ITMI20062449A1 - Forma cristallina di rabeprazolo sodico - Google Patents
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Classifications
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
Description
- 2 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri 7857 M Descrizione del brevetto per invenzione industriale avente per titolo:
FM/mg “FORMA CRISTALLINA DI RABEPRAZOLO SODICO”
a nome : DIPHARMA S.p.A.
con sede in: Mereto di Tomba (Udine)
* * *
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda una nuova forma cristallina monoidrata di rabeprazolo sodico, una sua composizione farmaceutica, il suo uso in terapia, un procedimento per la sua preparazione ed il suo uso in un procedimento per la purificazione di rabeprazolo sodico.
STATO DELLA TECNICA
Rabeprazolo sodico, o 2-[[[4-(3-metossipropossi)-3-metil-2-piridinil]-metil] sulfinil]-1H-benzilimidazolo sale sodico, di formula
CH3O O
CH3<Na>
N
S
N
O N
è un inibitore della secrezione gastrica impiegato per il trattamento dell’ulcera peptica.
EP 268956 descrive la preparazione di rabeprazolo sodico per cristallizzazione da etere etilico, in forma di cristalli bianchi, aventi p.f.
140-141°C (dec.). Fino ad ora sono state descritte sei forme cristalline di rabeprazolo sodico, cioè quella identificata come forma II in JP 2001-39975, che viene ottenuta partendo da rabeprazolo sodico in forma solida non cristalloide; quelle identificate come forme X ed Y in WO 03/082858; e - 3 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri quella descritta come forma Z nella domanda di brevetto US 2004/0180935. WO 03/082858 menziona e rivendica anche forme idrate delle forme X e Y, ma né ne descrive la preparazione e tanto meno le caratterizza. Infine EP 1674463 descrive rabeprazolo sodico in forma cristallina idrata, in particolare 2 forme isomorfe alfa (sostanzialmente emidrata) e beta (sostanzialmente sesquidrata). Come noto, forme diverse di composti biologicamente attivi, quali in particolare le forme polimorfe, possono essere utili sia in terapia, grazie alle diverse biodisponibilità, tempi di rilascio e solubilità, sia in tecnica farmaceutica nell’allestimento di formulazioni, in quanto caratteristiche fisiche che spesso accompagnano la diversa forma fisica del farmaco, quali ad esempio igroscopicità, scorrimento e/o compattamento delle polveri, possono essere vantaggiosamente utilizzate. In particolare le forme isomorfe alfa e beta, sono caratterizzate da un basso livello di igroscopicità che ne rendono agevole la manipolazione e la conservazione.
L’ottenimento di tali forme, tuttavia non è particolarmente agevole da un punto di vista industriale, in quanto queste forme cristalline tendono a convertire in altre forme cristalline o loro miscele.
Esiste quindi la necessità di disporre di una forma cristallina idrata più stabile.
SOMMARIO DELL’INVENZIONE
Si è qui trovato che rabeprazolo sodico idrato, oltre che nelle suddette forme cristalline idrate alfa e beta, può esistere anche nella forma cristallina idrata qui di seguito definita come Forma γ, più stabile a temperatura ambiente.
L’invenzione fornisce pertanto rabeprazolo sodico in forma cristallina - 4 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri idrata come Forma γ, un metodo per la sua preparazione, una composizione farmaceutica contenente detta forma ed il suo uso in terapia.
Un ulteriore oggetto dell’invenzione è un procedimento per la purificazione di rabeprazolo sodico mediante l’uso di detta forma cristallina idrata, ad ottenere rabeprazolo sodico di qualità idonea a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti di uso terapeutico.
BREVE DESCRIZIONE DELLE FIGURE E METODI ANALITICI
Detta forma cristallina idrata γ di rabeprazolo sodico è stata caratterizzata tramite diffrazione da raggi X da polveri cristalline (XRPD) (X-ray powder diffraction), mediante spettrometro di risonanza magnetica nucleare 1H-NMR e mediante calorimetria differenziale a scansione (DSC). Il contenuto d’acqua nel composto è stato determinato mediante titolazione con la tecnica di Karl Fisher. Lo spettro di diffrazione di raggi X (XRPD) è stato raccolto con il diffrattometro automatico θ/θ per polveri e liquidi APD-2000 della ditta Ital-Structures nelle seguenti condizioni operative: radiazione CuKα (λ = 1.5418 Å), scansione con intervallo angolare 3-40° in 2θ, con passo angolare di 0,03° per un tempo 1 sec. Lo spettro 1H-NMR è stato acquisito con lo spettrometro Varian Mercury 300, impiegando DMSO-d6 come solvente. Il tracciato DSC è stato acquisito con il calorimetro differenziale a scansione Mettler-Toledo DSC 822 e, nelle seguenti condizioni operative: capsule di alluminio, intervallo 30-400°C con velocità di 10°C/min, con azoto come gas di spurgo (80 ml/min).
Figura 1: Spettro XRPD della Forma γ di rabeprazolo sodico.
Figura 2: Tracciato DSC della Forma γ di rabeprazolo sodico.
- 5 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Come primo oggetto, la presente invenzione fornisce rabeprazolo sodico in forma cristallina idrata γ. Detta forma idrata ha un contenuto in acqua compreso circa tra 4,5 e 5,0%, preferibilmente tra circa 4,6 e 4,8%, così da poter essere definita come forma approssimativamente monoidrata. Tale forma approssimativamente monoidrata, qui di seguito definita come Forma γ, ha un tracciato DSC come sostanzialmente riportato da Figura 2, ed uno spettro XRPD come sostanzialmente illustrato da Figura 1, dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 10,5; 18,0; 18,4; 19,4; 21,1; 21,7; 22,9; 23,3; 27,1; 31,6 ± 0,2° in 2θ.
Rabeprazolo sodico in forma cristallina idrata, Forma γ, può essere preparato mediante un procedimento comprendente:
• formazione di una dispersione di rabeprazolo sodico in un solvente organico polare, aprotico e sua dissoluzione;
• opzionale innesco con un germe cristallino di forma cristallina γ; • mantenimento della soluzione temperatura ambiente per un tempo uguale o superiore a 24 ore; e
• recupero del solido ottenuto.
La preparazione può essere effettuata a partire da una dispersione di rabeprazolo sodico in una solvente polare aprotico. Rabeprazolo sodico, prodotto grezzo di partenza, può ad esempio essere ottenuto come riportato in EP 268956. Esempi di solventi polari aprotici sono gli esteri alchilici di acidi carbossilici inferiori o loro miscele, tipicamente di formula RCOOR’, dove R è idrogeno o alchile C1-C4ed R’ è alchile C1-C4. Un gruppo alchile può essere lineare o ramificato. Esempi preferiti di solventi sono acetato di etile, acetato - 6 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri di butile, acetato di isopropile, propionato d’etile, propionato di isobutile e butirrato d’etile o miscele di due o tre di loro. Più preferiti sono acetato d’etile, acetato di isopropile ed acetato di butile, o miscele di due di loro; in particolare acetato di etile. La concentrazione di rabeprazolo sodico nella soluzione di partenza può essere compresa tra circa il 2 e il 30% p/p, preferibilmente tra circa il 15 e il 20% p/p. La temperatura della dispersione viene quindi portata ad un valore maggiore di 20°C, preferibilmente intorno a circa 35-45°C, onde favorire ed ottenere la dissoluzione di rabeprazolo sodico. Dalla soluzione così ottenuta, lasciata a riposo a temperatura ambiente per un tempo uguale o superiore alle 24 ore, preferibilmente compreso tra circa 24 e 40 ore, si separa rabeprazolo sale sodico in forma cristallina idrata. Se desiderato, può essere aggiunta una piccola quantità di forma cristallina γ (germe cristallino) come innesco di cristallizzazione.
La forma cristallina γ può essere recuperata con una delle tecniche note, come filtrazione o centrifugazione, preferibilmente per filtrazione, seguita da essiccamento sotto vuoto. La temperatura di essiccamento del prodotto dipende dal solvente impiegato come noto. Come usato nella descrizione dell’invenzione, il termine “circa” indica approssimativamente più o meno 10%.
La nuova forma cristallina γ di rabeprazolo sodico è termodinamicamente più stabile delle note forme idrate α e β, come può essere apprezzato dal confronto delle rispettive analisi DSC.
Rabeprazolo sodico cristallino idrato, in particolare come Forma γ, similmente a rabeprazolo sodico in commercio, è utile come inibitore della secrezione gastrica e pertanto può essere impiegato ad esempio per il trattamento dell’ulcera peptica.
- 7 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri Oggetto dell’invenzione è anche una composizione farmaceutica comprendente un diluente e/o veicolante e, come principio attivo, rabeprazolo sale sodico in forma cristallina idrata, in particolare come Forma γ. Tale composizione, se desiderato, può contenere in aggiunta, come principio attivo, almeno una delle forme note di rabeprazolo.
Forme note di rabeprazolo sono ad esempio quella di rabeprazolo sale sodico oggetto della domanda di registrazione sanitaria statunitense (NDA) no. 020973 e quelle descritte da JP 2001-39975, WO 03/082858, US 2004/0180935 ed EP 1674463.
La scelta del rapporto tra la quantità di rabeprazolo sale sodico in forma cristallina idrata γ, e di rabeprazolo in una o più delle forme note dipende dalle loro proprietà fisiche e biologiche ed è lasciata alla discrezione degli esperti del settore.
Le composizioni farmaceutiche dell’invenzione possono essere formulate in una varietà di forme farmaceutiche per la somministrazione nell’uomo o negli animali, in accordo a tecniche note. Queste possono essere ad esempio sotto forma di sospensioni, emulsioni, soluzioni, capsule, compresse, confetti od altre forme note. Quando formulate ad esempio come compresse, preferibilmente gastroresistenti a rilascio prolungato, la quantità di principio attivo in una singola compressa può variare da circa 10 mg a circa 30 mg, preferibilmente circa 20 mg. Il procedimento sopra riportato per ottenere rabeprazolo sale sodico in forma cristallina idrata γ, consente di purificare il prodotto finale dalle impurezze formatesi nel corso del processo di sintesi di rabeprazolo, a causa sia delle reazioni parassite che della degradazione del prodotto stesso. Pertanto, un ulteriore oggetto della presente - 8 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l.
Bianchetti Giuseppe ed altri invenzione è un procedimento per la purificazione di rabeprazolo sale sodico, comprendente la conversione di rabeprazolo sale sodico grezzo, come ottenibile ad esempio da EP 268956, in rabeprazolo sale sodico forma cristallina γ, e se desiderato la successiva conversione della nuova forma, così ottenuta, in una forma nota di rabeprazolo. Tale procedimento permette di ottenere rabeprazolo sale sodico, in particolare come forma cristallina idrata, preferibilmente come Forma γ, con un grado di purezza uguale o maggiore del 99,9%, cioè di qualità idonea a soddisfare le normative regolatorie per i prodotti di uso terapeutico.
Il seguente esempio illustra l’invenzione.
Esempio. Preparazione di rabeprazolo Forma γ.
100 g di rabeprazolo sale sodico (amorfo) vengono sciolti a circa 25°C in 450 ml di acetato di etile. La soluzione viene mantenuta a 25°C e 8 ml di soluzione satura di bicarbonato di sodio vengono aggiunti. La miscela viene innescata con una piccola quantità di Forma γ, quindi viene mantenuta sotto agitazione a 25°C per 25 ore. Si ottiene un solido bianco che viene filtrato su buckner, lavato con 100 ml di acetato di etile e seccato sotto vuoto a circa 45°C. Il prodotto ottenuto mostra all’analisi XRPD uno spettro come sostanzialmente illustrato in Figura 1 ed un tracciato DSC come sostanzialmente illustrato in Figura 2, che rivelano che si tratta di un composto cristallino. Il contenuto d’acqua nel composto determinato mediante titolazione secondo Karl Fisher risulta circa 4,5-4,7%.
<1>H NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ (ppm): 8,26-8,24 (d, 1H); 7,48-7,44 (m, 2H); 6,92-6,87 (m, 3H); 4,70-4,66 (d, 1H); 4,45-4,41 (d, 1H); 4,09-4,05 (t, 2H); 3,48-3,44 (t, 2H); 3,23 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 1,99-1,93 (q, 2H).
Claims (10)
- - 9 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri RIVENDICAZIONI 1. Rabeprazolo sodico, 2-[[[4-(3-metossipropossi)-3-metil-2-piridinil]-metil]sulfinil]-1H-benzilimidazolo sale sodico, in forma cristallina monoidrata avente un contenuto in acqua compreso tra circa 4,5 e 5,0%.
- 2. Rabeprazolo sodico, in accordo alla rivendicazione 1, dove il contenuto in acqua è compreso tra circa 4,6 e 4,8%.
- 3. Rabeprazolo sodico, in accordo alle rivendicazioni 1 o 2, avente un tracciato DSC come sostanzialmente riportato in Figura 2.
- 4. Rabeprazolo sodico, in accordo alla rivendicazione 3, avente uno spettro XRPD dove i picchi di diffrazione più intensi si riscontrano a 10,5; 18,0; 18,4; 19,4; 21,1; 21,7; 22,9; 23,3; 27,1; 31,6 ± 0,2° in 2θ.
- 5. Rabeprazolo sodico, in accordo alla rivendicazione 4, avente uno spettro XRPD sostanzialmente come riportato in Figura 1.
- 6. Composizione farmaceutica comprendente un diluente e/o veicolante e, come principio attivo, rabeprazolo in forma cristallina idrata come definita in ciascuna delle precedenti rivendicazioni.
- 7. Composizione farmaceutica in accordo alla rivendicazione 6, comprendente in aggiunta come principio attivo almeno una delle forme note di rabeprazolo.
- 8. Procedimento per la preparazione di rabeprazolo in forma cristallina idrata, come definito in rivendicazione 1, comprendente: • formazione di una dispersione di rabeprazolo sodico in un solvente organico polare, aprotico e sua dissoluzione; • opzionale innesco con un germe cristallino di forma cristallina γ; • mantenimento della soluzione temperatura ambiente per un tempo - 10 - Bianchetti Bracco Minoja s.r.l. Bianchetti Giuseppe ed altri uguale o superiore a 24 ore; e • recupero del solido ottenuto.
- 9. Procedimento, in accordo alla rivendicazione 8, dove il solvente è un estere alchilico di un acido carbossilico avente formula RCOOR’, dove R è idrogeno o alchile C1-C4ed R’ è alchile C1-C4; la dissoluzione di rabeprazolo sodico avviene ad una temperatura maggiore di 20°C; la concentrazione di rabeprazolo sodico nella soluzione di partenza è compresa tra il 15 e il 20% p/p; e la soluzione viene lasciata a temperatura ambiente per un tempo approssimativamente compreso tra le 24 e le 40 ore.
- 10. Procedimento per la purificazione di rabeprazolo sale sodico, comprendente la conversione di rabeprazolo sale sodico grezzo in rabeprazolo sale sodico in forma cristallina idrata, come definito in ciascuna delle rivendicazioni da 1 a 5 e, se desiderato, la successiva conversione della forma, così ottenuta, in una forma nota di rabeprazolo. Milano 19 dicembre 2006
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