JP2004292461A - アスタキサンチン中間体 - Google Patents

Abstract

【課題】アスタキサンチン合成法の改善
【解決手段】式Ｉ：
【化１】

［式中、Ｒ^３は、加水分解によりヒドロキシル基に変換することができるエーテル、シリルエーテルまたはアセタール保護基を表す］で示される３−メチルペンテニン−３−オールの誘導体を使用し、有機溶剤中でブチルリチウムまたはグリニャール試薬に代って、リチウムアミドの存在下で、Ｃ_９単位を適当なＣ_６単位と連結する。
有機溶剤中でブチルリチウムまたはグリニャール試薬を使用した場合よりも経済的である。
【選択図】なし

Description

本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表し、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表し、Ｒ^３は、加水分解によりヒドロキシル基に変換することができるエーテル、シリルエーテルまたはアセタール保護基、有利に、次の基：

の１つを表す］で示される化合物、その製造方法、アスタキサンチンおよび他の必須なアスタキサンチン生成物の製造のためのその使用に関する。

式Ｖ：

のＣ_４０カロテノイドのアスタキサンチンは、魚類顔料着色性のために需要のある染料である。天然資源、たとえば藻類または酵母からのアスタキサンチンの単離の可能性は限られている。従って、合成によりアスタキサンチンを製造する試みが不足していた。

工業的に実施することができるアスタキサンチン合成はＥＰ５７４８およびHelv. Chim. Acta 64 (1981)2436 et seqに記載されている。この合成図は次のようなものである：
Ｃ_９ ＋ Ｃ_６ → Ｃ_１５
Ｃ_１５ ＋ Ｃ_１０ ＋ Ｃ_１５ → Ｃ_４０
それぞれの場合に使用されるＣ_９単位は、２，２，４，６，６−ペンタメチル−７，７ａ−ジヒドロ−２Ｈ，６Ｈ−１，３−ベンゾジオキソール−５−オンであり、これはアセトンまたは２，２−ジメトキシプロパンとの反応により３，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンから製造することができる：

前記の文献に記載されたこのＣ_６単位は式：

の保護されたＯＨ基を有する３−メチルペンテニル−１−オールである。トリアルキルシリル基の他に記載された保護基は、ｔ−ブチル基および−Ｃ（ＣＨ_３）_２−Ｏ−ＣＨ_３基である。ＥＰ５７４８は付加的に式：

の３−メチルペンテニル−３−オールのトリアルキルシリルエーテルがＣ_６単位として挙げられている。この３−メチルペンテニル−３−オールエーテルとＣ_９単位との反応の実験による例は存在していない。この合成における基本的なステップは、有機金属反応によるＣ_９単位とＣ_６単位との連結である。このアセチレンは、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）中のグリニャール試薬またはブチルリチウム溶液を用いて脱プロトンされる。このグリニャール変性体およびブチルリチウム変性体はHelv. Chim. Acta 64 (1981) 2439において体系的に比較され、ブチルリチウム変性体が明らかに有利である。この場合のカプリング生成物の収率は理論値の８５．６％である。

全ての保護基は鉱酸中で処理することでこのカプリング生成物から分離され、６−ヒドロキシ−３−（３−メチル−５−ヒドロキシ−３−ペンテン−１−イニル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセノンが形成される。亜鉛屑およびＣＨ_２Ｃｌ_２中の酢酸を用いて三重結合を還元し、引続きＨＢｒと、次いでトリフェニルホスフィンと反応させることにより、これからＣ_１５トリフェニルホスフォニウム塩を製造することができ、この塩は２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアールと反応させてアスタキサンチンにすることができる。

この方法は、本来著しく良好であるが、著しく高価で、引火性でありかつ工業的に簡単には取扱えないブチルリチウムを使用する必要性が欠点である。さらに、ブチルリチウムは、一般にヘキサン中の溶液の形であり、その結果、反応の後に有機溶剤の混合物を後処理する必要がある。

グリニャール試薬の使用は、低い沸点のハロゲン化アルキルの取扱いにおいて困難であり、かつグリニャール試薬の調製に伴って技術的に生じることがある問題（反応の開始）のために工業的に著しく有利ではない。
ＥＰ５７４８ Helv. Chim. Acta 64 (1981) 2436

本発明の対象は、Ｃ_９単位とＣ_６単位との連結における従来の技術の欠点を回避するためにアスタキサンチンの公知の合成を改善することであった。

前記課題は、Ｃ_６単位が式ＩＩ：

［式中、Ｒ^３は、加水分解によりヒドロキシル基に変換することができるエーテル、シリルエーテルまたはアセタール保護基を表し、特に、

の一つを表す］で示される３−メチルペンテニン−３−オールの誘導体を使用した場合、工業的に著しく簡単な、すなわち有機溶剤中でブチルリチウムまたはグリニャール試薬に代ってリチウムアミドの存在での条件下で、Ｃ_９単位を適当なＣ_６単位と連結することにより達成されることが見出された。この反応は、文献中に記載されていない式Ｉの化合物を生成させる。

この反応の円滑性は、式：

［式中、Ｒは式：

を表す］の１位にエーテル基を有するＣ_６単位をメチルｔ−ブチルエーテル中で出発材料として使用した場合に、Ｃ_９単位と反応が検出できなかったために特に意想外であった。

従って、本発明は、式Ｉ：

［式中、Ｒ^１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキル、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルおよびＲ^３は加水分解によりヒドロキシル基に変換することができるエーテル、シリルエーテルまたはアセタール保護基を表す］で示される化合物を製造するために、式ＩＩ：

［式中、Ｒ^３は前記したものを表す］で示されるアルケニンを、不活性溶剤中で、リチウムアミドの存在で、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^１およびＲ^２は前記したものを表す］で示されるシクロヘキセノンと反応させることよりなる式Ｉの化合物の製造方法にも関する。

有利なＣ_９単位は式ＩＩＩ（その際、Ｒ^１はＨまたはメチルを表し、Ｒ^２はメチルを表す）のシクロヘキセノンである。式ＩＩＩ（その際、Ｒ^１＝Ｈ、Ｒ^２＝メチルを表す）のシクロヘキセノンは文献には記載されていない。これは、３，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２ーシクロヘキセン−１−オンとビニルエチルエーテルとの反応により得ることができる。Ｃ_９単位と式ＩＩ（その際、Ｒ^３は−Ｏ−ＣＨ（ＣＨ_３）−Ｏ−ＣＨ_２−ＣＨ_３を表す）のアルケニンとの反応は、両方の単位が、保護基の同じ供与体のビニルエチルエーテルを用いて製造されるため、工業的および経済的に特に有利である。このアルケニンは、J. Org. Chem. 47 (1982) 2130 - 2134に記載されている。前記の文献に従って、カンタキサンチン合成において、これはブチルリチウムでメタル化され、次いで、２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−オンと連結される。

式ＩＩのアルケニンのために適当な保護基は、加水分解により比較的簡単にヒドロキシル基に変換することができるようなものである。言及することができる例は、エーテル基、たとえば

および−Ｏ−Ｃ（ＣＨ_３）_３シリルエーテル基、たとえば−ＯＳｉ（ＣＨ_３）_３またはアセタール基、たとえば次の式：−Ｏ−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_３

のα−アルコキシアルキルエーテル基および適当なピラニルエーテル基、たとえばテトラヒドロピラニルオキシ基および４−メチル−５，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラニルオキシ基である。

式ＩＩ（式中、Ｒ^３はテトラヒドロピラニルオキシ基

または式：

のα−エトキシエトキシ基のアルケニンの使用が特に有利である。

式ＩＩのアルケニンは、一般に、式ＩＩＩのＣ_９単位をベースとして０〜１００モル％、有利に５０〜７５％の過剰量で使用される。

本発明による方法のために適当な不活性溶剤は、一般にリチウムアミドに対して不活性な溶剤である。エーテル性溶剤、たとえばジアルキルエーテル、テトラヒドロフランまたはジオキサン、特に、水と混合することができないメチルｔ−ブチルエーテルの使用が有利である。

リチウムアミドは、一般に、式ＩＩのアルケニンをベースとして１．０〜１．０５、有利に約１．０２当量の量で使用される。

この方法は、一般に、不活性溶剤中に固体のリチウムアミドを懸濁させ、この懸濁液に式ＩＩのアルケニンをゆっくりと添加し、次いで後者をリチウムアミドにより脱プロトンする。式ＩＩＩのＣ_９単位は、生じた懸濁液中に供給される。反応を数時間続けた後に、加水分解のために水を添加する。メチルｔ−ブチルエーテルを溶剤として使用する場合、式Ｉの必要な生成物は上側の有機相中に存在し、この相はこの方法の工業的実施を著しく簡単にする。これは、溶剤の除去によりおよび若干の過剰量のＣ_６単位は蒸留により約９５％の収率で単離することができる。蒸留されたＣ_６単位は問題なく合成に返送することができる。

式ＩＩＩのシクロヘキセノンと、式ＩＩのアルケニンとの反応を、不活性有機溶剤中で有利に行えることが意想外であった。それというのも、従来の技術では、たとえば式：

の６−オキソイソホロンと、アルケニンとを、−４０℃でおよびリチウムアミドを使用した場合に液体アンモニア中で反応させる必要があり（Helv. Chim. Acta 65 (1982) No. 89, 958 - 967、特に960）、これは工業的に著しく煩雑であり高価であった。

前記の連結反応のための反応温度は、一般に室温から溶剤の沸点までにある。

本発明による式Ｉの化合物から保護基を水性の酸性媒体中で除去することで、式ＶＩ：

の６−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ペンテン−１−イニル）−４，４，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オンが実際に定量的収率で生じる。

この式ＶＩのアルキンジオールは、Helv. Chim. Acta 65 (1982) 671 et seq.,に開示された方法から公知であり、この文献中で、これは連結のためにブチルリチウムを使用しているにもかかわらず、５６．２％の収率で得られていたにすぎない。式ＶＩのアルキンジオールは、クロロ炭化水素、たとえば塩化メチレン中で、または他の不活性有機溶剤、たとえばメチルｔ−ブチルエーテルまたはトルエンまたは氷酢酸中で亜鉛屑および酢酸で還元して、式ＩＶのＣ_１５−ジオールにすることができる。

式ＶＩのアルキンジオールを亜鉛／酢酸で還元することは、文献中には記載されていない。

約１：２〜１：２．５の割合で用いる塩化メチレン／氷酢酸中の式ＶＩのアルキンジオールの約２０％の濃度の溶液を使用することが有利である。亜鉛は、出発材料１モルあたり約１〜３グラム原子の量で、有利に１．３〜１．５グラム原子の量で使用するのが有利である。この水素化のための温度は、−２０℃〜室温、有利に約０℃が有利である。

このようにして得られた式ＩＶのＣ_１５−ジオールは、次いで、有利に、Helv. Chim. Acta 64 (1981) 2419 - 2446に記載されたように、アスタキサンチンへ変換することができる。さらに、式ＶＩのアルキンジオールから出発するアスタキサンチンの合成が、式ＩＶのＣ_１５−ジオール、それから生成される式ＶＩＩのＣ_１５−ブロミドまたはそれから生成されるＣ_１５−トリフェニルホスホニウム塩の中間単離を行わずに、つまり、実際にワンポット反応（one-pot reaction）で行えることが見出された。これは、さらに、従来の技術のアスタキサンチンの合成と比較しても著しく有利である。

従って、本発明は、式Ｖのアスタキサンチンの著しく有利な全体の製造方法にも関しており、この方法は、
Ａ． 式ＩＩ：

［式中、
Ｒ^３は加水分解によりヒドロキシル基に変換することができるエーテル、シリルエーテルまたはアセタール保護基を表す］のアルケニンを、不活性溶剤中で、リチウムアミドの存在で、式ＩＩＩ：

［式中、Ｒ^１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表し、Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表す］のシクロヘキセノンと反応させ、
Ｂ． 生じた式Ｉ：

の化合物から、保護基を水性の酸性媒体中で除去し、
Ｃ． 生じた式ＶＩ：

のアルキンジオールを、塩化メチレン／酢酸中の亜鉛屑で還元し、
Ｄ． 生じた式ＩＶ：

のＣ_１５−ジオールを塩酸または臭化水素酸と反応させ、
Ｅ． 生じた式ＶＩＩ：

［式中、ｘはＣｌまたはＢｒを表す］のＣ_１５−ハロゲン化物を、トリフェニルホスフィンと反応させ、および
Ｆ． 生じた式ＶＩＩＩ：

のトリフェニルホスホニウム塩を、２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアールと、ウイッチング反応（Witting reaction）にかけてアスタキサンチンにすることよりなる。

ａ． Ｃ_９単位の製造
結晶性３，４−ジヒドロキシ−２，６，６−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン１７０ｇ（１．０モル）を、塩化メチレン５００ｍｌ中に懸濁させた。まず、ｐ−トルエンスルホン酸５００ｍｇ（２．９ミリモル）をこの懸濁液に添加し、次いで、ビニルエチルエーテル１４４ｇ（２．０モル）を室温（ＲＴ）で２時間（ｈ）にわたり供給した。この混合物を、次いで、室温で４時間攪拌し、引続き５％の濃度の水酸化ナトリウム溶液１００ｇを供給した。下側の有機層を分離し、水相を塩化メチレン１００ｍｌで１回抽出した。合わせた有機層を水２００ｍｌで洗浄し、回転蒸発器中で濃縮した。残分を著しい減圧下（油ポンプ）で乾燥させると、２，４，６，６−テトラメチル−７，７ａ−ジヒドロ−６Ｈ−ベンゾ［１，３］ジオキソール−５−オンが黄色の油状物として生じ、これを、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により純粋にし、ガスクロマトグラフィーによりほとんど純粋にした。

粗製生成物は蒸留により（９０℃／０．１ミリバール）で精製した。

収量は１８５ｇであり、理論値の９４．４％に相当する。

ｂ． 式ＩのＣ_１５単位の製造
固体のリチウムアミド１１８ｇ（５．１３モル）を、メチルｔ−ブチルエーテル（ＭＴＢ）２．０リットルに添加し、無色の懸濁液を＋５０℃で３０分間（ｍｉｎ）で攪拌した。引続き、３−（１−エトキシエトキシ）−３−メチル−１−ペンテン−４−イン８４０ｇ（５．０モル）を３０分間にわたり供給し、この混合物を＋５０℃で２時間攪拌した。これを＋２５〜３０℃に冷却し、次いで、例１ａからのＣ_９単位５５８ｇ（２．８５モル）を１５分間にわたり供給した。この混合物を室温で１．５時間攪拌し、次いで、１５分間にわたり水１．５ｌを有する第２の容器中へ供給した。この相を１０分間攪拌した。水相（下側）を分離した。有機相をそれぞれ水５００ｍｌで洗浄し、＋５０℃の浴を用いて回転蒸発器で１５０ミリバールまでの圧力下で濃縮した。

蒸発からの残分：１４３５ｇ
過剰の３−（１−エトキシエトキシ）−３−メチル−１−ペンテン−４−インをサンベイ蒸留（Sambay distillation）により除去した（ジャケット温度１１０℃、２〜３ミリバール、沸点４０〜４５℃）。サンベイ排出：９５％の純度を有する５−（３−（１−エトキシエトキシ）−３−メチルペント−４−エン−１−イニル］−２，４，６，６−テトラメチル−５，６，７，７ａ−テトラヒドロベンゾ［１．３］ジオキソール−５−オール１０２３ｇ。

ｃ． ６−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ペンテン−１−イニル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン（ＶＩ）の製造
１ｂ（サンベイ排出）で得られた式Ｉの第３級アルコール６０３ｇ（１．６５モル）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２１４００ｍｌに溶かした。これに水５００ｍｌを添加し、次いで３０％の濃度のＨ_２ＳＯ_４２５０ｍｌを添加し、この混合物を室温で一晩中攪拌した。有機相（下側）を分離し、５％の濃度のＮａＨＣＯ_３溶液５００ｍｌおよび水５００ｍｌでそれぞれ１回洗浄した。

有機相を回転蒸発器で濃縮し、油状の残分を著しい減圧下で乾燥させた。
重量：６−ヒドロキシ−３−（３−ヒドロキシ−３−メチル−４−ペンテン−１−イニル）−２，４，４−トリメチル−２−シクロヘキセン−１−オン４０６ｇ、定量的粗製収量に相当。

ｄ． 式ＶＩＩＩのトリフェニルホスホニウム塩の製造
例１ｃで製造した式ＩＶの粗製アルキンジオール２４８ｇ（１モル）を塩化メチレン１０００ｍｌに溶かした。０℃に冷却した後、酢酸１８０ｇ（３．０モル）を供給した。次いで、０℃で亜鉛粉末１１ｇを１５分の間隔で添加した（合計で亜鉛８８ｇ、１．３５ｇ原子に相当）。亜鉛を最後に添加した後、この混合物を０℃で４５分間攪拌した。生じた酢酸亜鉛を濾別し、濾過ケークを塩化メチレン２５０ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。０℃で濾液に１５分にわたり４７％の濃度のＨＢｒの水溶液（ＨＢｒ１．５０モル）２５８ｇを添加し、この混合物を０℃で２０分間攪拌した。次いで、水９００ｍｌを供給し、有機相（下側）を分離した。水相を塩化メチレン１５０ｍｌで１回洗浄した。合わせた有機相を水９００ｍｌと混合した。固体のＮａＨＣＯ_３４５ｇを添加し、次いで、この相を数分間攪拌した。下側の相を分離し、水９００ｍｌで洗浄し、１，２−エポキシブタン８ｍｌを添加した。≦＋１０℃に冷却する間に、固体のトリフェニルホスフィン２６２ｇ（１．０モル）を約１５分にわたり少しずつ添加し、この混合物を約３０分間にわたり室温に到達させ、さらに１，２−エポキシブタン８ｍｌを添加した。

引続き、大気圧下で、ＭＴＢを同時に供給しながら塩化メチレンを沸点が＋５５℃に達するまで留去した。

トリフェニルホスホニウム塩懸濁液を室温に冷却し、室温で３０分間攪拌し、吸引濾過した。濾過ケークをＭＴＢ８００ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、Ｎ_２流の下で一晩中乾燥させた。

重量：４１９ｇ（理論値の７３％）。

例２
式ＶＩＩＩのトリフェニルホスホニウム塩を単離せずに式ＶＩのアルキンジオールからのアスタキサンチンの製造
式ＶＩの粗製アルキンジオール（ＧＣ純度約８６％）１００ｇを塩化メチレン４００ｍｌに溶かした。０℃に冷却した後、酢酸７２ｇを供給した。０℃で亜鉛粉末４．４ｇを１５分の間隔で添加した（合計で亜鉛３５．２ｇ）。亜鉛の最後の添加の後、この混合物を０℃で４５分間攪拌した。得られた酢酸亜鉛を濾別し、濾過ケークを塩化メチレン７０ｍｌでそれぞれ２回洗浄した。濾液を水３００ｍｌでそれぞれ２回洗浄し、３０分間にわたり４７％の濃度の水性ＨＢｒ１０４ｇに０℃で滴下した。この混合物を０℃で３０分間攪拌し、水３６０ｍｌを供給し、有機相を分離した。水相を塩化メチレン５０ｍｌで１回抽出した。合わせた有機相を水３６０ｍｌと混合し、固体のＮａＨＣＯ_３４７ｇを添加し、次いで、簡単に攪拌した。下側の相を分離し、水３６０ｍｌで洗浄し、１，２−エポキシブタン３ｍｌを添加した。≦＋１０℃に冷却する間に、トリフェニルホスフィン１０５ｇを添加し、この混合物を室温で１８時間攪拌した。次いでＣ_１０ジアルデヒド２，７−ジメチル−２，４，６−オクタトリエンジアール２２．８（０．１３９モル）を添加し、この混合物を０℃に冷却し、０℃で３０％の濃度のメタノール性ナトリウムメチラート溶液５７．５ｇを供給した。この混合物を０℃で３時間攪拌し、次いで、水５００ｍｌを添加した。有機相を分離し、水相を塩化メチレン１００ｍｌでそれぞれ２回抽出した。合わせた有機相を水４００ｍｌで１回洗浄した。大気圧下で、同時にメタノールを供給しながら沸点が＋６５℃になるまで塩化メチレンを留去した。この懸濁液を１５時間還流させ、０℃に冷却した。生じた結晶を濾別し、メタノールおよびヘプタンで洗浄し、次いで塩化メチレン５００ｍｌに受取った。前記したように溶剤をメタノールで繰返した。この濾過ケークを乾燥させ、ＨＰＬＣにより９８．２％の純度を有するアスタキサンチン６３ｇ（理論値の７６．０％）が得られた。

Claims (1)

1. 式Ｉ：
   

   

   ［式中、
   Ｒ^１はＨまたはＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表し、
   Ｒ^２はＣ_１〜Ｃ_４アルキルを表し、および
   Ｒ^３は、加水分解によりヒドロキシル基に変換することができるエーテル、シリルエーテルまたはアセタール保護基を表す］で示される化合物。