JP2004516326A - 新規なプリン誘導体、製造法及び医薬としての使用 - Google Patents
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Abstract
Description
【発明の属する技術分野】
本発明は、新規なプリン誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの医薬としての適用、それらを含む医薬組成物、及びかかるプリン誘導体の新規な使用に関する。
従って本発明の主題は、新規なプリン誘導体である。
本発明の生成物は特にプロテインキナーゼ阻害性を有している。かかるプロテインキナーゼは特別の特性を有している。
従って本発明の生成物は、“cdk”と呼ばれるサイクリン−依存性プロテインキナーゼを活性化させるキナーゼに対して阻害効果を備えている。細胞サイクルを制御する分子機構の研究により、このように定義されたcdkの役割を示すことが可能になった:これらのcdkは細胞***サイクルの本質的調節剤である;cdkは少なくとも二つのサブユニット、即ち触媒サブユニット(その中でcdc2は原型である)及び調節サブユニット(サイクリン)、から成るタンパク質である。このように多くのcdkが知られている。従って、cdkはタンパク質複合体を形成し、その各々は細胞サイクル期(phase)に関係する。
【0002】
【従来の技術】
文献の多くの文書はcdkの存在及び役割を記載しており、例えば、特にWO 97/20842をあげることができる。
ブチロラクトン、フラボピリドール、及びオロモウシンと呼ばれる2(2−ヒドロキシルエチルアミノ)−6−ベンジルアミノ−9−メチルプリンのようないくつかのキナーゼ阻害剤が記載された。
かかるcdk活性化プロテインキナーゼは、特に人体に感染疾患を引き起こす病原性菌類のキナーゼである。
【0003】
病原性菌類として、本発明においては、カンジダ アルビカンス(Candida albicans)について述べることができるが、例えば同様に、下記のものをあげることができる:カンジダ ステラトイデア(Candida stellatoidea)、カンジダ トロピカリス(Candida tropicalis)、カンジダ パラプシロシス(Candida parapsilosis)、カンジダ クルセイ(Candida krusei)、カンジダ シュードトロピカリス(Candida pseudotropicalis)、カンジダ キレルモンジー(Candida quillermondii)、カンジダ グラブラタ(Candida glabrata)、カンジダ ルシアニアエ(Candida lusianiae)又はカンジダ ルゴサ(Candida rugosa)、或いはサッカロミセス セレビシエ(Saccharomyces cerevisiae)型、アスペルギルス(Aspergillus)属又はクリプトコッカス(Cryptococcus)属型の真菌、特に、例えばアスペルギルス フミガタス(Aspergillus fumigatus)、コクシジオイデス イミチス(Coccidioides immitis)、クリプトコッカス ネオフォルマンス(Cryptococcus neoformans)、ヒトプラズマ カプスラタム(Histoplasma capsulatum)、ブラストマイセス ダーマチチディス(Blastomyces dermatitidis)、ブラジルパラコクシジオイデス(Paracoccidioides brasiliens)、及びスポロトリックス シェンキー(Sporothrix schenckii)、又は藻菌類又は真菌類の真菌、特に担子菌綱、嚢子菌類、メヒアスコマイセタレス(mehiascomycetales)(酵母)及び不整子嚢菌、及びジムナスケールス(gymnascales)(皮膚及び毛髪の菌)サブクラス、又は叢生菌類の真菌、特に分生胞子及び葉状胞子菌サブクラス、それらの中で下記の種:ケカビ属(mucor)、クモノスカビ属(rhizopus)、コクシジオイデス属(coccidioides)、パラコクシジオイデス属(paracoccidioides)〔ブラストマイセス(blastomyces)、ブラジリエンシス(brasiliensis)〕、エンドミセス属(endomyces)〔ブラストマイセス(blastomyces)〕、アスペルギルス属(aspergillus)、メニシリウム属(menicilium)〔スコプラリオプシス(scopulariopsis)〕、トリコフィトン属(trichophyton)、エピダーモフィトン属(epidermophton)、ミクロスポロン属(microsporon)、ピエドライア属(piedraaia)、ホルモデンドロン属(hormodendron)、フィアロフォラ属(phialophora)、スポロトリコン属(sporotrichon)、クリプトコッカス属(cryptococcus)、カンジダ属(candida)、ジオトリウム属(geotrichum)、トリコスポロン属(trichosporon)又はトロプスロシス属(tropsulosis)、でん風(pityriasis Versicolor)又は紅色陰癬(Erythrasma)。
【0004】
かかる病原性菌類の中で、特にカンジダアルビカンスを述べることができる。
最初のキナーゼ活性化菌cdkはサッカロミセス セレビシエ及びシゾサッカロミセス ポンベ(Schizosaccharomyces pombe)において確認されたことが注目できる。cdkの活性化は、サイクリン分子の攻撃と、“Tループ”と呼ばれる領域に位置する保存されたトレオニン残基でのcdk加リン酸反応の両者を必要とする。この加リン酸反応は、“cdk活性化キナーゼ”又は“CAK”と呼ばれるキナーゼにより実施される。これらの“CAK”の追加の情報として、下記の文献の内容を述べることができる:
−Solomon,Trends Biochem.Sci.19, 496−500(1994)
−Buck外、EMBO J.,14(24),6173−83(1995)
−Damagnez外、EMBO J.,14(24),6164−72(1995)
サッカロミセス セレビシエにおいて、CAK活性の原因であるキナーゼが確認され、それはCIV1と呼ばれた。
これらの“CIV1”の追加の情報として、下記の文献の内容を述べることができる:
−Thuret外、Cell,86(4),(1996)
−Kaldis外、Cell,86(4),553−564(1996)
−Espinosa外、Science,273(5282),1714−1717(1996)
【0005】
前に定義したかかるCAK活性は、生存及び細胞***に不可欠であるが、特にカンジダアルビカンスのような病原性菌類に見出されそして確認された:CaCIV1と呼ばれるカンジダアルビカンスにおけるこのCIV1タンパク質をコードする遺伝子の配列及びタンパク質CaCIV1は確認された。かかる配列及びそのタンパク質はフランス特許出願第9710287号に明確に定義されている。
【0006】
【発明が解決しようとする課題】
ここで、本発明の主題である、菌CIV1プロテインキナーゼ、即ちcdkを活性化するプロテインキナーゼ、を阻害する性質を有する、以下に定義する式(I)の生成物が見出された。
従って、本発明は、特に前に定義した様々な菌類に見出され得るCIV1タンパク質に対する阻害性を有し得る以下に定義する式(I)の生成物に関する。
従って本発明は、特に、前に定義しそしてフランス特許出願第9710287号に記載されたカンジダアルビカンスCaCIV1プロテインキナーゼに対して更に特に阻害性を有し得る以下に定義する式(I)の生成物に関する。
酵母の細胞生存に不可欠なCIV1タンパク質のかかる阻害剤は、医薬として又は工業的に抗真菌剤として使用し得る。
【0007】
それらの阻害性により、本発明の生成物を、かかる病原性菌類により引き起こされる疾病を治療するための殺菌剤として使用することが可能となる。
かかる殺菌剤はまた、本発明の主題である。
従って本発明の生成物は、特にカンジダアルビカンス殺真菌剤として使用し得る。
知られている菌類感染の範囲は皮膚又は爪への菌類の攻撃から、もっと深刻な内部器官の真菌感染まで及ぶ。菌類から生じるかかる感染及び疾病は真菌症と云われる。静真菌効果又は殺菌効果を有する抗真菌物質はこれらの真菌症の治療に使用される。
本発明はまた、かかる阻害剤の製造法、それらの抗菌剤としての使用、及びかかる阻害剤を含む薬学的組成物に関する。
【0008】
【課題を解決するための手段】
本発明の主題は、式(I)の生成物:
【化29】
[式中、
Rxは−(Z)n−R1を示し、
Zは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、−COO−、−CONH−又は−(CH2)2−NR6−を示し、
nは0又は2の整数を示し、
R1は水素原子、アリール基、−CH2−アリール基、−SO2−アリール基、ヘテロ環式基、−CH2−ヘテロ環式基、アルキル基及び−SO2−アルキル基から選ばれ、
【0009】
Ryは任意に置換されたフェニル基又は下記式の基:
【化30】
を示し、
D1及びD2は、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルコキシ基、及び基NHR5から選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−OR4を形成し、
R4は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示し、
R5は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−COOtBu(Boc)を示し、
R6は水素原子、又は多くて6個の任意に置換された炭素原子を含むアルキル若しくはシクロアルキル基を示し、
【0010】
前に定義したシクロアルキル基の全ては多くて6個の炭素原子を含み、
前に定義したアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、(特に記載がなければ)多くて6個の炭素原子を含み、
前に定義したシクロアルキル、アルキル、アリール、フェニル及びヘテロ環式基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて6個の炭素原子を含むアルコキシ基、酸官能基及び酸同配体(isosteres)を有する基、−NHR4基、NR4R4′基、−COR4基、−COOR4基、及び−CONHR4基(ここで、R4は上記の意味を有し、そしてR4′はR4と同じか又は異なり、R4の基から選ばれる)から選ばれる1個以上の基で任意に置換されていてもよく、
【0011】
前に定義したアリール及びヘテロ環式基の全ては、任意に、1個以上のアルキル及びフェニルアルキル基(ここで該アルキル基は多くて6個の炭素原子を含む)で更に置換されていてもよく、
前に定義したアリール基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換されていてもよく、
式(I)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
並びに式(I)の上記生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩の、菌類疾患の予防又は治療用医薬の製造への使用である。
【0012】
本発明の主題は、前に定義した式(I)の生成物:
【化31】
[式中、
Rxは−(Z)n−R1を示し、
Zは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、−COO−、−CONH−又は−(CH2)2−NR6−を示し、
nは0又は2の整数を示し、
R1は水素原子、アリール基、−CH2−アリール基、−SO2−アリール基、ヘテロ環式基、−CH2−ヘテロ環式基、アルキル基及び−SO2−アルキル基から選ばれ、
【0013】
Ryは下記式の基:
【化32】
を示し、
D1及びD2は、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルコキシ基、及び基NHR5から選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−OR4を形成し、
R4は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示し、
R5は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−COOtBu(Boc)を示し、
R6は水素原子、又は多くて6個の任意に置換された炭素原子を含むアルキル若しくはシクロアルキル基を示し、
【0014】
前に定義したシクロアルキル基の全ては多くて6個の炭素原子を含み、
前に定義したアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、(特に記載がなければ)多くて6個の炭素原子を含み、
前に定義したシクロアルキル、アルキル、アリール及びヘテロ環式基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて6個の炭素原子を含むアルコキシ基、−NHR4基、−COR4基、−COOR4基及び−CONHR4基(ここで、R4は上記の意味を有する)、及び酸官能基及び酸同配体(isosteres)を有する基から選ばれる1個以上の基で任意に置換されていてもよく、
【0015】
前に定義したアリール及びヘテロ環式基の全ては、任意に、1個以上のアルキル及びフェニルアルキル基(ここで該アルキル基は多くて6個の炭素原子を含む)で更に置換されていてもよく、
前に定義したアリール基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換されていてもよく、
式(I)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
並びに式(I)の上記生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩の使用に関する。
【0016】
式(I)の生成物及び明細書において:
−直鎖又は分枝鎖アルキル基の用語は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec−ブチル、tert−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ヘキシル、イソヘキシル、及びヘプチル、オクチル、ノニル、及びデシル基、並びにそれらの直鎖又は分枝鎖位置の異性体を示す。
−直鎖又は分枝鎖アルコキシ基の用語は、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、直鎖、第2級若しくは第3級のブトキシ、ペントキシ若しくはヘキソキシ、並びにそれらの直鎖又は分枝鎖位置の異性体を示す。
−ハロゲン原子の用語は、好ましくは塩素原子を示すが、フッ素、臭素又はヨウ素原子もまた示し得る。
−シクロアルキル基の用語は、シクロプロピル及びシクロブチル基、最も特にシクロペンチル及びシクロヘキシル基を示す。
−アリール基の用語は、不飽和の単環式基又は融合した炭素環式基から成る基を示す。かかるアリール基の例としては、フェニル又はナフチル基が挙げられる。
【0017】
−ヘテロ環式基の用語は、多くて6員から成り、該員の1個以上は酸素、イオウ又は窒素原子を示す飽和又は不飽和の基を示す:従ってかかるヘテロ環式基は、酸素、イオウ又は窒素原子から選ばれる1個以上のヘテロ原子により中断された炭素環式基を示す。ヘテロ環式基は酸素、イオウ又は窒素原子から選ばれる1個以上のヘテロ原子を含み、これらのヘテロ環式基が1個より多くのヘテロ原子を含む場合は、これらのヘテロ環式基のヘテロ原子は同じでも異なってもよいことが理解される。特に、ジオキソラン、ジオキサン、ジチオラン、チオオキソラン、チオオキサン、ピペラジニル、多くて4個の炭素原子を含む直鎖又は分枝鎖のアルキル基で置換されたピペラジニル、チエニル、例えば2−チエニル及び3−チエニル、フリル、例えば2−フリル、ピリジル、例えば2−ピリジル、3−ピリジル及び4−ピリジル、ピリミジル、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアジアゾリル、チアトリアゾリル、オキサゾリル、オキサジアゾリル、3−若しくは4−イソキサゾリルを述べることができる。酸素、イオウ及び窒素原子から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む、融合ヘテロ環式基も述べることができ、例えば、3−ベンゾチエニルのようなベンゾチエニル、ベンゾフリル、ベンゾピロリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾオキサゾリル、チオナフチル、インドリル又はプリニルを述べることができる。最も特に2−チエニル及び3−チエニルのようなチエニル基、2−フリルのようなフリル、テトラヒドロフリル、チエニル、テトラヒドロチエニル、ピロリル、ピロリニル及びピロリジニルを述べることもできる。
【0018】
−酸官能基又は酸同配体の用語は、遊離の、塩化された又はエステル化されたカルボキシル基、遊離の又は塩化されたテトラゾリル基、又は下記の基:
−SO3H,−PO(OH)2,NHSO2−CF3,−NH−SO2−NH−V,NH−SO2−NH−CO−V,−NH−CO−V,−NH−CO−NH−V,−NH−CO−NH−SO2−V,−SO2−NH,−SO2−NH−CO−V,−SO2−NH−CO−NH−V,−CO NH−V,−CO−NH−OH,−CO NH−SO2−V(ここで、Vは、多くて6個の炭素原子を含む直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルケニル基、又はフェニル基を示し、Vが示すこれらのアルキル、アルケニル及びフェニル基は、式(I)の生成物のアルキル及びフェニル基について前に示した置換基で任意に置換されている)。
【0019】
式(I)の生成物のカルボキシル基は、当業者に知られたいろいろな基で塩化又はエステル化されていてもよく、それらの中で、例えば下記のものを述べることができる:
−塩化用化合物の中で、無機塩基、例えば、1当量のナトリウム、カリウム、リチウム、カルシウム、マグネシウム又はアンモニウム、又は有機塩基、例えばメチルアミン、プロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリエチルアミン、N,N−ジメチルエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)アミノメタン、エタノールアミン、ピリジン、ピコリン、ジシクロヘキシルアミン、モルホリン、ベンジルアミン、プロカイン、リシン、アルギニン、ヒスチジン、N−メチルグルカミン。
【0020】
−エステル化用化合物の中で、アルコキシカルボニル基、例えばメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、tert−ブトキシカルボニル又はベンジルオキシカルボニル、を形成するためのアルキル基。これらのアルキル基は、例えばハロゲン原子、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、アシルオキシ、アルキルチオ、アミノ又はアリール基から選ばれた基で置換されていることができ、例えばクロロメチル、ヒドロキシプロピル、メトキシメチル、プロピオニルオキシメチル、メチルチオメチル、ジメチルアミノエチル、ベンジル又はフェネチル基である。
【0021】
式(I)の生成物の無機酸又は有機酸との付加塩は、例えば塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、プロピオン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、ギ酸、安息香酸、マレイン酸、フマル酸、コハク酸、酒石酸、クエン酸、シュウ酸、グリオキシル酸、アスパラギン酸、アスコルビン酸、例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、プロパンスルホン酸のようなアルキルモノスルホン酸、メタンジスルホン酸、アルファ、ベータ−エタンジスルホン酸のようなアルキルジスルホン酸、ベンゼンスルホン酸のようなアリールモノスルホン酸、及びアリールジスルホン酸と形成される塩であることができる。
【0022】
立体異性は、同じ構造式をもつが、いろいろな基が立体的に異なって配置される化合物の異性として広い意味で定義され、例えば特に、置換基が軸方向位置又は赤道方向位置にあるモノ置換シクロヘキサンにおける異性、及びエタン誘導体の色々な可能な回転構造であることを思い出されたい。しかしながら、二重結合又は環に結合した置換基のいろいろな立体的配置により、別のタイプの立体異性が存在し、それはしばしば幾何異性又はシス−トランス異性と呼ばれる。立体異性の用語は本願では最も広い意味で使用され、従って前に示した全ての化合物に関連する。
【0023】
本発明の主題は特に、式(Ia)
【化33】
[式中、
Rxaは−(Za)n−R1aを示し、
Zaは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、又は−(CH2)2−NR6a−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1aは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、−SO2−フェニル基、ピリジル基、−CH2−ピリジル基、アルキル基、−SO2−アルキル基及びピペリジニル基から選ばれ、
【0024】
Ryaは任意に置換されたフェニル基又は下記式の基:
【化34】
を示し、
D1a及びD2aは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルコキシ基、及び基NHR5aから選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−OR4aを形成し、
R4aは水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示し、
R5aは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−COOtBu(Boc)を示し、
R6aは水素原子、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基、又は多くて6個の任意に置換された炭素原子を含むシクロアルキル基を示し、
【0025】
前に定義したシクロアルキル基の全ては多くて6個の炭素原子を含み、
前に定義したアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、多くて6個の炭素原子を含み、
前に定義したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びピペリジニル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて6個の炭素原子を含むアルコキシ基、−NHR4a基、NR4aR4a′基、−COR4a基、−COOR4a基、及び−CONHR4a基(ここで、R4aは上記の意味を有し、そしてR4a′はR4aと同じか又は異なり、R4aの基から選ばれる)、及び基SO3H、PO(OH)2、NH−SO2−CF3、NH−SO2−NH−V及びNH−SO2−NH−CO−V(ここでVはフェニル、アルキル又はアルケニル基を示し、該アルキル及びアルケニル基は直鎖又は分枝鎖の多くて6個の炭素原子を含む)から選ばれる1個以上の基で任意に置換されていてもよく、
【0026】
前に定義したフェニル及びピペリジニル基の全ては、任意に、1個以上のアルキル及びフェニルアルキル基(ここで該アルキル基は多くて6個の炭素原子を含む)で更に置換されていてもよく、
前に定義したフェニル基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換されていてもよく、
式(Ia)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ia)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式(I)の生成物の使用である。
【0027】
本発明の主題は、更に特に、式(Ib)
【化35】
[式中、
Rxbは−(Zb)n−R1bを示し、
Zbは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、又は−(CH2)2−NR6b−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1bは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、−SO2−フェニル基、ピリジル基、−CH2−ピリジル基、アルキル基、−SO2−アルキル基及びピペリジニル基から選ばれ(ここで、アルキル基は多くて4個の炭素原子を含み、アルキル、フェニル及びピペリジニル基は以下のように任意に置換されていてもよい)、
【0028】
Rybは任意に置換されたフェニル基又は下記式の基:
【化36】
を示し、
D1b及びD2bは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル若しくはアルコキシ基、及び基NHR5bから選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−OR4bを形成し、
R4bは水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基(ここで、アルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)、フェニル基、−CH2−フェニル基、又は多くて6個の炭素原子を含み、任意に基−NHR3bで置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、
R5bは水素原子、多くて6個の炭素原子を含むアルキル若しくはシクロアルキル基、又は基−COOtBu(Boc)を示し、
R6bは水素原子、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基、多くて6個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又は−CH2−フェニル基を示し、
【0029】
前に定義したシクロアルキル、アルキル、フェニル及びピペリジニル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルコキシ基、遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基、−NHR4b、NR4bR4b′、−COR4及び−CONHR4b基(ここで、R4bは上記の意味を有し、そしてR4b′はR4bと同じか又は異なり、R4bの基から選ばれる)、及び基SO3H、PO(OH)2及びNH−SO2−CF3から選ばれる1個以上の基で任意に置換されていてもよく、
前に定義したフェニル及びピペリジニル基の全ては、任意に、1個以上のアルキル及びフェニルアルキル基(ここで該アルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)で更に置換されていてもよく、
前に定義したフェニル基は、任意にジオキソール基で更に置換されていてもよく、
式(Ib)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ib)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式(I)の生成物の使用である。
【0030】
本発明の主題は、更に特に、式(Ic)
【化37】
[式中、
Rxcは−(Zc)n−R1cを示し、
Zcは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、−(CH2)2−NH−、−(CH2)2−Nアルキル、−(CH2)2−N−CH2−フェニル(ここで、フェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、多くて4個の炭素原子を含むアルコキシ基、又は遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよい)を示し、
【0031】
nは0又は1の整数を示し、
R1cは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、−SO2−フェニル基、ピリジル基、アルキル基、−SO2−アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル、フェニルアルキル又はアルキル基でエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの基の中で、全てのアルキル基は直鎖又は分枝鎖で、多くて4個の炭素原子を含み、任意に遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよく、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ基、ジオキソール基、遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基、−NHR4c、NR4cR4c′及び−CONHR4c基(ここで、R4cは水素原子、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基、又は任意にNH2基で置換されていてもよいシクロヘキシル基を示し、そしてR4c′はR4cと同じか又は異なり、R4cの基から選ばれる)から選ばれる1個以上の基で置換されていてもよく、
【0032】
Rycは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて4個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式の基:
【化38】
を示し、
D1c及びD2cは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル及びアルコキシ基、−NH2基、−NH−COOtBu基又は−NHアルキル基(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)から選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−Oアルキル(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)を形成し、
式(Ic)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ic)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式(I)の生成物の使用である。
【0033】
本発明の主題は、更に特に、式(Id)
【化39】
[式中、
Rxdは−(Zd)n−R1dを示し、
Zdは二価の基−CH2−又は−(CH2)2−NH−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1dは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、ピリジル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル、フェニルアルキル、又はアルキル基でエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、アルキル基は直鎖又は分枝鎖で、多くて4個の炭素原子を含み、任意に遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換されていてもよく、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルキル及びアルコキシ基、ジオキソール基、遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基、−NHR4c、NR4cR4c′及び−CONHR4c基(ここで、R4cは水素原子、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基、又は任意にNH2基で置換されていてもよいシクロヘキシル基を示し、そしてR4c′はR4cと同じか又は異なり、R4cの基から選ばれる)から選ばれる1個以上の基で置換されていてもよく、
【0034】
Rydは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて4個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式の基:
【化40】
を示し、
D1d及びD2dは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル及びアルコキシ基、−NH2基、−NH−COOtBu基又は−NHアルキル基(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)から選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−Oアルキル(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)を形成し、
式(Id)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Id)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式(I)の生成物の使用である。
【0035】
本発明の主題は、更に特に、式(Ie)
【化41】
[式中、
Rxeは−(Ze)n−R1eを示し、
Zeは二価の基−CH2−又は−(CH2)2−NH−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
【0036】
R1eは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル、アルキル基でエステル化されたカルボキシル、又はフェニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、多くて4個の炭素原子を含むアシル基、及び遊離、塩化若しくは多くて4個の炭素原子を含むアルキル基(該アルキル基はそれ自体、任意に、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はアミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ若しくはフェニルアミノ基でアミド化されたカルボキシル基で置換されていてもよい)でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる1個以上の基で置換されていてもよく、
【0037】
Ryeは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて4個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式の基:
【化42】
を示し、
D1e及びD2eは、一方は水素原子、他方は−COOtBu若しくは−アルキル基(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)で任意に置換された−NH2基を示し、
式(Ie)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ie)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式(I)の生成物の使用である。
【0038】
本発明の主題は、特に、式(Ie)
【化43】
[式中、
Rxeは−(Ze)n−R1eを示し、
Zeは二価の基−CH2−又は−(CH2)2−NH−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1eは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル、アルキル基でエステル化されたカルボキシル、又はフェニルアルキル基で置換されていてもよいピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルコキシ基、及び遊離、エステル化若しくは塩化されたカルボキシル基から選ばれる1個以上の基で置換されていてもよく、
【0039】
Ryeは下記式の基:
【化44】
を示し、
D1e及びD2eは、一方は水素原子、他方は−COOtBu若しくは−アルキル基(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)で任意に置換された−NH2基を示し、
式(Ie)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ie)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、前に定義した式(I)の生成物の使用である。
前に定義した式(I)の生成物において、Rxは特に、前に示したように任意に置換されたフェニル基を示す。
【0040】
本発明の主題は最も特に、化合物名が下記のものである、前に定義した式(I)の生成物である:
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(2−アミノエチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−プロピル−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(フェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−メトキシフェニル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[2−[(フェニルメチル)アミノ]−エチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[(3,4−ジメトキシフェニル)−メチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
【0041】
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−フルオロフェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(エトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−3−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]−N−フェニルベンズアミド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−ジメチルアミノ)フェニル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
【0042】
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアルデヒド
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアミド
−4−[[2−[[4−エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[(3−アミノフェニル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[[(4−ジメチルアミノ)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[[3−(エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル。
【0043】
本発明の主題は特に、化合物名が下記のものである、前に定義した式(I)の生成物である:
−ランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−3−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[3,4−ジクロロフェニル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−4−[[2−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]−N−フェニルベンズアミド。
【0044】
本発明の主題はまた、前に定義した式(I)の生成物の製造法において、式(II)
【化45】
の化合物を下記の経路1〜6のいずれかの反応に付すことを特徴とする製造法である:
【0045】
経路1に従って、式(II)の生成物を式(V)
NH2−(Z1′)n−R1′ (V)
(式中、R1′はR1について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、そしてnは0又は1の整数を示し、nが1を示す場合は、Z1′は−CH2を示す)の化合物との反応に付して、式(VIII)
【化46】
(式中、R1′及びZ1′は上記の意味を有する)の生成物を得るか、或いは
【0046】
経路2に従って、式(II)の生成物を式(VI)
NH2−SO2−R1′ (VI)
(式中、R1′はR1について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい)の化合物との反応に付して、式(IX)
【化47】
(式中、R1′は上記の意味を有する)の生成物を得るか、或いは
【0047】
経路3に従って、式(II)の生成物を式(VII)
NH2−(CH2)2−NH2 (VII)
の化合物との反応に付して、式(X)
【化48】
の生成物を得、
【0048】
式(X)の生成物を、式(XI)
Cl−SO2−R1′ (XI)
(式中、R1′は上記の意味を有する)の化合物との反応に付して、式(XII)
【化49】
(式中、R1′は上記の意味を有する)の生成物を得るか、或いは還元剤の存在下で式(XVII)
【0049】
R7−CHO (XVII)
(式中、R7はアリール基、ヘテロ環式基又はアルキル基を示し、これらの基はR1について上記に定義したとおりであり、存在し得る反応性官能基は任意に保護されていてもよい)の生成物との反応に付して、式(XIII)
【化50】
(式中、R7は上記の意味を有する)の生成物を得るか、或いは
【0050】
経路4に従って、式(II)の生成物を式(XVIII)
R1′−CO−NH2 (XVIII)
(式中、R1′は上記の意味を有する)の化合物との反応に付して、式(M1)
【化51】
(式中、R1′は上記の意味を有する)の生成物を得るか、或いは
【0051】
経路5又は6に従って、式(IV)の生成物をアンモニアとの反応に付して、式(XIX)
【化52】
の生成物を得、式(XIX)の生成物を
【0052】
経路5に従って、式(XX)
ClCOOR1′ (XX)
(式中、R1′は上記の意味を有する)の生成物との反応に付して、式(M2):
【化53】
(式中、R1′は上記の意味を有する)の生成物を得るか、或いは
【0053】
経路6に従って、式(XXI)
R1′−N=C=O (XXI)
(式中、R1′は上記の意味を有する)のイソシアネート生成物との反応に付して、式(M3):
【化54】
(式中、R1′は上記の意味を有する)の生成物を得、式(VIII)、(IX)、(XII)、(XIII)、M1、M2及びM3の生成物を式(XIV)
【0054】
【化55】
(式中、D1′及びD2′はそれぞれD1及びD2について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい)の化合物との反応に付して、式(I′)
【化56】
(式中、R1′、D1′及びD2′は上記の意味を有し、Z′はZについて上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい)の生成物を得る、
【0055】
ここで、式(I′)の生成物は式(I)の生成物について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、
式(I′)の生成物は式(I)の生成物であってもよく、式(I)の生成物又は他の生成物を得るために、式(I′)の生成物は、所望により又は必要に応じて、下記の変換反応の1つまたはそれ以上に任意の順序で付してもよい:
a)酸官能基のエステル化反応、
b)エステル官能基を酸官能基にケン化する反応、
c)アルキルチオ基を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化する反応、
d)ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
e)遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
f)アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、又はヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
g)アルコール官能基をアルデヒド、酸又はケトン官能基に酸化する反応、
h)ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
i)保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
j)無機若しくは有機の酸若しくは塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
k)ラセミ体を分割された生成物に分割する反応。
【0056】
このようにして得た式(I)の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である。
【0057】
本発明の主題は更に詳細には、前に定義した式(Id)に対応する式(I)の生成物の製造法において、式(II)
【化57】
の化合物を式(III)
NH2−Rxd′ (III)
(式中、Rxd′はRxdについて上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい)
の化合物との反応に付して、式(IV)
【0058】
【化58】
(式中、Rxd′は上記の意味を有する)
の生成物を得、式(IV)の生成物を、式(XXII)
【化59】
(式中、D1d′及びD2d′はそれぞれD1及びD2について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい)
の化合物との反応に付して、式(Id′)
【0059】
【化60】
(式中、Rxd′、D1d′及びD2d′は上記の意味を有する)
の生成物を得てもよく、
ここで、式(Id′)の生成物は式(Id)の生成物について上記に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、
【0060】
式(Id′)の生成物は式(Id)の生成物であってもよく、式(Id)の生成物又は他の生成物を得るために、式(Id′)の生成物は、所望により又は必要に応じて、下記の変換反応の1つまたはそれ以上に任意の順序で付してもよい:
a)酸官能基のエステル化反応、
b)エステル官能基を酸官能基にケン化する反応、
c)アルキルチオ基を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化する反応、
d)ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
e)遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
f)アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、又はヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
g)アルコール官能基をアルデヒド、酸又はケトン官能基に酸化する反応、
h)ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
i)保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
j)無機若しくは有機の酸若しくは塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
k)ラセミ体を分割された生成物に分割する反応。
【0061】
このようにして得た式(Id)の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である。
【0062】
置換基を他の置換基に変換する反応はまた、出発材料及び前に規定した中間体に対して、上記の方法で示した反応に従う合成を継続する前に実施してもよいことが注目され得る。
【0063】
本発明を実施するための好ましい条件下で、上記の方法を下記のようにして実施し得る:
式(II)の生成物は、従って市販製品である2,6−ジクロロプリンである。
式(II)の生成物を、上記の式(VIII)の生成物を得るために、上記の経路1)に従って、特にブタノールのようなアルコール中で、約80℃の温度で又はDMF中で、上記の式(V)の生成物(ここで、nは0の整数を示し、そしてZは、nが1の場合、基−CH2−を示す)の作用に付す。
式(II)の生成物を、上記の式(IX)の生成物を得るために、上記の経路2)に従って、特にTHF、DME中で、Cs2CO3、K2CO3又はNa2CO3の存在下で、上記の式(VI)の生成物(ここで、Zは−SO2を示す)の作用に付す。
【0064】
式(II)の生成物を、上記の式(X)の生成物を得るために、上記の経路3)に従って、特にブタノール中で、約75℃の温度で約2又は3時間、上記の式(VII)の生成物(ここで、Zは基−(CH2)2NHR3−を示す)の作用に付す。
このようにして得た式(X)の生成物を、上記の式(XII)の生成物を得るために、特にDME中で、Cs2CO3又はCH2Cl2又はN(Et)3の存在下で、室温で約1時間、上記の式(XI)の生成物の作用に付してもよい。
【0065】
式(X)の生成物をまた、上記の式(XIII)の生成物を得るために、特にメタノール又はエタノールのようなアルコール中で、NaBH4又はNaBH3CNの存在下で、上記の式(XVII)のアルデヒドの作用に付してもよい。
Zの他の値について、対応する生成物は、経路4、5及び6に従って、次のようにして製造される:式(II)の生成物を、上記の式M1の生成物を得るために、上記の経路4に従って、上記の式(XVIII)の生成物(ここで、ZはCOを示す)の作用に付す。
【0066】
式(II)の生成物と式(XVIII)の生成物との反応を、式(II)の生成物と式(VI)の生成物との反応の条件と同じ条件下で実施して、式(IX)の生成物(ここで、ZはSO2を示す)を得てもよい。
式(II)の生成物をアンモニアの作用に付して、式(XIX)の生成物を得る。式(XIX)の生成物は次に、経路5に従って、式(XX)の生成物(ここで、ZはCOOを示す)の作用に付して、上記の式M2の生成物を得るか、或いは、経路6に従って、式(XXI)の生成物(ここで、ZはCONHを示す)の作用に付して、上記の式M3の生成物を得てもよい。
式(XIX)の生成物と式(XX)又は(XXI)の生成物との反応は、DME又はTHF中で、Cs2CO3又はK2CO3の存在下で実施し得る。
【0067】
このようにして得た上記の式(VIII)、(IX)、(XII)、(XIII)、M1、M2及びM3の生成物は、縮合反応のために上記の式(XIV)の化合物の作用に付す。該縮合反応は、適当であるなら、約140℃の温度で実施し得る:かかる縮合反応の後に、例えば塩酸、又は酒石酸、クエン酸又はメタンスルホン酸の存在下で、例えばメタノール又はエタノールのようなアルコール中で塩化反応を行って、上記の式(I′)の生成物を得てもよい。
【0068】
上記の式(IV)の生成物を得るための式(II)の生成物と式(III)の生成物との反応は、特にブタノールの存在下で約80℃(実施例では75〜85℃)の温度で実施し得る。
上記の式(Id′)の生成物を得るために、このようにして得た式(IV)の生成物と上記の式(XXII)の生成物との反応は、特に溶媒なしで約140℃の温度で実施し得る。
上記の式(Id′)の生成物は従って上記の式(I′)の生成物を構成する。
上記の式(I′)の化合物の9−位のアミン官能基は、Boc又はCH2−フェニルのような基で保護され、次に当業者に知られた慣用の条件下で遊離されてもよい。
【0069】
けん化反応は当業者に知られた慣用の方法に従って、例えばメタノール又はエタノール、ジオキサン又はジメトキシエタンのような溶媒中で、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムの存在下で実施し得る。
式(I′)の生成物を式(I)の生成物に還元又は酸化する反応は、当業者に知られた慣用の方法に従って実施し得る。
R1′、R3′、D1′及びD2′の値に依存して、式(I′)の生成物は式(I)の生成物を構成するか式(I)の生成物ではなく、そして式(I)の生成物を与えることができ、或いは上記の反応a)〜k)の1つまたはそれ以上に付すことにより式(I)の他の生成物に変換し得る。
【0070】
このように、前に定義した反応におけるある種の化合物が有し得るいろいろな官能基は、必要に応じて、保護してもよい:それらは例えば、ヒドロキシル基、アシル基、遊離のカルボキシル基又はアミノ及びモノアルキルアミノ基であり、それらは適当な保護基で保護されてもよい。
【0071】
反応性官能基の保護についての非限定的なリストは以下にあげることができる:
−ヒドロキシル基は、例えばtert−ブチルのようなアルキル基、トリメチルシリル、tert−ブチルジメチルシリル、メトキシメチル、テトラヒドロピラニル、ベンジル又はアセチルで保護し得る。
−アミノ基は、例えばアセチル、トリチル、ベンジル、tert−ブトキシカルボニル、ベンジルオキシカルボニル又はフタルイミド基又はペプチド化学で知られた他の基で保護し得る。
−ホルミル基のようなアシル基は、例えば、ジメチル若しくはジエチルケタール、又はエチレンジオキシケタール、ジエチルチオケタール又はエチレンジチオケタールのような環式又は非環式ケタールの形で保護し得る。
−上記の生成物の酸官能基は、所望により、第1又は第2アミンで、例えば塩化メチレン中で、例えば1−エチル−3−(ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドヒドロクロリドの存在下で、室温でアミド化してもよい。
−酸官能基は、例えばベンジル若しくはtert−ブチルエステルのような容易に分解可能なエステル又はペプチド化学で知られたエーテルで形成されるエステルの形で保護されてもよい。
【0072】
上記の式(I′)の生成物を付してもよい反応は、所望により又は必要に応じて、例えば以下のように実施してもよい。
a)上記の生成物は、所望により、存在し得るカルボキシル官能基に対してエステル化反応に付してもよく、該エステル化反応は、当業者に知られた慣用の方法に従って実施し得る。
b)エステル官能基の上記の生成物の酸官能基への変換は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、特に酸又はアルカリ加水分解により、例えば、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムを用いて例えばメタノールのようなアルコール媒体中で、又は塩酸若しくは硫酸を用いて実施し得る。
c)上記の生成物の存在し得るアルキルチオ基は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、例えば過酢酸若しくはメタクロロ過安息香酸のような過酸、又はオキソン、過ヨウ素酸ナトリウムを用いて、例えば塩化メチレン又はジオキサンのような溶媒中で、室温にて、対応するスルホキシド又はスルホン官能基に変換してもよい。
【0073】
スルホキシド官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物と特に過酸のような試薬の等モル量の混合物を用いるのが有利であろう。
スルホン官能基の生成は、アルキルチオ基を含む生成物と過剰量の特に過酸のような試薬との混合物を用いるのが有利であろう。
【0074】
d)ケトン官能基からオキシムへの変換反応は、当業者に知られた慣用の条件下で、特に任意にO−置換ヒドロキシルアミンの存在下で、例えばエタノールのようなアルコール中で、室温にて又は加熱しながら実施し得る。
e)上記の生成物の存在し得る遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基は、所望により、当業者に知られた方法により、アルコール官能基に還元してもよい:存在し得るエステル化されたカルボキシル官能基は、所望により、当業者に知られた方法により、特に水素化リチウムアルミニウムを用いて、例えばテトラヒドロフラン又はジオキサン又はエチルエーテルのような溶媒中で、アルコール官能基に還元してもよい。
【0075】
上記の生成物の存在し得る遊離のカルボキシル官能基は、所望により、特に水素化ホウ素の誘導体を用いて、アルコール官能基に還元してもよい。
【0076】
f)上記の生成物の特にメトキシ官能基のような任意のアルコキシ官能基は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、例えば三臭素化ホウ素を用いて、例えば塩化メチレンのような溶媒中で、ピリジンヒドロブロミド若しくはヒドロクロリドを用いて、又は臭化水素酸若しくは塩酸を用いて、水中で又はトリフロロ酢酸中で還流下で、ヒドロキシル官能基に変換してもよい。
g)上記の生成物の存在し得るアルコール官能基は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、例えばアルデヒドを得るために酸化マンガンの作用により又は酸を得るためにジョーンズの試薬の作用により、酸化によってアルデヒド又は酸官能基に変換してもよい。
h)上記の生成物の存在し得るニトリル官能基は、所望により、当業者に知られた慣用の条件下で、下記の文献に記載された方法に示されたように、例えばナトリウムアジド又はトリアルキル錫アジドのような金属アジドをニトリル官能基に付加環化することによって、テトラゾリルに変換してもよい:
J.Organometallic Chemistry.,33, 337(1971)KOJIMA S.外。
【0077】
カルバメートから尿素、特にスルホニルカルバメートからスルホニル尿素への変換反応は、例えばトルエンのような溶媒の還流温度にて、適当なアミンの存在下で実施し得ることが注目され得る。
【0078】
上記の反応は、指示したように、又は適当であるなら当業者に知られた慣用の方法に従って実施し得ることが理解される。
【0079】
i)保護基、例えば上記の保護基、の除去は、当業者に知られた慣用の条件下で、塩酸、ベンゼンスルホン酸又はパラ−トルエンスルホン酸、ギ酸又はトリフルオロ酢酸のような酸を用いて実施される酸加水分解により、又は接触水素添加により実施し得る。
【0080】
フタルイミド基はヒドラジンを用いて除去し得る。
使用できるいろいろな保護基のリストは、例えば特許BF2499995に見られるであろう。
【0081】
j)上記の生成物は、所望により、例えば無機若しくは有機の酸又は無機若しくは有機の塩基を用いて、当業者に知られた慣用の方法に従って、塩化反応に付してもよい。
k)上記の生成物の存在し得る光学的活性体は、当業者に知られた慣用の方法に従って、ラセミ体の分割により製造し得る。
【0082】
上記の反応の例示は、下記の実施例の製造法で与えられる。
上記の式(I)の生成物及びそれらの酸との付加塩は有利な薬理学的性質を有する。
上記の本発明の生成物は、前に示したようにプロテインキナーゼ、特に上記のCIV1に対して阻害性を有する。
CIV1は、cdkの活性化により、細胞サイクルへ入るのに中心的役割を果たし、従って、CIV1を阻害する分子は、菌類の成長で観察されるような望ましくない細胞増殖を制限することができる。
【0083】
本発明の式(I)の生成物は従って抗真菌性を有する。
これらの性質はそれらの治療への応用を正当化し、本発明の主題は特に、医薬としての上記の式(I)の生成物、及び該式(I)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩であり、該式(I)の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態にある。
【0084】
本発明の主題は更に特に、医薬としての上記の式(Id)の生成物である。
本発明の主題は最も特に、医薬としての下記の実施例の生成物であり、特に下記の式に対応する式(I)の生成物である:
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(2−アミノエチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−プロピル−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(フェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−メトキシフェニル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[2−[(フェニルメチル)アミノ]−エチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
【0085】
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[(3,4−ジメトキシフェニル)−メチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−フルオロフェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(エトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−3−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
【0086】
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]−N−フェニルベンズアミド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−ジメチルアミノ]フェニル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアルデヒド
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアミド
−4−[[2−[[4−エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[(3−アミノフェニル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[[(4−ジメチルアミノ)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[[3−(エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル。
【0087】
本発明の主題は特に、化合物名が下記のものである、医薬としての上記の式(I)の生成物である:
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−3−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−4−[[2−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]−N−フェニルベンズアミド。
【0088】
本発明の主題である医薬は特に、カンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、及びコクシジオイデス症のような菌類による疾患の治療に用途が見出される。
本発明は、有効成分として上記の医薬の少なくとも1つを含む、医薬組成物にも及ぶ。
本発明はまた、本発明による抗真菌性生成物をスクリーニングする方法であって、所定のプロテインキナーゼの活性を測定し、次にこの活性に対して阻害効果を有する生成物を選択し、これにより本発明による生成物の抗真菌性を決定する段階を含むことを特徴とする方法に関する。
かかる組成物は特に、局所的及び全身的菌類感染を治療するのに有効であろう。
【0089】
上記の医薬組成物は経口、直腸内、非経口又は局部的に皮膚及び粘膜への局所適用として、又は静脈若しくは筋肉内注射により投与し得る。これらの組成物は固体でも液体でもよく、人間の医薬に通常使用される全ての医薬投与形態、例えば普通の又は被覆した錠剤、ゼラチンカプセル、顆粒、座薬、注射用製剤、軟膏、クリーム、ゲル剤、エアロゾル製剤、ペッサリー及び婦人科用カプセルの形で提供し得る。これらの組成物は慣用の方法で製造される。活性成分は、これらの医薬組成物に通常使用される賦形剤、例えばタルク、アラビアゴム、乳糖、澱粉、ステアリン酸マグネシウム、カカオ脂、水性又は非水性ビヒクル、動物又は植物由来の脂肪物質、パラフィン誘導体、グリコール、いろいろな湿潤剤、分散剤又は乳化剤、保存剤、に混入し得る。
投与量は使用する生成物、治療される対象及び問題とする状態によって変わり、例えば、成人1日当たり0.05〜5g、又は好ましくは1日当たり0.1〜2gであり得る。
【0090】
従って本発明の主題は特に、医薬として使用することを特徴とする上記の医薬組成物である。
従って本発明の主題は特に、上記の式(I)の生成物の、特に上記の菌類から選ばれた菌類による真菌症のような菌類疾患の予防又は治療用の医薬の製造への使用である。
本発明の主題は更に正確には、上記の式(I)の生成物及び/又はそれらの薬学的許容塩の、特にカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症及びコクシジオイデス症のような菌類疾患の予防又は治療用の医薬の製造への使用である。
【0091】
本発明の主題は特に、上記の式(I)の生成物及び/又はそれらの薬学的に許容し得る塩の、カンジダアルビカンスにより引き起こされる疾患の予防又は治療用の医薬の製造への使用である。
本発明の主題は最も特に、上記の式(I)の生成物及び/又はそれらの薬学的に許容し得る塩の、全身的カンジダ症の予防又は治療用の医薬の製造への使用である。
本発明の主題は、カンジダアルビカンスからのプロテインキナーゼの阻害剤として抗菌性を有する上記の式(I)の生成物である。
従って本発明の主題は、上記のカンジダアルビカンスからのプロテインキナーゼCIV1の阻害剤の少なくとも一つを有効成分として含む医薬組成物である。
本発明の主題は特に、上記の医薬組成物の、抗菌剤としての使用である。
【0092】
式(II)の出発材料、即ち2,6−ジクロロプリンは知られており、市販されている。
式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(XI)、(XIV)及び(XXII)の出発材料の中で、いくつかは知られており、そして市販されているか又は当業者に知られた慣用の方法で製造し得る。市販されている式(III)、(V)、(VI)、(VII)、(XI)、(XIV)及び(XXII)の出発材料の中で、例えば下記の生成物をあげることができる:
市販されている式(V)の生成物の中で、生成物である4−(アミノメチル)安息香酸メチルヒドロクロリド、4−アミノ安息香酸エチル、4−アミノベンズアミド、3−アミノ安息香酸メチル又は3−アミノベンズアミドをあげることができる。
【0093】
式(XIV)の市販生成物として、トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン、トランス−4−アミノシクロヘキサノール、又はベンジルアミン、パラ−メトキシベンジルアミン若しくはパラ−フルオロベンジルアミンをあげることができる。
【0094】
特にある種の出発材料を、市販製品から、例えば、上記の条件下で実施する上記のa)〜k)に記載した1つまたはそれ以上の反応にそれらを付すことによって製造することも可能である。
【0095】
例をあげて述べることもできる:
−式(VI)の生成物として、フェニルスルホンアミド、3−ブロモフェニルスルホンアミド、4−tert−ブチルフェニルスルホンアミド、
−式(VII)の生成物として、エチレンジアミン、
−式(XI)の生成物として、イソプロピルスルホニルクロリド、パラーメトキシフェニルスルホニルクロリド、又はトリフルオロメタンスルホニルクロリド、
−式(XVII)の生成物として、ベンズアルデヒド、パラ−メトキシベンズアルデヒド、又はパラ−シアノベンズアルデヒド。
【0096】
式(III)の生成物は、例えば4−アミノ安息香酸エチル又はエチレンジアミンであり得る:上記の式(II)の生成物の例は、以下に本発明の製造例であげられる。
式(XII)の生成物は特にジアミノシクロヘキサンであり得る。
以下の実験部分にかかる出発材料の例をあげる。
最後に、本発明の主題は、新規な工業的生成物として、式(IX)、(X)、(XII)、(XIII)、M1、M2及びM3の化合物である。
【0097】
【実施例】
下記の例は本発明を例示するが、本発明を限定するものではない。
実験部分:
実施例1:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル ジヒドロクロリド
段階1:4−[(2−クロロ−1H−プリン−6−イル)アミノ]安息香酸エチル
2,6−ジクロロプリン945mg、ブタノール5ml、4−(アミノ)安息香酸エチル1030mgを混合し、90℃の温度に完全に溶解するまで、即ち約4時間、加熱する。次に室温に戻し、濾過し、イソプロパノール20mlで洗い、そして減圧下で約75℃で乾燥する。このようにして期待した生成物1550mgがクリーム色結晶の形で得られる。
【0098】
段階2:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル ジヒドロクロリド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン970mgをその融点(70℃)まで加熱し、上記の段階1で得られた生成物269mgを加え、次に140−145℃に4時間加熱する。室温に戻し、CH2Cl2−メタノール:80−20混合物50mlに取り出す。20mlのH2Oで2回、20mlの飽和水溶液としての塩化ナトリウムで1回洗う。Na2SO4で乾燥し、蒸発乾固する。
シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH(メタノール:水性アンモニア):98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製する。
1.4NのHCl−EtOH(塩酸−エタノール)混合物から結晶させ、次に室温に1時間冷却し、脱水し、エタノール5mlで洗い、そして減圧下で約50℃で乾燥する。このようにして期待の生成物68mgがクリーム色結晶の形で得られる。
【0099】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.33(t)3H CH3−CH2−O−
4.32(q)2H CH3−CH2−O−
1.46(m)4H シクロヘキシルの軸方向 CH2
2.06(q)4H シクロヘキシルの赤道方向 CH2
3.05(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向 H4
3.72(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向 H1
8.00(bs)芳香族 4H
8.17(bs) 2H−8.52(bs) 1H 活性にみられるH及びCH=N
11.46 活性 H
【0100】
実施例2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(2−アミノエチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
段階1:N−(2−アミノエチル)−2−クロロ−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン1200mg、ブタノール12ml、及びエチレンジアミン4.2ml(10当量)を混合する。75−80℃の温度に約4時間30分加熱する。室温に戻し、エーテル30mlを加え、次に得られた沈殿物を濾過する。それを還流下でメタノール90ml中に溶解し、熱い状態で濾過し、50%に濃縮し、次に室温に戻す。得られた結晶を濾過し、次に冷メタノール10mlで洗う。
このようにして期待の生成物1020mgが白色結晶の形で得られる。
【0101】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(2−アミノエチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
段階1で得られた生成物303mg及び2,4−ジアミノシクロヘキサン(7ミリモル)800mgを混合し、140℃の温度に約2時間30分加熱する。MeOH−CH2Cl2:50−50の混合物3−5mlを加える。濾過し、蒸発させ、CH2Cl2−MeOH−NH4OH(ジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア):4−4−1の混合物に取り出す。
シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH−NH4OH:4−4−1の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、蒸発させ、1.4NのHCl−EtOH(塩酸−エタノール)混合物から結晶させ、次に室温で1時間冷却し、脱水し、エタノール3mlで洗い、そして減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物37mgがベージュ色結晶の形で得られる。
【0102】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.39(m)2H−1.58(m)2H−2.04(dl)4H シクロヘキシルのCH2
3.03(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H4
3.81(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H1
3.14(m)2H H2N−CH2−CH2−NH
8.23(bs)2H H2N−CH2−CH2−NH
3.82(m)2H H2N−CH2−CH2−NH
9.54(bs)1H H2N−CH2−CH2−NH
8.15(bs)2H 環上のNH2
8.22(s) H8 N=CH
7.84〜8.34(m) 2 活性 H
【0103】
実施例3:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−プロピル−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
段階1:N−プロピル−2−クロロ−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール4ml、及びプロピルアミン0.09ml(1.1モル)を室温で混合し、75℃の温度に2時間30分加熱する。室温に戻し、脱水し、エーテル5mlで洗い、そして減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物175mgがベージュ色結晶の形で得られる。
【0104】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−プロピル−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン560mgをその融点(70℃)まで加熱し、上記の段階1で得られた生成物148mgを加え、次に媒体を約140℃に約5時間30分加熱し、次に室温に一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製し、4mlのエタノールに取り出し、塩酸−エタノールの1.4N混合物2mlを加え、エーテル約3mlを加え、沈殿物を脱水し、エーテル3mlで洗い、そして減圧下で約60℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物103mgが白色結晶の形で得られる。
【0105】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
0.97(t)3H CH3−CH2−CH2−NH
1.66 2H CH3−CH2−CH2−NH
3.50(m)2H CH3−CH2−CH2−NH
活性H中
1.45(m)4H−2.05(m)4H シクロヘキシルのCH2
3.03(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H4
3.73(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H1
7.86(bs)−9.43(bs)2 活性 H
8.09(bs)3H−8.16(bs)1H 活性 H+N=CH
【0106】
実施例4:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(フェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
段階1:2−クロロ−N−(フェニルメチル)−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール4ml、及びベンジルアミン0.12ml(1.1モル)を室温で混合し、75℃の温度に5時間加熱し、室温に一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH:90−10の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、エーテル5mlで脱水および洗浄し、そして減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物258mgがベージュ色結晶の形で得られる。
【0107】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(フェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン560mgをその融点(70℃)まで加熱し、上記の段階1で得られた生成物182mgを加え、次に媒体を約140℃に約7時間加熱し、次に室温に一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、7mlのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの1.4N混合物4mlを加え、結晶させ、次に脱水し、エタノール3mlで洗い、そして減圧下で約60℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物44mgがベージュ色結晶の形で得られる。
【0108】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.41(m)4H−1.98(tl)4H シクロヘキシルのCH2
3.01(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H4
3.70(bt)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H1
4.75(bs)2H −N−CH2−フェニル
7.23〜7.43(m)5H 芳香族H
7.82(bs)−9.91(bs)2 活性 H
8.08(bs)3H−8.20(s)1H 活性 H+N=CH
【0109】
実施例5:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−メトキシフェニル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
段階1:2−クロロ−N−(メトキシフェニル)−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール4ml、及び4−メトキシベンゼンアミン135mg(1.1モル)を室温で混合し、75℃の温度に5時間加熱し、室温に一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH:90−10の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、エーテル5mlで脱水および洗浄し、そして次に減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物257mgが灰色結晶の形で得られる。
【0110】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−メトキシフェニル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン559mgを室温で導入し、その融点(70℃)まで加熱し、上記の段階1で得られた生成物193mg(0.7モル)を加え、次に140℃で約3時間30分放置し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後5mlのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの1.4N混合物4mlを加え、結晶させ、脱水し、エタノール3mlで洗い、そして減圧下で約60℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物71mgがオレンジ色結晶の形で得られる。
【0111】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.46(m)4H−2.03(m)4H シクロヘキシルのCH2
3.03(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H4
3.70(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H1
3.79(s)3H CH3−O−フェニル
7.01〜7.82(m) 芳香族H
8.07(bs)3H−8.35(bs)1H−11.30(bs)1H 活性 H+N=CH
【0112】
実施例6:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
段階1:2−クロロ−N−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール4ml、及び4−(トリフルオロメトキシ)ベンゼンアミン0.14ml(1.1モル)を室温で混合し、媒体を75℃の温度に2時間30分加熱する。室温に戻し、エーテル5mlで脱水および洗浄し、そして減圧下で約50℃で乾燥する。このようにして生成物130mgが得られる:母液を蒸発乾固し、CH2Cl2−AcOEt:50−50混合物50mlを用いて2回取り出し、飽和NH4Cl溶液15mlで洗い、乾燥し、濾過し、蒸発乾固する。混合物を次にエーテル5ml中で糊状にし(impast)、室温で乾燥する。このようにして生成物160mgが得られる
このようにして期待の生成物が合計290mg、オフホワイト色結晶の形で得られる。
【0113】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−(トリフルオロメトキシ)フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン400mgを室温で導入し、約140℃に加熱し、上記の段階1で得られた生成物165mg(0.5モル)を加え、次に140℃に約6時間保持し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、4mlのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの1.4N混合物2mlを加え、エーテル3mlを加え、脱水し、エーテル2mlで洗い、そして減圧下で約60℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物75mgが白色結晶の形で得られる。
【0114】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.47(m)4H−2.03(m)4H シクロヘキシルのCH2
3.03(b)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H4
3.73(b)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H1
7.43(d)〜8.08(マスクした) 芳香族 H
8.09(bs)−8.51(bs)−11.6(bs)1H 活性 H+N=CH
【0115】
実施例7:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
段階1:2−クロロ−N−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール4ml、及び1−(フェニルメチル)−4−ピペリジンアミン0.22ml(1.1モル)を室温で混合し、75℃の温度に2時間30分加熱する。シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH:90−10の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、蒸発乾固し、エーテル10ml中で糊状にし、そして次に減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物474mgがベージュ色結晶の形で得られる。
【0116】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン560mgを室温で導入し、約140℃に加熱し、上記の段階1で得られた生成物240mg(0.7モル)を加え、140℃に約4時間保持し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、3mlのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの1.4N混合物2mlを加え、蒸発させ、エーテル2mlで洗い、そして減圧下で約60℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物42mgが無定形粉末の形で得られる。
【0117】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.38(m);1.71(m);2.02(m);2.12(m);2.20(m) シクロヘキシルのCH2及びピペリジンの−CH2−CH
3.08(m);3.20(m);3.35(m);3.52(bd);3.70(bs) シクロヘキシルのCH及びピペリジンのCH2−N
4.22(s);4.25(s);4.42(bs) N−CH2−フェニル及びピペリジンのCH
7.38(m) 5 芳香族 H
7.86(s)−7.90(s) 活性 H+N=CH
【0118】
実施例8:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
段階1:2−クロロ−N−[2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル]−1H−プリン−6−アミン
実施例2の段階1で得られた生成物235mg、メタノール4ml、テトラヒドロフラン2ml、そして次にメタノール2ml、酢酸0.2ml及びベンズアルデヒド0.16ml(0.0016モル)を混合し、室温で約16時間撹拌する。次にNaBH3CN(シアノホウ水素ナトリウム)約10mg(0.0016モル)を加え、1時間撹拌する。蒸発させ、シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH−NH4OH(ジクロロメタン−メタノール−水性アンモニア):90−10−1を用いたクロマトグラフィーにより精製する。
このようにして期待の生成物138mgが無定形固体の形で得られる。
【0119】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[2−[(フェニルメチル)アミノ]エチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
上記の段階1で得られた生成物138mg及び2,4−ジアミノシクロヘキサン340mg(3ミリモル)(6.6当量)を混合し、約140℃で約2時間30分加熱する。次にCH2Cl2−MeOH−NH4OH:78−20−2混合物に溶解し、シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH−NH4OH:78−20−2を用いたクロマトグラフィーにより精製する。蒸発させ、HCl−EtOH(塩酸−エタノール)の1.4N混合物から結晶させ、脱水し、エタノール2mlで洗い、減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物11mgが無定形粉末の形で得られる。
【0120】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.3〜1.7 4H−2.04(m) 4H シクロヘキシルのCH2
3.02(bs)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H4
3.68(m)−3.81(m)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H1
3.28(t)−3.95(b)−3.41−4.09(t) N−CH2−CH2−N
4.19(bs)−4.23(bs) N−CH2−フェニル
7.41(m)3H−7.54(m)及び7.61(m)2H 芳香族 H
8.07(bs)3H−8.35(bs)1H−11.30(bs)1H 活性 H+N=CH
8.18−8.01 N=CH
8.06 2H−9.46−9.57 1H 活性 H
【0121】
実施例9:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
段階1:2−クロロ−N−[4−(3、4−ジメトキシフェニル)メチル]−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール2ml、及び3,4−ジメトキシベンゼンメタンアミン209mg(1.25当量)を混合し、80℃の温度で一晩放置する。室温に戻し、濾過し、イソプロパノール5mlで洗い、そして減圧下で約75℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物378mgがベージュ色結晶の形で得られる。
【0122】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[(3,4−ジメトキシフェニル)メチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン570mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物160mgを加え、140℃に20時間保持する。室温に戻し、MeOH−NH4OH:98−2の混合物2ml中に取り出し、シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製する。2回目のクロマトグラフィーを溶出液としてCH2Cl2−MeOH−NH4OH:75−22−3の混合物を用いて実施する。
このようにして期待の生成物55mgがピンク−ベージュ色の砕けやすい泡の形で得られる。
【0123】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.22(m)4H−1.89(m) 4H シクロヘキシルのCH2
2.65(m)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H4
3.65(m)1H シクロヘキシルのCHの軸方向H1
4.62(bd)2H フェニル−CH2−NH
7.16(bt)1H フェニル−CH2−NH
3.73(s)−3.74(s)6H フェニル−O−CH3
6.86(d)1H−6.91(dd)1H−7.05(d)1H (3H Ar)芳香族 H
7.59(s)1H−N=CH−N
5.58(bd)1H 1中のNH
【0124】
実施例10:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
段階1:2−クロロ−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン567mg、ブタノール12ml、及びヒドロキシアミン1.5ml(1.1モル)を室温で混合し、80℃の温度に約24時間加熱し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH:90−10の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、エーテル5mlで脱水および洗浄し、次に減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物458mgが無定形固体の形で得られる。
【0125】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン1490mgを導入し、約140℃に加熱し、上記の段階1で得られた生成物458mg(12.7ミリモル)を加え、140℃に約半時間保持する。シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、4mlのエタノールで取り出し、塩酸−エタノールの1.4N混合物4mlを加え、沈殿物を脱水し、エタノール3mlで洗い、次に減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物77mgがローズ−ベージュ色結晶の形で得られる。
【0126】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.38(m)−1.98(m) 8H シクロヘキシルのCH2
2.94(bs)2H シクロヘキシルのCHのH1及びH4
8.07(bs)5 活性 H+ −N=CH
【0127】
実施例11:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
段階1:2−クロロ−N−フェニル−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール4ml、及びアニリン0.1ml(1.1モル)を室温で混合し、80℃の温度に2時間加熱する。次に室温に戻し、エーテル5mlで脱水および洗浄し、減圧下で約50℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物183mgが無色結晶の形で得られる。
【0128】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン400mgをその融点の70℃に加熱し、上記の段階1で得られた生成物123mgを加え、約140℃に約5時間30分加熱し、室温に放置する。シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98−2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、5mlのエタノール中に取り出し、塩酸−エタノールの1.4N混合物4mlを加え、蒸発乾固し、エーテルで糊状にし、そして減圧下で約60℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物80mgが褐色固体の形で得られる。
【0129】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.24(m)−1.41(m)−1.85(m)−2.08(m):シクロヘキシルのCH2
2.96(m)−3.04(m)−3.56(m)−3.77(m) シクロヘキシルのCH
7.18(t)−7.44(t)−7.96(b)フェニル−NHの芳香族 H 8.42(s)N=CH−N
8.11(b)−11.5 活性 H
【0130】
実施例12:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−フルオロフェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン
段階1:2−クロロ−N−(4−フルオロフェニルメチル)−1H−プリン−6−アミン
2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール2ml、及び4−フルオロベンジルアミン156mg(1.25当量)を室温で混合し、80℃の温度に一晩に加熱する。室温に戻し、イソプロパノール2mlを加え、イソプロパノール3mlで脱水および洗浄し、次に減圧下で約60℃で乾燥する。
このようにして期待の生成物300mgがベージュ色結晶の形で得られる。
【0131】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−フルオロフェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン570mgをその融点の70℃に加熱し、上記の段階1で得られた生成物290mgを加え、次に約140℃に約4時間加熱し、次に室温で一晩放置する。シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH−NH4OH:75−22−3の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、期待の生成物93mgがベージュ色の砕けやすい泡の形で得られる。
【0132】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.21(m)4H−1.83(m)−1.91(m)2H:シクロヘキシルのCH2
3.60(マスクされた)1H−2.65(m)1H シクロヘキシルのCH
4.64(d)−NH−CH2−フェニル−F
7.40(マスクされた)−NH−CH2−フェニル−F
7.40(m)−7.08(t) 芳香族H
7.60(s) N=CH−N
【0133】
実施例13:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(エトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
段階1:2−クロロ−N−[1−(エトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−6−アミン
実施例12の段階1のような手順を、2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール2ml、及び4−アミノ−1−ピペリジンカルボン酸エチル215mg(1.25当量)を混合し、80℃の温度に2時間30分加熱することにより実施する。次に減圧下で蒸発させる。シリカゲル上で、溶出液としてCH2Cl2−MeOH:90:10の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、期待の生成物217mgがベージュ色結晶の形で得られる。
【0134】
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(エトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
上記の段階1で得られた生成物217mg及びトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン763mgを混合し、140℃に約5時間加熱し、次に室温に戻す。シリカゲル上で、溶出液としてMeOH−NH4OH:98:2の混合物を用いたクロマトグラフィーにより精製した後、期待の生成物71mgがピンク−ベージュ色の砕けやすい泡の形で得られる。
【0135】
分析結果:
DMSO中でのNMR(60℃)
1.20(t)3H CH3−CH2−O−C=O
4.06(q)2H CH3−CH2−O−C=O
2.91(td)−4.09(bd)4H;1.51(qd)−1.93(m)4H;ピペリジンの−CH2−
4.27(bs)1H ピペリジンの−CH−
6.58(bd)1H ピペリジンの−NH−
1.12(m)−1.27(m)−1.80(bd)−1.95(m)8H シクロヘキシルのCH2
2.56(tt)1H H4−3.62(m)1H シクロヘキシルのH1−NH CH
5.52(bd)1H H1−NH
7.59(s)1H N=CH−N
【0136】
実施例14:トランス−3−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
段階1:3−[[2−クロロ−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール5ml、及び3−アミノ安息香酸エチル206mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物275mgが得られる。
段階2:トランス−3−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン570mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物158mgを加える。このようにして期待の生成物32mgが得られる。
【0137】
実施例15:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
段階1:2−クロロ−N−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−6−アミン
実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン472.5mg、ブタノール5ml、及びパラ−クロロアニリン398.0mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物700.3mgが得られる。
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン2850mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物2260mgを加える。このようにして期待の生成物80mgが得られる。
【0138】
実施例16:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
段階1:2−クロロ−N−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−6−アミン
実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン472.5mg、ブタノール5ml、及びメタパラ−ジクロロアニリン505.5mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物786.4mgが得られる。
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン2850mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物2140mgを加える。このようにして期待の生成物50mgが得られる。
【0139】
実施例17:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
段階1:4−[[2−クロロ−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン472.5mg、ブタノール5ml、及び4−アミノ安息香酸ブチル602.9mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物864.5mgが得られる。
段階2:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン2850mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物2190mgを加える。このようにして期待の生成物60mgが得られる。
【0140】
実施例18:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
段階1:4−[(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン472.5mg、ブタノール5ml、及び4−アミノ安息香酸2−(NN−ジエチルアミノ)エチル737.3mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物972.2mgが得られる。
段階2:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン2850mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物2440mgを加える。このようにして期待の生成物30mgが得られる。
【0141】
実施例19:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]−N−フェニルベンズアミド
段階1:4−[(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)アミノ]−N−フェニルベンズアミド
実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン195mg、ブタノール5ml、及び4−アミノ−N−フェニルベンズアミド272mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物360mgが得られる。
段階2:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]−N−フェニルベンズアミド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン937mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物300mgを加える。このようにして期待の生成物35mgが得られる。
【0142】
実施例20:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−ジメチルアミノ]フェニル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
段階1:2−クロロ−N−[4−ジメチルアミノ)フェニル]−9H−プリン−6−アミン
実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン378mg、ブタノール5ml、及びNN−ジメチル−p−フェニレンジアミン300mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物494mgが得られる。
段階2:トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−ジメチルアミノ]フェニル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン1200mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物432mgを加える。このようにして期待の生成物65mgが得られる。
【0143】
実施例21:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアルデヒド
段階1:4−[(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)アミノ]ベンズアルデヒド
実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール5ml、及び4−アミノアセトフェノン149mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物308mgが得られる。
段階2:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアルデヒド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン300mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物288mgを加える。このようにして期待の生成物35mgが得られる。
【0144】
実施例22:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアミド
段階1:4−[(2−クロロ−9H−プリン−6−イル)アミノ]ベンズアミド 実施例1のように手順を、2,6−ジクロロプリン189mg、ブタノール5ml、及び4−アミノベンズアミド150mgから出発して実施する。このようにして期待の生成物329mgが得られる。
段階2:トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアミド
トランス−1,4−ジアミノシクロヘキサン800mgをその融点(70℃)に加熱し、上記の段階1で得られた生成物289mgを加える。このようにして期待の生成物147mgが得られる。
【0145】
実施例23:4−[[2−[[4−エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
実施例1の段階2のようにして、実施例1の段階1で得られた生成物238mg、及びトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサンの代わりに4−アミノ安息香酸エチル660mgを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物181mgが得られる。
【0146】
実施例24:4−[[2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
実施例1の段階2のようにして、実施例1の段階1で得られた生成物238mg、及びトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサンの代わりに3−ニトロアニリン520mgを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物170mgが得られる。
【0147】
実施例25:4−[[2−[(3−アミノフェニル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
実施例24の生成物214mgを酸化白金(PtO2)95mgで、酢酸エチル2.6ml及びメタノール2.6mlの混合物中で、水素H2の存在下で処理する。このようにして期待の生成物78mgが得られる。
【0148】
実施例26:4−[[2−[[(4−ジメチルアミノ)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
実施例1の段階2のようにして、実施例1の段階1で得られた生成物238mg、及びトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサンの代わりにNN−ジメチル−p−フェニレンジアミン520mgを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物65mgが得られる。
【0149】
実施例27:4−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
実施例1の段階2のようにして、実施例1の段階1で得られた生成物238mg、及びトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサンの代わりにシクロヘキシルアミン0.86mlを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物121mgが得られる。
【0150】
実施例28:4−[[2−[[3−エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
実施例1の段階2のようにして、実施例1の段階1で得られた生成物238mg、及びトランス−1,4−ジアミノシクロヘキサンの代わりにアミノ安息香酸3−メチル567mgを使用して手順を実施する。このようにして期待の生成物305mgが得られる。
【0151】
実施例29:医薬組成物
下記の組成を有する錠剤を製造した:
実施例1の生成物 0.2g
1gの錠剤に仕上げるための賦形剤
(賦形剤の詳細:ラクトース、タルク、澱粉、ステアリン酸マグネシウム)
【0152】
薬理学的部分:
1)CIV−CDK(CIV1)の活性の阻害試験
a)試薬の調製
−(1)− 3×酵素カクテル(混合物)
緩衝剤967μl[50mMトリス−HCl−0.1M NaCl−pH7.5]−0.1%BSA+30μlCdk2(1mg/ml)+3μlCaCivl(0.4mg/ml)
CIV1の起源の特定
−(2)− 3×阻害剤カクテル
3%のDMSO−緩衝剤中の3×範囲の阻害剤を調製する
[50mMトリス−HCl−0.1M NaCl−pH7.5]−0.1%BSA範囲の例:200;100;30;20;10;3;2;1;0.3;0μM
−(3)− 3×ATPカクテル
12.2μl[33P]ATP+305μl 10×キナーゼ緩衝剤+700μl水
10×キナーゼ緩衝剤=50Mトリス−0.1M MgCl2−1mM Na3VO4−10mM DTT−15μM ATP−pH7.5+プロテアーゼインヒビター1錠剤(緩衝剤5ml当たりComplete EDTA FreeTM)
【0153】
b)試験の実施
1)3×酵素カクテル(1)30μlを3×阻害剤カクテル(2)30μlと混合する。
2)3×ATPカクテル(3)30μlを加える(反応の開始)。
3)室温(20〜25℃)で30分間インキュベートする。
4)緩衝剤[50mMトリス−HCl−0.1M NaCl−pH7.5]−0.1%BSA−25mM EDTA250μlを加えることにより反応を停止する。
5)反応基質に対する抗体で被覆したプレートに100μlを分配する。
6)室温で穏やかに撹拌しながら60分間インキュベートし、次に300μlの緩衝剤[50mMトリス−HCl−0.1M NaCl−pH7.5]−0.05%Tween20で3回洗う。
9)プレートを置いて37℃で30分間乾燥する。
10)シンチレーションカウンター中にカウントするために置く。
【0154】
c)得られた、マイクロモルで示したIC50として表した結果
生成物 IC50(マイクロモル)
実施例1 0.5
実施例11 2.5
実施例14 2.0
実施例16 2.9
実施例17 5.6
実施例18 4.3
実施例19 3.8
【0155】
2)MIC試験 カンジダアルビカンス
所定の株の一定の数の細胞を、増加する濃度の抗真菌剤に、NCCLS(National Committee for Clinical Laboratory Standards,1997年。酵母の肉汁希釈抗真菌剤感受性試験の参考方法。Approved Standards M27−A、NCCLS、Villanova, Pa.)の条件下で晒す;細胞成長による濁りの目で見える減少が観察された最小濃度が、試験株についての抗真菌剤の最小阻害濃度(MIC)である。
【0156】
L−グルタミンを含まないRPMI媒質(液体)にL−グルタミン(0.3g/l又は200mMの溶液10.5ml)を補充し、そして緩衝剤にM モルホリンプロパンスルホン酸(MOPS)34.54g/l(0.165M)を補充する。媒質を濾過により殺菌する。RPMI媒質100μlを96穴マイクロプレートの各穴に分配する。抗菌溶液の適当量をマイクロプレートの第1カラムに分配し、媒質を200μlに調整する。2倍連続希釈を実施して、マイクロプレートの各レーンに11濃度範囲を確立する。各列の12番目の穴は成長についての対照として役立つ。細胞懸濁液を(液体又は寒天)培養液から又は凍結バイアルから調製し、それをRPMI媒質中で希釈して、5×103〜2×104細胞/mlの細胞懸濁液を得る。細胞懸濁液100μlをマイクロプレートに分配する。カンジダ種の全てについてのMICを、37℃で標準大気中で24〜48時間インキュベートした後に、クリプトコッカス及びアスペルギルスについて48〜72時間インキュベートした後に読み取った。MICは、菌類の成長を少なくとも80%阻止した抗菌剤の最低投与量を含む穴を決定することによる目視読み取りにより読み取る。
生成物 MIC(μ g / ml )
15 100
16 25
17 12.5
Claims (20)
- 式I
Rxは−(Z)n−R1を示し、
Zは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、−COO−、−CONH−又は−(CH2)2−NR6−を示し、
nは0又は2の整数を示し、
R1は水素原子、アリール基、−CH2−アリール基、−SO2−アリール基、ヘテロ環式基、−CH2−ヘテロ環式基、アルキル基及び−SO2−アルキル基から選ばれ、
Ryは任意に置換されたフェニル基又は下記式
D1及びD2は、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基若しくはアルコキシ基、及び基NHR5から選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−OR4を形成し、
R4は水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基又はアリール基を示し、
R5は水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−COOtBu(Boc)を示し、
R6は水素原子、又は多くて6個の任意に置換された炭素原子を含むアルキル基若しくはシクロアルキル基を示し、
前述のシクロアルキル基の全ては多くて6個の炭素原子を含み、
前述のアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、(特に記載がなければ)多くて6個の炭素原子を含み、
前述のシクロアルキル基、アルキル基、アリール基、フェニル基及びヘテロ環式基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて6個の炭素原子を含むアルコキシ基、酸官能基及び酸同配体を有する基、−NHR4基、NR4R4′基、−COR4基、−COOR4基、及び−CONHR4基(ここで、R4は上記の意味を有し、そしてR4′はR4と同じか又は異なり、R4の基から選ばれる)から選ばれる1個以上の基で任意に置換され、
前述のアリール基、及びヘテロ環式基の全ては、任意に、1個以上のアルキル及びフェニルアルキル基(ここで該アルキル基は多くて6個の炭素原子を含む)で更に置換され、
前述のアリール基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換され、
式(I)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物並びに式(I)の上記生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との薬学的に許容される付加塩の、菌類疾患の予防又は治療用医薬の製造のための使用。 - 請求項1記載の式(I)の生成物が、式(Ia)
Rxaは−(Za)n−R1aを示し、
Zaは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、又は−(CH2)2−NR6a−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1aは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、−SO2−フェニル基、ピリジル基、−CH2−ピリジル基、アルキル基、−SO2−アルキル基及びピペリジニル基から選ばれ、
Ryaは任意に置換されたフェニル基又は下記式
D1a及びD2aは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて6個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基若しくはアルコキシ基、及び基NHR5aから選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−OR4aを形成し、
R4aは水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基、シクロアルキル基又はフェニル基を示し、
R5aは水素原子、アルキル基、シクロアルキル基、又は基−COOtBu(Boc)を示し、
R6aは水素原子、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基、又は多くて6個の任意に置換された炭素原子を含むシクロアルキル基を示し、
前述のシクロアルキル基の全ては多くて6個の炭素原子を含み、
前述のアルキル基の全ては直鎖又は分枝鎖の、多くて6個の炭素原子を含み、
前述のシクロアルキル基、アルキル基、フェニル基及びピペリジニル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて6個の炭素原子を含むアルコキシ基、−NHR4a基、NR4aR4a′基、−COR4a基、−COOR4a基、及び−CONHR4a基(ここで、R4aは上記の意味を有し、そしてR4a′はR4aと同じか又は異なり、R4aの基から選ばれる)、及び基SO3H、PO(OH)2、NH−SO2−CF3、NH−SO2−NH−V及びNH−SO2−NH−CO−V(ここでVはフェニル基、アルキル基又はアルケニル基を示し、該アルキル基及びアルケニル基は直鎖又は分枝鎖の多くて6個の炭素原子を含む)から選ばれる1個以上の基で任意に置換され、
前述のフェニル基及びピペリジニル基の全ては、任意に、1個以上のアルキル基及びフェニルアルキル基(ここで該アルキル基は多くて6個の炭素原子を含む)で更に置換され、
前述のフェニル基の全ては、任意にジオキソール基で更に置換され、
式(Ia)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ia)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項1記載の式(I)の生成物の使用。 - 請求項1記載の式(I)の生成物が、式(Ib)
Rxbは−(Zb)n−R1bを示し、
Zbは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、又は−(CH2)2−NR6b−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1bは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、−SO2−フェニル基、ピリジル基、−CH2−ピリジル基、アルキル基、−SO2−アルキル基及びピペリジニル基から選ばれ(ここで、アルキル基は多くて4個の炭素原子を含み、アルキル、フェニル及びピペリジニル基は以下のように任意に置換される)、
Rybは任意に置換されたフェニル基又は下記式
D1b及びD2bは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基若しくはアルコキシ基、及び基NHR5bから選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−OR4bを形成し、
R4bは水素原子、アルキル基、アミノアルキル基、アルキルアミノアルキル基、ジアルキルアミノアルキル基(ここで、アルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)、フェニル基、−CH2−フェニル基又は多くて6個の炭素原子を含み、任意に基−NHR3bで置換されていてもよいシクロアルキル基を示し、
R5bは水素原子、多くて6個の炭素原子を含むアルキル基若しくはシクロアルキル基、又は基−COOtBu(Boc)を示し、
R6bは水素原子、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基、多くて6個の炭素原子を含むシクロアルキル基、又は−CH2−フェニル基を示し、
前述のシクロアルキル基、アルキル基、フェニル基及びピペリジニル基の全ては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、ニトロ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルコキシ基、遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基、−NHR4b、NR4bR4b′、−COR4及び−CONHR4b基(ここで、R4bは上記の意味を有し、そしてR4b′はR4bと同じか又は異なり、R4bの基から選ばれる)、及び基SO3H、PO(OH)2及びNH−SO2−CF3から選ばれる1個以上の基で任意に置換され、
前述のフェニル基及びピペリジニル基の全ては、任意に、1個以上のアルキル基及びフェニルアルキル基(ここで該アルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)で更に置換され、
前述のフェニル基は、任意にジオキソール基で更に置換され、
式(Ib)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ib)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項1記載の式(I)の生成物の使用。 - 請求項1記載の式(I)の生成物が、式(Ic)
Rxcは−(Zc)n−R1cを示し、
Zcは二価の基−CH2−、−SO2−、−CO−、−(CH2)2−NH−、を示し、−(CH2)2−Nアルキル、−(CH2)2−N−CH2−フェニル(ここで、フェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメチル基、多くて4個の炭素原子を含むアルコキシ基、又は遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換される)を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1cは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、−SO2−フェニル基、ピリジル基、アルキル基、−SO2−アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル基、フェニルアルキル基又はアルキル基でエステル化されたカルボキシル基で置換されるピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの基の中で、全てのアルキル基は直鎖又は分枝鎖で、多くて4個の炭素原子を含み、任意に遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換され、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、ニトロ基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基及びアルコキシ基、ジオキソール基、遊離、エステル化若しくは塩化されたカルボキシル基、−NHR4c、NR4cR4c′及び−CONHR4c基(ここで、R4cは水素原子、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基、又は任意にNH2基で置換されるシクロヘキシル基を示し、そしてR4c′はR4cと同じか又は異なり、R4cの基から選ばれる)から選ばれる1個以上の基で置換され、
Rycは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて4個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式
D1c及びD2cは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基及びアルコキシ基、−NH2基、−NH−COOtBu基、又は−NHアルキル基(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)から選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−Oアルキル(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)を形成し、
式(Ic)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ic)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項1記載の式(I)の生成物の使用。 - 請求項1記載の式(I)の生成物が、式(Id)
Rxdは−(Zd)n−R1dを示し、
Zdは二価の基−CH2−又は−(CH2)2−NH−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1dは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、ピリジル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル基、フェニルアルキル基又はアルキル基でエステル化されたカルボキシル基で置換されるピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、アルキル基は直鎖又は分枝鎖で、多くて4個の炭素原子を含み、任意に遊離、塩化若しくはエステル化されたカルボキシル基で置換され、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、シアノ基、トリフルオロメチル基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基及びアルコキシ基、ジオキソール基、遊離、エステル化若しくは塩化されたカルボキシル基、−NHR4c、NR4cR4c′及び−CONHR4c基(ここで、R4cは水素原子、多くて4個の炭素原子を含むアルキル基、又は任意にNH2基で置換されるシクロヘキシル基を示し、そしてR4c′はR4cと同じか又は異なり、R4cの基から選ばれる)から選ばれる1個以上の基で置換され、
Rydは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて4個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式
D1d及びD2dは、同じか又は異なり、水素原子、ヒドロキシル基、多くて4個の炭素原子を有する直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基及びアルコキシ基、−NH2基、−NH−COOtBu基、又は−NHアルキル基(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)から選ばれるか、又は両者が一緒になって基=O又は=N−Oアルキル(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)を形成し、
式(Id)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Id)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項1記載の式(I)の生成物の使用。 - 請求項1記載の式(I)の生成物が、式(Ie)
Rxeは−(Ze)n−R1eを示し、
Zeは二価の基−CH2−又は−(CH2)2−NH−を示し、
nは0又は1の整数を示し、
R1eは水素原子、フェニル基、−CH2−フェニル基、アルキル基、及び任意に窒素原子がアルキル基、アルキル基でエステル化されたカルボキシル基、又はフェニルアルキル基で置換されるピペリジニル基から選ばれ、ここで、これらの全ての基の中で、全てのフェニル基は任意に、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、トリフルオロメトキシ基、多くて4個の炭素原子を含むアルコキシ基、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、多くて4個の炭素原子を含むアシル基、及び遊離、塩化若しくは多くて4個の炭素原子を含むアルキル基(それ自体、任意に、アミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基、又はアミノ基、アルキルアミノ基、ジアルキルアミノ基もしくはフェニルアミノ基でアミド化されたカルボキシル基で置換される)でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる1個以上の基で置換され、
Ryeは、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、ニトロ、及び遊離、塩化若しくは多くて4個の炭素原子を含むアルキル基でエステル化されたカルボキシル基から選ばれる基で任意に置換されたフェニル基を示すか、又は下記式
D1e及びD2eは、一方は水素原子、他方は−COOtBu若しくは−アルキル基(ここで、直鎖若しくは分枝鎖のアルキル基は多くて4個の炭素原子を含む)で任意に置換された−NH2基を示し、
式(Ie)の上記生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である]
の生成物、及び式(Ie)の生成物と無機酸及び有機酸、又は無機塩基及び有機塩基との付加塩に相当する、請求項1記載の式(I)の生成物の使用。 - 化合物名が下記のものである、請求項1記載の式(I)の生成物:
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(2−アミノエチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−プロピル−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(フェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−メトキシフェニル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−(トリフルオロメトキシ)−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(フェニルメチル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[2−[(フェニルメチル)アミノ]−エチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン トリヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[(3,4−ジメトキシフェニル)−メチル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−フルオロフェニルメチル)−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[1−(エトキシカルボニル)−4−ピペリジニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−3−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(4−クロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−(3,4−ジクロロフェニル)−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]−N−フェニルベンズアミド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−ジメチルアミノ]フェニル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアルデヒド
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]ベンズアミド
−4−[[2−[[4−エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[(3−ニトロフェニル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[(3−アミノフェニル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[[(4−ジメチルアミノ)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−(シクロヘキシルアミノ)−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−4−[[2−[[3−(エトキシカルボニル)フェニル]アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル。 - 化合物名が下記のものである、請求項1記載の式(I)の生成物:
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−1H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル ジヒドロクロリド
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[4−フェニル]−1H−プリン−2,6−ジアミン ジヒドロクロリド
−トランス−3−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸エチル
−トランス−N2−(4−アミノシクロヘキシル)−N6−[3,4−ジクロロフェニル]−9H−プリン−2,6−ジアミン
−トランス−4−[[2−(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸ブチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]安息香酸2−(ジエチルアミノ)エチル
−トランス−4−[[2−[(4−アミノシクロヘキシル)アミノ]−9H−プリン−6−イル]アミノ]−N−フェニルベンズアミド。 - 請求項1記載の式(I)の生成物の製造法であって、式(II)
経路1:式(II)の生成物を式(V)
NH2−(Z1′)n−R1′ (V)
(式中、R1′は請求項1においてR1に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、そしてnは0又は1の整数を示し、nが1を示す場合は、Z1′は−CH2を示す)の化合物との反応に付して、式(VIII)
経路2:式(II)の生成物を式(VI)
NH2−SO2−R1′ (VI)
(式中、R1′は請求項1においてR1に示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい)の化合物との反応に付して、式(IX)
経路3:式(II)の生成物を式(VII)
NH2−(CH2)2−NH2 (VII)
の化合物との反応に付して、式(X)
式(X)の生成物を、式(XI)
Cl−SO2−R1′ (XI)
(式中、R1′は上記の意味を有する)の化合物との反応に付して、式(XII)
R7−CHO (XVII)
(式中、R7はアリール基、ヘテロ環式基又はアルキル基を示し、これらの基は請求項1においてR1について定義したとおりであり、存在し得る反応性官能基は任意に保護される)の生成物との反応に付して、式(XIII)
経路4:式(II)の生成物を式(XVIII)
R1′−CO−NH2 (XVIII)
(式中、R1′は上記の意味を有する)の化合物との反応に付して、式(M1)
経路5又は6:式(IV)の生成物をアンモニアとの反応に付して、式(XIX)
経路5に従って、式(XX)
ClCOOR1′ (XX)
(式中、R1′は上記の意味を有する)の生成物との反応に付して、式(M2)
経路6に従って、式(XXI)
R1′−N=C=O (XXI)
(式中、R1′は上記の意味を有する)のイソシアネート生成物との反応に付して、式(M3)
ここで、式(I′)の生成物は請求項1において式(I)の生成物について示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護され、
式(I′)の生成物は式(I)の生成物であってもよく、式(I)の生成物又は他の生成物を得るために、式(I′)の生成物は、所望により又は必要に応じて、下記の変換反応:
a)酸官能基のエステル化反応、
b)エステル官能基を酸官能基にケン化する反応、
c)アルキルチオ基を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化する反応、
d)ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
e)遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
f)アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、又はヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
g)アルコール官能基をアルデヒド、酸又はケトン官能基に酸化する反応、
h)ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
i)保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
j)無機若しくは有機の酸若しくは塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
k)ラセミ体を分割された生成物に分割する反応、
の1つまたはそれ以上に任意の順序で付してもよく、
このようにして得た式(I)の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である、
のいずれかの反応に付すことを特徴とする上記製造法。 - 請求項1記載の式(I)の生成物に対応する式(Id)の生成物の製造法であって、式(II)
NH2−Rxd′ (III)
(式中、Rxd′は請求項9においてRxdに示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよい)
の化合物との反応に付して、式(IV)
の生成物を得、式(IV)の生成物を、式(XXII)
の化合物との反応に付して、式(Id′)
の生成物を得てもよく、
ここで、式(Id′)の生成物は請求項1において式(Id)の生成物について示した意味を有し、存在し得る反応性官能基は任意に保護基で保護されていてもよく、
式(Id′)の生成物は式(Id)の生成物であってもよく、式(Id)の生成物又は他の生成物を得るために、式(Id′)の生成物は、所望により又は必要に応じて、下記の変換反応:
a)酸官能基のエステル化反応、
b)エステル官能基を酸官能基にケン化する反応、
c)アルキルチオ基を対応するスルホキシド又はスルホンに酸化する反応、
d)ケトン官能基をオキシム官能基に変換する反応、
e)遊離の又はエステル化されたカルボキシル官能基をアルコール官能基に還元する反応、
f)アルコキシ官能基をヒドロキシル官能基に変換するか、又はヒドロキシル官能基をアルコキシ官能基に変換する反応、
g)アルコール官能基をアルデヒド、酸又はケトン官能基に酸化する反応、
h)ニトリル基をテトラゾリルに変換する反応、
i)保護された反応性官能基が有し得る保護基を除去する反応、
j)無機若しくは有機の酸若しくは塩基を用いて塩化して対応する塩を得る反応、
k)ラセミ体を分割された生成物に分割する反応、
の1つまたはそれ以上に任意の順序で付してもよく、
このようにして得た式(Id)の生成物は、全ての可能な異性体、ラセミ体、エナンチオマー及びジアステレオマーの形態である、
上記製造方法。 - 医薬としての、請求項7又は8に記載の式(I)の生成物、及び式(Id)の生成物と無機若しくは有機の酸又は無機若しくは有機の塩基との薬学的に許容される付加塩。
- 有効成分として請求項11に記載の医薬の少なくとも1種を含む医薬組成物。
- 請求項7又は8に記載の式(I)の生成物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の、菌類疾患の予防又は治療用医薬の製造における使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の生成物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の、特にカンジダ症、アスペルギルス症、ヒストプラズマ症、及びコクシジオイデス症のような菌類疾患の予防又は治療用医薬の製造における使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の生成物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の、カンジダアルビカンスにより引き起こされる疾患の予防又は治療用医薬の製造における使用。
- 請求項1〜8のいずれか1項に記載の式(I)の生成物及び/又はそれらの薬学的に許容される塩の、全身的カンジダ症の予防又は治療用医薬の製造における使用。
- カンジダアルビカンスのプロテインキナーゼCIV1の阻害剤としての抗菌性を有する、請求項1記載の式(I)の生成物。
- 請求項17記載のカンジダアルビカンスのプロテインキナーゼCIV1の阻害剤の少なくとも1種を有効成分として含む医薬組成物。
- 請求項18記載の組成物の抗真菌剤としての使用。
- 新規な工業的生成物としての式(IX)、(X)、(XII)、(XIII)、M1、M2及びM3の化合物。
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