CN1492863A - 作为5-羟色胺-6配基的杂环基烷基-吲哚或氮杂吲哚化合物 - Google Patents

作为5-羟色胺-6配基的杂环基烷基-吲哚或氮杂吲哚化合物 Download PDF

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Abstract

本发明涉及式I化合物以及使用其治疗与5－HT6受体相关的或受其影响的障碍的用途。

Description

作为5-羟色胺-6配基的杂环基烷基-吲哚或氮杂吲哚化合物
本发明涉及作为5-羟色胺-6配基的杂环基烷基-吲哚或氮杂吲哚化合物，它们的制备方法，含有它们的药物组合物和使用它们的治疗方法。
                     发明背景
人们认为许多中枢神经***紊乱例如焦虑、抑郁、运动障碍等与神经递质5-羟色胺(5-HT)或者血清素失调有关。血清素位于中枢和周围神经***，而且人们知道它影响许多种状况，其中包括精神错乱、运动活性、摄食行为、性行为和神经内分泌调节。血清素的作用由各种5-羟色胺受体亚型来调控。已知的5-羟色胺受体包括各种的5-HT1，5-HT2，5-HT3，5-HT4，5-HT5，5-HT6和5-HT7亚型。
最近人们已经克隆出了确定的人的5-羟色胺-6(5-HT6)受体亚型，并且报道了它的mRNA广泛分布。已经发现在嗅结节、纹状体、nucleus accumbens、齿状回和海马的CA1、CA2和CA3区域，5-HT6受体mRNA的含量最高。Northern印迹分析表明5-HT6受体mRNA好象仅仅存在于脑部，没有找到在周围组织存在的证据。
除了5-HT6受体mRNA局限于纹状体、嗅结节和nucleusaccumbens之外，它和许多抗精神病药的高亲合力都表明，这些具有临床作用的化合物可能通过受体介导。那些影响、刺激或者抑制5-HT6受体的化合物通常称为5-HT6配基。人们认为这些5-HT6受体配基具有潜在的用途，可以用于治疗各种中枢神经***障碍例如焦虑、抑郁、癫痫症、强迫性的-强制的障碍、偏头痛、认识障碍、睡眠障碍、进食障碍、注意力缺乏疾病、恐慌攻击、与药物滥用有关的障碍、精神***症等等，或用于治疗某些胃肠机能紊乱例如过敏性肠综合症。
因此，本发明的一个目的就是提供化合物，它们可以作为治疗与5-HT6受体相关或受其影响的各种中枢神经***障碍的治疗剂。
本发明的另一个目的就是提供治疗方法和药物组合物，用于治疗与5-HT6受体相关或受其影响的各种中枢神经***障碍。
本发明的特征为，提供的化合物也可用于进一步研究和说明5-HT6受体。
通过下文的详细说明，本发明的这些目的和特征会变得更清晰。
                     发明概述
本发明提供了式I化合物或其可药用盐：
其中
Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；
W为N或CR7；
X为N或CR9；
Y为NR或CR10R29；
Z为NR21或CR11R30，条件是，当Y为NR时，Z必须是CR11R30和，
进一步的条件为，Y和Z至少一个必须是NR或者NR21；
n为0或者1或2的整数；
R和R21各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6
烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2和R9各独立为氢、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR22R23、CNR14NR15R16、SOmR17、NR18R19、OR20、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6链烷酰基、芳基或杂芳基基团；
m为0或者1或2的整数；
R3和R4各独立为氢、卤素、C1-C4烷基或者C1-C4卤代烷基，或者R3和R4可以与其所连的原子一起形成羰基；
R5和R6各独立为氢或者任选取代的C1-C6烷基；
R7独立地为氢、卤素、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或者杂芳基；
R8为任选取代的C1-C6烷基、芳基或者杂芳基；
R10、R11、R29和R30各独立为氢或者任选取代的C1-C6烷基；
R12、R13和R17各独立地为氢或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14、R15、R16、R18、R19、R26、R27和R28各独立为氢或C1-C4烷基；
R20、R22和R23各独立为氢或任选取代的C1-C6烷基；
R24和R25各独立为氢或任选取代的烷基、芳基或杂芳基；和代表单键或者双键。
本发明进一步提供治疗方法和药物组合物，用于治疗受5-HT6受体影响或与之相关的各种中枢神经***障碍。
                     发明的详细说明
5-羟色胺-6(5-HT6)受体是最近通过分子克隆法确认的受体之一。它具有和许多治疗精神病的化合物结合的能力，这一能力和其广泛分布于脑部的特点，激起了人们对能够和所述受体相互作用或受其影响的新化合物的浓厚兴趣。目前，没有完全认识选择性的激动剂。人们正在努力认识5-HT6受体在精神病治疗、认识机能障碍、运动机能和控制、记忆、情绪等等方面的作用。所以人们急切寻找与5-HT6受体具有键合亲合力的化合物，一方面有助于5-HT6受体的研究，另一方面作为治疗中枢神经***障碍的潜在治疗剂。
我们意外发现，式I的杂环基烷基-吲哚或氮杂吲哚化合物显示了和5-HT6受体的亲合力，并对受体亚型具有高度选择性。有利地，所述的式I化合物为有效的治疗剂，用于治疗和5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经***(CNS)障碍。因此，本发明提供了式I的杂环基烷基-吲哚或氮杂吲哚化合物或其可药用盐：
其中
Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；
W为N或CR7；
X为N或CR9；
Y为NR或CR10R29；
Z为NR21或CR11R30，条件是，当Y为NR时，Z必须是CR11R30，和进一步的条件为，Y和Z至少一个必须是NR或者NR21；
n为0或者1或2的整数；
R和R21各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2和R9各独立为氢、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR22R23、CNR14NR15R16、SOmR17、NR18R19、OR20、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6链烷酰基、芳基或杂芳基；
m为0或者1或2的整数；
R3和R4各独立为氢、卤素、C1-C4烷基或者C1-C4卤代烷基或者R3和R4可以和其所连的原子一起形成羰基；
R5和R6各独立为氢或者任选取代的C1-C6烷基；
R7为氢、卤素或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基；
R8为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R10、R11、R29和R30各独立为氢或者任选取代的C1-C6烷基；
R12、R13和R17各独立地为氢或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14、R15、R16、R18、R19、R26、R27和R28每个独立为氢或C1-C4烷基；
R20、R22和R23各独立为氢或者任选取代的C1-C6烷基；
R24和R25各独立为氢或者每个被任选取代的烷基、芳基或杂芳基；
和
代表单键或者双键。
正如在说明书和权利要求书中所用的，术语卤素指溴、氯、碘或氟；术语芳基指苯基或者萘基；术语杂环烷基指含1或2个杂原子并任选含一个双键的5至7元单环，其中的杂原子可以相同或不同，选自N、NR、O、和S，其中R为氢或者在这里描述的任选取代基。在这里指代的该术语中包括的杂环烷基环状***的例子为以下的环，其中Y为NR、O或S。
Figure A0182282300132
例如杂环烷基包括由例如哌啶、吗啉、哌嗪和吡咯烷衍生的基团。
类似地，正如在说明书和权利要求书中所用的，术语杂芳基指5至10元的单或二环的芳环***，它含有1至2个相同或不同的选自氮、氧和硫的杂原子。这样的杂芳基环状***包括吡咯基、唑基(azolyl)、噁唑基、噻唑基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、喹啉基、异喹啉基、二氢吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异噁唑等等。术语卤代烷基指含有1至2n+1个相同或不同的卤素的CnH2n+1基团；术语卤代烷氧基指含有1至2n+1个相同或不同的卤原子的OCnH2n+1基团。
在说明书和权利要求书中，当术语C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C7环烷基、杂环烷基、C1-C6链烷酰基、芳基或杂芳基被任选取代时，任选存在的取代基可以为一个或多个通常在药物化合物的开发过程中，或修饰这样的化合物以影响其结构/活性、持久性、吸收、稳定性或者其它有益性质时所用的基团。这样的取代基的具体例子包括卤素、硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、氨基、烷基氨基、二烷基氨基、甲酰基、烷氧羰基、羧基、链烷酰基、烷基硫基、烷基亚磺酰基、烷基磺酰基、氨甲酰基、烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂环基(例如杂芳基和杂环烷基)或者环烷基基团，优选卤素或者低级烷基。一般可以最多存在3个取代基。当上述的任何取代基存在或含有烷基取代基时，它们可以为直链的或者支链的，可以含最多12个，优选最多6个、更优选最多4个碳原子，例如甲基、乙基、丙基、异丙基和正或叔丁基。
可药用盐可以是由式I化合物和下面举例的可药用酸的任何酸加成盐，酸例如是磷酸、硫酸、盐酸、氢溴酸、柠檬酸、马来酸、苯乙醇酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、乙酸、乳酸、硝酸、磺酸、对甲苯磺酸、甲磺酸等等。
R1和R2的例子独立地为氢、卤素(例如氟、氯)、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羟基和氰基；例如它们在5和/或6位取代。
n的例子为0或1。R5和R6的例子独立为氢和(C1-C6)烷基。
R3和R4的例子独立为氢和(C1-C6)烷基。
Q例如可以为SO2，C＝O或CH2。
R8的例子为芳基例如苯基或者萘基，或者杂芳基例如噻吩基(例如噻吩-2-基)或者喹啉基(例如喹啉-8-基)；所述的芳基和杂芳基为未被取代的或者任选被这里描述的相同或不同的一个或多个(例如1到3个)取代基取代。这样的取代基包括硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、含1到6个碳原子的烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)链烷酰基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨甲酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基和杂环烷基或者(C3-C8)环烷基。R8的这些任选取代基也分别是R、R1、R2、R7、R9、R12、R13、R17、R21、R24和R25中芳基或者杂芳基的取代基的例子。
W的例子为CR7，其中R7例如为氢或者(C1-C6)烷基。
Y的例子为NR和CR10R29，其中R、R10和R29分别选自氢和C1-C6烷基。
Z的例子为NR21和CR11R30，其中R、R11和R30分别选自氢和C1-C6烷基。
优选的本发明化合物为其中n为1的化合物，也优选R3和R4为氢的式I化合物。本发明进一步优选Q为SO2或者CO的式I化合物。也优选R8为任选取代的芳基的式I化合物。另一组优选的式I化合物为那些 为单键的化合物。
更优选的本发明化合物为这样的式I化合物，其中Q为SO2；X为CR9；Y为CR10R29；Z为NR21；和R3和R4为氢。另一组更优选的本发明的式I化合物中，Q为SO2；X为CR9；Y为CR10R29；Z为NH；R3和R4为H；R8为任选取代的芳基；和
Figure A0182282300152
代表单键。
在本发明优选的化合物中，每个都显示了式I各变量的值，它们为：
5-氟-1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
5-氟-1-(苯磺酰基)-3-(1，2，5，6-四氢-3-吡啶基甲基)-1H-吲哚；
4-{[5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯胺；
1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
1-[(3，4-二氯-2-噻吩基)磺酰基]-5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
5-氟-1-(1-萘基磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
4-{[5-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈；
8-{[5-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}喹啉；
1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
1-(1-萘基磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
4-([3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-苯胺；
1-[(3，4-二氯代噻吩-2-基)磺酰基]-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-(1-萘基磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-{[3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯胺；
1-[(3，4-二氯代噻吩-2-基)磺酰基]-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
6-氟-1-(苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(1-萘基磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(2-氯代苯磺酰基)-3-(4-哌啶基-甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(5-氯代噻吩-2-基磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(2-氟苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(3-氟苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
和其可药用盐。
发明也提供了式(I)化合物的制备方法，该方法包括以下步骤之一：
a)将下式化合物
Figure A0182282300161
其中n，W，X，Y，Z，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义如上，与适当的含有下式基团的磺酰化、酰化、氨甲酰化、硫代氨甲酰化或烷基化试剂反应，
                        R8-Q-
其中R8的定义如上，和Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；所述的反应物根据需要保护活性部位和/或活性取代基，然后除去所有的保护基得到相应的式(I)化合物；
或
b)将下式的化合物去掉保护基
其中n，Q，W，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8定义如上，并且Y′和Z′中的一个为N-G，其中G为保护基，这样得到式(I)化合物，其中Y或Z为NH；
或
c)使用式R-L或R21-L的烷基化试剂烷基化权利要求1定义的其中R或R21为氢的式(I)化合物，其中在烷基化试剂中L为离去基团，例如卤素，以及R和R21除了不为氢分别如这里定义，得到相应的式(I)化合物；
或
d)将具有活性取代基的式(I)化合物转化，得到另外的式I化合物；
或
e)将碱性的式(I)化合物转化成酸加成盐，或反之亦然。
进行上述反应的方法是本领域普通技术人员熟知的，并在这里进行具体说明。在上述描述的任何反应中，可以在反应之前，用在反应条件下呈惰性的适当保护基保护分子的活性取代基团或活性位置，并在反应之后除去。
详细地讲，可以使用传统的合成方法方便制备本发明的化合物，如果需要使用常规的分开或分离技术。例如制备其中Q为SO2，W为CR7，Y为CH2，Z为NH，n为1， 代表单键和R3和R4为氢H的式I化合物(Ia)，通过将式II的化合物与4-吡啶甲醛反应，得到相应的式III的羟甲基吡啶，再将式III化合物完全还原得到式IV的哌啶甲基化合物。可以用保护基例如叔丁基碳酸酯(Boc)将式IV化合物保护，得到式V被保护的化合物，然后使用适当的磺酰基卤化物试剂将被保护的化合物磺化，再脱保护得到要求的式Ia化合物。反应程序见流程I
                     流程I
通过下述方法制备其中
Figure A0182282300182
代表双键，Q为SO2，Y为NH，Z为CH2，n为1和R3和R4为氢的式I化合物(Ib)，将式II化合物与3-吡啶甲醛反应，得到相应的式VI的羟甲基吡啶化合物；部分还原所述的式VI化合物，得到式VII的吲哚基-或氮杂吲哚基甲基吡啶化合物；将式VII的吡啶和苄基溴反应得到式VIII的溴化吡啶鎓，将式VIII的溴化吡啶鎓硼氢化钠反应得到式IX的四氢-3-吡啶甲基化合物；用氯甲酸氯乙基酯将式IX化合物脱苄基得到式X化合物；然后如上所述继续将式X化合物保护、磺化和脱保护，得到要求的式Ib化合物。反应程序见流程II，其中G代表保护基，而Φ代表苯基。
                     流程II
Figure A0182282300191
可通过将式Ia或Ib化合物用适当的烷基化剂例如卤代烷烷基化来制备其中R和R21不为氢的式I化合物。可以通过式V或式IX的保护的化合物与适当的羰基卤化物、氨甲酰基卤化物、硫代氨甲酰卤化物或者卤代烷分别反应，来制备其中Q为CO，CONR24、CSNR25或者CH2的式I化合物。也可以使用这些和其它文献的方法制备本发明的式I化合物。
有利地，本发明的式I化合物可以用于治疗与5-HT6受体相关的或受其影响的各种中枢神经***障碍，例如运动、情绪、精神病学、认识、神经变性等等的障碍。特别地，CNS障碍是例如焦虑、抑郁、精神***症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏症、饮食障碍、与酒精或戒毒有关的障碍、性功能障碍、缺乏注意力障碍、记忆丧失等等。因此，本发明提供了治疗与5-HT6受体有关或受其影响的中枢神经***(CNS)障碍的方法，包括向需要的病人提供治疗有效量的如上文所述的式I化合物。可以通过口服或肠胃外投药法来给药，或使用已知的、治疗剂的有效施用的任何常用方法，将化合物提供给需要的病人。
根据治疗的特定条件，病人的体重、年龄和响应方式，障碍的严重程度，主治医师的判断等等，治疗具体的CNS障碍的治疗有效量可以发生变化。通常，日口服有效量可以为约0.01到1,000mg/kg，优选约0.5到500mg/kg，而肠胃外投药法的有效量可以为约0.1到100mg/kg，优选约0.5到50mg/kg。
在实际操作中，可以以固态或者液态形式施用本发明化合物，或者为纯的或者与一种或多种传统的药物载体或者赋形剂混合。因此，本发明提供了一种药物组合物，它包括可药用载体和有效量的如上文所述的式I化合物。
在本发明的组合物中可使用的固体载体包括一种或多种物质，它们可以作为调味剂、润滑剂、增溶剂、悬浮剂、填料、助流剂、助压剂、粘合剂、药片-崩解剂或者包胶原料。为粉末时，载体可以为磨碎的固体，它和磨碎的式1化合物混合在一起。为药片时，式I化合物和具有所需压缩性质的载体以适当的比例混合，并紧压成型为需要的尺寸。所述的粉末和药片可以含有按重量计算最多99％的式I化合物。在本发明的组合物中可使用的固体载体包括磷酸钙、硬脂酸镁、滑石、糖类、乳糖、糊精、淀粉、明胶、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠盐、聚乙烯吡咯烷、低熔点的蜡和离子交换树脂。
所有用于制备溶液、悬浮液、乳剂、糖浆和酏剂的可药用液体载体都可以用于本发明的组合物中。式I化合物可以溶解或者悬浮在可药用液体载体中，例如水、有机溶剂，可药用油或者脂肪中或它们的混合物中。所述的液体组合物可以含其他的适宜的药物添加剂，例如增溶剂、乳化剂、缓冲剂、防腐剂、甜味剂、调味剂、悬浮剂、增稠剂、着色剂、粘度调节剂、稳定剂、渗透调节剂等等。适于口服和肠胃外投药法的液体载体的例子包括水(特别是含上述添加剂，例如纤维素衍生物，优选羧甲基纤维素钠溶液)，醇(包括一元醇和多元醇例如二醇类)或者它们的衍生物，或者油剂(例如分馏的椰子油和花生油)。肠胃外投药法的载体也可以为油酯例如油酸乙酯或者十四烷酸异丙酯。
本发明的无菌溶液或者悬浮液组合物适于肌内、腹膜内、或者皮下注射。无菌溶液也可以静脉内注射。适于口服的本发明组合物可以为液体或者固体组合物形式。
为了使人更清晰地了解，和为了更清楚地阐述本发明，在下文给出了具体的实施例。以下的实施例仅仅是说明性的，无论如何不能理解为限制了本发明的范围和根本原则。
除非另有说明，所有份数均指重量份数。术语HPLC和NMR分别指高效液相色谱和核磁共振。
                     实施例1
(5-氟-1H-吲哚-3-基)(4-吡啶基)甲醇的制备
在搅拌下，用4-吡啶甲醛(2.20ml，23.0mmol)处理5-氟吲哚(3.10g，23.0mmol)的甲醇溶液，然后在0℃下用NaOH水溶液(2.5ml，50％)处理，在0℃下搅拌1小时后，温热到室温，再搅拌3小时，并用水稀释。将得到的混合物过滤。将滤饼进行真空干燥得到浅黄色的目标产品固体，5.2g(93％)，mp 171-173℃，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例2
5-氟-3-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚的制备
室温下，用三乙基甲硅烷(2.48ml，15.5mmol)处理(5-氟-1H-吲哚-3-基)-吡啶-4-基甲醇(3.36g，13.9mmol)的二氯甲烷悬浮液，然后再用三氟乙酸(11.9ml，155mmol)处理，搅拌过夜后，真空浓缩。生成的残留物用饱和碳酸钠处理，使pH＞9，并用二氯甲烷萃取。顺序用水和盐水洗涤合并的萃取液，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速层析法(硅胶，二氯甲烷∶甲醇＝95∶5)纯化残余物，得到目标产品的白色固体，2.5g(80％)，mp 141-142℃(文献记载mp149℃，Malleron等，J.Med.Chem.1993，36，1194)。
                     实施例3
5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚的制备
Figure A0182282300231
将5-氟-3-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚(4.50g，20mmol)和氧化铂(0.50g，2.2mmol)在乙醇和乙酸中的混合物在室温下在45psi下氢化48小时。过滤掉催化剂并浓缩滤液，得到的残留物转移到水中，用1N NaOH碱化到pH为11，并用二氯甲烷/异丙醇(3/1)萃取。将合并萃取液，用硫酸钠干燥，并真空浓缩得到粉红色的固体。固体从乙酸乙酯中结晶，得到目标产品的白色固体，4.0g(86％)mp 155-157℃，文献记载mp163℃，Malleron等，J Med.Chem.1193，36，1194)。
                     实施例4
4-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯的制备
Figure A0182282300232
将5-氟-3-(4-吡啶基甲基)-1H-吲哚(1.0g，4.3mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.94g，4.3mmol)的1N NaOH溶液和二噁烷混合，并在室温下和氮气氛下搅拌24小时，用水骤冷并用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝2∶8)纯化生成的残留物，得到目标产品的白色固体，1.4g，mp 144-145℃，用核磁共振和质谱分析鉴定。
                     实施例5
4-{[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-1-哌啶甲酸叔丁基酯 的制备
在氮气氛和室温下，边搅拌边用氢化钠(60％的矿物油，120mg，3.0mmol)分批处理4-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(665mg，2.0mmol)的四氢呋喃溶液，并搅拌0.5小时，再用苯基磺酰氯(0.38ml，3.0mmol)处理，在氮气氛和室温下搅拌18小时后，用水骤冷并用乙酸乙酯稀释。分离各相，有机相用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝2∶8)纯化产生的残留物，得到目标产品的白色固体，740mg，mp155-157℃，用核磁共振和质谱分析鉴定。
                     实施例6
5-氟-1-(苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚盐酸盐的制备
在氮气氛下，将4-{[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(637mg，1.35mmol)在甲醇和盐酸(1M的***溶液，7.0ml)中的溶液加热回流18小时，并真空浓缩。将所得残留物用***稀释，并过滤。将滤饼进行真空干燥得到一灰白色的目标产品固体，500mg，mp 233-235℃(分解)，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例7
4-{[5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯胺的制备
Figure A0182282300251
在搅拌下将4-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(332mg，1.0mmol)的四氢呋喃(THF)溶液在氮气氛和室温下用叔丁醇钾(1.1ml，1.1mmol，1M的四氢呋喃溶液)处理，搅拌0.5小时，再用N-乙酰基磺酰氯(234mg，1.0mmol)处理，搅拌18小时，并真空浓缩。所得残留物用甲醇处理，接着加入1N HCl(2ml)，并加热回流3小时，冷却后真空浓缩。将残留物溶于异丙醇中，用1N氢氧化钠处理使其pH＞9，并过滤。将滤饼用水洗涤，并真空干燥，得到一灰白色的目标化合物固体，170mg，mp 162-164℃，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例8
1-[(2，6-二氯代苯基)磺酰基]-5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚盐 酸盐的制备
边搅拌，边将4-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(332mg，1.0mmol)的四氢呋喃(THF)溶液在氮气氛和室温下用叔丁醇钾(1.1ml，1.1mmol，1M四氢呋喃溶液)处理，搅拌0.5小时，再用2，6-二氯苯基磺酰氯(246mg，1.0mmol)处理，在室温下搅拌18小时，水骤冷并用乙酸乙酯稀释。分离两相，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩。产生的残留物用甲醇处理，接着加入1N HCl(2ml)，并加热回流3小时，冷却后过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，并真空干燥得到一灰白色的目标化合物固体，338mg，mp 288-290℃，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例9
1-[3，4-二氯-2-噻吩基)磺酰基]-5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚 盐酸盐的制备
Figure A0182282300262
在氮气氛和室温下，边搅拌边将4-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-1-哌啶甲酸叔丁基酯(332mg，1.0mmol)的四氢呋喃(THF)溶液用叔丁基钾(1.1ml，1.1mmol，1M四氢呋喃溶液)处理，搅拌0.5小时，再用(3，4-二氯噻吩-2-基)磺酰氯(252mg，1.0mmol)处理，在室温下搅拌18小时，水骤冷并用乙酸乙酯稀释。分离两相，用硫酸钠干燥有机相，并真空浓缩。产生的残留物用甲醇处理，接着加入1N HCl(2ml)，并加热回流3小时，冷却后过滤。将滤饼用乙酸乙酯洗涤，并干燥得到一灰白色的目标化合物固体，327mg，mp 205-207℃，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例10
5-氟-1-(1-萘基磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚盐酸盐的制备
使用基本和实施例9描述相同的方法，并用萘磺酰氯作为相应的替代物，得到白色固体的目标产品，346mg，mp 295-297℃，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例11
(5-氟-1H-吲哚-3-基)(3-吡啶基)甲醇的制备
边搅拌，边用3-吡啶甲醛(2.79ml，30mmol)处理5-氟吲哚(4g，30mmol)的甲醇溶液，冷却到0℃，用50％NaOH(3.25ml)处理，在0℃下搅拌1小时后，温热到室温，再搅拌3小时，用水处理并用乙酸乙酯萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用乙酸乙酯处理残留物并过滤。滤液进一步浓缩并过滤。将滤饼合并，干燥，得到浅橙色的目标化合物固体，5.2g(73％)，mp 131-133℃，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例12
5-氟-3-(3-吡啶基甲基)-1H-吲哚的制备
用三乙基甲硅烷(3.70ml，23mmol)和三氟乙酸(TFA)处理(5-氟-1H-吲哚-3-基)-吡啶-3-基甲醇(5.00g，21mmol)的二氯甲烷悬浮液，室温下搅拌过夜后，真空浓缩。产生的残留物用2.5N氢氧化钠和饱和碳酸氢钠碱化，并用二氯甲烷萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法(50％乙酸乙酯/二氯甲烷)纯化残留物，得到浅橙色的目标化合物固体，3.24g(68％)，mp 109-112℃，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例13
3-[(1-苄基-1，2，3，6-四氢-3-吡啶基)甲基]-5-氟-1H-吲哚的制备
Figure A0182282300291
将5-氟-3-吡啶-3-基-1H-吲哚(1.2g，5.3mmol)的甲基乙基酮溶液，用苄基溴(4.32ml，35.4mmol)处理，加热回流3小时，冷却并滗析。将得到的油与***一起搅拌，除去残留的苄基溴并滗析。将残留物溶于甲醇，冷却到0℃，并用粉碎的硼氢化钠(670mg)小粒处理，在0℃下搅拌1小时后，用饱和碳酸氢钠骤冷，并真空浓缩。将生成的水溶液用二氯甲烷萃取。将萃取液合并，用硫酸钠干燥，并真空浓缩。用柱色谱法(40％乙酸乙酯/己烷)纯化所产生的黄色泡沫残留物，得到浅黄固体的目标产品，730mg(43％)，mp 133-136℃，用核磁共振和质谱分析鉴定。
                     实施例14
5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-3吡啶基甲基)-1H-吲哚的制备
Figure A0182282300292
将3-[(1-苄基-1，2，3，6-四氢-3-吡啶基)甲基]-5-氟-1H-吲哚(500mg，1.57mmol)的二氯乙烷溶液，用氯甲酸氯乙酯(0.51mL，4.7mmol)处理，并在80℃下搅拌4.5小时，冷却后真空浓缩得到残留物。将残留物用甲醇处理，并加热回流过夜，冷却后真空浓缩。用柱色谱法(10％甲醇/二氯甲烷+氢氧化铵)纯化所得残留物，得到浅橙色的目标化合物固体，240mg(66％)，mp 145℃(分解)，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例15
5-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯 的制备
Figure A0182282300301
将5-氟-3-(1，2，3，6-四氢-3-吡啶基甲基)-1H-吲哚(0.53g，2.3mmol)和二碳酸二叔丁基酯(0.55g，2.5mmol)在1N NaOH(2.5ml)和二噁烷中的混合物在室温和氮气氛下搅拌18小时，用水骤冷并用乙酸乙酯稀释。分离有机相，用水和饱和氯化钠洗涤，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝3∶7)纯化产生的残留物，得到目标产品的黄色泡沫，0.46g，mp 78-80℃，用核磁共振和质谱分析鉴定。
                     实施例16
5-{[5-氟-1-(苯基磺酰基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3，6-二氢-1(2H)- 吡啶甲酸叔丁基酯的制备
Figure A0182282300302
在氮气氛和室温下，边搅拌边用氢化钠(60％的矿物油，78mg，1.95mmol)分批处理5-[(5-氟-1H-吲哚-3-基)甲基]-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(430mg，1.30mmol)的四氢呋喃溶液，搅拌0.5小时，再用苯磺酰氯(0.25ml，1.95mmol)处理，在氮气氛和室温下搅拌17小时后，用冰水骤冷并用乙酸乙酯稀释。分离两相，用乙酸乙酯萃取水相。合并萃取液，用水和饱和氯化钠洗涤有机相，用硫酸镁干燥，并真空浓缩。用快速层析法(硅胶，乙酸乙酯∶己烷＝1∶9)纯化产生的残留物，得到目标产品的黄色固体，350mg，mp 63-65℃，用核磁共振和质谱分析鉴定。
                     实施例17
5-氟-1-(苯磺酰基)-3-(1，2，5，6-四氢-3-吡啶基甲基)-1H-吲哚盐酸 盐的制备
Figure A0182282300311
将5-{[5-氟-1-(苯磺酰基)-1H-吲哚-3-基]甲基}-3，6-二氢-1(2H)-吡啶甲酸叔丁基酯(320mg，0.68mmol)的甲醇和盐酸(1M***溶液，1.0ml)中的溶液在氮气氛下加热回流18小时，冷却后真空浓缩。产生的残留物用***处理，过滤。将滤饼真空干燥得到一褐色的目标化合物固体，211mg，mp 96℃(分解)，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                     实施例18-28
1-芳基磺酰基-取代的-3-[(4-哌啶基)甲基]吲哚盐酸盐的制备
使用基本和上述相同的方法，使用适当的吲哚底物和芳基磺酰氯，得到表I的化合物，通过质谱和核磁共振分析来鉴定。
                    表I
实施例号   R1     R2           R8                mp.℃
   18      H      5-F    3，4-二甲氧基苯基       246分解
   19      H      5-F    4-苄腈                  249分解
   20      H      5-F    喹啉-8-基               245分解
   21      6-F    H      苯基                    ＞250分解
   22      6-F    H      1-萘基                  265分解
   23      6-F    H      3，4-二甲氧基苯基       218-220分解
   24      6-F    H      2-氯代苯基              249-251分解
   25      6-F    H      5-氯代噻吩-2-基         227-229分解
   26      6-F    H      2-氟代苯基              206-208分解
   27      6-F    H      3-氟代苯基              240分解
   28      6-F    H      4-氨基苯基              198-200
                     实施例21
试验化合物的5-HT6键合亲合力比较评估
用下面的方法评价试验化合物对血清素5-HT6受体的亲合力：培养希拉细胞，该细胞表达人克隆的5-HT6受体，采集希拉细胞并低速度离心(1,000xg)10.0分钟，以去掉培养介质。将采集的细胞悬浮于半体积的新鲜生理磷酸盐缓冲盐水溶液中，以相同的速度再次离心。重复上述操作。在10倍体积的50mM Tris·HCl(pH7.4)和0.5mM EDTA溶液中均化收集的细胞。将匀浆在40,000xg下离心30.0分钟，并收集沉淀物。将获得的沉降物再悬浮于10倍体积的Tris·HCl缓冲液中，并以相同的速度再次离心。将最后的沉降物悬浮于小体积的Tris·HCl缓冲液中，以10-25μl体积等分溶液，来测定组织蛋白的含量。按照Lowry等在J.Biol.Chem.，193：265(1951)中描述的蛋白质含量测定法，将牛血清清蛋白用作基准。将悬浮的细胞膜体积调整到浓度为1.0mg/ml的组织蛋白悬浮液。将制备的膜悬浮液(10倍浓缩)等分成1.0ml的体积，并在-70℃下储存，用于后面的结合实验。
在96孔微量滴定板上进行结合试验，总体积为200μl。向每个孔中加入以下混合物：其中含10.0mM的氯化镁和0.5mM EDTA的50mMTris·HCl缓冲液(pH7.4)80.0μl的培养缓冲液，和20μl的3.0nM的[3H]-LSD(86.0Ci/mmol，从Amersham Life Science得到)。[3H]LSD在人血清素5-HT6受体中离解常数KD为2.9nM，通过增加[3H]LSD的浓度，饱和结合来测定。最后加入100.0μl的组织悬液来引发反应。当存在10.0μM的methiothepin时，计算非特异性的结合。加入20.0μl体积的测试化合物。
在室温下，黑暗中将反应进行120分钟，期间用PackardFiltermate196 Harvester在96孔unifilter上滤掉配基-受体结合的配合物。将附着在滤盘上的结合配合物风干，在每个浅孔中加入40.0μl Microscint-20闪烁剂之后，并用配有六光电倍增探测器的Packard TopCounts测量放射性。将unifilter盘加热密封，在PackardTopCount中计数，氚效率为31.0％。
与5-HT6受体的特异性结合定义为，减去在10.0μm未标记的methiothepin存在下的结合的量的结合的总放射活性。用相对于不存在试验化合物的特异性结合的百分数来表达在不同浓度试验化合物存在下的结合。用得到的结果绘制结合百分数的对数相对试验化合物浓度对数的图。用计算机辅助程序Prism非线性回归分析数据点，得到试验化合物的IC50和Ki值，其中置信限度95％。绘制数据点的线性回归线，由此确定IC50值，并用以下的方程式算出Ki值：
               Ki＝IC50/(1+L/KD)
其中L为放射性配基的浓度，KD为配基对受体的离解常数，两者的单位都为nM。
使用此试验，计算出以下的Ki值，并和已知的与5-HT6受体结合化合物所获得的值进行比较。数据参见下表II。
                        表II
试验化合物(实施例号)                 5-HT6结合Ki(nM)
         6                                12.0
         7                                1.0
         10                               13.0
         18                               8.0
         19                               162.0
         20                               2.0
         21                               13.0
         22                               24.0
         23                               19.0
         24                               13.0
         25                               18.0
         26                               17.0
         27                               29.0
         28                               3.0
    对比实施例                         5-HT6结合Ki
      氯氮平                              6.0
      克塞平                              41.4
    溴麦角环肽                            23.0
   Methiothepin                           8.3
     米塞林                               44.2
    Olanzepine                            19.5
从上面的结果可以看出，本发明的化合物与5-HT6受体具有高度亲合力。

Claims (25)

1.式I化合物及其可药用盐：
Figure A0182282300021
其中
Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；
W为N或CR7；
X为N或CR9；
Y为NR或CR10R29；
Z为NR21或CR11R30，条件是，当Y为NR时，Z必须是CR11R30，和进一步的条件为，Y和Z至少一个必须是NR或者NR21；
n为0或者1或2的整数；
R和R21各独立地为氢、CNR26NR27R28、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R1、R2和R9各独立为氢、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR22R23、CNR14NR15R16、SOmR17、NR18R19、OR20、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6链烷酰基、芳基或杂芳基；
m为0或者1或2的整数；
R3和R4各独立为氢、卤素、C1-C4烷基或者C1-C4卤代烷基或者R3和R4可以与其所连的原子一起形成羰基；
R5和R6各独立为氢或者任选取代的C1-C6烷基；
R7为氢、卤素或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基；
R8为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R10、R11、R29和R30各独立为氢或者任选取代的C1-C6烷基；
R12、R13和R17各独立地为氢或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14、R15、R16、R18、R19、R26、R27和R28各独立为氢或C1-C4烷基；
R20、R22和R23各独立为氢或者任选取代的C1-C6烷基；
R24和R25各独立为氢或者每个被任选取代的烷基、芳基或杂芳基；
和
代表单键或者双键。
2.权利要求1的化合物，其中n为1。
3.权利要求1或2的化合物，其中R3和R4为氢。
4.权利要求1到3任一项的化合物，其中Q为SO2或CO。
5.权利要求1到4任一项的化合物，其中
Figure A0182282300032
代表单键。
6.权利要求1到5任一项的化合物，其中X为CR9。
7.权利要求6的化合物，其中R9为氢。
8.权利要求1到7任一项的化合物，其中Y为CR10R29。
9.权利要求1到8任一项的化合物，其中Z为NR21。
10.权利要求9的化合物，其中R21为氢。
11.权利要求1到7任一项的化合物，其中Y为NR和Z为CH2。
12.权利要求1到11任一项的化合物，其中R8为芳基或杂芳基；所述的芳基和杂芳基任选被相同或不同的选自下述基团的1到3个取代基取代，所述基团包括硝基、氰基、氰硫基、氰氧基、羟基、含1到6个碳原子的烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二(C1-C6烷基)氨基、甲酰基、(C1-C6烷氧基)羰基、羧基、(C1-C6)链烷酰基、(C1-C6)烷基硫基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、氨甲酰基、(C1-C6)烷基酰氨基、苯基、苯氧基、苄基、苄氧基、杂芳基和杂环烷基或者(C3-C8)环烷基。
13.权利要求2的化合物，其中X为CR9；Y为CR10R29；Z为NR21；R3和R4为氢；而
Figure A0182282300033
代表单键。
14.权利要求12的化合物，其中Q为SO2；R21为氢；R8为任选取代的芳基；而
Figure A0182282300034
代表单键。
15.权利要求6的化合物，其中Q为SO2；R21为氢；R8为任选取代的芳基；而 代表单键。
16.权利要求1的化合物，选自：
5-氟-1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
5-氟-1-(苯磺酰基)-3-(1，2，5，6-四氢-3-吡啶基甲基)-1H-吲哚；
4-{[5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苯胺；
1-[(2，6-二氯苯基)磺酰基]-5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
1-[(3，4-二氯-2-噻吩基)磺酰基]-5-氟-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
5-氟-1-(1-萘基磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
1-[(3，4-二甲氧基苯基)磺酰基]-5-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
4-{[5-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}苄腈；
8-{[5-氟-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}喹啉；
1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
1-(1-萘基磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
4-([3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚-1-基]磺酰基}-苯胺；
1-[(3，4-二氯代噻吩-2-基)磺酰基]-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吲哚；
1-(苯磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
1-(1-萘基磺酰基)-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
4-{[3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-1-基]磺酰基}苯胺；
1-[(3，4-二氯代噻吩-2-基)磺酰基-3-(哌啶-4-基甲基)-1H-吡咯并[2，3-b]吡啶；
6-氟-1-(苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(1-萘基磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(3，4-二甲氧基苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(2-氯代苯磺酰基)-3-(4-哌啶基-甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(5-氯代噻吩-2-基磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(2-氟苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
6-氟-1-(3-氟苯磺酰基)-3-(4-哌啶基甲基)-1H-吲哚；
及其可药用盐。
17.治疗与5-HT6受体相关的或受其影响的中枢神经***障碍的方法，其中包括向需要的病人提供治疗有效量的权利要求1到16任一项的式I化合物及其可药用盐。
18.权利要求17的方法，其中所述障碍为情绪障碍、认知障碍或运动障碍。
19.权利要求17的方法，其中障碍为焦虑或抑郁。
20.权利要求17的方法，其中障碍为精神***症。
21.权利要求17的方法，其中障碍为注意力缺乏障碍、记忆丧失。
22.权利要求17的方法，其中障碍由酒精或戒毒引起。
23.药物组合物，其包括可药用载体和权利要求1到16任一项的式I化合物或其可药用盐。
24.制备式I化合物的方法，包括下述步骤之一：
a)将下式化合物
Figure A0182282300051
其中n，W，X，Y，Z，R1，R2，R3，R4，R5和R6的定义如上，与适当的含有下式基团的磺酰化、酰化、氨甲酰化、硫代氨甲酰化或烷基化试剂反应：
                          R8-Q-
其中R8的定义如上，和Q为SO2，CO，CONR24，CSNR25或CH2；所述的反应物根据需要在活性部位和/或活性取代基上被保护，然后除去所有的的保护基得到相应的式(I)化合物；
或
b)将下式的化合物去掉保护基
Figure A0182282300061
其中n，Q，W，X，R1，R2，R3，R4，R5，R6和R8定义如上，并且Y′和Z′任一为N-G，其中G为保护基，这样得到式(I)化合物，其中Y或Z为NH；
或
c)使用式R-L或R21-L的烷基化试剂烷基化权利要求1定义的其中R或R21为氢的式(I)化合物，其中在烷基化试剂中L为离去基团，例如卤素，以及R和R21除了不为氢分别如权利要求1所定义，得到相应的式(I)化合物；
或
d)将具有活性取代基的式(I)化合物转化成另外的式I化合物；
或
e)将碱性的式(I)化合物转化成酸加成盐，或反之亦然。
25、制备式Ia’化合物的方法，
其中
W为N或CR7；
X为N或CR9；
R1、R2和R9各独立为氢、卤素、CN、OCO2R12、CO2R13、CONR22R23、CNR14NR15R16、SOmR17、NR18R19、OR20、或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、C1-C6链烷酰基、芳基或杂芳基；
m为0或者1或2的整数；
R7为氢、卤素或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、芳基或杂芳基；
R8为任选取代的C1-C6烷基、芳基或杂芳基；
R12、R13和R17各独立地为氢或每个都被任选取代的C1-C6烷基、C2-C6链烯基、C2-C6炔基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基；
R14、R15、R16、R18、R19、R26、R27和R28各独立为氢或C1-C4烷基；和
R21为氢、CNR26NR27R28或各任选取代的C1-C6烷基、C3-C6环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，
该方法包括在碱存在下将化合物IVa与其中R8定义如上的芳基磺酰氯R8SO2Cl反应，
Figure A0182282300071
其中G保护基，并且W，X，R1和R2定义如上，得到中间体Va；
Figure A0182282300081
在酸存在下，将Va脱保护，得到式Ia’化合物，其中R21为氢；以及任选地将式Va化合物与烷基化试剂R21-卤素反应，其中卤素为氯、碘或溴，R21为除氢之外的基团。
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