CN101148433B

CN101148433B - 十五碳醇的合成方法

Info

Publication number: CN101148433B
Application number: CN2006101162600A
Authority: CN
Inventors: 劳学军; 沈润溥; 耿伟; 叶伟东
Original assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2006-09-20
Filing date: 2006-09-20
Publication date: 2011-01-12
Anticipated expiration: 2026-09-20
Also published as: CN101148433A

Abstract

本发明提供了虾青素重要中间体十五碳醇式I和式II的改进合成方法，该方法是在有机胺催化下缩合反应再脱保护而得到的。本发明方法反应条件温和，收率98％以上，宜于工业化生产。

Description

十五碳醇的合成方法

技术领域

本发明涉及药物中间体，特别涉及虾青素中间体十五碳醇的合成方法。

背景技术

虾青素是非维生素A原的类胡萝卜素，广泛应用于保健品、药品、化妆品、食品及饲料添加剂等的生产中。在食品中，不仅可以着色，还可以有效地起到保鲜，防止变色、变味、变质的作用，也可以用于饮料、食品、调料等的着色。另外，虾青素有艳丽的颜色，它可以与肌动蛋白非特意性结合，目前广泛应用于水产饲料中，可以改善养殖鱼类的皮肤和肌肉色泽，增加鱼虾类的抗病能力。

虾青素的生产方法常用的有下列两种，一种是发酵提取法，一种是化学合成法。发酵提取法由于产量小，成本高，在市场上占有量很小，因而，目前90％以上的虾青素都是通过化学合成法得到。

现有工业上可行的虾青素的合成方法在文献Ep5748；Helv.chim.acta64(1981)，2436；US5455362；Pure.Appl.Chem.Vol74，No8，pp1369-1382，2002中均作了描述，采用C₉+C₆→C₁₅；C₁₅+C₁₀+C₁₅→C₄₀，具体合成方法如下：反应式

在以上路线中，A为C9合成单元，即C9环己烯酮的羟基保护化合物，B与C为C6合成单元，即C6炔基化合物的羟基保护化合物，C9+C6→C15，在Helv.chim.acta 64(1981)，2436文献中***的进行了丁基锂和格氏试剂比较，明确优选丁基锂，在此情况中，理论收率为85.6％。在US5455362中，用氨基化锂进行C9+C6→C15的缩合反应，虽然反应条件比用丁基锂温和，但收率也没有很大的提高。

发明内容

本发明所要解决的技术问题是克服上述现有技术的缺陷，提供一种虾青素中间体十五碳醇的高收率反应方法。

本发明的技术方案是：使用有机胺催化合成C₁₅，所述有机胺可以是单胺或二胺，都为小分子有机胺：三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺。

本发明提供了一种虾青素中间体十五碳醇的合成方法及虾青素的合成，该方法如下式表示：

反应式二：

Figure 737850DEST_PATH_GSB00000158365800011

本发明解决的是提高C₉+C₆→C₁₅在丁基锂下制备的收率，本发明在有机氨的催化下，反应条件温和，收率为98％以上。

C₉单元的制备：

3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比1∶4.5-5.0，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基***，摩尔比为1∶2，混合搅拌反应4小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得C₉单元。

胺催化制备C₁₅单元：

C₉单元与C₆单元在惰性溶剂正己烷、环己烷、四氢呋喃或甲苯，强碱丁基锂下，在有机胺的催化下，反应条件温和-20℃～10℃，反应时间1～4小时，C₉单元与C₆单元的摩尔比为1∶1～1.2，收率在98％以上。所述的胺为三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺等小分子有机胺。

酸水解脱保护：

在稀强酸水溶液室温下水解脱除C₁₅单元羟基保护基乙烯基***得到目标产物十五碳醇，所述的稀强酸水溶液为30％的硫酸水溶液，水解后用二氯甲烷萃取，减压浓缩除去溶剂后得到十五碳醇。

虾青素的制备：

按常规方法，十五碳醇乙酸锌粉氢化，溴化氢卤化后，加入三苯基膦得到十五碳三苯基膦盐，再与十碳双醛Wittig反应得到虾青素。

实施例1：C₉单元的制备

将170g(1.0mol)晶状的3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮悬浮于500ml二氯甲烷中。首先向该悬浮液中加入500mg(2.9mmol)对甲苯磺酸，然后在室温(RT)下在2小时的时间内加入144g(2.0mol)乙烯基***。然后将混合物在室温下搅拌4h，然后加入100ml5％浓度的氢氧化钠溶液。分出下面的有机相，水相用100ml二氯甲烷萃取一次，合并有机相，用200ml水洗涤，并在旋转蒸发仪上浓缩。残余物在减压(油泵)的条件下干燥，得到2，4，6，6-四甲基-7，7a-二氢-6H-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-酮，为黄色油状物，用薄层色谱法(TLC)检测其为纯的，用气相色谱法(GC)检测其几乎为纯的。

实施例2：三乙胺催化制备C₁₅单元

实施例1制得的C9单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物121g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加1ml的三乙胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-10℃～-5℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C₉单元已经反应完全，升温至室温，加入50m1的水搅拌，分层，水相用50ml的正己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.2g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物 1，得到38.7g的化合物3，用气相色谱法(GC)检测含量为96％，摩尔收率为98.3％。

实施例3：1，3丙二胺催化制备C₁₅单元

实施例1制得的C₉单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物221g(0.12mol，96％)用50ml的环己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加2ml的1，3丙二胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂环己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-20℃～-15℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌2小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C₉单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的环己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.5g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物2，得到38.9g的化合物4，用气相色谱法(GC)检测含量为96％，摩尔收率为98.8％。

实施例4：四甲基乙二胺催化制备C₁₅单元

实施例1制得的C₉单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物121g(0.12mol，96％)用50ml的THF在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加1ml的四甲基乙二胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36m1(0.15mol)，保持反应温度为约-15℃～-10℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1.5小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C₉单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的THF分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.3g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物1，得到38.7g的化合物3，用气相色谱法(GC)检测含量为97％，摩尔收率为99％。

实施例5：乙二胺催化制备C₁₅单元

实施例1制得的C₉单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物221g(0.12mol，96％)用50ml的甲苯在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加1.5ml的乙二胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约-10℃～-5℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌4小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C₉单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的甲苯分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.1g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在40～42℃，除去过量的化合物2，得到38.3g的化合物3，用气相色谱法(GC)检测含量为96％，摩尔收率为97.3％。

实施例6：二甲胺催化制备C₁₅单元

实施例1制得的C₉单元21.5克(0.1mol，98％)和化合物221g(0.12mol，96％)用50ml的正己烷在250ml的三口瓶中搅拌，温度为-10℃，滴加2ml的二甲胺，通氮气，缓慢滴加4.2N丁基锂正己烷溶液36ml(0.15mol)，保持反应温度为约0℃～5℃，30分钟滴加完毕，继续搅拌1小时，用薄层色谱法(TLC)跟踪检测，C₉单元已经反应完全，升温至室温，加入50ml的水搅拌，分层，水相用50ml的正己烷分2次洗涤，并入有机相，有机相用100ml的稀酸水洗涤至中性。有机相在50℃水浴下减压浓缩，得到淡红色的油状物45.6g。淡红色的油状物经高真空(90～100Pa)，油温100℃，沸点在30～35℃，除去过量的化合物2，得到38.4g的化合物3，用气相色谱法(GC)检测含量为96％，摩尔收率为97.5％。

实施例7：十五碳醇的制备

将实施例2得到的化合物338.7g(0.098mol)溶于100ml的二氯甲烷中，向其中加入35ml的水，然后加入18ml30％浓度的硫酸，在室温下搅拌过夜，分出下层的有机相，水层用25ml的二氯甲烷分两次洗，并入有机相，在有机相中加入35ml5％浓度的NaHCO3和35ml的水各洗一次，然后在旋转蒸发仪中减压浓缩有机相，在高真空下干燥油状残余物，得化合物I 21.5g。

实施例8：十五碳醇的制备

将实施例3得到的化合物338.9g(0.099mol)溶于100ml的二氯甲烷中，向其中加入35ml的水，然后加入18ml30％浓度的硫酸，在室温下搅拌过夜，分出下层的有机相，水层用25ml的二氯甲烷分两次洗，并入有机相，在有机相中加入35ml5％浓度的NaHCO3和35ml的水各洗一次，然后在旋转蒸发仪中减压浓缩有机相，在高真空下干燥油状残余物，得化合物II21.6g。

实施例9：虾青素的制备

将化合物I 26g(0.1mol，96％)溶于100ml的二氯甲烷中，冷却至0℃，加入18g(0.3mol)乙酸，搅拌，然后在0℃间隔10分钟分批加入锌粉0.5g(总共加入8.8g)，在最后一批锌粉加入后，在0℃搅拌45分钟。过滤乙酸锌，滤饼用二氯甲烷洗二次，每次用25ml，并入滤液中，滤液用水洗两次，每次用水50ml。在0℃30分钟内滴加25g浓度为47％HBr水溶液，搅拌30分钟，加入100ml水，分出有机相，水相用25ml的二氯甲烷各洗两次，并入有机相，再加入水100ml和5g的NaHCO₃固体，搅拌，分层，下层有机相用水100ml洗涤，在有机相中加入1ml1，2-环氧丁烷。冷却至10℃以下，加入25g三苯基膦，室温下搅拌12小时。冷却至10℃以下，加入十碳双醛7g(0.04mol，95％)，滴加40％NaOH水溶液10ml，在10℃下搅拌3小时，不断有红色晶体析出，过滤，晶体用水各50ml洗涤两次，并入滤液中，再在滤液中加入二氯甲烷各50ml萃取两次，有机相用水50ml洗涤一次。在常压下蒸出二氯甲烷，同时加入甲醇至沸点65℃，将悬浮液回流4小时，冷却至10℃以下，过滤得晶体，合并晶体干燥，得虾青素16.7g，HPLC检测含量为95.6％。

Claims

1.一种十五碳醇的合成方法，其特征在于该方法包括下列步骤：

(1)C₉单元的制备；3，4-二羟基-2，6，6-三甲基-2-环己烯-1-酮溶于二氯甲烷溶剂中，摩尔配比1∶4.5-5.0，在室温下，加入催化剂量的对甲苯磺酸，再搅拌滴加双羟基保护剂乙烯基***，摩尔比为1∶2，混合搅拌反应4小时，加稀碱溶液中和，萃取浓缩后得C₉单元；所述C₉单元为2，4，6，6-四甲基-7，7a-二氢-6H-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-酮；

(2)胺催化制备C₁₅单元∶C₉单元与C₆单元在惰性溶剂正己烷、环己烷、四氢呋喃或甲苯，强碱丁基锂下，在有机胺的催化下，-20℃～10℃，反应1～4小时，C₉单元与C₆单元的摩尔比为1∶1～1.2；所述C₆单元为3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基-1-戊烯-4-炔和5-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基-3-戊烯-1-炔，

所述C₁₅单元为5-[3-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基-4-戊烯-1-炔基]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氢-6H-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇和5-[5-(1-乙氧基乙氧基)-3-甲基-3-戊烯-1-炔基]-2，4，6，6-四甲基-5，6，7，7a-四氢-6H-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-醇；

(3)酸水解脱保护基：在30％的硫酸水溶液中，于室温下，水解脱除C₁₅单元羟基保护基乙烯基***，再用二氯甲烷萃取，减压浓缩除去溶剂后，得到十五碳醇。

2.根据权利要求1所述的一种十五碳醇的合成方法，其特征在于其中步骤(2)胺催化制备C₁₅单元的反应中所述的胺为三乙胺、丙二胺、四甲基乙二胺、乙二胺或二甲胺。