JPH08502485A

JPH08502485A - 緑内症（ｇｌａｕｃｏｍａ）治療のための、プロスタグランジンとクロニジン誘導体の組合わせ

Info

Publication number: JPH08502485A
Application number: JP6510215A
Authority: JP
Inventors: ルイス，ジュニアデサンティス，; ヴァーニー，エル．サリー，
Original assignee: アルコンラボラトリーズ，インコーポレイテッド
Priority date: 1992-10-13
Filing date: 1993-10-12
Publication date: 1996-03-19
Anticipated expiration: 2015-01-24
Also published as: DE69311361T2; AU5328694A; JP3002258B2; ES2105333T3; EP0664707A1; ATE153855T1; HK1007102A1; US5811443A; WO1994008585A1; US5480900A; US5605922A; AU674038B2; DE69311361D1; CA2146127C; EP0664707B1

Abstract

(57)【要約】一またはそれ以上のクロニジン誘導体との組台わせで、一またはそれ以上のプロスタグランジンの投与が、プロスタグランジンに典型的に見られるような炎症性の反応（充血を含む）を伴わずに眼内圧力（ＩＯＰ）を制御しまたは低下させるということが予期せず見いだされた。本発明はそれゆえ、緑内症および眼高血圧症の治療に有用な医薬混合物および方法を提供する。この医薬混合物は、少なくとも一のクロニジン誘導体と少なくとも一のプロスタグランジンの組合わせを含むものであって、ＩＯＰを減少または制御するのに有効であり、またプロス夕グランジンの局所使用に普通は伴う副作用の減少または除去をもたらすものである。本発明の混台物好ましい処方の態様において、上の組合わせは、アニオン性のムコ様ポリマー、ゲル状ポリサッカライド、細分化薬物保持物質（以下で定義されている）、またはこれらの成分の組合わせをさらに含むものであってもよい。これらの付加的成分は、快適な、持続した薬物放出を有する混合物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】緑内症（glaucoma）治療のための、プロスタグランジンとクロニジン誘導体の組合わせ背景技術技術分野本発明は、一般的に、眼科(ophthalmology)の分野に関する。特に、本発明は、少なくとも一つのクロニジン誘導体（例えば、パラアミノクロニジン）と少なくとも一つのプロスタグランジンとの組合わせを用いた、緑内症および眼球高血圧(ocular hypertension)の治療に関する。関連技術緑内症の根本的原因については理解されていないけれども、その症状はしばしば眼内圧力(intraocular pressure)増加を含むものであり、これらは、水性眼房水(aqueous humor)の過剰生産により、または水性眼房水の不適切な流出により引き起こされ得るものである。治療しないで放置するか、または不適切に治療される場合、緑内症は失明または視野の重大な損失をもたらす可能性がある。それゆえ、緑内症に伴う眼内圧力増加を制御する療法の絶え間ない要請がある。現在、緑内症の治療に用いられているいくつかの医薬品がある。それには、縮瞳薬(miotics)（例えば、ピロカルピン(pilocarpine)、カルバコール(carbachol )、およびアセチルコリンエステラーゼ阻害剤(acetylcholinesterase inhibitor )；交感神経興奮剤(sympathomimetics)(例えば、エピネフリン(epinephrine)、およびジピバリルエピネフリン(dipivalylepinephrine)；アルファ−２作用薬(a lpha-2 agonists)（例えば、パラーアミノクロニジン(para−amino clonidine) ；ベーターブロッカー薬(beta−blockers)（例えば、ベタキシノロール(betaxol ol)、レヴォブノロール(levobunolol)およびチモルオール(timolol)；およびカーボニックアンヒドラーゼ阻害剤(carbonic anhydrase inhibotor)（例えば、アセタゾールアミド(acetazoleamide)、メタゾールアミド(methazolamide)、およびエトキシゾールアミド(ethoxzolamide)が含まれる。縮瞳薬および交感神経興奮剤は、柱状網細工(trabecular meshwork)を通じて水性眼房水の流出を増加させることにより眼内圧力(intraocular pressure、ＩＯＰ）を低下させると信じられており、一方ベーターブロッカー薬、アルファ−２作用薬、およびカーボニックアンヒドラーゼ阻害剤は水性眼房水の生成を減少させることによりＩＯＰを低下させると信じられている。さらに、抗緑内症治療としてはまだ承認されてはいないけれども、プロスタグランジン(prostaglandins)およびプロスタグランジン類似体(prostaglandins an alogues)（以後「プロスタグランジン(prostaglandins)」と総称する。）は、種々の動物モデル(animal model)およびいくつかの臨床研究において、眼内圧力（ＩＯＰ）を、現在使用されているほとんどの治療薬よりも相当程度大きく減少させることが示されている。この例としては、US4,097,489(Bundy),US4,599,353(B ito),US4,994,274(Chan et al.)およびEP289349(Ueno et al.)を参照すること。縮瞳薬の場合とは対象的に、ぶどう掌膜系(uveo-scleral route)を経て水性眼房水の流出を増加させることによりＩＯＰを低下させると信じられている。さらに、プロスタグランジンは目に他の効果、眼組織の血管保持(vascular support)強化するような効果を有することもありうる。しかしながら現時点ではこれについてのメカニズムについては理解されていない。六種類すべての治療薬は深刻な副作用をもっている。ピロカルピンのような縮瞳薬は視野をぼやけさせそして他の視覚への副作用を起こし得る、このことは患者の承諾(patient compliance)を得にくくし、または治療の停止をもたらすことになり得る。カーボニックアンヒドラーゼ阻害剤はまた、患者の承諾に影響しそして／または治療の撤退を必要とする深刻な副作用をもたらす。少なくとも一つのベーターブロッカーであるチモルオール(timolol)は、肺組織(plumonary tiss ue)にあるベーター２レセプターへのその影響に起因され得る深刻な肺にたいする副作用(plumonary side effect)をますますともなうようになってきている。そしてプロスタグランジンはしばしば結膜(conjunctiva)の充血(hypermia)および浮腫(edema)を生じさせ、その結果目が赤くなり、そして知覚過敏(hyperesthe sia)をもたらす、これも患者の承諾に影響を与える。これらの副作用に加えて、二またはそれ以上の上で引用したクラス(classes)から選択された薬物を含む二またはそれ以上の医薬混合物(pharmaceutical compositions)の使用を含む治療計画(therapy regimen)は、その医薬混合物を、患っている目に別々に間隔をあけて、日に数回患者に投与することを要求する。そのような複雑な投与計画についての患者の承諾にとってはまったく好ましいことではなく、特に年長の患者にとってはそうである。前述の状況において、患者の承諾を増加させながら、上で引用した副作用を避け、または減少させる、新しい強力な抗緑内症医薬混合物の必要性が存在することは明らかである。本発明はそのような混合物についてのものである。発明の詳細な説明本発明は緑内症および眼高血圧症を治療するために少なくとも一つのクロニジン誘導体と、少なくとも一つのプロスタグランジンの組合わせを用いる。クロニジンは知られた低血圧作用のある化合物であり、例えばUS3,202,660(Ze ile et al.)に記載されている；この化合物の構造、製造および物理的性質に関連するこの特許の内容は、レフェレンスとしてここに取り込まれている。また、あるクロニジン誘導体は局所的に目に投与する場合、眼内圧力を下げるのに効果的であることも知られている；この発見はUS4,461,904(York,Jr)に記載されており、すべての内容がここにレフェレンスとして取り込まれている。この特許において述べられているクロニジン誘導体は、２−（トリ置換フェニルイミノ）−イミダゾリン(2-tri-substituted phenylimino)-imidazoline)化合物であり、これはまた２−（トリ置換アニリノ）−１，３−ジアザシクロペンテン−（２）(tri -substituted anilino)-1,3-diazacyclopentene-(2))化合物として知られている。これらのクロニジン誘導体の構造、製造および物理的性質に関するさらに詳細についてこの特許にたいしての参考とされる。関連運ある開発はUS45,517,199(Y ork,Jr),US4,587,257(DeSantis et al.)およびUS4,515,800(Cavero et al.)に記載されている；これらはすべてここにレフェレンスとして、それらが包括的におよび特異的に、対象物であるクロニジン様化合物を開示している範囲において取り込まれる。クロニジンおよびクロニジン様化合物の性質について包括的な議論はTimmerma ns等による出版物、「Strucutre Activitiy Relationships in Clionidine-Like Imidazolines and Related Compounds」(Gustav Fischer Verlag,NEw York;1980 ,1-97ページ)に記載されている。この出版物の全内容がここにレフェレンスとして取り込まれている。Timmermans等は、これらの３つの部分の１つまたは２つを修飾し、しかし３つの部分のうち１つはそのままにすることにより製造された多くの化合物を開示している。本明細書の目的のために、すべてのそのような化合物は「クロニジン誘導体(clonidine derivatives)」として定義される。クロニジン誘導体の好ましい置換基は次の式のものである：ここで、Ｒ₁およびＲ₂のひとつはＨであって、Ｒ₁とＲ₂はＨ，ＯＨ，ＮＨＲ’、およびＯ −ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ’から選ばれ、またＲ’はＨ，およびＣ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ、そしてＸとＹはＢｒ，Ｃｌ，ＣＨ₃およびＣＨ₂ＣＨ₃から選ばれる。この群からの化合物の特別の例が以下の表１に示されている。化学式（１）の特に好ましいクロニジン誘導体の置換基は、Ｒ₁およびＲ₂の１つがＨであって、Ｒ₁およびＲ₂がＨおよびＮＨ₂から選ばれるものであり、ＸおよびＹがＣｌ、ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃から選ばれるものである。この群から選ばれる特別の化合物としては以下の表２にまとめられている。この特別の例のうち、化合物１３パラアミノクロニジン(para-amino clonidin e)(アプラクロニジン(apraclonidine)としても知られている)は特に本発明において好適に使用されるものであると見いだされている。本発明において有用なクロニジン誘導体の２番目の好ましい群は化学式：で表されるものである。ここで、ＸおよびＹのうち少なくとも１つはアルキルであって、ＸおよびＹは、Ｂｒ，Ｃｌ，ＣＨ₃、ＣＨ₂ＣＨ₃から選ばれるものである。この型の化合物は、例えばUS3,468,887(Stahle et al.)、およびJ.Med.Chem.,19:1049-54(1976)に記載されている。これらの化合物の構造、製造および物理的性質に関連するこの特許および文献の内容はここにレフェレンスとして取り込まれる。この群からの特別な例が表３に示されている。上で同定した２−（アリールイミノ）イミダゾリジンに加えて、アルファ−２作用薬の他の群またはクラスであって本発明で使用され得るものには、２−（アリールイミノ）オキサゾリジン(2-(arylimino)oxazolidines)；２−（アリールメチレン）イミダゾリジン(2-(arylmethylene)imidazolidines)；２−（アリールイミノ）ピロリジン(2-(arylimino)pyrrolidines)；アリールアルキルアミノグアニジン(arylalkylaminoguanidines)であってアリールーイミダゾキナゾリン (aryl-imidazoquinazolines)およびフェニールーアセチグアニジン(phenyl-acet yguanidines)のようなもの；および２−（フェニルイミノ）ジアゾシクロペンテン(2-(phenylimino)diazocyclopentenes)を含む。すべてのこれらの薬物群はクロニジン誘導体または「クロニジン様(clonidine-lie)」薬物として参照され得る。用語「プロスタグランジン」および「ＰＧ」は一般的には、プロスタン酸(III )の類似体（analogues）および誘導体である化合物のクラスを表すために用いられる。ＰＧはさらに分けることが可能である、例えば、それらの５−員環構造に従って、文字による帰属を用いて、となる。ＰＧは、側鎖にある不飽和結台の数に基づいてさらに分けることが可能であり、ＰＧＩ（１３，１４−不飽和）ＰＧ２（１３，１４−および５，６−不飽和）ＰＧ３（１３，１４−５，６−および１７，１８−不飽和）となる。プロスタグランジンおよび他のアイコサノイド(eicosanoids)の視覚にたいする効果の歴史的な総説はBito,L.およびJ.Stjernschantz等のThe Ocular Effecto f Prostaglandins and Other Eicosanoid、Alan R.Liss,Inc.,New YorK:1989,1- 13に記載されている。本発明において使用可能なプロスタグランジンは、すべての薬学的に許容される(pharmaceutically acceptable)プロスタグランジン、その誘導体、およびその類似体と、さらに薬学的に許容されるエステルおよび塩（以後、プロスタグランジン等(prostaglandins)またはＰＧ’ｓと参照する）を含むものであり、それらは、局所的に目に投与される場合眼内圧力を減少させ得る。そのようなプロスタグランジン等には天然化台物である：ＰＧＥ₁，ＰＧＥ₂，ＰＧＥ₃、ＰＧＦ_1α 、ＰＧＦ_2α、ＰＧＦ_3α、ＰＧＤ₂およびＰＧＩ₂（プロスタサイクリン(prostac ycli n)）が、これらの類似体および誘導体、より大きいか小さいかの程度で同じような生物活性を有するもの同様に含まれる。天然プロスタグランジン等の類似体はしかしながら次のものには制限されない：アルキル置換（例えば、１５−メチルまたは１６、１６−ジメチル）であって、生物代謝(biologicla metabolism)を減少させるかまたは作用の選択性(selectivity of action)を変更することにより強化されるかまたは持続された有効性をもたらすもの；飽和（例えば、１３、１４−ジヒドロ）または不飽和（例えば、２、３−ジデヒドロ(2,3-didehydro) 、１３、１４−ジデヒドロ）であって、生物代謝を減少させることによるまたは作用の選択性の変更により維持された有効性をもたらすもの；削除または置き換え（例えば、１１−デオキシ(11-deoxy)、９−デオキソーメチレン(9-deoxo-9-m ethylene)であって、化学安定性および／または作用の選択性を強化するもの；およびオメガ鎖(omega-chain)の修飾（例えば１８、１９、２０−トリノル−１７−フェニル(18,19,20-trinor-17-phenyl)，１７、１８、１９、２０−テトラノル−１６−フェノキシ(17,18,19,20-tetranor-16-phenoxy)であって、作用の選択性を強化するまたは生物代謝を減少させるものである。これらのプロスタグランジン等の誘導体すべての薬学的に許容される塩およびエステルを含むものとし、それらはプロスタグランジン等の１−カルボキシル基またはいずれかの水酸基に対応するアルコールまたは有機酸試薬の適切な使用により結合され得る。用語の「類似体」および「誘導体」には、プロスタグランジン自体同様の機能的および物理的応答を示す化合物を含めることを理解されるべきである。次の刊行物は本発明に好適に使用されるプロスタグランジン等の例を開示している：Crabbe,P.（編集）,"Prostaglandin Research,”Academic Press，New Y ork；1977:Advances in Prostaglandin，Thromboxane，and Leukotriene Rese arch，14：263-307(1985)：同上，14;309-425(1985);US3,884,969(Schaub et al ):US3,873，607(bernady et al);GBI 444 971(Floyd,Jr.et al);US4,110,368(Fl oyd,Jr et a1);US4,291,175(Wissner et al);US4,321,405(Weiss);US4,343,949( Bernady etal);US4,614,825(Snitman et al);US4,029,681(Smith);US4,097,489( Bundy);US4,288,616(Sih);US3,755,426(Strike et al);US4,576,962(Matthews); US4,599,353(Bito)；EP364 417(Stjernschantz et al);DE39 23 797(Klar et al );WO85/02841 (Skuballa et al);EP299 914(Buchmann et al);EP399 839(Woodward et al);US4 994,274(Chan et al)；WO91/14428(Woodward et al);US5,093,329(Woodward et al);EP289 349(Ueno et al);およびEP366 279(Ueno et al)．これらすべての刊行物は、プロスタグランジンの構造、合成および活性についてのそれらの開示および示唆に関しては、レフェレンスとしてここに取り込まれている。上で参照した刊行物により開示されたまたは示唆されたプロスタグランジン等は典型例であることは理解されるべきであり、本発明は上で参照された刊行物による開示または示唆に限定されるものではない。本発明で好適に使用され得るプロスタグランジン等の特別の例としては、ＰＧＦ２_α，ＰＧＥ₂、ＰＧＥ₁、プロスタサイクリン(prostacyclin)、１５（Ｓ）− メチル−ＰＧＦ_2α、１６、１６−ジメチル−ＰＧＦ_2α、１５（Ｓ）−メチル− ＰＧＥ₂、１６、１６−ジメチル−ＰＧＥ₂、１７、１８、１９、２０−テトラノル−１６−フェノキシ−ＰＧＥ₂、１７、１８、１９、２０−テトラノル−１６ーフェノキシ−ＰＧＦ_2α、１８、１９、２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＥ₂、１８、１９、２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＦ_2α、トリモプロスチル(trimoprostil)、ＲＳ−８４−１３５、リオプロスチル(rioprostil)、Ｓ −１０３３（１５−デスヒドロキシＰＧＦ_2α、ナトリウム塩）、Ｓ−７４７２６０、ノクロプロスト(nocloprost)、ＣＳ−４１２、ＹＰＧ−２０９、Ｋ−１０１３４、クロプロステノール(cloprostenol)、フルプロステノール(fluprosteno l)、ルプロスチオール(luprostiol)、エチプロストロン(etiproston)、チアプロスト(tiaprost)、ＳＱ２７９８６、ＺＫ１３８５１９、１３、１４−ジヒドロＺＫ１３８５１９、ＺＫ１１８１８２、１３、１４−ジヒドロＺＫ１１８１８２、ＺＫ１１０８４１、１３、１４−ジヒドロＺＫ１１０８４１、ＰｈＺＡ４１（ラタノプロスト）、ＲＯ−２２１３２７、ＨＲ−４４６、ＨＲ−６０１、ＯＮＯ− １２０６、ＵＦＯ−２１、１１−デオキシ−ＰＧＥ₂、１１−デオキシ−ＰＧＦ₂ _α 、１１−デオキシ−１６、１６−ジメチルＰＧＥ２、１１−デオキシ−１５（Ｓ）−メチル−ＰＥＧ２、１１−デオキシ−１５（Ｓ）−メチル−ＰＧＦ_2α、ミソプロストール(misoprostol)、エニソプロスト(enisoprost)、ＭＤＬ−６４６、ＣＬ−１１５、５７４、ＣＬ−１１５、３４７、ＴＲ−４１６１、ＴＲ−４７５２、ＴＲ −４３６７、ＣＰ−２７９８７、スルプロストン(sulprostone)、ゲメプロスト( gemeprost)、アルフアプロストール(alphaprostol)、デルプロステナ一卜(delpr ostenate)、プロスタレン(prostalene)、フエンプロスタレン(fenprostalene)、ＣＬ−１１６、０６９、ＯＮＯ−９９５、ＲＯ−２２９６４８であり、薬学上許容されるエステルおよび塩も同様である。最も好ましいプロスタグランジン等は：ＰＧＦ_2α−１−イソプロピルエステル、ＰＧＦ_2α−１−エチルエステル、ＲＯ−２２９６４８、ＳＱ２７９８６、ＺＫ１３８５１９、１３，１４−ジヒドロＺＫ１３８５１９、ＺＫ１１０８４１、１３，１４−ジヒドロＺＫ１２０８４１、ＰｈＸＡ４１、および１９，８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＦ_2α−１−メチルエステルである。すべての上述の化合物は既知である。一般的にいって、本発明の化合物は、１つまたはそれ以上のクロニジン誘導体を重量％(wt%)で約０．０２と２．０の間の量と、１つまたはそれ以上のプロスタグランジン等を約０．００００１と約０．２wt%の間の量とを含むものである。１つまたはそれ以上のクロニジン誘導休を重量％(wt%)で約０．０５と１．０w t%の間の量を使用することはより好ましく、特に好ましいのは、約０．１と約０．２５wt%の間の量とを含むものである。１つまたはそれ以上のプロスタグランジン等を約０．０００１と約０．０１wt%の間の量を使用することは好ましい。クロニジン誘導体とプロスタグランジンの重量による比は一般的には、約１：１から約１０、０００：１の間であり、より好ましくは約５：１から約１０００：１の間である。異なるプロスタグランジンの有効性は１０⁵程度も大きく異なるものであるから、クロニジン誘導体とプロスタグランジンの重量による比は使用するプロスタグランジンの有効性に大きく依存すると考えられる。上で説明した主な活性内容物に加えて、本発明の抗緑内症成分はさらに抗微生物保存剤(antimicrobial preservatives)、張度調節剤(tonicity agents)のような種々の製剤成分を含んでもよい。適合する抗微生物保存剤の例としては、塩化べンズアルコニウム(benzalkonium chloride)、チメロサル(thimerosal)、クロロブタノール、メチルパラベン(methyl paraben)、プロピルパラベン(propyl pa raben)、フエニルエチルアルコール、エデト酸ニナトリウム塩(edetate disodiu m)、ソルビン酸、ポリクアド(Polyquad^R)、ダイメド(Dymed^R)および他の試薬であって当業者においては等しくよく知られているものである。そのような保存剤は、用いる場合には、約０．００１と約１．０wt%の間の量が使用され得る。製剤の張度または浸透圧を調節するのに使用され得る好ましい試薬には、塩化ナトリウム、塩化カリウム、マンニトール(mannitol)、デキストロース(dextrose)グリセリン、およびプロピレングリコールが含まれる。使用する場合、そのような試薬は、約０．１と約１０．０wt%の間の量が使用され得る。本発明の成分はさらに持続的放出および／または快適性を与えるための成分をふくむことも可能である。そのような成分は、高分子陰イオン性のムコ様ポリマー(mucomimetic pol ymer)、ゲル状ポリサッカライド(gelling polysaccharides)および細分化(finel y-divided)薬物運搬物質(drug carrier substrates)を含む。これらの成分は、U S4911920(Jani et al)およびUS5212162(Missel et al)に詳しく議論されている。この２つの特許の全部の内容はここに取り込まれている。本発明で好適に使用され得る高分子、陰イオン性ムコ様ポリマーは、約５００００と６百万ダルトンの間の分子量を持つものである。このポリマーはカルボン酸官能基と、官能基あたり２と７の間の炭素原子を好ましくは含むものとして特徴とされる。眼科用ポリマー分散剤を調製の間形成するゲルは約１０００と３０００００センチポワズ(cps)の間の粘度を有する。好ましいポリマーとしては、カルボキシビニルポリマーであり、好ましくはカルボマー(Carbomer)と呼ばれているもので、例えば、カルボポール(Carbopol^R)（B.F.Goodrich Co、クリーブランド、オハイオ）である。特に好ましいのは、カルボポール９３４と９４０である。そのようなポリマーは混合物の望まれる粘度に依存して、典型的には、約０．０５と約８．０wt%の間の量で使用され得る。流れ得る液体混合物は一般的にはこのポリマーを約０．０５と約２．０wt%の間の量を含む。ここで用いられているように、「細分化薬物運搬物質」（または「ＤＣＳ」）は、細かくされた、固体、コロイド粒子、または可溶性ポリマーそして／またはポリ電解質(polyelectrorides)であって、薬物分子を選択的に吸収するか、または結合することが可能なものである。ＤＣＳの例としては、しかしながら以下のものに限定されるものではない：細かくされたシリカであって、煙状(fumed)シリカ、シリケー卜およびベントナイトのようなもの；イオン交換樹脂であって、陰イオン性、陽イオン性または非イオン性の性質を有するもの；そして可溶性ポリマーであって、アルギン酸、ペクチン、可溶性カラジーナン(soluble carrage enans)、カルボポール、そしてポリスチレンスルフォン酸である。一般的に、ＤＣＳ成分は、約０．０５から約１０．０wt%の範囲のレベルで使用される。例えば粒子状ＤＣＳでは、平均粒子サイズ直径は１から２０ミクロンの範囲である。ＤＣＳの量とその特性（例えば、クロスリンク度、粒子サイズ）は、選ばれた薬物の望ましい時間一放出プロフィール(time release profile)を作りだすために変えられ得る。好ましいＤＣＳはイオン交換樹脂である。クロマトグラフィーで使用されるいくつかの樹脂は本発明の混合物においては、薬物を結合するための理想的なＤＣＳを形成する。そのような樹脂は、いつでも利用可能であり、例えばロームハース(Philadelphia,Pensiylvania)のアンバーライト^Rという名前のもの、およびダウケミカル社(Midland,Ohio)のダウエックスＲという名前のものである。樹脂の市販のものの平均粒子サイズは約４０から１５０ミクロンである。樹脂の粒子サイズは重要であるので、既知の手段に従ってそのような市販品の粒子サイズをボールミルにより，もっとも便利には約１．０から２５ミクロンへ減少させ得る。得られた球面状の粒子の少なくとも９５％は２０ミクロン以下の直径を有しなければならない。イオン交換樹脂は典型的には、約０．０５と約１０．０wt%の間の量で存在し得るし、また平均の粒子サイズは約１と約２０ミクロンの間の直径を取り得る。当業者により認識されるように、混合物は、局所的に眼に与えるために適した種々の投与の形で製剤可能であり、溶液剤、分散剤、ゲル剤および浸食性固体の眼科用挿人物(erodible solid ocular inserts)である。この混台物は好ましくは、水溶性であり、ｐＨが３．５から８．０であり、重量モル浸透圧濃度が２８０から３２０ミリオスモル／Ｋｇ(mOsm/kg)である。本発明の混合物はまた、非水溶性製剤も含む、例えば実質的に非水溶性液(non -aqueous liquid)剤、実質的に非水溶性半固体(non-aqueous semi-solid)混合剤および固体混合剤(solid composition)または器具(devices)である。最初のクラスは、実質的に非水溶性液剤であり、化学式（Ｉ）のクロニジン誘導体と少なくとも１つのプロスタグランジン（「薬物組台わせ(drug combination)」）の組合わせからなり、それらが１つまたはそれ以上の次にものに溶解するかまたは分散されたものである：例えば液状ペトロラタム(petrolatum)、コーン油、ヒマシ油、ゴマ油およびピーナツ油のような植物または鉱物油；カプリン酸／カプリリン酸トリグリセリドであって普通食品および化粧品に使用されるもの；液状ラノリンおよびラノリン誘導体；そしてパーフルオロ炭化水素である。２つめのクラスは、半固体混合剤であり、１つの薬物組合わせが１つまたはそれ以上の次のものに溶解するかまたは分散されたものである：種々のタイプ例えば白色、黄色、赤色等のペトロラタム；ラノリンおよびラノリン誘導体；炭化水素塩基を有するゲル化鉱物油、例えばプラスチベース(P1astibase^R)；ペトロラタムおよびエチレンカーボネイト混合物；ポリオキシル４０ステアレイト(polyoxyl stearate)とポリエチレングリコールのような界面活性剤とポリグリコールと、ペトロラタムとの組合わせである。３つめのクラスは非浸食性器具であって、目の結膜嚢(conjunctival sac)に挿入され後に取り除かれる固体混台物または器具を含むものであって、アルザ型(A lza-type)拡散または浸透圧で制御されるポリマー膜のようなものである；および結膜嚢から取り除く必要のない生物浸食性ポリマー(bioerodible pol ymers)であって、本質的に無水であるが水に可溶なポリマーおよび樹脂（例えば、セルロース、ポリカルボン酸等）のようなものである。特に好ましいのは、US 4,540,408(Lloyd)およびUS4,730,013(Bondi et al)に記載され詳細に述べられている生物浸食性の挿入物であり、本発明の薬物の組合せ物が、本質的にポリビニルアルコールからなる非水溶性マトリックス中に吸収されるものである。これらの２つの特許の全内容はここにレフェレンスとして取り込まれる。本発明はまた、緑内症および他の眼科の病気および異常を治療する方法に向けられる。この方法は、本発明による混合物の治療に効果的な量を患っている(aff ected)患者の目に局所的に与えることからなる。投与の周期および量は、臨床医により種々の臨床因子に基づいて決定され得る。この方法は、典型的には、１または２滴（約３０マイクロリッター）の液混合物を局所的に与えるか、または等量の固体または半固体の投与型を患っている目に１日に１度または２度与えることからなる。本発明はある好ましい実施例についてはレフェレンスにより述べられている；しかしながら、本発明は、その精神または本質的性質を変えることなく他の特別な態様またはその変形で実施され得ることはは理解されるべきである。上で述べられた実施例はそれゆえあらゆる考慮において説明的なものであって制限的なものではなく、本発明の範囲は、上述の説明よりはむしろ付加されている請求の範囲により示されるものである。

Claims

【特許請求の範囲】１．緑内症の治療のための局所眼科用混合物(topical ophthalmic composition) であって、薬学的に効果的(pharmaceutically effectvie)な量のプロスタグランジンと薬学的に効果的な量のクロニジン誘導体との組合わせを有する混合物。２．請求の範囲１に記載の混合物であって、該クロニジン誘導体が、ａ）化学式（ここで：Ｒ₁とＲ₂の一つは水素であって、Ｒ₁とＲ₂はＨ，ＯＨ，ＮＨＲ’、およびＯ−ＣＯ−ＣＨ₂−Ｒ’から選ばれ、Ｒ’はＨ，Ｃ₁−Ｃ₄アルキルから選ばれ；および、ＸおよびＹはＢｒ，Ｃｌ，ＣＨ₃，およびＣＨ₂ＣＨ₃から選ばれる。）である化合物と、ｂ）化学式（ここで：少なくともＸおよびＹの一つはアルキルであって、ＸおよびＹはＢｒ，Ｃｌ，ＣＨ₃，およびＣＨ₂ＣＨ₃から選ばれる。）である化合物とからなる群から選ばれる混合物。３．請求の範囲１に記載の混合物であって、該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が約０．０２と約２．０重量％の間であり、かつ、該プロスタグランジンの最終的な成分濃度が約０．００００１と約０．２重量％の間である混合物。４．請求の範囲３に記載の混合物であって、該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が約０．０５と約１．０重量％の間である混合物。５．請求の範囲４に記載の混合物であって、該クロニジン誘導体の最終的な成分濃度が約０．１と約０．２５重量％の間である混合物。６．請求の範囲３に記載の混合物であって、該プロスタグランジンの最終的な成分濃度が約０．０００１と約０．０１重量％の間である混合物。７．請求の範囲１に記載の混合物であって、該プロスタグランジンが、ＰＧＦ２_α，ＰＧＥ₂、ＰＧＥ₁、プロスタサイクリン、１５（Ｓ）−メチル−ＰＧＦ_2α、１６、１６−ジメチル−ＰＧＦ_2α、１５（Ｓ）−メチル−ＰＧＥ₂、１６、１６−ジメチル−ＰＧＥ₂、１７、１８、１９、２０−テトラノル−１６ −フェノキシ−ＰＧＥ₂、１７、１８、１９、２０−テトラノル−１６−フェノキシ−ＰＧＦ_2α、１８、１９、２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＥ₂、１８、１９、２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＦ_2α、トリモプロスチル（t rimoprostil）、ＲＳ−８４−１３５、リオプロスチル、Ｓ−１０３３（１５− デスヒドロキシＰＧＦ_2α、ナトリウム塩）、Ｓ−７４７２６０、ノクロプロスト、ＣＳー４１２、ＹＰＧ−２０９、Ｋ−１０１３４、クロプロステノール、フルプロステノール、ルプロスチオール、エチプロストロン、チアプロスト、ＳＱ２７９８６、ＺＫ１３８５１９、１３、１４−ジヒドロＺＫ１３８５１９、ＺＫ１１８１８２、１３、１４−ジヒドロＺＫ１１８１８２、ＺＫ１１０８４１、１３、１４−ジヒドロＺＫＩＩ０８４１、ＰｈＺＡ４１（ラタノプロスト）、ＲＯ−２２１３２７、ＨＲ−４４６、ＨＲ−６０１、ＯＮＯ−１２０６、ＵＦＯ− ２１、１１−デオキシ−ＰＧＥ２、１１−デオキシ−ＰＧＦ_2α、１１−デオキシ−１６、１６−ジメチルＰＧＥ２、１１−デオキシ−１５（Ｓ）−メチル−ＰＥＧ２、１１−デオキシ−１５（Ｓ）−メチル−ＰＧＦ_2α、ミソプロストール、エニソプロスト、ＭＤＬ−６４６、ＣＬ−１１５、５７４、ＣＬ−１１５、３４７、ＴＲ−４１６１、ＴＲ−４７５２、ＴＲ−４３６７、ＣＰ−２７９８７、スルプロストン、ゲメプロスト、アルフアプロストール、デルプロステナ一ト、プロスタレン、フェンプロスタレン、ＣＬ−１１６、０６９、ＯＮＯ−９９５、ＲＯ−２２９６４８であり、およびそれらの薬学上許容されるエステルおよび塩からなる群から選ばれる混合物。８．請求の範囲７に記載の混合物であって、該プロスタグランジンが、ＰＧＦ_2α−１−イソプロピルエステル、ＰＧＦ_2α−１−エチルエステル、ＲＯー２２９６４８、ＳＱ２７９８６、ＺＫ１３８５１９、１３，１４−ジヒドロＺＫ１３８５１９、ＺＫ１１０８４１、１３，１４−ジヒドロＺＫ１２０８４１、ＰｈＸＡ４１、および１９，８，１９，２０−トリノル−１７−フェニル−ＰＧＦ_2α−１−メチルエステルからなる群から選ばれる混合物。９．請求の範囲１−８のいずれかに記載の混合物であって、さらに陰イオン性、ムコ様ポリマーおよび細分化薬物運搬物質を含む混合物。１０．請求の範囲１−８のいずれかに記載の混合物であって、さらにゲル状ポリサッカライドおよび細分化薬物運搬物質を含む混合物。１１．請求の範囲１−１０のいずれかに記載の混合物の緑内症治療への使用方法。