JP2004522711A - 眼内圧の低下および制御のための組み合わせ治療 - Google Patents
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Abstract
血管静止剤および別のＩＯＰ低下化合物は、緑内障および高眼内圧を処置するために眼科用組成物に組み込まれる。緑内障および高眼内圧を処置するための方法もまた、開示される。本発明は、緑内障および高眼圧の処置において有用な組成物に関する。この組成物は、少なくとも１つの血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の化合物（「第２の薬剤」）の組み合わせを含有する。この組成物は、患者の罹患した眼に対する局所的な適用によって、ＩＯＰを低下および制御するために用いられる。
Description
【０００１】
本発明は、一般に、眼科学の分野に関する。特に、本発明は、眼内圧（ＩＯＰ）を低下する血管静止剤および第２のＩＯＰ低下化合物の組み合わせを用いる、緑内障の処置に関する。
【０００２】
（発明の背景）
現在、緑内障の根底にある原因は、理解されていないが、緑内障は、正常な視野の減少を伴う、視神経の損傷によって特徴付けられる。起こり得る緑内障性の視野の損失の１つの初期の兆候は、ＩＯＰの上昇である。
【０００３】
ＩＯＰを低下することが公知である血管静止剤が、存在する（例えば、米国特許第４，８７６，２５０号および同第５，３７１，０７８号を参照のこと）。これらの化合物は、高眼圧の制御において非常に効果的であるが、しかしこれらは通常、作用の遅い開始を示す；すなわち、ＩＯＰ低下効果が見られるまでに数週間がかかり得る。
【０００４】
縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンのような、他の公知のＩＯＰ制御剤は、ＩＯＰ低下において即時に効果的である。
【０００５】
本発明の組成物は、ＩＯＰの効果的で、長期持続する制御を提供する血管静止剤および患者の上昇したＩＯＰの即時の制御を提供するための第２のＩＯＰ低下化合物を含有する。この組み合わせは、患者のＩＯＰが、より小さなＩＯＰのスパイキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）を伴って低下および制御され得る点において、より効果的である。さらに、血管静止剤は、本発明中に記載される任意の第２のＩＯＰ低下化合物とは異なる機構を介してＩＯＰを低下させるため、この組み合わせの有効性は、少なくとも相加的である。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、緑内障および高眼圧の処置において有用な組成物に関する。この組成物は、少なくとも１つの血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の化合物（「第２の薬剤」）の組み合わせを含有する。この組成物は、患者の罹患した眼に対する局所的な適用によって、ＩＯＰを低下および制御するために用いられる。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
生存可能な組織を維持する目的のための血管の発達は、新脈管形成または新生血管形成として知られている。新生血管形成を阻害する薬剤は、血管静止剤、血管退化剤、または血管栄養剤のような多様な用語によって公知である。さらに、多くの血管静止剤が、有意なＩＯＰ低下活性を有することが示された（Ｃｌａｒｋら、ＩＯＶＳ３５（前出））：１０５７，１９９４）。本明細書の目的において、用語「血管静止剤」とは、新生血管形成を阻害しかつ緑内障または高眼圧を伴う眼内圧を低下および／または制御する、化合物を意味する。
【０００８】
いずれの理論にも束縛されることを意図することなく、血管静止剤は、眼の小柱網における無構造の細胞外物質の蓄積を阻害することによって、またはこの細胞外物質の溶解を刺激することによって眼内圧を制御するように作用すると考えられている。この無構造の細胞外物質の存在は、健康な小柱網の完全性を変化し、かつ原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）に関連する症状である。なぜこの無構造の細胞外物質が、ＰＯＡＧに罹患している人の小柱網において増加するのかは、十分には理解されていない。しかし、一般的に、この無構造の細胞外物質がグルコサミノグリカン（ＧＡＧ）および基底膜物質からなることが見出されている（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．９０、Ｎｏ．７（１９８３年７月）；Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ． Ｐｒｏｃ、Ｖｏｌ．６１、ｐｐ．５９−６７（１９８６年１月）；およびＰｅｄｉａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．１２、ｐｐ．２４０−２５１（１９８５−８６）を参照のこと）。これらの物質が小柱網において増加する場合、眼の前眼房に通常存在する、房水は、その正常な速度にて、その正常な経路（小柱網）を通じて、この前眼房から出得ない。従って、正常量の房水が、眼の毛様態突起によって産生され、そして前眼房内に導入されるが、しかし、小柱網を介するその排出は、異常に遅い。これは、視神経に圧力を伝達し得る、眼内圧の増加（高眼圧）を生じる。このように発生した高眼圧は、視神経の損傷に起因する失明を導き得る。
【０００９】
血管静止剤は、小柱網においてＩｎｇｂｅｒらによって示されたものと類似の様式で機能すると考えられていて、ここでヒヨコ胚の新生血管形成モデルを用いて、血管静止ステロイドが基底膜骨格の溶解を引き起こすことが示された（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１１９、ｐｐ．１７６８−１７７５（１９８６））。血管静止剤が、基底膜物質およびグリコサミノグリカンの形成を阻害することによって、小柱網における無構造の細胞外物質の、蓄積を防止するか、またはその溶解を促進すると考えられている。従って、これらの物質の発生を防止するかまたはこれらの溶解を促進することによって、小柱網の正常な完全性が維持され、そして房水は、正常な速度で小柱網を通じて流れ得る。結果として、その眼の眼内圧が制御される。
【００１０】
好ましい血管静止剤は、以下の構造によって表現される：
【００１１】
【化３】
ここでＲ１は、Ｈ、−ＣＨ３または−Ｃ２Ｈ５であり；
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここでｆが０〜２であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３より選択される１つから３つの基により必要に応じて置換され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、またはフェニルであり、かつそれぞれのＲが同じかもしくは異なり得、そしてＲ７は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−ＣＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、またはＲ１０は、Ｃ−１６位とＣ−１７位との間に二次結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、またはＲ１もしくはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７，Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、またはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と一緒になって、環状のホスフェートを形成し；
ここでＲ９およびＲ１５は上で規定された意味を有するか；
あるいはここでＲ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは、２〜６の整数であり；かつＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであって、
ここでＹは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’ のそれぞれは、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり；Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、１つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される１〜４つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはＲ１６およびＲ１７は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、１〜４つの炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；かつＱは、以下：
（１）Ｒ１９が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；かつＲ２０が、水素または低級アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）であって；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒにおける炭素原子の総数が、１０を超えない、−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨ；あるいは
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；あるいは
（３）Ｒ２１が、Ｈであり、かつＲ２２が、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであって、ここでＰｈ−ＯＨが、ｐ−ヒドロキシフェニルであるか；
またはＲ２１が、ＣＨ３であり、かつＲ２２が、Ｈであるか；
またはＲ２１およびＲ２２が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるか；
−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨが、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の１つであり；
Ｒ２４は、Ｃ、Ｃ１−Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５は、Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、またはＲ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得；
ここでＲ２６が、Ｃ１−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ２７が、Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８が、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル）である。
【００１２】
本発明における有用な他のＩＯＰ低下化合物である第２の薬剤としては、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコールおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター）；交感神経作用剤（例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリンおよびｐ−アミノクロニジン）；β−ブロッカー（例えば、βキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）、カルテロール（ｃａｒｔｅｌｏｌ）、およびチモロール）；プロスタグランジンおよびそのアナログおよびその誘導体（例えば、Ｆ系列（例えば、ＰＧＦ２）、Ｅ系列（例えば、ＰＧＥ２）、Ｄ系列（例えば、ＰＧＤ２）および米国特許第４，５９９，３５３号；同第５，０９３，３２９号；および同第５，３２１，１２８号および欧州特許第０ ２１５ ８６０Ｂ１号および同第０ ２９９ ９１４ Ｂ１号において開示された化合物）ならびにカルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、アセタゾラミド、メタゾラアミド、およびエソクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）、ならびに米国特許第５，１５３，１９２号；同第５，２４０，９２３号；同第５，３７８，７０３号；および同第４，７９７，４１３号において開示された化合物）を含む、全ての現在公知のＩＯＰ低下化合物が挙げられる。好ましいＩＯＰ低下化合物は、以下：チモロール、βキソロール、レボβキソロール（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、レボブノロール、カルテロール、ピロカルピン、カルバコール、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン、メチルジピバリルエピネフリン、トルソプト（Ｔｒｕｓｏｐｔ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、アプラクロニジン（ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、およびクロニジンである。
【００１３】
この組成物は、０．０００１重量パーセント（ｗｔ％）と１０．０ｗｔ％との間の量の血管静止剤および０．００００１ｗｔ％と１０．０ｗｔ％との間の量の第２の薬剤を含有する。好ましくは、この血管静止剤の濃度は、０．００１ｗｔ％と５．０ｗｔ％との間であり、特に好ましくは、０．０１ｗｔ％と２．５ｗｔ％との間の濃度である。この第２の薬剤の濃度は、好ましくは０．００１ｗｔ％と５．０ｗｔ％との間であり、０．０１ｗｔ％〜２．５ｗｔ％が特に好ましい。
【００１４】
本発明の組成物は、持続的な放出および／または安楽を提供する成分をさらに含み得る。このような成分としては、高分子量のアニオン性擬粘性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化ポリサッカライドおよび微細に分割された薬物キャリア基剤が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号において、より詳細に議論されている。これらの特許の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００１５】
本明細書において用いられる場合、用語「微細に分割された薬物キャリア基剤」（または「ＤＣＳ」）は、薬物分子を選択的に吸収または結合し得る、微細に分割された、固体、コロイド状粒子、または可溶性ポリマーおよび／もしくは高分子電解質を意味する。ＤＣＳの例としては、：微細に分割されたシリカ（例えば、フュームドシリカ、珪酸塩、およびベントナイト）；性質においてアニオン性、カチオン性、または非イオン性であり得る、イオン交換樹脂；ならびに、可溶性ポリマー（例えば、アルギン酸、ペクチン、可溶性カラゲーナン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、およびポリスチレンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的には、このＤＣＳ成分は、約０．０５〜約１０．０ｗｔ％の範囲のレベルにて用いられる。粒子状ＤＣＳに関しては、その平均粒径は、１〜２０ミクロンの範囲である。ＤＣＳの量およびその特徴（例えば、架橋量、粒径）は、選択された薬物に対する所望の時間−放出プロファイルを作製するために変化され得る。
【００１６】
上記の主成分に加えて、本発明の抗緑内障組成物は、多様な処方成分（例えば、抗菌防腐薬および張度調節剤）をさらに含み得る。適切な抗菌防腐剤の例としては：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ニナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ Ｍ（登録商標）および当業者に同様に周知の他の薬剤が、挙げられる。このような防腐剤は、それが用いられた場合、典型的には約０．００１ｗｔ％と約１．０ｗｔ％との間の量にて用いられ得る。張度または処方物の重量オスモル濃度を調節するために用いられ得る適切な薬剤の例としては、：塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。これらの薬剤は、用いられる場合、典型的には約０．１ｗｔ％と約１０．０ｗｔ％との間の量にて用いられる。
【００１７】
当業者によって認識され得るように、この組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、および腐食性の固体の眼への挿入物を含む、局所的な眼内での送達に適した多様な投薬形態に処方され得る。この組成物は、好ましくは、水性の懸濁液または溶液である。
【００１８】
本発明の組成物はまた、以下のような非水性処方物：本質的に非水性の液体、本質的に非水性の半固体組成物および固体組成物または固体デバイス、も含み得る。
【００１９】
この最初のクラス（本質的に非水性の液体）は、以下：植物油および鉱油（例えば、流動パラフィン、トウモロコシ油、ヒマシ油、ゴマ油、および落花生油）；トリグリセリド（例えば、食品および化粧品に一般的に用いられるカプリン酸トリグリセリド／カプリル酸トリグリセリド）；液体ラノリンおよびラノリン誘導体；ならびにペルフルオロ炭化水素の１つまたはそれ以上に溶解または懸濁された血管静止剤および第２の薬物（「薬物の組み合わせ」）を含む。
【００２０】
第２のクラス（半固体組成物）は、以下：多様な型のペトロラタム（例えば、白色、黄色、赤色など）；ラノリンおよびラノリン誘導体；炭化水素基を有するゲル化鉱油（例えば、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（登録商標））；ペトロラタムおよびエチレンカルボン酸の混合物；界面活性剤およびポリグリコールと組み合わせたペトロラタム（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリエチレングリコール）の１つまたはそれ以上に溶解または懸濁された薬物の組み合わせを含む。
【００２１】
第３のクラス（固体組成物または固体デバイス）としては、眼の結膜嚢内に挿入されそしてその後で除去される、非腐食性のデバイス（例えば、Ａｌｚａ型の、拡散または浸透圧に制御される高分子膜）；ならびに結膜嚢より除去される必要のない生体腐食性ポリマー（例えば、本質的に無水であるがしかし水に可溶なポリマーおよび樹脂（例えば、セルロース、ポリカルボン酸など））が挙げられる。特に好ましくは、米国特許第４，５４０，４０８号（Ｌｌｏｙｄ）および同第４，７３０，０１３号（Ｂｏｎｄｉら）に記載されかつ詳細について示された生体腐食性挿入物であり、ここで本発明の薬物の組み合わせは、本質的にポリビニルアルコールからなる非水性マトリクス内に混入され得る。これら２つの特許の内容全体は、参考として本明細書中に援用される。
【００２２】
本発明はまた、緑内障および高眼圧を処置する方法に関する。上記の組成物は、患者の罹患した眼に局所的に適用される。投与の頻度および量は、様々な臨床的要素に基づいて臨床家によって決定される。本方法は、典型的には１日あたり１〜４回の、罹患した眼への１〜２滴（または等量の固体投薬形態もしくは半固体投薬形態）の局所的な適用を含む。
【００２３】
以下の実施例は、本発明の組成物の例示である。実施例２は、好ましい組み合わせを示す。
【００２４】
【表１】
【００２５】
【表２】
【００２６】
【表３】
本発明は、一定の好ましい実施形態の例証として記載されているが；しかし、本発明が、他の特定の形態またはそれらの改変において、その精神または本質的性質から逸脱することなくなされ得ることが理解されるべきである。従って上記の実施形態は、前述の記載によってだけでなく添付の特許請求の範囲によって示される本発明の範囲を、全ての局面において明示し、かつそれを制限しないと考えられる。
本発明は、一般に、眼科学の分野に関する。特に、本発明は、眼内圧（ＩＯＰ）を低下する血管静止剤および第２のＩＯＰ低下化合物の組み合わせを用いる、緑内障の処置に関する。
【０００２】
（発明の背景）
現在、緑内障の根底にある原因は、理解されていないが、緑内障は、正常な視野の減少を伴う、視神経の損傷によって特徴付けられる。起こり得る緑内障性の視野の損失の１つの初期の兆候は、ＩＯＰの上昇である。
【０００３】
ＩＯＰを低下することが公知である血管静止剤が、存在する（例えば、米国特許第４，８７６，２５０号および同第５，３７１，０７８号を参照のこと）。これらの化合物は、高眼圧の制御において非常に効果的であるが、しかしこれらは通常、作用の遅い開始を示す；すなわち、ＩＯＰ低下効果が見られるまでに数週間がかかり得る。
【０００４】
縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンのような、他の公知のＩＯＰ制御剤は、ＩＯＰ低下において即時に効果的である。
【０００５】
本発明の組成物は、ＩＯＰの効果的で、長期持続する制御を提供する血管静止剤および患者の上昇したＩＯＰの即時の制御を提供するための第２のＩＯＰ低下化合物を含有する。この組み合わせは、患者のＩＯＰが、より小さなＩＯＰのスパイキング（ｓｐｉｋｉｎｇ）を伴って低下および制御され得る点において、より効果的である。さらに、血管静止剤は、本発明中に記載される任意の第２のＩＯＰ低下化合物とは異なる機構を介してＩＯＰを低下させるため、この組み合わせの有効性は、少なくとも相加的である。
【０００６】
（発明の要旨）
本発明は、緑内障および高眼圧の処置において有用な組成物に関する。この組成物は、少なくとも１つの血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の化合物（「第２の薬剤」）の組み合わせを含有する。この組成物は、患者の罹患した眼に対する局所的な適用によって、ＩＯＰを低下および制御するために用いられる。
【０００７】
（発明の詳細な説明）
生存可能な組織を維持する目的のための血管の発達は、新脈管形成または新生血管形成として知られている。新生血管形成を阻害する薬剤は、血管静止剤、血管退化剤、または血管栄養剤のような多様な用語によって公知である。さらに、多くの血管静止剤が、有意なＩＯＰ低下活性を有することが示された（Ｃｌａｒｋら、ＩＯＶＳ３５（前出））：１０５７，１９９４）。本明細書の目的において、用語「血管静止剤」とは、新生血管形成を阻害しかつ緑内障または高眼圧を伴う眼内圧を低下および／または制御する、化合物を意味する。
【０００８】
いずれの理論にも束縛されることを意図することなく、血管静止剤は、眼の小柱網における無構造の細胞外物質の蓄積を阻害することによって、またはこの細胞外物質の溶解を刺激することによって眼内圧を制御するように作用すると考えられている。この無構造の細胞外物質の存在は、健康な小柱網の完全性を変化し、かつ原発開放隅角緑内障（ＰＯＡＧ）に関連する症状である。なぜこの無構造の細胞外物質が、ＰＯＡＧに罹患している人の小柱網において増加するのかは、十分には理解されていない。しかし、一般的に、この無構造の細胞外物質がグルコサミノグリカン（ＧＡＧ）および基底膜物質からなることが見出されている（Ｏｐｈｔｈａｌｍｏｌｏｇｙ、Ｖｏｌ．９０、Ｎｏ．７（１９８３年７月）；Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎ． Ｐｒｏｃ、Ｖｏｌ．６１、ｐｐ．５９−６７（１９８６年１月）；およびＰｅｄｉａｔ．Ｎｅｕｒｏｓｃｉ．Ｖｏｌ．１２、ｐｐ．２４０−２５１（１９８５−８６）を参照のこと）。これらの物質が小柱網において増加する場合、眼の前眼房に通常存在する、房水は、その正常な速度にて、その正常な経路（小柱網）を通じて、この前眼房から出得ない。従って、正常量の房水が、眼の毛様態突起によって産生され、そして前眼房内に導入されるが、しかし、小柱網を介するその排出は、異常に遅い。これは、視神経に圧力を伝達し得る、眼内圧の増加（高眼圧）を生じる。このように発生した高眼圧は、視神経の損傷に起因する失明を導き得る。
【０００９】
血管静止剤は、小柱網においてＩｎｇｂｅｒらによって示されたものと類似の様式で機能すると考えられていて、ここでヒヨコ胚の新生血管形成モデルを用いて、血管静止ステロイドが基底膜骨格の溶解を引き起こすことが示された（Ｅｎｄｏｃｒｉｎｏｌｏｇｙ、１１９、ｐｐ．１７６８−１７７５（１９８６））。血管静止剤が、基底膜物質およびグリコサミノグリカンの形成を阻害することによって、小柱網における無構造の細胞外物質の、蓄積を防止するか、またはその溶解を促進すると考えられている。従って、これらの物質の発生を防止するかまたはこれらの溶解を促進することによって、小柱網の正常な完全性が維持され、そして房水は、正常な速度で小柱網を通じて流れ得る。結果として、その眼の眼内圧が制御される。
【００１０】
好ましい血管静止剤は、以下の構造によって表現される：
【００１１】
【化３】
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここでｆが０〜２であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３より選択される１つから３つの基により必要に応じて置換され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、またはフェニルであり、かつそれぞれのＲが同じかもしくは異なり得、そしてＲ７は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−ＣＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、またはＲ１０は、Ｃ−１６位とＣ−１７位との間に二次結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、またはＲ１もしくはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７，Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、またはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と一緒になって、環状のホスフェートを形成し；
ここでＲ９およびＲ１５は上で規定された意味を有するか；
あるいはここでＲ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは、２〜６の整数であり；かつＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであって、
ここでＹは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’ のそれぞれは、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり；Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、１つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される１〜４つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはＲ１６およびＲ１７は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、１〜４つの炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；かつＱは、以下：
（１）Ｒ１９が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；かつＲ２０が、水素または低級アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）であって；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒにおける炭素原子の総数が、１０を超えない、−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨ；あるいは
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；あるいは
（３）Ｒ２１が、Ｈであり、かつＲ２２が、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであって、ここでＰｈ−ＯＨが、ｐ−ヒドロキシフェニルであるか；
またはＲ２１が、ＣＨ３であり、かつＲ２２が、Ｈであるか；
またはＲ２１およびＲ２２が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるか；
−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨが、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の１つであり；
Ｒ２４は、Ｃ、Ｃ１−Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５は、Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、またはＲ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得；
ここでＲ２６が、Ｃ１−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ２７が、Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８が、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル）である。
【００１２】
本発明における有用な他のＩＯＰ低下化合物である第２の薬剤としては、縮瞳薬（例えば、ピロカルピン、カルバコールおよびアセチルコリンエステラーゼインヒビター）；交感神経作用剤（例えば、エピネフリン、ジピバリルエピネフリンおよびｐ−アミノクロニジン）；β−ブロッカー（例えば、βキソロール（ｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、レボブノロール（ｌｅｖｏｂｕｎｏｌｏｌ）、カルテロール（ｃａｒｔｅｌｏｌ）、およびチモロール）；プロスタグランジンおよびそのアナログおよびその誘導体（例えば、Ｆ系列（例えば、ＰＧＦ２）、Ｅ系列（例えば、ＰＧＥ２）、Ｄ系列（例えば、ＰＧＤ２）および米国特許第４，５９９，３５３号；同第５，０９３，３２９号；および同第５，３２１，１２８号および欧州特許第０ ２１５ ８６０Ｂ１号および同第０ ２９９ ９１４ Ｂ１号において開示された化合物）ならびにカルボニックアンヒドラーゼインヒビター（例えば、アセタゾラミド、メタゾラアミド、およびエソクスゾラミド（ｅｔｈｏｘｚｏｌａｍｉｄｅ）、ならびに米国特許第５，１５３，１９２号；同第５，２４０，９２３号；同第５，３７８，７０３号；および同第４，７９７，４１３号において開示された化合物）を含む、全ての現在公知のＩＯＰ低下化合物が挙げられる。好ましいＩＯＰ低下化合物は、以下：チモロール、βキソロール、レボβキソロール（ｌｅｖｏｂｅｔａｘｏｌｏｌ）、レボブノロール、カルテロール、ピロカルピン、カルバコール、エピネフリン、ジピバリルエピネフリン、メチルジピバリルエピネフリン、トルソプト（Ｔｒｕｓｏｐｔ）、ラタノプロスト（ｌａｔａｎｏｐｒｏｓｔ）、アプラクロニジン（ａｐｒａｃｌｏｎｉｄｉｎｅ）、およびクロニジンである。
【００１３】
この組成物は、０．０００１重量パーセント（ｗｔ％）と１０．０ｗｔ％との間の量の血管静止剤および０．００００１ｗｔ％と１０．０ｗｔ％との間の量の第２の薬剤を含有する。好ましくは、この血管静止剤の濃度は、０．００１ｗｔ％と５．０ｗｔ％との間であり、特に好ましくは、０．０１ｗｔ％と２．５ｗｔ％との間の濃度である。この第２の薬剤の濃度は、好ましくは０．００１ｗｔ％と５．０ｗｔ％との間であり、０．０１ｗｔ％〜２．５ｗｔ％が特に好ましい。
【００１４】
本発明の組成物は、持続的な放出および／または安楽を提供する成分をさらに含み得る。このような成分としては、高分子量のアニオン性擬粘性（ｍｕｃｏｍｉｍｅｔｉｃ）ポリマー、ゲル化ポリサッカライドおよび微細に分割された薬物キャリア基剤が挙げられる。これらの成分は、米国特許第４，９１１，９２０号；同第５，４０３，８４１号；同第５，２１２，１６２号；および同第４，８６１，７６０号において、より詳細に議論されている。これらの特許の全内容は、本明細書中に参考として援用される。
【００１５】
本明細書において用いられる場合、用語「微細に分割された薬物キャリア基剤」（または「ＤＣＳ」）は、薬物分子を選択的に吸収または結合し得る、微細に分割された、固体、コロイド状粒子、または可溶性ポリマーおよび／もしくは高分子電解質を意味する。ＤＣＳの例としては、：微細に分割されたシリカ（例えば、フュームドシリカ、珪酸塩、およびベントナイト）；性質においてアニオン性、カチオン性、または非イオン性であり得る、イオン交換樹脂；ならびに、可溶性ポリマー（例えば、アルギン酸、ペクチン、可溶性カラゲーナン、Ｃａｒｂｏｐｏｌ（登録商標）、およびポリスチレンスルホン酸）が挙げられるが、これらに限定されない。一般的には、このＤＣＳ成分は、約０．０５〜約１０．０ｗｔ％の範囲のレベルにて用いられる。粒子状ＤＣＳに関しては、その平均粒径は、１〜２０ミクロンの範囲である。ＤＣＳの量およびその特徴（例えば、架橋量、粒径）は、選択された薬物に対する所望の時間−放出プロファイルを作製するために変化され得る。
【００１６】
上記の主成分に加えて、本発明の抗緑内障組成物は、多様な処方成分（例えば、抗菌防腐薬および張度調節剤）をさらに含み得る。適切な抗菌防腐剤の例としては：塩化ベンザルコニウム、チメロサール、クロロブタノール、メチルパラベン、プロピルパラベン、フェニルエチルアルコール、エデト酸ニナトリウム、ソルビン酸、Ｏｎａｍｅｒ Ｍ（登録商標）および当業者に同様に周知の他の薬剤が、挙げられる。このような防腐剤は、それが用いられた場合、典型的には約０．００１ｗｔ％と約１．０ｗｔ％との間の量にて用いられ得る。張度または処方物の重量オスモル濃度を調節するために用いられ得る適切な薬剤の例としては、：塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール、デキストロース、グリセリン、およびプロピレングリコールが挙げられる。これらの薬剤は、用いられる場合、典型的には約０．１ｗｔ％と約１０．０ｗｔ％との間の量にて用いられる。
【００１７】
当業者によって認識され得るように、この組成物は、溶液、懸濁液、エマルジョン、ゲル、および腐食性の固体の眼への挿入物を含む、局所的な眼内での送達に適した多様な投薬形態に処方され得る。この組成物は、好ましくは、水性の懸濁液または溶液である。
【００１８】
本発明の組成物はまた、以下のような非水性処方物：本質的に非水性の液体、本質的に非水性の半固体組成物および固体組成物または固体デバイス、も含み得る。
【００１９】
この最初のクラス（本質的に非水性の液体）は、以下：植物油および鉱油（例えば、流動パラフィン、トウモロコシ油、ヒマシ油、ゴマ油、および落花生油）；トリグリセリド（例えば、食品および化粧品に一般的に用いられるカプリン酸トリグリセリド／カプリル酸トリグリセリド）；液体ラノリンおよびラノリン誘導体；ならびにペルフルオロ炭化水素の１つまたはそれ以上に溶解または懸濁された血管静止剤および第２の薬物（「薬物の組み合わせ」）を含む。
【００２０】
第２のクラス（半固体組成物）は、以下：多様な型のペトロラタム（例えば、白色、黄色、赤色など）；ラノリンおよびラノリン誘導体；炭化水素基を有するゲル化鉱油（例えば、Ｐｌａｓｔｉｂａｓｅ（登録商標））；ペトロラタムおよびエチレンカルボン酸の混合物；界面活性剤およびポリグリコールと組み合わせたペトロラタム（例えば、ステアリン酸ポリオキシル４０およびポリエチレングリコール）の１つまたはそれ以上に溶解または懸濁された薬物の組み合わせを含む。
【００２１】
第３のクラス（固体組成物または固体デバイス）としては、眼の結膜嚢内に挿入されそしてその後で除去される、非腐食性のデバイス（例えば、Ａｌｚａ型の、拡散または浸透圧に制御される高分子膜）；ならびに結膜嚢より除去される必要のない生体腐食性ポリマー（例えば、本質的に無水であるがしかし水に可溶なポリマーおよび樹脂（例えば、セルロース、ポリカルボン酸など））が挙げられる。特に好ましくは、米国特許第４，５４０，４０８号（Ｌｌｏｙｄ）および同第４，７３０，０１３号（Ｂｏｎｄｉら）に記載されかつ詳細について示された生体腐食性挿入物であり、ここで本発明の薬物の組み合わせは、本質的にポリビニルアルコールからなる非水性マトリクス内に混入され得る。これら２つの特許の内容全体は、参考として本明細書中に援用される。
【００２２】
本発明はまた、緑内障および高眼圧を処置する方法に関する。上記の組成物は、患者の罹患した眼に局所的に適用される。投与の頻度および量は、様々な臨床的要素に基づいて臨床家によって決定される。本方法は、典型的には１日あたり１〜４回の、罹患した眼への１〜２滴（または等量の固体投薬形態もしくは半固体投薬形態）の局所的な適用を含む。
【００２３】
以下の実施例は、本発明の組成物の例示である。実施例２は、好ましい組み合わせを示す。
【００２４】
【表１】
【表２】
【表３】
Claims (10)
- 薬学的有効量の血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の化合物を含む、ＩＯＰを低下および制御するための組成物。
- 請求項１に記載の組成物であって、前記血管静止剤が、以下であり：
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここでｆが０〜２であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３より選択される１つから３つの基により必要に応じて置換され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、またはフェニルであり、かつそれぞれのＲが同じかもしくは異なり得、そしてＲ７は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−ＣＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、またはＲ１０は、Ｃ−１６位とＣ−１７位との間に二次結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、またはＲ１もしくはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７，Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、またはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と一緒になって、環状のホスフェートを形成し；
ここでＲ９およびＲ１５は上で規定された意味を有するか；
あるいはここでＲ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは、２〜６の整数であり；かつＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであって、
ここでＹは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’ のそれぞれは、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり；Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、１つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される１〜４つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはＲ１６およびＲ１７は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、１〜４つの炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；かつＱは、以下：
（１）Ｒ１９が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；かつＲ２０が、水素または低級アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）であって；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒにおける炭素原子の総数が、１０を超えない、−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨ；あるいは
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；あるいは
（３）Ｒ２１が、Ｈであり、かつＲ２２が、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであって、ここでＰｈ−ＯＨが、ｐ−ヒドロキシフェニルであるか；
またはＲ２１が、ＣＨ３であり、かつＲ２２が、Ｈであるか；
またはＲ２１およびＲ２２が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるか；
−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨが、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の１つであり、
Ｒ２４は、Ｃ、Ｃ１−Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５は、Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、またはＲ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得；
ここでＲ２６が、Ｃ１−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ２７が、Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８が、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル）である、組成物。 - ＩＯＰを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項１に記載の組成物。
- ＩＯＰを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項２に記載の組成物。
- 薬学的有効量の４，９（１１）プレグナジエン−１７，２１−ジオール−２１−アセテートならびにチモロール、βキソロール、およびレボβキソロールからなる群より選択される薬学的有効量のβ−ブロッカーの両方を含む、ＩＯＰを低下および制御するための組成物。
- ＩＯＰを低下および制御するための方法であって、罹患した眼へ、薬学的有効量の血管静止剤およびＩＯＰを低下する少なくとも１つの他の薬学的有効量の化合物の両方を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
- 請求項６に記載の方法であって、前記血管静止剤が、以下であり：
Ｒ２は、Ｆ、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、ＨまたはＣｌであり；Ｒ３は、Ｈ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ハロゲン、Ｃ９−Ｃ１１二重結合、Ｃ９−Ｃ１１エポキシ、＝Ｏ、−ＯＨ、−Ｏ−アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アルキル（Ｃ１−Ｃ１２）、−ＯＣ（＝Ｏ）アリール、−ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（Ｒ）２または−ＯＣ（＝Ｏ）ＯＲ７であり、ここで該アリールは、フリル、チエニル、ピロリル、またはピリジルであり、該部分の各々は、１つまたは２つの（Ｃ１−Ｃ４）アルキル基によって必要に応じて置換されるか、または該アリールは、−（ＣＨ２）ｆ−フェニルであり、ここでｆが０〜２であり、かつ該フェニル環が塩素、フッ素、臭素、アルキル（Ｃ１−Ｃ３）、アルコキシ（Ｃ１−Ｃ３）、チオアルコキシ−（Ｃ１−Ｃ３）、Ｃｌ３Ｃ−、Ｆ３Ｃ−、−ＮＨ２および−ＮＨＣＯＣＨ３より選択される１つから３つの基により必要に応じて置換され、そしてＲは、水素、アルキル（Ｃ１−Ｃ４）、またはフェニルであり、かつそれぞれのＲが同じかもしくは異なり得、そしてＲ７は、本明細書中に規定されたようなアリール、またはアルキル（Ｃ１−Ｃ１２）であり；
Ｒ４は、Ｈ、ＣＨ３、ＣｌまたはＦであり；
Ｒ５は、Ｈ、ＯＨ、Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、ＣＨ３、フェニル、ビニルまたはアリルであり；
Ｒ６は、ＨまたはＣＨ３であり；
Ｒ９は、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３、Ｆ、＝ＣＨ２、ＣＨ２Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２８、ＯＲ２６、Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７またはＯ（Ｃ＝Ｏ）ＣＨ２（Ｃ＝Ｏ）ＯＲ２６であり；
Ｒ１０は、−ＣＣＨ、−ＣＨ＝ＣＨ２、ハロゲン、ＣＮ、Ｎ３、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｈ、ＯＨ、ＣＨ３であるか、またはＲ１０は、Ｃ−１６位とＣ−１７位との間に二次結合を形成し；
Ｒ１２は、Ｈであるか、またはＲ１もしくはＲ１４と二重結合を形成し；
Ｒ１３は、ハロゲン、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＮＨ２、ＮＨＲ２６、ＮＨＣ（＝Ｏ）Ｒ２７，Ｎ（Ｒ２６）２、ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｎ３、Ｈ、−ＯＨ、＝Ｏ、−Ｏ−Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）２、または−Ｏ−（Ｃ＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは２〜６の整数であり；
Ｒ１４は、Ｈであるか、またはＲ１２と二重結合を形成し；
Ｒ１５は、Ｈ、＝Ｏまたは−ＯＨであり；
そしてＲ２３は、Ｒ１０と一緒になって、環状のホスフェートを形成し；
ここでＲ９およびＲ１５は上で規定された意味を有するか；
あるいはここでＲ２３は、−ＯＨ、Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−Ｒ１１、−ＯＰ（Ｏ）−（ＯＨ）２、または−Ｏ−Ｃ（＝Ｏ）−（ＣＨ２）ｔＣＯＯＨであって、ここでｔは、２〜６の整数であり；かつＲ１１は−Ｙ−（ＣＨ２）ｎ−Ｘ−（ＣＨ２）ｍ−ＳＯ３Ｈ、−Ｙ’−（ＣＨ２）ｐ−Ｘ’−（ＣＨ２）ｑ−ＮＲ１６Ｒ１７または−Ｚ（ＣＨ２）ｒＱであって、
ここでＹは、結合または−Ｏ−であり；Ｙ’は、結合、−Ｏ−、または−Ｓ−であり；ＸおよびＸ’ のそれぞれは、結合、−ＣＯＮ（Ｒ１８）−、−Ｎ（Ｒ１８）ＣＯ−、−Ｏ−、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、または−Ｓ（Ｏ２）−であり；Ｒ１８は、水素またはアルキル（Ｃ１−Ｃ４）であり；Ｒ１６およびＲ１７のそれぞれは、１つのヒドロキシルにより必要に応じて置換される１〜４つの炭素原子の低級アルキル基であるか、またはＲ１６およびＲ１７は、これらのそれぞれが結合している窒素原子と一緒になって、ピロリジノ、ピペリジノ、モルホリノ、チオモルホリノ、ピペラジノまたはＮ（低級）アルキルピペラジノより選択される単環式ヘテロ環を形成し、ここでアルキルは、１〜４つの炭素原子を有し；ｎは、４〜９の整数であり；ｍは、１〜５の整数であり；ｐは、２〜９の整数であり；ｑは、１〜５の整数であり；
Ｚは、結合または−Ｏ−であり；ｒは、２〜９の整数であり；かつＱは、以下：
（１）Ｒ１９が、−Ｓ−、−Ｓ（Ｏ）−、−Ｓ（Ｏ）２−、−ＳＯ２Ｎ（Ｒ２０）−、またはＮ（Ｒ２０）ＳＯ２−であり；かつＲ２０が、水素または低級アルキル−（Ｃ１−Ｃ４）であって；但し、Ｒ２０および（ＣＨ２）ｒにおける炭素原子の総数が、１０を超えない、−Ｒ１９−ＣＨ２ＣＯＯＨ；あるいは
（２）−ＣＯ−ＣＯＯＨ；あるいは
（３）Ｒ２１が、Ｈであり、かつＲ２２が、Ｈ、ＣＨ３、−ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＯＯＨ、−ＣＨ２ＯＨ、−ＣＨ２ＳＨ、−ＣＨ２ＣＨ２ＳＣＨ３、または−ＣＨ２Ｐｈ−ＯＨであって、ここでＰｈ−ＯＨが、ｐ−ヒドロキシフェニルであるか；
またはＲ２１が、ＣＨ３であり、かつＲ２２が、Ｈであるか；
またはＲ２１およびＲ２２が、一緒になって、−ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２−であるか；
−Ｎ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨが、一緒になって、−ＮＨＣＨ２ＣＯＮＨＣＨ２ＣＯＯＨである、ＣＯＮ（Ｒ２１）ＣＨ（Ｒ２２）ＣＯＯＨおよびこれらの薬学的に許容可能な塩の中の１つであり、
Ｒ２４は、Ｃ、Ｃ１−Ｃ２二重結合、Ｏであり；
Ｒ２５は、Ｃ（Ｒ１５）ＣＨ２−Ｒ２３、ＯＨ、ＯＲ２６、ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｒ２６、ＣＯＯＨ、Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＨ、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨＯＨＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２ＣＨ２ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＣＮ、ＣＨ２Ｎ３、ＣＨ２ＮＨ２、ＣＨ２ＮＨＲ２６、ＣＨ２Ｎ（Ｒ２６）２、ＣＨ２ＯＨ、ＣＨ２ＯＲ２６、ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２、ＣＨ２Ｏ（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ２６）２、ＣＨ２ＳＨ、ＣＨ２Ｓ−Ｒ２６、ＣＨ２ＳＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、ＣＨ２ＮＣ（＝Ｏ）Ｒ２７、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＨ，Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＲ２６、Ｃ（＝Ｏ）ＣＨＲ２８ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ２７であるか、またはＲ１０およびＲ２５は、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ２８）２すなわち必要に応じてアルキル基で置換されたメチレン基であり得；
ここでＲ２６が、Ｃ１−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル、ハロアルキル、アラルキル、アリール）であり；
Ｒ２７が、Ｒ２６＋ＯＲ２６であり；Ｒ２８が、Ｈ、Ｃｌ−Ｃ６（アルキル、分枝鎖アルキル、シクロアルキル）である、方法。 - ＩＯＰを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項６に記載の方法。
- ＩＯＰを低下する前記他の化合物が、縮瞳薬、交感神経作用剤、β−ブロッカー、カルボニックアンヒドラーゼインヒビター、およびプロスタグランジンからなる群より選択される、請求項７に記載の方法。
- ＩＯＰを低下および制御するための方法であって、罹患した眼へ、薬学的有効量の４，９（１１）プレグナジエン−１７，２１−ジオール−２１−アセテートならびにチモロール、βキソロール、およびレボβキソロールからなる群より選択される薬学的有効量のβ−ブロッカーの両方を含む組成物を投与する工程を包含する、方法。
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|---|---|---|---|---|
| JP2012501970A (ja) * | 2008-09-03 | 2012-01-26 | アルコン リサーチ， リミテッド | 比較的低いイオン強度を有する薬学的組成物 |
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|---|---|---|---|---|
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| CN108066283B (zh) * | 2017-12-28 | 2020-03-24 | 兆科（广州）眼科药物有限公司 | 一种盐酸左倍他洛尔滴眼液的制备方法 |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4904649A (en) * | 1986-05-23 | 1990-02-27 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method and solution for treating glaucoma |
| JPH02196722A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-08-03 | Alcon Lab Inc | アンジオスタティックステロイドによる高眼圧の治療方法及び組成物 |
| JPH07501081A (ja) * | 1991-11-22 | 1995-02-02 | アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 血管形成抑制性ステロイド |
| WO1999051273A1 (en) * | 1998-04-07 | 1999-10-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| WO2000018316A2 (en) * | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, and comfortable ophthalmic composition and method for ocular therapy |
Family Cites Families (6)
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|---|---|---|---|---|
| US4599353A (en) * | 1982-05-03 | 1986-07-08 | The Trustees Of Columbia University In The City Of New York | Use of eicosanoids and their derivatives for treatment of ocular hypertension and glaucoma |
| WO1987007141A1 (en) * | 1986-05-23 | 1987-12-03 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method for treating glaucoma |
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| US5153193A (en) * | 1991-10-01 | 1992-10-06 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Carbamate derivatives of 4-amino-3-isoxazolidinones, 3-amino-1-hydroxypyrrolidin-2-ones and 1-amino-1-cyclopropanecarboxylic acid analogs |
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Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4904649A (en) * | 1986-05-23 | 1990-02-27 | New England Medical Center Hospitals, Inc. | Method and solution for treating glaucoma |
| JPH02196722A (ja) * | 1988-10-31 | 1990-08-03 | Alcon Lab Inc | アンジオスタティックステロイドによる高眼圧の治療方法及び組成物 |
| JPH07501081A (ja) * | 1991-11-22 | 1995-02-02 | アルコン ラボラトリーズ，インコーポレイテッド | 血管形成抑制性ステロイド |
| WO1999051273A1 (en) * | 1998-04-07 | 1999-10-14 | Alcon Laboratories, Inc. | Gelling ophthalmic compositions containing xanthan gum |
| WO2000018316A2 (en) * | 1998-09-25 | 2000-04-06 | Alcon Laboratories, Inc. | Sustained release, and comfortable ophthalmic composition and method for ocular therapy |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2012501970A (ja) * | 2008-09-03 | 2012-01-26 | アルコン リサーチ， リミテッド | 比較的低いイオン強度を有する薬学的組成物 |
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