EP1347975A1 - Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments - Google Patents

Nouveaux derives de la purine, leur procede de preparation et leur application a titre de medicaments

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Publication number
EP1347975A1
EP1347975A1 EP01994897A EP01994897A EP1347975A1 EP 1347975 A1 EP1347975 A1 EP 1347975A1 EP 01994897 A EP01994897 A EP 01994897A EP 01994897 A EP01994897 A EP 01994897A EP 1347975 A1 EP1347975 A1 EP 1347975A1
Authority
EP
European Patent Office
Prior art keywords
formula
radicals
radical
amino
phenyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
EP01994897A
Other languages
German (de)
English (en)
Inventor
Florence Bordon-Pallier
Jean-Luc Haesslein
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Aventis Pharma SA
Original Assignee
Aventis Pharma SA
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Aventis Pharma SA filed Critical Aventis Pharma SA
Publication of EP1347975A1 publication Critical patent/EP1347975A1/fr
Withdrawn legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6

Definitions

  • Candida albicans we can cite Candida albicans but for example and just as well: Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida pseudotropicalis, Candida quillermondii, Candida glabrata, Candida lusianiae or Candida rugosa or even fungi of the type
  • Saccharomyces cerevisiae of the Aspergillus or Cryptococcus type and in particular, for example, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoc-cidioides brasiliens and Sporothrix schenckii or even fungi of the fungi class of mycetes or phlegm of the fungi class of mycetes or fungi of the fungi class the sub-classes of basidiomycetes, ascomycetes, mehiascomycetales (yeast) and plectascales, gymnascales (skin and hair fungus) or of the class of hyphomycetes, in particular the conidiosporal and thallosporal subclasses among which the following species: mucor, rhizopus , coccidioides, paracoccidioides (blastomyces
  • Candida albicans there may be mentioned very particularly Candida albicans.
  • the first kinase activators of Cdk of fungi have been identified in Saccharomyces cerevisiae and Schizosaccharomycès pombé. Activation of Cdk requires both the binding of a cyclin molecule and the phosphorylation of Cdk on a conserved threonine residue located in a region called 'T loop'. It has been shown that this phosphorylation is carried out by a kinase called kinase activator of Cdk 'or ⁇ CAK'. As further information on these CAK ', we can cite the contents of the documents referenced as follows: -' Solomon, Trends Biochem. Sci. 19, 496-500 ( 1994)
  • Such fungicides are also the subject of the present invention.
  • Products of the present invention can thus in particular be used as fungicides of Candida albicans.
  • the spectrum of known fungal infections ranges from fungal attack of the skin or nails to more serious mycotic infections of internal organs. Such infections and the resulting diseases are identified as yeast infections. Antimycotic substances with fungistatic or fungicidal effects are used for the treatment of these fungal infections.
  • the present invention also relates to the process for the preparation of such inhibitors, their use as an antifungal agent and the pharmaceutical compositions containing such inhibitors.
  • Rx represents - (Z) n-Rl with
  • Z represents the divalent radical -CH2-, -S02-, -CO-, -COO-, -
  • RI is chosen from the hydrogen atom, aryl radicals,
  • Ry represents the optionally substituted phenyl radical or the radical:
  • R4 represents the atom hydrogen, an alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkyl or aryl radical,
  • R5 represents the hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical or the radical -COOtBu (Boc)
  • R6 represents the hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms optionally substituted, all the radicals cycloalkyl defined above containing at most 6 carbon atoms, all the alkyl radicals defined above being linear or branched containing at most 6 carbon atoms (unless specified), all cycloalkyl, alkyl, aryl, phenyl and heterocyclic radicals defined above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkoxy radicals containing at most 6 carbon atoms, acid-functional radicals and acid isosteres and the radicals -NHR4, NR4R4 ', -C0R4, - C00R4 and-CONHR4 in
  • Rx represents - (Z) n-Rl with
  • Z represents the divalent radical -CH2-, -S02-, -CO-, -COO-, CONH- or - (CH2) 2-NR6-, n represents the integer 0 or 1,
  • RI is chosen from the hydrogen atom, the aryl, -CH2-aryl, -SO2-aryl, heterocyclic, -CH2-heterocyclic, alkyl and -SO2-alkyl radicals,
  • R4 represents the hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl or aryl radical
  • R5 represents the hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical or the radical -COOtBu (Boc),
  • R6 represents the hydrogen atom or an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 optionally substituted carbon atoms, all the cycloalkyl radicals defined above containing at most 6 carbon atoms, all the alkyl radicals defined above being linear or branched atoms containing at most 6 carbon atoms (unless specified), all the cycloalkyl, alkyl, aryl and heterocyclic radicals defined above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms, hydroxyl, cyano, trifluoromethyl radicals , trifluoromethoxy, alkoxy containing at most 6 carbon atoms, the radicals -NHR4, -COR4, -COOR4 and- CONHR4 in which R4 has the meaning indicated above and the radicals with acid function and acid isosteres, all radicals aryl and heterocyclic defined above being additionally optionally substituted by one or more alkyl and phenylalkyl radicals in which the al
  • linear or branched alkyl radical designates the methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, hexyl, isohexyl and also heptyl, octyl, nonyl and decyl radicals as their linear or branched position isomers,
  • linear or branched alkoxy radical designates the methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, linear, secondary or tertiary butoxy, pentoxy or hexoxy radicals as well as their isomers of linear or branched position
  • halogen atom preferably designates the chlorine atom, but can also represent a fluorine, bromine or iodine atom
  • cycloalkyl radical designates the cyclopropyl, cyclobutyl radicals and very particularly the radicals cyclopentyle and cyclohexyle
  • aryl radical denotes unsaturated radicals, monocyclic or made up of condensed, carbocyclic rings.
  • aryl radical mention may be made of phenyl or naphthyl radicals.
  • heterocyclic radical denotes a saturated or unsaturated radical consisting of at most 6 links such that one or more of the links represents an oxygen, sulfur or nitrogen atom: such a heterocyclic radical thus denotes an interrupted carbocyclic radical by one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms, it being understood that the heterocyclic radicals can contain one or more heteroatoms chosen from oxygen, nitrogen or sulfur atoms and only when these radicals heterocyclics have more than one heteroatom, the heteroatoms of these heterocyclic radicals can be the same or different.
  • thienyl radicals such as 2-thienyl and 3-thienyl
  • furyl such as 2-furyl, tetrahydrofuryl, thienyl, tetrahydrothienyl, pyrrolyl, pyrrolinyl and pyrrolidinyl.
  • acid function or acid isostere denotes the free, salified or esterified carboxy radical, the free or salified tetrazolyl radical, or the radicals:
  • alkylmonosulfonic acids such as for example methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, propanesulfonic acid, alkylldisulfonic acids such as for example methanedisulfonic acid, alpha acid, beta-ethanedisulfonic acid, arylmonosulfonic acids such as benzenesulfonic acid and aryldisulfonic acids.
  • stereoisomerism can be defined in its broad sense as the isomery of compounds having the same developed formulas, but whose different groups are arranged differently in space, such as in particular in monosubstituted cyclohexanes whose substituent can be in axial or equatorial position, and the different possible rotational conformations of ethane derivatives.
  • stereoisomery due to the different spatial arrangements of fixed substituents, either on double bonds or on rings, which is often called geometric isomery or cis-trans isomery.
  • stereoisomers is used in the present application in its broadest sense and therefore relates to all of the compounds indicated above.
  • the present invention particularly relates to the use as defined above of the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (la):
  • Rxa represents - (Za) n-Rla with
  • Za represents the divalent radical -CH2-, -S02-, -CO- or - (CH2) 2-NR6a-, n represents the integer 0 or 1,
  • Rla is chosen from the hydrogen atom and the phenyl, -CH2-phenyl, -SO2-phenyl, pyridyl, -CH2-pyridyl, alkyl, -SO2-alkyl and piperidinyl radicals,
  • Rya represents the optionally substituted phenyl radical or the radical:
  • R4a represents the hydrogen atom, an alkyl, aminoalkyl, alkylaminoalkyl, dialkylaminoalkyl, cycloalkyl or phenyl radical
  • R5a represents the hydrogen atom, an alkyl, cycloalkyl radical or the radical -COOtBu (Boc)
  • R6a represents the hydrogen atom, an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms or a cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms optionally substituted, all the cycloalkyl radicals defined above containing at most 6 carbon atoms, all the alkyl radicals defined above being linear or branched containing at most 6 carbon atoms, all the cycloalkyl, alkyl, phenyl and piperidinyl radicals defined above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, cyano, nitro, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkoxy radicals containing at most 6 carbon atoms, -NHR4a, NR4aR4a ', -COR4a, -COOR4a and - CONHR4a in which R4a has the meaning indicated above, and R4a' identical or different from R4a is chosen from the values of R4a, and the radicals
  • Rxb represents - (Zb) n-Rlb with
  • Zb represents the divalent radical -CH2-, -S02-, -CO- or
  • n represents the integer 0 or 1
  • Rlb is chosen from the hydrogen atom and the phenyl, -CH2 -phenyl, -SO2 -phenyl, pyridyl, -CH2 -pyridyl, alkyl, -SO2-alkyl and piperidinyl radicals, in which the alkyl radical contains at most 4 carbon atoms and the alkyl and phenyl and piperidinyl radicals are optionally substituted as indicated below,
  • Ryb represents the optionally substituted phenyl radical or the radical:
  • R5b represents the hydrogen atom, an alkyl or cycloalkyl radical containing at most 6 carbon atoms or the radical -COOtBu (Boc)
  • R6b represents the hydrogen atom, an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, cycloalkyl containing at most 6 carbon atoms or -CH2-phenyl, all the cycloalkyl, alkyl, phenyl and piperidinyl radicals defined above being optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkoxy containing at most 4 carbon atoms, free, salified or esterified carboxy, - NHR4b, NR4bR4b ', -C0R4b and -C0NHR4b in which R4b has the meaning indicated above and R4b' identical or different from R4b, is chosen from the values of R4b, and the
  • Rxc represents - (Zc) n-Rlc with
  • Zc represents the divalent radical -CH2-, -SO2-, -CO-, - (CH2) 2-NH -, - (CH2) 2-Nalkyl, - (CH2) 2-N-CH2-phenyl in which the phenyl radicals are optionally substituted by a halogen atom, a hydroxyl, trifluoromethyl or alkoxy radical containing at most 4 carbon atoms or free, salified or esterified carboxy, n represents the whole 0 or 1, Rlc is chosen from the atom of hydrogen and the phenyl, -CH2-phenyl, -SO2-phenyl, pyridyl, alkyl, -SO2-alkyl, and piperidinyl radicals optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl, phenylalkyl or carboxy radical esterified by an alkyl radical, it being understood that in these radicals, all the alkyl radicals are linear or branched, contain at most 4 carbon atoms and
  • alkyl radicals are linear or branched, contain at most 4 carbon atoms and are optionally substituted by a free, salified or esterified carboxy radical
  • phenyl radicals are optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, cyano, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, alkyl and alkoxy radicals containing at most 4 atoms of carbon, dioxol, free, esterified or salified carboxy, -NHR4c, NR4cR4c 'and -C0NHR4c in which R4c represents a hydrogen atom, an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms or a cyclohexyl radical optionally substituted by an NH2 radical and R4c ', identical
  • Ryd represents either the phenyl radical optionally substituted by a radical chosen from amino, alkylamino, dialkylamino, nitro and free carboxy, salified or esterified by an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms, or the radical:
  • the subject of the present invention is in particular the use as defined above, of products of formula (I) as defined in claim 1 corresponding to formula (le):
  • Rxe represents - (Ze) n-Rle with
  • Ze represents a divalent radical -CH2- or - (CH2) 2-NH
  • n represents the integer 0 or 1
  • Rie is chosen from the hydrogen atom and the phenyl, -CH2-phenyl, alkyl and piperidinyl radicals optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl radical, carboxy esterified by an alkyl or phenylalkyl radical, it being understood that in all of these radicals, the phenyl radicals are optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, trifluoromethoxy, alkoxy radicals containing at most 4 carbon atoms, amino, alkylamino, dialkylamino, acyl containing at most 4 carbon atoms, and free, salified or esterified carboxy radicals by an alkyl radical containing at most 4 carbon atoms -even optionally substituted by an amino, alkylamino, dialkylamino or carboxy radical amidified by an amino,
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above corresponding to formula (Ie):
  • Rxe represents - (Ze) n-Rle with Ze represents a divalent radical -CH2- or - (CH2) 2-NH, n represents the integer 0 or 1,
  • Rie is chosen from the hydrogen atom and the phenyl, -CH2-phenyl, alkyl and piperidinyl radicals optionally substituted on the nitrogen atom by an alkyl radical, carboxy esterified by an alkyl or phenylalkyl radical, it being understood that in all these radicals, the phenyl radicals are optionally substituted by one or more radicals chosen from halogen atoms and hydroxyl, trifluoromethoxy, alkoxy radicals containing at most 4 carbon atoms and free, esterified or salified carboxy, Rye represents the radical:
  • Die and D2e represent one the hydrogen atom and the other the radical -NH2 optionally substituted by a radical -COOtBu or -alkyl in which the alkyl radical linear or branched, contains at most 4 carbon atoms, the said products of formula (Ie) being in all the possible racemic, enantiomeric and diastereoisomeric isomer forms, as well as the addition salts with mineral and organic acids or with the mineral and organic bases of the said products of formula (Ie).
  • Rx represents in particular a phenyl radical optionally substituted as indicated above.
  • the present invention particularly relates to the products of formula (I) as defined above, the names of which follow:
  • RI ' has the meaning indicated above for RI, in which the possible reactive functions are optionally protected by protective groups, and n represents the integer 0 or 1 and when n represents 1, then Zl' represents -CH2 for obtain a product of formula (VIII):
  • R7 represents an aryl, heterocyclic or alkyl radical, these radicals being as defined for the radical RI above in which the possible reactive functions are optionally protected, in order to obtain a product of formula (XIII):
  • a more specific subject of the present invention is the process for preparing the products of formula (I) corresponding to the formula (Id) as defined above, characterized in that the compound of formula (II) is subjected:
  • the product of formula (II) is therefore dichloro 2,6 purine which is a commercial product.
  • the product of formula (II) is subjected according to route 1) as defined above to the action of the product of formula (V) as defined above in which n represents the integer O and Z represents the radical -CH2- when n is equal to 1, in particular in an alcohol such as butanol at a temperature of about 80 ° C or in DMF to give a product of formula (VIII) as defined above.
  • the product of formula (II) is subjected according to route 2) to the action of the product of formula (VI) as defined above in which Z represents - SO 2 , in particular in THF, DME in the presence of Cs 2 C0 3 , K 2 C0 3 or Na 2 C0 3 to give a product of formula (IX) as defined above.
  • the product of formula (II) is subjected according to route 3 to the action of the product of formula (VII) as defined above in which Z represents the radical - (CH 2 ) 2 NHR 3 -, in particular in butanol at a temperature of about 75 ° C for about 2 or 3 hours to give a product of formula (X) as defined above.
  • the product of formula (X) thus obtained can be subjected to the action of a product of formula (XI) as defined above in DME in the presence of Cs2CO3 or alternatively CH2Cl2 or N (Et) 3 for approximately one hour. at room temperature to give a product of formula (XII) as defined above.
  • the product of formula (X) can also be subjected to the action of an aldehyde of formula (XVII) in particular in in an alcohol such as methanol or ethanol, in the presence of NaBH 4 or NaBH 3 CN to give a product of formula (XIII) as defined above.
  • the corresponding products are prepared according to routes 4, 5 and 6 of the process as follows: the product of formula (II) is subjected according to route 4 to the action of the product of formula (XVIII) in which Z represents CO to give a product of formula M1 as defined above.
  • reaction of the product of formula (II) with the product of formula XVIII can be carried out under the same conditions as those of the reaction of the product of formula (II) with the product of formula (VI) to give the product of formula (IX ) in which when Z represents S0 2 .
  • the product of formula (II) is subjected to the action of ammonia to give a product of formula XIX.
  • reaction for converting a carbamate into urea and in particular a sulfonylcarbamate into sulfonylurea can be carried out for example at reflux of a solvent such as for example toluene in the presence of the appropriate amine.
  • the phthalimido group can be eliminated by hydrazine.
  • the products of formula (I) as defined above as well as their addition salts with acids have interesting pharmacological properties.
  • the products of the present invention as defined above have inhibitory properties of protein kinases as indicated above and in particular of CIV1 as defined above.
  • CIV1 plays a central role in the entry into the cell cycle by the activation of Cdk and thus, CIV1 inhibitor molecules are capable of limiting unwanted cell proliferation such as that observed in the growth of fungi.
  • the products of formula (I) of the present invention may therefore have antimitotic properties.
  • a more particular subject of the invention is, as medicaments, the products as defined by the formula (Id) as defined above.
  • the subject of the invention is very particularly, as medicaments, the products described below in the examples and in particular the products of formula (I) as defined above, corresponding to the following formulas:
  • trans-4- [[2- [(4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -butyl benzoate - trans-4- [[2- [(4-aminocyclohexyl) amino] - 9H-purin-6- yl] amino] -benzoate of 2- (diethylamino) ethyl trans-4- [[2- [(4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -N-phenyl -benzamide trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (dimethyl-amino) phenyl] - 9H-purine-2,6-diamine
  • the subject of the present invention is in particular as medicaments, the products of formula (I) as defined above, the names of which follow:
  • the drugs which are the subject of the invention find their use in particular in the treatment of diseases due to fungi such as candidiasis, aspergillosis, histoplasmosis and coccidoidosis.
  • the invention extends to pharmaceutical compositions containing as active principle at least one of the medicaments as defined above.
  • the present invention also relates to a method for screening for antifungal products according to the present invention, characterized in that it comprises a step in which the activity of a determined protein kinase is measured and then the products having an inhibiting effect are selected. on this activity thus determining the antifungal properties of the products according to the present invention.
  • Such compositions may in particular be useful for treating topical and systemic fungal infections.
  • the product of formula (III) can for example be ethyl 4aminobenzoate or ethylene diamine: examples of products of formula (II) as defined above are given below in the preparation of the examples of the present invention.
  • the product of formula (XII) can in particular be diaminocyclohexane.
  • the present invention finally relates as new industrial products, the compounds of formulas (IX), (X), (XII), (XIII), MI, M2 and M3.
  • EXAMPLE 1 Trans-4- [[2- ((4-aminocyclohexyl) amino) -1H-purin-6-yl] amino] diethyl hydrochloride Step 1: 4- [(2-chloro- 1H-purin-6-yl) amino] -ethyl benzoate 945 mg of dichloro-2, 6-purine, 5 ml of butanol, 1030 mg of ethyl 4- (amino) -benzoate are mixed and the temperature of 90 ° C until complete dissolution, ie for approximately 4 hours. We then let go back to room temperature, filter, wash with 20 ml of isopranol and dry under vacuum at approximately 75 ° C.
  • Stage 1 2-chloro-N- (phenylmethyl) -1H-purin-6-amine 189 mg of dichloro-2,6-purine, 4 ml of butanol and 0.12 ml (1.1 moles) of benzylamine are mixed at room temperature and brought to a temperature of 75 ° C for 5 hours then left at room temperature overnight. After purification by chromatography on silica with a mixture of CH2Cl2-MeOH: 90-10 as eluent, it is drained and washed with 5 ml of ether and then dried under vacuum at approximately 50 ° C. 258 mg of expected product is thus obtained in the form of beige-colored crystals. Stage 2: Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (phenyl ethyl) -1H-purine-2,6-diamine dihydrochloride
  • Stage 1 2-chloro-N- (4-methoxyphenyl) -1H-purin-6-amine 189 mg of dichloro-2,6-purine, 4 ml of butanol and 135 mg (1.1 moles) are mixed at room temperature ) of 4-methoxy-benzenamine and brings to a temperature of 75 ° C for 5 hours then leaves at room temperature for a night .
  • Stage 2 Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -lH-purine-2,6-diamine dihydrochloride 400 mg of trans-1,4-diaminocyclohexane are introduced at ambient temperature. , heats to approximately 140 ° C, adds 165 mg (0.5 moles) of the product obtained in stage 1 above and maintains at 140 ° C for approximately 6 hours then leaves to return to room temperature. After purification by chromatography on silica with a mixture of
  • MeOH-NH40H 98-2, take up with 4 ml of ethanol, add 2 ml of a hydrochloric acid-ethanol mixture 1.4N, add 3 ml of ether, drain, wash with 2 ml of ether and dry under vacuum at around 60 ° C. 75 mg of expected product is thus obtained in the form of white crystals.
  • Stage 1 2-chloro-N-phenyl-1H-purin-6-amine 189 mg of dichloro- are mixed at room temperature.
  • Stage 2 Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-fluorophenylmethyl) -1H-purine-2,6-diamine 570 mg of trans-1,4-diaminocyclohexane is brought to its melting temperature 70 ° C. , add 290 mg of the product obtained in stage 1 above and then heat to about 140 ° C for about 4 hours and then leave overnight at room temperature. After purification by chromatography on silica with a mixture of CH2Cl2-MeOH-NH40H: 75-22-3 as eluent, 93 mg of expected product is obtained in the form of a brittle beige foam. Analytical results: NMR in DMSO (at 60 ° C)
  • stage 1 of example 12 The procedure is carried out as in stage 1 of example 12 by mixing 189 mg of 2-dichloro, 6-purine, 2 ml of butanol and 215 mg (1.25 equivalents) of ethyl-4-amino-1-piperidine carboxylate and brought to a temperature of 80 ° C for 2 hours 30 minutes. Then evaporated under vacuum. After purification by chromatography on silica with a mixture of CH2Cl2-MeOH: 90-10 as eluent, 217 mg of expected product is thus obtained in the form of beige crystals.
  • Stage 1 3- [(2-chloro-9H-purin-6-yl] amino] -ethyl benzoate
  • the procedure is as in Example 1, starting with 189 mg of 2,6-dichloro-purine, 5 ml of butanol and 206 mg of ethyl 3-amino benzoate, 275 mg of expected product are thus obtained.
  • Stage 2 ethyl trans-3- [[2- [(4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate
  • Stage 1 2-chloro-N- (4-chlorophenyl) -9H-purin-6-amine
  • the procedure is as in Example 1, starting with 472.5 mg of dichloro 2,6-purine, 5 ml of butanol and 398.0 mg parachloroaniline. 700.3 mg of expected product is thus obtained.
  • trans 1,4-diaminocyclohexane 2850 mg are brought to its melting temperature (70 ° C.) and 2260 mg of the product obtained in stage 1 above is added. 80 mg of expected product are thus obtained.
  • EXAMPLE 16 trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3,4-dichlorophenyl) -9H-purine-2,6-diamine
  • Stage 2 trans-4- [[2- [(4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -butyl benzoate 2850 mg of trans 1, 4-diaminocyclohexane is brought to its melting temperature (70 ° C) and adds 2190 mg of the product obtained in stage 1 above. 60 mg of expected product are thus obtained.
  • EXAMPLE 20 trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (dimethylamino) phenyl] -9H-purine-2,6-diamine Stage 1: 2-chloro-N- [4- (dimethylamino) phenyl] -9H-purin-6- amine
  • Example 24 214 mg of the product of Example 24 are treated with 95 mg of platinum oxide (Pt0 2 ) in a mixture of 2.6 ml of ethyl acetate and 2.6 ml of methanol in the presence of hydrogen H 2 . 78 mg of expected product are thus obtained.
  • Pt0 2 platinum oxide
  • Buffer 10X kinase 0.5M Tris - 0.1M MgCl2 - ImM Na 3 V0 - lOmM DTT - 15 ⁇ M ATP- pH 7.5 + 1 tablet of protease inhibitors (Complete EDTA Free TM) for 5 ml of Buffer
  • IC50 product in micromolar example 1 0.5 example 11 2.5 example 14 2.0 example 16 2.9 example 17 5.6 example 18 4.3 example 19 3.8
  • a constant number of cells of a given strain is placed in the presence of increasing concentrations of an antifungal, under conditions taken from the NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1997. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Approved Standard M27-A. NCCLS, Villanova, Pa.); the minimum concentration with which a reduction in the visible cell growth disorder is observed (at least 80% compared to a control without product) is the Minimum Inhibitory Concentration (MIC) of the antifungal agent vis-à-vis the strain tested .
  • NCCLS National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1997. Reference method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Approved Standard M27-A. NCCLS, Villanova, Pa.
  • Supplement RPMI 1640 medium liquid without L-glutamine with L-glutamine (0.3 g / 1 or 10.5 ml of a 200 mM solution) and swab with 34.54 g / 1 (0.165 M) of M morpholinepropanesulfonic acid (MOPS). Sterilize the medium by filtration. Distribute 100 ⁇ l of RPMI medium into each well of a 96-well microplate. Distribute the appropriate volume of the antifungal solution in the first column of the microplate and complete with 200 ⁇ l medium. Dilute 2 in 2 so as to establish a range of 11 concentrations in each row of the microplate. The 12th well in each row will serve as a growth control.
  • MOPS M morpholinepropanesulfonic acid

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Abstract

L'invention a pour objet de nouveaux produits de formule (I), dans laquelle : Rx représente - (Z)n-R1 avec Z représente notamment -CH2- ou -(CH2)2-NH, n représente l'entier 0 ou 1 et R1 représente notamment hydrogène, phényle, -CH2-phényle, -CH2-phényle, pyridyle, alkyle et pipéridinyle éventuellement substitués, Ry représente le radical : (II), dans lequel D1 et D2 représentent notamment hydrogène et -NH2 éventuellement substitué, ces produits étant sous toutes les formes isomères et les sels, à titre de médicaments.

Description

invention, on peut citer Candida albicans mais par exemple et tout aussi bien : Candida stellatoidea, Candida tropicalis, Candida parapsilosis, Candida krusei, Candida pseudotro- picalis, Candida quillermondii, Candida glabrata, Candida lusianiae ou Candida rugosa ou encore des mycètes du type
Saccharomyces cerevisiae, du type Aspergillus ou Cryptococcus et notamment, par exemple, Aspergillus fumigatus, Coccidioides immitis, Cryptococcus neoformans, Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis, Paracoc-cidioides brasiliens and Sporothrix schenckii ou encore des mycètes des classes des phycomycètes or eumycètes en particu-lier les sous-classes de basidiomycètes, ascomycètes, mehiascomycétales (levure) and plectascales, gymnascales (champignon de la peau et des cheveux) ou de la classe des hyphomycetes, notamment les sous-classes conidiosporales and thallosporales parmi lesquels les espèces suivantes : mucor, rhizopus, coccidioides, paracoccidioides (blastomyces, brasiliensis) , endomyces (blastomyces) , aspergillus, menici- lium (scopulariopsis) , trichophyton, epidermo-phton, microsporon, piedraia, hormodendron, phialophora, sporotrichon, cryptococcus, candida, geotrichum, trichosporon ou encore toropsulosis, pityriasis Versicolor ou Erythrasma. Parmi de telles champignons pathogènes, on peut citer tout particulièrement Candida albicans. On peut noter que les premières kinases activatrices de Cdk de champignons ont été identifiées chez Saccharomyces cerevisiae et Schizosaccharomycès pombé. L'activation des Cdk nécessite à la fois la fixation d'une molécule de cycline et la phosphorylation de la Cdk sur un résidu thréonine conservé, situé dans une région appelée 'boucle T" . Il a été montré que cette phosphorylation est effectuée par une kinase appelée kinase activatrice des Cdk' ou λCAK' . A titre de complément d'information sur ces CAK' , on peut citer les contenus des documents référencés comme suit : - 'Solomon, Trends Biochem. Sci . 19, 496-500 (1994)
- 'Buck et al, EMBO J. , 14(24), 6173-83 (1995)
- ΛDamagnez et al, EMBO J. , 14(24), 6164-72 (1995)
Chez la levure Saccharomyces cerevisiae, on a identifié une ω ω to t H H o O ( l O Lπ
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De tels fongicides sont également l'objet de la présente invention.
Des produits de la présente invention peuvent ainsi notamment être utilisés comme fongicides de Candida albicans. Le spectre des infections fongiques connues s'étend de l'attaque fongique de la peau ou des ongles à des infections mycotiques plus graves d'organes internes. De telles infections et les maladies qui en résultent sont identifiées comme des mycoses. Des substances antimycotiques à effets fongistatiques ou fongicides, sont utilisées pour le traitement de ces mycoses .
La présente invention concerne également le procédé de préparation de tels inhibiteurs, leur utilisation comme agent antifongiques et les compositions pharmaceutiques contenant de tels inhibiteurs.
La présente invention a pour objet l'utilisation des produits de formule (I) :
dans laquelle :
Rx représente -(Z)n-Rl avec
Z représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO-, -COO-, -
CONH- ou - (CH2)2-NR6-, n représente l'entier 0 ou 1, RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux aryle,
-CH2-aryle, -S02-aryle, hétérocyclique, -CH2-hétérocyclique, alkyle et -S02-alkyle,
Ry représente le radical phényle éventuellement substitué ou le radical :
avec Dl et D2 soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle, alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux NHR5, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-0R4, R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cyclo- alkyle ou aryle,
R5 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou le radical -COOtBu (Boc) , R6 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone éventue11ement substitués, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux alkyle définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone (sauf spécifié) , tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, aryle, phényle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux à fonction acide et isostères d'acide et les radicaux -NHR4, NR4R4 ' , -C0R4, - C00R4 et-CONHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et R ' , identique ou différent de R4, est choisi parmi les valeurs de R4, tous les radicaux aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et phenylalkyle dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux aryle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racé iques, énantio ères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) , pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies fongiques . La présente invention a ainsi pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus des produits de formule (I) :
dans laquelle : Rx représente -(Z)n-Rl avec
Z représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO-, -COO-, CONH- ou - (CH2)2-NR6-, n représente l'entier 0 ou 1,
RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux aryle, -CH2-aryle, -S02-aryle, hétérocyclique, -CH2-hétérocyclique, alkyle et -S02-alkyle,
Ry représente le radical
avec Dl et D2 soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle, alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux NHR5, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-0R4,
R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou aryle,
R5 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou le radical -COOtBu (Boc) ,
R6 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux alkyle définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone (sauf spécifié) , tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux -NHR4, -COR4, -COOR4 et- CONHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et les radicaux à fonction acide et isostères d'acide, tous les radicaux aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et phenylalkyle dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux aryle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (I) .
Dans les produits de formule (I) et dans ce qui suit :
- le terme radical alkyle linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, isopentyle, hexyle, isohexyle et également heptyle, octyle, nonyle et décyle ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme radical alcoxy linéaire ou ramifié désigne les radicaux méthoxy, éthoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire, pentoxy ou hexoxy ainsi que leurs isomères de position linéaires ou ramifiés,
- le terme atome d'halogène désigne de préférence l'atome de chlore, mais peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d ' iode, - le terme radical cycloalkyle désigne les radicaux cyclo- propyle, cyclobutyle et tout particulièrement les radicaux cyclopentyle et cyclohexyle,
- le terme radical aryle désigne les radicaux insaturés, monocycliques ou constitués de cycles condensés, carbocycliques . Comme exemples de tel radical aryle, on peut citer les radicaux phényle ou naphtyle.
- le terme radical hétérocyclique désigne un radical saturé ou insaturé constitué au plus de 6 chaînons tel que l'un ou plusieurs des chaînons représente un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote : un tel radical hétérocyclique désigne ainsi un radical carbocyclique interrompu par un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre étant entendu que les radicaux hétérocycliques peuvent renfermer un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi les atomes d'oxygène, d'azote ou de soufre et que lorsque ces radicaux hétérocycliques comportent plus d'un hétéroatome, les hétéroatomes de ces radicaux hétérocycliques peuvent être identiques ou différents. On peut citer notamment le radical dioxolane, dioxane, dithiolane, thiooxolane, thiooxane, pipérazinyle, pipérazinyle substitué par un radical alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant au plus 4 atomes de carbone, thiényle tel que 2-thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2- furyle, pyridyle tel que 2-pyridyle, 3 -pyridyle et 4 -pyridyle pyrimidyle, pyrrolyle, thiazolyle, isothiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiadiazolyle, thiatriazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle, 3- ou 4-isoxazolyle ; on peut citer également des groupes hétérocycliques condensés contenant au moins un hétéro-atome choisi parmi le soufre, l'azote et l'oxygène, par exemple benzothiényle tel que 3-benzothiényle, benzofuryle, benzopyrrolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, thionaphtyle, indolyle ou purinyle. On peut citer tout particulièrement les radicaux thiényle tel que 2 -thiényle et 3-thiényle, furyle tel que 2-furyle, tétrahydrofuryle, thiényle, tétrahydrothienyle, pyrrolyle, pyrrolinyle et pyrrolidinyle .
- le terme fonction acide ou isostère d'acide désigne le radical carboxy libre, salifié ou estérifié, le radical tétrazolyle libre ou salifié, ou les radicaux :
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P φ μ- CQ 1 o 1 P P co Φ 1 Φ 1 φ
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alcoylmonosulfoniques tels que par exemple l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que par exemple l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, bêta- ethanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques tels que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques .
On peut rappeler que la stéréoisomérie peut être définie dans son sens large comme l' isomerie de composés ayant mêmes formules développées, mais dont les différents groupes sont disposés différemment dans l'espace, tels que notamment dans des cyclohexanes monosubstitués dont le substituant peut être en position axiale ou équatoriale, et les différentes conformations rotationnelles possibles des dérivés de l'éthane. Cependant, il existe un autre type de stéréo- isomerie, dû aux arrangements spatiaux différents de substituants fixés, soit sur des doubles liaisons, soit sur des cycles, que l'on appelle souvent isomerie géométrique ou isomerie cis-trans. Le terme stéréoisomères est utilisé dans la présente demande dans son sens le plus large et concerne donc l'ensemble des composés indiqués ci-dessus.
La présente invention a particulièrement pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (la) :
dans laquelle :
Rxa représente -(Za)n-Rla avec
Za représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO- ou - (CH2)2-NR6a-, n représente l'entier 0 ou 1,
Rla est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2-phényle, -S02-phényle, pyridyle, -CH2-pyridyle, alkyle, -S02-alkyle et pipéridinyle, Rya représente le radical phényle éventuellement substitué ou le radical :
avec Dla et D2a soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle, alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux NHR5a, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-OR4a,
R4a représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle ou phényle, R5a représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou le radical -COOtBu (Boc) ,
R6a représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux alkyle définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, phényle et pipéridinyle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, -NHR4a, NR4aR4a', -COR4a, -COOR4a et - CONHR4a dans lesquels R4a a la signification indiquée ci- dessus, et R4a' identique ou différent de R4a est choisi parmi les valeurs de R4a, et les radicaux S03H, PO (OH) 2, NH- S02-CF3, NH-S02-NH-V et NH-S02-NH-CO-V dans lesquels V représente un radical phényle, alkyle ou alkényle, les radicaux alkyle et alkényle étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux phényle et pipéridinyle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et phenylalkyle dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 6 atomes de carbone , les radicaux phényle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) .
La présente invention a plus particulièrement pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (Ib) :
dans laquelle :
Rxb représente -(Zb)n-Rlb avec
Zb représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO- ou
- (CH2)2-NR6b-, n représente l'entier 0 ou 1,
Rlb est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2 -phényle, -S02 -phényle, pyridyle, -CH2 -pyridyle, alkyle, -S02-alkyle et pipéridinyle, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 4 atomes de carbone et les radicaux alkyle et phényle et pipéridinyle sont éventuellement substitués comme indiqué ci-après,
Ryb représente le radical phényle éventuellement substitué ou le radical :
avec Dlb et D2b soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et les radicaux NHR5b, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-0R4b, R4b représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 4 atomes de carbone, phényle, -CH2-phényle ou le radical cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par le radical -NHR3b,
R5b représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ou le radical -COOtBu (Boc) , R6b représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ou -CH2-phényle, tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, phényle et pipéridinyle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluoromêthoxy, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estêrifié, - NHR4b, NR4bR4b', -C0R4b et -C0NHR4b dans lesquels R4b a la signification indiquée ci-dessus et R4b ' identique ou différent de R4b, est choisi parmi les valeurs de R4b, et les radicaux S03H, PO (OH) 2 et NH-S02-CF3, tous les radicaux phényle et pipéridinyle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et phenylalkyle dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 4 atomes de carbone, les radicaux phényle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib) . La présente invention a encore plus particulièrement pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (le) :
dans laquelle :
Rxc représente -(Zc)n-Rlc avec
Zc représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO-, - (CH2)2-NH-,- (CH2)2-Nalkyle, - (CH2) 2-N-CH2-phényle dans lesquels les radicaux phényle sont éventuellement substitués par un atome d'halogène, un radical hydroxyle, trifluorométhyle, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ou carboxy libre, salifié ou estérifié, n représente l'entier 0 ou 1, Rlc est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2-phényle, -S02-phényle, pyridyle, alkyle, -S02-alkyle, et pipéridinyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle, phenylalkyle ou carboxy estérifié par un radical alkyle, étant entendu que dans ces radicaux, tous les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés, renferment au plus 4 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, et tous les radicaux phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, trifluorométhoxy, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, dioxol, carboxy libre, estérifié ou salifié, -NHR4c, NR4cR4c' et -C0NHR4c dans lesquels R4c représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle éventuellement substitué par un radical NH2 et R4c', identique ou différent de R4c, est choisi parmi les valeurs de R4c, LO LO DO fO H 1
O Lπ O en o LΠ
éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle, phenylalkyle ou carboxy estérifié par un radical alkyle, étant entendu que dans tous ces radicaux, les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés, renferment au plus 4 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, et tous les radicaux phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, trifluorométhoxy, alkyle et alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, dioxol, carboxy libre, estérifié ou salifié, -NHR4c, NR4cR4c' et -C0NHR4c dans lesquels R4c représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle éventuellement substitué par un radical NH2 et R4c', identique ou différent de R4c, est choisi parmi les valeurs de R4c,
Ryd représente soit le radical phényle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, nitro et carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit le radical :
avec Dld et D2d, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et les radicaux -NH2, -NH-COOtBu ou -NHalkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-0alkyle, dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Id) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Id) . La présente invention a notamment pour objet l'utilisation telle que définie ci-dessus, des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (le) :
dans laquelle :
Rxe représente -(Ze)n-Rle avec
Ze représente un radical divalent -CH2- ou -(CH2)2-NH, n représente l'entier 0 ou 1, Rie est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2-phényle, alkyle et pipéridinyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle, carboxy estérifié par un radical alkyle ou phenylalkyle, étant entendu que dans tous ces radicaux, les radicaux phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, trifluorométhoxy, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, amino, alkylamino, dialkylamino, acyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, et les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou carboxy amidifié par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou phénylamino, Rye représente soit le radical phényle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, nitro et carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit le radical :
avec Die et D2e représentent l'un l'atome d'hydrogène et l'autre le radical -NH2 éventuellement substitué par un radical -COOtBu ou -alkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (le) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (le) .
La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus répondant à la formule (le) :
dans laquelle :
Rxe représente -(Ze)n-Rle avec Ze représente un radical divalent -CH2- ou - (CH2) 2-NH, n représente l'entier 0 ou 1,
Rie est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2-phényle, alkyle et pipéridinyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle, carboxy estérifié par un radical alkyle ou phenylalkyle, étant entendu que dans tous ces radicaux, les radicaux phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, trifluorométhoxy, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone et carboxy libre, estérifié ou salifié, Rye représente le radical :
avec Die et D2e représentent l'un l'atome d'hydrogène et l'autre le radical -NH2 éventuellement substitué par un radical -COOtBu ou -alkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié, renferme au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (le) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (le) .
Dans les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, Rx représente notamment un radical phényle éventuellement substitué comme indiqué ci-dessus. La présente invention a tout particulièrement pour objet les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus dont les noms suivent :
- Dichlorhydrate de trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] - lH-purin-6-yl] amino] -benzoate d'éthyle - Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminoeyclohexyl) -N6- (2- aminoéthyl) -lH-purine-2, 6-diamine
Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6-propyl- lH-purine-2, 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (phénylméthyl) -lH-purine-2 , 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4- méthoxyphényl) -lH-purine-2 , 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4-
(trifluorométhoxy) phenyl] -lH-purine-2 , 6-diamine - Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [1- ( hénylméthyl) -4-pipéridinyl] -lH-purine-2 , 6-diamine
- Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [2-
[ (phénylméthyl) amino] éthyl] -lH-purine-2, 6-diamine
- Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [ (3,4- diméthoxyphényl)méthyl] -lH-purine-2, 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -lH-purine- 2, 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- phényl] -lH-purine-2 , 6-diamine - Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-fluorophénylméthyl) -1H- purine-2 , 6-diamine
- Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [1- (éthoxycarbonyl) -4- pipéridinyl] -lH-purine-2, 6-diamine trans-3- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle
- trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-chlorophényl) -9H- purine-2, 6-diamine - trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3 , 4-dichloro-phényl) -9H- purine-2,6-diamine trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de butyle
- trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de 2- (diéthylamino) éthyle trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -N-phényl-benzamide trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (diméthyl-amino) phenyl] - 9H-purine-2 , 6-diamine - trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzaldéhyde trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzamide
- 4- [ [2- [ [4- (éthoxycarbonyl) phenyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle
- 4- [ [2- [ (3-nitrophényl) amino] -9H-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
4- [ [2- [ (3-aminophényl) amino] -9H-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle - 4- [ [2- [ [ (4-diméthylamino) phenyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle
4- [ [2- (cyclohexylamino) -9H-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
- 4- [ [2- [ [3- (éthoxycarbonyl)phenyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle.
La présente invention a notamment pour objet les produits de formule (I) telle que définie précédemment, dont les noms suivent :
- Dichlorhydrate de trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclo-hexyl) amino] - lH-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- phényl] -lH-purine-2, 6-diamine
- trans-3- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3 , 4-dichloro-phényl) -9H- purine-2 , 6-diamine trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de butyle trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de 2- (diéthylamino) éthyle trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -N-phényl-benzamide. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) , telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II) :
que l'on soumet aux réactions de l'une quelconque des voies 1 à 6 suivantes : soit, selon la voie 1, l'on soumet le produit de formule (II) à une réaction avec un composé de formule (V) :
NH2- (Zl' )n-Rl' (V)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus pour RI, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et n représente l'entier 0 ou 1 et lorsque n représente 1, alors Zl' représente -CH2 pour obtenir un produit de formule (VIII) :
dans laquelle RI' et Zl' ont les significations indiquées ci- dessus, soit, selon la voie 2, l'on soumet le produit de formule (II) à une réaction avec un composé de formule (NI ) :
ΝH2-S02-R1' (VI)
dans laquelle RI ' a la signification indiquée ci-dessus , dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuelle- ment protégées par des groupements protecteurs , pour obtenir un produit de formule (IX) :
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, soit, selon la voie 3, l'on soumet le produit de formule (II) à une réaction avec le composé de formule (VII) :
NH2- (CH2)2-NH2 (VII)
pour obtenir un produit de formule (X) :
produit de formule (X) que l'on soumet : soit à une réaction avec un composé de formule (XI) :
C1-S02-R1' (XI)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (XII) : dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, soit à une réaction en présence d'un réducteur avec un produit de formule (XVII) :
R7-CHO (XVII)
dans laquelle R7 représente un radical aryle, hétérocyclique ou alkyle, ces radicaux étant tels que définis pour le radical RI ci-dessus dans lesquels les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (XIII) :
dans laquelle R7 a la signification indiquée ci-dessus, soit, selon la voie 4, l'on soumet le produit de formule (II) à une réaction avec un composé de formule (XVIII) :
Rl'-CO-NH2 (XVIII)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (Ml) :
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, soit, selon la voie 5 ou 6, l'on soumet le produit de formule (IV) à une réaction avec l'ammoniac pour obtenir un produit de formule ( (XIX) :
produit de formule (XIX) que l'on soumet : ou bien, selon la voie 5, à une réaction avec un produit de formule (XX) :
C1COOR1' (XX)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (M2) :
O
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, ou bien, selon la voie 6, à une réaction avec un produit isocyanate de formule (XXI) :
RI' -N=C=0 (XXI)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (M3) :
LO LO DO to H H σι O Π o LΠ O LΠ
d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou orga- nique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .
La présente invention a plus précisément pour objet le procédé de préparation des produits de formule (I) répondant à la formule (Id) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II) :
à une réaction avec un composé de formule (III) :
NH2-Rxd' (III)
dans laquelle Rxd' a la signification indiquée ci-dessus pour Rxd, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV) : dans laquelle Rxd' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (IV) que l'on peut soumettre à une réaction avec un composé de formule (XXII) :
dans laquelle Dl' et D2' ont les significations indiquées ci- dessus respectivement pour Dl et D2 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I' ) :
dans laquelle Rxd' , Dld' et D2d' ont les significations indiquées ci-dessus, les produits de formule (Id') ayant la signification indiquée ci-dessus pour les produits de formule (Id) dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produits de formule (Id') qui peuvent être des produits de formule (Id) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (Id) , l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d' estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sul- foxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (Id) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères .
On peut noter que de telles réactions de transformation de substituants en d'autres substituants peuvent également être effectuées sur les produits de départ ainsi que sur les intermédiaires tels que définis ci-dessus avant de poursuivre la synthèse selon les réactions indiquées dans le procédé décrit ci-dessus.
Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé décrit ci-dessus peut être réalisé de la façon suivante :
Le produit de formule (II) est donc la dichloro 2,6 purine qui est un produit commercialisé.
Le produit de formule (II) est soumis selon la voie 1) telle que définie ci-dessus à l'action du produit de formule (V) telle que définie ci-dessus dans laquelle n représente l'entier O et Z représente le radical -CH2- quand n est égal à 1, notamment dans un alcool tel que le butanol à une température d'environ 80°C ou dans le DMF pour donner un produit de formule (VIII) telle que définie ci-dessus.
Le produit de formule (II) est soumis selon la voie 2) à l'action du produit de formule (VI) telle que définie ci- dessus dans laquelle Z représente - S02, notamment dans du THF, DME en présence de Cs2C03, K2C03 ou encore Na2C03 pour donner un produit de formule (IX) telle que définie ci- dessus .
Le produit de formule (II) est soumis selon la voie 3 à l'action du produit de formule (VII) telle que définie ci- dessus dans laquelle Z représente le radical - (CH2) 2NHR3- , notamment dans du butanol à une température d'environ 75°C pendant environ 2 ou 3 heures pour donner un produit de formule (X) telle que définie ci-dessus. Le produit de formule (X) ainsi obtenu peut être soumis à l'action d'un produit de formule (XI) tel que défini ci- dessus dans DME en présence de Cs2C03 ou encore CH2C12 ou N(Et)3 pendant une heure environ à température ambiante pour donner un produit de formule (XII) telle que définie ci- dessus.
Le produit de formule (X) peut également être soumis à l'action d'un aldéhyde de formule (XVII) notamment dans dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, en présence de NaBH4 ou NaBH3CN pour donner un produit de formule (XIII) telle que définie ci-dessus.
Pour les autres valeurs de Z, les produits correspondants sont préparés selon les voies 4, 5 et 6 du procédé comme suit : le produit de formule (II) est soumis selon la voie 4 à l'action du produit de formule (XVIII) dans laquelle Z représente CO pour donner un produit de formule Ml telle que définie ci-dessus.
La réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule XVIII peut être réalisée dans les mêmes conditions que celles de la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (VI) pour donner le produit de formule (IX) dans lequel quand Z représente S02.
Le produit de formule (II) est soumis à l'action de l'ammoniac pour donner un produit de formule XIX. Le produit LO LO to DO μ> en o LΠ o LΠ o LΠ
Pi
PJ
P
CQ tr1 M
PJ Φ
CQ t φv Ω
PJ o
Ω P rt Pi μ- μ-
O rt
P μ-
0
Pi P
Φ CD
CQ P
PJ CQ
TJ P
0 φ
P M μ- M
Hi Φ μ- CQ
Ω
PJ Ω rt 0 μ- P
0 P
P P φ
TJ co
Φ
P CL rt φ
Φ> M rt -
H tr
Φ o
3 li 3
Φv Φ
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On peut noter que la réaction de transformation d'un carbamate en urée et notamment d'un sulfonylcarbamate en sulfonylurée, peut être réalisée par exemple au reflux d'un solvant comme par exemple le toluène en présence de 1 ' aminé adéquate .
Il est entendu que les réactions décrites ci-dessus peuvent être effectuées comme indiqué ou encore, le cas échéant, selon d'autres méthodes usuelles connues de l'homme du métier. i) L'élimination de groupements protecteurs tels que par exemple ceux indiqués ci-dessus peut être effectuée dans les conditions usuelles connues de l'homme de métier notamment par une hydrolyse acide effectuée avec un acide tel que l'acide chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluène sulfonique, formique ou trifluoroacetique ou encore par une hydrogénation catalytique.
Le groupement phtalimido peut être éliminé par l'hydra- zine.
On trouvera une liste de différents groupements protec- teurs utilisables par exemple dans le brevet BF 2 499 995. j) Les produits décrits ci-dessus peuvent, si désiré, faire l'objet de réactions de salification par exemple par un acide minéral ou organique ou par une base minérale ou organique selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier. k) Les éventuelles formes optiquement actives des produits décrits ci-dessus peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles connues de l'homme du métier.
Des illustrations de telles réactions définies ci-dessus sont données dans la préparation des exemples décrits ci- après .
Les produits de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques . Les produits de la présente invention tels que définis ci-dessus, possèdent des propriétés inhibitrices de protéines kinases comme indiqué ci-dessus et notamment de CIV1 telle que définie ci-dessus. Les CIV1 jouent un rôle central dans l'entrée dans le cycle cellulaire par l'activation des Cdk et ainsi, les molécules inhibitrices de CIV1 sont susceptibles de limiter des proliférations cellulaires non désirées telles que celles observées dans la croissance de champignons .
Les produits de formule (I) de la présente invention peuvent donc posséder des propriétés antimitotiques.
Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie ci- dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréoisomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) .
L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (Id) telle que définie ci-dessus. L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits de formule (I) telle que définie ci-dessus, répondant aux formules suivantes:
Dichlorhydrate de trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] - lH-purin-6-yl] amino] -benzoate d'éthyle
Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (2- aminoéthyl) -lH-purine-2, 6-diamine
Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6-propyl- lH-purine-2 , 6-diamine - Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (phénylméthyl) -lH-purine-2 , 6-diamine
Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4- méthoxyphényl) -lH-purine-2, 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -lH-purine-2 , 6-diamine
- Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [1-
(phénylméthyl) 4-piperidinyl] -lH-purine-2 , 6-diamine
- Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [2- [ (phénylméthyl) amino] éthyl] -lH-purine-2, 6-diamine
- Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [ (3,4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-purine-2, 6-diamine
- Dichlorhydrate de trâns-N2- (4-aminocyclohexyl) -lH-purine- 2,6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- phényl] -lH-purine-2, 6-diamine
- Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-fluorophénylméthyl) -1H- purine-2 , 6-diamine - Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [1- (éthoxycarbonyl) -4- pipéridinyl] -lH-purine-2, 6-diamine trans-3- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-chlorophényl) -9H- purine-2 , 6-diamine
- trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3 , 4-dichloro-phényl) -9H- purine-2, 6-diamine
- trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de butyle - trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de 2- (diéthylamino) éthyle trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -N-phényl-benzamide trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (diméthyl-amino) phenyl] - 9H-purine-2, 6-diamine
- trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzaldéhyde trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benza ide - 4- [ [2- [ [4- (éthoxycarbonyl) phenyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d ' éthyle
4- [ [2- [ (3-nitrophényl) amino] -9H-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
4- [ [2- [ (3-aminophényl) amino] -9H-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
- 4- [ [2- [ [ (4-diméthylamino) henyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle
- 4- [ [2- (cyclohexylamino) -9H-purin-6-yl] amino] -benzoate d ' éthyle
4- [ [2- [ [3- (éthoxycarbonyl) phenyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle
La présente invention a notamment pour objet à titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie précédemment, dont les noms suivent :
- Dichlorhydrate de trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclo-hexyl) amino] lH-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- phenyl] -lH-purine-2 , 6-diamine trans-3- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d ' éthyle trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3 , 4-dichloro-phényl) -9H- purine-2, 6-diamine - trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de butyle trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de 2- (diéthylamino) éthyle trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -N-phényl-benzamide.
Les médicaments, objet de l'invention, trouvent notamment leur emploi dans le traitement de maladies dues à des champignons telles que les candidoses, aspergilloses, histoplasmoses et coccidoidoses . L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif l'un au moins des médicaments tels que définis ci-dessus.
La présente invention concerne aussi un procédé de criblage de produits antifongiques selon la présente invention caractérisé en ce qu'il comprend une étape où l'on mesure l'activité d'une protéine kinase déterminée puis l'on sélectionne les produits ayant un effet inhibiteur sur cette activité déterminant ainsi les propriétés antifongiques des produits selon la présente invention. De telles compositions peuvent notamment être utiles pour traiter les infections fongiques topiques et systémiques .
Les compositions pharmaceutiques indiquées ci-dessus rt TJ CL CL Pi PJ/ rt M . 3 Ω Ω PJ/ Pi CO Φv LQ CL tr PJ Ω μ- CO Ω TJ μ- M Φ Ω M O TJ TJ TJ ii li φ Φ φv ti PJ φ φv PJ O Φ P 3 M φ ti 0 P Φ PJ li P Φ X Φ μ- P φ PJ φ J Φv CQ Hi CL PJ CQ P, ϋ â DO L_I. P << 0 P PJ 3 Ω M TJ φv L_l- CQ φ P lP PJ ti P μ- TJ M μ- Φ μ- TJ μ- J TJ o Φ M Ω li ti tr TJ O O co TJ φ 3 rt P μ- P Φ <î rt PJ φ TJ P CQ rt ϋ TJ Ω Ω 0 LQ •• rt CQ 0 μ- ri μ- O P P PJ Ω LQ tr1 μ- Φ φ li F PJ rt CQ tx o tr1 μ- M LQ φ ιQ CO ë TJ μ- μ- P P Φ
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ou la parafluorobenzylamine.
On peut encore notamment préparer certains produits de départ à partir de produits de commerciaux par exemple en les soumettant à une ou plusieurs des réactions décrites ci- dessus en a) à k) , réalisées dans les conditions également décrites ci-dessus.
On peut citer encore à titre d'exemple : comme produit de formule (VI) , le phenylsulfonamide, le 3 bromophenylsulfonamide, le 4-terbutylphenylsulfonamide - comme produit de formule (VII), 1 ' éthylènediamine comme produit de formule (XI) le chlorure d' isopropylsulfonyle, le chlorure de paramethoxyphenyl- sulfonyle ou encore le chlorure de trifluorométhane- sulfonyle - comme produit de formule (XVII) , le benzaldéhyde, le paraméthoxybenzaldéhyde ou encore le paracyanobenzaldéhyde . Le produit de formule (III) peut être par exemple le 4aminobenzoate d' éthyle ou encore l'éthylène diamine : des exemples de produits de formule (II) telle que définie ci- dessus, sont donnés ci-après dans la préparation des exemples de la présente invention.
Le produit de formule (XII) peut être notamment le diaminocyclohexane .
La partie expérimentale ci-après donne des exemples de tels produits de départ.
La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IX) , (X) , (XII) , (XIII) , Ml, M2 et M3.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois la limiter.
Partie expérimentale :
EXEMPLE 1 : Dichlorhydrate de trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclo- hexyl) amino] -lH-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle Stade 1 : 4- [ (2-chloro-lH-purin-6-yl) amino] -benzoate d' éthyle On mélange 945 mg de dichloro-2 , 6-purine, 5 ml de butanol, 1030 mg de 4- (amino) -benzoate d'éthyle et porte à une température de 90°C jusqu'à dissolution totale soit pendant environ 4 heures. On laisse alors revenir à température ambiante, filtre, lave avec 20 ml d'isopranol et sèche sous vide à environ 75 °C .
On obtient ainsi 1550 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur crème. Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -lH-purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
On porte 970 mg de trans-l,4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) , ajoute 269 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et chauffe alors à 140-145°C pendant 4 heures. On laisse revenir à température ambiante et reprend par 50 ml d'un mélange CH2Cl2-méthanol : 80-20. On lave 2 fois par 20 ml d'H20 et une fois avec 20 ml de chlorure de sodium en solution aqueuse saturée. On sèche sur Na2S04 et évapore à sec . Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de MeOH-NH40H (méthanol-ammoniaque) : 98-2.
On cristallise dans un mélange de HCl-EtOH (acide chlorhydrique-éthanol) à 1,4N puis laisse refroidir 1 heure à température ambiante, essore, lave avec 5ml d'éthanol et sèche sous vide à environ 50°C.
On obtient ainsi 68 mg de produit attendu sous forme de cristaux couleur crème.
Résultats analytiques :
RMN dans DMSO (à 60 °C) 1,33 (t) 3H CH3-CH2-0-
4,32 (q) 2H CH3-CH2-0
1,46 (m) 4H CH2 axiaux du cyclohexyle
2,06 (q) 4H CH2 équatoriaux du cyclohexyle
3,05 (si) 1H H4 axial des CH du cyclohexyle 3,72 (si) 1H Hl axial des CH du cyclohexyle
8,00 (si) 4H aromatiques
8,17 (si) 2H - 8,52 (si) 1H H supposés mobiles et CH=N
11,46 H mobile
EXEMPLE 2 : Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) - N6- (2-aminoéthyl) -lH-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : N- (2-aminoéthyl) -2-chloro-lH-purin-6-amine
On mélange 1200 mg de dichloro-2, 6-purine, 12 ml de butanol, 4,2 ml d'éthylène diamine (lOeq) . On porte à une température de 75 à 80°C pendant environ 4 heures 30. On laisse revenir à température ambiante, rajoute 30ml d'éther puis filtre le précipité obtenu. Celui-ci est dissous au reflux dans 90 ml de méthanol, filtré à chaud, concentré à 50% puis on laisse revenir à température ambiante. Les cristaux obtenus sont filtrés puis lavés avec 10 ml de méthanol froid.
On obtient ainsi 1020 mg de produit attendu sous forme de cristaux blancs. Stade 2 : Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6-
(2-aminoéthyl) -lH-purine-2 , 6-diamine
On mélange 303 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 800 mg de 2 , 4-diaminocyclohexane (7mmoles)et porte à la température de 140°C pendant environ 2 heures 30. Puis on ajoute 3 à 5 ml de mélange de MeOH-CH2Cl2 : 50-50. On filtre, évapore, reprend avec un mélange de CH2Cl2-MeOH-NH40H
(dichlorométhane-méthanol-ammoniaque) : 4-4-1.
Après purification par chromâtographie sur silice avec pour éluant un mélange de CH2Cl2-MeOH-NH40H: 4-4-1, On évapore, cristallise dans un mélange de HCl-EtOH (acide chlorhydrique-éthanol) à 1,4N puis laisse refroidir 1 heure à température ambiante, essore, lave avec 3ml d'éthanol et sèche sous vide à environ 50 °C.
On obtient ainsi 37 mg de produit attendu sous forme de cristaux couleur beige.
Résultats analytiques :
RMN dans DMSO (à 60°C)
1,39 (m) 2H -1,58 (m) 2H-2,04 (dl) 4H CH2 du cyclohexyle
3,03 (si) 1H H4 axial des CH du cyclohexyle 3,81 (si) 1H Hl axial des CH du cyclohexyle
3,14 (m) 2H H2N-CH2-CH2-NH
8,23 (si) 2H H2N-CH2-CH2-NH
3,82 (m) 2H H2N-CH2-CH2-NH
9,54 (si) 1H H2N-CH2-CH2-NH 8,15 (si) 2H NH2 sur le cycle
8,22 (s) H8 N=CH
7,84 à 8,34 (m) 2H mobiles
EXEMPLE 3 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) - N6-propyl-lH-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : N-propyl-2-chloro-lH-purin-6-amine
On mélange à température ambiante 189 mg de dichloro-
2,6-purine, 4 ml de butanol et 0,09 ml (1,1 moles) de propylamine et porte à une température de 75 °C pendant 2 heures 30.
On laisse alors revenir à température ambiante, essore et lave avec 5 ml d'éther et sèche sous vide à environ 50°C.
On obtient ainsi 175 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- propyl-lH-purine-2 , 6-diamine
On porte 560 mg de trans-l,4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) , ajoute 148 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et chauffe alors à environ 140°C pendant environ 5 heures 30 puis laisse une nuit à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de MeOH-NH40H : 98-2, on reprend avec 4 ml d'éthanol, ajoute 2ml d'un mélange acide chlorhydrique-éthanol 1,4N, ajoute environ 3 ml d'éther, essore le précipité, lave avec 3 ml d'éther et sèche sous vide à environ 60 °C .
On obtient ainsi 103 mg de produit attendu sous forme de cristaux blancs. Résultats analytiques : RMN dans DMSO (à 60 °C) 0,97 (t) 3H CH3-CH2-CH2-NH 1,66 2H CH3-CH2-CH2-NH 3,50 (m) 2H CH3-CH2-CH2-NH dans les H mobiles
1,45 (m) 4H - 2,05 (m) 4H CH2 du cyclohexyle 3,03 (si) 1H H4 axial des CH du cyclohexyle 3,73 (si) 1H Hl axial des CH du cyclohexyle 7,86 (si) - 9,43 (si) 2H mobiles 8,09 (si) 3H - 8,16 (si) 1H H mobiles + N=CH
EXEMPLE 4 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -
N6- (phénylméthyl) -lH-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N- (phénylméthyl) -lH-purin-6-amine On mélange à température ambiante 189 mg de dichloro- 2,6-purine, 4 ml de butanol et 0,12 ml (1,1 moles) de benzylamine et porte à une température de 75°C pendant 5 heures puis laisse à température ambiante pendant une nuit. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de CH2Cl2-MeOH : 90-10, on essore et lave avec 5 ml d'éther puis sèche sous vide à environ 50°C. On obtient ainsi 258 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige. Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (phényl éthyl) -lH-purine-2, 6-diamine
On porte 560 mg de trans-1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) , ajoute 182 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et chauffe alors à environ 140°C pendant environ 7 heures puis laisse une nuit à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de Me0H-NH4OH : 98-2, on reprend avec 7 ml d'ethanol, ajoute 4ml d'un mélange acide chlorhydrique- éthanol en proportion 1,4N, laisse cristalliser puis essore, lave avec 3 ml d'ethanol et sèche sous vide à environ 60°C . On obtient ainsi 44 mg de produit attendu sous forme de cristaux beige. Résultats analytiques : RMN dans DMSO (à 60°C) 1,41 (m) 4H - 1,98 (tl) 4H CH2 du cyclohexyle 3,01 (si) 1H H4 axial des CH du cyclohexyle 3,70 (tl) 1H Hl axial des CH du cyclohexyle 4,75 (si) 2H -N-CH2-phényle 7,23 à 7,43 (m) 5H H aromatiques 7,82 (si) - 9,91 (si) 2H mobiles
8,08 (si) 3H - 8,20 (s) 1H H mobiles + N=CH
EXEMPLE 5 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -
N6- (4-méthoxyphényl) -lH-ρurine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N- (4-méthoxyphënyl) -lH-purin-6-amine On mélange à température ambiante 189 mg de dichloro- 2,6-purine, 4 ml de butanol et 135 mg (1,1 moles) de 4-méthoxy-benzenamine et porte à une température de 75°C pendant 5 heures puis laisse à température ambiante pendant une nuit .
Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de CH2Cl2-MeOH : 90-10, on essore et lave avec 5 ml d'éther puis sèche sous vide à environ 50°C. On obtient ainsi 257 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur grise.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N2~ (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-méthoxyphényl) -lH-purine-2, 6-diamine
On introduit à température ambiante 559 mg de trans-1,4- diaminocyclohexane, chauffe à fusion (70°C) , ajoute 193 mg (0,7 moles) du produit obtenu au stade 1 ci-dessus puis laisse pendant environ 3 heures 30 à 140°C puis laisse revenir à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de MeOH- NH40H : 98-2, on reprend avec 5 ml d'ethanol, ajoute 4 ml d'un mélange acide chlorhydrique-éthanol 1,4N, laisse cristalliser puis essore, lave avec 3 ml d'ethanol et sèche sous vide à environ 60°C. On obtient ainsi 71 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur orangée.
Résultats analytiques : RMN dans DMSO (à 60°C)
1,46 (m) 4H - 2,03 (m) 4H CH2 du cyclohexyle 3,03 (si) 1H H4 axial des CH du cyclohexyle 3,70 (si) 1H Hl axial des CH du cyclohexyle 3,79 (s) 3H CH3-0-phényle 7,01 à 7,82 (m) H aromatiques
8,07 (si) 3H - 8,35 (si) 1H - 11,30 (si) 1H H mobiles + N=CH EXEMPLE 6 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) - N6- [4- (trifluoromethoxy)phenyl] -lH-ρurine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -lH-purin-6- amine
On mélange à température ambiante 189 mg de dichloro- 2,6-purine, 4 ml de butanol et 0,14 ml (1,1 moles) de 4- (trifluoromethoxy) -benzenamine et porte à une température de 75°C pendant 2 heures 30.
On laisse revenir à température ambiante, essore et lave avec 5 ml d'éther puis sèche sous vide à environ 50°C. On obtient ainsi 130 mg de produit: on évapore les liqueurs mères à sec, reprend par 2 fois 50 ml d'un mélange CH2Cl2-AcOEt : 50-50, lave par 15 ml d'une solution saturée en NH4C1, sèche, filtre et évapore à sec. On empâte alors dans 5 ml d'éther et sèche à température ambiante. On obtient ainsi 160 mg de produit. On obtient donc au total 290 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur blanc cassé.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (trifluoromethoxy) phenyl] -lH-purine-2 , 6-diamine On introduit à température ambiante 400 mg de trans-1,4- diaminocyclohexane, chauffe à environ 140°C, ajoute 165 mg (0,5 moles) du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et maintient à 140°C pendant environ 6 heures puis laisse revenir à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de
MeOH-NH40H: 98-2, on reprend avec 4 ml d'ethanol, ajoute 2ml d'un mélange acide chlorhydrique-éthanol 1,4N, ajoute 3 ml d'éther, essore, lave avec 2 ml d'éther et sèche sous vide à environ 60°C . On obtient ainsi 75 mg de produit attendu sous forme de cristaux blancs. Résultats analytiques : RMN dans DMSO (à 60°C)
1,47 (m) 4H - 2,03 (m) 4H CH2 du cyclohexyle 3,03 (1) 1H H4 axial des CH du cyclohexyle 3,73 (1) 1H Hl axial des CH du cyclohexyle 7,43 (d) à 8,08 (masqué) H aromatiques 8,09 (si) - 8,51 (si) - 11,6 (si) 1H H mobiles + N=CH EXEMPLE 7 : Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) - N6- [1- (phénylméthyl) -4-piperidinyl] -lH-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N- [1- (phénylméthyl) -4-pipéridinyl] -1H- purin-6-amine
On mélange à température ambiante 189 mg de dichloro- 2,6-purine, 4 ml de butanol et 0,22 ml (1,1 moles) de 1- (phénylméthyl) -4-pipéridinamine et porte à une température de 75°C pendant 2 heures 30.
Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de CH2Cl2-MeOH: 90-10, on évapore à sec et empâte dans 10 ml d'éther puis sèche sous vide à environ
50°C.
On obtient ainsi 474 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige. Stade 2 : Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6-
[1- (phénylméthyl) -4-piperidinyl] -lH-purine-2 , 6-diamine
On introduit à température ambiante 560 mg de trans-1,4- diaminocyclohexane, chauffe à environ 140°C, ajoute 240 mg
(0,7 moles) du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et maintient à 140°C pendant environ 4 heures puis laisse revenir à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de
MeOH-NH40H : 98-2, on reprend avec 3 ml d'ethanol, ajoute
2 ml d'un mélange acide chlorhydrique-éthanol 1,4N, évapore, lave avec 2 ml d'éther et sèche sous vide à environ 60°C.
On obtient ainsi 42 mg de produit attendu sous forme de poudre amorphe .
Résultats analytiques :
RMN dans DMSO (à 60°C) 1,38 (m) ; 1,71 (m) ; 2,02 (m) ; 2,12 (m) ; 2,20 (m) CH2 du cyclohexyle et -CH2-CH-de la pipéridine
3,08 (m) ; 3,20 (m) ; 3,35 (m) ; 3,52 (dl) ; 3,70 (si) CH du cyclohexyle et CH2-N de la pipéridine
4,22 (s) ; 4,25 (s) ; 4,42 (si) N-CH2-phényle et CH de la pipéridine
7,38 (m) 5 H aromatiques
7,86 (s) - 7,90 (s) H mobiles + N=CH
EXEMPLE 8 : Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -
N6- [2- [ (phénylméthyl) amino] éthyl] -lH-purine-2 , 6-diamine Stade 1 : 2 -chloro-N- [2 - [ (phénylméthyl ) amino] éthyl] -lH-purin-
6 -aminé
On mélange 235 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 2, 4 ml de méthanol, 2 ml de tétrahydrofuranne, puis 2 ml de méthanol, 0,2 ml d'acide acétique et 0,16 ml de benzaldéhyde (0,0016 moles) et on agite à température ambiante pendant environ 16 heures. Puis on ajoute environ
100 mg de NaBH3CN (cyanoborohydrure de sodium) (0,0016 moles) et laisse sous agitation pendant 1 heure. On évapore, purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant CH2Cl2-MeOH- NH40H (dichlorométhane-méthanol-ammoniaque) : 90-10-1. On obtient ainsi 138 mg de produit attendu sous forme de solide amorphe. Stade 2 : Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [2- [ (phénylméthyl) amino] éthyl] -lH-purine-2 , 6-diamine
On mélange 138 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 340 mg de 2, 4-diaminocyclohexane (3 mmoles) (6,6 eq) et porte à la température de 140°C pendant environ 2 heures 30. Puis on dissout dans un mélange CH2Cl2-MeOH-NH40H : 78-20-2 et on purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de CH2Cl2-MeOH-NH40H : 78-20-2. On évapore, cristallise dans un mélange de HCl-EtOH (acide chlorhydrique- éthanol) à 1,4N, essore, lave avec 2 ml d'ethanol et sèche sous vide à environ 50°C.
On obtient ainsi 11 mg de produit attendu sous forme de poudre amorphe. Résultats analytiques : RMN dans DMSO (à 60 °C) 1,3 à 1,7 4H - 2,04 (m) 4H CH2 du cyclohexyle
3,02 (si) 1H H4 axial des CH du cyclohexyle 3,68 (m)- 3,81 (m) 1H Hl axial des CH du cyclohexyle 3,28 (t) - 3,95 (1) - 3,41 - 4,09 (t) N-CH2-CH2-N 4,19 (si) -4,23 (si) N-CH2 -phényle 7,41 (m) 3H - 7,54 (m) et 7,61 (m) 2H H aromatiques
8,07 (si) 3H - 8,35 (si) 1H - 11,30 (si) 1H H mobiles + N=CH
8,18 - 8,01 N=CH
8,06 2H - 9,46 - 9,57 1H H mobiles
EXEMPLE 9 : Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [(3,4- diméthoxyphényl)méthyl] -lH-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N- [4- (3, 4-diméthoxyphényl) méthyl] -1H- purin-6-amine
On mélange 189 mg de dichloro-2, 6-purine, 2 ml de butanol, 209 mg (l,25eq) de 3 , 4-diméthoxy-benzèneméthanamine et laisse une nuit à la température de 80°C. On laisse alors revenir à température ambiante, filtre, lave avec 5 ml d'isopranol et sèche sous vide à environ 75°C . On obtient ainsi 378 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige.
Stade 2 : Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [ (3 , 4-diméthoxyphényl) méthyl] -lH-purine-2, 6-diamine
On porte 570 mg de trans-1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) , ajoute 160 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et maintient à 140°C pendant 20 heures. On laisse revenir à température ambiante et reprend par 2 ml d'un mélange MeOH-NH40H : 98-2, puis purifie par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de MeOH-NH40H : 98-2. On procède à une seconde chromatographie avec pour éluant un mélange CH2C12-MeOH-NH40H : 75-22-3. On obtient ainsi 55 mg de produit attendu sous forme de mousse friable beige rosé. Résultats analytiques : RMN dans DMSO (à 60 °C)
1,22 (m) 4H - 1,89 (m) 4H CH2 du cyclohexyle 2,65 (m) 1H H4 axial des CH du cyclohexyle 3,65 (m) 1H Hl axial des CH du cyclohexyle 4,62 (dl)2H phényle-CH2-NH 7,16 (tl)lH phényle-CH2-NH
3,73 (s)- 3,74 (s) 6H phényle-0-CH3
6,86(d) 1H - 6,91 (dd) 1H - 7,05 (d) 1H (3H Ar) H aromatiques
7,59 (s) 1H - N=CH-N
5,58 (dl) 1H NH en 1 EXEMPLE 10 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) - lH-purine-2 , 6-diamine Stade 1 : 2-chloro-lH-purin-6-amine
On mélange à température ambiante 567 mg de dichloro- 2,6-purine, 12 ml de butanol et 1,5 ml (1,1 moles) de hydroxylamine, porte à une température de 80 °C pendant environ 24 heures puis laisse revenir à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de CH2C12-MeOH : 90-10, on essore et lave avec 5 ml d'éther puis sèche sous vide à environ 50°C. On obtient ainsi 458 mg de produit attendu sous forme de solide amorphe.
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -lH- purine-2 , 6-diamine On introduit à température ambiante 1490 mg de trans-
1, 4-diaminocyclohexane, chauffe à environ 140°C, ajoute
458 mg (12,7 mmoles) du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et maintient à 140°C pendant environ une demi-heure. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange MeOH-NH40H : 98-2, on reprend avec 4 ml d'ethanol, ajoute 4 ml d'un mélange acide chlorhydrique-éthanol 1,4N, essore le précipité, lave avec 3 ml d'ethanol et sèche sous vide à environ 50°C. On obtient ainsi 77 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige rosé.
Résultats analytiques :
RMN dans DMSO (à 60°C)
1,38 (m) - 1,98 (m) 8H CH2 du cyclohexyle 2,94 (si) 2H Hl et H4 des CH du cyclohexyle
8,07 (si) 5H mobiles+ - N=CH
EXEMPLE 11 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -
N6- [4-phényl] -lH-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N-phényl-lH-purin-6-amine On mélange à température ambiante 189 mg de dichloro-
2,6-purine, 4 ml de butanol et 0 , 1 ml (1,1 moles) d'aniline et porte à une température de 80°C pendant 2 heures.
On laisse alors revenir à température ambiante, essore et lave avec 5 ml d'éther et sèche sous vide à environ 50°C. On obtient ainsi 183 mg de produit attendu sous forme de cristaux incolores .
Stade 2 : Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6-
[4-phényl] -lH-purine-2 , 6-diamine
On porte 400 mg de trans-1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion à environ 70°C, ajoute 123 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et chauffe alors à environ 140°C pendant environ 5 heures 30 puis laisse à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange MeOH-NH40H : 98-2, on reprend avec 5 ml d'ethanol, ajoute 4 ml d'un mélange acide chlorhydrique-éthanol 1,4N, évapore à sec, empâte à l'éther et sèche sous vide à environ 60°C .
On obtient ainsi 80 mg de produit attendu sous forme de solide brun. Résultats analytiques : RMN dans DMSO (à 60°C)
1,24 (m)- 1,41 (m)- 1,85 (m)- 2, 08 (m) : les CH2 du cyclohexyle 2,96 (m)- 3,04 (m)- 3,56 (m)- 3,77 (m) les CH du cyclohexyle 7,18(t) - 7,44 (t) - 7,96 (1) H aromatiques de -phényle-NH 8,42 (s) N=CH-N 8,11(1) - 11,5 H mobiles EXEMPLE 12 : Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4- fluorophénylméthyl) -lH-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N- (4-fluorophénylméthyl) -lH-purin-6-amine
On mélange à température ambiante 189 mg de dichloro- 2,6-purine, 2 ml de butanol et 156 mg (1,25 équivalents) de 4-fluorobenzylamine et porte à une température de 80 °C pendant une nuit. On laisse revenir à température ambiante, rajoute 2 ml d' isopropanol, essore et lave avec 3 ml d' isopropanol puis sèche sous vide à environ 60 °C. On obtient ainsi 300 mg de produit attendu sous forme de cristaux de couleur beige. Stade 2 : Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4- fluorophénylméthyl) -lH-purine-2 , 6-diamine On porte 570 mg de trans-1, 4 -diaminocyclohexane à sa température de fusion 70°C, ajoute 290 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et chauffe alors à environ 140°C pendant environ 4 heures puis laisse une nuit à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de CH2C12-MeOH-NH40H : 75-22-3, on obtient 93 mg de produit attendu sous forme de mousse friable beige. Résultats analytiques : RMN dans DMSO (à 60°C)
1,21 (m) 4H - 1,83 (m) 2H- 1,91 (m) 2H: les CH2 du cyclohexyle
3,60 (masqué) 1H - 2,65 (m) 1H CH du cyclohexyle
4,64 (d) -NH-CH2-phényle-F
7,40 (masqué) -NH-CH2 -phényle-F 7,40 (m) - 7,08 (t) H aromatiques 7,60 (s) N=CH-N
EXEMPLE 13 : Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [1- (éthoxycarbonyl) -4-piperidinyl] -lH-purine-2 , 6-diamine Stade 1 : 2-chloro-N- [1-éthoxycarbonyl) -4 -piperidinyl] -1H- purin-6-amine
On procède comme au stade 1 de l'exemple 12 en mélangeant 189 mg de dichloro-2, 6-purine, 2 ml de butanol et 215 mg (1,25 équivalents) de carboxylate d' éthyl-4-amino-1- pipéridine et porte à une température de 80°C pendant 2 heures 30. Puis on évapore sous vide. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de CH2C12-MeOH : 90-10, on obtient ainsi 217 mg de produit attendu sous forme de cristaux beige.
Stade 2 : Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [1- ( éthoxycarbonyl) -4-pipéridinyl] -lH-purine-2, 6-diamine
On mélange 217 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus et 763 mg de trans-1, 4 -diaminocyclohexane et chauffe à environ 140°C pendant environ 5 heures puis laisse revenir à température ambiante. Après purification par chromatographie sur silice avec pour éluant un mélange de MeOH-NH40H : 98-2, on obtient 71 mg de produit attendu sous forme de mousse friable beige rosé. Résultats analytiques :
RMN dans DMSO (à 60 °C) 1,20 (t) 3H CH3-CH2-0-C=0 4,06 (q) 2H CH3-CH2-0-C=0
2,91 (td) - 4,09 (dl) 4H; 1,51 (qd)-l,93 (m)4H; -CH2- de la pipéridine
4,27(sl)lH; -CH- de la pipéridine
6.58 (dl)lH -NH-de la pipéridine
1,12 (m) -1,27 (m) -1,80 (dl) -1,95 (m) 8H CH2 du cyclohexyle 2,56 (tt) 1H H4 - 3,62 (m) 1H Hl-NH CH du cyclohexyle 5,52 (dl) 1H Hl-NH
7.59 (S)1H N=CH-N
EXEMPLE 14 : trans-3- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) mino] -9H-purin- 6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
Stade 1 : 3- [ (2-chloro-9H-purin-6-yl] amino] -benzoate d'éthyle On procède comme à l'exemple 1 en partant de 189 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 206 mg de 3-amino- benzoate d'éthyle. On obtient ainsi 275 mg de produit attendu. Stade 2 : trans-3- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d'éthyle
On porte 570 mg de trans 1, -diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 158 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 32 mg de produit attendu.
EXEMPLE 15 : trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-chlorophényl)
-9H-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N- (4-chlorophényl) -9H-purin-6-amine On procède comme à l'exemple 1 en partant de 472,5 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 398,0 mg de parachloroaniline. On obtient ainsi 700,3 mg de produit attendu .
Stade 2 : trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-chlorophényl) - 9H-purine-2, 6-diamine
On porte 2850 mg de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 2260 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 80 mg de produit attendu. EXEMPLE 16 : trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3,4-dichloro- phényl) -9H-purine-2 , 6-diamine
Stade 1 : 2-chloro-N- (3 , 4-dichlorophényl) -9H-purin-6-amine
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 472,5 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 505,5 mg de métapara- 3 , 4-dichloroaniline. On obtient ainsi 786,4 mg de produit attendu.
Stade 2 : trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3 , 4-dichloro- phenyl) -9H-purine-2, 6-diamine
On porte 2850 mg de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 2140 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 50 mg de produit attendu.
EXEMPLE 17 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-
6-yl] amino] -benzoate de butyle Stade 1 : 4- [ (2-chloro-9H-purin-6-yl) amino] -benzoate de butyle
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 472,5 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 602,9 mg de 4-amino- benzoate de butyle. On obtient ainsi 864,5 mg de produit attendu .
Stade 2 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de butyle On porte 2850 mg de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 2190 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 60 mg de produit attendu.
EXEMPLE 18 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin- 6-yl] amino] -benzoate de 2- (diéthylamino) éthyle
Stade 1 : 4- [ (2-chloro-9H-purin-6-yl) amino] -benzoate de 2-
(diéthylamino) éthyle
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 472,5 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 737,3 mg de 4-amino- benzoate de NN-diéthyl amino 2-éthyle. On obtient ainsi
972,2 mg de produit attendu.
Stade 2 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de 2- (diéthylamino) éthyle
On porte 2850 mg de trans 1, -diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 2440 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 30 mg de produit attendu.
EXEMPLE 19 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-
6-yl] amino] -N-phényl-benzamide Stade 1 : 4- [ (2-chloro-9H-purin-6-yl] amino] -N-phényl- benzamide
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 195 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 272 mg de 4-amino
N-phénylbenzamide. On obtient ainsi 360 mg de produit attendu.
Stade 2 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -N-phényl-benzamide
On porte 937 mg de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 300 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 35 mg de produit attendu.
EXEMPLE 20 : trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (diméthyl- amino)phenyl] -9H-purine-2 , 6-diamine Stade 1 : 2-chloro-N- [4- (diméthylamino) phenyl] -9H-purin-6- amine
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 378 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 300 mg de NN-diméthyl-p-phénylène diamine. On obtient ainsi 494 mg de produit attendu.
Stade 2 : trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (diméthylamino) phenyl] -9H-purine-2, 6-diamine
On porte 1200 mg de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 432 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 65 mg de produit attendu.
EXEMPLE 21 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin- 6-yl] amino] -benzaldéhyde Stade 1 : 4- [ (2-chloro-9H-purin-6-yl) amino] -benzaldéhyde
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 189 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 149 mg de 4-aminoacétophénone . On obtient ainsi 308 mg de produit attendu. Stade 2 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzaldéhyde
On porte 300 mg de trans 1,4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 288 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 35 mg de produit attendu.
EXEMPLE 22 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-
6-yl] amino] -benzamide
Stade 1 : 4- [ (2-chloro-9H-purin-6-yl) amino] -benzamide
On procède comme à l'exemple 1 en partant de 189 mg de dichloro 2,6-purine, 5 ml de butanol et 150 mg de
4-aminobenzamide. On obtient ainsi 329 mg de produit attendu. Stade 2 : trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzamide
On porte 800 mg de trans 1, 4-diaminocyclohexane à sa température de fusion (70°C) et ajoute 289 mg du produit obtenu au stade 1 ci-dessus. On obtient ainsi 147 mg de produit attendu. EXEMPLE 23 : 4- [ [2- [ [4- (éthoxycarbonyl)phenyl] amino] -9H- purin-6-yl] amino] -benzoate d' éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 en utilisant
238 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 et 660 mg d' éthyl 4-aminobenzoate à la place du trans 1,4-diamino- cyclohexane. On obtient ainsi 181 mg de produit attendu.
EXEMPLE 24 : 4- [ [2- [ (3-nitrophényl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d'éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 en utilisant
238 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 et 520 mg de 3-nitro aniline à la place du trans 1,4-diamino- cyclohexane. On obtient ainsi 170 mg de produit attendu.
EXEMPLE 25 : 4- [ [2- [ (3-aminophényl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle
On traite 214 mg du produit de l'exemple 24 par 95 mg d'oxyde de platine (Pt02) dans un mélange de 2,6 ml d'acétate d'éthyle et 2,6 ml de méthanol en présence d'hydrogène H2. On obtient ainsi 78 mg de produit attendu.
EXEMPLE 26 : 4- [ [2- [ [ (4-diméthylamino)phenyl]amino] -9H-purin-
6-yl] amino] -benzoate d' éthyle On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 en utilisant
238 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 et 520 mg de NN-diméthyl-p-phénylène diamine à la place du trans 1,4- diaminocyclohexane. On obtient ainsi 65 mg de produit attendu. EXEMPLE 27 : 4- [ [2- (cyclohexylamino) -9H-purin-6-yl]amino] - benzoate d'éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 en utilisant
238 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 et 0,86 ml de cyclohexylamine à la place du trans 1,4-diamino- cyclohexane. On obtient ainsi 121 mg de produit attendu.
EXEMPLE 28 : 4- [ [2- [ [3- (éthoxycarbonyl)phenyl] amino] -9H- purin-6-yl] mino] -benzoate d' éthyle
On procède comme au stade 2 de l'exemple 1 en utilisant
238 mg du produit obtenu au stade 1 de l'exemple 1 et 567 mg de méthyl-3 aminobenzoate à la place du trans 1,4-diamino- cyclohexane. On obtient ainsi 305 mg de produit attendu.
EXEMPLE 29 : COMPOSITION PHARMACEUTIQUE :
On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante :
Produit de 1 ' exemple 1 0,2 g
Excipient pour un comprimé terminé à l g
(détail de l'excipient : lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium) .
Partie pharmacologique :
1) Test d'inhibition de l'activité de CIV-CDK (CIVl)
a) PREPARATION des réactifs
- (1) - cocktail enzyme 3X
967μl Tampon [Tris-HCl 50 mM - 0,1M NaCl - pH 7,5] - 0,1% BSA + 30μl Cdk2 (1 mg/ml) + 3μl CaCivl (0,4 mg/ml)
Préciser origine de CIVl
-(2)- cocktail Inhibiteurs 3X
préparer une gamme 3X d'inhibiteur en 3 % DMSO-Tampon [Tris-HCl 50 mM - 0 , 1M NaCl - pH 7,5] -0,1% BSA
exemple de gamme : 200 ; 100 ; 30 ; 20 ; 10 ; 3 ; 2 ; 1 ; 0,3 ; OμM
-(3)- cocktail ATP 3X
12,2μl [33P]ATP + 305μl Tampon 10X kinase + 700μl Eau
Tampon 10X kinase = 0 , 5M Tris - 0 , 1M MgCl2 - ImM Na3V0 - lOmM DTT - 15μM ATP- pH 7,5 + 1 comprimé d'inhibiteurs de protéases (Complète ÉDTA FreeTM) pour 5 ml de Tampon
b) Réalisation du test
1) -mélanger 30μl du cocktail enzyme 3X (1) avec 30μl du cocktail Inhibiteur 3X (2) 2) -ajouter 30μl du cocktail ATP 3X (3) (début de la réaction) 3) -Incuber 30mn à T° ambiante ( 20 à 25°C )
4) -arrêter la réaction en ajoutant 250μl de Tampon [ Tris-HCl 50 mM - 0,1M NaCl - pH 7,5 ] - 0,1% BSA - 25mM EDTA 5) -répartir lOOμl dans une plaque Coatée avec des anticorps dirigés contre le substrat de la réaction
6) -incuber 60mn à T° ambiante en agitation douce puis laver 3 fois avec 300 μl
Tampon [ Tris-HCl 50 mM - 0 , 1M NaCl - pH 7 , 5 ] - 0,05% Tween20-
9) -Mettre la plaque à sécher 30 mn à 37°C
10) -Mettre à compter dans un compteur à scintillation
c) Résultats obtenus exprimés en IC 50 exprimés en micromolaire
produit IC50 en micromolaire exemple 1 0,5 exemple 11 2,5 exemple 14 2,0 exemple 16 2,9 exemple 17 5,6 exemple 18 4,3 exemple 19 3,8
2) Test CMI Candida albicans
Un nombre constant de cellules d'une souche donnée est mis en présence de concentrations croissantes d'un antifongique, dans des conditions pris du NCCLS (National Committee for Clinical Laboratory Standards, 1997. Référence method for broth dilution antifungal susceptibility testing of yeasts. Approved Standard M27-A. NCCLS, Villanova, Pa.); la concentration minimale avec laquelle on observe une réduction du trouble visible de la croissance cellulaire (au moins 80 % par report à une control sans produit) est la Concentration Minimale Inhibitrice (CMI) de l'antifongique vis-à-vis de la souche testée.
Supplémenter le milieu RPMI 1640 (liquide) sans L-glutamine avec de la L-glutamine (0,3 g/1 ou 10,5 ml d'une solution à 200 mM) et tamponner avec 34,54 g/1 (0,165M) de M morpholinepropanesulfonic acid (MOPS) . Stériliser le milieu par filtration. Distribuer 100 μl de milieu RPMI dans chaque puits d'une microplaque à 96 puits. Distribuer le volume adéquat de la solution d'antifongique dans la première colonne de la microplaque et compléter avec du milieu à 200 μl. Diluer de 2 en 2 de façon à établir une gamme de 11 concentrations dans chaque ligne de la microplaque. Le 12ème puits de chaque rangée servira de témoin de croissance. Préparer la suspension cellulaire à partir d'une culture (liquide ou agar) ou d'une ampoule congelée, la diluer en milieu RPMI pour obtenir une suspension cellulaire à 5x103 - 2xl04cellules/ml. Distribuer 100 μl de la suspension cellulaire dans la microplaque. La lecture de la CMI pour toutes espèces de Candida est faite après 24 - 48 h, pour Cryptococcus et Aspergillus après 48 - 72 h d'incubation a 37°C en atmosphère normale. La lecture de la CMI est faite par lecture visuelle en déterminant le puits qui contient la plus faible dose d'antifongique qui provoque une inhibition d'au moins 80 % de la croissance du champignon. Produit CMI en μg/ml
15 100
16 25 17 12,5

Claims

REVENDICATIONS
1) Utilisation des produits de formule (I) :
dans laquelle :
Rx représente -(Z)n-Rl avec
Z représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO-, -COO-, -
CONH- ou - (CH2)2-NR6-, n représente l'entier 0 ou 1,
RI est choisi parmi l'atome d'hydrogène, les radicaux aryle,
-CH2 -aryle, -S02 -aryle, hétérocyclique, -CH2 -hétérocyclique, alkyle et -S02-alkyle,
Ry représente le radical phényle éventuellement substitué ou le radical :
avec Dl et D2 soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle, alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux NHR5, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-0R4,
R4 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle ou aryle,
R5 représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou le radical -COOtBu (Boc) ,
R6 représente l'atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux alkyle définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone (sauf spécifié) , tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, aryle, phényle et hétérocyclique définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène, les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, les radicaux à fonction acide et isostères d'acide et les radicaux -NHR4, NR4R4 ' , -COR4,
-C00R4 et-CONHR4 dans lesquels R4 a la signification indiquée ci-dessus et R ' , identique ou différent de R4, est choisi parmi les valeurs de R4, tous les radicaux aryle et hétérocyclique définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyle et phenylalkyle dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux aryle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I) , pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies fongiques.
2) Utilisation telle que définie à la revendication 1, des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (la) :
dans laquelle : Rxa représente -(Za)n-Rla avec
Za représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO- ou - (CH2)2-NR6a-, n représente l'entier 0 ou 1,
Rla est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2-phényle, -S02-phényle, pyridyle, -CH2-pyridyle, alkyle, -S02-alkyle et pipéridinyle,
Rya représente le radical phényle éventuellement substitué ou le radical :
avec Dla et D2a soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle, alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone et les radicaux NHR5a, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-0R4a, R4a représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, cycloalkyle ou phényle,
R5a représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle ou le radical -COOtBu (Boc) , R6a représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone ou un radical cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués, tous les radicaux cycloalkyle définis ci-dessus renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux alkyle définis ci-dessus étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, phényle et pipéridinyle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, alcoxy renfermant au plus 6 atomes de carbone, -NHR4a, NR4aR4a', -COR4a, -C00R4a et - C0NHR4a dans lesquels R4a a la signification indiquée ci- dessus et R4a', identique ou différent de R4a, est choisi parmi les valeurs de R4a, et les radicaux S03H, PO (OH) 2, NH- S02-CF3, NH-S02-NH-V et NH-S02-NH-CO-V dans lesquels V représente un radical phényle, alkyle ou alkényle, les radicaux alkyle et alkényle étant linéaires ou ramifiés renfermant au plus 6 atomes de carbone, tous les radicaux phényle et pipéridinyle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et phenylalkyle dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 6 atomes de carbone, les radicaux phényle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (la) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (la) .
3) Utilisation telle que définie à la revendication 1 des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (Ib) :
dans laquelle : Rxb représente -(Zb)n-Rlb avec
Zb représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO- ou -
(CH2)2-NR6b-, n représente l'entier 0 ou 1,
Rlb est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2-phényle, -S02-phényle, pyridyle, -CH2-pyridyle, alkyle, -S02-alkyle et pipéridinyle, dans lesquels le radical alkyle renferme au plus 4 atomes de carbone et les radicaux alkyle et phényle et pipéridinyle sont éventuellement substitués comme indiqué ci-après, Ryb représente le radical phényle éventuellement substitué ou le radical :
avec Dlb et D2b soit, identiques ou différents, sont choisis parmi l'atome d'hydrogène, le radical hydroxyle, les radicaux alkyle et alcoxy linéaires ou ramifiés renfermant au plus 4 atomes de carbone et les radicaux NHR5b, soit forment ensemble le radical =0 ou =N-0R4b,
R4b représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, aminoalkyle, alkylaminoalkyle, dialkylaminoalkyle, dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 4 atomes de carbone, phényle, -CH2-phényle ou le radical cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué par le radical -NHR3b,
R5b représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ou le radical -COOtBu (Boc) ,
R6b représente l'atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant au plus 6 atomes de carbone ou -CH2-phényle, tous les radicaux cycloalkyle, alkyle, phényle et pipéridinyle définis ci-dessus étant éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano, nitro, trifluorométhyle, trifluoromethoxy, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, carboxy libre, salifié ou estérifié, - NHR4b, NR4BR4b', -COR4b et -C0NHR4b dans lesquels R4b a la signification indiquée ci-dessus, et R4b' identique ou différent de R4b est choisi parmi les valeurs de R4b, et les radicaux S03H, PO (OH) 2 et NH-S02-CF3, tous les radicaux phényle et pipéridinyle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle et phenylalkyle dans lesquels les radicaux alkyle renferment au plus 4 atomes de carbone, les radicaux phényle définis ci-dessus étant de plus éventuellement substitués par un radical dioxol, lesdits produits de formule (Ib) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Ib) .
4) Utilisation telle que définie à la revendication 1, des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (le) :
dans laquelle :
Rxc représente -(Zc)n-Rlc avec Zc représente le radical divalent -CH2-, -S02-, -CO-,
- (CH2)2-NH-, - (CH2)2-Nalkyle, - (CH2) 2-N-CH2-phényle dans lesquels les radicaux phényle sont éventuellement substitués par un atome d'halogène, un radical hydroxyle, trifluorométhyle, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone ou carboxy libre, salifié ou estérifié, n représente l'entier 0 ou 1,
Rlc est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2-phényle, -S02-phényle, pyridyle, alkyle, -S02-alkyle, et pipéridinyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle, phenylalkyle ou carboxy estérifié par un radical alkyle, étant entendu que dans ces radicaux, tous les radicaux alkyle sont linéaires ou ramifiés, renferment au plus 4 atomes de carbone et sont éventuellement substitués par un radical carboxy libre, salifié ou estérifié, et tous les radicaux phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, cyano, trifluorométhyle, nitro, trifluoromethoxy, LO LO to t H
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linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (Id) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides miné- raux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (Id) .
6) Utilisation telle que définie à la revendication 1 des produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 répondant à la formule (le) :
dans laquelle :
Rxe représente -(Ze)n-Rle avec Ze représente un radical divalent -CH2- ou -(CH2)2-NH, n représente l'entier 0 ou 1,
Rie est choisi parmi l'atome d'hydrogène et les radicaux phényle, -CH2-phényle, alkyle et pipéridinyle éventuellement substitué sur l'atome d'azote par un radical alkyle, carboxy estérifié par un radical alkyle ou phenylalkyle, étant entendu que dans tous ces radicaux, les radicaux phényle sont éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les atomes d'halogène et les radicaux hydroxyle, trifluoromethoxy, alcoxy renfermant au plus 4 atomes de carbone, amino, alkylamino, dialkylamino, acyle, renfermant au plus 4 atomes de carbone, et les radicaux carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone lui-même éventuellement substitué par un radical amino, alkylamino, dialkyl- amino ou carboxy amidifie par un radical amino, alkylamino, dialkylamino ou phénylamino,
Rye représente soit le radical phényle éventuellement substitué par un radical choisi parmi les radicaux amino, alkylamino, dialkylamino, nitro et carboxy libre, salifié ou estérifié par un radical alkyle renfermant au plus 4 atomes de carbone, soit le radical :
avec Die et D2e représentent l'un l'atome d'hydrogène et l'autre le radical -NH2 éventuellement substitué par un radical -COOtBu ou -alkyle dans lequel le radical alkyle linéaire ou ramifié renferme au plus 4 atomes de carbone, lesdits produits de formule (le) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, énantiomères et diastéréo- isomères, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques desdits produits de formule (le) .
7) Produits de formule (I) telle que définie à la revendica- tion 1 dont les noms suivent :
Dichlorhydrate de trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] - lH-purin-6-yl] amino] -benzoate d'éthyle
Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (2- aminoéthyl) -lH-purine-2, 6-diamine - Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6-propyl- lH-purine-2, 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6-
(phenylméthyl) -lH-purine-2 , 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4- méthoxyphényl) -lH-purine-2 , 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4-
(trifluoromethoxy) phenyl] -lH-purine-2, 6-diamine
- Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [1- (phénylméthyl) -4-piperidinyl] -lH-purine-2, 6-diamine - Trichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [2- [ (phénylméthyl) amino] éthyl] -lH-purine-2, 6-diamine
- Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [ (3,4- diméthoxyphényl) méthyl] -lH-purine-2, 6-diamine - Dichlorhydrate de trans-N2~ (4-aminocyclohexyl) -lH-purine- 2, 6-diamine
- Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- phényl] -lH-purine-2 , 6-diamine - Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-fluorophénylméthyl) -1H- purine-2,6-diamine
Trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [1- (éthoxycarbonyl) -4- pipéridinyl] -lH-purine-2, 6-diamine
- trans-3- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d'éthyle
- trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (4-chlorophényl) -9H- purine-2, 6-diamine
- trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3 , 4-dichloro-phényl) -9H- purine-2, 6-diamine - - trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de butyle
- trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de 2- (diéthylamino) éthyle
- trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -N-phényl-benzamide
- trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- (diméthyl- amino) phenyl] -9H-purine-2 , 6-diamine
- trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzaldéhyde - - trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzamide
- 4- [ [2- [ [4- (éthoxycarbonyl) phenyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle
- 4- [ [2- [ (3-nitrophényl) amino] -9H-purin-6-yl] amino] - benzoate d'éthyle
- 4- [ [2- [ (3-aminophényl) amino] -9H-purin-6-yl] amino] - benzoate d'éthyle
- 4- [ [2- [[ (4-diméthylamino) phenyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle - - 4- [ [2- (cyclohexylamino) -9H-purin-6-yl] amino] -benzoate d'éthyle
- 4- [ [2- [ [3- (éthoxycarbonyl) phenyl] amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d' éthyle . 8) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 dont les noms suivent :
Dichlorhydrate de trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclo-hexyl) amino] lH-purin-6-yl] amino] -benzoate d'éthyle - Dichlorhydrate de trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- [4- phényl] -lH-purine-2, 6-diamine trans-3- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate d'éthyle trans-N2- (4-aminocyclohexyl) -N6- (3 , 4-dichloro- henyl) -9H- purine-2, 6-diamine trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de butyle trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -benzoate de 2- (diéthylamino) éthyle - trans-4- [ [2- [ (4-aminocyclohexyl) amino] -9H-purin-6- yl] amino] -N-phényl-benzamide.
9) Procédé de préparation des produits de formule (I) , telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II) :
que l'on soumet aux réactions de l'une quelconque des voies 1 à 6 suivantes : soit, selon la voie 1, l'on soumet le produit de formule (II) à une réaction avec un composé de formule (V) :
NH2-(Z1' )n-Rl' (V)
dans laquelle RI' a la signification indiquée à la revendication 1 pour RI, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, et n représente l'entier 0 ou 1 et lorsque n représente 1, alors Zl' représente -CH2 pour obtenir un produit de formule (VIII) :
dans laquelle RI' et Zl' ont les significations indiquées ci- dessus, soit, selon la voie 2, l'on soumet le produit de formule (II) à une réaction avec un composé de formule (VI) :
NH2-S02-R1' (VI)
dans laquelle RI ' a la signification indiquée à la revendication 1 pour RI, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IX) :
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, soit, selon la voie 3, l'on soumet le produit de formule (II) à une réaction avec le composé de formule (VII) :
NH2- (CH2)2-NH2 (VII)
pour obtenir un produit de formule (X) :
produit de formule (X) que l'on soumet : soit à une réaction avec un composé de formule (XI) :
C1-S02-R1' (XI)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un composé de formule (XII) :
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, soit à une réaction en présence d'un réducteur avec un produit de formule (XVII) :
R7-CHO (XVII)
dans laquelle R7 représente un radical aryle, hétérocyclique ou alkyle, ces radicaux étant tels que définis pour le radical RI à la revendication 1 dans lesquels les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées, pour obtenir un produit de formule (XIII) :
dans laquelle R7 a la signification indiquée ci-dessus, soit, selon la voie 4, l'on soumet le produit de formule (II) à une réaction avec un composé de formule (XVIII) :
Rl'-CO-NH2 (XVIII)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (Ml) : dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, soit, selon la voie 5 ou 6, l'on soumet le produit de formule ( IN) à une réaction avec l'ammoniac pour obtenir un produit de formule (XIX) :
produit de formule (XIX) que l'on soumet : ou bien, selon la voie 5, à une réaction avec un produit de formule (XX) :
C1COOR1' (XX)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (M2) :
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, ou bien, selon la voie 6, à une réaction avec un produit isocyanate de formule (XXI) :
R1'-N=C=0 (XXI)
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule (M3) :
dans laquelle RI' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formules (VIII), (IX), (XII), (XIII), Ml, M2 et M3 que l'on peut soumettre à une réaction avec un composé de formule (XIV) :
dans laquelle Dl' et D2 ' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour Dl et D2 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') :
dans laquelle RI', R3 ' , Dl' et D2 ' ont les significations indiquées ci-dessus et Z' a la signification indiquée à la revendication 1 pour Z dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, les produits de formule (I') ayant la signification indiquée à la revendication 1 pour les produits de formule (I) dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produits de formule (I') qui peuvent être des produits de formule (I) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (I), l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes , dans un ordre quelconque : a) une réaction d' estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonction acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sul- foxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (I) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, enantiomeres et diastéréoisomères .
10) Procédé de préparation des produits de formule (Id) répondant à la formule (I) telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet le composé de formule (II) :
à une réaction avec un composé de formule (III) :
NH2-Rxd' (III)
dans laquelle Rxd' a la signification indiquée à la revendication 9 pour Rxd, dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (IV) :
dans laquelle Rxd' a la signification indiquée ci-dessus, produits de formule (IV) que l'on peut soumettre à une réaction avec un composé de formule (XXII) :
dans laquelle Dl' et D2' ont les significations indiquées à la revendication 1 respectivement pour Dl et D2 dans lesquelles les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, pour obtenir un produit de formule (I') :
dans laquelle Rxd' , Dld' et D2d' ont les significations indiquées ci-dessus, les produits de formule (Id') ayant la signification indiquée à la revendication 1 pour les produits de formule (Id) dans laquelle les éventuelles fonctions réactives sont éventuellement protégées par des groupements protecteurs, produits de formule (Id' ) qui peuvent être des produits de formule (Id) et que, pour obtenir des ou d'autres produits de formule (Id) , l'on peut soumettre, si désiré et si nécessaire, à l'une ou plusieurs des réactions de transformations suivantes, dans un ordre quelconque : a) une réaction d' estérification de fonction acide, b) une réaction de saponification de fonction ester en fonc- tion acide, c) une réaction d'oxydation de groupement alkylthio en sul- foxyde ou sulfone correspondant, d) une réaction de transformation de fonction cétone en fonction oxime, e) une réaction de réduction de la fonction carboxy libre ou estérifié en fonction alcool, f) une réaction de transformation de fonction alcoxy en fonction hydroxyle, ou encore de fonction hydroxyle en fonction alcoxy, g) une réaction d'oxydation de fonction alcool en fonction aldéhyde, acide ou cétone, h) une réaction de transformation de radical nitrile en tétrazolyle, i) une réaction d'élimination des groupements protecteurs que peuvent porter les fonctions réactives protégées, j ) une réaction de salification par un acide minéral ou organique ou par une base pour obtenir le sel correspondant, k) une réaction de dédoublement des formes racémiques en produits dédoublés, lesdits produits de formule (Id) ainsi obtenus étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques, enantiomeres et diastéréoisomères.
11) A titre de médicaments, les produits de formule (I) telle que définie à la revendication 7 ou 8, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux et organiques ou avec les bases minérales et organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (Id) . 12) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à la revendication 11.
13) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie à la revendications 7 ou 8 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies fongiques.
14) Utilisation des produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies fongiques telles que notamment les candidoses, aspergilloses, histoplasmoses et coccidoidoses .
15) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de maladies causées par Candida albicans .
16) Utilisation des produits de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 8 et/ou de leurs sels pharmaceutiquement acceptables pour la préparation de médicaments destinés à la prévention ou au traitement de la candidose systémique.
17) Produits de formule (I) telle que définie à la revendication 1 ayant des propriétés antifongiques comme inhibiteurs de protéines kinases CIVl de Candida albicans .
18) Compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif au moins un inhibiteur de protéines kinases CIVl de Candida albicans tels que définis à la revendication 17. 19) Utilisation des compositions telles que définies à la revendication 18 comme agents antifongiques.
20) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IX), (X), (XII), (XIII), Ml, M2 et M3.
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