CN102002033B - 一种虾青素中间体的保护方法 - Google Patents
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Abstract
一种虾青素中间体的保护方法，涉及一种虾青素中间体。提供一种用于合成虾青素中间体3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮羟基的保护方法。将3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮和原甲酸三乙酯溶于惰性溶剂二氯甲烷中，再加入酸催化剂，反应后，加入氢氧化钠溶液中止反应，除去过量的原甲酸三乙酯和未反应的原料以及其它杂质，然后分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗至中性，除水，过滤，浓缩后干燥除水，即得成品，可直接用于下一步反应。
Description
技术领域
本发明涉及一种虾青素中间体，尤其是涉及一种虾青素中间体3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮邻二羟基的保护方法。
背景技术
虾青素是一种类胡萝卜素的含氧衍生物，具有较强的生物活性，可广泛应用于饲料、食品、医药及化妆品等行业。3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮是虾青素合成的重要中间体，将其与C6单元(3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇羟基保护产物)在强碱(如正丁基锂、格式试剂、二异丙胺基锂、氨基化锂)存在下进行缩合反应制备得到虾青素合成的关键中间体十五碳醇(6-羟基-3-(3-羟基-3-甲基-1，4-戊二烯-1-基)-2，4，4-三甲基-2-环己烯-1-酮)。由于3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮上的羟基在上述强碱条件下具有活性，为避免羟基上副反应的发生，往往将其与醛、酮、醚等反应，将羟基保护起来防止副反应的发生。
目前，对于此虾青素中间体3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮邻二羟基的保护主要采用2，2-二甲氧基丙烷、丙酮或乙烯基***等作为保护剂进行邻二羟基保护。文献(Helv.Chim.Acta.64(1981)，2436)介绍了在二氯甲烷作溶剂，对甲苯磺酸为催化剂的条件下，采用较稳定的2，2-二甲氧基丙烷作为保护剂的方法对3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮邻二羟基进行保护，收率91％～92％。该方法收率较高，而且原料也比较廉价易得，但是，在后处理上由于2，2-二甲氧基丙烷过量，在回收溶剂的过程中增加了将溶剂二氯甲烷与2，2-二甲氧基丙烷分离的过程，需要一定的能耗，将增大工业化生产的成本。美国专利US4245109A介绍了在丙酮作溶剂和保护剂的条件下，用高氯酸作催化剂，对3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮邻二羟基进行保护。该方法用丙酮参与的羟醛缩合有水生成，不利于正反应的进行，为了克服此缺点，专利采用了分子筛来除去反应产生的水，促进正反应的进行。该方法采用廉价易得的丙酮作为保护剂，具有一定的优势。但是，该方法反应过程需要除水，且应用较不稳定的高氯酸作催化剂，后处理需要用到结晶和精馏，操作比较复杂且能耗较大。
中国专利CN94108274.1和CN200610116260.0采用乙烯基***作为保护剂，在对甲苯磺酸的催化下对3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮邻二羟基进行保护。该专利采用的乙烯基***保护剂同时又可以用作六碳醇(3-甲基-2-戊烯-4-炔-1-醇)的羟基保护剂，在工艺上具有一定的优势。但是，由于乙烯基***具有较昂贵、不稳定、易聚合和易燃等缺点，其在工业上的应用将会受到一定的限制。
发明内容
本发明的目的是提供一种用于合成虾青素中间体3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮羟基的保护方法。
本发明虾青素中间体3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮邻二羟基保护的方法是在惰性溶剂二氯甲烷中，用原甲酸三乙酯作为羟基保护剂，在对甲苯磺酸、高氯酸、硫酸、氯化锌或三氟化硼的催化下对3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮邻二羟基进行保护。反应式如下：
本发明的具体步骤如下：
将3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮和原甲酸三乙酯溶于惰性溶剂二氯甲烷中，再加入酸催化剂，反应后，加入氢氧化钠溶液中止反应，除去过量的原甲酸三乙酯和未反应的原料以及其它杂质，然后分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗至中性，除水，过滤，浓缩后干燥除水，即得成品，可直接用于下一步反应。
所述3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮与原甲酸三乙酯的质量比可为1∶(1.1～5)，优选1∶(1.1～1.5)；所述3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮与惰性溶剂二氯甲烷的质量体积比可为1∶(2～5)。
所述酸催化剂可选自对甲苯磺酸、高氯酸、硫酸、氯化锌或三氟化硼等，优选对甲苯磺酸。所述酸催化剂的加入量与3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮的质量比可为1∶(1000～3000)。
所述反应，可在室温至所述惰性溶剂二氯甲烷的沸点下进行，优选在加热回流反应下进行，反应时间可为1～8h，优选3～4h。
所述除水可用无水硫酸钠除水；所述干燥除水可采用高真空干燥除水。
与现有的虾青素中间体保护方法相比，本发明具有以下突出优点：
1)本发明所选用的羟基保护剂具有价廉，不易聚合、***，毒性低等优点，在工业化生产中具有较大的安全性和经济性。
2)本发明的后处理简单，多余的原甲酸三乙酯可以在碱性条件下水解除去，溶剂易回收，工艺简单，能耗低。
3)本发明羟基保护的方法制备条件温和，产率高。
具体实施方式
实施例1
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于100mL二氯甲烷中，然后往其中加入20mg对甲苯磺酸，搅拌，加入30g原甲酸三乙酯，加热回流3.5h。反应完毕，降至室温，加入20mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物(含量97％)，为黄色油状物。
实施例2
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于100mL二氯甲烷中，然后往其中加入20mg对甲苯磺酸，搅拌，加入56.4g原甲酸三乙酯，加热回流3.5h。反应完毕，降至室温，加入40mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物(含量97％)，为黄色油状物。
实施例3
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于100mL二氯甲烷中，然后往其中加入20mg对甲苯磺酸，搅拌，加入84.6g原甲酸三乙酯，加热回流3.5h。反应完毕，降至室温，加入60mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物(含量97％)，为黄色油状物。
实施例4
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于100mL二氯甲烷中，然后往其中加入20mg对甲苯磺酸，搅拌，加入112.8g原甲酸三乙酯，加热回流3h。反应完毕，降至室温，加入80mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物(含量97％)，为黄色油状物。
实施例5
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于100mL二氯甲烷中，然后往其中加入20mg对甲苯磺酸，搅拌，加入141g原甲酸三乙酯，加热回流2h。反应完毕，降至室温，加入90mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物(含量97％)，为黄色油状物。
实施例6
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于100mL二氯甲烷中，然后往其中加入5.3mL三氟化硼***溶液(0.25％)，搅拌，加入32g原甲酸三乙酯，加热回流5h。反应完毕，降至室温，加入20mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物36.1g(含量97％)，为黄色油状物。
实施例7
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于150mL二氯甲烷中，然后往其中加入10mg高氯酸，搅拌，加入32g原甲酸三乙酯，加热回流4h。反应完毕，降至室温，加入20mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物(含量97％)，为黄色油状物。
实施例8
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于90mL二氯甲烷中，然后往其中加入30mg氯化锌，搅拌，加入60g原甲酸三乙酯，加热回流6h。反应完毕，降至室温，加入40mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物(含量97％)，为黄色油状物。
实施例9
将30g 3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮(94％)溶于60mL二氯甲烷中，然后往其中加入30mg浓硫酸(98％)，搅拌，加入60g原甲酸三乙酯，加热回流8h。反应完毕，降至室温，加入40mL 5％浓度的NaOH溶液，继续搅拌0.5h。分出下层有机层，水层用20mL二氯甲烷提取一次，合并有机相，水洗至中性，再用20mL饱和食盐水洗涤一次，分出有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，在旋转蒸发仪上浓缩，最后用高真空干燥，得3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮双羟基保护产物(含量97％)，为黄色油状物。
本发明所提供的一种虾青素中间体3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮邻二羟基的保护方法，可避免羟基与所用到的强碱试剂反应而影响到目标产物的合成。此物质(式II)主要用于虾青素的合成。与此同时，用原甲酸三乙酯做保护剂进行羟基保护的方法还可以应用在其它邻二羟基的保护上。
Claims (7)
1.一种虾青素中间体的保护方法，其特征在于其具体步骤如下：
将3,4-二羟基-2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-酮和原甲酸三乙酯溶于惰性溶剂二氯甲烷中，再加入酸催化剂，反应后，加入氢氧化钠溶液中止反应，除去过量的原甲酸三乙酯和未反应的原料以及其它杂质，然后分层，水层用二氯甲烷提取，合并有机层，水洗至中性，除水，过滤，浓缩后干燥除水，即得成品，可直接用于下一步反应；
所述3,4-二羟基-2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-酮与原甲酸三乙酯的质量比为1︰1.1～5；
所述3,4-二羟基-2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-酮与惰性溶剂二氯甲烷的质量体积比为1︰（2～5）；
所述酸催化剂的加入量与3,4-二羟基-2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-酮的质量比为1︰1000～3000；
所述反应，是在室温至所述惰性溶剂二氯甲烷的沸点下进行，反应时间为1～8h。
2.如权利要求1所述一种虾青素中间体的保护方法，其特征在于所述反应是在加热回流反应下进行，反应时间为3～4h。
3.如权利要求1所述的一种虾青素中间体的保护方法，其特征在于所述3,4-二羟基-2,6,6-三甲基-2-环己烯-1-酮与原甲酸三乙酯的质量比为1︰1.1～1.5。
4.如权利要求1所述的一种虾青素中间体的保护方法，其特征在于所述酸催化剂选自对甲苯磺酸、高氯酸、硫酸、氯化锌或三氟化硼。
5.如权利要求4所述的一种虾青素中间体的保护方法，其特征在于所述酸催化剂为对甲苯磺酸。
6.如权利要求1所述的一种虾青素中间体的保护方法，其特征在于所述除水是用无水硫酸钠除水。
7.如权利要求1所述的一种虾青素中间体的保护方法，其特征在于所述干燥除水采用高真空干燥除水。
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