メトキシ−６−（ｐ−トルエンスルフィニル）ピリジン−３−カルボン酸メチルエステル６.１ｇ、ベンジルアミン３.６ｇ、ジメチルホルムアミド６０ｍｌの混合物を１００℃で２３時間加熱した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル／ヘキサン＝１０／１から５／１で溶出される２つのフラクションを得た。低極性部分は６−ジメチルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルで２.４ｇを固体として得、高極性部分は目的物（６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル）で１.６ｇを固体として得た。 Method 1 : (1) A mixture of 6.1 g of 2-methoxy-6- (p-toluenesulfinyl) pyridine-3-carboxylic acid methyl ester, 3.6 g of benzylamine and 60 ml of dimethylformamide was heated at 100 ° C. for 23 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel flash column chromatography to obtain two fractions eluted with ethyl acetate / hexane = 10/1 to 5/1. The low polar part was obtained as a solid with 2.4 g of 6-dimethylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester, and the high polar part was the target product (6-benzylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid). 1.6 g of a methyl ester as a solid.

方法２：（２−１） ベンジルアミン１７.１ｇのクロロホルム３００ｍｌ溶液に氷冷却下、二炭酸ジ−ｔ−ブチルジカルボナート３４.９ｇを滴下した。室温で１５.５時間攪拌した後、反応液を水洗さらに飽和食塩水での洗浄を行い、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下で留去し、Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミン３４.５ｇを油状物として得た。 Method 2: (2-1) 34.9 g of di-t-butyl dicarbonate dicarbonate was added dropwise to a solution of 17.1 g of benzylamine in 300 ml of chloroform under ice cooling. After stirring at room temperature for 15.5 hours, the reaction solution was washed with water and then with saturated brine, and dried over anhydrous sodium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 34.5 g of N-benzyl-N- (t-butoxycarbonyl) amine as an oil.

（２−２） 上記生成物３４.５ｇのジメチルホルムアミド４００ｍｌ溶液中に氷冷下、約６０％水素化ナトリウム７.０ｇを少しずつ加えた。内温を４０℃から５０℃に昇温した後、２，６−ジクロロ−３−トリフルオロメチルピリジン３４.６ｇをゆっくり加えた。同温度で２.５時間攪拌した後、飽和炭酸水素ナトリウム水１００ｍｌおよび水５００ｍｌを加え、酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して６−［Ｎ−ベンジル−Ｎ−（ｔ−ブトキシカルボニル）アミノ］−２−クロロ−３−トリフルオロメチルピリジンを含む残渣６２.７ｇを得た。 (2-2) 7.0 g of about 60% sodium hydride was added little by little to a solution of 34.5 g of the above product in 400 ml of dimethylformamide under ice cooling. After the internal temperature was raised from 40 ° C. to 50 ° C., 34.6 g of 2,6-dichloro-3-trifluoromethylpyridine was slowly added. After stirring at the same temperature for 2.5 hours, 100 ml of saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and 500 ml of water were added, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6- [N-benzyl-N- (t-butoxycarbonyl) amino] -2-chloro-3. 62.7 g of a residue containing trifluoromethylpyridine was obtained.

（２−３） 粗製の上記生成物６２.７ｇ、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液１２３.４ｇ、テトラヒドロフラン８００ｍｌの混合物を１８.５時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、６−ベンジルアミノ−２−クロロ−３−トリメトキシメチルピリジンと６−ベンジルアミノ−２−メトキシ−３−トリメトキシメチルピリジンの混合物５０.８ｇを得た。 (2-3) A mixture of 62.7 g of the above crude product, 123.4 g of 28% sodium methoxide in methanol, and 800 ml of tetrahydrofuran was refluxed for 18.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6-benzylamino-2-chloro-3-trimethoxymethylpyridine and 6-benzylamino-2- 50.8 g of a mixture of methoxy-3-trimethoxymethylpyridine was obtained.

（２−４） 上記混合物５０.８ｇをメタノール６００ｍｌと水５.７ｇに溶解し、５％硫酸水溶液３ｍｌを加えて６０℃から７０℃で４.５時間攪拌した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に飽和重曹水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、６−ベンジルアミノ−２−クロロピリジン−３−カルボン酸メチルエステルと６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルとの混合物４３.６ｇを得た。 (2-4) 50.8 g of the above mixture was dissolved in 600 ml of methanol and 5.7 g of water, 3 ml of 5% sulfuric acid aqueous solution was added, and the mixture was stirred at 60 to 70 ° C. for 4.5 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6-benzylamino-2-chloropyridine-3-carboxylic acid methyl ester and 6-benzylamino-2. 43.6 g of a mixture with -methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester were obtained.

（２−５） 上記混合物１７.５ｇ、２８％ナトリウムメトキシドのメタノール溶液３６.５ｇ、テトラヒドロフラン３５０ｍｌの混合物を１６時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、得られた残渣に水を加え、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去し、粗製の６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルの固体を得、この固体をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチル／ヘキサン（１０／１）で溶出・精製し、得られた固体を酢酸エチル／ヘキサンから再結晶し、目的物２.８ｇを結晶として得た。 (2-5) A mixture of 17.5 g of the above mixture, 36.5 g of 28% sodium methoxide in methanol and 350 ml of tetrahydrofuran was refluxed for 16 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, water was added to the resulting residue, and the mixture was extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain crude 6-benzylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester solid, This solid was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified with ethyl acetate / hexane (10/1), and the obtained solid was recrystallized from ethyl acetate / hexane to obtain 2.8 g of the desired product as crystals. It was.

参考例２：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造： Reference example 2:
Preparation of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid:

（１）６−ベンジルアミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル２.３ｇ、１０％パラジウム炭素０.７ｇ、エタノール６０ｍｌ、酢酸６ｍｌの混合物を室温下常圧で接触還元を行った。理論量の水素ガスの吸収を確認後、触媒を減圧下で濾去し、濾液を減圧で留去して得た残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を飽和重曹水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を減圧下で留去して６−アミノ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステルを固体として１.５ｇ得た。 (1) A mixture of 2.3 g of 6-benzylamino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester, 0.7 g of 10% palladium carbon, 60 ml of ethanol and 6 ml of acetic acid was subjected to catalytic reduction at room temperature and normal pressure. After confirming the absorption of a theoretical amount of hydrogen gas, the catalyst was removed by filtration under reduced pressure, and the residue obtained by distilling off the filtrate under reduced pressure was dissolved in chloroform. The organic layer was washed sequentially with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate and saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6-amino-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester as a solid. 1.5 g was obtained.

（２）上記生成物１.５ｇ、Ｎ−クロロコハク酸イミド１.１ｇ、ジメチルホルムアミド１５ｍｌの混合物を８０℃で２時間加熱した。室温に冷却後、反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗後、乾燥して６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸メチルエステル１.６ｇを得た。 (2) A mixture of 1.5 g of the above product, 1.1 g of N-chlorosuccinimide and 15 ml of dimethylformamide was heated at 80 ° C. for 2 hours. After cooling to room temperature, water was added to the reaction solution, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and dried to obtain 1.6 g of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid methyl ester. .

（３）上記生成物１.５５ｇ、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム水溶液７.５ｍｌ、メタノール２０ｍｌの混合物を４時間還流した。室温に冷却後、溶媒を減圧下で留去し、残渣の固体を水に溶解した。水溶液の液性を２ｍｏｌ／ｌ塩酸水で酸性（約７.５ｍｌ加えた）にした後、析出した固体を濾取、水洗後、乾燥して目的物１.４ｇを得た。 (3) A mixture of 1.55 g of the above product, 7.5 ml of 2 mol / l sodium hydroxide aqueous solution and 20 ml of methanol was refluxed for 4 hours. After cooling to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residual solid was dissolved in water. The aqueous solution was acidified with 2 mol / l hydrochloric acid (added about 7.5 ml), and the precipitated solid was collected by filtration, washed with water and dried to obtain 1.4 g of the desired product.

参考例３：
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の製造： Reference Example 3:
Preparation of 6-amino-5-bromo-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid:

参考例２の（２）におけるＮ−クロロコハク酸イミドの代わりにＮ−ブロモコハク酸イミドを用い、参考例２（２）および（３）と同様に反応・処理して目的物を得た。   Using N-bromosuccinimide in place of N-chlorosuccinimide in (2) of Reference Example 2, reaction and treatment were performed in the same manner as in Reference Examples 2 (2) and (3) to obtain the desired product.

参考例４：
１−[（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジンの製造： Reference example 4:
Preparation of 1-[(1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine:

（１）４−アミノ−１−ベンジルピペリジン９５ｇのクロロホルム６００ｍｌ溶液に、二炭酸ジ−ｔ−ブチル１０９ｇのクロロホルム６０ｍｌ溶液を氷冷下で滴下した。室温で５時間撹拌後、反応液を水で２回および飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して得た残渣に石油エーテルを加え、不溶固体を濾取し、これを乾燥して１−ベンジル−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン１３６ｇを固体として得た。 (1) To a 600 ml chloroform solution of 95 g of 4-amino-1-benzylpiperidine, a 60 ml chloroform solution of 109 g of di-t-butyl dicarbonate was added dropwise under ice cooling. After stirring at room temperature for 5 hours, the reaction mixture was washed twice with water and saturated brine. After drying over anhydrous magnesium sulfate, the solvent was distilled off under reduced pressure, petroleum ether was added to the resulting residue, the insoluble solid was collected by filtration and dried to give 136 g of 1-benzyl-4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine. Was obtained as a solid.

（２）上記生成物７０ｇとエタノール６００ｍｌとの溶液に、１０％パラジウム炭素５ｇを加え、常圧下４０℃で接触還元を行った。理論量の水素を吸収した後、触媒を濾去し、濾液のエタノールを減圧で留去して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン４８.６ｇを固体として得た。融点１５５〜１５８℃ (2) 5 g of 10% palladium carbon was added to a solution of 70 g of the product and 600 ml of ethanol, and catalytic reduction was performed at 40 ° C. under normal pressure. After absorbing the theoretical amount of hydrogen, the catalyst was removed by filtration, and ethanol in the filtrate was distilled off under reduced pressure to obtain 48.6 g of 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine as a solid. Melting point: 155-158 ° C

（３）１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジンカルボン酸２６ｇの塩化メチレン２００ｍｌ溶液に、塩化チオニル１４.４ｍｌを室温下で滴下した。１時間加熱還流した後、溶媒および過剰の塩化チオニルを減圧で留去した。残渣に塩化メチレン４００ｍｌを加えた後、氷冷下で上記生成物の４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２０ｇおよびトリエチルアミン２７ｍｌの混合物を加えた。室温で４時間撹拌後、反応液を水、１０％クエン酸水溶液、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧で留去して１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルカルボニル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３９ｇを固体として得た。融点１５０〜１５２℃（酢酸エチルから再結晶） (3) To a solution of 26 g of 1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinecarboxylic acid in 200 ml of methylene chloride, 14.4 ml of thionyl chloride was added dropwise at room temperature. After heating under reflux for 1 hour, the solvent and excess thionyl chloride were distilled off under reduced pressure. After adding 400 ml of methylene chloride to the residue, a mixture of 20 g of the above product 4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine and 27 ml of triethylamine was added under ice cooling. After stirring at room temperature for 4 hours, the reaction solution was washed with water, 10% aqueous citric acid solution, water, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 39 g of 1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylcarbonyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine as a solid. 150-152 ° C (recrystallized from ethyl acetate)

（４）上記生成物１６.５ｇのテトラヒドロフラン１７０ｍｌ懸濁液に、氷冷下で１Ｍボラン・テトラヒドロフラン錯体−テトラヒドロフラン溶液１００ｍｌを滴下後、室温で１３時間撹拌した。反応液にメタノール１００ｍｌを滴下し、１時間加熱還流した。溶媒を減圧留去後、残渣を酢酸エチルに溶かし、水、水酸化ナトリウム水溶液、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーに付し、酢酸エチルで溶出・精製して目的物１３ｇを固体として得た。融点１３０〜１３２℃（酢酸エチルから再結晶） (4) To a suspension of 16.5 g of the above product in 170 ml of tetrahydrofuran, 100 ml of a 1M borane / tetrahydrofuran complex-tetrahydrofuran solution was added dropwise under ice cooling, followed by stirring at room temperature for 13 hours. 100 ml of methanol was added dropwise to the reaction solution, and the mixture was heated to reflux for 1 hour. After distilling off the solvent under reduced pressure, the residue was dissolved in ethyl acetate, washed successively with water, aqueous sodium hydroxide solution and saturated brine, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel flash column chromatography, eluted and purified with ethyl acetate to obtain 13 g of the desired product as a solid. Melting point 130-132 ° C (recrystallized from ethyl acetate)

参考例５：
４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジンの製造： Reference example 5:
Preparation of 4-amino-1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) piperidine:

１−（１−ベンジルオキシカルボニル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン７.８ｇのエタノール３０ｍｌ溶液に、氷冷下で３０％塩酸エタノール溶液１５ｍｌを加えた後、室温で５時間撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣を水に溶かし、炭酸カリウムを加えアルカリ性とした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧で留去して目的物６.０ｇを油状物として得た。   1- (1-benzyloxycarbonyl-4-piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine (7.8 g) in ethanol (30 ml) was added with 30% hydrochloric acid ethanol solution (15 ml) under ice cooling. And stirred at room temperature for 5 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was dissolved in water, made alkaline with potassium carbonate, and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated under reduced pressure to give 6.0 g of the desired product as an oil.

参考例６：
４−アミノ−１−[１−（３−シクロヘキセン−１−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル]ピペリジンの製造： Reference Example 6:
Preparation of 4-amino-1- [1- (3-cyclohexene-1-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] piperidine:

（１）１−[（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３５ｇのエタノール３００ｍｌ−水１５ｍｌ溶液中に１０％パラジウム炭素３.０ｇを加え、中圧下（２.５〜３.０ｋｇｆ／ｃｍ^２）４時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。固体状の残渣をジエチルエテールで摩砕、濾過、乾燥して１−（４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２４ｇを白色固体として得た。 (1) 3.0 g of 10% palladium carbon in a solution of 35 g of 1-[(1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine in 300 ml of ethanol and 15 ml of water. In addition, catalytic reduction was carried out for 4 hours under medium pressure (2.5 to 3.0 kgf / cm ² ). The catalyst was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The solid residue was triturated with diethyl ether, filtered and dried to give 24 g of 1- (4-piperidinylmethyl) -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine as a white solid.

（２）上記生成物１.０ｇ、３−シクロヘキセン−１−カルボン酸０.４７ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩０.７１ｇ、塩化メチレン１５ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、固体状の残渣を酢酸エチルで再結晶して、１−［（３−シクロヘキセン−１−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル］−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン０.６８ｇを白色結晶として得た。 (2) A mixture of 1.0 g of the above product, 0.47 g of 3-cyclohexene-1-carboxylic acid, 0.71 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and 15 ml of methylene chloride at room temperature. Stir for 4 hours. The reaction solution was washed with water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the solid residue was recrystallized with ethyl acetate to give 1-[(3-cyclohexene-1-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (t-butoxycarbonylamino). ) 0.68 g of piperidine was obtained as white crystals.

¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃, δ ｐｐｍ）:０.９５−１.２０（２Ｈ, ｍ）,１.２５−１.５３（２Ｈ, ｍ）,１.４４（９Ｈ, ｓ）,１.６−２.２（１３Ｈ, ｍ）,２.３３（１Ｈ, ｍ）,２.５４（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,２.６１−２.８２（３Ｈ, ｍ）,３.００（１Ｈ, ｔ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,３.４４（１Ｈ, ｍ）,３.９２（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１２.８ Ｈｚ）,４.４１（１Ｈ, ｍ）,４.６３（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝１３.５ Ｈｚ）,５.６０−５.８０（２Ｈ, ｍ）. ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ , δ ppm): 0.95-1.20 (2H, m), 1.25-1.53 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1. 6-2.2 (13H, m), 2.33 (1H, m), 2.54 (1H, t, J = 12.0 Hz), 2.61-2.82 (3H, m), 3 .00 (1H, t, J = 12.0 Hz), 3.44 (1H, m), 3.92 (1H, d, J = 12.8 Hz), 4.41 (1H, m), 4 .63 (1H, d, J = 13.5 Hz), 5.60-5.80 (2H, m).

（３） 上記生成物０.６８ｇの塩化メチレン１５ｍｌ溶液に室温でトリフルオロ酢酸１５ｍｌを加え、更に３０分攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣にトルエンを加え、再度溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し、２ｍｏｌ／ｌ水酸化ナトリウム溶液で液性をアルカリ性に調整した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して目的物を０.５ｇ得た。 (3) To a solution of 0.68 g of the above product in 15 ml of methylene chloride was added 15 ml of trifluoroacetic acid at room temperature, and the mixture was stirred for 30 minutes. The solvent and the like were distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure again. The residue was dissolved in water, the liquidity was adjusted to alkaline with 2 mol / l sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.5 g of the desired product.

以下に示す参考例Ａは中間体（ＩＩ）の参考例である。   Reference Example A shown below is a reference example of Intermediate (II).

参考例Ａ：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造： Reference example A:
Preparation of 6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide:

（１）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸４９０ｍｌのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液中にＮ，Ｎ’−カルボニルジイミダゾール３９０ｍｇを室温で加え、１時間攪拌した後、４−アミノ−１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン７９０ｍｇのジメチルホルムアミド５ｍｌ溶液を加えた。混合物を室温で２４時間攪拌した後、溶媒を減圧下で留去し、残渣をクロロホルムに溶解した。クロロホルム溶液を水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して６−アミノ−Ｎ−[ [１−（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル] −５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド１.０ｇを油状物として得た。 (1) 390 mg of N, N′-carbonyldiimidazole was added to a solution of 490 ml of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid in 10 ml of dimethylformamide at room temperature and stirred for 1 hour. A solution of 790 mg of amino-1- (1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl) piperidine in 5 ml of dimethylformamide was added. After the mixture was stirred at room temperature for 24 hours, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in chloroform. The chloroform solution was washed with water and saturated brine in that order, dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography, eluted and purified from chloroform to chloroform / methanol (40/1) to give 6-amino-N-[[1- (1-benzyloxycarbonyl) -4-pi. Periginylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxamide 1.0 g was obtained as an oil.

（２）上記生成物１.０ｇ、メタンスルホン酸１.９ｇ、アニソール２.２ｇ、クロロホルム２０ｍｌの混合物を４時間還流した。室温に冷却し、大部分の有機層をデカンテーションで除いた後、残渣を水に溶解した。水溶液をクロロホルムで洗浄し、水層に固体の炭酸カリウムを加えた後、クロロホルムで抽出した。クロロホルム溶液を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、減圧下で溶媒を留去した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（４０／１）で溶出・精製して目的物０.３ｇをアモルファスとして得た。 (2) A mixture of 1.0 g of the above product, 1.9 g of methanesulfonic acid, 2.2 g of anisole, and 20 ml of chloroform was refluxed for 4 hours. After cooling to room temperature and removing most of the organic layer by decantation, the residue was dissolved in water. The aqueous solution was washed with chloroform, solid potassium carbonate was added to the aqueous layer, and the mixture was extracted with chloroform. The chloroform solution was washed with saturated brine and dried over anhydrous sodium sulfate, and then the solvent was distilled off under reduced pressure. The obtained residue was subjected to basic silica gel column chromatography, and eluted and purified from chloroform with chloroform / methanol (40/1) to obtain 0.3 g of the desired product as an amorphous product.

（３）上記遊離塩基を常法に従ってフマル酸で処理して目的物の２フマル酸塩・１／４水和物を得た。融点 １７５―１７７℃（エタノールから再結晶） (3) The above free base was treated with fumaric acid according to a conventional method to obtain the desired difumarate salt ¼ hydrate. Melting point 175-177 ° C (recrystallization from ethanol)

^１Ｈ-ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ₆, δｐｐｍ）：１.１−１.４（２Ｈ, ｑ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,１.４５−１.６（２Ｈ, ｑ, Ｊ＝１０.０ Ｈｚ）,１.８（５Ｈ, ｄ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,２.０−２.２５（４Ｈ, ｍ）,２.７−２.９（４Ｈ, ｍ）,３.３（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝１２.０ Ｈｚ）,３.８（１Ｈ, ｂｒ.ｓ）,３.９２（３Ｈ, ｓ）,６.５３（２Ｈ, ｓ）,６.９２（２Ｈ, ｓ）,７.６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７ Ｈｚ）,７.９１（１Ｈ, ｓ）. ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ , δ ppm): 1.1-1.4 (2H, q, J = 12.0 Hz), 1.45-1.6 (2H, q, J = 10. 0 Hz), 1.8 (5H, d, J = 12.0 Hz), 2.0-2.25 (4H, m), 2.7-2.9 (4H, m), 3.3 ( 2H, d, J = 12.0 Hz), 3.8 (1H, br.s), 3.92 (3H, s), 6.53 (2H, s), 6.92 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 7 Hz), 7.91 (1H, s).

実施例１：
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−メタクリロイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミドの製造： Example 1:
Preparation of 6-amino-5-chloro-N- [1- (1-methacryloyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide:

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド１.０ｇおよびトリエチルアミン０.３ｇの塩化メチレン３０ｍｌ溶液中に塩化メタクリロイル２７４ｍｇを室温で加え、２時間攪拌した。反応液を水、１０％水酸化ナトリウム水溶液、水、飽和食塩水の順に洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、クロロホルムからクロロホルム／メタノール（９／１）で溶出・精製して目的物１.０ｇをアモルファスとして得た。常法に従い、上記遊離塩基をフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２２４〜２２５℃（エタノールから再結晶）  In a 30 ml methylene chloride solution of 1.0 g of 6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide and 0.3 g of triethylamine. 274 mg of methacryloyl chloride was added at room temperature and stirred for 2 hours. The reaction solution was washed with water, 10% aqueous sodium hydroxide solution, water and saturated brine in that order, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was subjected to silica gel column chromatography, and eluted and purified from chloroform to chloroform / methanol (9/1) to obtain 1.0 g of the desired product as an amorphous substance. According to a conventional method, the free base was treated with fumaric acid to obtain the desired fumarate salt. Melting point: 224-225 ° C (recrystallized from ethanol)

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６, δｐｐｍ）：０.８５−１.１（２Ｈ, ｍ）,１.４７−１.９５（７Ｈ, ｍ）,１.８４（３Ｈ, ｓ）,２.１−２.３（４Ｈ, ｍ）,２.４−３.１（４Ｈ, ｍ）,３.７−４.０５（２Ｈ, ｍ）,３.９２（３Ｈ, ｓ）,４.２９（１Ｈ, ｍ）,４.９２（１Ｈ, ｓ）,５.１２（１Ｈ, ｓ）,６.６０（２Ｈ, ｓ）,６.９１（２Ｈ, ｓ）,７.６５（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.７ Ｈｚ）,７.９１（１Ｈ, ｓ）. ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ , δ ppm): 0.85-1.1 (2H, m), 1.47-1.95 (7H, m), 1.84 (3H, s), 2 1-2.3 (4H, m), 2.4-3.1 (4H, m), 3.7-4.05 (2H, m), 3.92 (3H, s), 4.29 (1H, m), 4.92 (1H, s), 5.12 (1H, s), 6.60 (2H, s), 6.91 (2H, s), 7.65 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.91 (1H, s).

実施例２：
６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造： Example 2:
Preparation of 6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- (1-vinylacetyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide:

（１） １−[（１−ベンジルオキシカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン３５ｇのエタノール３００ｍｌと水１５ｍｌの混合溶液中に１０％パラジウム炭素３.０ｇを加え、中圧下（２.５〜３.０ｋｇ／ｃｍ^２）４時間接触還元を行なった。触媒を濾去し、濾液の溶媒を減圧留去した。固体状の残渣をジエチルエテールで摩砕、濾過、乾燥して４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）−１−（４−ピペリジニルメチル）ピペリジン２４ｇを白色固体として得た。 (1) 1-[(1-benzyloxycarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4- (t-butoxycarbonylamino) piperidine 35 g in a mixed solution of ethanol 300 ml and water 15 ml 10% palladium carbon 3. 0 g was added, and catalytic reduction was performed for 4 hours under medium pressure (2.5 to 3.0 kg / cm ² ). The catalyst was removed by filtration, and the solvent of the filtrate was distilled off under reduced pressure. The solid residue was triturated with diethyl ether, filtered and dried to give 24 g of 4- (t-butoxycarbonylamino) -1- (4-piperidinylmethyl) piperidine as a white solid.

（２） 上記生成物２.０ｇ、ビニル酢酸０.６４ｇ、１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩１.４２ｇ、塩化メチレン２０ｍｌの混合物を室温で４時間攪拌した。反応液を水、２０％炭酸カリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をフラッシュシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝３０／１）で精製し、１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）−４−（ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）ピペリジン２.０ｇを白色固体として得た。 (2) A mixture of 2.0 g of the above product, 0.64 g of vinyl acetate, 1.42 g of 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride, and 20 ml of methylene chloride was stirred at room temperature for 4 hours. The reaction solution was washed with water, 20% aqueous potassium carbonate solution, and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was purified by flash silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 30/1) to give 1- (1-vinylacetyl-4-piperidinylmethyl) -4- ( 2.0 g of (t-butoxycarbonylamino) piperidine was obtained as a white solid.

¹Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＣＤＣｌ₃, δ ｐｐｍ）:０.９５−１.１５（２Ｈ, ｍ）,１.３−１.５５（２Ｈ, ｍ）,１.４４（９Ｈ, ｓ）,１.６−２.１５（７Ｈ, ｍ）,２.１４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.７ Ｈｚ）,２.５５（１Ｈ, ｍ）,２.６６−２.８５（２Ｈ, ｍ）,２.９８（１Ｈ, ｍ）,３.１４（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.６ Ｈｚ）,３.４５（１Ｈ, ｍ）,３.８２（１Ｈ, ｍ）,４.４１（１Ｈ, ｍ）,４.５９（１Ｈ, ｍ）,５.０７−５.１（２Ｈ, ｍ）,５.９５（１Ｈ, ｍ）. ¹ H-NMR spectrum (CDCl ₃ , δ ppm): 0.95-1.15 (2H, m), 1.3-1.55 (2H, m), 1.44 (9H, s), 1. 6-2.15 (7H, m), 2.14 (2H, d, J = 6.7 Hz), 2.55 (1H, m), 2.66-2.85 (2H, m), 2 .98 (1H, m), 3.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.45 (1H, m), 3.82 (1H, m), 4.41 (1H, m) , 4.59 (1H, m), 5.07-5.1 (2H, m), 5.95 (1H, m).

（３）上記生成物１.５ｇの塩化メチレン１０ｍｌ溶液に室温でトリフルオロ酢酸５ｍｌを加え、更に３０分攪拌した。溶媒などを減圧留去し、残渣にトルエンを加え、再度溶媒を減圧留去した。残渣を水に溶解し、２０％炭酸カリウム水溶液で液性をアルカリ性に調整した後、クロロホルムで抽出した。抽出液は無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧留去して４−アミノ−１−（１−ビニルアセチル−４−ピペリジニルメチル）ピペリジン１.０ｇを淡黄色油状物として得た。
（４）６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸０.４ｇおよびＮ,Ｎ'−カルボニルジイミダゾール０.３５ｇのジメチルホルムアミド１０ｍｌ溶液を、室温で２時間攪拌した。この中に上記生成物を加え、室温で１６時間攪拌した。反応液を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出液：クロロホルム／メタノール＝４０／１）で精製し、目的物０.７ｇを淡黄色油状物として得た。常法に従い、上記遊離塩基をフマル酸で処理して目的物のフマル酸塩を得た。融点２０３〜２０４℃（エタノールから再結晶） (3) To a solution of 1.5 g of the above product in 10 ml of methylene chloride was added 5 ml of trifluoroacetic acid at room temperature, and the mixture was further stirred for 30 minutes. The solvent and the like were distilled off under reduced pressure, toluene was added to the residue, and the solvent was distilled off under reduced pressure again. The residue was dissolved in water, adjusted to alkaline with 20% aqueous potassium carbonate solution, and extracted with chloroform. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 1.0 g of 4-amino-1- (1-vinylacetyl-4-piperidinylmethyl) piperidine as a pale yellow oil.
(4) A solution of 0.4 g of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid and 0.35 g of N, N′-carbonyldiimidazole in 10 ml of dimethylformamide was stirred at room temperature for 2 hours. The above product was added thereto and stirred at room temperature for 16 hours. The reaction solution was washed with water, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with saturated brine, and then dried over anhydrous magnesium sulfate. After evaporating the solvent under reduced pressure, the residue was purified by silica gel column chromatography (eluent: chloroform / methanol = 40/1) to obtain 0.7 g of the desired product as a pale yellow oil. According to a conventional method, the free base was treated with fumaric acid to obtain the desired fumarate salt. Melting point 203-204 ° C. (recrystallization from ethanol)

^１Ｈ−ＮＭＲスペクトル（ＤＭＳＯ−ｄ_６, δｐｐｍ）：０.８６−１.１（２Ｈ, ｍ）,１.４４−１.９（７Ｈ, ｍ）,２.０−２.３（４Ｈ, ｍ）,２.４９（１Ｈ, ｍ）,２.６８−２.８５（２Ｈ, ｍ）,２.９６（１Ｈ, ｍ）,３.１１（２Ｈ, ｄ, Ｊ＝６.２ Ｈｚ）,３.７−４.０（２Ｈ, ｍ）,３.９１（３Ｈ, ｓ）,４.３２（１Ｈ, ｍ）,４.９５−５.２（２Ｈ, ｍ）,５.８５（１Ｈ, ｍ）,６.５９（２Ｈ, ｓ）,６.９０（２Ｈ, ｓ）,７.６４（１Ｈ, ｄ, Ｊ＝７.７ Ｈｚ）,７.９０（１Ｈ, ｓ）. ¹ H-NMR spectrum (DMSO-d ₆ , δ ppm): 0.86-1.1 (2H, m), 1.44-1.9 (7H, m), 2.0-2.3 (4H, m), 2.49 (1H, m), 2.68-2.85 (2H, m), 2.96 (1H, m), 3.11 (2H, d, J = 6.2 Hz), 3.7-4.0 (2H, m), 3.91 (3H, s), 4.32 (1H, m), 4.95-5.2 (2H, m), 5.85 (1H, m), 6.59 (2H, s), 6.90 (2H, s), 7.64 (1H, d, J = 7.7 Hz), 7.90 (1H, s).

実施例３〜６：
実施例２（２）におけるビニル酢酸の代わりに対応する各種カルボン酸を用い、実施例２（２〜４）と同様に反応・処理して下記第１表で表される化合物を得た。 Examples 3-6:
Using the corresponding carboxylic acids instead of vinyl acetic acid in Example 2 (2), the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 2 (2 to 4) to obtain the compounds shown in Table 1 below.

実施例７〜１２：
実施例２（２）におけるビニル酢酸の代わりに対応する各種カルボン酸および実施例２（４）の６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸の代わりに６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシピリジン−３−カルボン酸を用い、実施例２（２〜４）と同様に反応・処理して下記第２表で表される化合物を得た。 Examples 7-12:
Various carboxylic acids corresponding to vinyl acetate in Example 2 (2) and 6-amino-5 instead of 6-amino-5-chloro-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid in Example 2 (4) Using -bromo-2-methoxypyridine-3-carboxylic acid, the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 2 (2-4) to obtain the compounds shown in Table 2 below.

実施例１３：
６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−（４−ピペリジニル）プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミドの製造： Example 13:
Preparation of 6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- [3- (4-piperidinyl) propionyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide :

６−アミノ−５−ブロモ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−[１−（ｔ−ブトキシカルボニル）−４−ピペリジニル]プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド０.７ｇ（８.３ｍｍｏｌ）のメタノール（１ｍｌ）溶液に１ｍｏｌ／ｌ塩酸（１０ｍｌ）を加え室温で一晩攪拌した。氷冷下、固体の水酸化ナトリウムでアルカリ性にした後、クロロホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄後乾燥した。溶媒を減圧留去し目的物を、淡黄色油状物を定量的に０.４６ｇ得た。定法に従い目的物の２．５フマル酸塩・１／４水和物を得た。   6-amino-5-bromo-2-methoxy-N- [1- [1- [3- [1- (t-butoxycarbonyl) -4-piperidinyl] propionyl] -4-piperidinylmethyl] -4- 1 mol / l hydrochloric acid (10 ml) was added to a solution of piperidinyl] pyridine-3-carboxamide in 0.7 g (8.3 mmol) in methanol (1 ml), and the mixture was stirred overnight at room temperature. Under ice-cooling, the solution was alkalified with solid sodium hydroxide and extracted with chloroform. The extract was washed with saturated brine and dried. The solvent was distilled off under reduced pressure to obtain 0.46 g of the desired product, pale yellow oil quantitatively. According to a conventional method, the desired product, 2.5 fumarate 1/4 hydrate, was obtained.

実施例１４〜１６：
実施例１３における原料の代わりに対応する４−（ｔ−ブトキシカルボニル）ピペリジン体を用い、実施例１３と同様に反応・処理して下記第３表で表される化合物を得た。 Examples 14-16:
The corresponding 4- (t-butoxycarbonyl) piperidine compound was used instead of the starting material in Example 13 and reacted and treated in the same manner as in Example 13 to obtain the compounds shown in Table 3 below.

上記の実施例で製造した化合物に加えて、例えば以下に示す化合物も製造することができる。   In addition to the compounds produced in the above examples, for example, the compounds shown below can also be produced.

６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（２−ブチノロイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-N- [1- [1- (2-butynoloyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（２−ヘキシノロイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (2-hexynoloyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（２−プロピオロイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (2-propioloyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−（トランス−１−シンナモイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-N- [1- [1- (trans-1-cinnamoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（３−フロイル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-N- [1- [1- [trans-3- (3-furoyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide ,

６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（２−フロイル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-N- [1- [1- [trans-3- (2-furoyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide ,

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（３−チエニル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (3-thienyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide ,

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（３−ピペリジニル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (3-piperidinyl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide ,

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[トランス−３−（３−テトラヒドロフリル）アクリロイル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [trans-3- (3-tetrahydrofuryl) acryloyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3- Carboxamide,

６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（トランス、トランス−２，４−ペンタジエノイル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-N- [1- [1- (trans, trans-2,4-pentadienoyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（１−シクロペンテン−１−カルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド、   6-amino-N- [1- [1- (1-cyclopentene-1-carbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carboxamide;

６−アミノ−５−クロロ−２−メトキシ−Ｎ−[１−[１−[３−（３−テトラヒドロフリル）プロピオニル]−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]ピリジン−３−カルボキサミド、および   6-amino-5-chloro-2-methoxy-N- [1- [1- [3- (3-tetrahydrofuryl) propionyl] -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] pyridine-3-carboxamide; and

６−アミノ−Ｎ−[１−[１−（３−テトラヒドロフランカルボニル）−４−ピペリジニルメチル]−４−ピペリジニル]−５−クロロ−２−エトキシピリジン−３−カルボキサミド。   6-Amino-N- [1- [1- (3-tetrahydrofurancarbonyl) -4-piperidinylmethyl] -4-piperidinyl] -5-chloro-2-ethoxypyridine-3-carboxamide.

試験例１：セロトニン４（５−ＨＴ₄）受容体結合試験
５−ＨＴ₄受容体結合試験および受容体膜標品の調製は、Grossmanらの方法［British J. Pharmacol., 1993, 109, 618参照］に準拠して行った。 Test Example 1 : Serotonin 4 (5-HT ₄ ) Receptor Binding Test The 5-HT ₄ receptor binding test and the preparation of the receptor membrane were prepared by the method of Grossman et al. [British J. Pharmacol., 1993, 109 , 618. Reference] was performed.

Std-Hartley 系モルモット（体重３００〜４００ｇ）を断頭後、速やかに脳を取り出し、線条体を分離した。得られた組織に１５倍量のヘペス（Hepes）緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ ７.４、４℃）を加え、テフロン（登録商標）ホモジナイザーでホモジナイズし、４８,０００ Ｘｇ（４℃）で１５分間遠心分離した。得られた沈渣に、ヘペス緩衝液を組織の湿重量３０ｍｇに対し１ｍｌの割合で加えて懸濁し、受容体サンプルとした。   After decapitation of a Std-Hartley guinea pig (body weight 300 to 400 g), the brain was immediately removed and the striatum was separated. 15 times the amount of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) is added to the resulting tissue, homogenized with a Teflon (registered trademark) homogenizer, and 48,000 Xg (4 ° C.) for 15 minutes. Centrifuged. A hepes buffer solution was added to the resulting sediment at a ratio of 1 ml to a wet weight of 30 mg of tissue to prepare a receptor sample.

アッセイチューブには、０.１ｎＭの[³Ｈ]−ＧＲ１１３８０８（化学名：[１−[２−（メチルスルホニルアミノ）エチル]−４−ピペリジニル]メチル １−メチルインドール−３−カルボキシレ−ト）、受容体サンプル、および試験化合物または３０μＭセロトニンを含むヘペス緩衝液（５０ｍＭ、ｐＨ７.４、４℃）１ｍｌを３７℃で３０分間インキュベーションした。反応の停止は、０.１％ポリエチレンイミンに１時間浸しておいたワットマンＧＦ／Ｂフィルター上にブランデル セル ハーベスターを用いて急速濾過を行い、氷冷した５０ｍＭ Ｔｒｉｓ−ＨＣｌ（ｐＨ７.７）４ｍｌで３回洗浄することにより行った。フィルター上の放射活性は、ＡＣＳＩＩシンチレーターを加え、液体シンチレーションカウンターで測定した。 The assay tube contained 0.1 nM [ ³ H] -GR113808 (chemical name: [1- [2- (methylsulfonylamino) ethyl] -4-piperidinyl] methyl 1-methylindole-3-carboxylate) , Receptor sample, and 1 ml of Hepes buffer (50 mM, pH 7.4, 4 ° C.) containing test compound or 30 μM serotonin were incubated at 37 ° C. for 30 minutes. The reaction was stopped by rapid filtration using a Brandel cell harvester on a Whatman GF / B filter soaked in 0.1% polyethyleneimine for 1 hour, and using 4 ml of ice-cooled 50 mM Tris-HCl (pH 7.7). This was done by washing 3 times. Radioactivity on the filter was measured with a liquid scintillation counter with ACSII scintillator added.

[³Ｈ]−ＧＲ１１３８０８の全結合量から非特異的結合を引いた特異的結合に対する試験化合物の阻害率から５０％阻害濃度（ＩＣ₅₀）を求めた。その結果、実施例１、３、４および９（各々フマル酸塩）のＩＣ₅₀はそれぞれ２４.７８、１６.９７、２３.５２及び１５.９５ ｎＭを示した。 A 50% inhibitory concentration (IC ₅₀ ) was determined from the inhibition rate of the test compound for specific binding obtained by subtracting nonspecific binding from the total binding amount of [ ³ H] -GR113808. As a result, the IC ₅₀ of Examples 1, 3, 4 and 9 (respectively fumarate) was 24.78, 16.97, 23.52 and 15.95 nM, respectively.

上記セロトニン４（５−ＨＴ₄）受容体結合試験の他に、マウス排便試験においても本発明の化合物は優れたマウス排便促進作用を示した。 In addition to the serotonin 4 (5-HT ₄ ) receptor binding test, the compound of the present invention also showed an excellent mouse defecation promoting action in a mouse defecation test.

次に製剤に関する実施例を挙げる。   The following are examples relating to the formulation.

製剤例１：錠剤の製造
下記成分を常法により混合、造粒し、１錠あたり１４５ｍｇで打錠し、所望の錠剤を得た。 Formulation Example 1 : Production of tablets The following ingredients were mixed and granulated by a conventional method, and tableted at 145 mg per tablet to obtain the desired tablet.

製剤例２：カプセル剤の製造
常法により、下記成分を混合、造粒し、顆粒２００ｍｇをカプセルに充填し、所望のカプセル剤を得た。 Formulation Example 2 Production of Capsule According to a conventional method, the following components were mixed and granulated, and 200 mg of granules were filled into a capsule to obtain a desired capsule.

製剤例３：散剤の製造
常法により、下記成分を混合した後、散剤を製造し、所望の散剤を得た。 Formulation Example 3 : Production of powder After mixing the following components by a conventional method, a powder was produced to obtain a desired powder.

製剤例４：注射剤の製造
６−アミノ−５−クロロ−Ｎ−[１−（１−メタクリロイル−４−ピペリジニルメチル）−４−ピペリジニル]−２−メトキシピリジン−３−カルボキサミド・フマル酸塩およびソルビトールを注射用水の一部に溶解した後、残りの注射用水を加えて全量調製する。この溶液をメンブランフィルター（０.２２μｍ）で濾過し、濾液を２ｍｌアンプル中に充填し、次いでこれを１２１℃で２０分間滅菌することにより所望の注射剤を得た。 Formulation Example 4 Production of Injection 6-Amino-5-chloro-N- [1- (1-methacryloyl-4-piperidinylmethyl) -4-piperidinyl] -2-methoxypyridine-3-carboxamide fumaric acid Dissolve the salt and sorbitol in a portion of the water for injection, and then add the remaining water for injection to make a total amount. This solution was filtered through a membrane filter (0.22 μm), and the filtrate was filled in a 2 ml ampoule, which was then sterilized at 121 ° C. for 20 minutes to obtain the desired injection.

本発明の前記一般式（Ｉ）で表される化合物及びその生理的に許容される酸付加塩は、５−ＨＴ_４受容体に対して強力なアゴニスト活性を示し、消化器系疾患（過敏性腸症候群、弛緩性便秘、常習性便秘、モルヒネや抗精神薬などの薬剤誘発による便秘など）、中枢神経系疾患（精神***病、うつ病、記憶障害、不安など）、泌尿器系疾患（尿路閉塞、前立腺肥大などによる排尿障害）のような各種疾患や各種疾患の治療などに伴う種々の消化器機能異常（例えば、食欲不振、悪心、嘔吐、腹部膨満感など）の治療および予防に用いることができる。特に消化管運動促進薬または消化管機能改善薬として有用であり、これらの治療剤を提供することができる。
The compound represented by the general formula (I) of the present invention and a physiologically acceptable acid addition salt thereof exhibit a strong agonist activity with respect to the 5-HT ₄ receptor, and cause digestive system diseases (hypersensitivity). Bowel syndrome, flaccid constipation, addictive constipation, drug-induced constipation such as morphine and antipsychotics), central nervous system disorders (schizophrenia, depression, memory impairment, anxiety, etc.), urinary tract diseases (urinary tract) Use for the treatment and prevention of various diseases such as obstruction, dysuria due to prostatic hypertrophy, etc. and various gastrointestinal dysfunctions (eg, anorexia, nausea, vomiting, abdominal bloating) Can do. It is particularly useful as a gastrointestinal motility promoting agent or a gastrointestinal tract function improving agent, and these therapeutic agents can be provided.

Claims (7)

下記式（Ｉ）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。

〔式中、Ｒ^１はハロゲン原子を意味し、Ｒ^２は水素原子、低級アルキル基または低級アルカノイル基を意味し、Ｒ^３は低級アルキル基を意味し、Ｘは下記式（Ｘ−１）または（Ｘ−２）で表される基を意味する。

［式中、Ｒ^４は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ（Ａはフェニル基、不飽和の単環もしくは二環性のヘテロ環または飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）を意味する（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい）。］

（式中、Ｚは−ＣＯ−、−ＣＳ−または−ＳＯ_２−を意味し、Ｑ^１は低級アルキル基、低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味し、Ｑ^２は低級アルケニル基または低級アルキニル基を意味する。）〕 A compound represented by the following formula (I) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.

[Wherein R ¹ represents a halogen atom, R ² represents a hydrogen atom, a lower alkyl group or a lower alkanoyl group, R ³ represents a lower alkyl group, and X represents the following formula (X-1) or This means a group represented by (X-2).

[Wherein R ⁴ represents a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, —CH═CH—A (A represents a phenyl group, an unsaturated monocyclic or bicyclic heterocycle, or a saturated monocyclic heterocycle. Or — (CH ₂ ) _n —B (B means a saturated monocyclic heterocycle, n means 0, 1, 2 or 3) (in both definitions above) When a saturated monocyclic heterocycle contains a nitrogen atom, the nitrogen atom may have a substituent of a lower alkyl group, a lower alkanoyl group or a lower alkoxycarbonyl group). ]

(In the formula, Z represents —CO—, —CS— or —SO ₂ —, Q ¹ represents a lower alkyl group, a lower alkenyl group or a lower alkynyl group, and Q ² represents a lower alkenyl group or a lower alkynyl group. Means))) Ｒ^１が塩素原子または臭素原子であり、Ｒ^２が水素原子であり、Ｒ^３がメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基である請求項１記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。 The compound or a physiologically acceptable acid thereof according to claim 1, wherein R ¹ is a chlorine atom or a bromine atom, R ² is a hydrogen atom, and R ³ is a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group. Addition salt. Ｘが式（Ｘ−１）で表される基を意味する請求項２記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。   The compound according to claim 2 or a physiologically acceptable acid addition salt thereof, wherein X means a group represented by the formula (X-1). 下記式（Ｉ−１）で表される化合物またはその生理的に許容される酸付加塩。

［式中、Ｒ^１１は塩素原子または臭素原子を意味し、Ｒ^３１はメチル基、エチル基、プロピル基またはイソプロピル基を意味し、Ｒ^４１は低級アルケニル基、低級アルキニル基、−ＣＨ＝ＣＨ−Ａ^１（Ａ^１はフェニル基または不飽和もしくは飽和した単環性のヘテロ環を意味する。）または−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｂ（Ｂは飽和した単環性のヘテロ環を意味し、ｎは０，１，２または３を意味する。）を意味する（上記の両定義において、飽和した単環性のへテロ環内に窒素原子を含む場合には、当該窒素原子は低級アルキル基、低級アルカノイル基または低級アルコキシカルボニル基の置換基を有していてもよい）。］ A compound represented by the following formula (I-1) or a physiologically acceptable acid addition salt thereof.

[Wherein R ¹¹ represents a chlorine atom or a bromine atom, R ³¹ represents a methyl group, an ethyl group, a propyl group or an isopropyl group, R ⁴¹ represents a lower alkenyl group, a lower alkynyl group, —CH═CH— A ¹ (A ¹ represents a phenyl group or an unsaturated or saturated monocyclic heterocycle) or — (CH ₂ ) _n —B (B represents a saturated monocyclic heterocycle, n Means 0, 1, 2 or 3) (in both definitions above, when a saturated monocyclic heterocycle contains a nitrogen atom, the nitrogen atom is a lower alkyl group, It may have a substituent of a lower alkanoyl group or a lower alkoxycarbonyl group). ] 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を含有する医薬組成物。   A pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a physiologically acceptable acid addition salt thereof. 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とするセロトニン４受容体作動薬。   A serotonin 4 receptor agonist comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a physiologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient. 請求項１〜４のいずれか一項記載の化合物またはその生理的に許容される酸付加塩を有効成分とする消化管運動促進薬または消化管機能改善薬。   A gastrointestinal motility promoting agent or a gastrointestinal tract function improving agent comprising the compound according to any one of claims 1 to 4 or a physiologically acceptable acid addition salt thereof as an active ingredient.