JP2004533860A - 埋め込み式装具用コーティングおよびその形成方法 - Google Patents
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Abstract
Description
相互参照
本出願は、1999年12月23日出願の米国特許出願第09/470559号の一部継続出願であり、本出願はまた、2000年3月31日出願の米国特許出願第09/540241号の一部継続出願である2000年11月17日出願の米国特許出願番号(不明)の一部継続出願である。
【0002】
発明の背景
発明の分野
本発明は、ステントなどの埋め込み式装具または管腔内プロテーゼのコーティング、およびそのコーティングを形成する方法に関する。
【0003】
背景の説明
経皮経管冠状動脈形成術(percutaneous transluminal coronary angioplasty:PTAC)は、心臓病を治療するための手法である。バルーン部分を有するカテーテル・アセンブリを、上腕または大腿動脈を通して患者の心血管系に経皮的に導入する。バルーン部分が閉塞病変を横切って配置されるまで、冠血管系を通してカテーテル・アセンブリを進める。病変を横切る所定の場所に配置されたら、バルーンを所定の大きさに膨らませ、管壁を再建するために放射状に病変のアテローム斑に押しつける。その後、患者の血管系からカテーテルを取り出せるように、バルーンを小さい形に収縮する。
【0004】
上述の手法に伴う問題には、バルーンが収縮した後に、崩壊し、導管を塞ぐ可能性のある内膜弁または断裂動脈内壁の形成が含まれる。血管痙攣および脈管壁の反動も脈管を閉鎖する恐れがある。さらに、処置後数ヶ月の間に、動脈の血栓症および再狭窄が生じることがあり、さらなる血管形成処置または外科的バイパス手術を必要とすることがある。動脈内壁の崩壊による動脈の部分的または完全な閉塞を低減するために、かつ血栓症および再狭窄の発生の可能性を低減するために、その一例としてステントを含む膨張可能な管腔内プロテーゼを管腔に埋め込み、血管疎通を維持する。
【0005】
ステントは、機械的介入としてだけでなく、生物学的療法を提供する媒介物としても用いられる。機械的介入として、ステントは足場として働き、通路の壁を物理的に開いたままにし、必要であればそれを拡げる機能を果たす。典型的にステントは圧縮することができ、そのためステントを、小さな管腔を通してカテーテルによって挿入し、所望の場所に配置されたら、大きな直径に拡げることができる。PTCA手法にうまく適用されたステントを開示している特許文献の例は、Palmazに発行の米国特許第4733665号、Gianturcoに発行の米国特許第4800882号、およびWiktorに発行の米国特許第4886062号である。ステントによる機械的介入はバルーン血管形成術に比べて再狭窄の割合を低減したが、再狭窄の割合は20〜40%であり、依然として重要な臨床上の問題である。ステント部分に再狭窄が起こる場合、バルーンで単独に処置された病巣に比べて臨床上の選択肢が限定されるので、その治療は難題となり得る。
【0006】
生物学的療法は、ステントに薬剤を添加することによって行うことができる。薬剤添加ステントは、疾患部位に治療物質の局所投与を提供する。治療部位に有効濃度を提供するために、そのような薬剤の全身投与はしばしば患者に有害または有毒な副作用を引き起こす。全身投薬に比べて全量としては少量の薬剤が投与されるが、特定の部位に集中して投与されるという点で、局所送致は好ましい治療方法である。このように、局所送致は副作用が少なく、より好ましい結果が得られる。
【0007】
ステントに薬剤を添加するために提案されたある方法は、ステントに内皮細胞を接種することを開示している(Dichek、D.A.等、Seeding of Intravascular Stents With Genetically Engineered Endothelial Cells、Circulation 1989、80:1347〜1353)。簡潔に述べれば、内皮細胞をステンレス鋼のステントに接種し、ステントが被覆されるまで増殖させる。これによって細胞を血管壁に送致することができ、細胞はそこで治療タンパク質を供給する。血管壁に治療物質を供給するために提案された別の方法にはヘパリンがコーティングされた金属ステントの使用が含まれる。ヘパリン・コーティングはステントにイオン結合または共有結合している。前述の方法に伴う重要な欠点には、ステントの送致および拡張中のステント本体からの治療物質の著しい損失、ステントからのタンパク質放出速度対照の完全な欠如、および用いることのできる治療物質に関する固有の限界が含まれる。
【0008】
他の提案された方法には、Berg他に発行の米国特許第5464650号に開示されたステント表面に被覆されたポリマー担体の使用が含まれる。Bergは、指定された溶媒、その溶媒に溶解した指定されたポリマー、およびその混合物に分散した治療物質を含む溶液をステント本体に塗布することを開示した。この溶液は蒸発し、ステント表面にポリマーおよびポリマーに含浸した治療物質のコーティングが残される。Bergによって挙げられた指定の適切なポリマーのなかで、実験結果は、特にポリ(カプロラクトン)およびポリ(L−乳酸)に関して提供された。相互適合性溶媒の好ましい選択には、アセトン、またはクロロホルムが含まれた。Bergに示されているとおり、ステントは溶液に12から15回浸漬されるか、または20回噴霧された。溶媒の蒸発によって、白色のコーティングが得られた。白色の着色は一般に、脆性コーティングを暗示している。コーティング部分が典型的にステント拡張中に分離されるので、脆性コーティングは望ましくない特性である。コーティングの分離は、治療物質の質が患者の有効な治療に十分である閾値を下回る原因となる。
【0009】
プロテーゼ、たとえばステントの表面に対するポリマー・コーティングの付着性または保留性を向上させることが望ましい。さらに、不適切なコーティング付着性、またはコーティング厚の著しい増大など、コーティングの機械的特性を乱すことなく、ポリマー層によって運ばれる治療物質の量を増加できることが望ましい。
【0010】
さらに、プロテーゼの表面から著しく分離することなく、プロテーゼと共に送致および拡張することのできる改善されたポリマー・コーティングを提供することが望ましい。治療物質の放出を大幅に対照できる改善されたポリマー・コーティングも必要とされている。
【0011】
長期間にわたって治療上許容されるレベルに治療物質の濃度を維持することも有利である可能性がある。標的とされる生理機能に応じて、治療物質は延長された期間にわたって標的部位で放出される必要のある可能性がある。したがって、有効な期間、治療上有用な濃度で物質の残留時間を維持できるコーティングを提供することが望ましい。
【0012】
発明の概要
本発明の一態様によって、有効成分、たとえばアクチノマイシンD、またはタキソールを含む貯蔵領域を有するコーティングを含む、バルーン拡張式ステントまたは自己拡張式ステントなどのプロテーゼが提供される。有効成分を含まないプライマー領域を、貯蔵領域とプロテーゼ表面との間に配置することができる。このプライマーは、プロテーゼ表面と貯蔵領域との間の中間結合層として機能する。プライマー領域および貯蔵領域は、同じポリマー材料、または異なるポリマー材料から製造することができる。プロテーゼはさらに、有効成分が放出される速度を低減するために、貯蔵領域の選択された部分に配置されたバリア部を含むことができる。一実施態様において、このバリア層は無機粒子を含有する。プライマー層に適切なポリマー材料の例には、ポリイソシアネート、不飽和ポリマー、アミン含有ポリマー、アクリレート、高含量の水素結合基を含むポリマー、および無機ポリマーが含まれる。プライマー領域だけでなく、貯蔵領域にも生体適合性ポリマーを用いることができる。生体適合性ポリマーの一例には、エチレンビニルアルコールコポリマーが含まれる。
【0013】
本発明の他の態様によって、埋め込み式装具の表面の選択された少なくとも一部分にプライマーを形成する段階、およびプライマーの選択された少なくとも一部分に有効成分を含有する貯蔵領域を形成する段階を含む、埋め込み式装具用コーティングを形成する方法が提供される。このプライマーは、埋め込み式装具の表面と貯蔵領域との間に付着結合層を提供することができる。一実施形態において、この方法はさらに、有効成分が貯蔵領域から放出される速度を低減するために、貯蔵領域の選択された少なくとも一部分にバリア層を形成する段階を含むことができる。
【0014】
一実施態様において、プライマーを形成する行為は、溶媒に添加された熱可塑性ポリマーを含む組成物を、埋め込み式装具の表面の選択された一部分に塗布する段階、および埋め込み式装具に塗布された組成物をポリマーの約ガラス転移温度超、かつ約融解温度未満の温度に加熱する段階を含む。
【0015】
他の実施態様によれば、プライマーを形成する行為は、溶媒に添加された無機ポリマーを含む組成物を、埋め込み式装具の表面の選択された一部分に塗布する段階、および溶媒を大幅に除去してプライマーを形成する段階を含む。
【0016】
他の実施態様によれば、プライマーを形成する行為は、溶媒に添加されたポリマーを含む組成物を、埋め込み式装具の表面の選択された一部分に塗布する段階、および埋め込み式装具の表面の選択された部分に塗布された組成物をポリマーのガラス転移温度を超える温度に加熱する段階を含む。
【0017】
他の実施態様によれば、プライマーを形成する行為は、プレポリマーおよび開始剤、たとえばフリーラジカルまたはUV開始剤を含む組成物を、埋め込み式装具の表面の選択された一部分に塗布する段階を含む。その後、この組成物をUV照射または熱などの条件に暴露して、プレポリマーを重合する。
【0018】
本発明の他の態様によれば、第1有効成分および第2有効成分を含有し、第1有効成分の放出速度が第2有効成分の放出速度より遅い、ステント用コーティングが提供される。このコーティングは、エチレンビニルアルコールコポリマーなどのポリマー材料で製造することができる。このコーティングは、第1および第2有効成分を含有する第1の領域、および第1の領域とステント表面との間に位置する活性成分を含まない第2の領域を含むことができる。第2の領域は、ステントによって保持されるコーティングの能力を高める。
【0019】
実施形態の詳細な説明
プライマー層を形成するための組成物
プライマー層の組成物の実施形態は、すべての成分を合わせ、次いで混合する通常の方法によって調製される。より詳細には、一実施形態によれば、既定量のポリマーまたはプレポリマーを、既定量の溶媒または溶媒組み合わせに添加する。この混合物は、大気圧、無水雰囲気下で調製することができる。必要であれば、プレポリマーの硬化または架橋を開始するために、組成物にフリーラジカルまたはUV開始剤を添加することができる。ポリマーを溶媒に溶解するために、加熱および攪拌および/または混合することができる。
【0020】
「ポリマー」「ポリ」および「ポリマーの」という用語は、重合反応の生成物であって、そのランダム、交互、ブロック、およびグラフト変型を含むホモポリマー、コポリマー、ターポリマーなどを含む化合物と定義される。これらのポリマーは、ステントの金属表面などの埋め込み式装具の表面に対して高い付着力を持っていなければならない。316Lなどのステンレス鋼は、ステントを製造するために一般に用いられる材料である。ステンレス鋼は、ステントを耐食性にし、主としてステントの生体適合性を付与する酸化クロム表面層が含まれる。酸化クロム層は、オキシド、アニオン基、および極性のヒドロキシル部分を提供する。したがって、極性置換基およびカチオン基を有するポリマー材料は、その表面に付着することができる。適切なポリマー材料の代表的な例には、ポリイソシアネート、不飽和ポリマー、アミン高含量ポリマー、アクリレート、高含量の水素結合基を含むポリマー、シラン・カップリング剤、チタネート、およびジルコネートが含まれる。
【0021】
ポリイソシアネートの代表的な例には、トリイソシアヌレート、ヘキサメチレンジイソシアネートをベースとする脂肪族ポリイソシアネート樹脂、ジフェニルメタンジイソシアネートをベースとする芳香族ポリイソシアネートプレポリマー、ジフェニルメタンジイソシアネートをベースとするポリイソシアネートポリエーテルポリウレタン、トルエンジイソシアネートをベースとするポリマーイソシアネート、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート、およびポリエステルポリウレタンが含まれる。
【0022】
不飽和ポリマーの代表的な例には、ポリエステルジアクリレート、ポリカプロラクトンジアクリレート、ポリエステルジアクリレート、ポリテトラメチレングリコールジアクリレート、少なくとも2つのアクリレート基を有するポリアクリレート、ポリアクリレート化ポリウレタン、およびトリアクリレートが含まれる。不飽和ポリマーを使用する場合、熱またはUV硬化または架橋プロセスのために、組成物にフリーラジカルまたはUV開始剤を添加することができる。熱硬化の場合、フリーラジカル開始剤の例は、過酸化ベンゾイル、過酸化ビス(2,4−ジクロロベンゾイル)、過酸化ジクミル、2,5−ビス(tert−ブチルペルオキシ)−2,5−ジメチルへキサン、過硫酸アンモニウム、および2,2’−アゾビスイソブチロニトリルが含まれる。当分野の技術に理解されるとおり、それぞれの開始剤は、分解を誘導するために異なる温度を必要とする。UV硬化の場合、開始剤の例には、2,2−ジメトキシ−2−フェニルアセトフェノン、1−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン、ベンゾインエチルエーテル、およびベンゾフェノンが含まれる。これらの開始剤は、250から350nmの波長を含む中圧Hgバルブを用いる照明によって活性化することができる。
【0023】
アミン高含量ポリマーの代表的な例には、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン、およびポリリシンが含まれる。
【0024】
アクリレートの代表的な例には、エチルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルメタクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、およびシアノアクリレートのコポリマーが含まれる。
【0025】
水素結合基高含量ポリマーの代表的な例には、ポリエチレン−コ−ポリビニルアルコール、アミン架橋剤によるビスフェノールAのジグリシジルエーテルをベースとするエポキシポリマー、ポリオールおよびルイス酸触媒によって硬化されたエポキシポリマー、エポキシフェノール、エポキシ−ポリスルフィド、エチレンビニルアセテート、メラミンホルムアルデヒド、ポリビニルアルコール−コ−ビニルアセテートポリマー、レゾルシノール−ホルムアルデヒド、尿素−ホルムアルデヒド、ポリビニルブチラール、ポリビニルアセテート、アルキドポリエステル樹脂、アクリル酸変性エチレンビニルアセテートポリマー、メタクリル酸変性エチレンビニルアセテートポリマー、アクリル酸変性エチレンアクリレートポリマー、メタクリル酸変性エチレンアクリレートポリマー、無水物変性エチレンアクリレートコポリマー、および無水物変性エチレンビニルアセテートポリマーが含まれる。
【0026】
シラン・カップリング剤の代表的な例には、3−アミノプロピルトリエトキシシラン、および(3−グリジドキシプロピル)メチルジエトキシシランが含まれる。
【0027】
チタネートの代表的な例には、テトライソプロピルチタネート、およびテトラ−n−ブチルチタネートが含まれる。
【0028】
ジルコネートの代表的な例には、n−プロピルジルコネート、およびn−ブチルジルコネートが含まれる。
【0029】
プライマー材料に生体適合性ポリマーも用いることができる。生体適合性プライマーの例には、ポリ(ヒドロキシバレレート)、ポリ(L−乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシブチレート−コ−バレレート)、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、ポリ(D,L−乳酸)、ポリ(グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート)、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ(アミノ酸)、シアノアクリレート、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(イミノカーボネート)、コポリ(エーテル−エステル)(たとえば、PEO/PLA)、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ならびに生体分子、たとえばフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸などが含まれる。さらに、ポリウレタン、シリコーン、およびポリエステルを用いることができ、他のポリマーも、それらが溶解され、ステント上で硬化または重合され得るならば用いることができ、たとえばポリオレフィン、ポリイソブチレン、およびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリビニルスチレンなどのポリビニル芳香族化合物、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ABS樹脂、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマーなどのビニルモノマーの互いのおよびオレフィンとのコポリマー、ナイロン66およびポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、セルロースナイトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、およびカルボキシメチルセルロースなどである。
【0030】
エチレンビニルアルコールは、機能上非常に適切なポリマーの選択である。一般名EVOH、または商標名EVOHとして一般に知られるエチレンビニルアルコールコポリマーは、エチレンおよびビニルアルコールモノマー両方の残基を含むコポリマーを指す。当分野の技術者は、エチレンビニルアルコールコポリマーが少量の追加のポリマー、たとえば約5モルパーセント未満のスチレン、プロピレン、または他の適切なモノマーを含むようなターポリマーであってもよいことを理解する。有用な実施形態において、コポリマーは、約27%から約47%のモルパーセントのエチレンを含む。典型的に、44モルパーセントのエチレンが適切である。エチレンビニルアルコールコポリマーは、Aldrich Chemical Company、Milwaukee、Wis.またはEVOH Company of America、Lisle、ILなどの会社から市販され入手可能であり、あるいは当分野の技術者によく知られている通常の重合手法によって調製できる。このコポリマーは、ステントの表面、特にステンレス鋼表面に対して良好な付着性を有し、ステントの表面から著しくコポリマーが分離することなくステントと共に拡張できることが例証されている。
【0031】
溶媒はポリマーと互いに相溶性であるべきであり、溶液中に所望の濃度でポリマーを溶解することができるべきである。有用な溶媒はさらに、ステントの金属表面などの装具表面との最大相互作用のために、ポリマー鎖を伸長できるべきである。溶媒の例には、これに限定されるものではないが、ジメチルスルホキシド(DMSO)、クロロホルム、アセトン、水(緩衝食塩水)、キシレン、アセトン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、テトラヒドロフラン、1−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサノン、酢酸エチル、メチルエチルケトン、プロピレングリコールモノメチルエーテル、イソプロパノール、N−メチルピロリドン、トルエン、およびそれらの混合物が含まれる。
【0032】
例として、限定するものではないが、ポリマーは、組成物の全重量の約0.1重量%から約35重量%、より厳密には約2重量%から約20重量%を占めることができ、溶媒は、組成物の全重量の約65重量%から約99.9重量%、より厳密には約80重量%から約98重量%を占めることができる。特定の重量比は、埋め込み式装具が製造される材料、および装具の幾何学的構造などの要因によって決まる。
【0033】
他の実施形態によれば、より均一にコーティングを塗布するために、流体を組成物に添加して組成物の湿潤性を高めることができる。組成物の湿潤性を高めるために、適切な流体は典型的に高い毛細管透過性を有する。毛細管透過性または湿潤性は、界面エネルギーによって駆動される固体基板上の流体の運動である。毛細管透過性は、固体表面上で平衡形状となった流体相の小滴の接線における角度として定義される接触角によって定量化される。小さい接触角は、湿潤性の高い液体を意味する。適切に高い毛細管透過性は、接触角約90℃未満に相当する。図1Aは、固体基板12、たとえばステンレス鋼表面上の流体小滴10Aを例示している。流体小滴10Aは、約90℃未満の接触角Φ1に相当する高い毛細管透過性を有する。対照的に、図1Bは、約90℃を超える接触角Φ2に相当する低い毛細管透過性を有する固体基板12上の流体小滴10Bを例示している。湿潤性流体は、典型的に約50センチポアズ以下、厳密には約0.3から約5センチポアズ、より厳密には約0.4から約2.5センチポアズの粘性を有するべきである。したがって、湿潤性流体は組成物に添加されたとき、組成物の粘性を低減する。
【0034】
湿潤性流体はポリマーおよび溶媒と互いに適合性であるべきであり、ポリマーを沈殿させるべきではない。湿潤性流体は、溶媒として作用することもできる。湿潤性流体の有用な例には、これに限定されるものではないが、テトラヒドロフラン(THF)、ジメチルホルムアミド(DMF)、1−ブタノール、酢酸n−ブチル、ジメチルアセトアミド(DMAC)、およびそれらの混合物および組み合わせが含まれる。例として、限定するものではないが、ポリマーは、組成物の全重量の約0.1重量%から約35重量%、より厳密には約2重量%から約20重量%を占めることができ、溶媒は、組成物の全重量の約19.9重量%から約98.9重量%、より厳密には約58重量%から約84重量%を占めることができ、湿潤性流体は、組成物の全重量の約1重量%から約80重量%、より厳密には約5重量%から約40重量%を占めることができる。湿潤性流体の特定の重量比は、用いられる湿潤性流体の種類、ならびにポリマーおよび溶媒の種類および重量比によって決まる。より詳細には、湿潤性流体として用いられるテトラヒドロフランは、たとえば、溶液の全重量の約1重量%から約44重量%、より厳密には約21重量%を占めることができる。湿潤性流体として用いられるジメチルホルムアミドは、たとえば、溶液の全重量の約1重量%から約80重量%、より厳密には約8重量%を占めることができる。湿潤性流体として用いられる1−ブタノールは、たとえば、溶液の全重量の約1重量%から約33重量%、より厳密には約9重量%を占めることができる。湿潤性流体として用いられる酢酸n−ブチルは、たとえば、溶液の全重量の約1重量%から約34重量%、より厳密には約14重量%を占めることができる。湿潤性流体として用いられるジメチルアセトアミドは、たとえば、溶液の全重量の約1重量%から約40重量%、より厳密には約20重量%を占めることができる。
【0035】
ポリマー・マトリクス中の有効成分の存在は典型的に、そのマトリクスが装具の表面に有効に付着する能力を妨げる。有効成分の量が増加すると、付着の有効性が低下する。たとえばコーティング中10〜40重量%という高い薬剤負荷量は、装具表面におけるコーティングの定着を著しく妨げる。プライマー層は、装具表面と有効成分含有または貯蔵コーティングとの間の機能上有用な中間層の役割を果たす。プライマー層は、貯蔵コーティングと装具との間に付着性結合を提供し、要するに装具の送致中、かつ該当する場合には装具の拡張中、貯蔵コーティングが有効に装具に含有される能力を損なうことなく、貯蔵コーティング中の有効成分の量を増やすことも可能にする。エチレンビニルアルコールコポリマーは、金属表面、特にステンレス鋼製の装具に十分に付着する。このコポリマーは、良好な弾性を有することが示されており、これによって装具の表面からコポリマーが著しく分離することなく、コポリマーが装具と共に送致、かつ該当する場合には拡張することが可能となる。
【0036】
表1は、プライマー組成に適した組み合わせのいくつかの例を示す。
【0037】
【表1】
【0038】
有効成分層を形成するための組成物
有効成分含有または貯蔵層の組成物の実施形態は、すべての成分を合わせ、次いで混合する通常の方法によって調製される。より詳細には、一実施形態によれば、既定量のポリマー化合物を、既定量の互いに適合性の溶媒または溶媒組み合わせに添加する。ポリマー化合物は、大気圧、無水雰囲気下で添加することができる。必要であれば、ポリマーを溶媒に溶解するために、弱い加熱および攪拌および/または混合することができ、たとえば約60℃の水槽中で12時間である。
【0039】
ポリマーの選択は、生体適合性であり、装具が埋め込まれたときに血管壁への刺激を最小にするポリマーでなければならない。ポリマーは、生体安定性ポリマー、または生体吸収性ポリマーであってよい。用いることのできる生体吸収性ポリマーには、ポリ(ヒドロキシバレレート)、ポリ(L−乳酸)、ポリカプロラクトン、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(ヒドロキシブチレート−コ−バレレート)、ポリジオキサノン、ポリオルトエステル、ポリ無水物、ポリ(グリコール酸)、ポリ(D,L−乳酸)、ポリ(グリコール酸−コ−トリメチレンカーボネート)、ポリホスホエステル、ポリホスホエステルウレタン、ポリ(アミノ酸)、シアノアクリレート、ポリ(トリメチレンカーボネート)、ポリ(イミノカーボネート)、コポリ(エーテル−エステル)(たとえば、PEO/PLA)、ポリアルキレンオキサレート、ポリホスファゼン、ならびに生体分子、たとえばフィブリン、フィブリノーゲン、セルロース、デンプン、コラーゲン、およびヒアルロン酸などが含まれる。さらに、ポリウレタン、シリコーン、およびポリエステルなどの比較的に低い長期組織応答を有する生体安定性ポリマーを用いることができ、他のポリマーも、それらが溶解され、ステント上で硬化または重合され得るならば用いることができ、たとえばポリオレフィン、ポリイソブチレン、およびエチレン−アルファオレフィンコポリマー、アクリルポリマーおよびコポリマー、ポリ塩化ビニルなどのハロゲン化ビニルポリマーおよびコポリマー、ポリビニルメチルエーテルなどのポリビニルエーテル、ポリフッ化ビニリデンおよびポリ塩化ビニリデンなどのポリハロゲン化ビニリデン、ポリアクリロニトリル、ポリビニルケトン、ポリスチレンなどのポリビニル芳香族化合物、ポリビニルアセテートなどのポリビニルエステル、エチレン−メチルメタクリレートコポリマー、アクリロニトリル−スチレンコポリマー、ABS樹脂、およびエチレン−ビニルアセテートコポリマーなどのビニルモノマーの互いのおよびオレフィンとのコポリマー、ナイロン66およびポリカプロラクタムなどのポリアミド、アルキド樹脂、ポリカーボネート、ポリオキシメチレン、ポリイミド、ポリエーテル、エポキシ樹脂、レーヨン、レーヨン−トリアセテート、セルロース、セルロースアセテート、セルロースブチレート、セルロースアセテートブチレート、セロファン、セルロースナイトレート、セルロースプロピオネート、セルロースエーテル、およびカルボキシメチルセルロースなどである。
【0040】
エチレンビニルアルコールは、機能上非常に適切なポリマーの選択である。このコポリマーは、有効成分の放出速度を良好に対照することを可能にする。通例、エチレンコモノマーの含量が増加すると、コポリマー・マトリクスから放出される有効成分の速度が低下する。典型的にコポリマーの親水性が低くなるにつれて、有効成分の放出速度が低下する。エチレンコモノマーの含量の増加は、特にビニルアルコールの含量が付随して低減されるとき、コポリマーの総体的な疎水性を高める。さらに、放出速度および放出される有効成分の累積量は、コポリマー・マトリクス中のその成分の初期全含量に正比例することが知られている。したがって、エチレンコモノマー含量および有効成分の初期量を変更することによって、広範囲の放出速度を得ることができる。
【0041】
貯蔵層のポリマーの選択は、プライマー層のために選択されたポリマーと同一であるか、あるいは異なっていてもよい。同じポリマーの使用は、2種の異なるポリマー層を使用した場合に存在する可能性のある、付着性結合または接着の欠如などの界面不適合性を著しく低減または排除する。要するに、プライマー層および貯蔵層に同一のポリマー材料を用いることによって、単一層コーティングが形成されると言うことができる。
【0042】
溶媒は、溶液中に所望の濃度でポリマーを溶解できなければならない。溶媒の例には、これに限定されるものではないが、DMSO、クロロホルム、アセトン、水(緩衝食塩水)、キシレン、アセトン、メタノール、エタノール、1−プロパノール、テトラヒドロフラン、1−ブタノン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、シクロヘキサノン、およびN−メチルピロリドンが含まれる。エチレン低含量、たとえば29モル%のエチレンビニルアルコールコポリマーを使用する場合、適切な溶媒の選択は、水と混合したイソプロピルアルコール(IPA)である。
【0043】
十分な量の有効成分が、ポリマーと溶媒の混合組成物に分散される。有効成分は真溶液であるか、あるいは混合組成物に飽和しているべきである。組成物において有効成分が完全には溶解性でない場合、残留物を均質にするために、混合、攪拌、および/またはかき混ぜを含む操作を用いることができる。有効成分は、分散が微粒子であるように添加することができる。有効成分の過飽和は望ましくなく、有効成分の混合は、無水雰囲気、大気圧、室温で行うことができる。
【0044】
有効成分は、血管平滑筋細胞の活性を阻害するべきである。より詳細には、有効成分は、平滑筋細胞の異常または不適切な移動および/または増殖を阻害することを目的とする。
【0045】
「平滑筋細胞」には、血管外傷または損傷後に内膜過形成血管部位で増殖する脈管の中膜および外膜層に由来する細胞が含まれる。光学顕微鏡検査において、平滑筋細胞の特徴には、核小体の存在する細胞の中心に位置する長円形の核および筋形質内の筋原線維を伴う紡錘形状の組織形態が含まれる。電子顕微鏡検査において、平滑筋細胞は、核近傍にある筋形質内の細長いミトコンドリア、少数の粗面小胞体の管状部分、および多数の遊離リボソームの塊を有する。さらに小さなゴルジ複合体が、核の1つの極近くに位置する可能性がある。
【0046】
平滑筋細胞の「移動」は、in vivoにおける脈管中膜層から内膜へのそれらの細胞の運動を意味し、ある位置から別の位置への細胞の動きを追うことによって、たとえば時間差映画撮影またはビデオ・レコーダを用い、経時的に組織培養内の限定範囲から移動する平滑筋細胞を手動でカウントすることによってin vitroで研究することもできる。
【0047】
平滑筋細胞の「増殖」は、細胞数の増加を意味する。
【0048】
「異常」または「不適切」な増殖は、正常に機能している同じ型種の細胞で典型的に起こるものと比べて、急速に起こる、または著しく大規模に起こる細胞の***、増殖、または移動、すなわち過剰増殖を意味する。
【0049】
細胞の活性を「阻害する」とは、特に生物学的または機械的に媒介された血管損傷または外傷後、あるいは哺乳動物がそのような血管損傷または外傷を受けやすい条件下で、平滑筋細胞過形成、再狭窄、および血管閉塞を低減、遅延、または排除することを意味する。本明細書では、「低減する」という用語は、平滑筋細胞増殖の刺激によって生じる内膜肥厚を減少することを意味する。「遅延する」とは、過剰増殖性血管疾患の進行を遅らせること、あるいはたとえば組織検査または血管造影検査によって観察される、可視内膜過形成の発症までの時間を延ばすことを意味する。血管外傷または損傷後の再狭窄を「排除する」とは、もはや外科手術によって介入する必要のない、すなわちたとえば再血管形成術、アテローム切除術、または冠状動脈バイパス手術によって脈管を通る適切な血流を回復する必要のない程度にまで、患者の内膜過形成を完全に「低減する」かつ/または完全に「遅延する」ことを意味する。再狭窄を低減、遅延、または排除する効果は、当分野の技術者に知られている方法によって判定することができ、これに限定されるものではないが、血管造影、血管内超音波、X線透視画像化、光ファイバー可視化、光コヒーレンス断層撮影、血管内MRI、または生体組織検査および組織学が含まれる。生物学的に媒介された血管損傷には、これに限定されるものではないが、自己免疫疾患、同種免疫関連疾患、内毒素、サイトメガロウイルスなどのヘルペスウイルスを含む感染症、アテローム性動脈硬化症などの代謝性疾患による損傷またはそれに起因する損傷、ならびに低体温症および放射線照射によって生ずる血管損傷が含まれる。機械的に媒介された血管損傷には、これに限定されるものではないが、経皮経管冠動脈形成術、血管手術、ステント配置、移植手術、レーザー処置、および血管内膜または内皮の完全性を損なった他の破壊性手法などのカテーテル法または血管掻爬法による血管損傷が含まれる。本発明の有効成分は、血管損傷または外傷後の治療のための使用に限定されず、むしろ有効成分の有用性は、平滑筋細胞の活性を阻害する、または再狭窄の発症を阻害する成分の能力によっても判定される。
【0050】
有効成分にはさらに、本発明の実施において治療効果または予防効果を発揮する、ならびに細胞外マトリクスの発現にポジティブな薬理学的効果を有することのできる任意の物質が含まれる。この有効成分はまた、血管部位における創傷治癒を増強する、血管部位の構造特性および弾性を改善するための成分であることができる。そのような有効成分の例には、抗増殖性物質、ならびに抗新生物薬、抗炎症薬、抗血小板物質、抗凝固薬、抗フィブリン、抗トロンビン、抗有糸***薬、抗生物質、抗酸化薬、およびそれらの合剤が含まれる。適切な抗増殖性物質の例には、アクチノマイシンD、またはその誘導体およびアナログが含まれる(Sigma−Aldrich製、1001 West Saint Paul Avenue、Milwaukee、WI53233、またはMerckから入手可能なCOSMEGEN)。
【0051】
アクチノマイシンDの類義語には、ダクチノマイシン、アクチノマイシンIV、アクチノマイシンI1、アクチノマイシンX1、およびアクチノマイシンC1が含まれる。適切な抗新生物薬の例には、パクリタキセル、およびドセタキセルが含まれる。適切な抗血小板物質、抗凝固薬、抗フィブリン、および抗トロンビンの例には、ヘパリンナトリウム、低分子量ヘパリン、ヒルジン、アルガトロバン、フォルスコリン、バピプロスト、プロスタサイクリンおよびプロスタサイクリン・アナログ、デキストラン、D−phe−pro−arg−クロロメチルケトン(合成抗トロンビン)、ジピリダモール、糖タンパク質IIb/IIIa血小板膜受容体アンタゴニスト、組換えヒルジン、トロンビン阻害剤(Biogenから入手可能)、および7E−3B(登録商標)(Centocoreの抗血小板薬)が含まれる。適切な抗有糸***剤の例には、メトトレキサート、アザチオプリン、ビンクリスチン、ビンブラスチン、フルオロウラシル、アドリアミシン、およびムタマイシンが含まれる。適切な細胞増殖抑制剤または抗増殖性剤の例には、アンギオペプチン(Ibsenのソマトスタチン・アナログ)、アンギオテンシン変換酵素阻害薬、たとえばCAPTOPRIL(Squibbから入手可能)、CILAZAPRIL(Hoffman−LaRocheから入手可能)、またはLISINOPRIL(Merckから入手可能)など、カルシウムチャネル遮断薬(ニフェジピンなど)、コルヒチン、線維芽細胞増殖因子(FGF)アンタゴニスト、魚油(オメガ3−脂肪酸)、ヒスタミン・アンタゴニスト、LOVASTATIN(HMG−CoA還元酵素阻害剤、Merckのコレステロール降下剤)、モノクローナル抗体(PDGF受容体など)、ニトロプルシド、ホスホジエステラーゼ阻害剤、プロスタグランジン阻害剤(Glazoから入手可能)、セラミン(PDGFアンタゴニスト)、セロトニン遮断薬、ステロイド、チオプロテアーゼ阻害剤、トリアゾロピリミジン(PDGFアンタゴニスト)、および一酸化窒素が含まれる。適切である可能性のある他の治療物質および薬剤には、アルファ・インターフェロン、遺伝子操作上皮細胞、およびデキサメタゾンが含まれる。有効成分への組成物の暴露が、有効成分の組成または特性を不利に変えることは許されない。したがって、特定の有効成分は混合された組成物と相互適合性であるように選択される。
【0052】
好ましい治療効果を生じるために必要とされる有効成分の用量または濃度は、その有効成分が毒性作用を生じるレベルより低く、非治療的結果が得られるレベルより高くあるべきである。血管領域の所望の細胞活性を阻害するのに必要とされる有効成分の用量または濃度は、患者特有の状況、外傷の性質、所望の治療の性質、投与される成分が血管部位に残存する時間、ならびに他の生物活性物質が用いられる場合、その物質または物質組み合わせの性質および種類などの要因に応じて決定され得る。治療有効用量は、実験的に、たとえば適切な動物モデル系の脈管に注入し、薬剤およびその効果を検出するために免疫組織化学、蛍光、または電子顕微鏡検査法を用いることによって、あるいは適切なin vitro研究を行うことによって決定することができる。用量を決定するための標準的な薬理学試験法は、当分野の技術者に理解される。
【0053】
例として、ポリマーは、組成物の全重量の約0.1重量%から約35重量%、より厳密には約2重量%から約20重量%を占めることができ、溶媒は、組成物の全重量の約59.9重量%から約99.8重量%、より厳密には約79重量%から約87重量%を占めることができ、有効成分は、組成物の全重量の約0.1重量%から約40重量%、より厳密には約1重量%から約9重量%を占めることができる。9重量%を超える有効成分は、装具に対するコーティングの付着性などのポリマー・コーティングに望ましい特性に悪影響を及ぼす可能性がある。プライマー層の使用によって、有効成分の9%を超える重量比が達成される。ポリマーと溶媒の特定の重量比の選択は、これに限定されるものではないが、装具が製造される材料、装具の幾何学的構造、ならびに用いられる有効成分の種類および量などの要因によって決まる。組成物に混合される有効成分の特定の重量パーセントは、放出される持続期間、放出される累積量、および所望の放出速度などの要因によって決まる。
【0054】
任意選択で、組成物中の有効成分の溶解性を改善するために、および/または組成物の湿潤性を高めるために、テトラヒドロフラン(THF)またはジメチルホルムアミド(DMF)などの第2の流体または溶媒を用いることができる。組成物の湿潤性を高めることによって、より均一にコーティングが塗布されることがわかっている。第2流体または溶媒を組成物に添加することができ、あるいは混合物との混合に先立って有効成分を第2溶媒に添加することができる。
【0055】
第2流体を用いる実施形態において、例として、ポリマーは、組成物の全重量の約0.1重量%から約35重量%、より厳密には約2重量%から約20重量%を占めることができ、溶媒は、組成物の全重量の約19.8重量%から約98.8重量%、より厳密には約49重量%から約79重量%を占めることができ、第2溶媒は、組成物の全重量の約1重量%から約80重量%、より厳密には約5重量%から約40重量%を占めることができ、有効成分は、組成物の全重量の約0.1重量%から約40重量%、より厳密には約1重量%から約9重量%を占めることができる。ポリマー、溶媒、および第2溶媒の特定の重量比の選択は、これに限定されるものではないが、埋め込み式装具が製造される材料、装具の幾何学的構造、ならびに用いられる有効成分の種類および量などの要因によって決まる。組成物に混合される有効成分の特定の重量パーセントは、放出される持続期間、放出される累積量、および所望の放出速度などの要因によって決まる。
【0056】
表2は、本発明の様々な実施形態による適切な組み合わせ例の一覧である。
【0057】
【表2】
【0058】
減速膜を形成するための組成物
減速膜または拡散バリア層の組成物の実施形態は、すべての成分を合わせる通常の方法によって調製される。粒子を使用する実施形態において、凝集塊または粒子フロックの形成を回避するために、分散技法も用いられるべきである。
【0059】
より詳細には、一実施形態によれば、貯蔵層の組成物の実施形態は、減速膜またはバリア層を形成するために、貯蔵層の選択された領域に塗布することができる。バリア層は、放出速度を低減する、または貯蔵層から有効成分が放出される時間を遅延することができる。一実施形態において、血液適合性を最大にするために、ポリエチレングリコールまたはポリエチレンオキサイドを混合物に添加することもできる。エチレンビニルアルコールは、機能上非常に適切なポリマーの選択である。このコポリマーは、有効成分の放出速度を良好に対照することを可能にする。通例、エチレンコモノマーの含量が増加すると、コポリマー・マトリクスから放出される有効成分の速度が低下する。ポリマーの親水性が低くなるにつれて、有効成分の放出速度は低下する。エチレンコモノマーの含量の増加は、特にビニルアルコールの含量が付随して低減されるとき、コポリマーの総体的な疎水性を高める。
【0060】
有益には、バリア層のポリマーの選択は、貯蔵層のために選択されたポリマーと同一であることができる。同じポリマーの使用は、いくつかの実施形態に関して記載したとおり、2種の異なるポリマー層の使用において存在する可能性のある、付着性の欠如などの界面不適合性を著しく低減または排除する。要するに、所望であればバリア層および貯蔵層に同じポリマー材料を用いることによって、単一層のコーティングが形成されると言うことができる。換言すると、同じポリマー材料を使用することによって、層の含量が多様である、継ぎ目のない多層化コーティングがもたらされる。したがって、明確な界面の境界は著しく低減または排除される。
【0061】
他の実施形態によれば、無機または有機型の粒子が混合物に添加される。この粒子は、混合物に分散されるべきである。分散は、凝集塊またはフロックではなく、個々の粒子として存在する粒子と定義される。ある種のポリマー−溶媒混合物において、ある種の粒子は通常の混合によって分散するであろう。そうでなければ、ボール・ミル、ディスク・ミル、サンド・ミル、摩砕機、ロータ・ステータ混合機、超音波処理などの高剪断法によって組成物に分散することができ、そのような高剪断分散技法はすべて当分野の技術者によく知られている。任意選択で、前述の湿潤性流体の1種を混合物に添加することもできる。湿潤性流体は、攪拌の前、攪拌と同時、または攪拌後に添加できる。粒子の分散を助けるために、界面活性剤、乳化剤、または安定剤の形態の生体適合性分散剤を混合物に添加することもできる。
【0062】
粒子は、これに限定されるものではないが、蛇行性、排除体積、および吸収性などのバリア型特性を有する任意の適切な材料から製造することができる。蛇行性とは、有効成分が層から排出されるためにそれを通って、かつその周囲で有効成分が移動しなければならない蛇行通路または規定された空間を作り出すための、ポリマー・マトリクスにおける空間の排除を指す。排除体積とは、他の状態では有効成分の分散のために利用可能である、粒子によって置き換えられた体積を指す。吸収性とは、その粒子と組み合わせて用いられる有効成分との相互作用によって決まるクロマトグラフィー効果を指す。有効成分は、シリカまたはヒュームド・カーボン粒子などの粒子の表面によって部分的に吸収され、かつ放出されることができる。
【0063】
一実施形態において、粒子は、ルチル形酸化チタン、アナターゼ形二酸化チタン、酸化ニオブ、酸化タンタル、酸化ジルコニウム、酸化イリジウム、または酸化タングステンなどの金属酸化物から製造することができる。他の実施形態において、粒子は、シリカ(酸化ケイ素)、またはアルミナ(酸化アルミニウム)などの主族元素酸化物から製造することができる。金、ハフニウム、白金、イリジウム、パラジウム、タングステン、タンタル、ニオビウム、ジルコニウム、チタン、アルミニウム、またはクロムなどの金属粒子も用いることができる。他の実施形態において、たとえばランプ・ブラック、ファーネス・ブラック、カーボン・ブラック、ヒュームド・カーボン・ブラック、ガス・ブラック、チャンネル・ブラック、活性炭、ダイアモンド、ダイアモンド様カーボン、またはCVDダイアモンドから作られた炭素系粒子を用いることができる。さらに他の実施形態において、粒子は、窒化チタン、窒化クロム、および窒化ジルコニウムなどの窒化物から製造することができる。他の実施形態において、炭化タングステン、炭化ケイ素、または炭化チタンなどの炭化物、ならびにヒドロキシアパタイト、ダーライト、ブラシュ石、リン酸三カルシウム、硫酸カルシウム、および炭酸カルシウムなどのカルシウム塩を用いることができる。他の無機粒子には、ケイ化物、チタン酸バリウム、およびチタン酸ストロンチウムから製造された粒子を含むことができる。
【0064】
他の実施形態において、粒子は、ポリオレフィン、ポリウレタン、セルロース誘導体(すなわちセルロースから誘導されたマー単位を有するポリマー)、ポリエステル、ポリアミド、ポリ(ヘキサメチレンイソフタルアミド/テレフタルアミド)(SELAR PA(商標)として市販され入手可能)、ポリ(エチレンテレフタレート−コ−p−オキシベンゾエート)(PET/PHB、たとえば約60〜80モルパーセントのPHBを有するコポリマー)、ポリ(ヒドロキシアミドエーテル)、ポリアクリレート、ポリアクリロニトリル、アクリロニトリル/スチレンコポリマー(LOPACとして市販され入手可能)、ゴム変性アクリロニトリル/アクリレートコポリマー(BAREXとして市販され入手可能)、ポリ(メチルメタクリレート)、液晶ポリマー(LCP)(たとえば、Hoescht−Celaneseから入手可能なVECTRA、DuPontから入手可能なZENITE、およびAmoco Performance Chemicalsから入手可能なXYDAR)、ポリ(フェニレンスルフィド)、ポリスチレン、ポリカーボネート、ポリ(ビニルアルコール)、ポリ(エチレン−ビニルアルコール)(たとえば約27から約47モルパーセントのエチレン含量を有するEVOH)、アミン硬化によるビスフェノールAベースのジエポキシドからなるエポキシ、脂肪族ポリケトン(たとえば、Shellから入手可能なCARILON、およびBritish Petroleumから入手可能なKETONEX)、ポリスルホン、ポリ(エステル−スルホン)、ポリ(ウレタン−スルホン)、ポリ(カーボネート−スルホン)、ポリ(3−ヒドロキシオキセタン)、ポリ(アミノエーテル)、ゼラチン、アミロース、パリレン−C、パリレン−D、パリレン−Nのポリマーを含む適切なポリマーから製造することができる。
【0065】
代表的なポリオレフィンには、約2から6個の炭素原子を有するアルファ−モノオレフィンをベースとするポリオレフィン、およびハロゲン置換オレフィン、すなわちハロゲン化ポリオレフィンが含まれる。例として、これに限定されるものではないが、低から高密度ポリエチレン、本質的に無可塑化されたポリ(塩化ビニル)、ポリ(塩化ビニリデン)、ポリ(フッ化ビニル)、ポリ(フッ化ビニリデン)、ポリ(テトラフルオロエチレン)(テフロン(登録商標))、ポリ(クロロトリフルオロエチレン)(KEL−F)、およびそれらの混合物が適している。低から高密度ポリエチレンは、一般に、約0.92gcm−3から約0.96gcm−3の密度を有すると理解されているが、しかしながら、密度の分類には明確な線を引くことができず、密度は供給者に応じて多様であり得る。
【0066】
代表的なポリウレタンには、保存または周囲温度を超えるガラス転移温度、たとえば少なくとも40℃から60℃のガラス転移温度を有するか、あるいは炭化水素、シリコーン、フルオロシリコーン、またはそれらの混合物を含む非極性ソフト・セグメントを有するポリウレタンが含まれる。たとえば、Elastomedic/CSIRO Molecular Science製のELAST−EONは、1,4−ブタンジオール、4,4’−メチレンジフェニルジイソシアネート、ならびにポリ(ヘキサメチレンオキシド)(PHMO)およびビスヒドロキシエトキシプロピルポリジメチルシロキサン(PDMS)混合物からなるソフト・セグメントから製造される非極性ソフト・セグメントを有するポリウレタンである。有用な例は、PHMO20重量%とPDMS80重量%の混合物を有する。
【0067】
セルロース誘導体の代表的な例には、これに限定されるものではないが、約0.8超、または約0.6未満の置換度(DS)を有するセルロースアセテート、エチルセルロース、セルロースナイトレート、セルロースアセテートブチレート、メチルセルロース、およびそれらの混合物が含まれる。
【0068】
代表的なポリエステルには、これに限定されるものではないが、ポリ(ブチレンテレフタレート)、ポリ(エチレン2,6−ナフタレンジカルボキシレート)(PEN)、およびポリ(エチレンテレフタレート)などの飽和または不飽和ポリエステルが含まれる。
【0069】
代表的なポリアミドには、これに限定されるものではないが、ナイロン−6、ナイロン−6,6、ナイロン−6,9、ナイロン−6,10、芳香族ナイロンMXD6(Mitsubishi Gas Chemical America Inc.製)、およびそれらの混合物などの結晶質または非晶質ポリアミドが含まれる。
【0070】
代表的なポリアクリレートには、これに限定されるものではないが、ポリ(メチルメタクリレート)、およびポリメタクリレートが含まれる。
【0071】
一実施形態において、粒子は、前述のポリマーの混合物であることができる。たとえば、ポリマーは、約70重量%から約99重量%のアクリロニトリル、および約30重量%から約1重量%のスチレンを含むことができる。同様に、塩化ビニル含量が約1から約30モルパーセントの塩化ビニルと塩化ビニリデンのコポリマー、PHB含量が約60から約80モルパーセントのPET/PHBコポリマーは有効に機能する。
【0072】
装具の例
上述の組成物と合わせて用いられる装具またはプロテーゼは、有効成分を放出するために用いられる任意の適切な装具であってよく、その例には、自己拡張式ステント、バルーン拡張式ステント、ならびにステント・グラフト、およびグラフトが含まれる。装具の基底構造は、実質的に任意の設計であり得る。装具は、金属材料または合金で製造することができ、これに限定されるものではないが、コバルト・クロム合金(ELGILOY)、ステンレス鋼(316L)、「MP35N」、「MP20N」、ELASTINITE(ニチノール)、タンタル、ニッケル・チタン合金、プラチナ・イリジウム合金、金、マグネシウム、またはそれらの組み合わせなどである。「MP35N」および「MP20N」は、Standard Press Steel Co.Jenkintown、PAから入手できるコバルト、ニッケル、クロム、およびモリブデンの合金の商品名である。「MP35N」は、コバルト35%、ニッケル35%、クロム20%、およびモリブデン10%からなる。「MP20N」は、コバルト50%、ニッケル20%、クロム20%、およびモリブデン10%からなる。生体適合性または生体安定性ポリマーから製造された装具も、本発明の実施形態と共に用いることができる。ポリマー装具は、選択された組成物と適合性であるべきである。しかしながら、エチレンビニルアルコールコポリマーは、金属材料、より詳細にはステンレス鋼に非常によく付着する。
【0073】
装具に組成物を塗布する方法
プライマー層を形成するために、装具またはプロテーゼの表面は清浄であるべきであり、製造中に導入される可能性のある混入物を含むべきではない。しかしながら、プロテーゼの表面は、塗布されるコーティングを保持するための特別な表面処理を必要としない。ステントの金属表面は、たとえば当分野の技術者によく知られているアルゴン・プラズマ法によって清浄にすることができる。組成物の塗布は、組成物をプロテーゼに噴霧する、または組成物中にプロテーゼを浸漬するなど、通常の任意の方法によることができる。より均一なコーティングを得るために、ぬぐい取り、遠心、ブローイング、または他のウェブ除去法などの操作を行うことができる。簡潔に述べると、ぬぐい取りとは、ステントの表面から過剰なコーティングを物理的に除去することを指し、遠心とは、回転軸周囲でのステントの迅速な回転を指し、ブローイングとは、析出コーティングに選択された圧力で空気を当てることを指す。過剰なコーティングは、装具の表面から真空除去することもできる。湿潤性流体の添加は、組成物のばらつきのない塗布をもたらし、さらにコーティングをプロテーゼの表面に均一に付着させる。
【0074】
エチレンビニルアルコールコポリマー、ポリカプロラクトン、ポリ(ラクチド−コ−グリコリド)、ポリ(ヒドロキシブチレート)などの熱可塑性ポリマーを用いる場合、付着したプライマー組成物は、選択されたポリマーの約ガラス転移温度(Tg)超、かつ約融解温度(Tm)未満の範囲の温度で加熱処理するべきである。この温度範囲での組成物の処理によって、予期しない結果、特にステントの金属表面へのコーティングの強力な付着または結合が見出された。装具は任意の適切な期間、加熱処理するべきであり、これによって装具表面でのプライマー・コーティングの形成、および溶媒、または溶媒と湿潤性流体との混合物の蒸発が可能となる。本質的にすべての溶媒および湿潤性流体が組成物から除去されるが、痕跡または残渣がポリマーに混合されたままであり得ることが理解される。
【0075】
表3は、本発明の実施形態で用いられるいくつかのポリマーのTgおよびTmを表にしたものである。ポリマーのTgおよびTmは、当分野の技術者によって見出され得る。記載の典型的な温度および暴露時間は、例示のために示されるものであって、限定するものではない。
【0076】
【表3】
【0077】
前述の熱硬化性ポリマーの1種を用いる場合、開始剤の使用が必要とされる可能性がある。例として、ビスフェノールA樹脂のジグリシジルエーテルからなるエポキシ系は、アミン硬化剤で硬化することができ、熱硬化性ポリウレタンプレポリマーは、ポリオール、ポリアミン、または水(湿分)で硬化することができ、アクリル化ウレタンは、紫外線で硬化することができる。実施例27および28は、例示的な説明を提供する。焼成される場合、温度は選択されたポリマーのTgを超えることができる。
【0078】
シラン、チタネート、ジルコネートなどの無機ポリマーを用いる場合、プレポリマーまたは前駆体を含有する組成物を塗布し、溶媒を蒸発させる。実施例29は簡単な説明を提供する。
【0079】
プライマー層の形成に続いて、有効成分を含有する組成物を、プライマー・コーティングの指定された領域に塗布することができる。異なる有効成分を含有する組成物をプライマー層の選択された領域に塗布するために、マスキング技法を実行することができる。したがって、多様な有効成分の様々なカクテル配合物または組み合わせを有するステントを製造できる。溶媒または溶媒と湿潤性流体との組み合わせは、溶媒または溶媒と湿潤性流体との組み合わせを蒸発させることによって組成物から除去する。所定の温度で所定の時間、装具を加熱することによって蒸発を誘発することができる。たとえば、装具を約60℃の温度で約12時間から約24時間加熱することができる。加熱は、無水雰囲気中、大気圧で行うことができ、有効成分に悪影響を及ぼす温度を超えるべきではない。別法として、加熱は真空条件下で行うことができる。本質的にすべての溶媒および湿潤性流体が組成物から除去されるが、痕跡または残渣がポリマーに混合されたままであり得ることが理解される。
【0080】
拡散バリア層は、溶媒または溶媒/湿潤性流体の蒸発、および有効成分含有コーティングのポリマーの乾燥に続いて、有効成分含有コーティングの指定された領域に付着させることができる。拡散バリア層は、装具に組成物を噴霧することによって、あるいは組成物に装具を浸漬することによって塗布することもできる。拡散バリア層を形成するために、上述の工程を同様に繰り返すことができる。
【0081】
コーティング
本発明の様々な実施形態のいくつかを、図2A〜2E、3A、および3Bに例示する。これらの図は一定の縮尺で描かれたものではなく、様々な領域および層の深さおよび厚さが図示の目的で拡大または縮小されている。
【0082】
図2Aを参照すると、ステント20の本体は、表面22、たとえばステンレス鋼などの金属表面を有することが示されている。コーティング24は、表面22上に配置されている。コーティング24は、有効成分を含有するコーティング24の貯蔵部となる第1領域26を含む。有効成分を含まない第2領域28は、コーティング24のプライマー部である。他の実施形態によれば、図2Bに図示したように、コーティング24は、粒子を含まないバリア部である第3領域30を含むことができる。第3領域30は、図2Cに図示したように、粒子32を含むこともできる。
【0083】
図2A〜2Cのコーティング24は、1種のみの前述のポリマー材料、たとえばEVOHから製造され、したがって第1領域26、第2領域28、および第3領域30の間の界面境界は、本質的に低減または排除されている。界面境界の排除は、異なるポリマー材料の層を用いるときに起こり得る付着性などの不適合を本質的に低減または排除する。
【0084】
例として、限定するものではないが、コーティング24の貯蔵領域26は、約0.5ミクロンから約10ミクロンの厚さT1を有することができる。特定の厚さT1は、ステント20が用いられる手法の種類、および送致が所望される有効成分の量に基づく。プライマー領域28は、任意の適切な厚さT2を有することができ、その例は約0.1から約10ミクロン、より厳密には約0.1から約2ミクロンの範囲である。拡散バリア領域30は、任意の適切な厚さT3を有することができ、厚さT3は、これに限定されるものではないが、所望の放出速度または期間、およびステント20が用いられる手法などのパラメータによって決まる。拡散バリア領域30は、約0.1から約10ミクロン、より厳密には約0.25から約2ミクロンの厚さT3を有することができる。粒子32が用いられる場合、平滑な外面のために、粒子32の大きさは拡散バリア領域30の厚さT3の約10%を超えるべきではない。さらに、粒子体積分率Xpは、約0.74を超えるべきでない。充填密度または粒子体積分率Xpは、以下の等式によって定義することができ、
Xp=V粒子/(V粒子+Vポリマー)
式中、Vは体積である。
【0085】
さらに他の実施形態において、図2Dに示したとおり、貯蔵領域26は、各々異なる有効成分、たとえばそれぞれアクチノマイシンDおよびタキソールを含有する第1および第2の貯蔵部分26Aおよび26Bを含むことができる。したがって、コーティング24は、持続送致のために少なくとも2種の異なる有効成分の組み合わせを有することができる。第1および第2部分26Aおよび26Bは、たとえば第2部分26B上のプライマー領域28の範囲をマスキングし、第1の有効成分を含有する第1組成物を塗布して第1部分26Aを形成することによって付着させることができる。第1部分26Aをマスキングし、第2の有効成分を含有する第2組成物を塗布して、第2部分26Bを形成することができる。この手順に従って、異なる有効成分を含有する任意の適切な数の領域を形成できる。
【0086】
さらに他の実施形態によれば、図2Dに示したように、バリア領域30を貯蔵部26Aおよび26B上に形成することができる。図2Eを参照すると、バリア領域30は、第1有効成分、たとえばアクチノマイシンDを含有する第1貯蔵部26A上に配置された第1バリア部30Aを含むことができる。第2バリア部30Bは、第2有効成分、たとえばタキソールを含有する第2貯蔵部26B上に形成される。第1バリア部30Aは粒子を含まず、第2バリア部30Bは粒子32を含有する。その結果として、コーティング24は、貯蔵部26Aおよび26Bに含有されたそれぞれの有効成分に関して2つの異なる放出パラメータを有する。
【0087】
さらに他の実施形態によれば、界面適合性を有する異なるポリマー材料を用いて、コーティングのプライマー部分、貯蔵部分、および拡散バリア部分のための個別の異なる層を形成することができる。図3Aを参照すると、コーティング34は、第1ポリマー材料から製造され、ステント20の表面22に形成されたプライマー層36を有する。第2ポリマー材料から製造された貯蔵層38は、プライマー層36の選択された範囲に付着する。第3のポリマー材料から製造されたバリア層40は、貯蔵層38上に付着させることができる。
【0088】
当分野の技術者は、多様なコーティングの組み合わせを本発明の実施によって提供できることを理解する。たとえば、図3Bに示したように、コーティング34は第1ポリマー材料から製造されたプライマー層36を含有する。第2ポリマー材料から製造された貯蔵層38が、プライマー層36上に形成される。貯蔵層38は、38Aおよび38Bとして示した第1および第2領域を含有する。第1および第2領域38A、38Bは、それぞれ異なる有効成分を含有する。第3ポリマー材料で製造されたバリア層40を、貯蔵層38上に付着させることができる。バリア層40は、貯蔵層38の第1領域38A上に付着した第1領域40Aを含む。バリア層40はさらに、貯蔵層38の第2領域38B上に付着した第2領域40Bを含む。第2領域40Bは、粒子32を含み、かつ/または第4のポリマー材料から製造され、多様な異なる放出パラメータを生じることができる。
【0089】
界面適合性を有する異なるポリマー材料の例には、たとえばEVOHのプライマーとエチレンビニルアセテート貯蔵層、ポリ(n−ブチルメタクリレート)のプライマーとEVOHの貯蔵層、EVOHのプライマーとポリカプロラクトンの貯蔵層、ポリアミン硬化剤によって硬化されたビスフェノールAのジグリシジルエーテルからなるエポキシのプライマーとEVOHの貯蔵層が含まれる。他の組み合わせは、当分野の技術者によって誘導され得る。
【0090】
使用方法
上述の方法に従って、有効成分を、医療装具、たとえばステントに塗布し、ステントの送致および拡張中ステント上に保持し、埋め込み部位において所望の調節速度で所定の期間放出することができる。上述のコーティング層を有するステントは、例として、胆管、食道、気管/気管支、および他の生体通路における腫瘍が原因の閉塞の治療を含む多様な医療処置に有用である。上述のコーティングを有するステントは、平滑筋細胞の異常または不適切な移動または増殖、血栓症、および再狭窄による血管の閉塞部位の治療に特に有用である。ステントは、動脈および静脈両方の多様な血管に置くことができる。部位の代表的な例には、腸骨、腎臓、および冠状動脈が含まれる。しかしながら、本発明の適用はステントに限定されるべきではなく、コーティングの実施形態は多様な医療基板と共に用いることができる。
【0091】
簡潔に述べると、ステント治療の適切な位置決めを判断するために、血管造影が最初に行われる。血管造影法は典型的に、X線写真が撮られるときに動脈または静脈に挿入されたカテーテルを通して放射線不透過性造影剤を注入することによって達成される。次いで、病巣または治療予定部位を貫いてガイド・ワイヤーを進める。ガイド・ワイヤー上に送致カテーテルを通し、これによって圧潰形状のステントを通路に挿入することができる。送致カテーテルは経皮的に、または手術によって大腿動脈、上腕動脈、または上腕静脈に挿入し、X線透視の誘導で脈管系を通してカテーテルを操縦することによって適切な血管に進める。その後、上述のコーティング層を有するステントを、治療を所望する領域で拡張させることができる。適切な位置決めを確認するために、挿入後血管造影を用いてもよい。
【0092】
実施例
本発明の実施形態を、以下に述べる実施例によって例示するが、これらは限定的なものではなく、例示的なものとして示される。すべてのパラメータおよびデータは、本発明の実施形態の範囲を不当に限定するものであると解釈されない。
【0093】
実施例1
Multi−Link(商標)ステント(Guidant Corporationから入手可能)を、イソプロピルアルコール溶液の超音波浴に10分間入れることによって洗浄した。ステントを乾燥し、プラズマ・チャンバでプラズマ洗浄した。EVOH1gおよびDMSO7gでEVOH溶液を作り、EVOH:DMSO比を1:7とした。この混合物を、温水振盪浴に60℃で24時間入れた。溶液を冷却し、渦撹拌した。洗浄Multi−Link(商標)ステントをEVOH溶液に浸漬し、その後、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントをエアボックスで6時間加熱し、次いで真空条件下で24時間、60℃のオーブンに入れた。被覆ステントを4.0mmの血管形成術用バルーン上で拡張した。コーティングはステント上で損なわれないままであった。コーティングは透明で、Multi−Link(商標)ステントに光沢様の輝きを付与した。
【0094】
実施例2
Multi−Link(商標)ステントを、イソプロピルアルコール溶液の超音波浴に10分間入れることによって洗浄した。ステントを乾燥し、プラズマ・チャンバでプラズマ洗浄した。EVOH1gおよびDMSO4gでEVOH溶液を作り、EVOH:DMSO比を1:4とした。1:4EVOH:DMSO溶液に、デキサメタゾンを添加した。デキサメタゾンは、溶液全重量の9重量%を占めた。この溶液を渦撹拌し、管に入れた。洗浄Multi−Link(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントをエアボックスで6時間硬化し、次いで60℃で24時間、真空オーブンに入れた。上述のステップを2度繰り返した。コーティングの平均重量は0.0003gであり、デキサメタゾン推定含量はステント当たり75μgであった。被覆ステントを4.0mmの血管形成術用バルーン上で拡張した。コーティングはステント上で損なわれないままであった。コーティングの被覆および物理的特性の確認は、走査型電子顕微鏡を用いて視覚化した。コーティングは透明で、Multi−Link(商標)ステントに光沢様の輝きを付与した。
【0095】
実施例3
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコール溶液の超音波浴に10分間入れることによって洗浄する。ステントを乾燥し、プラズマ・チャンバでプラズマ洗浄する。EVOH1gおよびDMSO4gでEVOH溶液を作り、EVOH:DMSO比を1:4とする。1:4EVOH:DMSO溶液に、デキサメタゾンを添加する。デキサメタゾンは、溶液全重量の9重量%を占める。この溶液を渦撹拌し、管に入れる。洗浄Multi−Link(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬する。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させる。被覆ステントをエアボックスで6時間硬化し、次いで60℃で24時間、真空オーブンに入れる。単層デキサメタゾン/EVOH被覆ステントを、デキサメタゾンを含まない1:4のEVOH:DMSO溶液に浸漬する。前述のとおりステントを、熱板上を通過させ、硬化し、オーブンに入れる。トップ・コーティングは、薬剤被覆層からのデキサメタゾンの放出を対照するバリア層を提供することになる。被覆ステントは、4.0mmの血管形成術用バルーン上で拡張できる。コーティングはステント上で損なわれないままであることが予期される。コーティングは透明となり、Multi−Link(商標)ステントに光沢様の輝きを付与する。
【0096】
実施例4
Multi−Link(商標)ステントを、イソプロピルアルコール溶液の超音波浴に10分間入れることによって洗浄した。ステントを乾燥し、プラズマ・チャンバでプラズマ洗浄した。EVOH1gおよびDMSO7gでEVOH溶液を作り、EVOH:DMSO比を1:7とした。1:7EVOH:DMSO溶液に、ビンブラスチンを添加した。ビンブラスチンは、溶液全重量の2.5重量%を占めた。この溶液を渦撹拌し、管に入れた。洗浄Multi−Link(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントをエアボックスで6時間硬化し、次いで60℃で24時間、真空オーブンに入れた。上述の工程を2度繰り返し、合わせて3層とした。コーティングの平均重量は0.00005gであり、ビンブラスチン推定含量はステント当たり12マイクログラムであった。いくつかのステントを電子ビーム照射によって滅菌した。滅菌ステント1個および非滅菌ステント1個を5mlのリン酸化食塩水(pH7.4)に回転させながら室温で入れることによって、滅菌および非滅菌ビンブラスチン被覆ステントを24時間の溶出時間で試験した。溶出したビンブラスチンの量を、高性能液体クロマトグラフィー(HPLC)分析によって評価した。本試験の結果は以下に示し、図4にプロットする。このデータは、電子ビーム照射処置がEVOHからのビンブラスチンの放出を妨げないことを示している。
【0097】
【表4】
【0098】
【表5】
【0099】
実施例5
Multi−Link(商標)ステントを、イソプロピルアルコール溶液の超音波浴に10分間入れることによって洗浄した。ステントを乾燥し、プラズマ・チャンバでプラズマ洗浄した。EVOH1gおよびDMSO7gでEVOH溶液を作り、EVOH:DMSO比を1:7とした。1:7EVOH:DMSO溶液に、セファロタキシンを添加した。セファロタキシンは、溶液全重量の5重量%を占めた。この溶液を渦撹拌し、管に入れた。洗浄Multi−Link(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントをエアボックスで6時間硬化し、次いで60℃で24時間、真空オーブンに入れた。上述の工程を2度繰り返し、合わせて3層とした。コーティングの平均重量は0.00013gであり、セファロタキシンの推定含量は33μgであった。ステントを電子ビーム照射によって滅菌した。セファロタキシン/EVOH被覆ステント、および対照EVOH被覆ステントを、全体として「Restenosis After Balloon Angioplasty−A Practical Proliferative Model in Porcine Coronary Arteries」、Robert S.Schwartz等、Circulation 82(6):2190〜2200、Dec.1990、および「Restenosis and the Proportional Neointimal Response to Coronary Artery Injury:Results in a Porcine Model」、Robert S.Schwartz等、J Am Coll Cardiol、19:267〜74、Feb.1992に記載の手法に従って、4頭のブタの冠状動脈に植え込んだ。ブタの動脈研究の結果は、非被覆、EVOH被覆、およびセファロタキシン被覆ステントの間で、動脈損傷によって生ずる新生内膜増殖の量に著しい相違がないことを示した。
【0100】
実施例6
Multi−Link Duet(商標)ステント(Guidant Corporationから入手可能)を、イソプロピルアルコール溶液の超音波浴に20分間入れることによって洗浄し、風乾した。EVOH1gおよびDMSO7gでEVOH原液を作り、EVOH:DMSO比を1:7とした。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後、室温に冷却した。Multi−Link Duet(商標)ステントのストラットの湿潤を増進させるために、EVOH溶液に補助溶媒を添加した。テトラヒドロフラン(THF)1gを、EVOH:DMSO溶液1.2gと混合した。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。その後、被覆ステントを90℃で4時間、実験室用オーブンで加熱した。剥離またはひび割れすることなく、薄いEVOHコーティングがステンレス鋼に付着した。EVOHは、ステンレス鋼に十分に付着しない他のポリマーの優れたプライマー・ベースコートを形成する。
【0101】
実施例7
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾した。EVOH1gおよびDMSO5gでEVOH溶液を作り、EVOH:DMSO比を1:5とした。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後、室温に冷却した。溶解EVOH:DMSO溶液を、THF24.6gおよびDMSO19.56gと混合した。溶液を混ぜ、空気圧噴霧器のリザーバに入れた。Multi−Link Duet(商標)ステントを30から120rpmで回転しながら、ステントに噴霧した。噴霧時間は、噴霧器の流量に依存した。ステントが1から30秒で噴霧されるためには、1から20mg/秒の流量を必要とした。ポリマー被覆Multi−Link Duet(商標)ステントを、強制空気対流式オーブンで12時間加熱した。コーティングは透明であり、Multi−Link Duet(商標)ステントに光沢様の輝きを付与した。
【0102】
実施例8
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾した。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を作った。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後室温に冷却した。どの補助溶媒がより厚いコーティングを促進するのかを判定するために、種々の補助溶媒を試験した。補助溶媒は、THF、DMF、1−ブタノール、および酢酸n−ブチルであった。補助溶媒の配合は以下のとおりであった。溶解EVOH:DMSO溶液3gを、THF0.9gと混合し、溶解EVOH:DMSO溶液3gを、DMF0.39gと混合し、溶解EVOH:DMSO溶液3gを、1−ブタノール0.5gと混合し、溶解EVOH:DMSO溶液3gを、酢酸n−ブチル0.68gと混合した。マンドレル・ワイヤーに取り付けた洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントを、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントを強制空気対流式オーブンで24時間加熱した。上記と同じ方法でコーティングの第2層を被覆Multi−Link Duet(商標)ステントに塗布し、ステントを加熱した。種々の補助溶媒で被覆したステント間に相違は見られなかった(たとえば、コーティング重量の増加または外観)。すべての被覆ステントは透明であり、Multi−Link Duet(商標)ステントに光沢様の輝きを付与した。被覆Multi−Link Duet(商標)ステントのストラット間にコーティングの皮膜および架橋は見られなかった。コーティングの重量は、ステント当たり0.2から0.27mgであった。
【0103】
実施例9
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、その後風乾する。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を製造する。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れる。溶液を混合し、その後室温に冷却する。9重量%のデキサメタゾン溶液を、以下のように配合する。EVOH:DMSO溶液2.96gを、デキサメタゾン0.29gと混合し、次いでTHF0.9gを添加する。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬する。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させる。被覆ステントを強制空気対流式オーブンで2時間硬化する。コーティングの第2層を上記の方法で塗布し、硬化する。コーティングは透明となり、Multi−Link Duet(商標)ステントに光沢様の輝きを付与することが予期される。
【0104】
実施例10
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、その後風乾する。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を製造する。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れる。溶液を混合し、その後室温に冷却する。9重量%のデキサメタゾン溶液を、以下のように配合する。EVOH:DMSO溶液2.96gを、デキサメタゾン0.29gと混合し、次いでTHF0.9gを添加する。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬する。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させる。被覆ステントを強制空気対流式オーブンで2時間硬化する。コーティングの第2層を上記の方法で塗布し、硬化する。コーティングは透明となり、Multi−Link Duet(商標)ステントに光沢様の輝きを付与することが予期される。
【0105】
実施例11
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾した。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を作った。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後室温に冷却した。4.75重量%のアクチノマイシンD溶液を、以下のように配合した。EVOH:DMSO溶液600mgを、アクチノマイシンD40mgと混合し、次いでTHF200mgを添加した。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントを強制空気対流式オーブンで2時間硬化した。コーティングの第2層を上述の方法で塗布し、硬化した。
【0106】
実施例12
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾した。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を作った。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後室温に冷却した。3.60重量%のアクチノマイシンD溶液を、以下のように配合した。EVOH:DMSO溶液600mgを、アクチノマイシンD40mgと混合し、次いでDMF480mgを添加した。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントを強制空気対流式オーブンで2時間硬化した。コーティングの第2層を上述の方法で塗布し、硬化した。
【0107】
実施例13
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾した。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を作った。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後室温に冷却した。6.45重量%のアクチノマイシンD溶液を、以下のように配合した。EVOH:DMSO溶液680mgを、アクチノマイシンD80mgと混合し、次いでDMF480mgを添加した。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントを強制空気対流式オーブンで2時間硬化した。コーティングの第2層を上述の方法で塗布し、硬化した。
【0108】
実施例14
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾する。EVOH:DMSO比1:40のEVOH原液を作る。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れる。溶液を混合し、その後室温に冷却する。0.60重量%のアクチノマイシンD溶液を、以下のように配合できる。EVOH:DMSO溶液4920mgを、アクチノマイシンD40mgと混合し、次いでTHF2000mgを添加する。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントに、上述の配合物を噴霧できる。被覆ステントを強制空気対流式オーブンで2時間硬化する。コーティングの第2層を上述の方法で塗布し、硬化する。
【0109】
実施例15
アクチノマイシンDによるSMC増殖の阻害
中膜平滑筋細胞(SMC)をラット大動脈から単離し、当分野の技術者に知られている外植法によって培養した。細胞を、トリプシン化を経て採取し、継代培養した。それらの特徴的な山谷型増殖パターン、ならびにモノクローナル抗SMCα−アクチンによる間接蛍光抗体法によって、細胞を血管SMCと同定した。研究は3〜4世代の細胞で行った。SMC単層を24ウェル培養皿に確立させ、かき傷をつけ、アクチノマイシンD、マイトマイシン、およびドセタキセルで処理した。これらの細胞を異なる濃度の薬剤溶液に2時間暴露し、その後、緩衝食塩水で洗浄した。細胞の増殖は、チミジン取り込みの標準的な技法によって定量化した。この研究の結果を図5に表で示す。
【0110】
アクチノマイシンDのIC50(細胞の50%が増殖を停止する濃度)は、マイトマイシンの5×10−5M、ドセタキセルの10−6Mと比べて、10−9Mであった。アクチノマイシンDは、他の薬剤と比べて、SMCの増殖を妨げるもっとも有効な薬剤であった。
【0111】
実施例16
ブタ冠状動脈モデルにおける再狭窄の低減
微孔性バルーン・カテーテル(1×106孔/mm2、寸法0.2〜0.8ミクロン)によって送致されたアクチノマイシンDによる、ブタのステント損傷モデルの冠状動脈における新生内膜形成の阻害程度を評価するために、ブタ冠状モデルを用いた。
【0112】
臨床前動物試験を、NIH Guide for Care and Use of Laboratory Animals(米国国立衛生研究所の実験動物の管理と使用に関する指針)に従って行った。新生内膜形成の阻害に対する薬剤の効果を評価するために国産ブタを用いた。フォローアップ・エンドポイントでの血管造影分析を除いて、各試験手順は滅菌技法を用いて行った。この研究手順の間、適切な抗凝固を確保するために、定期的に活性凝固時間(ACT)をモニターした。処置の開始前に、各動物に関してベースライン血液試料を採取した。脈管寸法を評価するために、定量的冠状動脈造影分析(QCA)および血管内超音波(IVUS)分析を用いた。
【0113】
送致部位の脈管は、バルーンと動脈比1:1にPTCAバルーンを膨張させ、バルーンを前後に5回動かすことによってむき出しにする。ステントを配置する前に、微孔性バルーン・カテーテルを用いて、薬剤を露出部位に3.5atm(3.61kg/cm2)で2分間送った。平均送量は、約3.3±1.2mlであった。薬剤送致に続いて、ステントと動脈の最終比が1.1:1になるように送致部位にステントを配置した。
【0114】
ステント配置の誘導に、QCAおよびIVUS分析を用いた。バルーン(寸法)膨張圧を求めるために、標的とした脈管部位における内腔寸法のステント前IVUS測定を行った。ステント前、ステント後、フォローアップの最小内腔径、ステント・リコイル、およびバルーン/ステントと動脈の比を比較するために、ステント冠状動脈の定量分析を行った。ステントの埋め込み、および最終血管造影に続いて、すべての装具を取り出し、傷を閉じた。研究センターにおいて担当獣医師または動物管理専門家による管理のとおり、動物を麻酔から回復させた。
【0115】
第28日エンドポイントで実験室に戻ったときに、血管造影評価を行った。冠状動脈血流を評価し、最小内腔径を求めるためにステントした脈管を評価した。エンドポイントでこの手順後に動物を安楽死させた。安楽死後、光学顕微鏡検査を含む組織分析および形態計測のために、心臓をホルマリンで圧力潅流固定し、調製した。ステント動脈の形態計測分析には、ステント・ストラットの位置の評価、ならびに脈管/内腔面積、狭窄率(%)、損傷スコア、内膜および中膜面積、内膜/中膜比を求めることが含まれた。狭窄率は以下の等式によって定量化する。、
100(IEL面積−内腔面積)/IEL面積
式中、IELは内弾性板である。
【0116】
対照群の動物は、薬剤の代わりに水の送致を受けた。試験群の動物は、2つの異なる濃度10−5Mおよび10−4MでアクチノマイシンDを与えられた。研究の結果は、表4に示す。処置群の狭窄率(32.3±11.7)は、対照群(48.8±9.8)に著しく減少した。図6Aおよび6Bは、それぞれ対照群および用量1群から得た冠血管の組織スライドの実例写真を示している。
【0117】
【表6】
【0118】
in vitroおよびin vivoでの標準試験手順の結果は、アクチノマイシンDが過増殖性血管疾患の治療に有用であることを実証している。具体的には、アクチノマイシンDは、哺乳動物における平滑筋細胞過形成、再狭窄、および血管閉塞、特に機械的に媒介された血管外傷および損傷後の閉塞を阻害するのに有用である。
【0119】
実施例17
Multi−Link Duet(商標)ステント(長さ13mm)を、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾した。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を作製した。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後室温に冷却した。5.06重量%のアクチノマイシンD溶液を、以下のように配合した。アクチノマイシンD40mgをTHF150mgに溶解し、次いでEVOH:DMSO600mgを添加した。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントを60℃で1時間、強制空気対流式オーブンで硬化した。コーティングの第2層を上述の方法で塗布し、60℃で4時間、強制空気対流式オーブンで硬化した。コーティング平均重量約260μg、アクチノマイシンD平均負荷量約64μgが得られた。
【0120】
実施例18
Multi−Link Duet(商標)ステント(長さ13mm)を、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾した。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を作製した。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後室温に冷却した。3.75重量%のアクチノマイシンD溶液を、以下のように配合した。アクチノマイシンD60mgをDMF310mgに溶解し、次いでEVOH:DMSO1.22gを添加した。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントを60℃で1時間、強制空気対流式オーブンで硬化した。コーティングの第2層を上述の方法で塗布し、60℃で4時間、強制空気対流式オーブンで硬化した。コーティング平均重量約270μg、アクチノマイシンD平均含量約51μgが得られた。
【0121】
実施例19
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾した。EVOH:DMSO比1:4のEVOH原液を作製した。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れた。溶液を混合し、その後室温に冷却した。6.1重量%のアクチノマイシンD溶液を、以下のように配合した。アクチノマイシンD100mgをDMF310mgに溶解し、次いでEVOH:DMSO1.22gを添加した。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントをマンドレル・ワイヤーに取り付け、溶液に浸漬した。被覆ステントを、約60℃の温度設定で約3〜5秒間熱板上を通過させた。被覆ステントを60℃で1時間、強制空気対流式オーブンで硬化した。コーティングの第2層を上述の方法で塗布し、60℃で4時間、強制空気対流式オーブンで硬化した。コーティング平均重量約250μg、アクチノマイシンD平均負荷量約75μgが得られた。
【0122】
実施例20
Multi−Link Duet(商標)ステントを、イソプロピルアルコールの超音波浴で20分間洗浄し、風乾する。EVOH:DMSO比1:40のEVOH原液を作製する。この混合物を、温水振盪浴に60℃で12時間入れる。溶液を混合し、その後室温に冷却する。0.60重量%のアクチノマイシンD溶液を、以下のように配合できる。EVOH:DMSO溶液4920mgを、アクチノマイシンD40mgと混合し、次いでTHF2000mgを添加する。洗浄Multi−Link Duet(商標)ステントに、上述の配合物を噴霧できる。被覆ステントを60℃で15分間、強制空気対流式オーブンで硬化する。コーティングの追加の層を上述の方法で塗布し、硬化する。被覆ステントの最終硬化ステップを、約4時間行う。
【0123】
実施例21
ステンレス鋼ステントを、上述の実施例のいずれかに記載のEVOHおよび薬剤の配合物で噴霧被覆することができる。拡散バリア組成物は、ジメチルスルホキシド20gを混合したEVOH2gによって配合できる。ヒュームド・シリカ2.2gを添加し、高剪断法で分散できる。連続して攪拌しながら、その混合物にテトラヒドロフラン50gおよびジメチルホルムアミド30gを混合する。EVOHコーティングを有するステントを、拡散バリア組成物に浸漬し、層を形成することができる。
【0124】
実施例22
ステンレス鋼ステントを、上述の実施例のいずれかに記載のEVOHおよび薬剤の配合物で噴霧被覆することができる。拡散バリア組成物を、EVOH8gをジメチルスルホキシド32gに溶解することによって製造できる。これにルチル形二酸化チタン14g、およびさらにジメチルスルホキシド7gを添加する。粒子を、ボール・ミルを用いて分散できる。連続して攪拌しながら、テトラヒドロフラン39gをゆっくりと添加し、最終溶液を希釈する。拡散バリアが、ステントからの薬剤の放出速度を低下することが予期される。
【0125】
実施例23
ステンレス鋼ステントを、上述の実施例のいずれかに記載のEVOHおよび薬剤の配合物で被覆することができる。拡散バリア組成物を、EVOH8gをジメチルスルホキシド32gに溶解することによって製造できる。ヒドロキシアパタイト沈殿溶液10.5gをその混合物に添加できる。粒子を、ロータ・ステータ混合機を用いて分散できる。連続して攪拌しながら、テトラヒドロフラン30gを添加できる。ステントを、浸漬、それに続く遠心法によって被覆できる。
【0126】
実施例24
ステントを、上述の実施例のいずれかに記載のEVOHおよび薬剤の配合物で被覆することができる。EVOH8gにジメチルスルホキシド50gを添加し、攪拌および加熱によってポリマーを溶解することができる。ランプ・ブラック4gを添加し、ボール・ミルで分散できる。攪拌しながら、ジメチルスルホキシド60g、およびテトラヒドロフラン110gをゆっくりと添加する。このステントは、噴霧被覆することができる。
【0127】
実施例25
ステントを、上述の実施例のいずれかに記載のEVOHおよび薬剤の配合物で被覆することができる。四塩化金酸を水溶液中クエン酸ナトリウムで還元することによって、金コロイドを調製できる。この溶液は、テトラヒドロフランで洗浄することによって交換できる。EVOH8gを、ジメチルスルホキシド32gに溶解できる。これにテトラヒドロフラン32g中の金コロイド77g溶液を添加する。このステントは、浸漬被覆法によって被覆できる。
【0128】
実施例26
アクチノマイシンDの適用によるポジティブ再建を示すin vivoのデータが提供される。アクチノマイシンDを含浸したEVOHで被覆されたステント、およびアクチノマイシンDを含まないEVOHで被覆された対照群のステントを、ブタ冠状動脈に植え込んだ。第28日の終わりに動物を屠殺した。アクチノマイシンD負荷血管のEEL面積は、対照血管のEEL面積に比べて、統計的有意に大きかった。再建指数は1.076(8.54/7.94)であった。
【0129】
【表7】
【0130】
【表8】
【0131】
【表9】
【0132】
【表10】
【0133】
【表11】
【0134】
図7Aおよび7Bは、それぞれ対照群64RCA(右冠動脈群)およびアクチノマイシン負荷ステント群68LAD(左前下降枝)から得た冠血管の組織スライドの実例写真を示すものである。用いたステントは、Advanced Cardiovascular Systems Multi−Link Duet(商標)(ステンレス鋼)であった。図7Bに示したように、アクチノマイシンの適用によるEEL50のポジティブ再建は、ステント・ストラット52とEEL50との間に間隙を作る。参照番号54で示される血栓沈着物がその間隙に経時的に形成される。自己拡張式ステントの使用は、IELのポジティブ再建に応答してステントが自己拡張するので、ギャップの形成を排除する。したがって、血栓沈着物が排除され得る。
【0135】
アクチノマイシンDは、管壁のポジティブ再建を誘発し、より詳細には血管壁の外弾性板(EEL)のポジティブ再建を誘発する。ポジティブ再建は、一般に、内腔寸法を増大することによって慢性刺激に構造的に適応する管壁の能力と定義される。ポジティブ再建された内腔壁は、再建作用を受けていない内腔壁に比べて大きい径または寸法を有する。したがって、他の状態ではたとえばプラーク堆積または細胞の移動および増殖によって低減されていたであろう、再建部位を通る血液の流れが増加する。再建指数は、病変部位のEELによって限局された面積と参照部位のEELによって限局された面積との比で定義される。EELのポジティブ再建の結果として、内弾性板(IEL)も応答して面積または径を増大し得る。アクチノマイシンD、あるいはそのアナログまたは誘導体は、再狭窄をもたらす可能性のある異常または不適切な平滑筋細胞の移動および/または増殖を阻害できるだけでなく、血管壁のポジティブ再建を誘発することができる。したがって、疾患領域の拡張はより顕著になる。
【0136】
実施例27
アクリレート末端ウレタン(Henkel 12892)2gを、ベンゾフェノン0.08g、および1−ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトン0.08gを含む酢酸エチル18gに添加することができる。塗布後、ステントを中圧水銀ランプ下で5分間硬化することができる。
【0137】
実施例28
熱硬化系の場合、Epon828(Shell)樹脂1.67gを、プロピレングリコールモノメチルエーテル98g、およびJeffamine T−430(Huntsman)0.33gに添加できる。塗布後、ステントを80℃で2時間、さらに160℃で2時間焼成することができる。
【0138】
実施例29
テトラ−n−ブチルチタネートの0.25%(w/w)無水酢酸溶液を製造することができる。この溶液を、ステンレス鋼ステントの表面に噴霧によって塗布できる。このステントを、100℃で2時間加熱することができる。
【0139】
本発明の特定の実施形態を示し、述べてきたが、より広い形態にある本発明から逸脱することなく変更および修正を加えられることが当分野の技術者には明らかであり、したがって、添付の請求の範囲はそのようなすべての変更および修正を本発明の真の精神および範囲に入るものとしてその範囲内に含むものとする。
【0140】
実施例30
目的
コーティングの機械的完全性を試験するために、標的病変への模擬送致によって被覆ステントを試験した。
【0141】
【表12】
【0142】
背景
この実験において、4種の異なる処理群を模擬送致および使用によって試験した。コーティングが除去され裸のステントまたはコーティングの下層が露出している場所を剥離欠損と定義し、リング3、5、および7における剥離欠損の数を観察した。
【0143】
材料および装具
1. 8個、13mmSoloステント(Guidant Corporationから入手可能)
2. 8個、3.0×30mmDuetカテーテル
3. 100%IPA
4. Tominator Stent Crimper S/N400
5. 7F JL4ガイディング・カテーテル
6. 0.014’’Balance Middle Weightガイド・ワイヤー
7. 回転止血弁
8. SVS蛇行ツリー(内腔2.5mmから1.5mmに先細り)
【0144】
準備
Tominatorクリンパおよび以下の条件を用いて、カテーテル上にステントをクリンプした。クリンプ3、65psi、クリンプ間に回転。
【0145】
試験手順
1.蛇行を有し、満水の槽に含有された心臓モデルを用いて、シミュレーションを行った。
a.以下の構成を介してステントを挿入した。RHF、7F JL4ガイディング・カテーテル、SVS蛇行ツリー(入口2.5mm、出口1.5mm)。
b.ステントが蛇行の遠位開口部を通過したら、近位マーカーからわずかに遠位側でバルーンをカテーテルから切断した。
2.クリーン・ルーム(CER)でLeica MZFLIII顕微鏡を用いて、ステントを100倍の倍率で検査した。
3.ステント・リング3、5、および7で、剥離欠損の数を記録した。ODのみを剥離欠損に関して検査した。
4.すべての試験試料は、薬剤含有ステントに適した人体保護具(PPE)を用いて取り扱った。
【0146】
データ概要および結果
【表13】
【0147】
考察
この試験は、病変を含まない蛇行への模擬送致後のコーティング完全性を観察するために行った。プライマー層はステントに対するコーティング付着性を改善し、模擬使用後の欠損数を減少させた。B群は多数の欠損を有した。B群のコーティング表面は最初は不良であったが、欠損は非常に重大なものではなかった。
【0148】
実施例31
目的
2種の異なる表面処理を用いたステント上の0.67%アクチノマイシンD(5%EVAL1:1THF:DMSO溶液)コーティングの付着性を対照試料と比較した。特定の表面処理は、(1)アルゴン・プラズマ処理、(2)アルゴン・プラズマ処理、ならびに浸漬回転法、すなわち遠心法、それに続く120℃で2時間および60℃で10時間の加熱処理によって塗布した5%EVAL1:1DMSO:DMF溶液のプライマー層からなる。ステント上のコーティングの付着性を検査するために用いた試験法は湿式フロー試験であり、37℃の水または食塩水のTecoflex管内でステントを拡張する。次いで、ステントを通る血流を模擬するために、ステントに水または食塩水を18時間流す。その後、「ステント・キャッチャ」を用いてTecoflexからステントを除去し、光学顕微鏡で欠損を観察した。
【0149】
【表14】
【0150】
材料および装具
1. 30個、13mm被覆Soloステント、超音波でIPA中15分間洗浄2. 30個、ステントを拡張するためのバルーン・カテーテルまたはサブアセンブリ(3.0×20mm RX Rocket)
3. 5%EVAL1:1THF:DMSO溶液中0.67%アクチノマイシンD
4. 1:1DMF:DMSO中5%EVAL
5. 3.0mm、薄壁Tecoflex管
6. 食塩水
7. Lint Free Wipes SU00126または同等物
8. 100%IPA
9. オーブン
10.タイマ
11.遠心分離機
12.プラズマ・マシン(Advanced Plasma Systemから入手可能)
13.超音波洗浄機
14.分解能0.1マイクログラムのMettler秤
15.ファン・エア・キャップおよびEFDディスペンサを備えた噴霧被覆器(EFD Inc.East Providence RI)
【0151】
準備
1.IPA中で15分間ステントに超音波を当てた。
2.各ステントをマイクログラム単位で秤量した。
3.5つのステント試料を調製した。
A.AおよびD群
i.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
ii.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
iii.試料を60℃で4時間焼成した。
iv.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の食塩水に浸漬させた。
B.BおよびE群
i.試料を試料ホルダーに置いた。プラズマ・マシンを用いて、アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
iii.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
iv.試料を60℃で4時間焼成した。
v.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の食塩水に浸漬させた。
C.CおよびF群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.浸漬回転法を用いて、2%EVALプライマー層、1:1DMSO:DMFを塗布した。
iii.ステントを120℃で2時間焼成した。
iv.ステントを60℃で10時間焼成した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を60℃で4時間焼成した。
viii.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
【0152】
試験手順
各群から3つの試料を試験した。湿式フロー試験。
1.37℃食塩水中、3.0mmTecoflex管内でステントを拡張した。
2.湿式フロー試験を18時間行った。
3.ステント・キャッチャを用いてTecoflex管からステントを除去した。
4.以下のカテゴリに基づいて欠損をカウントした。欠損型、欠損寸法、欠損位置、リング3、5、および7の剥離欠損。
5.ステント重量は、薬剤の損失および水の取り込みのため測定不能であった。
6.すべての試験試料は、薬剤含有ステントに適したPPEを用いて取り扱った。
【0153】
データ概要
【表15】
【0154】
考察
剥離欠損は、コーティングがステントから分離した場所として定義される。剥離欠損数は、リング3、5、および7のステントOD/側壁でカウントした。フロー領域はステント表面のIDであった。OD表面のいくつかの損傷はTecoflex管によって悪化した可能性がある。CおよびF群(EVALプライマー)で観察された剥離欠損数は、流量に関わらず、他の2つの試験群より明らかに少なかった。流量の増加は、剥離欠損の増加を誘発しなかった。
【0155】
実施例32
目的
この実験の目的は、EVALプライマー層を有するステンレス鋼ステント上のアクチノマイシンD含有コーティングの付着性を試験することであった。被覆ステントを、37℃に加熱した食塩水の湿式フロー試験条件で試験した。選択したいくつかのステント・リングの「剥離欠損」数を観察した。「剥離欠損」は、コーティングの欠けた、すなわち100倍未満の光学倍率下で裸の金属またはコーティングの下層が可視であるステント表面の場所として定義される。
【0156】
【表16】
【0157】
材料および装具
1. 10個、13mmSoloステント、超音波でIPA中15分間洗浄
2. 10個、ステントを拡張するためのバルーン・カテーテルまたはサブアセンブリ
3. 15%EVAL1:1DMF:DMSO溶液
4. アクチノマイシンD溶液、3:1EVAL:アクチノマイシンDを含む1:1THF:DMSO
5. Tecoflex管
6. 食塩水
7. Lint Free Wipes SU00126または同等物
8. 100%IPA
9. オーブン
10.タイマ
11.プラズマ・マシン(Advanced Plasma System)
12.超音波洗浄機
13.分解能0.1マイクログラムのMettler秤
【0158】
準備
1.IPA中で15分間ステントに超音波を当てた。
2.各ステントをマイクログラム単位で秤量した。
3.各群に関して5つのステント試料を調製した。
A.A群(対照)
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.浸漬回転法、すなわち1分間6000rpmの遠心を用いて、EVALプライマー層、1:1DMSO:DMFを塗布した。
iii.ステントを140℃で2時間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.ステントを60℃で2時間、真空オーブンで焼成した。
vi.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
vii.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
viii.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
ix.試料を60℃で4時間焼成した。
x.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
xi.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
B.B群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.1分間6000rpmの浸漬回転法を用いて、EVALプライマー層、1:1DMSO:DMFを塗布した。
iii.ステントを120℃で2時間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.ステントを60℃で10時間、真空オーブンで焼成した。
vi.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
vii.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
viii.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
ix.試料を60℃で4時間焼成した。
x.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
xi.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
【0159】
試験手順
1.湿式フロー試験を一晩、約18時間行った。
2.ステント・キャッチャを用いてTecoflex管からステントを除去した。
3.ステントOD上のリング3、5、および7の剥離欠損数に基づいて欠損をカウントした。同じリングのID上の欠損をカウントする。
4.重量は、薬剤の損失および水の取り込みのため測定できなかった。
5.すべての試験試料は、薬剤含有ステントに適したPPEを用いて取り扱った。
【0160】
データ概要および結果
【表17】
【0161】
実施例33
目的
この研究の目的は、EVALプライマー層を有するステンレス鋼ステント上のアクチノマイシンD含有コーティングの付着性を試験することであった。被覆ステントを、37℃に加熱した食塩水の湿式フロー試験条件で試験した。選択したいくつかのステント・リングの「剥離欠損」数を観察した。「剥離欠損」は、コーティングの欠けた、すなわち100倍以下の光学倍率下で裸の金属またはコーティングの下層が可視であるステント表面の場所として定義される。
【0162】
【表18】
【0163】
材料および装具
1. 25個、13mmSoloステント、超音波でIPA中15分間洗浄
2. 25個、ステントを拡張するためのバルーン・カテーテルまたはサブアセンブリ
3. 2%EVAL1:1DMF:DMSO溶液
4. アクチノマイシンD溶液、3:1EVAL:アクチノマイシンDを含む1:1THF:DMSO
5. 3.0mmTecoflex管
6. 食塩水
7. Lint Free Wipes SU00126または同等物
8. 100%IPA
9. 対流式オーブン
10.タイマ
11.プラズマ・マシン
12.超音波洗浄機
13.分解能0.1マイクログラムのMettler秤
【0164】
準備
1.IPA中で15分間ステントに超音波を当てた。
2.各ステントをマイクログラム単位で秤量した。
3.各群に関して5つのステント試料を調製した。
A.A群(対照)
i.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
ii.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
iii.試料を60℃で4時間焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
B.B群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.浸漬回転法を用いて、EVALプライマー層、1:1DMSO:DMFを塗布した(1分間6000rpm)。
iii.ステントを140℃で4時間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を60℃で4時間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
C.C群
i.浸漬回転法を用いて、EVALプライマー層、1:1DMSO:DMFを塗布した(1分間6000rpm)。
ii.ステントを140℃で4時間、対流式オーブンで焼成した。
iii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
iv.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
v.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vi.試料を60℃で4時間焼成した。
vii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
viii.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
D.D群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で4時間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を60℃で4時間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
E.E群
i.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
ii.ステントを140℃で4時間、対流式オーブンで焼成した。
iii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
iv.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
v.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vi.試料を60℃で4時間焼成した。
vii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
viii.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
【0165】
試験手順
1.湿式フロー試験を一晩、約18時間行った。
2.ステント・キャッチャを用いてTecoflex管からステントを除去した。
3.ステントOD上のリング1、3、5、および7の剥離欠損数に基づいて欠損をカウントした。同じリングのID上の欠損をカウントする。
4.ステント重量は、薬剤の損失および水の取り込みのため測定不能であった。
5.すべての試験試料は、薬剤含有ステントに適したPPEを用いて取り扱った。
【0166】
データ概要および結果
【表19】
【0167】
考察
非処理対照と比較したプライマー被覆ステントの剥離欠損
EVALプライマー層が塗布されたとき、剥離欠損数に基づいたTri−Starステントへの薬剤含有コーティングの付着性の改善が示される。4種の処理群はすべて、非処理対照ステントに比べて、著しく少ないステント当たり剥離欠損数を示した。プライマーとして噴霧被覆の2%EVAL1:1DMF:DMSO溶液を使用することで、対照に比べて、アクチノマイシンD含有コーティングのTri−Starステントへの付着性が向上した。噴霧被覆したプライマーは、浸漬回転で析出したプライマーに比べてわずかに多い剥離欠損数を生じた。
【0168】
実施例34
目的
この実験の目的は、EVALプライマー層を有するステンレス鋼ステントに対するアクチノマイシンD含有コーティングの付着性を試験することであった。より詳細には、この実験は、異なる焼成時間が最終結果に及ぼす影響を例示することを試みた。被覆ステントを、37℃に加熱した食塩水の湿式フロー試験条件で試験した。選択したいくつかのステント・リングの「剥離欠損」数を観察した。
【0169】
【表20】
【0170】
材料および装具
1. 25個、13mmSoloステント、超音波でIPA中15分間洗浄
2. 25個、ステントを拡張するためのバルーン・カテーテルまたはサブアセンブリ
3. 2%EVAL1:1DMF:DMSO溶液
4. アクチノマイシンD溶液、3:1EVAL:アクチノマイシンDを含む1:1THF:DMSO
5. 3.0mmTecoflex管
6. 食塩水
7. Lint Free Wipes SU00126または同等物
8. 100%IPA
9. 対流式オーブン
10.タイマ
11.プラズマ・マシン
12.超音波洗浄機
13.分解能0.1マイクログラムのMettler秤
【0171】
準備
1.IPA中で15分間ステントに超音波を当てた。
2.各ステントをマイクログラム単位で秤量した。
3.各群に関して5つのステント試料を調製した。
A.A群(対照)
i.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
ii.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
iii.試料を50℃で240分間焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
B.B群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で15分間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を50℃で240分間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
C.C群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で30分間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を50℃で240分間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
D.D群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で60分間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を50℃で240分間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
E.E群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で120分間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を50℃で240分間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
【0172】
試験手順
1.湿式フロー試験を一晩、約18時間行った。
2.ステント・キャッチャを用いてTecoflex管からステントを除去した。
3.ステントOD上のリング3、5、および7の剥離欠損数に基づいて欠損をカウントした。同じリングのID上の欠損をカウントする。
4.ステント重量は、薬剤の損失および水の取り込みのため測定不能であった。
5.すべての試験試料は、薬剤含有ステントに適したPPEを用いて取り扱った。
【0173】
データ概要および結果
【表21】
【0174】
考察
プライマー層を含まない対照群は、プライマー層を含む処理群に比べて著しく多い剥離欠損を有した。短い焼成時間(15分および30分)の群は、長い焼成時間の群より多い欠損数を有した。
【0175】
実施例35
目的
この実験の目的は、EVALプライマー層を有するステンレス鋼ステント上のアクチノマイシンD含有コーティングの付着性を試験することであった。より詳細には、異なる溶媒系(たとえば、THFおよびDMF)を評価した。被覆ステントを、37℃に加熱した食塩水の湿式フロー試験条件で試験した。選択したいくつかのステント・リングの「剥離欠損」数を観察した。
【0176】
【表22】
【0177】
材料および装具
1. 25個、13mmSoloステント、超音波でIPA中15分間洗浄
2. 25個、ステントを拡張するためのバルーン・カテーテルまたはサブアセンブリ
3. 2%EVAL1:1DMF:DMSO溶液
4. 2%EVAL1:1THF:DMSO溶液
5. アクチノマイシンD溶液、3:1EVAL:アクチノマイシンDを含む1:1THF:DMSO、2%EVAL
6. 3.0mmTecoflex管
7. 食塩水
8. Lint Free Wipes SU00126または同等物
9. 100%IPA
10.対流式オーブン
11.タイマ
12.プラズマ・マシン
13.超音波洗浄機
14.分解能0.1マイクログラムのMettler秤
【0178】
準備
1.IPA中で15分間ステントに超音波を当てた。
2.各ステントをマイクログラム単位で秤量した。
3.各群に関して5つのステント試料を調製した。
A.A群(対照)
i.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
ii.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
iii.試料を50℃で240分間焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
B.B群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で15分間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を50℃で240分間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
C.C群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で60分間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を50℃で240分間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
D.D群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1DMF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で240分間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を50℃で240分間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
E.E群
i.試料を試料ホルダーに平らに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1THF:DMSO)をステントに噴霧被覆した。噴霧時間1.5秒、1〜2回で、コーティング10〜40マイクログラムを得た。
iii.ステントを140℃で60分間、対流式オーブンで焼成した。
iv.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
v.クリーン・ルームにおいて以下の条件で噴霧被覆工程を行った。3回、噴霧3秒、ブローなし。
vi.最終噴霧の終わりに各試料をマイクログラム単位で秤量した。
vii.試料を50℃で240分間焼成した。
viii.各ステントの重量をマイクログラム単位で測定した。
ix.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管に配置し、37℃の水に浸漬させた。
【0179】
試験手順
1.湿式フロー試験を一晩、約18時間行った。
2.ステント・キャッチャを用いてTecoflex管からステントを除去した。
3.ステントOD上のリング3、5、および7の剥離欠損数に基づいて欠損をカウントした。同じリングのID上の欠損をカウントする。
4.ステント重量は、薬剤の損失および水の取り込みのため測定不能であった。
5.すべての試験試料は、薬剤含有ステントに適したPPEを用いて取り扱った。
【0180】
データ概要および結果
【表23】
【0181】
実施例36
目的
この実験の目的は、ステントに塗布されたDMSO:THF溶液から製造されたEVALプライマー層を有するステンレス鋼ステント上のアクチノマイシンD含有コーティングの付着性を試験することであった。被覆ステントを、37℃に加熱した食塩水の湿式フロー試験条件で試験した。選択したいくつかのステント・リングの「剥離欠損」数を観察した。
【0182】
【表24】
【0183】
材料および装具
1. 10個、13mmSOLOステント、超音波でIPA中15分間洗浄
2. 2%EVAL1:1THF:DMSO溶液
3. 10個、ステントを拡張するためのバルーン・カテーテルまたはサブアセンブリ
4. アクチノマイシンD溶液、1:3アクチノマイシンD:EVALを含む1:1THF:DMSO、2%EVAL
5. 4.0mmTecoflex管
6. 食塩水
7. Lint Free Wipes SU00126または同等物
8. 100%IPA
9. 対流式オーブン
10.タイマ
11.プラズマ・マシン
12.超音波洗浄機
13.分解能0.1マイクログラムのMettler秤
14.噴霧/焼成マンドレルおよびチップ
15.流量計、N1429
16.顕微鏡、最低倍率50倍
17.並進ステージを持たない噴霧装具を備えたEFDコントローラ
18.並進ステージを持つ噴霧装具を備えたEFDコントローラ
【0184】
準備
1.IPA中で15分間ステントに超音波を当てた。
2.各ステントをマイクログラム単位まで秤量した。
3.各群に関してステント試料を調製した。
A.プライマー被覆
i.試料を試料ホルダーに置いた。アルゴン・プラズマ処理を行った。
ii.プライマー層(2%EVAL、1:1THF:DMSO)を、並進噴霧被覆器でステントに噴霧した。噴霧時間1.5秒、速度7を用いて、10〜40μgのコーティングを得た。
iii.ステントを140℃で指定の時間、対流式オーブンで焼成した。
iv.ステントを秤量し、測定値をマイクログラム単位で記録した。
B.薬剤被覆
i.ステントに3:1EVAL:アクチノマイシンD、2%EVAL、1:1DMSO:THF溶液を3回、1回当たり3秒噴霧した。各噴霧後、ステントを50℃で15分間、対流式オーブンで乾燥した。
ii.ステントを秤量し、測定値を記録した。薬剤コートの重量が目標重量に一致した場合、ステントを240分間オーブンに戻した。重量増加が一致しない場合、さらに噴霧被覆を塗布するためにステントをグローブ・ボックスに戻した。その後の噴霧時間は、目標重量を達成するように調節した。
4.湿式フロー試験試料の準備
A.ステントをバルーン・カテーテルにクリンプした。
B.バルーン・カテーテルを用いてステントをTecoflex管内で4.0mmに膨らませ、37℃の水に浸漬させた。
C.アクチノマイシンDが混入した水を有害廃棄物として処分した。
【0185】
試験方法/手順
1.流量を50ml/分に設定した。
2.湿式フロー試験を一晩、約18時間行った。
3.ステント・キャッチャを用いてTecoflex管からステントを除去した。
4.ステントOD上のリング1、3、5、7および10の剥離欠損数に基づいて欠損をカウントした。同じリングのID上の欠損をカウントした。
5.すべての試験試料は、薬剤含有ステントに適したPPEを用いて取り扱った。
【0186】
データ概要および結果
【表25】
【0187】
本発明の特定の実施形態を示し、述べてきたが、より広い形態にある本発明から逸脱することなく変更および修正を加えられることが当分野の技術者には明らかであり、したがって、添付の請求の範囲はそのようなすべての変更および修正を本発明の真の精神および範囲に入るものとしてその範囲内に含むものとする。
【図面の簡単な説明】
【図1A】
接触角Φ1を有する固体基板上の流体を示す図である。
【図1B】
接触角Φ2を有する固体基板上の流体を示す図である。
【図2A】
本発明の実施形態によるコーティングを示す図である。
【図2B】
本発明の実施形態によるコーティングを示す図である。
【図2C】
本発明の実施形態によるコーティングを示す図である。
【図2D】
本発明の実施形態によるコーティングを示す図である。
【図2E】
本発明の実施形態によるコーティングを示す図である。
【図3A】
異なる層を有するコーティングを示す図である。
【図3B】
異なる層を有するコーティングを示す図である。
【図4】
実施例4に従って製造されたビンブラスチンを含浸するエチレンビニルアルコールコポリマーのコーティングを有するステントの溶出プロファイルを示すグラフである。
【図5】
平滑筋細胞増殖に対する、アクチノマイシンD、マイトマイシン、およびドセタキセルの影響を示す、実施例15によるin vitroの実験データを示すグラフである。
【図6A】
実施例16による対照群から得られた冠血管の組織スライドの写真である。
【図6B】
実施例16によるアクチノマイシンD群から得られた冠血管の組織スライドの写真である。
【図7A】
実施例26による対照群から得られた冠血管の組織スライドの写真である。
【図7B】
実施例26によるアクチノマイシンD群から得られた冠血管の組織スライドの写真である。
Claims (36)
- 埋め込み式装具用コーティングを形成する方法であって、
埋め込み式装具表面の少なくとも一部分にプライマーを形成するステップ、および
プライマーの選択された少なくとも一部分に有効成分を含有する貯蔵領域を形成するステップを含む方法。 - 請求項1に記載の方法によって生成された埋め込み式装具用コーティング。
- プライマーが、埋め込み式装具表面と貯蔵領域との間に付着結合層を提供する請求項1に記載の方法。
- 有効成分が貯蔵領域から放出される速度を低減するために、貯蔵領域の選択された少なくとも一部分にバリア層を形成するステップをさらに含む請求項1に記載の方法。
- プライマーを形成するステップが、
溶媒に添加された熱可塑性ポリマーを含む組成物を、埋め込み式装具表面の選択された部分に塗布するステップ、および
埋め込み式装具表面の選択された部分に塗布された組成物を、熱可塑性ポリマーの約ガラス転移温度超、かつ約融解温度未満の温度に加熱してプライマーを形成するステップを含む請求項1に記載の方法。 - プライマーを形成するステップが、
溶媒に添加された無機ポリマー前駆体を含む組成物を、埋め込み式装具表面の選択された部分に塗布するステップ、および
大幅に排除されるまで溶媒を除去してプライマーを形成するステップを含む請求項1に記載の方法。 - プライマーを形成するステップが、
溶媒に添加されたポリマーを含む組成物を、埋め込み式装具表面の選択された部分に塗布するステップ、および
埋め込み式装具の表面の選択された部分に塗布された組成物を、ポリマーのガラス転移温度を超える温度に加熱するステップを含む請求項1に記載の方法。 - プライマーを形成するステップが、
プレポリマーおよび開始剤を含む組成物を、埋め込み式装具表面の選択された部分に塗布するステップ、および
埋め込み式装具の表面の選択された部分に塗布された組成物を、プレポリマーが重合される条件に曝すステップを含む請求項1に記載の方法。 - 条件が、UV照射への暴露である請求項8に記載の方法。
- 条件が、選択された温度への暴露である請求項8に記載の方法。
- プライマーが、エチレンビニルアルコールコポリマーから製造される請求項1に記載の方法。
- 貯蔵領域が、エチレンビニルアルコールコポリマーから製造される請求項1に記載の方法。
- 有効成分を送致するためのコーティングを含むプロテーゼであって、コーティングが、
有効成分を含有する貯蔵領域、および
貯蔵領域とプロテーゼ表面との間に位置する有効成分を含まないプライマー領域を含むプロテーゼ。 - プロテーゼが、バルーン拡張式ステント、および自己拡張式ステントの群から選択される請求項13に記載のプロテーゼ。
- コーティングが、エチレンビニルアルコールコポリマーから製造される請求項13に記載のプロテーゼ。
- プライマー領域が、プロテーゼによるコーティングの保持性を高める請求項13に記載のプロテーゼ。
- プライマー領域が、プロテーゼの金属表面と、貯蔵領域が製造されるポリマー材料との間の中間結合層として作用する請求項13に記載のプロテーゼ。
- プライマー領域が第1ポリマー層から製造され、貯蔵領域が第2ポリマー層から製造され、第2ポリマー層が第1ポリマー層と異なるポリマー材料から製造される請求項13に記載のプロテーゼ。
- 有効成分が、アクチノマイシンD、パクリタキセル、およびドセタキセルの群から選択される請求項13に記載のプロテーゼ。
- 有効成分が、血管平滑筋細胞の異常または不適切な移動または増殖を阻害する請求項13に記載のプロテーゼ。
- 有効成分が放出される速度を低減するために、貯蔵領域の選択された少なくとも一部分に位置するバリア領域をさらに含む請求項13に記載のプロテーゼ。
- バリア層が、無機粒子を含有するポリマー材料から製造される請求項21に記載のプロテーゼ。
- プライマー領域が、ポリイソシアネート、不飽和ポリマー、アミン高含量ポリマー、アクリレート、高含量の水素結合基を含むポリマー、および無機ポリマーの群から選択された材料から製造される請求項13に記載のプロテーゼ。
- ポリイソシアネートが、トリイソシアヌレート、ヘキサメチレンジイソシアネートをベースとする脂肪族ポリイソシアネート樹脂、ジフェニルメタンジイソシアネートをベースとする芳香族ポリイソシアネートプレポリマー、ジフェニルメタンジイソシアネートをベースとするポリイソシアネートポリエーテルポリウレタン、トルエンジイソシアネートをベースとするポリマーイソシアネート、ポリメチレンポリフェニルイソシアネート、およびポリエステルポリウレタンの群から選択される請求項23に記載のプロテーゼ。
- 不飽和ポリマーが、ポリエステルジアクリレート、ポリカプロラクトンジアクリレート、ポリエステルジアクリレート、ポリテトラメチレングリコールジアクリレート、少なくとも2つのアクリレート基を有するポリアクリレート、ポリアクリレート化ポリウレタン、およびトリアクリレートの群から選択される請求項23に記載のプロテーゼ。
- アミン含有ポリマーが、ポリエチレンアミン、ポリアリルアミン、およびポリリシンの群から選択される請求項23に記載のプロテーゼ。
- アクリレートが、エチルアクリレート、メチルアクリレート、ブチルメタクリレート、メタクリル酸、アクリル酸、およびシアノアクリレートのコポリマーの群から選択される請求項23に記載のプロテーゼ。
- 水素結合基を含有するポリマーが、ポリエチレン−コ−ポリビニルアルコール、アミン架橋剤によるビスフェノールAのジグリシジルエーテルをベースとするエポキシポリマー、ポリオールおよびルイス酸触媒によって硬化されたエポキシポリマー、エポキシフェノール、エポキシ−ポリスルフィド、エチレンビニルアセテート、メラミンホルムアルデヒド、ポリビニルアルコール−コ−ビニルアセテートポリマー、レゾルシノール−ホルムアルデヒド、尿素−ホルムアルデヒド、ポリビニルブチラール、ポリビニルアセテート、アルキドポリエステル樹脂、アクリル酸変性エチレンビニルアセテートポリマー、メタクリル酸変性エチレンビニルアセテートポリマー、アクリル酸変性エチレンアクリレートポリマー、メタクリル酸変性エチレンアクリレートポリマー、無水物変性エチレンアクリレートコポリマー、および無水物変性エチレンビニルアセテートポリマーの群から選択される請求項23に記載のプロテーゼ。
- 無機ポリマーが、シラン・カップリング剤、チタネート、およびジルコネートの群から選択される請求項23に記載のプロテーゼ。
- シラン・カップリング剤が、3−アミノプロピルトリエトキシシラン、および(3−グリジドキシプロピル)メチルジエトキシシランの群から選択される請求項29に記載のプロテーゼ。
- チタネートが、テトライソプロピルチタネート、およびテトラ−n−ブチルチタネートの群から選択される請求項29に記載のプロテーゼ。
- ジルコネートが、n−プロピルジルコネート、およびn−ブチルジルコネートの群から選択される請求項29に記載のプロテーゼ。
- 第1有効成分および第2有効成分を含むステント用コーティングであって、第1有効成分の放出速度が第2有効成分の放出速度より遅いコーティング。
- コーティングが、エチレンビニルアルコールコポリマーから製造される請求項33に記載のコーティング。
- コーティングが、第1有効成分を含有する第1部分および第2有効成分を含有する第2部分を有する第1領域を含む請求項33に記載のコーティング。
- コーティングが、第1および第2有効成分を含有する第1領域、ならびに第1領域とステント表面との間に配置された第2領域を含み、第2領域が、中間結合層として作用する請求項33に記載のコーティング。
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